CZ20032547A3 - Pregabalin lactose conjugates - Google Patents
Pregabalin lactose conjugates Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032547A3 CZ20032547A3 CZ20032547A CZ20032547A CZ20032547A3 CZ 20032547 A3 CZ20032547 A3 CZ 20032547A3 CZ 20032547 A CZ20032547 A CZ 20032547A CZ 20032547 A CZ20032547 A CZ 20032547A CZ 20032547 A3 CZ20032547 A3 CZ 20032547A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- trihydroxy
- isobutyl
- pyrrolidin
- yloxy
- Prior art date
Links
- 239000008101 lactose Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title abstract description 48
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title abstract description 46
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 title abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- AZUXUOROLIYZMA-IEPCQTTFSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)-1-[(2,3,4,5-tetrahydroxyoxan-2-yl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1CC1(O)C(O)C(O)C(O)CO1 AZUXUOROLIYZMA-IEPCQTTFSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- BAZBIXRKAXNTCJ-IEPCQTTFSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)-1-[[2,3,4-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1CC1(O)C(O)C(O)C(CO)O1 BAZBIXRKAXNTCJ-IEPCQTTFSA-N 0.000 claims description 18
- RCDRJCSOBMHAGQ-CHXUSJIQSA-N (4s)-1-[[2,3-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl]-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1CC1(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 RCDRJCSOBMHAGQ-CHXUSJIQSA-N 0.000 claims description 13
- XDWMEMJQXHTKBB-CHXUSJIQSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)-1-[[2,3,5-trihydroxy-4-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1CC1(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(O)CO1 XDWMEMJQXHTKBB-CHXUSJIQSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- BQKWHOPNFGYFHX-LONARHHWSA-N (4s)-1-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[3,4,5-tris(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1C1C(O)C(O)C(OC2C(C(CO)C(CO)CO2)CO)C(CO)O1 BQKWHOPNFGYFHX-LONARHHWSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 abstract 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 26
- -1 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydro-pyran-2-yloxy Chemical group 0.000 description 21
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 21
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 8
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003691 Amadori rearrangement reaction Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 4
- BSKMCHXCKWARJQ-RZAKBIKASA-N (4s)-1-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1C1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 BSKMCHXCKWARJQ-RZAKBIKASA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000002341 glycosylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003796 lyxosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOMQUUPOSVZDJ-MRVPVSSYSA-N (3s)-3-(2-aminoethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](CCN)CC(O)=O VVOMQUUPOSVZDJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QYQBYCXQXJCROQ-QLYLSODFSA-N (4S)-4-(2-methylpropyl)-1-[(2,3,4,5-tetrahydroxyoxan-2-yl)methyl]pyrrolidin-2-one (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1CC1(O)C(O)C(O)C(O)CO1 QYQBYCXQXJCROQ-QLYLSODFSA-N 0.000 description 1
- XANWOULVSWKIBE-AFLMEXFJSA-N (4s)-1-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[3,4,5,6-tetrakis(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C[C@H](CC(C)C)CN1C1C(O)C(O)C(OC2C(C(CO)C(CO)C(CO)O2)CO)C(CO)O1 XANWOULVSWKIBE-AFLMEXFJSA-N 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006824 (C1-C6) dialkyl amine group Chemical group 0.000 description 1
- MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 1,5-anhydrohexitol Chemical compound OCC1OCC(O)C(O)C1O MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNGAEAHXPUNCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3,4,5-tetrahydroxyoxan-2-yl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1C(O)C(O)COC1(O)CN1C(=O)CCC1 JBNGAEAHXPUNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAYGZCLGZUVFC-VLGCUKJXSA-N OC1C(OC(C(C1O)OC1OC(C(C(C1CO)CO)CO)CO)CO)N1C(C[C@@H](C1)CC(C)C)=O.C(=O)O Chemical compound OC1C(OC(C(C1O)OC1OC(C(C(C1CO)CO)CO)CO)CO)N1C(C[C@@H](C1)CC(C)C)=O.C(=O)O WMAYGZCLGZUVFC-VLGCUKJXSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N butanedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012828 global research and development Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Konjugáty pregabalinu a laktózy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které jsou analogy glutamové kyseliny a gamma-aminomáselné kyseliny (GABA). Konkrétně, analogy jsou konjugáty pregabalinu a laktózy a jsou užitečné při protizáchvatové terapii a léčbě poruch centrálního nervové soustavy, jako je epilepsie, Huntingtonova choroba, mozková ischémie, Parkinsonova choroba, tardovaná dyskinesie a spasticita. Sloučeniny mohou být rovněž použity při léčení deprese,úzkosti, bolesti, poruch spánku, poruch příjmu potravy a psychóz.
Dosavadní stav techniky
Je známo, ze primární a sekundární aminy tvoří konjugáty s laktózou, když jsou podrobeny Maillardově reakci (Maillard L.R., Comptes rendus, 1912;154;(2):66; Colacao C., Collett Μ., Roser B. Chem Oggi, 1996; 14:32). Schéma 1, uvedené níže, znázorňuje Maillardovu reakci β-laktózy s primárním aminem.' Produktem této reakce je jednoduchý glykosylamin který je sloučeninou laktózy a aminu po odštěpení vody. Produkty Maillardovy reakce snadno podléhají Amadoriho přesmyku za vzniku l-amino-l-deoxy-2-ketóz v roztoku, jako je rovnovážná směs forem pyranózy a furanózy (viz Schéma 2, uvedené níže)(Wirth D., Baertschi S., Johnson R., et al., J Pharm Sci, 1998;87:31; Hodge J.E., Advances in Carbohydrate Chemistry, 1955:169-205). Sedm produktů degradace bylo identifikováno jako konjugáty pregabalinu, vytvořené Maillardovou reakcí. Zahřátim • · · · · · · ····· · · • · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 pregabalinu ((S)-3-(aminoethyl)-5-methylhexanová kyselina)(U.S.P.N. 6 197 819) v přítomnosti laktózy se vytvořilo významné množství tohoto produktu. Tyto sloučeniny byly izolovány preparativní kapalinovou chromatografií a studovány metodami hmotové spektrometrie a NMR spektroskopie, což vedlo k strukturálnímu rozlišení (viz schéma 3 uvedené níže). Čtyři z těchto konjugátů ((S)— 4-izobutyl-l-(2,3,4,5,-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2lmethyl)pyrrolidin-2-on; a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on) jsou monosacharidy pocházející z Maillardovy reakce a Amadoriho přesmyku pregabalinu buď s galaktózou ((S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on a (S)-4-izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmehyl)pyrrolidin-2-on) nebo glukózou (S)-4-isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; a skupinou (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on laktózy. V této přihlášce jsou popsány syntéza, izolace a spektrální charakteristiky sedmi produktů tohoto způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou konjugáty pregabalinu a laktózy a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
• · · (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahdropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické kompozice sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahdropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxýmethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
• · · ·
Předmětem vynálezu jsou dále nové způsoby léčení poruch a nemocí centrální nervové soustavy,včetně záchvatových poruch, úzkosti, poruch spánku, poruch příjmu potravy, deprese,úzkosti, psychózy, tardované dyskinesie, Huntingtonovy choroby nebo Parkinsonovy choroby u subjektu podáváním farmaceuticky účinného množství konjugátu pregabalinu a laktózy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Konjugáty pregabalinu a laktózy mohou být vybrány ze skupiny zahrnující:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1- [2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice obsahující konjugát pregabalinu a laktózy.
Popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje struktury pregabalinu, laktamu pregabalinu, β-laktózy a monomerů.β-laktózy ( β-galaktózy a β-glukózy);
Obr. 2 je HPLC chromatogram 25 mg kapsulí pregabalinu skladovaných při 40°C/75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců.
Obr. 3 je HPLC chromatogram 25 mg kapsulí pregabalinu skladovaných při 40°C/75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález zahrnuje skupinu konjugátu pregabalinu a laktózy, které jsou užitečné při léčení poruch centrálního nervového systému nebo jeho chorob, například jako antikonvulziva, analgetika,antidepresiva, anxiolytika, antipsychotika, prostředky proti záchvatům, dyskinesii nebo příznakům Huntingtonovy nebo Parkinsonovy choroby.
Při testováni doby tepelné stability vytvořených pregabalinových kapslí byly pozorovány na chromatogramu vytvořeném vysokotlakou kapalinovou chromatografií čtyři hlavní píky odpovídající produktům degradace. Tyto produkty jsou popsány jako produkty degradace vytvořené reakcí pregabalinu s excipintem laktózou (viz Obr. 1) v pregabalinových kapslích.
Obr. 2 ukazuje HPLC chromatogram 25 mg kapslí pregabalinu, skladovaných 6 měsíců při 4°C/75% relativní vlhkosti se čtyřmi píky, označené A,B,C a D. Při použití více specializované HPLC metody bylo zjištěno, že píky B a C vznikly společnou elucí spojením více píku.
Pík B vznikl společnou elucí (S)-4-izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydro-pyran-2-yloxy)terahydropyran-2-ylmethyl]-pyrrolídin-2-onu a (S)-1-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy• · ·
-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu.
Pík C vznikl společnou elucí (S)-4-izobutyl-l(2,3,4,5-tetrahydroxy-tetrahydropyran-2~
-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu; (S)-4-Izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2ylmethyl)pyrrolidin-2-onu a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy~5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu.
Obr.3 ukazuje HPLC chromatogram 25 mg kapslí pregabalinu (6 měsíců při 40°C/75% relativní vlhkosti) při použití specializované HPLC metody se sedmi konjugáty s laktózou ((S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-on; (S)-4-izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; (S)-1-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on; (S)-4-isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl-pyrrolidin-2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Sloučeniny zahrnují:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5~(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl,pyrrolidin-2-on.
Sloučeniny mají strukturní vzorce: ♦
·· ·Φ··
ΦΦΦ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φ · φφ φ * •Φ φφφφ
ΦΦΦΦ «Φ·· φ • · φ φφφφ · φ ΦΦ· φ φ φ ΦΦΦΦ· • φφφ φ φ ··· φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ
Obecný způsob výroby:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby syntézy znázorněnými na schématech 1 až 3 uvedených dále.
Schéma 1
Maillardova reakce β-laktózy s primárním aminem
Schéma 2
Amadoriho přesmyk
OH OH (Furanózová forma) (Pyranózová forma)
Schéma 3
Konjugáty pregabalinu a laktózy • Φ φφφφ • · · φφφφ φ φ φ • ··· · · φ φφφ φφφ φ • · · · · φφφφ
9 99 9 9 9 9 99 99
Konjugáty pregabalinu a laktózy jsou užitečné pro léčení poruch centrální nervové soustavy a nemocí centrální nervové soustavy, včetně záchvatů, bolesti, deprese, úzkosti, poruch spánku, poruch příjmu potravy, psychóz,
| • · · ·« · · | • # • | ·· ♦ · · | ·· | • ·· · • | |
| • | • | ||||
| • · | • ·♦· | • · | « | • | |
| • · | • | • « | • | • | • · |
| • · · · « | • · | ·· | ·· | ·· |
tardované dyskinesie, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby.
Konjugáty pregabalinu a laktózy mohou být podávány pacientu (například člověku) samotné nebo ve spojení (předem, současně nebo následně) s jedním nebo více pregabalin laktózovými deriváty nebo další účinnou látkou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny a podávány různými způsoby jako parenterálně, orálně, topikálně, rektálně, inhalačně a podobně. Formy se budou měnit v souladu s vybraným způsobem podávání. Příkladem jsou orální a parenterální dávkovači formy.Takže sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány injekčně, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně ,intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž podávány inhalačně, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány transdermálně. Dávkovači formy, popsané dále, mohou zahrnovat jako aktivní složku sloučeninu vybranou z:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S) -4-Izobutyl-l- (2,3,4,5-te.trahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a
Φ • «· • φφφ φ
ΦΦ φφφφ Φ Φ φ φφφ φ φ • · φ φφφ φ·
Φ ΦΦΦ Φ φ φ • ΦΦΦ • Φ ΦΦ
ΦΦ (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on; nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné soli sloučenin:
(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl] -4'-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;
(S)-1-[2,3-Díhydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;
(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5— trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Symbol znamená vazbu.
