ES2252996T3 - Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek.

Info

Publication number
ES2252996T3
ES2252996T3 ES99966496T ES99966496T ES2252996T3 ES 2252996 T3 ES2252996 T3 ES 2252996T3 ES 99966496 T ES99966496 T ES 99966496T ES 99966496 T ES99966496 T ES 99966496T ES 2252996 T3 ES2252996 T3 ES 2252996T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
iodo
phenylamino
benzamide
sulfamoyl
difluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99966496T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Haile Tecle
Richard John Booth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2252996T3 publication Critical patent/ES2252996T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que W es OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB o NR2(CH2)2~4NRARB; R1 es H, alquilo(C1-8), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8), fenilo, (fenil)alquilo(C1-4), (fenil)alquenilo(C3-4), (fenil)alquinilo(C3-4), (cicloalquil(C3~8))-alquilo(C1-4), (cicloalquil(C3-8))alquenilo(C3-4), (cicloalquil (C3-8))alquinilo(C3-4), radical heterocíclico(C3-8), (radical heterocíclico(C3-8))alquilo(C1-4), (radical heterocíclico (C3-8))alquenilo(C3-4), (radical heterocíclico(C3-8))alquinilo(C3-4) o (CH2)2-4NRARB; R2 es H, fenilo, alquilo(C1-4), alquenilo(C3-4), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8) o (cicloalquil(C3-8))alquilo(C1-4); RA es H, alquilo(C1-6), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8), fenilo, (cicloalquil(C3-8))alquilo(C1-4), (cicloalquil(C3-8))alquenilo(C3-4), (cicloalquil(C3-8))alquinilo(C3-4), radical heterocíclico(C3-8), (radical heterocíclico (C3-8))alquilo(C1-4), (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo(C1-4), (aminosulfonil)alquilo(C1-6), (aminosulfonil)cicloalquilo(C3-6) o [(aminosulfonil)cicloalquil(C3-6)]alquilo(C1-4); RB es H, alquilo(C1-8), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8) o arilo(C6-8); R3 es H, F, Cl, Br o NO2; R4 es H o F; R5 es H, metilo o Cl; R6 es H, alquilo(C1-4), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH2)2-4(NRCRD), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo CH2Ar, en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R7 es H, alquilo(C1-4), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH2)2-4(NRCRD), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH2Ar¿, en el que Ar¿ es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; cada RC y RD se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-6), alquenilo(C3-4), alquinilo(C3-4), cicloalquilo(C3-6), radical heterocíclico(C3-6) y fenilo. NRCRD también puede seleccionarse entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo; en la que cada radical de hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2, en la que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C1-2), hidroxilo, amino y NO2; o una sal o un éster(C1-6) farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de MEK.
La invención se refiere a las bencenosulfonamidas y a los derivados de las mismas.
Antecedentes
Las enzimas MEK (Methyl Ethyl Ketone, metil etil cetona) son quinasas de especificidad dual que participan en, por ejemplo, la inmunomodulación, la inflamación y enfermedades proliferativas tales como el cáncer y la restenosis.
Las enfermedades proliferativas están causadas por un defecto del sistema de señalización intracelular o del mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio bien en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización de la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, resultando en un bucle autocrino que estimula de manera continua la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas espurias en el interior de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes ocurren en los genes que codifican la proteína conocida como Ras, una proteína G que se activa al unirse a GTP y se desactiva al unirse a GDP. Los receptores del factor de crecimiento anteriormente mencionado, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a que Ras pase del estado de unión a GDP al estado de unión a GTP. Esta señal es un prerrequisito esencial para la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos de este sistema de señalización, especialmente de la desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en los cánceres, y conducen a que la cascada de señalización inferior a Ras esté crónicamente activada.
La Ras activada conduce a su vez a la activación de una cascada de quinasas de serina y treonina. Uno de los grupos de quinasas conocido por requerir un Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Éstas, a su vez, activan la MEK (p.ej., MEK_{1} y MEK_{2}) que entonces activa la MAP quinasa, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de la MAP quinasa por parte de mitogenes parece ser esencial en la proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir a la transformación celular. El bloqueo de la señalización Ras corriente abajo, por ejemplo, mediante el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducido desde receptores de la superficie celular o desde mutantes Ras oncogénicos. Aunque la Ras no es propiamente una quinasa de proteínas, participa en la activación de la Raf y otras quinasas, y lo más probable es que lo haga a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK sobre dos residuos de serina contiguos, S^{218} y S^{222} en el caso de la MEK-1, que constituyen el prerrequisito para la activación de la MEK como un quinasa. La MEK, a su vez, fosforila la MAP quinasa tanto sobre un residuo de tirosina, Y^{185}, como sobre un residuo de treonina, T^{183}, separados por un único aminoácido. Esta fosforilación doble activa la MAP quinasa al menos 100 veces. La MAP quinasa activada puede luego catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la MAP quinasa están activándose mitogénicamente para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. Además de la Raf-1 y la MEKK, hay otras quinasas que activan la MEK, y la propia MEK parece ser una quinasa de integración de señales. Actualmente, se entiende que la MEK es altamente específica para la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado la existencia de otro sustrato para la MEK distinto de la MAP quinasa, ERK, y la MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, o ni siquiera fosforila MAP quinasa desnaturalizada. La MEK también parece estar estrechamente asociada a la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa por parte de la MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Tanto este requisito como la inusual especificidad de la MEK sugieren que puede tener una diferencia suficiente en su mecanismo de acción con respecto a otras quinasas de proteínas, de manera que sea posible encontrar inhibidores selectivos de la MEK que operen posiblemente a través de mecanismos alostéricos antes que a través del bloqueo habitual del sitio de unión a ATP.
El documento WO 98/37881 se refiere a derivados de fenilamino-N-benzamida que son útiles como inhibidores de la MEK y que se emplean en el tratamiento del shock séptico.
Resumen
La invención muestra un compuesto que tiene la fórmula (I) de abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
1
W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B.} R_{1} es H, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, (fenil)alquilo(C_{1-4}), (fenil)alquenilo(C_{3-4}), (fenil)alquinilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))-alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8}), radical heterocíclico(C_{3-8})alquilo(C_{1-4}), radical heterocíclico(C_{3-8})alquenilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8})alquinilo(C_{3-4}) o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}. R_{2} es H, fenilo, alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o (cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}). R_{A} es H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, (cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8}), radical heterocíclico(C_{3-8})alquilo(C_{1-4}), (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo(C_{1-4}), (aminosulfonil) alquilo(C_{1-6}), (aminosulfonil)cicloalquilo(C_{3-6}) o [(aminosulfonil)cicloalquil(C_{3-6})]alquilo(C_{1-4}). R_{B} es H, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o arilo(C_{6-8}). R_{3} es H, F, Cl, Br o NO_{2}. R_{4} es H o F. R_{5} es H, metilo o Cl. R_{6} es H, alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar, en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. R_{7} es H, alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar', en el que Ar' es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Cada R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-4}), cicloalquilo(C_{3-6}), radical heterocíclico(C_{3-6}) y fenilo. NR_{C}R_{D} también puede seleccionarse entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo. Cada radical de hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-4}), cicloalquilo(C_{3-6}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4}), fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-2}), hidroxilo, amino y NO_{2}. La invención también muestra sales y ésteres(C_{1-7}) farmacéuticamente aceptables del compuesto.
Los compuestos preferidos incluyen PD 297764, 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 297765, N-Aliloxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD297766 N-Aliloxi-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297767, N-Aliloxi-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297768, N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD297769, N-Ciclopropilmetoxi-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297770, N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-sulfamoil]-benzamida; PD297771, N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD297772, 5-[Bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297773, 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD297774, amida de ácido 1-[5-Aliloxicarbamoil-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que incluye (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar enfermedades proliferativas, tales como cáncer, restenosis, psoriasis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen el uso de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar cánceres relacionados con la MEK (incluyendo los relacionados con la Ras), bien sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen el cáncer colorectal, cervical, de pecho, de ovario, de cerebro, de leucemia aguda, gástrico, pulmonar de células no pequeñas, pancreático y renal. Otros aspectos de la invención incluyen el uso de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada al tratamiento o a la reducción de los síntomas del rechazo de injertos heterólogos (transplante de célula(s), piel, extremidad, órgano o médula), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones derivadas de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, derrame cerebral (tal como un derrame cerebral isquémico focal agudo y una isquemia cerebral global), insuficiencia cardiaca, shock séptico, asma y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antivirales para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar infecciones víricas tales como el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB), el virus del papiloma humano (VPH), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB). Estos usos incluyen la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, o que padezca tal enfermedad o condición, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto revelado o una composición farmacéutica del mismo.
La invención también muestra el uso de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la elaboración de una preparación farmacéutica en una multiterapia tal como la destinada a tratar el cáncer, en la que el uso incluye además proporcionar una terapia de radiación o quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tales como un taxano o un alcaloide de la Vinca. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor de la MEK de la invención y un agente anticancerígeno tal como cisplatina, 5-fluorouracilo o 5-fluoro-2-4-(1H,3H)-pirimidinodiona (5FU), flutamida y gemcitabina. La quimioterapia o la terapia de radiación puede ser administrada antes, durante o después de la administración de un compuesto revelado según las necesidades del paciente.
La invención también muestra procedimientos sintéticos y productos intermedios sintéticos revelados en la presente memoria.
En la descripción, los ejemplos y las reivindicaciones que se presentan a continuación se proporcionan otros aspectos de la invención.
Descripción detallada
La invención muestra compuestos de bencenosulfonamida, composiciones farmacéuticas de los mismos, y el uso de tales compuestos y composiciones.
Según un aspecto de la invención, los compuestos son inhibidores de la MEK. Los ensayos de inhibición de la MEK incluyen el ensayo de cascadas para los inhibidores de la ruta de la MAP quinasa descrito en la columna 6, línea 36, a la columna 7, línea 4, de la patente estadounidense nº: 5.525.625 y en el análisis de MEK in vitro de la columna 7, líneas 4-27 de la misma patente, cuya revelación completa está incorporada por referencia (véanse también los ejemplos 5-10 de abajo).
A. Términos
Hay ciertos términos definidos abajo y mediante su uso a lo largo de esta revelación.
Los grupos alquilo incluyen grupos alifáticos (i.e., estructuras de radicales de hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen átomos de hidrógeno y de carbono) con una valencia libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1,1-dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos por 1, 2, 3 o más sustituyentes que son independientemente seleccionados entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxilo, arilalquiloxilo, radical heterocíclico y (radical heterocíclico)oxilo. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2- o 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benciloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- ó 3-furanil)metilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.
Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un enlace doble (dos átomos de carbono sp^{2} adyacentes). En función de la colocación del enlace doble y los sustituyentes, si los hubiera, la geometría del enlace doble puede ser E (entgegen) o Z (zusammen), cis o trans. De manera similar, los grupos alquinilo tienen al menos un enlace triple (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más enlaces dobles o triples, respectivamente, o una mezcla de los mismos; como los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser cadenas lineales o ramificadas, y pueden estar sustituidos como se describe tanto anteriormente para los grupos alquilo como a lo largo de la revelación mediante los ejemplos. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y formas sustituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo y 2-metil-2-propenilo.
En la fórmula (I), los alquenilos y los alquinilos pueden ser C_{2-4} o C_{2-8}, siendo preferiblemente C_{3-4} o C_{3-8}.
Las formas más generales de radicales hidrocarburos sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (p.ej., fluoro-, cloro- o bromo-), nitro-, alquil-, fenil-, cicloalquil-, etcétera, o combinaciones de sustituyentes. Por lo tanto, según la fórmula (I), los alquilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tales como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo y (radical heterocíclico)oxialquilo. R_{1} incluye así hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo, (alquiaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril)alquinilo, etcétera. De manera similar, R_{A} incluye hidroxialquilo y aminoarilo, y R_{B} incluye hidroxialquilo, aminoalquilo e hidroxialquil(radical heterocíclico)alquilo.
Los radicales heterocíclicos, que incluyen pero no se limitan a heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus contrapartes no aromáticas. Otros ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo y octahidrobenzofuranilo.
Los inhibidores selectivos MEK1 o MEK2 son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK1 o MEK2, respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzimas tales como la MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, quinasas de receptores del FCDP y FCE, y C-src. En general, un inhibidor selectivo MEK1 o MEK2 tiene una CI_{50} para MEK1 o MEK2 que es al menos una quincuagésima parte (1/50) de su valor de CI_{50} para una del resto de las enzimas anteriormente nombradas. Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene un valor de CI_{50} que es al menos 1/100, más preferiblemente, 1/500, e incluso más preferiblemente, 1/1.000, 1/5.000, o menos de su valor de CI_{50} para una o más de las enzimas anteriormente nombradas.
B. Compuestos
Un aspecto de la invención describe los compuestos revelados que se muestran en la fórmula (I) del apartado de resumen.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) tienen estructuras en las que: (a) el grupo sulfamoilo es meta con respecto al W(CO)- y para con respecto al NH de unión; (b) el grupo sulfamoilo es para con respecto al W(CO)- y meta con respecto al NH de unión; (c) R_{4} es fluoro; (d) R_{3} es fluoro; (e) R_{3} es H; (f) W es OH; (g) W es NR_{2}OR_{1}; (h) cada R_{3} y R_{4} es fluoro; (i) R_{1} tiene al menos un sustituyente hidroxilo; (k) R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alquilo, alquenilo(C_{2-5}), alquinilo(C_{2-5}), cicloalquilo(C_{3-6}), (cicloalquil(C_{3-5}))alquilo(C_{1-2}), (radical heterocíclico(C_{3-5}))alquilo(C_{1-2}) o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}; (l) R_{1} es H o (cicloalquil(C_{3-4}))alquilo(C_{1-2}); (m) R_{2} es H, metilo, alquinilo(C_{2-4}), cicloalquilo(C_{3-5}) o (cicloalquil(C_{3-5}))metilo; (n) R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, alquinilo(C_{3-4}), fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o en las que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo; (o) R_{7} es (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}); (p) NR_{C}R_{D} se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo; (q) R_{C} es metilo, etilo, hidroxietilo o hidroxipropilo; (r) R_{5} es metilo o cloro; (s) R_{D} es metilo, etilo,
hidroxietilo o hidroxipropilo; (t) o combinaciones de los mismos, tales como en las que cada R_{C} y R_{D} es metilo o etilo.
Preferiblemente, cuando uno entre R_{1,} R_{2,} R_{A,} R_{B,} R_{C} o R_{D} es un grupo alquenilo o alquinilo, el enlace doble o triple, respectivamente, no está adyacente al punto de unión. Por ejemplo, cuando W es NR_{2}OR_{1}, R_{2} es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 ó 3-enilo, y preferiblemente, menor de prop-1-inilo o but-1-enilo.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida;
Otros ejemplos incluyen ácido 5-[bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; y metil éster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico.
Ejemplos adicionales incluyen ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-ilsulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-ilsulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida.
Otros ejemplos incluyen: PD 298469, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 298470, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-N-metoxi-5-benzamida; PD 298450, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-benzamida; PD 298451, amida de ácido 1-[4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-metoxicarbamoil-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico; PD 298452, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-sulfamoil]-benzamida; PD 298453, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dietilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida; PD 298454, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfamoil)-benzamida; PD 298455, 5-[Bis-(2-metoxi-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida; PD 298456, 5-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida; y PD 298457, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzamida; PD 298461, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-benzamida; PD 298462, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-benzamida; PD 298466, N-Aliloxi-5-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; PD 298468, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD 298449, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-N-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen: PD 298458, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 298459, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; PD 298460, 5-(Alil-metil-sulfamoil)-N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; PD 298463, amida de ácido 1-[5-Aliloxicarbamoil-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico; PD 298464, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida; PD 298465, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD 298467, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-benzamida.
C. Síntesis
Los compuestos revelados pueden ser sintetizados según los cuatro esquemas siguientes, o variantes de los mismos. Estas estrategias sintéticas, que son adecuadas para procedimientos sintéticos convencionales o combinatorios, son ejemplificadas con mayor detalle en los ejemplos 1-4 de abajo.
Esquema 1
2
Esquema 2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
4
Los reactivos amino tales como el R_{6}R_{7}NH de los esquemas anteriores se encuentran bien disponibles comercialmente o mediante una modificación sencilla de los productos intermedios comercialmente disponibles. Abajo se proporcionan ejemplos de tales reactivos amino, que se pueden hacer reaccionar con el producto intermedio apropiado en un procedimiento combinatorio o matricial. Por ejemplo, en el apartado B (Compuestos), que comienza en la página 9, línea 15, hay tres conjuntos de treinta (cada uno de los conjuntos para R5 = H, Me y Cl). La tabla de abajo proporciona un número (correspondiente al orden en el que se encuentra el nombre en el texto; por ejemplo, "1" corresponde a los compuestos 1, 31 y 61 de la lista de 90 compuestos); el nombre del reactivo amino; y el número de memorias químicas.
En los casos en los que aparece un número PD, el reactivo amino fue preparado a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles.
Número (posición en el Nombre del reactivo amino # CAS o # PD
subconjunto de 30)
1 3,3'-dipicolilamina 1656-94-6
2 3,3'-dipicolilamina 1656-94-6
3 3-(metilaminometil)piridina 20173-04-0
4 3-(aminometil)piridina 3731-52-0
5 "N-(3-dietilaminopropil)-N-(piridin-3-ilmetil)amina" PD 0096419
6 3-(3-piridilmetilamino)-1-propanol 6951-00-4
7 3-(etilaminometil)piridina PD 0133573
8 Clorhidrato de 2-(3-piridilmetilamino)etanol PD 0018185-0002
9 di-(2-picolil)amina 1539-42-0
10 di-(2-picolil)amina 1539-42-0
11 2-(metilaminometil)piridina PD 0091430
12 2-(aminometil)piridina 3731-51-9
13 3-(2-piridilmetilamino)-1-propanol 6950-99-8
14 2-(2-piridilmetilamino)etanol PD 0018354
15 2-(N-bencilaminometil)piridina PD 0054372
16 4-(aminometil)piridina 3731-53-1
17 4-(etilaminometil)piridina 33403-97-3
18 4-(metilaminometil)piridina PD 0111199
19 3-(4-piridilmetilamino)-1-propanol 7251-62-9
20 Clorhidrato de 2-(4-piridilmetilamino)etanol PD 0018008-0002
21 N-metilanilina 100-61-8
22 Anilina 62-53-3
23 3-aminopiridina 462-08-8
24 Anilina 62-53-3
25 3-aminopiridina 462-08-8
26 3-(aminometil)piridina 3731-52-0
(Continuación)
Número (posición en el Nombre del reactivo amino # CAS o # PD
subconjunto de 30)
27 3-3'-dipicolilamina 1656-94-6
28 Clorhidrato de 2-(4-piridilmetilamino)etanol PD 0018008-0002
29 3-(metilaminometil)piridina 20173-04-0
30 "N-(3-dietilaminopropil)-N-(piridin-3-ilmetil)amina" PD 0096419
Los compuestos adicionales de la reivindicación 1 pueden ser elaborados con los siguientes reactivos amino. Se proporciona el correspondiente número CAS.
2-(metilamino)piridina 4597-87-9
2-bencilaminopiridina 6935-27-9
2-alilaminopiridina 5866-28-4
2,2'-dipiridilamina 1202-34-2
2-anilinopiridina 6631-37-4
2-aminopiridina 504-29-0
4-aminopiridina 504-24-5
2-bencilaminopiridina 6935-27-9
2-(4-metoxibencil)aminopiridina 52818-63-0
2-metilaminopiridina 4597-87-9
Síntesis combinatoria
Se prepararon las siguientes disoluciones madre:
1)
una solución madre (anhidra) de acetonitrilo 0,05M en cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo.
2)
soluciones madre (anhidras) de acetonitrilo 0,05M en cada uno de los cuatro clorhidratos de hidroxilamina apropiados (véase la lista A) y 0,3M en 2,6-lutidina.
3)
soluciones madre de acetonitrilo 0,05M en cada una de las 25 aminas apropiadas (véase la lista B). Obsérvese que las sales de amina que no eran solubles también eran 0,1M en 2,6-lutidina.
4)
soluciones madre (anhidras) de acetonitrilo 0,05M en cada una de las 3 anilinas apropiadas (véase la lista C) y 0,88M en bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0M en tetrahidrofurano).
Se preparó una serie que trataba 4 clorhidratos de hidroxilamina independientemente con cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo, 25 aminas y 1 anilina para producir un total de 100 reacciones. Se usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de tal manera que se garantizara el logro de todas las combinaciones posibles. Se añadió la solución de clorhidrato de hidroxilamina apropiada (0,05 mmoles, 1 mL) a un vial de aproximadamente 3,5 cc, y se trató cada vial con solución de cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo (0,05 mmoles, 1 mL). Tras 20 minutos, se añadió consecutivamente la solución apropiada de amina (0,05 mmoles, 1 mL). Tras otros 20 minutos más, se trataron los viales con la solución de 4-yodoanilina (0,055 mmoles, 1 mL). Se taparon los viales y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones con 1 mL de una solución de cloruro de amonio acuoso 1M. Se concentraron los viales hasta quedar secos bajo una corriente de nitrógeno, y se purificaron mediante una CLAR de fase inversa usando una columna (C18) YMC ODS-A de 30 x 100 mm. La fase móvil era de acetonitrilo / agua (ambos con ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 mL/min y a un gradiente lineal del 10-100% durante 6,5 min y, luego, del 100% durante 3,5 min. La detección se realizó a 214 nm.
