CZ20032639A3

CZ20032639A3 - Způsoby přípravy sloučenin obsahujících fenol

Info

Publication number: CZ20032639A3
Application number: CZ20032639A
Authority: CZ
Inventors: Michael R. Palovich; Katherine L. Widdowson
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2004-04-14
Also published as: AR034299A1; CA2442480A1; HUP0500644A3; MXPA03008946A; BR0208510A; CN1529591A; NO20034288L; EP1383488A2; WO2002079122A3; KR20030088044A; HUP0500644A2; NO20034288D0; PL373510A1; JP2005507366A; WO2002079122A2; IL158014A0; US20040110954A1; ZA200307443B

Description

Způsoby přípravy sloučenin obsahujících fenol

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobů umístění sulfonové nebo sulfonamidové skupiny do ortho polohy fenolu léčivých substancí, s cílem zvýšit metabolickou stabilitu a poločas života sloučeniny, za udržení kyselosti fenolu.

Dosavadní stav techniky

Fenoly jsou často uváděny jako důležité farmakofory pro řadu cílových receptorů, jako je interleukin-8, opioid, dopamin, serotonin, COX1, C0X2, andrenergní a estrogenové receptory. Často se také nacházejí v řadě enzymových inhibitorů, jako je balaktamáza a topoizomeráza. Nicméně, užitečnost léčiv obsahujících fenoly je často omezena krátkým poločasem života těchto sloučenin v důsledku konjugativního metabolismu přes glukuronidaci a/nebo sulfataci fenolu (viz Mulder, G.J. a Meerman, J.H. Conjugative Reactions id drug Transformation, vydal A. Aito (Amsterdam; Elsevier-North Holland), str. 389-397, 1978, také viz Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, str. 327333, 1992). Například morfin, který obsahuje fenol má krátký poločas života a vysokou klearanci při prvním průchodu, což jej omezuje při intravenózním podání. Hlavní postupy metabolismu léčiv obsahujících fenol, jako je morfin, acetaminofen a albuterol je glukuronidace nebo sulfatace fenolu (PDR).

Existují studie, které porovnávají rychlost glukuronidace a sulfatace fenolu in vivo a in vitro u různě substituovaných fenolů (E. Holmes, Xenobiotica, 1995, 25(12), 1269-1281 a A. Timellini, Xenobiotica, 1991, 21(2), 171-177). Nicméně, tyto studie nezmiňují ani sulfonamidy, ani sulfony a nevysvětlují, * · proč by takové funkční skupiny mohly být účinné při blokování glukuronidace. Data uváděná v článku napsaném A. Temellinim o strukturní aktivitě vztahu lidské jaterní sulfotransferázy a glukuronidázy ukazují, že extrémně velké substituenty v ortho poloze fenylu, jako je tec-butyl inhibují glukuronidaci, ale skupiny, které odebírají elektrony, jako je nitroskupina, zvyšují rychlost glukuronidace. Tato skutečnost vede k předpokladu, že objemné alkylové substituenty, jako je tercbutyl budou účinné při snížení glukuronidačních rychlostí, ale sulfonamidy nebo sulfony nebudou účinné, jelikož tyto skupiny odebírají elektrony ve větší míře.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobů zavedení sulfonové nebo sulfonamidové skupiny do ortho polohy fenolu léčivých substancích, s cílem zvýšit metabolickou stabilitu a poločas života sloučeniny, za udržení kyselosti fenolu.

Sloučeniny obecného vzorce I užitečné podle předkládaného vynálezu jsou představovány vzorcem:

kde se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, NR₆R7, OH, 0R_a, Ci-5 alkyl, aryl, aryl Cj-₄ alkyl, aryl C₂_₄ alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl C1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_₄alkyl, heteroaryl C₂_₄ alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl Ci-₄alkyl a heterocyklyl C₂_₄ alkenyl, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány jednou až třikrát nezávisle substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, halogensubstituovaný Ci_₄ alkyl, alkyl, aminoskupina, mono nebo di-Ci-4 alkyl substituovaný amin, OR_a, C(O)R_a, NR_aC(O)OR_a, OC(O)NReR₇, hydroxyskupina, NR₉C(O)R_a, S(O)_m-R_a, C(O)NR₆R₇, C(O)OH, C(O)OR_a, S(O)₂NR_eR₇ a NHS(O)₂R_a; nebo dva substituenty Rb mohou spolu tvořit 3-10 členný kruh, případně substituovaný a obsahující vedle uhlíku nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří NR_a, O, S, SO a S0₂, přičemž substituenty mohou být případně nenasycené;

Ri se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-i₀ alkyl, halogensubstituovaný Ci-io alkyl, C₂-io alkenyl, Ci-io alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci_i₀ alkoxyskupina, azid, S(O)_tR4, (CReRe) qS (O) _tR4, hydroxyskupina, hydroxy substituovaný Ci-< alkyl, aryl, aryl Ci4 alkyl, aryl C₂_i₀ alkenyl, aryloxyskupina, aryl Ci_₄ alkyloxyskupina, heteroaryl, heteroaryl al kyl, heteroaryl C₂-io alkenyl, heteroaryl C1-4 alkyloxyskupina, heterocyklyl, heterocyklyl Ci_₄alkyl, heterocyklyl C1-4 alkyloxyskupina, heterocyklyl C₂_i₀ alkenyl, NR4C (O) NR4R5 , NR4C (SJNRíRg, (CReRe) qOTURs, (CReRe) qC (O) NR4R5, C₂_₁₀ alkenyl C(O)NR4R₅, (CReRe) qC (O) NR4R10, S(0)₃Re, (CReRe)qC (O)Rn, C₂^io alkenyl C(O)Ru, C₂_i₀ alkenyl C(0)0Rn, (CReRe) qC (O) ORn, (CReRe) qOC (O) R_u, (CReRe) qNR^C (O) R_u, (CReRe) qC(NR4)NR4R₅, (CRgRe) qNRíC (NRg) Ru , (CReRe) qNHS (O) ₂R_i3, (CReRe) qS (O) ₂NR4Rg, a

N nr₄r₅

R4 nebo dvě skupiny Rx mohou spolu tvořit O-(CH₂)_SO nebo 5 až 6členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde alkylová, arylová, arylalkylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituovaná;

Rj a R₅ jsou nezávisle vybrány ze skupiny,kterou tvoří vodík, případně substituovaný C1-4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl C1-4 alkyl, případně substituovaný • · « · · · · heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci-₄ alkyl, heterocyklyl nebo hetercyklyl Ci-₄ alkyl; nebo R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry;

R₆ a R₇ se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci_ 4 alkyl, heteroaryl, aryl, alkylaryl a alkyl C1-4 heteroalkyl; nebo R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5 až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry a kde kruh je případně substituován;

R_a se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocyklyl, COOR_a a heterocyklyl C1-4 alkyl, přičemž všechny tyto části mohou být případně substituované;

Re je vodík nebo C1-4 alkyl;

R₉ je vodík nebo Ci_4 alkyl;

R-io je Ci-10 alkyl 0(0)2¾!

Rn se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, případně substituovaný Ci_4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl C1-4 alkyl, případně substituovaný heterocyklyl, případně substituovaný heterocyklyl C1-4 alkyl;

R13 se vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-4 alkyl, aryl, aryl Ci_ 4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocyklyl, a heterocyklyl C1-4 alkyl ;

m je celé číslo mající hodnotu 0 až 4;

m' je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;

s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; a t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2.

A A

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II

kde

Rb se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, NR₆R7, OH, 0R_a, C1-5 alkyl, aryl, aryl Ci-₄ alkyl, aryl C₂_₄ alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl C1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci-₄alkyl, heteroaryl C₂-₄ alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl C1-4 alkyl a heterocyklyl C₂-₄ alkenyl, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány jednou až třikrát nezávisle substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, halogensubstituovaný C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, aminoskupina, mono nebo di~Ci-4 alkyl substituovaný amin, 0R_a, C(O)R_a, NRaC(O)OR_a, OC(O)NR₆R₇, hydroxyskupina, NR₉C(O)R_a, S(O)m-R_a, C(O)NR₆R₇, C(O)OH, C{O)ORa, S(O)₂NR₆R₇ a NHS(O)₂Ra; nebo dva substituenty Rb mohou spolu tvořit 3-10 členný kruh, případně substituovaný a obsahující vedle uhlíku nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří NR_a, 0, S, S0 a S0₂, přičemž substituenty mohou být případně nenasycené;

R_a se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocyklyl, COOR_a a heterocyklyl Ci_₄ alkyl, přičemž všechny tyto části mohou být případně subs ti tuované;

m je celé Číslo mající hodnotu 0 až 3;

m' je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

n je celé číslo mající hodnotu 0 až 5;

q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;