Termín „subjekt,, znamená všechny živočichy včetně člověka. Příklady pacientů zahrnují člověka, krávy, psi, kočky, kozy, ovce a prasata.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatované stejně jako solvatované formě, včetně hydrátové formy. Obecně , solvatované formy, včetně hydrátové formy jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu.mají jedno nebo více chirálních center a každé z těchto center může existovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Předložený vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy stejně jako jejich odpovídající směsi.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou schopné dále tvořit farmaceuticky přijatelné analogy zahrnující
| • · 0 ··· | * 0 0 | 00 0 0 0 | 00 0 0 | 0·· | |
| 0 000 0 | 0 | 0 000 0 | 0 | 0 | |
| 0 0 | 0 | 0 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0 0 0 0 | 0 0 | 00 | 00 | 00 |
soli, estery , amidy a proléčiva. Pokud je použit termín „farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva,,, jsou míněny jejich karboxylové soli, adiční soli s aminokyselinami, estery, amidy a proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, které spadají do rozsahu sloučenin vhodných z medicínského hlediska pro použití v kontaktu s tkání pacientů, bez nepřijatelné toxicity, podráždění nebo alergické odpovědi apod., přijatelné z hlediska odpovídajícího poměru užitek/riziko a efektivní pro jejich zamýšlené použití, stejně jako ve formě zwitterionů sloučenin podle předloženého vynálezu, pokud je to možné. Termín „soli,, znamená relativně netoxické adiční soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami.Tyto soli mohou být připraveny in šitu během závěrečné izolace a čištění sloučenin nebo odděleně reakcí čištěné sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vytvořené soli a včetně, ale bez omezení, na kyselé adiční a/nebo bazické soli, solváty a N-oxidy konjugátů pregabalinu a laktózy. Do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceutické prostředky zahrnující konjugáty pregabalinu a laktózy společně s farmaceuticky přijatelným nosičem , ředidlem nebo excipientem Všechny tyto formy jsou předmětem předloženého vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli konjugátů pregabalinu a laktózy s kyselinami zahrnují soli odvozené z anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková jodovodíková, fosforitá apod., stejně jako soli odvozené z organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, atd.
·· »· ·· • · · · · » • · 0 · · · ··· · · 0 ·0· β • · 0 0 • ·« 00 00 •0 0000 • 0 0 • •0
0 0
0 0 0
00
Tyto soli tedy zahrnují síran, disíran, hydrogensíran, siřičitan, disiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, methansulfonát apod. Rovněž jsou míněny soli aminokyselin jako arginát,.glukonát, galakturonát apod; viz, například Berge et al., „Pharmaceutical Salts,,, J. of Pharmaceutical Science, 1977;66;1-19.
Kyselé adiční soli bazických sloučenin se připravují tak, že se uvede do kontaktu sloučenina ve formě volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny k získání soli obvyklým způsobem. Forma volné báze může být ze soli znovu získána kontaktováním soli s bází a izolací volné báze obvyklým způsobem. Forma volné báze se, poněkud liší od příslušných forem soli fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli ekvivalentní odpovídající volné bázi pro účely předloženého vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli jsou tvořeny s kovy nebo aminy, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organickými aminy.
Příklady kovů používaných jako kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příklady vhodných aminů jsou N,N'-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain,(viz, například, Berge et al., supra., 1977)
Bazické adiční soli kyselých sloučenin se připravují tak, že se uvede do kontaktu forma volné kyseliny •9 9*99 • *♦ ·9 99 •9 9 9 9999 99 9 « · · 9999 99 9 • 99999 999999 9 9
S · · »9 9 9999 iJ ·9· ·· 99 99 »· 99 s dostatečným množstvím požadované báze k získání soli obvyklým způsobem. Forma volné kyseliny může být znovu získána kontaktováním soli s kyselinou a izolací formy volné kyseliny obvyklým způsobem. Forma volné kyseliny se poněkud odlišuje od odpovídající soli fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli ekvivalentní odpovídající formě volné kyseliny pro účely předkládaného vynálezu.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-C6alkylestery, kde alkyl tvoří přímý nebo rozvětvený řetězec. Přijatelné estery rovněž zahrnují
Cs-Cvcykloalkyleštery, stejně jako arylalkylestery, jako je benzyl, ale ne ve významu omezujícím. Preferovány jsou Ci-C4alkylestery. Estery podle předloženého vynálezu je možno připravit obvyklými způsoby.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, primárních Ci-Cealkylaminů a sekundárních Ci-Cgdialkylaminů, kde alkylová skupina tvoří přímý nebo rozvětvený řetězec. V případě sekundárních aminů může být amin tvořen 5-6členným heterocyklem obsahujícím jeden atom dusíku. Preferovány jsou amidy odvozené z amoniaku , primární Ci-C3alkylaminy a sekundární Ci-C2Člialkylaminy.
Amidy sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými způsoby.
Termín „proléčivo,, znamená, že sloučeniny se in vivo, rychle transformují na výše uvedené rodičovské sloučeniny, například hydrolýzou v krvi. Úplná diskuse je uvedena v T.Higuchi and V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery systems,,, Vol 14 of the A.C.S. Symposium series, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.
*» AAAA • ♦· ·* ·♦ ·· AAAAAA AAA • · * AAAA AA A
I A AAAAA A ·ΑΑΑΑ A A ' ' . 16 · •••AAAAA ΐυ AAA AA AA AA aa AA
Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde obě uvedeny jako odkaz. Obecně proléčivo je léčivo, které bylo chemicky modifikováno a může být biologicky inaktivní z hlediska účinku, které však může být degradováno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy na na rodičovskou bioaktivní formu.
Terapeuticky účinné množství je množství konjugátu pregabalinu a laktózy, které při podání pacientovi zlepšuje symptomy nemoci.
Konjugáty pregabalinu a laktózy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podle předloženého vynálezu podávány jakýmkoliv vhodným způsobem. Vhodné způsoby podávání zahrnují způsoby jako je orální, nebo injekční a topikální.
Zkušenému odborníkovi je známo, jaké jsou vhodné způsoby podávání konjugátů pregabalinu a laktózy ve způsobu podle předloženého vynálezu. I když může být pro podávání konkrétního konjugátu pregabalinu a laktózy použit více než jeden způsob, konkrétní způsob může poskytnout bezprostřednější a efektivnější reakci, než jiný způsob.
Popsané způsoby podávání jsou pouze příkladné a žádným způsobem neomezují jejich rozsah.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče. Pevná forma přípravku zahrnuje prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a rozpustné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit jako ředidla, ochucující činidla, pojidla, konzervační látky, činidla dezintegrující tablety nebo jako zapouzdřující materiál.