Se preparó una serie que trataba 4 clorhidratos de hidroxilamina independientemente con cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo, 25 aminas y 1 anilina para producir un total de 100 reacciones. Se usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de tal manera que se garantizara el logro de todas las combinaciones posibles. Se añadió la solución de clorhidrato de hidroxilamina apropiada (0,05 mmoles, 1 mL) a un vial de aproximadamente 3,5 cc, y se trató cada vial con solución de cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo (0,05 mmoles, 1 mL). Tras 20 minutos, se añadió consecutivamente la solución apropiada de amina (0,05 mmoles, 1 mL). Tras otros 20 minutos más, se trataron los viales con la solución de 4-yodo-2-metilanilina (0,05 mmoles, 0,91 mL). Se taparon los viales y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones con 1 mL de una solución de cloruro de amonio acuoso 1M. Se concentraron los viales hasta secarlos bajo una corriente de nitrógeno, y se purificaron mediante una CLAR de fase inversa usando una columna (C18) YMC ODS-A de 30 x 100 mm. La fase móvil era de acetonitrilo / agua (ambos con ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 mL/min y a un gradiente lineal del 10-100% durante 6,5 min y, luego, del 100% durante 3,5 min. La detección se realizó a 214 nm.
Se preparó una serie que trataba 4 clorhidratos de hidroxilamina independientemente con cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo, 25 aminas y 1 anilina para producir un total de 100 reacciones. Se usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de tal manera que se garantizara el logro de todas las combinaciones posibles. Se añadió la solución de clorhidrato de hidroxilamina apropiada (0,05 mmoles, 1 mL) a un vial de aproximadamente 3,5 cc, y se trató cada vial con solución de cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoilo (0,05 mmoles, 1 mL). Tras 20 minutos, se añadió consecutivamente la solución apropiada de amina (0,05 mmoles, 1 mL). Tras otros 20 minutos más, se trataron los viales con la solución de 2-cloro-4-yodoanilina (0,05 mmoles, 0,91 mL). Se taparon los viales y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones con 1 mL de una solución de cloruro de amonio acuoso 1M. Se concentraron los viales hasta secarlos bajo una corriente de nitrógeno, y se purificaron mediante una CLAR de fase inversa usando una columna (C18) YMC ODS-A de 30 x 100 mm. La fase móvil era de acetonitrilo / agua (ambos con ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 mL/min y a un gradiente lineal del 10-100% durante 6,5 min y, luego, del 100% durante 3,5 min. La detección se realizó a 214 nm.
Síntesis combinatoria Tabla de ejemplos de reactivos
Lista A: Hidroxilaminas
1.
O-metil-hidroxilamina
2.
Monohidrato de clorhidrato de O-alil-hidroxilamina (Aldrich)
3.
Clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina
4.
Clorhidrato de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
\vskip1.000000\baselineskip
Lista B: Aminas
1.
dimetilamina
2.
dietilamina
3.
isopropil-metil-amina
4.
diisopropilamina
5.
metilhidracina
6.
1-metilpiperazina
7.
N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina
8.
bencilmetilamina
9.
dibencilamina
10.
metil-fenil-amina
11.
alil-metil-amina
12.
metil-prop-2-inil-amina
13.
clorhidrato de metilamino-acetonitrilo
14.
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
15.
furan-2-ilmetil-metil-amina
16.
amida de ácido piperidin-3-carboxílico
17.
metil-fenetil-amina
18.
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina
19.
N,N,N'-trimetil-propano-1,3-diamina
20.
metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
21.
1-piridin-2-il-piperazina
22.
bis-(2-metoxi-etil)-amina
23.
N'-bencil-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
24.
clorhidrato de tert-butil éster de ácido metilamino-acético
25.
clorhidrato de O,N-dimetil-hidroxilamina
\vskip1.000000\baselineskip
Lista C: Anilinas
1.
4-yodoanilina
2.
2-cloro-4-yodoanilina
3.
4-yodo-2-metilanilina
\vskip1.000000\baselineskip
5
D. Usos
Las composiciones reveladas son útiles tanto como tratamientos profilácticos como terapéuticos de enfermedades o condiciones como las proporcionadas en el apartado de resumen de la invención, así como de enfermedades o condiciones moduladas por la cascada MEK. Los ejemplos incluyen derrame cerebral, insuficiencia cardiaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de un transplante de órgano y una variedad de tumores tales como el tumor de ovario, de pulmón, pancreático, de cerebro, prostático, renal y colorectal.
1. Dosis
Los expertos en la técnica serán capaces de determinar, según los usos conocidos, la dosis apropiada para el paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, la salud general, el tipo de síntomas que requieren el tratamiento y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1.000 mg/kg al día, preferiblemente, entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias estarán entre 10 y 5.000 mg para un sujeto adulto con un peso normal. Las cápsulas, los comprimidos u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos cubiertos por una película) pueden ser de entre 5 y 200 mg, tales como de 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg y 100 mg, y pueden ser administrados según los usos revelados.
2. Formulaciones
Las formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados a una subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitaria también pueden estar adaptadas a varios procedimientos de administración, incluyendo las formulaciones de liberación controlada, tales como los implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen la vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesicular, local (gotas, polvos, pomadas, geles o cremas) y por inhalación (un aerosol bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilen glicol, polietilen glicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez mediante el uso de una cubierta tal como lecitina, de un tensioactivo o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para las formas sólidas de dosificación incluyen (a) rellenos o extendedores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de la disolución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes de tamponamiento y (j) propelentes.
Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humidificantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agente isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes prolongadores de la absorción tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina; agentes ampliadores de la absorción.
3. Compuestos relacionados
La invención proporciona los compuestos revelados, y las formas farmacéuticamente aceptables de y estrechamente relacionadas con los compuestos revelados, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras.
Las sales, los ésteres y las amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (p.ej., alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclicas no aromáticas), las sales de adición aminoácida, los ésteres y las amidas que presentan una proporción beneficio / riesgo razonable, que son farmacéuticamente eficaces y adecuadas para entrar en contacto con los tejidos de los pacientes sin dar lugar a una respuesta tóxica, irritante o alérgica indebida. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como cationes de sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina tales como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, que está incorporado en la presente memoria por referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen aquéllas derivadas de amoníaco, aminas primarias de alquilo(C_{1-6}) y aminas secundarias de di(alquilo(C_{1-6})). Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas son las derivadas de amoníaco, aminas primarias de alquilo(C_{1-3}) y aminas de di(alquilo(C_{1-2})). Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen los ésteres de alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{5-7}), fenilo y fenilalquilo(C_{1-6}). Los ésteres preferidos incluyen los ésteres de metilo.
La invención también incluye compuestos revelados que tienen uno o más grupos funcionales (p.ej., hidroxilo, amino o carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como productos intermedios. Los productos intermedios sintéticos y los procedimientos revelados en la presente memoria, así como las pequeñas modificaciones de los mismos, también pertenecen al alcance de la invención.
Grupos hidroxilo protectores
Los grupos hidroxilo protectores incluyen: éteres, ésteres y protección para los 1,2- y 1,3-dioles. Los grupos éter protectores incluyen: metilo, metil éteres sustituidos, etil éteres sustituidos, bencil éteres sustituidos, silil éteres y la conversión de silil éteres en otros grupos funcionales.
Metil éteres sustituidos
Los metil éteres sustituidos incluyen: metoximetilo, metiltiometilo, t-utiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-etoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloro-etoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidro-piranilo, tetrahidrotiapiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidro-tiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo.
Etil éteres sustituidos
Los etil éteres sustituidos incluyen: 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsilietilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Bencil éteres sustituidos
Los bencil éteres sustituidos incluyen: p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenchidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenil-metilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri-(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Silil éteres
Los silil éteres incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxi-fenilsililo.
Ésteres
Los grupos éster protectores incluyen: ésteres, carbonatos, de clivaje asistido, ésteres variados y sulfonatos.
Ésteres
Los ejemplos de ésteres protectores incluyen: formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio) pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Los carbonatos incluyen: metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2-(fenilsulfonil) etilo, 2-(trifenilfosfonio) etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, S-bencil tiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilo y metil ditiocarbonato.
Clivaje asistido
Los ejemplos de grupos protectores de clivaje asistido incluyen: 2-yodobenzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2-formilbenceno-sulfonato, 2-(metiltiometoxi) etil carbonato, 4-(metiltiometoximetil) benzoato y 2-(metiltiometoximetil) benzoato.
Ésteres variados
Además de la clases anteriores, los ésteres variados incluyen: 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil) benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquil N,N,N',N'-tetrametil-fosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotiolilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Los sulfatos protectores incluyen: sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
Protección para 1,2- y 1,3-dioles
La protección para los grupos 1,2- y 1,3-dioles incluye: acetales y cetales cíclicos, orto ésteres cíclicos y derivados de sililo.
Acetales y cetales cíclicos
Los acetales y cetales cíclicos incluyen: metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil) etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno.
Orto ésteres cíclicos
Los orto ésteres cíclicos incluyen: metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino) bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.
Protección para el grupo carboxilo Ésteres
Los grupos éster protectores incluyen: ésteres, metil ésteres sustituidos, etil ésteres 2-sustituidos, bencil ésteres sustituidos, silil ésteres, esteres activados, derivados variados y estanil ésteres.
Metil ésteres sustituidos
Los metil ésteres sustituidos incluyen: 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Etil ésteres 2-sustituidos
Los etil ésteres 2-sustituidos incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, 1-cloroalquilo, 2-(trimetilsili)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)-fenilo y bencilo.
Bencil ésteres sustituidos
Los bencil ésteres sustituidos incluyen: trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzo-suberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo y 4-P-bencilo.
Silil ésteres
Los silil ésteres incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Derivados variados
Los derivados variados incluyen: oxazolas, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto (III).
Estanil ésteres
Los ejemplos de estanil ésteres incluyen: trietilestanilo y tri-n-butilestanilo.