• ·

Ri se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-io alkyl, halogensubstituovaný Ci-io alkyl, C₂-i₀ alkenyl, Ci-i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-₁₀ alkoxyskupina, azid, S(O)_tRa, (CRaRe) _qS (O) _tR|, hydroxy skupí na, hydroxy substituovaný C1-4 alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, aryl C₂-i₀ alkenyl, aryloxyskupina, aryl C₇-4 alkyloxyskupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl C₂-io alkenyl, heteroaryl C1-4 alkyloxyskupina, heterocyklyl, heterocyklyl C1-4 alkyl, heterocyklyl Ci_₄alkyloxyskupina, heterocyklyl C₂-io alkenyl, (CRaRe) qNRaRs, (CReRe) qC (O) NR4R5, C2-10 alkenyl C(0)NR4R₅, (CReRe) qC (O) NR4R10 , S(O)₃Re, (CReRe) qC (O) R_u, C₂-i₀ alkenyl C(0) R11, C₂_io alkenyl C(O)ORn, (CReRe) qC (O) ORn , (CReRe) qOC (O) Ru, (CReRe) qNRiC (O) Ru, (CReRe) qCÍNRJNRíRs, (CReRe) qNRjC <NR₅) Ru , (CReRe) qNHS (O) ₂Ri₃, (CReRe) qS (O) ₂RR4R5 , a nebo dvě skupiny Ri mohou spolu tvořit O-(CH₂)₃O nebo 5 až 6členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde alkylová, arylová, arylalkylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituovaná;

R4 a R₅ jsou nezávisle vybrány ze skupiny,kterou tvoří vodík, případně substituovaný C1-4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl C1-4 alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl C1-4 alkyl, heterocyklyl nebo hetercyklyl C1-4 alkyl; nebo R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry;

R_s a R₇ se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci4 alkyl, heteroaryl, aryl, alkylaryl a alkyl C1-4 heteroalkyl; nebo R_s a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5 až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry a kde kruh je případně substituován;

I

• · · · * · 0 0 0 · · • 0 0 0 0 ·

Y se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný Ci_i₀ alkyl,

Ci_io alkyl, C₂-i₀ alkenyl, Ci_i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-₁₀ alkoxyskupina, azid, (CReRe) qS (O) _tR_a, C(ReRe)qOR_a, hydroxyskupina, hydroxy substituovaný Ci-₄ alkyl, aryl, aryl Ci4 alkyl, aryloxyskupina, aryl Ci-₄ alkyloxyskupina, aryl C₂-io alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl Ci-₄alkyloxyskupina, heteroaryl C₂-io alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl Ci_₄ alkyl, heterocyklyl C 2-io alkenyl,

C (ReRe) qNRíRs , C₂-₁₀ alkenyl C(O)NR₄R₅, (CReRe) gC (O) NR1R5, (CReRe)qC (0)NR4Rio, S(O)₃Re, (CReRe) qC (O) Rn, C₂-i₀ alkenyl C(O)R„, {CReRe) qC (O) ORn , C₂-io alkenyl C (O) ORn, (CReRe) qOC (O) Rn, (CReR_e)qNR₄C(O)Rn, (CRgRe) _qNHS (O) ₂R₁₃, (CReRe) qS (O) 2NR4R5, (CReRe) qC (NRD NRaRs a (CReRe) qNRiC (NR₅) R_n ; nebo dvě skupiny Y mohou spolu tvořit O-(CH₂)_a-O nebo 5 až 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde alkylové, arylová, arylalkylová, heteroarylová, heteroarylalkylové, heterocyklylová, heterocyklylalkylová skupina může být případně substituovaná;

Re je vodík nebo Ci_₄ alkyl;

R₉ je vodík nebo Ci_₄ alkyl;

R10 j® Ci-10 alkyl C(O)₂Re,*

Rn se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, případně substituovaný Ci_₄ alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heterocyklyl, a případně substituovaný heterocyklyl Ci-₄ alkyl ;

Ri₃ se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci_₄ alkyl, aryl, aryl Ci₄ alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci-₄ alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl Ci-₄ alkyl; a

O ,0 ''y ^NR₄R₅;a R4 • » · »

X je C=O;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Jako ilustrativní sloučeniny obecného vzorce I a IX se, nikoliv však s omezením, uvádějí:

N-(2-Hydroxyl-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina;

N-(2-Hydroxyl-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-2-(Hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethyl)aminosulfonyl-4-chlorfenylN'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-2-(Hydroxy-3-(Ν'',N''-dimethylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)N' - (2-bromfenyl)močovina;

N-(2-Hydroxy-3-N''-methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina;

N-(2-Hydroxy-3-N''-methylaminosulfonyl-4-chlorfenYl)-N'-(2,3di chlorfenyl)močoví na;

N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[Ν' (2-methoxyethyl) aminosulfonyl]f enyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;

1-(4-Chlor-2-hydroxy-3-methansulfonylfenyl)-3-(2,3-dichlorfenyl )močoví na;

1-(2-Bromfenyl)-3-(4-kyan-2-hYdroxy-3-methansulfonylfenyl)močovina;

1- (2-Bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)močovina;

1- (2-Bromfenyl) -3-[4-kyan-2-hydroxy-3- (1-methylbutyl) fenyl]močovina;

1-(2-Bromfenyl)-3-(4-kyan-2-hydroxy-3-izobutylfenyl)močoví na; 1-(3-Brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-3-(2-bromfenyl)močovina;

1-(4-Chlor-2-hydroxy-3-methansulfinylfenyl)-3-(2,3-dichlorfenyl )močovina;

{6-Chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl) ureido]-2-hydroxyfenyl) methansulfonamid;

3-[3- (2-Bromfenyl)ureido]-6-chlor-2-hydroxybenzamid;

• ·

6-Chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl) ureido]-2-hydroxy-N-fenylbenzamid;

l-l4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-morfolin-4-ylmethanoyl)fenyl]-3-(2,3di chlorfenyl)močovina;

6-Chlor-3- (3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino) -2-hydr oxyben z en su1fonamid;

3- (3,4-Dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino) -2-hydroxybenzonitril;

3- (3-Fluor-2-hydroxyfenylamino) -4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2dion;

4- (3,4-Dioxo-2-fenYlaminocyklobut-l-enylamino) -3-hydroxybenzonitril; a

3- (2-hydroxy-4-nitrofenylamino) -4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2dion.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají poločas života 2 hodiny nebo vyšší, výhodněji 5 hodin nebo vyšší, ještě výhodněji 10 hodin nebo vyšší. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují hodnotou klearance Cl_lnt jedna nebo nižší, výhodněji 0,8 nebo nižší, ještě výhodněji 0,6 nebo nižší. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu udržují aciditu fenolové části, vykazující pKa 8,5 nebo nižší, výhodněji pKa 8,0 nebo nižší, ještě výhodněji 7,0 nebo nižší.

Experimentální výsledky

Na rozdíl od zjištění Temelliniho, podle předkládaného vynálezu zavedení sulfonamidové nebo sulfoxidové skupiny do ortho polohy fenolu snižuje rychlost konjugace fenolu a proto zvyšuje poločas života sloučenin in vivo. Jiné skupiny jsou méně účinné při blokování glukuronidace fenolu. Například bylo zjištěno, že řada inhibitorů IL-8, obsahující sulfonamidové nebo sulfonové skupiny v ortho poloze k fenolové skupině snižuje klearanci, když jsou inkubovány s UDPGA • ·

(uridiniumdifosfát glukuronové kyseliny) v jaterních mikrosomech, ve srovnání s odpovídajícími amidy, sulfoxidy a alkylsubstituovanými sloučeninami (viz tabulku 1 a 2).

Standardní postup pro tyto pokusy je následující: inkubace se provede v celkovém objemu 1,0 ml ve vyhřívaném bloku při teplotě přibližně 37 °C. Každá inkubace obsahuje přibližně 0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu a 0,5 μΜ sloučeniny. Inkubace se provádějí s 50 mM pufrem fosforečnanu draselného (pH 7,4) a po 5 minutové preinkubaci při 37 °C se iniciují přidáním kofaktoru (UDPGA, 4 mM) . Alikvoty se odstraňují každé tři minuty a zalijí se dvěma objemy ACN/EtOH/kyselina octová (80:20:1), obsahující vhodný vnitřní standard. Vzorky se ukládají zmrazené (cca -70 °C) dokud se neprovede analýza na kvantifikaci mateřské sloučeniny použitím metod LC/MS.

Rychlost zmizení každé sloučeniny se stanoví z relativní koncentrace vůči času vynesením do vhodných exponenciálních rozpadových rovnic. CL_lnt (ml/min/g jater) se vypočítají za použití standardních součinitelů velikosti.

Data uvedená v tabulce 1 ukazují, že difenylmočoviny, obsahující sulfonamidovou nebo sulfonovou skupinu v poloze ortho k fenolové skupině (vstup 1 až 9) výrazně snižují klearanci (< 0,6 ml/min/g) než sloučeniny obsahující alkylové skupiny (vstupy 10-13 a 16), halogeny (vstup 14) a sulfoxidy (vstup 15) nebo amidy (vstupy 17-19) v poloze ortho k fenolové skupině. Tabulka 2 ukazuje podobné data pro skvaramidovó série sloučenin.