·* • ·· ·· «» · ♦ · · · « * , a ·** · » ♦ · aa a • aaa a* a a»* a a a a • aaa aaaaa ·· · ·· ·· ·· a* aa
V prášcích může mít nosič formu jemně rozptýlené pevné látky, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách může být účinná složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivé vlastnosti ve vhodném poměru a slisována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 5 % nebo 10 % až přibližně 70. % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek , cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Termín „ příprava,, zahrnuje formulování účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, jako je nosič, za vzniku kapsle, ve které je účinná složka, společně s dalšími nosiči nebo bez nich, obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Podobně je tomu u oplatek a pastilek. Tablety prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podávání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, účinná látka se homogenně disperguje do vosku například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem běžné velikosti a nechá se ochladit, aby ztuhla. .
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky,suspenze a emulze například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Kapalné prostředky pro parenterální injekce mohou mít formu roztoku ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je vodný roztok polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných
00 • 0 00*0 *
0 0
000 0 «
0 0 0 0 0 0
0 0 00 00 barviv, ochucovacích a stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití, lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě nebo jiném vhodném nosiči s viskózním materiálem, jako je přírodní nebo syntetický kaučuk nebo pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další, dobře známá suspendační činidla.
Vynález rovněž zahrnuje pevné přípravky, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu.přípravku pro orální podávání. Takové přípravky mohou kromě účinné látky dále obsahovat barviva ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační a zahušťovací činidla apod..
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být v podobě baleného přípravku, kde balení obsahuje oddělená množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo jejich vhodný počet v balené formě.
Dávka podávaná živočichu zejména člověku, podle předloženého vynálezu musí být dostatečné pro dosazení požadované odezvy u živočicha v rozumném časovém rámci.
Odborníkovi v oboru je známo, ze dávkování bude záviset na množství faktorů zahrnujícím účinnost použitého konjugátu pregabalinu a laktózy, věku, druhu, kondici, stavu choroby a tělesné hmotnosti živočicha, stejně jako na části sítnice, která by mohla být nebo skutečně byla retinopatií zasažena. Velikost dávky může být rovněž .dána načasováním a frekvencí podávání, stejně jako trváním,
4·
444 4 • · • · ·«· 4 * 44
444« «4 4
4 4
4 ·
4 4 4
44 povahou a rozsahem některé nepříznivé okolnosti, která může doprovázet podávání konkrétního kojugátu pregabalinu a laktózy, a požadovaným fyziologickým efektem. Odborníkovi v oboru je známo, že různé podmínky nebo stadia choroby konkrétně.chronické formy nebo stavy choroby mohou vyžadovat vícenásobné podávání.
Při terapeutickém použití, jako prostředků pro léčení poruch a nemocí centrální nervové soustavy, jako je úzkost a bolest, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu používané při farmaceutických postupech podávány v počáteční dávce přibližně od 0,1 mg do přibližně
200 mg/kg denně. Výhodně je denní dávka v rozmezí od 0,1 mg do 50 mg. Dávkování, však může být. různé v závislosti na potřebách pacienta, závažnosti stavu, který je léčen a použité sloučenině. Stanovení vhodného dávkování pro konkrétní situaci je odborníkovi známé. Obecně se léčba zahajuje podáváním menší dávky, která je nižší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávkování pomalu zvyšuje až k dosažení optimálního účinku při daných okolnostech.Celkovou denní dávku je vhodné rozdělit a podávat po částech v průběhu dne.
Následující příklady ukazují, ale nijak neomezují, způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení
Materiály
Používaný pregabalin pochází od Pfizer Global Research and Development (Ann Arbor, MI). Všechna ostatní činidla a rozpouštědla měla analytickou nebo HPLC třídu. Pevné • · chemikálie byly získány od firmy E. Merck (Darmstadt,
Germany) a rozpouštědla od firmy Mallinckrodt (Paris,
Kentucky).
• · · · · >·· · · . ... .
Přístroje
Hmotové spektrum bylo získáno na přístroji Micromass Quatro II (Manchester, England) hmotovém spektrometru s elektospray ionizací. Měření pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) byla prováděna při teplotě místnosti na přístroji Varian INOVA 400 (Palo Alto, California) při 400 MHz pro XH-NMR a 100 MHz pro 13C-NMR. Analytická chromatografie byla prováděna s použitím Perkin-Elmer (Norwalk, Conectitut).Series 200 LC čerpadlo, Series 200 autosampler a LC-235 diodový detektor. Analytická separace byla prováděna na YMC ODS-AQ koloně, 100 X 2,1 mm, velikost částic 5-μιη, při 30 °C. Mobilní fáze se skládala z 15 dílů acetonitrilu, 10 dílů methanolu a 75 dílů 0,1% kyseliny mravenčí,.a byla přiváděna rychlostí 0,25 ml/min. Preparativní chromatografie byla prováděna s použitím systému přívodu rozpouštědla Varian Dynamax SD-1, vzorkovacím čerpadlem SD-300, UV-1 detektorem a Isco (Lincoln, Nebraska) Foxy 200 frakčním sběračem. Mobilní fáze byla přiváděna rychlostí 25 ml/min přes Dynamax C18 250 X 41 mm, kolona 8-μιη při teplotě místnosti.
Výroba surového konjugátu pregabalinu a laktózy
Pregabalin (0,8 g) a laktóza (3,8 g) byly rozpuštěny v 5 ml vody za míchání a zahřívání. Roztok se poté nechal zahřívat na teplotu 90 °C v otevřené Pyrex™ kádince ·· ··· · s použitím topného bloku přes noc. Vzniklý pevný produkt byl poté znovu rozpuštěn přibližně v 20 ml isopropylalkoholu sonikací a zahříváním. Do roztoku bylo přidáno čtyřicet mmililitrů acetonitrilu. Vzniklý pevný produkt byl podroben preparativní chromatografi na reverzní fázi.
Čištění konjugátu pregabalinu a laktózy
Pevný produkt získaný výše byl podroben preparativní chromatografii na reverzní fázi nástřikem 20 ml nasyceného roztoku do mobilní fáze preparativního systému, popsaného v Tabulce 1. Padesátimilitrové frakce byly odebírány počínaje při 150 ml retence. Frakce byly analyzovány pomocí HPLC, a byly shromažďovány ty, které vykazovaly odezvu v požadované oblasti. Shromážděné frakce byly koncentrovány na rotační odparce pro odstranění acetonitrilu a methanolu před lyofilizací.
LC/MS měření
Nástřik vzorku a elektrospray ionizace (ESI) byla prováděna v pozitivním detekčním iontovém módu. Ionizační parametry byly, zdroj napětí komory 20 V, kapilární napětí 3,5 kV, a zdroj pro udržování teploty na 90 °C, vysušovaný plyn 450 1/h a rozprašovaný plyn 35 1/h. Počáteční skenovací rychlost byla 2,0 sekund/dekáda v hmotovém rozmezí od 50 do 1250 amu. Skenovaná data byla získána s použitím MassLynx, víceúčelového operačního systému, verze 3.3. Hmotový spektrometr pracoval v MS/MS módu s použitím argonu, jako kolizního plynu při tlaku • ·· • ·
1,5 X 103 v indikační komoře a kolizní energii 25 eV.