Amidas e hidrazidas
Las amidas incluyen: N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas. Las hidrazidas incluyen: N-fenilo, N,N'-diisopropilo y otras hidrazidas de dialquilo.
Protección para el grupo amino Carbamatos
Los carbamatos incluyen: carbamatos, etilo sustituido, clivaje asistido, clivaje fotolítico, derivados tipo urea y carbamatos variados.
Carbamatos
Los carbamatos incluyen: metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)flurenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.
Etilo sustituido
Los grupos protectores de etilo sustituido incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantilo)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-iciclohexilcarboxamido)-etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, conamilo, 4-nitrocinamilo, quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Clivaje asistido
La protección por medio de clivaje asistido incluye: 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetil-tiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-tifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolil-metilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Clivaje fotolítico
Los procedimientos de clivaje fotolítico usan grupos tales como: m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados tipo urea
Los ejemplos de derivados tipo urea incluyen: derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos variados
Además de los anteriores, los carbamatos variados incluyen: t-amilo, S-bencil tiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxi-bencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxi-carbonilvinilo, o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetil-propinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobomilo, isobutilo, isonicotinilo, p(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1(p-henilazofenil)-etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)-bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.
Amidas Amidas
Las amidas incluyen: N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridil-carboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanina, N-benzoilo y N-p-fenilbenzoilo.
Clivaje asistido
Los grupos de clivaje asistido incluyen: N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamin)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de imida cíclica
Los derivados de imida cíclica incluyen: N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenil-maleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.
Grupos protectores especiales para -NH
Los grupos protectores para -NH incluyen: aminas N-alquilo y N-arilo, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomos (tales como N-metal, N-N, N-P, N-Si y N-S), N-sulfenilo y N-sulfonilo.
Aminas N-alquilo y N-arilo
Las aminas N-alquilo y N-arilo incluyen: N-metilo, N-alilo, N-[2-trimetilsilil)etoxi]-metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.
Derivados de imina
Los derivados de imina incluyen: N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, N-(N',N'-dimetilaminometileno), N,N'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno y N-ciclohexilideno.
Derivado de enamina
Un ejemplo de un derivado de enamina es N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).
Derivados de N-heteroátomos
Los derivados de N-metales incluyen: derivados de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentacarbonilcromo- o -tungsten)]carbenilo y quelato de N-cobre o N-zinc. Los ejemplos de derivados N-N incluyen: N-nitro, N-nitroso y N-óxido. Los ejemplos de derivados de N-P incluyen: N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquil fosforilo, N-dibencil fosforilo y N-difenil fosforilo. Los ejemplos de derivados de N-sulfenilo incluyen: N-bencenosulfenilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo, N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo y N-3-nitropiridinosulfenilo.
Los derivados de N-sulfonilo incluyen: N-p-toluenosulfonilo, N-bencenosulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencenosulfonilo, N-pentametilbencenosulfonilo, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenceno-sulfonilo, N-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, N-2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N-metanosulfonilo, N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo, N-9-antracenosulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)-bencenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo y N-fenacilsulfonilo.
Los compuestos revelados que están enmascarados o protegidos pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o, si no, transformados in vivo para producir uno de los compuestos revelados, p.ej., transitoriamente durante el metabolismo. Esta transformación puede ser una hidrólisis o una oxidación que resulte del contacto con un fluido corporal tal como la sangre, o la acción de ácidos, o el hígado, la acción gastrointestinal o de otras enzimas.
En los siguientes ejemplos se describen con mayor detalle las características de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de metil éster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico (CI_{50} de APK = 222 nM)
Etapa a
Preparación de 1-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno
Se introdujo dimetilamina anhidra gaseosa mediante burbujeo en una solución en agitación suave compuesta de cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo (5,70 g; 0,0247 moles) en 1,2-dicloroetano (200 ml). Tras varios minutos, la mezcla se volvió turbia y fue posteriormente lavada con agua (200 ml), ácido hidroclórico acuoso 6N (200 ml) y agua salada (200 ml), secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada al vacío para obtener un aceite amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita. La elución con diclorometano proporcionó 3,40 g de un sólido blanco; rendimiento del 58%; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,56 (m, 1H); 7,12-7,04 (m, 1H); 2,812 (s, 3H); 2,807 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta -124,91 a -125,03 (m), -127,98 a -128,03 (m), -156,41 a -156,53.
Etapa b
Preparación de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico
Se añadió una solución de diisopropilamida de litio comercialmente disponible (Aldrich, 2,0M en tetrahidrofurano /
heptano / etilbenceno, 7,5 ml, 0,0150 moles) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 1-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante aproximadamente 10 minutos, se transfirió la solución color púrpura mediante una cánula a una solución saturada, fría y en agitación de dióxido de carbono en éter de dietilo (200 ml). La mezcla de reacción adquirió un color burdeos apagado. Se separó el baño frío y se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una hora. Entonces se detuvo cuidadosamente la mezcla con ácido hidroclórico acuoso al 10% (200 ml). Se separaron las capas. Se extrajo la fase orgánica dos veces (porciones de 200, 100 ml) con hidróxido de sodio acuoso al 10% (en peso). Se trataron los extractos alcalinos acuosos combinados con ácido hidroclórico acuoso concentrado (100 ml) a un pH 0. Se formó un precipitado blanco. Se dejó enfriar la suspensión, y luego fue extraída con éter de dietilo (600 ml). Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2,70 g de un sólido color hueso; rendimiento del 67,5%; p.f.: 225-228ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 14,08 (s amplio, 1H); 8,02-7,97 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta-122,50 a -122,63 (m), -122,95 a -123,08 (m), -154,49 a -154,61 (m); EM (APCI+) 284 (M+1, 22), 238 (100); (APCI-) 282 (M-1, 85); 259 (94); 238 (46); 216 (91); 195 (100); RI (KBr) 1.702 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. Para: C_{9}H_{8}F_{3}NO_{4}S C: 38,17/38,40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.
Etapa c
Preparación de metil éster de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico
Se disolvieron en metanol (125 ml) el ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico sólido (1,47 g; 0,00519 moles) y el catalizador de ácido p-toluenosulfónico (17,1 mg). Se llevó la mezcla en agitación a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 51 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para proporcionar un sólido. Se dividió el producto entre éter de dietilo (200 ml) y carbonato de potasio acuoso saturado (75 ml). Se separaron las capas, y se lavó la fase orgánica con agua (75 ml) y agua salada (75 ml), se secó sobre carbonato de potasio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 0,15 g de un sólido color hueso: rendimiento del 10%; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23-8,19 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,83 (s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta-120,79 a -121,02 (m), -153,69 a -153,80.
Etapa d
Preparación de metil éster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico
Se añadió una solución de diisopropilamida de litio comercialmente disponible (Aldrich, 2,0M en tetrahidrofurano /
heptano / etilbenceno, 0,300 ml, 6,0 x 10^{-4} moles) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina (0,143 g; 5,64 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió con una jeringa una solución compuesta de metil éster de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico (0,15 g; 5,0 x 10^{-4} moles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se separó el baño frío y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Entonces se dividió la mezcla de reacción entre éter de dietilo (125 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (125 ml). Se extrajo la fase de bicarbonato acuoso con una porción adicional (125 ml) de éter de dietilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo. Se hizo cristalizar al aceite desde al acetato de heptano-etilo para proporcionar 0,060 g de un polvo color hueso; rendimiento del 23%; p.f.: 154-156ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,74 (m, 1H); 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz); 7,72 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,73-6,69 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta-123,90 (d), -139,55 (d).
Ejemplo 2 Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida (PD 219622)
Etapa a
Preparación de 1-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno
Se añadió cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo líquido (2,26 g; 9,5 x 10^{-3} moles) directamente a una solución en agitación compuesta por bis-4-metoxibencilamina (2,5 g, 9,7 x 10^{-3} moles) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 x 10^{-3} moles) en diclorometano (50 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla en frío durante 10 minutos. Se separó el baño de agua con hielo, y se agitó la mezcla durante 15 minutos más, para ser luego diluida con diclorometano a un volumen de 350 ml y lavada con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar 4,99 g de un sólido pegajoso de color blanco. Se hizo cristalizar el producto crudo desde hexanos-acetona para proporcionar 3,00 g de agujas blancas; rendimiento del 70%; p.f.: 87-90ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64-7,58 (m, 1H); 7,04-6,99 (m, 1H); [6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,75 (d, 4H, J = 8,8 Hz) AB q]; 4,33 (s, 4H); 3,76 (s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta -125,44 a -125,56 (m), -128,61 a -128,72 (m); -156,91 a -157,03 (m); EM (APCI+) 121 (M-330, 100); (APCI-) 330 (M-121, 18); 195 (M-256, 100); RI (KBr) 1.612, 1.517, 1.506, 1.465, 1.258, 1.240, 1.156, 1.037, 1.030 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{22}H_{20}F_{3}NO_{4}S C: 58,53/57,98; H, 4,47/4,61; N, 3,10/2,85.
Etapa b
Preparación de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico
Se añadió una solución compuesta de diisopropilamida de litio 2,0M en tetrahidrofurano / heptano / etilbenceno (Aldrich, 3,35 ml, 6,7 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de 1-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno (2,95 g; 6,5 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (60 ml) a -78ºC. Tras una agitación de varios minutos, se transfirió la solución oscura mediante una cánula durante cinco minutos a una solución en agitación compuesta de dióxido de carbono (exceso) en éter de dietilo a -78ºC. e formó inmediatamente un precipitado blanco. Se separó el baño frío y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se detuvo la mezcla de reacción con 200 ml de ácido hidroclórico acuoso diluido. Se separaron las capas y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), para concentrarla luego al vacío, proporcionando 2,82 g de un sólido color hueso. La recristalización desde diclorometano (150 ml) proporcionó 2,10 g de un producto blanco en polvo; rendimiento del 65%; p.f.: 158-161ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 7,80-7,76 (m, 1H); 7,05-6,74 (AB q, 8H, J = 8,6 Hz); 4,33 (s, 4H); 3,66 (s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -123,28 a -123,36 (m), -124,12 a -124,21 (m); -155,41 a -155,53 (m); EM (APCI-) 494 (M-1, 47); 216 (89); 195 (100); RI (KBr) 3.420, 2.954, 2.838, 1.695, 1.613, 1.512, 1.347, 1.238, 1.152, 1.079 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{23}H_{20}F_{3}NO_{6}S C: 55,76/55,85; H, 4,07/4,02; N, 2,83/2,71; F, 11,50/11,41; S 6,47/6,25.