Tabulka 1. Výsledky glukuronidace u krysích a lidských hepatických mikrosomú

R1

R2.

°^Ho

R3

H * · • ·

Záznam	. 1 R1	R2	R3	Clint (mL/rnin/ g (krysí játra)	. CLint (mL/min/g (lidská játra)
1	SO₂NH₂	Cl	2-Br	<0,6	<0,6
2	so₂nh₂	Cl	2,3-CI	0,64	<0,6
3	SO₂N(Me)₂	Cl	2,3-Cl	<0,6	<0,6
4	SO2N(Me)₂	Cl	2-Br	<0,6	<0,6
5	SC^NHMe	Cl	2,3-Cl	<0,6	<0,6
6	SO₂NHMe	Cl	2-Br	<0,6	<0,6
7	SO₂NH(CH₂CH₂OMe)	a	2,3-Cl	<0,6	<0,6
8	SC^C^	a	2,3-Cl	<0,6	<0,6
9	SO₂CH₃	CN	2-Br	<0,6	<0,6
10	propyl	CN	2-Br	-	11,3
11	C(CH₃)CH₂CH₃	CN	2-Br	-	2,8
12	C(CH3)CH₂CH₂CH₃	CN	2-Br	-	2,4
13	CH₂CH(CH₃)₂	CN	2-Br	-	7,6
14	Br	CN	2-Br	27	3,7
15	soch₃	Cl	2,3-Cl	2,6	4,1
16	ch₂so₂nh₂	Cl	2,3-Cl	1,3	11
17	conh₂	Cl	2-Br	5,2	15,4
18	CONHPh	Cl	2,3-Cl	9,3	11
19		Cl	2,3-Cl	24	21

Tabulka 2. Výsledky glukuronidace u krysích a lidských hepatických mikrosomů

OH • φ · * * · * φ «· · · φ • · · · · φ · « · • · ·· φ * ·Φ ·»Φ·

Záznam	R3 .	R4	ů>int (mL/min/g (krysí játra)	CLjjjt (mL/min/g (lidská játra)
1	so₂nh₂	Cl	<0,6	<0,6
2	CN	H	0,71	0,74
3	F	H	12	16
4	H	CN	'5,1	28
5	H	no₂	6,7	>50

Sloučeniny se sulfonamidovou skupinou v ortho poloze k fenolové skupině také vykazují zvýšený poločas života a sníženou klearanci in vivo ve srovnání se sloučeninami majícími jiné funkční skupiny v poloze ortho k fenolové skupině (tabulka 3)

Způsob stanovení in vivo poločasu života (Tl/2) sloučenin uvedených v tabulce 3.

Studie se provede za použití zkříženého návrhu ve dvou oddělených studijních dnech. Třem samcům krys Sprague-Dawley byly chirurgicky implantovány do duté žíly katétry (přes femorální žílu) a do femorální artérie alespoň tři dny před studií. První den dostala zvířata (nakrmená) sloučeninu ve formě ív infuze během 60 minut (4,0 ml/kg). Dávkovači roztok se připravil v 10% PEG 400 a izotonickém fyziologickém roztoku (pH = 3,0-3,5) a obsahoval 1,4 % DMSO. Druhý den dostala zvířata (hladová) sloučeninu orální sondou (16 ml/kg). Dávkovači roztok se připravil v 10,0% PEG 400 a vodě (pH = 3,5-4) a obsahoval 1,6 % DMSO. Vzorky krve se odebíraly před dávkováním a v různých dobách po podání sloučeniny.

Koncentrace sloučeniny v plasmě se kvantifikovala za použití metody HPLC/MS/MS (LLQ = 10 ng/ml). Pro farmakokinetickou analýzu koncentrace v plasmě vůči času se použila nerozdělená analýza.

9

Tabulka 3. Poločas života a klearance u krys in vivo R1

Br

Záznam	^R1	Tj^(hrs)	Cl (mL/min/kg)
1	SO₂NH₂	10.6	4.6
2	conh₂	Nd^a	>40
3	CONHPh	0.19 '	65
4	S(O)Me	Nd^a	72
5	ch₂so₂nh₂	0.09	26

ND^a: Konečná eliminační fáze byla špatně definována, parametr nemohl být změřen.

Způsob stanovení pK_a sloučeniny pK_a sloučeniny se měřila za použití následující metody.

Sloučenina (20 μΜ v 10% roztoku DMSO) se přidala k pufrovému fosfátovému roztoku. Koncentrace sloučeniny se měřily za použití UV (280 nm) destičkového čítače. Ke stanovení hodnot pKa se použije lineární regresní analýza podle následující rovnice:

pH ⁼ pKa + log (Amax^-A) / (A-Aoiin) ) kde A je UV absorbance

Anuuc je maximum absorbance Amin je minimum absorbance

Způsoby přípravy

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat za použití syntetických postupů, z nichž některé jsou uvedeny ve schématech dále. Syntézy uvedené v těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I majících řadu různých skupin R, které reagují, za použití případných substituentů, které jsou vhodně chráněny, aby se dosáhlo kompatibility s reakcemi zde uvedenými. Následným odstraněním * · · · · · » · · • · · * · » ·· ···· • · · · ··»

..... ........

chránících skupin se získají sloučeniny povahy obecně uváděné v tomto dokumentu. Jakmile je jádro močoviny formulováno, další sloučeniny těchto vzorců se mohou připravit za použití standardních technik pro vzájemnou přeměnu funkčních skupin, které j sou velmi dobře známé v oboru.

Schéma 1

2 I

a) POCI3, toluen, reflux; b) HN(Rb)₂, TEA,

CH₂C1₂.

Žádané sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat z komerčně dostupných sulfonových kyselin 1 jak je uvedeno ve schématu 1. Sulfonová kyselina 1 se může konvertovat na sul f uryl chlorid 2 za použití metod, které jsou velmi dobře známé v oboru, jako je oxychlorid fosforečný v refluxujícím toluenu. Sulfurylchlorid 2 se může kopulovat s žádaným aminem (HN(Rb)₂) za získání sulfonamidu I za použití standardních technik dobře známých v oboru, například s žádaným aminem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid v přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin.

Schéma 2

Pokud není požadovaná kyselina sulfonová komerčně dostupná, může se připravit z komerčně dostupného thiolu, jak je uvedeno ve schématu 2. Sulfonová kyselina 2 se muže připravit z thiolu 1 za použití oxidačních podmínek velmi dobře známých v oboru, jako je meta-chlorbenzoová kyselina (mCPBA) nebo jodistan sodný (NaIO₄) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.

Pokud není ani požadovaná kyselina sulfonová nebo thiol komerčně dostupné, požadovaný fenolsulfonamid I se může připravit jinými způsoby. Thiolový prekurzor se může získat nukleofilní vytěsftovací reakcí, jak je uvedeno ve schématu 3 (Zh. Organ. Chimii 1978, 14, 120(1), 187-192 a J. Med. Chem. 1989, 32, 2396).

Schéma 3

2

a.) S₂H nebo S₂C1₂; Zn; HCI; b.) i.) NaN0₂; ii.) xantát draselný

Požadovaný thiol 2 ve schématu 3 se může získat z komerčně dostupného ortho-fenolu 1 nebo ortho-aminofenolu 3 jak je uvedeno ve schématu 3. Ortho-chlorfenol může reagovat s hydrogensulfidem nebo dichlorsulfidem v přítomnosti zinku a kyseliny chlorovodíkové za získání požadovaného thiolu 2. Ortho-aminofenol 3 se může konvertovat na thiol 2 přes

Φ· *··· * · ····· • » • 9 9 meziproduktový azid (neukázáno). Azid se může získat z anilinu 3 za použití podmínek velmi dobře známých v oboru, jako je dusičnan sodný (NaNOs) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Azid se múze konvertovat na thiol 2 za použití xantátu draselného ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid.

Schéma 4

a.) RSH, Ag₂O

Schéma 4 znázorňuje další způsob přípravy požadovaného thiolu vycházeje z komerčně dostupného substituovaného fenolu 1 za použití nukleofilní aromatické substituční chemie (J. Heterocyclic Chem. 1981, 18(6), 1161-1164). Tak se může thiolová skupina zavést reakcí fenolu 1 s žádaným thiolem (RSH) v přítomnosti oxidu stříbrného (Ag₂0) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.

Schéma 5

a.) C1SO₃H nebo H₂SO₄ nebo S0₃

Požadovaná kyselina sulfonová 2 se také může získat z komerčně dostupného fenolu 1 elektrofilní aromatickou substituční chemií jak je uvedeno ve schématu 5 (Acta. Chem. Scand. 1979, B33(4), 261-264 a J. Med. Chem. 1981, 24(9), 1063-1067). Fenol 1 může reagovat buď s chlorsulfonovou ·« «··· kyselinou sírovou, kyselinou sírovou nebo oxidem sírovým za standardních reakčních podmínek, které jsou dobře známé ve stavu techniky za získání fenolsulfonové kyseliny 2.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit jak je uvedeno dále.