Roztoky vzorku byly monitorovány v plném skenovacím rozsahu, produkt, prekursor a neutrální vzorek ve ztrátovém skenovacím módu.
···
NMR měření
NMR měření byla prováděna při teplotě místnosti na přístroji VarianINOVA 400 (Palo Alto, California) pracujícím při 400 MHz pro 1H-NMR a 100 MHz pro 13C-NMR. Všechny vzorky byly měřeny v D20. Typická velikost vzorku byla 10 až 15 mg. Všechna spektra jsou vztažena k zbytkovému HDO 4,63 ppm. Pro každý konjugát byla získána typicky, ΧΗ, 13C, APT (připojený protonový test), g COSY, gHMQC, gHMBC,a TOCSY NMR data.
PŘÍKLAD 1 (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on
Izolovaný (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on, Vzorek P měl čistotu 79% podle HPLC plochy standardu.
Faktor relativní odezvy stanovený pro (S)-1-[3,4-dihydroxy6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on k pregapalinu v kapslích je 15,9. Faktor relativní odezvy , uvedený v Tabulce 2, je podíl faktoru odezvy stanovený pro pregabalin a pro konjugát ve stejném HPLC systému. Faktor odezvy pro každou složku je plocha odezvy dělená koncentrací analytu. Faktor relativní odezvy je je dán následující rovnicí,, • · · ·« • ··· · ·
Řfkonjugát
Faktor relativní odezvy(RRF)= RFpregabaiin kde: RF^onjugát = plocha odezvy konjugátu dělená koncentrací konjugátu
RFpregabaiin = plocha odezvy pregabalinu dělená koncentrací pregabalinu
Anomerické protony skupin galaktózy (4,28ppm) a glukózy (4,87ppm) v laktóze byly pozorovány na protonovém spektru. Anomerický uhlík skupin galaktózy (102,9 ppm) a glukózy (80,3 ppm) jsou rovněž pozorovány s očekávanou četností. Profil signálů uhlíku v glukózové skupině (80,3, 69,5, 75, 3, 77,6, 76, 9 a 59,9 ppm pro Ci~C6,v tomto pořadí) je shodný s β-anomerem (Breitmaier E., Voelter W., Carbon13 NMR Spectroscopy, 1990;379). Chemický posun pocházející z pregabalinpvé skupiny u protonu (0,7-3,6 ppm) a uhlíku (20-50 ppm alifatický) spektra odpovídá laktamovému (uzavřený kruh) tvaru molekuly. Iont při m/z 466 v hmotovém spektru (ESI+) (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 465 je shodná se vzorcem (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-224 • ··· · ·
-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu, C20H35NO11. Iontové spektrum produktu se shoduje s předpokládanou strukturou. (S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetra-hydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on je laktamová forma glykosylaminu vytvořeného Maillardovou reakcí pregabalinu a laktózy (β-anomer). Při Maillardově reakci dochází pouze k redukci uhlovodíků a aminů (primárních nebo sekundárních) (Maillard L.R., supra., 1912; Colacao C., Collett Μ., Roser B., supra., 1996 Wirth D., Baertschi S., Johnson R., et al.,supra., 1998), předpokládá se, že laktamové uspořádání v pregabalinovém konjugátu vyplývá z počáteční Maillardovy reakce.
PŘÍKLAD 2 (S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on a (S)-4-isobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on ve „směsi,, 3:1.
Tyto sloučeniny byly izolovány ve směsi 3:1. Tato směs izomerů (furanózy a pyranózy) 3:1.je identická s pikem vztaženým k neznámému B při metodě pro pregabalinové kapsle. Faktor relativní odezvy této směsi k pregabalinu je 20,2. Anomerické protony galaktózy pro (S)-l-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on a (S)-4-isobutyl-l•0 ··00 ··· e
0 • •0
0
-[2,3, 5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on jsou pozorovány při 4,3 a 4,4 ppm v protonovém spektru. Další anomerické protony nebyly pozorovány. V uhlíkovém spektru byly pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98.6 a 102,4 ppm, vedle anomerických uhlíků galaktózy při 100,9 ppm a 103,4 ppm (1 přídavný proton). Profil signálů uhlíku v arabinózové skupině (S)—1— -[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu (102,4, 76,5, 84,3, 80,0 a 62,7 ppm pro Cx -C5 v tomto pořadí) je shodný s β-furanózovou formou. Profil pro arabinózovou skupinu (S)-4-isobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-onu (98,6, 67,7, 77,3, 66,7, a 63,1 ppm pro Ci -C5 v tomto pořadí) je shodný s β-pyranózovou formou. (Breitmaier E., Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vycházející z pregabalinové skupiny na protonu (0,73,6 ppm) a uhlíku (20-60 ppm, aliftický) spektra se shoduje s laktamovým (uzavřený kruh) uspořádáním molekuly. Ion při m/z 465 v hmotovém spektru (ESI+) směsi pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 465 odpovídá vzorci směsi, C20H35NO11. Iontové spektrum produktu se shoduje s předpokládanou strukturou.
-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-on
PŘÍKLAD 3 (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran·9·9 ··· ·
Izolovaný (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-on , vzorek P měl čistotu 70 % podle HPLC plochy standardu. Faktor relativní odezvy stanovený pro (S)-4-izobutyl-l-(2, 3, 4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on k pregabalinu je 28,1. Oba anomerické protony chybějí na protonovém spektru, a na 13C spektru jsou pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98.6 ppm. V uhlíkovém spektru se profil signálu lyxózové skupiny (98,6, 70,6, 70,7, 66,2 a 62,4 ppm pro Ci -C5, v tomto pořadí) shoduje s a-anomerem (pyranózová forma) (Breitmaier E. Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vyplývající z pregabalinové skupiny na protonovém (0,7-3,6 ppm) a uhlíkovém (20-60 ppm, alifatický) spektru se shoduje s laktamovým (uzavřený kruh) uspořádáním molekuly. Ion při m/z 304 hmotového spektra (ESI+) (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-onu pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 303 odpovídá vzorci(S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-onu, Ci4H25NO6. Iontové spektrum produktu odpovídá předpokládané struktuře.