Etapa c
Preparación de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (PD 215729)
Se añadió una solución compuesta de bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0M en tetrahidrofurano (Aldrich, 4,1 ml; 4,1 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina (0,53 g; 2,0 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras varios minutos, la solución se convirtió en una suspensión espesa de color verde claro. Se añadió a esta mezcla una solución compuesta de 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoato de litio en tetrahidrofurano, que fue preparada añadiendo 2,0 ml de la solución de bis(trimetilsilil)amida de litio de Aldrich (0,0020 mmoles) a una solución compuesta de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico (1,00 g; 2,0 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos y luego fue concentrada al vacío hasta obtener un semisólido crudo. Se elevó el semisólido en éter de dietilo (250 ml) y se lavó con ácido hidroclórico acuoso al 1% (150 ml). Se lavó entonces la fase éter con agua neutra (200 ml, pH 4 tras el lavado), una segunda porción de agua (200 ml, pH 6 tras el lavado) y agua salada (200 ml). Entonces, se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío hasta obtener 1,88 g de un residuo pegajoso que fue cristalizado desde tolueno-heptano para proporcionar 1,12 g de un polvo color hueso; rendimiento del 76%; p.f.: 162-166ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,86 (S, 1H); 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,86 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,60 (dd, 1H, J = 8,5, 1,7 Hz); 7,06-7,04 / 6,78-6,75 (AB q, 8H, J = 8,5 Hz); 6,93-6,89 (m, 1H); 4,31 (s, 4H); 3,66 (s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -127,22 (d), -141,36 (d); EM (APCI+) 729 (M+1, 1), 256 (50), 121 (100); (APCI-) 727 (M-1, 100); RI (KBr) 1.698, 1.673, 1.513, 1.251 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{29}H_{24}ClF_{2}IN_{2}O_{6}S C: 47,78/47,93; H, 3,32/3,33; N, 3,84/3,80; Cl, 4,86/4,84; F, 5,21/5,46; I, 17,41/17,16; S, 4,40/4,29.
Etapa d
Preparación de 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD 218774)
Se añadió PyBOP sólido (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxi]tripirrolidin fosfonio, Advanced Chem Tech, 0,76 g, 1,46 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (0,935 g; 1,28 x 10^{-3} moles), clorhidrato de ciclopropilmetoxilamina (0,175 g; 1,42 x 10^{-3} moles) y diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,26 x 10^{-3} moles) en una mezcla de tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 v/v (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una hora y luego fue evaporada hasta obtener un residuo crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna de sílice por desorción súbita. La elución con un gradiente (diclorometano al 25% a diclorometano al 75% en hexanos) proporcionó 0,63 g de un producto en polvo de color hueso; rendimiento del 62%; p.f.: 70-300ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,92 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,50-7,45 (m, 1H); 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,82-6,54 (AB q, 8H, J = 8,3 Hz); 6,59-6,54 (m, 1H); 4,09 (s, 4H); 3,46 (s, 6H); 0,90-0,80 (m, 1H); 0,30-0,25 (m, 2H); 0,03-0,00 (m, 2H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -129,05 (s), -140,23 (d, J = 18,3); EM (APCI+) 798 (M+1, 70); (APCI-) 796 (M-1, 15), 726 (50), 131 (100); RI (KBr) 1.642, 1.611, 1.584, 1.513, 1.478 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{33}H_{31}ClF_{2}IN_{3}O_{6}S C: 49,67/49,88; H, 3,92/3,95; N, 5,27/5,19.
Etapa e
Preparación de 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida (PD 219622)
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una solución de reacción compuesta de 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (0,1010 g; 1,266 x 10^{-4} moles) en ácido trifluoroacético (4 ml). Se filtró la mezcla al vacío y se aclaró el precipitado con hexanos para proporcionar 28,6 mg de un polvo azul lavanda pálido; rendimiento del 42%; p.f.: 219-227ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,89 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 7,60 (s, 3H); 7,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,63-6,59 (m, 1H); 3,40 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 0,90-0,80 (m, 1H); 0,30-0,26 (m, 2H); 0,05-0,00 (m, 2H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -130,61 (s), -140,38 (d, J = 21,4 Hz); EM (APCI+) 558 (M+1, 70), 282 (100); (APCI-) 556 (M-1, 73), 486 (100); RI (KBr) 3.390, 3.283, 1.652, 1.513, 1.477, 1.163 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{17}H_{15}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S \cdot 0,1 C_{2}HF_{3}O_{2} C: 36,30/36,31; H, 2,67/2,55; N, 7,38/7,00.
Ejemplo 3 Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida (PD 224213)
Se añadió PyBOP sólido (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxi ]tripirrolidin fosfonio, Advanced Chem Tech, 0,52 g, 1,0 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (0,67 g; 9,2 x 10^{-4} moles), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,113 g; 9,65 x 10^{-4} moles) y diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 x 10^{-3} moles) en una mezcla de tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 v/v (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, se concentró al vacío hasta obtener un aceite amarillo y fue cristalizada desde metanol para proporcionar 0,35 g del producto intermedio amorfo color hueso; rendimiento del 46%; se disolvió el producto intermedio en ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla al vacío para recoger el precipitado, que fue recristalizado desde metanol-cloroformo para proporcionar 0,055 g de un producto en polvo color habano; rendimiento del 26%; p.f.: 230-236ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,73 (s, 1H); 9,46 (s, 1H); 9,38 (s, 1H); 7,80-7,75 (m, 2H); 7,79 (s, 2H); 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,82-6,78 (m, 1H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -130,83 (s), -139,24 (s); EM (APCI+) 504 (M+1, 53), 488 (90); 471 (100); (APCI-) 502 (M-1, 12), 486 (100); RI (KBr) 3.295, 1.652, 1.636, 1.519, 1.477, 1.315, 1.157 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{13}H_{9}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S \cdot 0,41 CHCl_{3} C: 29,15/29,05; H, 1,72/1,66; N, 7,60/7,21.
Ejemplo 4 Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico (PD 215730)
Se disolvió ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico sólido (0,0995 g; 1,36 x 10^{-4} moles) en ácido trifluoroacético (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 65 horas. Se filtró la mezcla al vacío para aislar 55,2 mg de un precipitado fino de color blanco. Se volvió a cristalizar el producto crudo desde cloroformo para proporcionar 31,8 mg de un producto sólido esponjoso de color blanco; rendimiento del 48%; p.f.: 295-296ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,77 (s, 1H); 8,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,82 (s, 3H); 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,97-6,92 (m, 1H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -128,47 (s), -141,13 (d, 19,8 Hz); EM (APCI+) 489 (M+1, 5), 102 (100); (APCI-) 491 (32), 490 (18); 489 (100); 488 (18); 487 (M-1, 75); RI (KBr) 3.372, 3.244, 1.688 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{13}H_{8}ClF_{2}IN_{2}O_{4}S C: 31,96/32,19; H, 1,65/1,81; N, 5,73/5,37.
Ejemplo 5 Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzamida (PD 250253)
Etapa a
Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzoico (PD 224339)
Se añadió una solución 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (Aldrich, 3,6 ml; 3,6 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico (1,00 g; 3,53 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78ºC bajo un atmósfera de nitrógeno. Se añadió mediante una cánula una suspensión de 2-cloro-4-yodoanilida de litio formada mediante la adición de una solución 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de litio (7,2 ml; 7,2 x 10^{-3} moles) a una solución compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina (0,94 g; 3,63 x 10^{-3} moles) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78ºC a la suspensión de 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoato de litio. Se separó el baño frío, y se agitó la mezcla de reacción durante una hora. Se concentró la mezcla al vacío hasta obtener un sólido crudo. Se suspendió el producto crudo en éter de dietilo (200 ml), en el que se introdujo un gas de cloruro de hidrógeno en suspensión para producir un precipitado blanco. Se separó el precipitado mediante una filtración al vacío. Se concentró el filtrado al vacío hasta obtener un sólido coloreado mate, que fue triturado con hexanos-diclorometano para proporcionar 1,31 g del producto en polvo de color blanco; rendimiento del 72%; p.f.: 218-222ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,89 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 6,1 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,58 (dd, 1H, J = 8,5; 1,9 Hz); 7,03 (dd, 1H, J = 8,3; 6,6 Hz); 2,71 (s, 6H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -125,58 (d, J = 18,3 Hz), -140,14 (d, J = 16,8 Hz); EM (APCI+) 519 (40), 518 (15), 517 (M+1, 100); (APCI-) 517 (6), 516 (2); 515 (M-1, 5); 480 (45); 127 (100); RI (KBr) 3.346, 1.665, 1.487, 1.283 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{15}H_{12}ClF_{2}IN_{2}O_{4}S C: 34,87/34,98; H, 2,34/2,32; N, 5,42/5,32.
Etapa b
Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,65 ml; 3,73 x 10^{-3} moles) seguida de la adición de PyBOP sólido (0,55 g; 1,06 x 10^{-3} moles) a una suspensión compuesta de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzoico (0,5 g; 9,68 x 10^{-4} moles) y clorhidrato de ciclopropilmetoxilamina (0,13 g; 1,05 x 10^{-3} moles) en una mezcla 1:1 v/v de diclorometano-tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante tres días. Se concentró la mezcla al vacío hasta obtener un aceite rojo. El producto crudo fue tratado con ácido hidroclórico acuoso al 10% (150 ml) y fue extraído con éter de dietilo (150 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró al vacío hasta obtener un sólido crudo. Se trituró el sólido con diclorometano-hexanos y se recuperó mediante filtración al vacío para proporcionar 0,3558 g del producto en polvo de color blanco; rendimiento del 63%; p.f.: 222-225ºC DEC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,97 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 7,60 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,49 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 8,4; 1,9 Hz); 6,70 (dd, 1H, 8,4; 6,3 Hz); 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 2,53 (s, 6H); 0,87-0,83 (m, 1H); 0,30-0,25 (m, 2H); 0,03-0,00 (m, 2H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -127,67 (d, 19,8 Hz), -139,32 (d, J = 19,8 Hz); EM (APCI+) 586 (M+1, 100); (APCI-) 584 (M-1, 40); 514 (100); RI (KBr) 3.263, 1.644, 1.585, 1.507, 1.480 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{19}H_{19}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S C: 38,96/39,08; H, 3,27/3,18; N, 7,17/7,17.