Schéma 6

a.) PivCl, TEA; b.) i. BuLi (2 ekv.), THF, -40 °C; ii. SO3; c.) i. (COC1)₂, DMF (kat.), ii. HN(Rb)₂, TEA; d.) H₂SO₄, H₂O.

Pokud není žádaný fenolanilin 5 komerčně dostupný, může se připravit podle schématu 2. Komerčně dostupný 3-chloranilin 1 se může konvertovat na amid 2 za použití standardních podmínek velmi dobře známých ve stavu techniky, jako je pivaloylchlorid a triethylamin ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Amid 2 se může konvertovat na benzoxazol 3 za použití silné báze, jako je butyllithium ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je THF při snížené reakční teplotě mezi -20 a -40 °C a následným uhašením reakce s plynným oxidem sírovým. Kyselina sulfonová 3 se může konvertovat na sulfonamid 4 za použití standardních podmínek, velmi dobře známých ve stavu techniky, jako je oxalylchlorid ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za získání

♦ · ·*«· »· • · · · * • · · φ • * · · · • · · ·

.....

meziproduktového sulfonylchloridu, Sulfonylchloridový meziprodukt se muže transformovat na sulfonamid 4 za použiti standardních podmínek velmi dobře známých ve stavu techniky reakcí s aminem HN(Rb)2 v přítomnosti vhodné aminové báze, jako je triethylamin ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid. Žádaný fenolanilin 5 se může získat z benzoxazolu 4 za použití standardních hydrolýzních podmínek velmi dobře známých ve stavu techniky, jako je kyselina sírová a voda za zahřívání na 90 °C.

Schéma 7

a.) (Y)_nPhN=C=O, DMF.

Žádaná difenylmočovina 2 se může získat kondenzací anilinu 1 s žádaným izokyanátem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dimethylf ormamid (DMF), jak je uvedeno ve schématu 7. Pokud není žádaný izokyanát komerčně dostupný, izokyanát se může připravit in šitu z anilinu za použití podmínek, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky, jako je trifosgen a triethylmin ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.

* «99« • · · ♦ • 9 9 9 » · · 9 « * · · »9 9 ·· · • 9 9 9 ·

99« 9 9

Schéma θ

a.) (COC1₂) , 45 °C; b.) THF; c> DMSO, tm. nebo °C

Žádaná sloučenina vzorce 6 se může připravit jak je uvedeno ve schématu 8. Dichlorsquarát 2 se může připravit z kyseliny squarové 1 za použití standardních chloračních metod jako je oxalylchlorid a katalytické množství DMF v methylenchloridu a zahřívání na 45 °C. Reakcí dichlrsquarátu 2 s žádaným fenolanilinem 3 v organickém rozpouštědle, jako je THF se získá monochlorsquarát 4. Reakcí monochlorsqurátu 4 s žádaným anilinem 5 v organickém rozpouštědle, jako je DMSO při teplotě místnosti nebo zahříváním na 45 °C se získá cílová sloučenina vzorce 6.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní popsán odkazy na následující příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, všechna rozpouštědla jsou nejvyšší možné čistoty a reakce se provádějí za bezvodých podmínek v atmosféře argonu, pokud není uvedeno jinak.

V příkladech se všechny stupně uvádějí ve stupních Celsia (°C). Hmotnostní spektra se provádějí na hmotnostním

4« 4··4 • 4 4 * 4 4 * · 4 « * 4 4 4 4 *44 spektrometru VG Zab, za použití rychlého atomového bombardování, pokud není uvedeno jinak. Spektra ¹H-NMR (dále uváděné „NMR) se zaznamenávají při 250 MHz, za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Am 400. Indikované multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br indikuje široký signál. Sat. indikuje nasycený roztok, eq indikuje vztah molárního ekvivalentu činidla vůči základní složce.

Příklad 1

Příprava sodné soli N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl)-N'-(4chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)močoviny

2,6-Dichlorbenzensulfonylchlorid

Ke směsi 200 mililitrů (dále „ml) kyseliny octové, vody a dichlormethanu (3/1/4, objemově), se přidá 10,0 gramů (dále „g) 2,6-dichlorbenzothiolu, 55,8 milimolů (dále „mmol), N-chlorsukcinimidu (37,28 g, 279 mmol) a octan draselný (2,29 g, 27,9 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C a poté se zahřívá přes noc na teplotu místnosti. Směs se zředí s 200 ml dichlormethanu a promyje se vodou (100 ml x 3) . Organická vrstva se suší (Na₂SO4) a koncentruje se a získá se žádaný produkt (11 g, 80 %)^_Jh-NMR-(CDG1^-6-7,57 (d, 2H) , 7,47 (t,

1H) . \

2,6-Dichlorbenzensulfonamid

Roztok 2,6-dichlorbenzensulfonylchloridu (10,50 g, 42,77 mmol) ve 100 ml pyridinu se přidá po kapkách ke 100 ml pyridinu, přičemž se roztokem probublává bezvodý plynný amoniak. Po 4 hodinách při 0 °C se směs okyselí na pH >1 pomocí 6N vodné HCl a směs se extrahuje s ethylacetátem. Spojená *« ·««· * · · · ♦ · · · • · · · · • · · * ···· · ·· organická vrstva se poté suší (Na₂SO₄) a po zahuštění se získá žádaný produkt (8,69 g, 90 %). EI-MS (m/z) 225,0, 227,1 (M~) .

2,6-Dichlor-3-nitrobenzensulfonamid

Do roztoku 2,6-díchlorbenzensulfonamidu (7,8 g, 34,5 mmol) v 30 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 0 °C přidá po kapkách kyselina dusičná (1,74 ml, 41,4 mmol). Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin, poté se přidá 200 ml vody, aby se získala sraženina. Vzniklá směs se filtruje. Bílá pevná látka se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se žádaný produkt (7,17 g, 76 %) . NMR (DMSO-d₆) : δ 8,25 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).

2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamid

Roztok 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu (2,04 g, 7,5 mmol), octanu draselného (2,21 g, 22,5 mmol) a 18-crown-6 (5,95 g, 22,5 mmol) v 50 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na 45 °C po dobu 7 dnů. Směs se okyselí IN vodnou HCI a extrahuje s e s ethylacetátem. Organická vrstva se koncentruje a získá se surový materiál. Sloupcovou chromatografii na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan/kyselina octová (50/49/1, objemově) se získá žádaný produkt (1,67 g, 76 %). EI-MS (m/z)

293,1, 295,1 (M^-) .

6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid

Roztok 2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (1,72 g,

5,83 mmol), chlortrimethylsilanu (2 ml) a dýmavé kyseliny sírové (0,75 ml) v methanolu se zahřívá 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí s ethylacetátenm a promyje se vodou. Organická vrstva se poté suší (Na₂SO₄) a po zahuštění se získá žádaný produkt (1,0 g, 68 %). EI-MS (m/z) 251,1, 253,2 (M“) .

·» · • ·

3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid ·*««

9

9999 9 ·* · * · · • · · · • · ··*» • · · ·· 9

K roztoku 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (1,1 g, 4,36 mmol) v ethylacetátu se přidá 10% Pd/C (500 mg). Směs se propláchne argonem a míchá se pod atmosférou vodíku při tlaku balonu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celit a celit se propláchne s methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se žádaný produkt (0,9 g, 93 %) . EI-MS (m/z) 221,1, 223,1 (M~) .

N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina

Roztok 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (0,88 g, 3,9 mmol) a 2,3-dichlorfenylizokyanátu (0,62 ml, 4,6 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a získá se surový materiál. Čištěním sloupcovou chromátografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetát/hexan (30/70 až 50/50, objemově) a následnou rekrystáližací z dichlormethanu a hexanu se získá žádaný produkt (1,18 g, 74 %). t.t. 241 až 242 °C.

N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)močovina

Roztok 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (65 mg, 0,29 mmol) a 2,3-dichlorfenylizokyanátu (45 μΐ, 0,36 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformmaidu se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a získá se surový materiál. Čištěním sloupcovou chromátografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan (30/70 až 40/60, objemově) se získá žádaný produkt (50 mg, 41 %). EI-MS (m/z)

418,2, 420,2, 422,2 (M~) .

Sodná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)močoviny

K roztoku N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-N'(2,3-dichlorfenyl)močoviny (1,47 g, 59 mmol) ve 150 ml acetonu se přidá 2,46 ml vodného roztoku NaOH (1,45 M) . Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se rekrystalizuje z acetonu a dichlormethanu a získá se žádaný produkt (1,41 g, 91 %) . NMR (DMSO-d_e) : 5 9,27 (s,

2H) , 8,01 (m, 3H), 7,77 (d, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 6,05 (d, 1H) .