PŘÍKLAD 4 (S)-4-Isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on
Izolovaný (S)-4-Isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on, vzorek P měl čistotu 76 % podle HPLC plochy standardu. Faktor relativní odezvy stanovený pro (S)-4-Isobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on k pregabalinu je 30,6. Oba anomerické protony chybějí na ··· 9 9 ·♦« 99 ·* 99
9 ·
9 9 • 999 • 9 ·0 protonovém spektru, a na 13C spektru jsou pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98.3 ppm. V uhlíkovém spektru se profil signálu lyxózové skupiny (98,3, 72,1, 73,6, 69,5 a 61,9 ppm pro Cx -C5, v tomto pořadí) shoduje s β-anomerem (pyranózová forma)(Breitmaier E. Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vyplývající z pregabalinové skupiny na protonu (0,7-3,6 ppm) a uhlíku (20-60 ppm, alifatický) spektra se shoduje s laktamovým (uzavřený kruh) uspořádáním molekuly. Ion při m/z 304 hmotového spektra (ESI+)(S)—4— -Isobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 303 odpovídá vzorci(S,-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl) pyrrolidin-2-onu, C14H25NO6. Iontové spektrum produktu odpovídá předpokládané struktuře.
PŘÍKLAD 5 (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2ylmethyl)pyrrolidin -2-on (Konjugát X) a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2ylmethyl)pyrrolidin-2-on
Izolovaný (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-1-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on ve směsi 3:1 s použitím modifikované HPLC metody (podmínky viz Obr. 3) Při metodě pro pregabalinové kopsle , dvě sloučeniny eluovaly společně s (S(-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onem Faktor relativní odezvy pro (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5·· φφφφ
-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on (směs 3:1) k pregabalinu je 30,2. V protonovém spektru nebyl pozorován žádný anomerický uhlík a a v 13C spektru byly pozorovány uhlíky nenesoucí proton při 98,6 a 101,5 ppm. Profil signálu uhlíku v arabinózové skupině (S)-4-izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu (98,6, 69,1, 69,5, 69,0 a 63,5 ppm pro C1 - C5 v tomto pořadí) se shoduje s β-pyranózovou formou.Profil signálu uhlíku v arabinózové skupině (S)-4izobutyl-1-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-onu (101,5, 77,0, 74,3, 80,5 a 62,4 ppm pro C1 -C5, v tomto pořadí odpovídá β-furanóze podle (Breitmaier E., Voelter W., supra., 1990). Chemický posun vycházející z pregabalinové skupiny na protonu (0,7-3,6 ppm) uhlíku (20-60 ppm, alifatický) spektra odpovídá laktamové (uzavřený kruh) formě molekuly. Iont při m/z 304 v hmotovém spektru (ESI+) (S)-4-izobutyl1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on pochází z protonované molekuly. Hmotnost m/z 303 odpovídá vzorci pro oba (S)-4-izobutyl-l(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on. Ci4H25NO6. Iontové spektrum produktu se shoduje s předpokládanou strukturou.
Pregabalin se podrobí Maillardově reakci za vzniku konjugátu s laktózou Sedm z těchto konjugátu, které existují v laktamové formě pregabalinové skupiny, bylo vytvořeno v množstvích od miligramu do gramu zahříváním ♦ · aaaa
pregabalinu v přítomnosti laktózy. Sloučeniny byly izolovány preparativní kapalinovou chromatografií.
Přiřazené struktury izolovaných konjugátů laktózolaktamových konjugátů se shodovaly s daty stanovenými NMR a hmotovou spektrometrií. Ze sedmi identifikovaných sloučenin, jedna sloučenina ( (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on) je produktem Maillardovy reakce pregabalinu s laktózou. Laktóza používaná při reakci je původně α-laktóza. Avšak při rozpouštění zai podmínek reakce se rychle ustavuje rovnováha mezi α a β formou. Konjugát (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5— -trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2~
-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on je β-anomer. Dvě sloučeniny (S)-4-isobutyl-l-[2,3, 5trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on a (S)-1-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on vznikají Amadoriho přesmykem z S)-1-[3,4-dihydroxy-6hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-onu.
Jedním produktem je β-furanózová forma ((S)-l-[2,3-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on) a druhým je β-pyranózová forma ((S)-4-isobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on) ♦· ···♦
Zbývající čtyři konjugáty jsou monosacharidy, vznikající na základě Maillardovy reakce/Amadoriho přesmyk pregabalinu, buď s galaktózovou ((S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on) nebo glukózovou ((S)-4-izobutyl-1-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on) skupinou laktózy. V jednotlivých pokusech, pregabalin (300 mg) reagoval v 5ml H2O (upravené na pH 11 pomocí KOH) při 80 °C s glukózou (600 mg) a galaktózou (600 mg) . Z reakce s glukózou vznikla směs 3:1 ((S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Při reakci s galaktózou vznikla směs 5:1 (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on . Tyto experimentální výsledky podporují strukturální znaky monosacharidových konjugátů ·· ···♦ ·* * « * · ··· ♦» * · • * * · * · · · • ♦ ··· • · * »» ·· • · « · • · ♦ · «
PŘÍKLAD β
Tableta
| Ingredience | Množství (mg) |
| Sloučenina z Příkladu 1 | 25 |
| Laktóza | 50 |
| Kukuřičný škrob (pro směs) | 10 |
| Kukuřičný škrob (pasta) | 10 |
| Stearát hořečnatý (1%) | 5 |
| Součet | 100 |
Sloučenina z Příkladu 1, laktóza a kukuřičný škrob (pro směs) se míchají do dosažení homogenity. Kukuřičný škrob (pro pastu) se suspenduje v 200 ml vody a zahřívá za míchání do vytvoření pasty. Pasta se používá pro granulaci smíchaných prášků.
Vlhké granule se protlačí přes síto č. 8 a suší se při 80°C. Suché granule se smočí 1% stearátem hořečnatým a slisují do tablet.
PŘÍKLAD 8
Potažené tablety
Tablety z Příkladu 6 se potahují běžným způsobem sacharózou, bramborovým škrobem, mastkem, tragantem a barvivém.
• · · • · t ··· « * • ·
PŘIKLAD 8
Injekční ampule pH roztoku 500 g sloučeniny z Příkladu 1 a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného se upraví na pH 6,5 ve 3 1 dvakrát destilované vody s použitím 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se sterilně přefiltruje a plní do injekčních ampulí, lyofilizovaných za sterilních podmínek a asepticky zapečetí. Každá ampule obsahuje 25 mg sloučeniny z Příkladu 1,
PŘIKLAD 9
Cípky
Směs 25 g sloučeniny z Příkladu 1 100 g sójového lecitinu a 1400 g kokosového másla se roztaví, nalije do forem nechá ochladit. Každý čípek obsahuje25 mg sloučeniny z Příkladu 1.