Ejemplo 6 Preparación de N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (PD 252745)
Etapa a
Preparación de ácido 3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (PD 224340)
El mismo procedimiento y la misma escala que en el ejemplo 4, etapa a, a excepción de que se usó 4-yodo-2-metilanilina en lugar de 2-cloro-4-yodoanilina; proporcionó 0,9592 g del producto en polvo de color hueso; rendimiento del 55%; p.f.: 235-238ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,69 (s, 1H); 8,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,45 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz); 6,88 (dd, 1H, J = 8,3; 5,4 Hz); 2,70 (s, 6H); 2,21 (s, 3H); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -126,25 (d, J = 16,8 Hz), -142,74 (d, J = 19,8 Hz); EM (APCI+) 497 (M+1, 69); 357 (70); 316 (100); (APCI-) 495 (M-1, 3); 127 (100); RI (KBr) 3.240, 1.686, 1.512, 1.473, 1.341, 1.151 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{16}H_{15}F_{2}IN_{2}O_{4}S C: 38,72/38,70; H, 3,05/3,01; N, 5,64/5,49.
Etapa b
Preparación de N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
El mismo procedimiento y la misma escala que en el ejemplo 4, etapa b, a excepción de que el producto fue purificado mediante recristalización desde etanol absoluto para proporcionar 0.1718 g del producto microcristalino de color amarillo pálido; rendimiento del 28%; p.f.: 171-172ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 11,79 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 7,40 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 7,36 (s, 1H); 7,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,54 (dd, 1H, J = 8,2; 4,3 Hz); 3,30 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 2,52 (s, 6H); 2,00 (s, 3H); 0,85-0,75 (m, 1H); 0,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz); 0,01 (d, 2H, J = 4,1 Hz); ^{19}F-RMN (376 MHz, DMSO) \delta -128,94 (s), -143,32 (d, J = 19,8 Hz); EM (APCI+) 566 (M+1, 100); (APCI-) 564 (M-1, 85); 494 (100); RI (KBr) 1.649, 1.609, 1.588, 1.512, 1.475 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{10}H_{22}F_{2}IN_{3}O_{4}S C: 42,49/42,42; H, 3,92/3,78; N, 7,43/7,40.
Ejemplo 7 Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-dimetilsulfamoil-benzamida
Etapa a
Preparación de 4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
Se introduce dimetilamina gaseosa en exceso a una solución en agitación compuesta de cloruro de para-toluenosulfonilo en diclorometano a 0ºC. Se elimina el precipitado mediante filtración y se concentra el filtrado al vacío hasta obtener el producto.
Etapa b
Preparación de 4-metil-3-nitro-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
Se añade 1 equivalente molar de 4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida en incrementos a una solución en agitación suave compuesta de 1 equivalente molar de vapor de ácido nítrico en ácido sulfúrico concentrado en exceso. Se agita la mezcla durante una hora y luego se vierte sobre agua enfriada. Se extrae la mezcla con un disolvente adecuado como éter de dietilo o diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre un agente de secado adecuado como el sulfato de magnesio, y se concentra al vacío para proporcionar un producto crudo que puede ser purificado mediante procedimientos normales tales como la cromatografía o la cristalización a partir de un disolvente como el cloroformo o el heptano.
Etapa c
Preparación de 3-amino-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
Se disuelve el compuesto de 4-metil-3-nitro-benceno-N,N-dimetilsulfonamida en etanol. Se añade un catalizador tipo níquel Raney, y se hidrogena la mezcla en un agitador. Se elimina el catalizador mediante filtración. Se elimina el disolvente al vacío para proporcionar un producto que, si es necesario, puede ser purificado mediante cromatografía o cristalización desde un disolvente apropiado como el cloroformo o el heptano-acetato de etilo.
Etapa d
Preparación de 3-fluoro-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida
Se diazotiza el compuesto de 3-amino-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida con un nitrito de alquilo como el nitrito de tert-butilo bajo condiciones anhidras en un disolvente no reactivo como el tetrahidrofurano o el diclorometano. Luego se trata la especie de diazonio intermedia con fluoruro de piridinio para proporcionar el producto, que puede ser purificado mediante cromatografía o cristalización.
Etapa e
Preparación de ácido 4-dimetilsulfamoil-2-fluoro-benzoico
Se lleva a reflujo durante cuatro horas una mezcla compuesta de 3-fluoro-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida y permanganato de potasio (2,2 equivalentes molares) en agua. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite. Se trata el filtrado con carbono activo, y se vuelve a filtrar a través de celite fresco. Se acidifica el segundo filtrado con ácido hidroclórico concentrado a pH 0. Se deja enfriar la mezcla y se extrae con éter de dietilo. Se seca la fase orgánica sobre un agente de secado como el sulfato de magnesio, y se concentra al vacío. El producto puede ser purificado mediante recristalización desde un disolvente apropiado como el etanol o el cloroformo.
Etapa f
Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico
Se añade una solución de diisopropilamina de litio comercialmente disponible (Aldrich, 2,0M en tetrahidrofurano / heptano / etilbenceno, 1 equivalente molar) a una solución fría (-78ºC) en agitación compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina (1 equivalente molar) en tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añade una solución compuesta de ácido 4-dimetilsulfamoil-2-fluoro-benzoico (1 equivalente molar) en tetrahidrofurano. Se separa el baño frío, y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas. Luego se divide la mezcla de reacción entre éter de dietilo y ácido hidroclórico acuoso diluido. Se lava la fase orgánica con agua salada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para proporcionar un producto que puede ser purificado mediante cromatografía o recristalización desde un disolvente apropiado como el cloroformo o el heptano-etanol.
Etapa g
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico
Se agita durante 30 minutos una solución compuesta de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico, O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (1,25 equivalentes molares), hexafluorofosfato de benzotriazola-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1,25 equivalentes molares) y diisopropiletilamina (3 equivalentes molares) en tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 v/v. Se concentra la mezcla de reacción al vacío, y se purifica el residuo mediante cromatografía por desorción súbita. La elución con diclorometano proporciona el producto deseado. El producto puede ser recristalizado con un disolvente apropiado como el metanol si se necesita una purificación adicional.
Etapa h
Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-N-hidroxi-benzamida
Se disuelve el compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico en un disolvente apropiado saturado con cloruro de hidrógeno como el metanol o el etanol. Una vez homogeneizada, la solución es concentrada al vacío para proporcionar el producto deseado. Se puede triturar el producto con un disolvente apropiado como el cloroformo o el diclorometano si se necesita una purificación adicional.
Ejemplo 8 Ensayo de cascada para los inhibidores de la ruta MAP quinasa
Se analiza la incorporación de ^{32}P en la proteína básica de la mielina (PBM) en presencia de una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contiene P44MAP quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contiene p45MEK (GST-MEK). La solución del ensayo contiene 20 mM de HEPES, pH 7,4; 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de MnCl_{2}, 1 mM de EGTA, 50 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP, 10 \mug de GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40 \mug de PBM en un volumen final de 100 \muL. Transcurridos 20 minutos, se detienen las reacciones mediante la adición de ácido tricloroacético, y se filtran a través de una estera filtrante de GF/C. Se determina el ^{32}P retenido en la estera filtrante usando una Betaplaca 120S. Se evalúan los compuestos a 10 \muM en cuanto a su capacidad de inhibir la incorporación de ^{32}P.
Para determinar si los compuestos están inhibiendo GST-MEK o GST MAPK, se emplean dos protocolos más. En el primer protocolo, los compuestos son añadidos a tubos que contienen GST-MEK, seguidos de la adición de GST-MAPK, PBM y [\gamma^{-32} P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos son añadidos a tubos que contienen tanto GST-MEK como GST-MAPK, seguidos de PBM y de [\gamma^{-32} P]ATP.
Los compuestos que muestran actividad en ambos protocolos son clasificados como inhibidores MAPK, mientras que los compuestos que sólo muestran actividad en el primer protocolo son clasificados como inhibidores d MEK.
Ejemplo 9 Análisis in vitro de MAP quinasa
Se puede confirmar la actividad inhibitoria en ensayos directos. Para la MAP quinasa, se incuba 1 \mug de GST-MAPK con 40 \mug de PBM durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,5), 10 \muM de MgCl_{2}, 2 \muM de EGTA y 10 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se detiene la reacción mediante la adición de tampón de muestra Laemmli con SDS y PBM fosforilada resuelta mediante electroforesis sobre un gel de poliacrilamida al 10%. Se determina la radioactividad incorporada en la PBM tanto por autorradiografía como por recuento en centelleo de las bandas eliminadas.
Ejemplo 10 Análisis in vitro de MEK
Para evaluar la actividad MEK directa, se incuban 10 \mug de GST-MEK_{1} con 5 \mug de una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contiene quinasa p44MAP con una lisina hacia la mutación a alanina en la posición 71 (GST-MAPK-KA). Esta mutación elimina la actividad quinasa de la MAPK, por lo que sólo queda la actividad quinasa atribuida a la MEK añadida. Las incubaciones duran 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,5), 10 \muM de MgCl_{2}, 2 \muM de EGTA y 10 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se detiene la reacción mediante la adición de tampón de muestra Laemmli con SDS. Se resuelve el GST-MAPK-KA fosforilado mediante electroforesis sobre un gel de poliacrilamida al 10%. Se determina la radioactividad incorporada en GST-MAPK-KA por autorradiografía y el posterior recuento en centelleo de las bandas eliminadas.
Adicionalmente, se usa una MEK activada artificialmente que contiene serina a mutaciones de glutamato en las posiciones 218 y 222 (GST-MEK-2E). Una vez fosforilados estos dos sitios, aumenta la actividad MEK. La fosforilación de estos sitios puede ser imitada mediante la mutación de los residuos de serina a glutamato. Para este análisis, se incuban 5 \mug de GST-MEK-2E con 5 \mug de GST-MAPK-KA durante 15 minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción que se describe anteriormente. Las reacciones son finalizadas y analizadas como se describe anteriormente.
Ejemplo 11 Análisis de la MAP quinasa en células enteras
Para determinar si los compuestos bloquean la activación de la MAP quinasa en células enteras, se usa el siguiente protocolo. Se colocan las células en placas multipozo y se dejan crecer hasta alcanzar la confluencia. Las células son privadas de suero durante toda la noche. Se exponen las células a las concentraciones deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30 minutos, añadiendo a continuación un factor de crecimiento, por ejemplo, FCDP (100 ng/mL). Tras un tratamiento de 5 minutos con el factor de crecimiento, se lavan las células con PBS y se lisan en un tampón constituido por 70 mM de NaCl, 10 mM de HEPES (pH 7,4), 50 mM de fosfato de glicerol y Tritón X-100 al 1%. Se aclaran los lisados mediante centrifugación a 13.000 xg durante 10 minutos. Se incuban cinco microgramos de los sobrenadantes resultantes con 10 \mug de proteína-2 asociada al microtúbulo (Map2) durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 25 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,4), 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de EGTA y 30 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se detienen las reacciones mediante la adición de tampón de muestra de Laemmli. Se resuelve la Map2 fosforilada sobre geles de acrilamida al 7,5%, y se determina la radioactividad incorporada mediante recuento en centelleo de las bandas eliminadas.