Příklad 3 a 4

Příprava N-[4-chlor-3- (Ν'' ,N' ' -dimethylaminosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]-N' - (2,3-di chlor fenyl) močoviny a N-(2-bromfenyl)-N'-[4chlor-3- (Ν' ' ,N' '-dimethylaminosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]močoviny

N, N-Dime thyl-6-chlor-2-hydroxy-3-ni trobenzensulfonamid

Ke směsi 2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (300 mg, 1,02 mmol) a hydridu sodného (122 mg, 3,06 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimethylformmaidu se přidá jodmethan (0,64 ml, 10,2 mmol) . Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Vzniklá směs se okyselí IN vodnou HCl a poté se extrahuje s ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surový materiál. Sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan/kyselina octová (50/49/1, objemově) se získá žádaný produkt (140 mg, 49 %) . ^XH NMR (DMSO-d_s) : 6 8,05 (d,

1H), 7,03 (d, 1H), 2,87 (s, 6H).

N, N-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid

K roztoku N,N-dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (140 mg, 0,50 mmol, v ethylacetátu se přidá 10%

Pd/C (50 mg) . Směs se propláchne vodíkem a poté se míchá pod atmosférou vodíku pod tlakem balonu vodíku po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celit a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se žádaný produkt (100 mg, 80 %) . ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,87 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 2,82 (s, 6H).

N-[4-Chlor-3-(Ν'',Ν''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]N' - (2,3-dichlorfenyl)močovina

Roztok N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (80 mg, 0,32 mmol) a 2,3-dichlorfenylizokyanátu (50 μΐ, 0,38 ml) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zředí s ethylacetátem a promyje se vodou a získá se surový materiál. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan (20/80, objemově) a následnou rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá žádaný produkt (63 mg, 45 %). ¹H NMR (DMSO-d_s) : 6 10,51 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 2,87 (s, 6H).

N- (2-Bromfenyl) -N'-[4-chlor-3- (Ν' ' ,N' ' -dimethylaminosulfonyl) 2 -hydroxyf enyl]močovina

Roztok N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenz en sulfonamidu (80 mg, 0,32 mmol) a 2-bromfenylizokyanátu (47 μΐ, 0,38 mmol) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zředí s ethylacetátem a promyje se vodou a získá se surový materiál. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan (20/80, objemově) a následnou rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá žádaný produkt (88 mg, 62 %). EI-MS (m/z)

446,2, 448,3, 450,3 (M) .

Příklad 5 a 6

Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3- (Ν' ' -methyl ami no sulfonyl) fenyl]-N' - (2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl)-N'-[4chlor-2-hydroxy-3- (Ν' ' -methylaminosulfonyl) fenyljmočoviny

N-Methyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamid • *

Ke směsi 2-acetyl-6-chlor-3-nítrobenzensulfonamidu (300 mg, 1,02 mmol) a hydridu sodného (53 mg, 1,32 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá jodmethan (70 μΐ, 1,12 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Směs se okyselí s IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se extrahuje s ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surový materiál. Sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan/kyselina octová (50/49/1, objemově) se získá žádaný produkt (185 mg, 59 %) . El-MS (m/z) 307,3, 309,3 (Μ’) .

N-Methyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid

Roztok N-methyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (170 mg, 0,55 mmol), 0,5 ml chlormethylsilanu a 3 kapky dýmavé kyseliny sírové v ethanolu se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí s ethylacetátem a promyje se vodou. Organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a po zahuštění se získá žádaný produkt (160 mg, >100 %). EI-MS (m/z)

265,2, 267,2 (M) .

N-Methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid

K roztoku N-methyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (140 mg, 0,53 mmol) v ethylacetátu se přidá 10%

Pd/C (60 mg). Směs se propláchne argonem, poté se míchá pod atmosférou vodíku pod tlakem balonu po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes celit a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se žádaný produkt (160 mg, >100 %) . ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ 7,95 (bs, 1H) ,

6,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 2,48 (d, 3H).

N-[4-Chlor-2-hydroxy-3- (Ν' ' -methylaminosulfonyl) fenylJ-N' -(2,3di chlorfenyl)močovina

Roztok N-methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (70 mg, 0,29 mmol) a 2,3-dichlorfenylizokyanátu (57 μΐ, 0,44 mmol) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Směs se zředí s ethylacetátem a promyje se vodou a získá se surový materiál. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetát/hexan (30/70, objemově) a získá se žádaný produkt (60 mg, 49 %, tři stupně). EI-MS (m/z) 422,3, 424,3, 426,3 (M) .

N' - (2-Bromfenyl) -N' -[4-chlor“2-hydroxy-3- (Ν' ' -methylaminosulfonyl) fenyl ]močovi na

Roztok N-methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (70 mg, 0,29 mmol) a 2-bromfenylizokyanátu (55 μΐ, 0,44 mmol) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a získá se surový materiál. Čištěním sloupcovou chromatografii na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan (30/70, objemově) se získá žádaný produkt (85 mg, 67 %, tři stupně). EI-MS (m/z) 432,2, 434,2, 436,3 (M”) .

Za použití analogických metod popsaných v příkladech 5 a 6 se připraví další následující sloučeniny:

Příklad 7

N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N' (2-methoxyethyl) sulfonyl]fenyl]-N'(2,3-dichlorfenyl)močovina

Postupuje se podle postupu příkladu 5 a 6 a získá se N-[4chlor-2-hydroxy-3-[N'' - (2-methoxyethyl) sulfonyl]fenyl]-N' -(2,3dichlorfenyl)močovina. Elementární analýza: Teorie: C 41,00 %, H 3,44 %, N 8,96 %. Nalezeno: C 40,77 %, H 3,28 %, N 8,83 %.

Příklad 8

1- (4-Chlor-2-hydroxy-3-methansulfonylfenyl)-3-(2,3-dichlorfenyl )močovina

Za použití postupu příkladů 5 a 6 se připraví l-(4-chlor2- hydroxy-3-methansulfonylfenyl)-3-(2,3-dichlorfenyl)močovina. LCMS (m/z) 411 (M*) .

Příklad 9

1-(2-Bromfenyl)-3-(4-kyan-2-hydroxy-3-methansulfonylfenyl)močovina

Za použití postupu příkladů 5 a 6 se připraví l-(2-bromfenyl)-3-(4-kyan-2-hydroxy-3-methansulfonylfenyl)močovina. LCMS 412 (m/z) (M*) .

Příklad 10

Standardní postup pro přípravu alkylsubstituovaných fenolových močovin. Příprava 1-(2-bromfenyl)-3-(4-kyan-2-hydroxy-3-propyl fenyl)močoviny

2-AI lyloxy-4-kyanni trobenzen

K roztoku 2-nitro-5-kyanfenolu (1,03 g, 6,29 mmol) v suchém DMF (10 ml) se přidá uhličitan česný (2,19 g, 6,71 mmol) a reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 16 hodin pod argonem. Reakční směs se zředí s EtOAc, promyje se nasyceným NaHCO₃, suší se MgSO₄ a po zahuštění se získá sloučenina uvedená v názvu (1,21 g, 95 %) . ^ΧΗ NMR (CDC1₃) d 7,88 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,51 (dd, 1H, J = 17,11 Hz, 1,20 Hz), 5,41 (dd, 1H, J = 9,42 Hz, 1,16 Hz), 4,74 (d, 2H, J = 6,58 Hz).

2-Allyoxy-4-kyananilin

K roztoku anilinu (9,60 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá SnCl₃ (28,85 mmol). Reakční směs se míchá při 70 °C 4 hodiny.

Reakční směs se vlije do ledu, pH se upraví na 7 hYdrogenuhličitanem sodným a směs se extrahuje ethylacetátem. Mžikovou chromátografií (2% MeOH/CH₂Cl₂) se získá 2-allyloxy-4kyanni trobenzen (96 %) . NMR (CDC1₃) d 7,12 (d, 1H, J — 8,05 Hz), 6,98 (s, 1H) , 6,68 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 6,05 (m, 1H) ,

5,40 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J = 6,13 Hz), 4,31 (bs, 2H); EI-MS m/z 175 (M+H)⁺.

4-Kyan-2-hydroxy-3-(2-propen)anilin

2-Allyloxy-4-kyananilin (1,49 g, 8,55 mmol) se rozpustí v dimethyl ani li nu (15 ml) . Roztok se zahřívá pod argonem při 175 °C po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí a poté se čistí přímo na silikagelu (70% hexan/30% EtOAc) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,33 g, 89 %) . ⁴Η NMR (CDC1₃) d 7,12 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 6,01 (m, 1H), 5,28 (m, 3H), 4,24 (bs, 2H), 3,63 (d, 2H, J = 6,08 Hz); EI-MS m/z 173 (M-H)’.

4-Kyan-2-hydroxy-3-propylani1in

Roztok 4-kyan-2-hydroxy-3-(2-propen)anilinu (0,60 g, 3,44 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se propláchne argonem. Přidá se 10% Pd/C (0,25 g) , směs se propláchne vodíkem a poté se míchá pod vodíkem (tlak balonu) při 25 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a po zahuštění se získá sloučenina uvedená v názvu (0,579 g, 95 %) . ¹H NMR CDCI3 d 7,11 (d, 1H, J = 8,30 (Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,64 Hz), 1,66 (m, 2H), 1,04 (t, 2H, J = 7,44 Hz); EI-MS m/z 174,8 (M-H)’.