PŘIKLAD 10
Roztok
Roztok se připraví z 1 g sloučeniny z Příkladu 1,. 9,38g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O a 0,2 g benzalkónium chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. PH roztoku se upraví na pH 6,8 s použitím 2M kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se přidá 1,0 1 dvakrát destilované vody, a sterilizuje se ozářením. 25 ml roztoku obsahuje 25 mg sloučeniny podle Příkladu 1.
♦· ·♦·· • · • · ··· « • ·
Příkladu 1 smísí s 99,5 g vazelíny g dávka masti obsahuje 25 mg
PŘÍKLAD 11 »♦ • · • * ··· «
• · ·«
Mast
500 mg sloučeniny z za aseptických podmínek, sloučeniny z Příkladu 1.
PŘÍKLAD 12
Kapsle kg sloučeniny z Příkladu 1 se naplní do tvrdých želatinových kapslí obvyklým způsobem tak, že každá kapsle obsahuje 25 mg sloučeniny podle vynálezu.
PŘÍKLAD 13
Roztok
Roztok 2,5 kg sloučeniny z Příkladu 1 se rozpustí v 60 1 dvakrát destilované vody. Roztok se přefiltruje a filtrát se plní do ampulí. Ampule se lyofilizují za sterilních podmínek a asepticky zapečetí. Každá ampule obsahuje 25 mg sloučeniny z Příkladu 1.
Ačkoliv formy vynálezu zde ilustrované, jako např. pojmy nebo výčet léčení nemocí jako bolesti nebo Parkinsnovy choroby, jsou výhodnými provedeními vynálezu, jsou možná ještě četná další výhodná provedení vynálezu. Výhodné sloučeniny nebo výhodné způsoby použití sloučenin, jak jsou uvedeny výše, nejsou žádným způsobem limitující nebo omezující vynález.pro jeho plný, zde chráněný rozsah.
Φ··φ ► * · ♦ *· ·Φ
Tabulka 1 Parametry preparativní HPLC * »« ·« « · · ί · * · • ·»· · · ♦ · » ··· ·Φ 4 ··· · «
| Pracovní parametry | Popis |
| Kolona: | Dynamax, Cl8,8 μτη, 100 mm kryt+250 X 41mm |
| Mobilní fáze | 15:10:75 Acetonitril: Methanol: 0,1% kyselina mravenčí (S)-1-[3,4-dihydroxy-6-hydroxymethyl- -5-(3,4,5-trihydroxymethyl-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2- -yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2~on, (S)-4-isobutyl-l-(2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxy-6- -hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2- -ylmethyl]pyrrolidin-2-on a (S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6~ -hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2- -ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on 550:350:100:1 H2O: MeOH:CH3CN:pH 7 pufr ((S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2- -ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5- tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on Konjugát C) 850:150:1 H2O:CH3CN:pH 7 pufr ((S)-4-izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran-2- -ylmethyl)pyrrolidin -2-on a (S)-4-izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5- -hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on Konjugát Y) |
| Teplota kolony: | Teplota místnosti |
| Detektor vlnové délky | Nepoužit |
| Objem nástřiku | 20 ml |
| Doba chodu | 60 min |
•9 <·»« » · »·· * ··· · · • · • * »· « ·« ·*
Tabulka 2.
Faktor relativní odezvy konjugátu k pregabalinu
| Konjugát (ze schématu 3) | Faktor relativní odezvy3 |
| 1 | 15,9 |
| 5b | 20,2 |
| 4b | 20,2 |
| 2 | 28,1 |
| 3b | 30, 6 |
| 6b | 30,2 |
| 7 | 30,2 |
Použitá specifikace a testovací metoda (RTD-1008-CHl-3)
Izomery stanovené ve směsi 3:1
Claims (7)
- Patentové nároky1. Konjugáty pregabalinu a laktózy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, a proléčiva.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-β-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5— trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 vybraná z:HO,HO,OHO.OH ·· • 9 • 9 999 •·· ·· ♦ · • 9 • 9 999 ·· » · · • · · • · 9 ♦ * · 9 ·· 9«
- 4. Farmaceutický prostředek zahrnující nejméně jed.nu sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, excipient nebo rozpouštědlo.
- 5. Způsob léčení subjektu postiženého poruchou nebo chorobou centrální nervové soustavy podáváním farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto subjektu.
- 6. Způsob podle nároku 5, kde poruchou nebo chorobou centrální nervové soustavy jsou deprese, záchvaty, úzkost, ** «Φ·· bolest, porucha spánku, poruch a příjmu potravy, psychóza, dyskinesie, Huntingtonova choroba nebo Parkinsonova choroba.