Ejemplo 12 Crecimiento en monocapas
Se colocan las células en placas multipozo a una concentración de 10 a 20.000 células/mL. Cuarenta y ocho horas después del sembrado, se añaden compuestos de prueba al medio de crecimiento celular y se continúa la incubación durante 2 días más. Entonces, se separan las células de los pozos mediante la incubación con tripsina, y se enumeran con un contador Coulter.
Ejemplo 13 Crecimiento en agar blando
Se siembran las células en platos de 35 mm a una concentración de 5 a 10.000 células / plato usando un medio de crecimiento que contiene agar al 0,3%. Tras enfriar para solidificar el agar, se transfieren las células a un incubador a 37ºC. Tras 7 a 10 días de crecimiento, se enumeran las colonias visibles con la ayuda de un microscopio desecante.
Ejemplo 14 Artritis inducida por colágeno en ratones
La artritis inducida por colágeno tipo II (AIC) en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un número de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común con la artritis reumatoide. Esta enfermedad es inducida mediante la inmunización de ratones DBA/1 con 100 \mug de colágeno tipo II, que es un componente principal del cartílago articular, administrados intradérmicamente en un adyuvante completo de Freund. La susceptibilidad a la enfermedad es regulada mediante el locus del gen MHC tipo II, que es análogo a la asociación de la artritis reumatoide con HLA-DR4.
En la mayoría de los ratones inmunizados, se desarrolla una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada porque el ancho de las patas aumenta hasta un 100%. Se administra un compuesto de prueba a los ratones en un intervalo de cantidades tal como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal / día. La duración de la prueba puede ser de varias semanas a unos cuantos meses, tal como de 40, 60 ó 80 días. Se usa una escala de clasificación clínica para evaluar la progresión de la enfermedad desde el eritema y el edema (etapa 1), la deformación articular (etapa 2) hasta la anquilosis articular (etapa 3). La enfermedad es variable, pues puede afectar a una o a todas las patas del animal, resultando en una puntuación total posible de 12 para cada ratón. La histopatología realizada en una articulación artrítica revela sinovitis, formación de pannus y erosiones en cartílagos y huesos. Todas las variedades de ratones que son susceptibles a la AIC son respondedores altos de anticuerpos al colágeno tipo II, y hay una respuesta celular destacada a CII.
Ejemplo 15 Artritis monoarticular inducida por SCW
Se induce la artritis como se describe en Schwab et al., "Infection and Immunity", 59: 4436-4442 (1991) con modificaciones mínimas. Las ratas recibieron 6 \mug de SCW tratado mediante ultrasonidos [en 10 \muL de PBS de Dulbeccos (DPBS)] mediante una inyección intraarticular en la articulación tibiotalar derecha el día 0. El día 21, se inicia la DTH con 100 \mug de SCW (250 \mul) administrados i.v. Para los estudios de los compuestos orales, se suspenden los compuestos en un vehículo (hidroxipropil-metilcelulosa al 0,5% / Tween 80 al 0,2%), se tratan con ultrasonidos y se administran dos veces al día (10 ml/kg de volumen) comenzando 1 h antes de la reactivación con SCW. Los compuesto son administrados en cantidades entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal / día, tales como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las medidas del edema se obtienen determinando los volúmenes de la línea base de las patas traseras sensibilizadas antes de la reactivación del día 21, y comparándolas con los volúmenes observados en puntos temporales posteriores tales como el día 22, 23, 24 y 25. El volumen de pata es determinado mediante una pletismografía de mercurio.
Ejemplo 16 Modelo de trasplante de corazón en oreja de ratones
Fey T. A., et al., describen procedimientos para realizar injertos cardiacos neonatales mediante escisión cardiaca en la oreja de ratones y ratas (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Se disuelven los compuestos en soluciones que contienen combinaciones de etanol absoluto, metilcelulosa de hidroxipropilo al 0,2% en agua, propilen glicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehículo en suspensión. Se dosifican los ratones por vía oral o intraperitoneal una, dos o tres veces al día desde el día del transplante (día 0) hasta el día 13 o hasta que los injertos han sido rechazados. Las ratas son dosificadas una, dos o tres veces al día desde el día 0 al día 13. Se anestesia cada animal y se realiza una incisión en la base de la oreja del receptor, cortando sólo la epidermis y la dermis dorsal. Se abre la incisión hacia abajo, hacia el cartílago paralelo a la cabeza, dejándola lo suficientemente ancha para colocar la tunelización apropiada en el caso de las ratas o la herramienta de inserción en el caso de los ratones. Se anestesia una ratón o una rata neonatal de menos de 60 horas de vida y se disloca cervicalmente. Se le saca el corazón del pecho, se aclara con solución salina, se disecciona longitudinalmente con un bisturí y se aclara con solución salina estéril. Se coloca el fragmento de corazón del donante dentro del túnel preformado con la herramienta de inserción y se hace salir aire o fluido residual suavemente desde el túnel con una presión ligera. No es necesario suturar, pegar, vendar ni tratar con antibióticos.
Se examinan los implantes a un aumento de 10-20 veces con un microscopio de disección estereoscópica sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no laten visiblemente pueden ser anestesiados y evaluados en cuanto a la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de eje subdérmico de platino Grass E-2 colocados bien en la oreja o directamente dentro del injerto y un tacógrafo. Se puede comparar la capacidad de un compuesto de prueba para mejorar los síntomas del rechazo de un transplante con la de un compuesto control tal como la ciclosporina, el tacrolimus o la lefluonomida administrada oralmente.
Ejemplo 17 Eosinofilia inducida por ovalbúmina murina
Se obtienen ratones C57BL/6 hembra del laboratorio Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Se administra alimento y agua a voluntad a todos los animales. Los ratones son sensibilizados con una única inyección i.p. de OVA (grado V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) absorbida por alumbre (10 \mug de OVA + 9 mg de alumbre en 200 \muL de solución salina) o vehículo control (9 mg de alumbre en 200 \muL de solución salina) el día 0. El día 14, se desafían los ratones con una inhalación de 12 minutos de un aerosol constituido por OVA al 1,5% (peso/volumen) en solución salina producido mediante un nebulizador (generador de pequeñas partículas, modelo SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA). Se administran a los grupos de ocho ratones vehículo oral (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% / Tween-80 al 0,25%) o un compuesto de prueba a 10, 30 ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 \muL por ratón por vía oral. La dosificación se realiza una vez al día, comenzando el día 7 o el día 13, y extendiéndose hasta el día 16.
Para la determinación de la eosinofilia pulmonar, tres días después del primer desafío con aerosol de OVA (día 17), los ratones son anestesiados con una inyección i.p. de anestésico (ketamina / acepromazina / xilazina), y se exponen y canulan las tráqueas. Se lavan dos veces los pulmones y las vías respiratorias superiores con 0,5 ml de PBS frío. Se enumera una porción (200 \mul) de fluido de lavado bronquioalveolar (LBA) usando un contador Coulter Modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL). Luego se centrífuga el fluido de LBA restante a 300 xg durante cinco minutos, y se vuelven a suspender las células en 1 ml de HBSS (Gibco BRL) que contiene suero de becerro fetal al 0,5% (Hyclone) y 10 mM de HEPES (Gibco BRL). Se centrífuga la suspensión celular en un aparato Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y se marca mediante Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) para diferenciar los leucocitos del fluido de LBA en neutrófilos, eosinófilos, monocitos o linfocitos. El número de eosinófilos del fluido de LBA es determinado multiplicando el porcentaje de eosinófilos por el recuento total de células.
Ejemplo 18 Estudios con células Caco-2
Los estudios sobre el transporte celular fueron realizados con células Caco-2 desarrolladas sobre cultivos Snapwells entre 22 y 28 días de haber sido sembradas. Normalmente, se emplearon 10 mM de tampón MES (pH 6,5) con 5 mM de HCl, 135 mM de NaCl y 1,8 mM de CaCl_{2} para el lado apical y 10 mM de MOPS (pH 7,4) con 5 mM de KCl, 132.5 mM de NaCl y 1,8 mM de CaCl_{2} con 5 mM de D-glucosa para el lado basolateral. Tras lavar las monocapas, se pipetearon los tampones apropiados dentro de las respectivas cámaras y se preequilibraron las células a 37ºC durante al menos 15 min. El día del experimento, el medio de cultivo fue aspirado y las monocapas celulares fueron preequilibradas con los tampones adecuados a 37ºC durante al menos 15 min. A partir de entonces, se realizaron medidas TEER para confirmar la integridad de las monocapas. Se realizaron medidas del flujo transepitelial colocando las monocapas celulares en un sistema de cámaras de difusión contiguas (Precision Instrument Design, Tahoe City, CA). Se mantuvo la temperatura a 37ºC con una cámara de agua circulante. Las soluciones fueron mezcladas con una circulación de extracción por inyección de gas con oxígeno al 95%-dióxido de carbono al 5%. Se añadieron las soluciones de los donantes con compuestos PD, manitol [^{14}C] (marcador de fugas) y metoprolol [^{13}H] (compuesto de referencia) a la cámara apical. Se recogieron las muestras de donantes y receptore a intervalos de tiempo seleccionados durante 3 horas. Se analizaron el manitol y el metoprolol radiomarcados usando recuento en centelleo (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL). Los compuestos de PD fueron analizados usando un procedimiento de
CL / EM / EM. Se calcularon los coeficientes de permeabilidad aparente usando la siguiente ecuación:
P_{app} = (V* dC) / (A.C_{o}. dt)
en la que V = el volumen de la solución de receptor en ml; A = área superficial en cm^{2}; C_{0} = concentración inicial del donante en mM y dC/dt = cambio en la concentración de fármaco de la cámara del receptor a lo largo del tiempo.
Ejemplo 19 Estabilidad metabólica en microsomas de hígado humano y de rata
Se incuban los compuestos individualmente (5 \muM, disueltos en DMSO) con microsomas de hígado humano y de rata (0,5 mg/mL de proteína) en 50 mM de tampón de KHPO_{4} a 37ºC en presencia de 1,0 mM de NADPH. A los 0, 10, 20 y 40 minutos, se separan alícuotas de 100 \muL y se añaden a 300 \muL de acetonitrilo. Se trazan curvas estándar de manera similar con cada compuesto a concentraciones: 7,5 \muM; 3,75 \muM; 2,5 \muM; 1,25 \muM. Se analizan las muestras en busca de la concentración de precursor mediante CL / EM / EM. Las determinaciones de vida media metabólica in vitro son realizadas a partir de líneas de concentración frente a tiempo usando el WinNonlin. Estos datos in vitro representan la velocidad de metabolismo oxidativo e hidrolítico.