1- (2-Bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)močovina Roztok 4-kyan-2-hydroxy-3-propylanilinu (52,4 mg, 0,97 mmol) v DMF (0,40 ml) se nechá reagovat s 2-bromfenylizokyanátem (0,297 mmol) 14 hodin při 25 °C. Produkt se čistí zředěním s methylenchloridem a sráží se s hexany. Filtrací se « · « « · ·

získá sloučenina uvedená v názvu (62 mg, 65 %) , t.t. 174 až 175 °C. ^TH NMR (DMSO-d₆) d 9,41 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,90 <d, 1H, J = 6,89 Hz),

7,63 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,36 t, 1H, J = 8,36 Hz), 7,27 (d,

1H, J = 8,53 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 1,58 (q, 2H, J = 7,53 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,26 Hz); EI-MS m/z 372 (M-H)'. Analýza (Ci₇Hi_SBrN₃O2/lH2O) C,H,N: vypočteno, 52,06, 4,63, 10,71; nalezeno, 51,71, 4,35, 10,37.

Příklad 11

1- (2-Bromfenyl) -3-[4-kyan-2-hydroxy-3- (l-methylpropyl) fenyl]močovina

Standardním postupem podle příkladu 10 se získá l-(2bromfenyl) -3-[4-kyan-2-hydroxy-3- (l-methylpropyl) fenyl]močovina. LCMS (m/z) 389 (M*^-) .

Příklad 12

1- (2-Bromfenyl) -3-[4-kyan-2-hydroxy-3- (1-methylbutyl) fenyl]močovina

Standardním postupem podle příkladu 10 se získá 1-(2bromfenyl) -3-[4-kyan-2-hydroxy-3- (1-methylbutyl) fenyljmočovina. LCMS (m/z) 403 (M*) .

Příklad 13

1- (2-Bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-izobutylfenyl)močovina

Standardním postupem podle příkladu 10 se získá l-(2bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-izobutylfenyl)močovina. LCMS (m/z) 389 (M*) .

Příklad 14 • ·

1- (3-Brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-3-(2-bromfenyl)močovína

Za použití postupu popsaném v příkladech 5 a 6 se připraví 1- (3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-3-(2-bromfenyl)močovina. LCMS (m/z) 413 (bfr) .

Příklad 15

1-(4-Chlor-2-hydroxy-3-methylsulfinylfenyl)-3-(2,3-dichlorfenyl)močovina

Za použití postupu popsaném v příkladech 5 a 6 se připraví 1-(4-chlor-2-hydroxy-3-methylsulfinylfenyl)-3-(2,3-dichlorfenyl)močovina. LCMS 395 (m/z) (M*j .

Příklad 16 {6-Chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl) ureido]-2-hydroxyfenyl}methansulfonylamid

Za použití postupu popsaném v příkladech 5 a 6 se připraví {6-chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl)ureido]-2-hydroxyfenyl}methansulf onyl amid. LCMS (m/z) 42 6 (M*) .

Příklad 17

-[3 - (2 -Bromfenyl) urei do] -6-chlor-2 -hydroxybenzamid

Standardním postupem popsaným v příkladu 18 se připraví

3-[3-(2-bromfenyl) ureido]-6-chlor-2-hydroxybenzamid. LCMS (m/z) 385 (M*) .

Příklad 18

Standardní postup přípravy 3-amidofenolů, Příprava 6-chlor-3[3- (2,3-dichlorfenyl) ureido]-2-hydroxy-N-fenylbenzamid

2,6-Dichlor-3-nitro-N-fenylbenzamid

K roztoku 2,6-dichlor-3-nitrobenzoové kyseliny (499 mg, 2,11 mmol) v methylenchloridu (8 ml) se při teplotě 0 °C přidá oxalylchlorid (0,32 ml, 3,67 mmol) a kapka DMF. Reakční směs se míchá dokud se tvoří bubliny a poté se zahřeje na teplotu místnosti a zahustí se. Surová reakční směs se přenese do DMF (5 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se triethylamin (0,32 ml, 2,30 mmol) a poté anilin (0,21 ml, 2,30 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 14 hodin. Reakční směs se poté zředí vodou, extrahuje se ethylcetátem, suší se MgSO₄ a koncentruje se. Mžikovou chromatografií (70% hexan/30% EtOAc) na silikagelu se získá sloučenina uvedená v názvu (406 mg, 62 %) . ^XH NMR (DMSO-de) d 10,91 (bs, 1H) , 8,20 (d, 1H, J = 8,0), 7,80 (d, 1H, J = 8,0), 7,79 (d, 2H, J = 8,0), 7,41 (t, 2H) ,

7,28 (t, 1H), EI-MS m/z 309 (M+H)'.

6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-N-fenylbenzamid

K roztoku 2,6-dichlor-3-nitro-N-fenylbenzamidu (950 mg, 3,05 mmol) v DMSO (20 ml) se přidá KOAc (892 mg, 9,09 mmol) a 18-crown-6 (2,42 g, 9,15 mmol). Reakční směs se míchá při 101 °C po dobu 23 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10% NaOH a reakční směs se míchá 1 hodinu a okyselí se na pH 1 za použití 6 N HCI. Reakční směs se zředí s vodou, extrahuje se s ethylacetátem, suší se MgSO₄ a koncentruje se. Mžikovou chromatografií (70 % hexan/30 % EtOAc/0,1 % HOAc) na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (392 mg, 44 %) . ^XH NMR (DMSO-d_s) d 11,13 (bs, 1H) , 10,68 (bs, 1H) , 8,10 (d, 1H, J = 8,5), 7,71 (d, 2H, J = 8,5), 7,36 (t, 2H), 7,25 (d,

2H, J = 8,4), 7,12 (t, 1H) ; EI-MS m/z 291 (M+H)'.

3-Amino-6-chlor-2-hydroxy-N-fenylbenzamid

Podle postupu uvedeném v příkladu 10 za použití 6-chlor-2hydroxy-3-nitro-N-fenylbenzamidu se připraví sloučenina uvedená v názvu (94 mg, 86 %) . ^XH NMR (DMSO-d_s) d 10,35 (bs,

IH), 7,74 (d, 2H, J = 8,5), 7,31 (t, 2H), 7,06 (t, IH), 6,73 (d, IH, J = 8,5), 6,66 (d, 2H, J = 8,5); EI-MS m/z 263 (M+H) ⁺.

6-Chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl) ureidoJ-2 -hydr oxy-N-fenyl benzamid

Roztok 3-amino-6-chlor-2-hydroxy-N-fenylbenzamidu (91,0 mg, 0,346 mmol) v DMF (1,5 ml) se nechá reagovat s 2,3-dichlorfenylizokyanátem (0,046 ml, 0,348 mmol) po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí s ethylacetátem a promyje se s vodou. Organická vrstva se suší s MgSO₄, filtruje se a koncentruje. Produkt se čistí za použití methylenchloridu a hexanu. Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu (63,2 mg, 42 %) , t.t. 244 až 245 °C. ^XH NMR (DMSO-de) d 10,53 (bs,

IH), 10,00 (s, IH), 9,25 (s, IH), 9,14 (s, IH), 8,11 (d, IH, J = 7,4 Hz), 7,95 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,87 Hz), 7,32 (m, 4H), 7,11 (t, IH), 7,00 (d, IH, J = 8,75); EI-MS m/z 448 (M+H)^-. Analýza (C₂oHi₄N₃0₃Cl₃) C,H,N: vypočteno, 53,30, 3,13, 9,32; nalezeno, 52,94, 2,85, 9,11.

Příklad 19

1-[4-Chlor-2-hydroxy-3- (l-morfolin-4-ylmethanoyl) fenyl]-3- (2,3dichlorfenyl)močovina

Standardním postupem uvedeným v příkladu 18 se připraví l-[4-chlor-2-hydroxy-3- (l-morfolin-4-ylmethanoyl) fenyl]-3- (2,3dichlorfenyl)močovina. LCMS (m/z) 445 (M*) .

Příklad 20

6-Chlor-3-(3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino)-2-hydroxybenzensulfonamid

Následuje standardní postup pro přípravu dianilinosquarátů. K roztoku 3-anilino-4-ethoxy-l,2-cyklobut-3-endionu « ·· · (0,11 g, 0,5 mmol) v toluenu (1 ml) se přidá 3-amino-6-chlor2-hydroxybenzensulfonamid (0,11 g, 0,5 mmol) a reakční směs se zahřívá na 110 °C. Po 24 hodinách se reakční směs zahustí a surový produkt se čistí titrací ze směsi aceton/hexany a získá se 40 mg (20 %) 6-chlor-3- (3,4-dioxo-2-fenylammocyklobut-lenylamino)-2-hydroxybenzensulfonamidu jako hnědá pevná látka. LCMS (m/z) 394 (M*) .