- 7. Způsob podle nároku 5, kde sloučenina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:(S)-1-[3,4-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trihydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-yl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;(S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4,5-tetrahydroxytetrahydropyran2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;(S)-1-[2,3-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-4-izobutylpyrrolidin-2-on;(S)-4-Izobutyl-l-[2,3,5-trihydroxy-4-(3,4,5— trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-yloxy)tetrahydropyran-2-ylmethyl]pyrrolidin-2-on; a (S)-4-Izobutyl-l-(2,3,4-trihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28017601P | 2001-03-30 | 2001-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032547A3 true CZ20032547A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=23072002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032547A CZ20032547A3 (en) | 2001-03-30 | 2002-02-25 | Pregabalin lactose conjugates |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7022678B2 (cs) |
| EP (1) | EP1377318A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004524357A (cs) |
| KR (1) | KR20040008146A (cs) |
| CN (1) | CN1511043A (cs) |
| AP (1) | AP2003002873A0 (cs) |
| AR (1) | AR033024A1 (cs) |
| BG (1) | BG108193A (cs) |
| BR (1) | BR0208439A (cs) |
| CA (1) | CA2440468C (cs) |
| CZ (1) | CZ20032547A3 (cs) |
| DO (1) | DOP2002000356A (cs) |
| EA (1) | EA200300954A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034740A (cs) |
| EE (1) | EE200300480A (cs) |
| GT (1) | GT200200051A (cs) |
| HU (1) | HUP0303956A2 (cs) |
| IL (1) | IL157879A0 (cs) |
| IS (1) | IS6912A (cs) |
| MA (1) | MA27004A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007437A (cs) |
| NO (1) | NO20034348D0 (cs) |
| OA (1) | OA12456A (cs) |
| PA (1) | PA8542101A1 (cs) |
| PE (1) | PE20021016A1 (cs) |
| PL (1) | PL369179A1 (cs) |
| SK (1) | SK11832003A3 (cs) |
| SV (1) | SV2003000928A (cs) |
| TN (1) | TNSN02038A1 (cs) |
| UY (1) | UY27233A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002078747A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306608B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| ES2398579T3 (es) * | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| DE102007019071A1 (de) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2297090A1 (en) * | 2008-06-23 | 2011-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010115612A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Synthon B.V. | Pregabalin compositions |
| WO2010150221A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Wockhardt Research Centre | Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin |
| HU230031B1 (hu) * | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| CN103494796B (zh) * | 2013-09-30 | 2016-01-20 | 浙江华义医药有限公司 | 普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法 |
| CN104370986B (zh) * | 2014-10-28 | 2017-07-04 | 河南中烟工业有限责任公司 | 糖衍生物烟用增香保润剂Mal‑Pro、制备方法及其应用 |
| CN104311608B (zh) * | 2014-10-28 | 2016-10-05 | 河南中烟工业有限责任公司 | 亲水型烟草增香保润剂Mal-Hyp、制备方法及其应用 |
| CN105520918B (zh) * | 2015-12-31 | 2018-12-11 | 常州市阳光药业有限公司 | 普瑞巴林胶囊 |
| CN105434395B (zh) * | 2015-12-31 | 2018-12-11 | 常州市阳光药业有限公司 | 普瑞巴林胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| FR2781793B1 (fr) * | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
| EP1121114B1 (en) * | 1998-10-16 | 2007-01-10 | Warner-Lambert Company Llc | Use of gaba analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of mania and bipolar disorders |
| CA2430298A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Banavara Lakshman Mylari | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
-
2002
- 2002-01-28 US US10/058,903 patent/US7022678B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 CN CNA028067509A patent/CN1511043A/zh active Pending
- 2002-02-25 SK SK1183-2003A patent/SK11832003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-25 EP EP02702614A patent/EP1377318A2/en not_active Withdrawn
- 2002-02-25 EE EEP200300480A patent/EE200300480A/xx unknown
- 2002-02-25 MX MXPA03007437A patent/MXPA03007437A/es active IP Right Grant
- 2002-02-25 JP JP2002577011A patent/JP2004524357A/ja active Pending
- 2002-02-25 PL PL02369179A patent/PL369179A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-25 CZ CZ20032547A patent/CZ20032547A3/cs unknown
- 2002-02-25 HU HU0303956A patent/HUP0303956A2/hu unknown
- 2002-02-25 EA EA200300954A patent/EA200300954A1/ru unknown
- 2002-02-25 CA CA002440468A patent/CA2440468C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 KR KR10-2003-7012714A patent/KR20040008146A/ko not_active Ceased
- 2002-02-25 IL IL15787902A patent/IL157879A0/xx unknown
- 2002-02-25 BR BR0208439-2A patent/BR0208439A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 WO PCT/IB2002/000647 patent/WO2002078747A2/en not_active Ceased
- 2002-02-25 OA OA1200300232A patent/OA12456A/en unknown
- 2002-02-25 AP APAP/P/2003/002873A patent/AP2003002873A0/en unknown
- 2002-03-07 DO DO2002000356A patent/DOP2002000356A/es unknown
- 2002-03-19 GT GT200200051A patent/GT200200051A/es unknown
- 2002-03-22 SV SV2002000928A patent/SV2003000928A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 PA PA20028542101A patent/PA8542101A1/es unknown
- 2002-03-27 PE PE2002000252A patent/PE20021016A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 UY UY27233A patent/UY27233A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 AR ARP020101140A patent/AR033024A1/es unknown
- 2002-03-29 TN TNTNSN02038A patent/TNSN02038A1/fr unknown
-
2003
- 2003-08-14 IS IS6912A patent/IS6912A/is unknown
- 2003-08-21 EC EC2003004740A patent/ECSP034740A/es unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306608A patent/ZA200306608B/en unknown
- 2003-09-17 MA MA27315A patent/MA27004A1/fr unknown
- 2003-09-24 BG BG108193A patent/BG108193A/xx unknown
- 2003-09-29 NO NO20034348A patent/NO20034348D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101154351B1 (ko) | 암 치료를 위한 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체 | |
| Namane et al. | Improved brain delivery of AZT using a glycosyl phosphotriester prodrug | |
| CZ20032547A3 (en) | Pregabalin lactose conjugates | |
| JP3004297B2 (ja) | リゾスフィンゴ脂質誘導体 | |
| HUE034562T2 (en) | Polymixins, preparations, methods of preparation and methods of application | |
| JPH01132597A (ja) | ジデオキシシチジン誘導体 | |
| JP2025523693A (ja) | 安定なシロシン塩、エステルおよび抱合体の調製およびそれらの使用 | |
| KR102750784B1 (ko) | 나프록센 및 프레가발린의 1-(아실옥시)-알킬 카르바메이트 약물 복합체의 제조방법 및 그 중간체 | |
| DE69031448T2 (de) | Halbsynthetische Gangliosidanaloge | |
| HU205129B (en) | Process for producing lysoganglioside derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| AU739033B2 (en) | 13-deoxyanthracycline derivatives and processes for preparing them | |
| AU2002236134A1 (en) | Pregabalin lactose conjugates | |
| CN102439022A (zh) | 新型钠通道阻滞化合物河豚毒素吡喃半乳糖苷 | |
| CZ410498A3 (cs) | Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace | |
| US4461891A (en) | 2-β-D-Ribofuranosylthiazole-4-carboxamidine compounds | |
| EP3988559A1 (en) | 2-benzylidene hydrazinoadenosine compounds having a2a adenosine receptor agnostic activity | |
| CZ20003178A3 (cs) | Deriváty 5-imino-13-deoxyanthracyklinu, jejich použití a způsob přípravy | |
| ES3041301T3 (en) | Pharmaceutical composition comprising benzocaine with enhanced stability | |
| HK1063151A (en) | Pregabalin lactose conjugates | |
| HK40098106A (en) | Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin | |
| KR20210008223A (ko) | 탈모증의 치료 또는 개선을 위한 화합물 및 이들의 용도 | |
| BE832933A (fr) | Composes antiviraux et leur synthese |