Příklad 21

3- (3,4-Dioxo-2-fenylaminocyklobut-1-enylamino) -2-hydroxybenzonitril

Postupuje standardním postupem uvedeným v příkladu 20 a připraví se 3-(3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-1-enylamino) -2hydroxybenzonitril jako hnědá pevná látka. LCMS (m/z) 306 (M*).

Příklad 22

3- (3-Fluor-2-hydroxyfenylanu.no) -4-fenylaminocyklobut-3-en-l ,2dion

Postupuje standardním postupem uvedeným v příkladu 20 a připraví se 3- (3-fluor-2-hydroxyf enyl amino) -4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2-dion jako hnědá pevná látka. LCMS (m/z) 299 (M^4-) .

Příklad 23

4- (3,4-Dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino) -3-hydroxybenzonitril

Postupuje standardním postupem uvedeným v příkladu 20 a připraví se 4-(3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino)-3hydroxybenzonitril jako hnědá pevná látka. LCMS (m/z) 306 (M*).

Příklad 24

• · ·*

3- (2-Hydroxy-4-nitrofenylamino)-4-fenylamimocyklobut-3-en-l,2dion

Postupuje standardním postupem uvedeným v příkladu 20 a připraví se 3-(2-hydroxy-4-nitrofenylamino)-4-fenylamimocyklobut-3-en-l,2-dion jako hnědá pevná látka. LCMS (m/z) 326 (M+) .

Všechny publikace, zahrnující,nikoliv však s omezením patenty a patentové přihlášky jsou zde uváděny jako odkaz.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob zvýšení metabolické stability a/nebo poločasu života sloučenin obsahujících fenol, vyznačuj ící se t i m, že se umístí sulfonový nebo sulfonamidový substituent do ortho polohy vůči fenolové skupině.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sulfonová nebo sulfonamidová část má strukturu (Rb)₂NS(O)₂, kde

Rb se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, NR₆R₇,

OH, 0R_a, Ci-5 alkyl, aryl, aryl Ci-₄ alkyl, aryl C₂-₄ alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl C1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heteroaryl C₂.₄ alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl C1-4 alkyl a heterocyklyl C₂-₄ alkenyl, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány jednou až třikrát nezávisle substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, halogen substituovaný C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, aminoskupina, mono nebo di-Ci-4 alkyl substituovaný amin, OR_a, C(O)R_a, NR_aC(O)OR_a, OC(O)NR_SR₇, hydroxyskupina, NR₉C(O)R_a, S(O)_mR_a, C(O)NR₆R₇, C(O)OH, C(O)OR_a, S{O)₂NR₆R₇ a NHS(O)₂R_a; nebo dva substituenty Rb mohou spolu tvořit 3-10 členný kruh, případně substituovaný a obsahující vedle uhlíku nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří NR_a, O, S, SO a S0₂, přičemž substituenty mohou být případně nenasycené;

R_a se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocyklyl, COOR_a a heterocyklyl Ci-₄ alkyl, přičemž všechny tyto části mohou být případně substituované;

m' je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; a

R₆ a R₇ se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci_ 4 alkyl, heteroaryl, aryl, alkylaryl a alkyl C3.-4 heteroalkyl;

♦ ··· nebo R₆ a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5 až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry a kde kruh může být připadne substituován.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina obsahující fenol je reprezentována obecným vzorcem I:

kde

Rt> se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, NR₆R₇,

OH, ORa., C1-5 alkyl, aryl, aryl C_x-4 alkyl, aryl C₂-4 alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl C1-5 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heteroaryl C₂-₄ alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl Ci_₄alkyl a heterocyklyl C2-4 alkenyl, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány jednou až třikrát nezávisle substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, halogensubsti tuovaný C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, aminoskupina, mono nebo di-Ci-4 alkyl substituovaný amin, ORa, C(O)R_a, NR_aC{O)ORa, OC(O)NReR₇, hydroxyskupina, NR₉C(O)R_a, S(O)_m-Ra, C(O)NR«R₇, C(O)OH, C(O)ORa, S (O) ₂NR«R₇ a NHS(O)₂R_a; nebo dva substituenty Rb mohou spolu tvořit 3-10 členný kruh, případně substituovaný a obsahující vedle uhlíku nezávisle 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří NR_a, O, S,

SO a SO₂, přičemž substituenty mohou být případně nenasycené;

Ri se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, C1-10 alkyl, halogensubsti tuovaný Ci-10 alkyl, C₂_io alkenyl, C1-10 alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-10 alkoxyskupina, azid, S (O) tR4 , (CReRe) _qS (O) _tR4 , hydroxyskupina, hydroxy substituovaný C1-4 alkyl, aryl, aryl Ci4 alkyl, aryl C₂-io alkenyl, aryloxyskupina, aryl C1-4 alkyloxy-

V ··* skupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl C₂-i₀ alkenyl, heteroaryl Ci_₄ alkyloxyskupina, heterocyklyl, heterocyklyl Ci.₄alkyl, heterocyklyl Ci_₄ alkyloxyskupina, heterocyklyl C₂-io alkenyl, NR₄C (O) NI^Rs, NRíC (S) NRíRs, (CRgRa) _qNR₄Rs , (CRgRa) qC (O) NR4R₅, C₂-io alkenyl C(O)NR₄Rs, (CReRe) qC (O) NR4R10, S(0)₃Re, (CReRe) qC (O) Rn, C₂-₁₀ alkenyl C(O)Rn, C2-10 alkenyl C(O)ORn, (CReRe) qC (O) ORn , (CReRe) qOC (O) Rn , (CReRe) _qNR₄C (O) R„ , (CReRe) _qC(NR₄)NR₄R₅, (CR₈R_S) _qNR₄C (NR₅) R₁₄ , (CReRe) qNHS (0) 2R13, (CReRe) qS (O) ₂NRjRs , a nebo dvě skupiny R_x mohou spolu tvořit O-(CH₂)sO nebo 5 až 6členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde alkylová, arylová, arylalkylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina může být připadne substituovaná;

R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny,kterou tvoří vodík, případně substituovaný C1-4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci-₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci_₄ alkyl, heterocyklyl nebo hetercyklyl Ci-₄ alkyl; nebo R» a R₅ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry;

R₆ a R₇ se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci_ ₄ alkyl, heteroaryl, aryl, alkylaryl a alkyl Ci-₄ heteroalkyl; nebo Re a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5 až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry a kde kruh je případně substituován;

R_a se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, aryl Ci-₄alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci-₄ alkyl, heterocyklyl, COOR_a a ** ·**· ·· heterocyklyl Ci-₄ alkyl, přičemž všechny tyto části mohou být případně substituované;

Re je vodík nebo Ci-₄ alkyl;

R₉ je vodík nebo Ci-₄ alkyl;

Rio je Ci -10 alkyl C(O)₂Re;

R_u se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, případně substituovaný Cx_₄ alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heterocyklyl, případně substituovaný heterocyklyl Ci-₄ alkyl;

R13 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci-₄ alkyl, aryl, aryl Ci₄ alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_₄ alkyl, heterocyklyl, a heterocyklyl Ci-₄ alkyl;

m je celé číslo mající hodnotu 0 až 4;

m' je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;

s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; a t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina obsahující fenol má poločas života 2 hodiny nebo větší.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obsahující fenol má hodnotu klearance Cl±nt nebo nižší.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obsahující fenol má hodnotu pKa 8,5 nebo nižší.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačuj í cí tím, že sloučenina má strukturu II:

• * t « · • ···* kde

Rfc, se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, NReR₇,

OH, 0R_a, Ci-s alkyl, aryl, aryl Ci-₄ alkyl, aryl C₂-₄ alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl Ci_₅ alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci-₄alkyl, heteroaryl C₂-₄ alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl Ci-₄alkyl a heterocyklyl C₂-₄ alkenyl, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituovány jednou až třikrát nezávisle substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, halogensubstituovaný C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, aminoskupina, mono nebo di-Ci-4 alkyl substituovaný amin, OR_a, C(O)R_a, NR_aC(O)OR_a, OC(O)NR₆R₇, hydroxyskupina, NR₉C(O)R_a,

S(O)_m R_a, C(O)NR«R₇, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)₂NR₆R₇ a NHS(O)₂R_a; nebo dva substituenty Rj, mohou spolu tvořit 3-10 členný kruh, případně substituovaný a obsahující vedle uhlíku nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří NR_a, O, S, SO a SO₂, přičemž substituenty mohou být případně nenasycené;

R_a se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_₄ alkyl, heterocyklyl, COOR_a a heterocyklyl Ci_₄ alkyl, přičemž všechny tyto části mohou být případně substituované;

m je celé číslo mající hodnotu 0 až 3;

m' je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

n je celé číslo mající hodnotu 0 až 5;

q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;

s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; a t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2.

R₄ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoři vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-iq alkyl, halogensubstituovaný

00 · 00 0 • 00 0 0 0 • 0 0 0 0 0

0 · · 0 0 0000

00 000 00 0

Ci-io alkyl, C₂-io alkenyl, Ci_i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-_i0 alkoxyskupina, azid, S (O) _tR4 , (CRgRe)qS (O) tRi, hydroxyskupina, hydroxy substituovaný Ci-₄alkyl, aryl, aryl Ci_₄ alkyl, aryl C₂-io alkenyl, aryloxyskupina, aryl Ci-₄ alkyloxyskupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl C₂-io alkenyl, heteroaryl Ci-₄ alkyloxyskupina, heterocyklyl, heterocyklyl Ci-₄ alkyl, heterocyklyl Ci-₄alkyloxyskupina, heterocyklyl C₂-io alkenyl, (CReRe)qNFLjRs, (CReRe) qC (O, NR4R5, C2-10 alkenyl CÍOJNRíRs, (CReRe) qC (O) NR4R10, S(0)₃Re, (CReRe) qC (O) Rn, C2-10 alkenyl C(O)R_U, C2-10 alkenyl C (O) ORn , (CReRe)qC(O)ORn, (CReRe) qOC (O) Rn , (CReRe) _qNR₄C (O) Rn , (CReRe) _qC(NR₄)NR₄R₅, (CReRe) _qNR,C (NR_S) R11, (CReRe) _qNHS (O) ₂Ri3, (CReRe) qS (O) sNRíRs , a nebo dvě skupiny Ri mohou spolu tvořit O-(CH₂)_SO nebo 5 až 6členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde alkylová, arylová, arylalkylová, heteroarylové nebo heterocyklické skupina může být případně substituovaná;

R4 a R₅ jsou nezávisle vybrány ze skupiny,kterou tvoří vodík, případně substituovaný Ci-₄ alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci-₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci-₄ alkyl, heterocyklyl nebo hetercyklyl Ci_₄ alkyl; nebo R4 a R₅ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku a síry;

R₆ a R7 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, Ci₄ alkyl, heteroaryl, aryl, alkylaryl a alkyl Ci-₄ heteroalkyl ; nebo R₆ a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5 až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry a kde kruh je případně substituován;

Y se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný C1-10 alkyl, Ci_i₀alkyl, C₂_₁₀ alkenyl, C1-10 alkoxyskupina, halogensubsti tuovaná

Φ »φ··

ΦΦΦΦ

Ci-io alkoxyskupina, azid, (CRgRg) _qS (O) _tR_a, C (RgRg) qOR_a, hydroxyskupina, hydroxy substituovaný C1-4 alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, aryloxyskupina, aryl Ci_4 alkyl oxy skupí na, aryl C2-10 alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl C1-4 alkyloxyskupina, heteroaryl C2-10 alkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl C1-4 alkyl, heterocyklyl C2-10 alkenyl, C (RgRg) _qNR₄R₅, C2-10 alkenyl C(O)NR4R₅, (CRgRg) _qC (O) NR4R5 , (CRgRg) qC (O) NR4R10 , S(O)₃Re, (CRgRg) qC (O) R11, C2-10 alkenyl C(O)Rn, (CRgRg) qC (O) ORu, C2-10 alkenyl C(O)ORn, (CRgRg) qOC (O) R_n , (CRgRg) qNRíC (O) R_u, (CRgRg) qNHS (O) ₂Ri3, (CRgRg) qS (O) 2NR4R5, (CRgRg) qC (NR4) NR4R5 a (CRgRg) qNR4C (NR₅) Ru ; nebo dvě skupiny Y mohou spolu tvořit O-(CH₂)_s-O nebo 5 až 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, kde alkylová, arylová, arylalkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, heterocyklylová, heterocyklylalkylová skupina může být připadne substituovaná;

Re je vodik nebo C1-4 alkyl;

Rs je vodík nebo C1-4 alkyl;

R10 je Ci-10 alkyl C(O)₂Re;

Rn se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, případně substituovaný C1-4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl C1-4 alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl C1-4 alkyl, případně substituovaný heterocyklyl, a případně substituovaný heterocyklyl C1-4 alkyl;

R13 se vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-4 alkyl, aryl, aryl Ci4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C1-4 alkyl; a

R4

X je C=O;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

* * ·· ···
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří:

N- (2-Hydroxyl-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl) -N'-(2-bromfenyl)močovina;

N- (2-Hydroxyl-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl) -N'-(2,3-dichlorfenyl )močovina;

N-2-(Hydroxy-3-(Ν' ' ,N' '-dimethyl)aminosulfonyl-4-chlorfenylN'- (2,3-dichlorfenyl)močovina;

N-2- (Hydroxy-3-(Ν' ' ,N' '-dimethylaminosulfonyl-4-chlorfenyl) N' - (2-bromfenyl)močovina ;

N- (2-Hydroxy-3-N' ' -methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl) -N' - (2bromf enyl) močovina ;

N- (2-Hydroxy-3-N' ' -methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl) -N' -(2,3dichlorfenyl)močovina;

N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[Ν'' - (2-methoxyethyl) aminosulfonyl] fenyl]-N' - (2,3-dichlorfenyl)močovina;

1- (4-Chlor-2-hydroxy-3-methansulfonylfenyl) -3- (2,3-dichlorfenyl )močovina;

1- (2-Bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-methansulfonylfenyl) močovina;

1- (2-Bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)močovina;

1- (2-Bromfenyl) -3-[4-kyan-2-hydroxy-3- (1-methylbutyl) fenyl]močovina;

1- (2-Bromfenyl) -3- (4-kyan-2-hydroxy-3-izobutylfenyl)močovina; 1- (3-Brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl) -3- (2-bromfenyl) močovina;

1- (4-Chlor-2-hydroxy-3-methansulfinylfenyl)-3-(2,3-dichlorf enyl)močoví na;

{6-Chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl) ureido]-2-hydroxyfenyl}methansulfonamid;

3 - [3 - (2 -Bromf enyl) urei do] - 6-chlor-2 -hydroxybenz ami d ; 6-Chlor-3-[3- (2,3-dichlorfenyl) ureido]-2-hydroxy-N-f enyl benzamid;

·· ··»· ·* # • · * « · 9 · * » ·♦·

1-[4-Chlor-2-hydroxy-3- (l-morfolin-4-ylmethanoyl) fenyl]-3- (2,3dichlorfenyl)močovina;

6-Chlor-3-(3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino)-2-hydroxybenzensulfonamid;

3- (3,4-Dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino)-2-hydroxybenzonitril;

3- (3-Fluor-2-hydroxyfenylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en-l ,2dion ;

4- (3,4-Dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino) -3-hydroxýbenzonitril; a

3- (2-Hydroxy-4-nitrofenylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2dion.
9. Způsob přípravy sloučeniny obsahující fenol podle nároku 3,vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi arylchloridu obecného vzorce IV na thiol obecného vzorce V:

Ri se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, S(O)tRj, (CRaRa)qS (O) _tR₄ , hydroxy substituovaný Ci-₄ alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl C₂-io alkenyl, C(O)NR4R₅, C (O) OH , C(O)OR_a, NR4C (O) NRíRs , NR4C(S)NR4R₅, CRaRa) qC (O) NR4R5 , (CR₈R₈) qC (O) NR₄R₁₀ , S(O)₃Re, (CRgRa) qC (O) Rn , C₂-₁₀ alkenyl C(O)R_llř (CRsR₈) _qC (O) OR_U, (CR_aR₈)q0C(0)Rn, (CReRa) qNRiC (O) Rn , (CRaRa) qC (NR4) NR4R5 , (CReRe) qNRíC (NR₅) Rn , (CRaRa) _qNHS (O) ₂Ri3, (CRaRe) _qS (O) 2NR4R5 , a ·· · * « · • · · · • · · 4 ·· · ♦ · · »· · 'Ν NFLFL| * »» R4 a m je celé číslo od 1 do 4
10. Způsob přípravy sloučeniny obsahující fenol podle nároku 3,vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi anilinu obecného vzorce VI

Ri se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, S(O)tRí, (CReRe)qS (O) tRí, hydroxy substituovaný Ci_₄ alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl C₂_io alkenyl, C(O)NR«Rí, C(O)OH, C(O)ORa, NR|C (O) NR4R5, NR₄C(S)NR₄R₅, (CReRe) qC (O) NR₄R5 , (CReRe) qC (O) NR4R10 , S (O) ₃Re , (CReRe) qC (O) R_u, (CReRe) qC (O) ORn , (CReRe) qOC (O) Ru , (CReRe)qNR₄C(O)Rn, (CReRe) qC <NR₄) NR4R5, (CReRe) qNRiC (NR₅) Ru, (CReRe)qNHS (O)₂R₁₃, (CReRe) _qS (O) jNR^ , a

O. .O ^nr₄r₅;

R4 a m je celé číslo od 1 do 4.