Ejemplo 20
A continuación, se presenta una tabla con los compuestos seleccionados.
Compuesto CI_{50} media CI_{50S} individual
PD 0298458 0,48 0,56; 0,41
PD 0298459 0,24 0,16; 0,32
PD 0298460 0,68 0,54; 0,83
PD 0298463 5,6 n = 1
PD 0298464 2,6 2,9; 2,4
PD 0298465 1,04 1,2; 0,89
PD 0298467 0,92 1,4; 0,44 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA DE ESTRUCTURAS 5979
Número PD CI_{50} de APK (nM) Células C26 (Nm) Estructura
193846 222 Metil éster de ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-5-
dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico
215729 3.000 Ácido 5-[Bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-
4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
215730 781 Ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-
sulfamoil-benzoico
218774 >3.000 5-[Bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-
yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-
benzamida
219622 186 1.600 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-
3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida
219795 >3.000 Ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-
(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzoico
224213 122 9.100 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-
hidroxi-5-sulfamoil-benzamida
224339 283,5 >10.000 Ácido 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-5-
dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico
(Continuación)
Número PD CI_{50} de APK (nM) Células C26 (Nm) Estructura
224340 440,5 >10.000 Ácido 5-Dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-2-
(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
250253 936,5 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-
5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzamida
252745 3.700 N-Ciclopropilmetoxi-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-2-
(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida

Claims (42)

1. Un compuesto de fórmula (I):
6
en la que W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B;}
R_{1} es H, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, (fenil)alquilo(C_{1-4}), (fenil)alquenilo(C_{3-4}), (fenil)alquinilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))-alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}) o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};
R_{2} es H, fenilo, alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o (cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4});
R_{A} es H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, (cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo(C_{1-4}), (aminosulfonil)alquilo(C_{1-6}), (aminosulfonil)cicloalquilo(C_{3-6}) o [(aminosulfonil)cicloalquil(C_{3-6})]alquilo(C_{1-4});
R_{B} es H, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o arilo(C_{6-8});
R_{3} es H, F, Cl, Br o NO_{2};
R_{4} es H o F;
R_{5} es H, metilo o Cl;
R_{6} es H, alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar, en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
R_{7} es H, alquilo(C_{1-4}), hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar', en el que Ar' es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
cada R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-4}), cicloalquilo(C_{3-6}), radical heterocíclico(C_{3-6}) y fenilo. NR_{C}R_{D} también puede seleccionarse entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo;
en la que cada radical de hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-4}), cicloalquilo(C_{3-6}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4}), fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en la que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-2}), hidroxilo, amino y NO_{2};
o una sal o un éster(C_{1-6}) farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el grupo sulfamoilo es meta con respecto al W(CO)- y para con respecto al NH de unión.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el grupo sulfamoilo es para con respecto al W(CO)- y meta con respecto al NH de unión.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{4} es fluoro.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} es fluoro.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} es H.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es OH.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es NR_{2}OR_{1}.
9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que cada R_{3} y R_{4} es fluoro.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} tiene al menos un sustituyentes hidroxilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo(C_{3-5}), alquinilo(C_{3-5}), cicloalquilo(C_{3-6}), (cicloalquil(C_{3-5}))-alquilo(C_{1-2}) o (radical heterocíclico(C_{3-5}))alquilo(C_{1-2}).
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que R_{1} es H o (cicloalquil(C_{3-4}))-alquilo(C_{1-2}).
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es H, metilo, alquinilo(C_{3-4}), cicloalquilo(C_{3-5}), (cicloalquil(C_{3-5}))metilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, alquinilo(C_{3-4}), fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o en el que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{7} es (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}).
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que NR_{C}R_{D} se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{5} es metilo o cloro.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida;
N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-ilsulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-[bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; y metil éster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada entre:
PD 298459, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfonil)-benzamida; PD 298460, 5-(Alil-metil-sulfamoil)-N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida;
PD 298464, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida;
y PD 298467, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-benzamida.
20. Un compuesto que tiene una estructura seleccionada entre:
PD 298458, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 298463, amida de ácido 1-[5-Aliloxicarbamoil-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico;
PD 298465, N-Aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD 297764, 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297771, N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida;
PD297773, 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar una enfermedad proliferativa.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que dicha enfermedad proliferativa se selecciona entre psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar el cáncer.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que dicho cáncer está relacionado con la MEK.
26. El uso de la reivindicación 24, en el que dicho cáncer es un cáncer de cerebro, de pecho, de pulmón, de ovario, pancreático, de próstata, renal o colorectal.
27. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar o mejorar las secuelas de un derrame cerebral.
28. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar o mejorar las secuelas de una insuficiencia cardiaca.
29. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar o reducir los síntomas de un rechazo de injerto heterólogo, los síntomas posteriores a un transplante de célula(s), transplante de una extremidad, transplante de piel, transplante de órgano o transplante de médula ósea.
30. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar la osteoartritis.
31. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar la artritis reumatoide.
32. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar la fibrosis quística.
33. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar la hepatomegalia.
34. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar la cardiomegalia.
35. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar la enfermedad de Alzheimer.
36. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar una complicación derivada de la diabetes.
37. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar un shock séptico.
38. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar una infección vírica.
39. El uso de la reivindicación 38, en el que la infección vírica es una infección por VIH.
40. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de una preparación farmacéutica destinada a tratar el cáncer.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que dicha quimioterapia comprende un inhibidor mitótico.
42. El uso de la reivindicación 41, en el que dicho inhibidor mitótico se selecciona entre paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina.
ES99966496T 1999-01-13 1999-12-21 Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek. Expired - Lifetime ES2252996T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587499P 1999-01-13 1999-01-13
US115874P 1999-01-13
US12242299P 1999-03-02 1999-03-02
US122422P 1999-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2252996T3 true ES2252996T3 (es) 2006-05-16

Family

ID=26813663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99966496T Expired - Lifetime ES2252996T3 (es) 1999-01-13 1999-12-21 Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6440966B1 (es)
EP (1) EP1144371B1 (es)
JP (1) JP2002534498A (es)
AT (1) ATE309205T1 (es)
AU (1) AU2201500A (es)
BR (1) BR9916885A (es)
CA (1) CA2349832A1 (es)
DE (1) DE69928286T2 (es)
ES (1) ES2252996T3 (es)
WO (1) WO2000042003A1 (es)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070129282A1 (en) * 1998-11-24 2007-06-07 Ahlem Clarence N Pharmaceutical treatments and compositions
ATE250932T1 (de) * 1999-07-16 2003-10-15 Warner Lambert Co Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
AU7736300A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
PT1255544E (pt) * 2000-01-31 2007-06-15 Genaera Corp Inibidores da síntese da mucina.
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
DE10017480A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
IL149462A0 (en) * 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SG2013013339A (en) * 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
WO2003077855A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
AU2004212004B2 (en) 2003-02-13 2008-01-10 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
ZA200507806B (en) 2003-03-24 2007-03-28 Actimis Pharmaceuticals Inc 2-phenoxy- and 2-enysulfomamide derivatives with CCR3 antagonistic acitivity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunolgical disorders
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248957A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
JP4931419B2 (ja) 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
KR101013932B1 (ko) 2003-10-21 2011-02-14 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｎ-[(ｒ)-2,3-디히드록시-프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-벤자미드 다형체 형태
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR101190912B1 (ko) 2003-11-19 2012-10-12 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293026B2 (en) 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
DE102004028899B4 (de) * 2004-06-09 2009-09-03 Technische Universität Dresden Verwendung einer Kombination zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von bakteriell bedingten Infektionserkrankungen oder der Sepsis
US8338648B2 (en) * 2004-06-12 2012-12-25 Signum Biosciences, Inc. Topical compositions and methods for epithelial-related conditions
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
ES2444866T3 (es) 2004-10-20 2014-02-27 Merck Serono Sa Derivados de 3-arilamino piridina
WO2006084043A2 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 The Uab Research Foundation Novel chloride channel pore openers
TWI441637B (zh) * 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
MX2008002114A (es) 2005-07-21 2008-04-17 Ardea Biosciences Inc Inhibidores de n-(arilamino)-sulfonamida de mek.
NZ567140A (en) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP5324785B2 (ja) 2005-10-28 2013-10-23 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物及びその用途
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
RU2481336C2 (ru) 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
ES2547303T3 (es) * 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
HUE025137T2 (en) * 2007-08-21 2016-01-28 Senomyx Inc Compositions are bitter taste blocking (blocking) compounds
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
CA2711678A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase ix
US8853216B2 (en) 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
US8835434B2 (en) 2008-01-09 2014-09-16 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
UA103198C2 (en) * 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
AU2009279940B2 (en) 2008-08-04 2014-01-16 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
AU2010303364B2 (en) * 2009-10-08 2013-09-19 Novartis Ag Combination
EP2485593B1 (en) * 2009-10-08 2015-01-07 GlaxoSmithKline LLC Combination
EP2488184A4 (en) * 2009-10-12 2013-04-24 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
MX336559B (es) 2010-03-17 2016-01-25 Axikin Pharmaceuticals Inc Antagonistas de ccr3 de arilsulfonamida.
US9376709B2 (en) 2010-07-26 2016-06-28 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing DNA and RNA in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP2598661B1 (en) 2010-07-26 2017-09-27 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP3056198A2 (en) 2010-09-16 2016-08-17 MSP Co., Ltd Use of compounds for inducing differentiation of mesenchymal stem cells to chondrocytes
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
EP2854779A1 (en) 2012-05-31 2015-04-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
LT6064B (lt) * 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
HK1217649A1 (zh) 2012-12-27 2017-01-20 德雷克塞尔大学 針對hbv感染的新型抗病毒劑
US20160135446A1 (en) 2013-06-13 2016-05-19 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
WO2015108907A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
WO2015191632A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Biomatrica, Inc. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
ES2946184T3 (es) 2015-12-08 2023-07-13 Biomatrica Inc Reducción de la velocidad de eritrosedimentación
WO2017201468A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP3551626B1 (en) 2016-12-09 2023-10-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
AU2019285184B2 (en) 2018-06-13 2023-11-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
MA53488A (fr) 2018-08-31 2021-12-08 Xenon Pharmaceuticals Inc Composés de sulfonamide substitués par hétéroaryle et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de canaux sodiques
US10981905B2 (en) 2018-08-31 2021-04-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
CN114981298B (zh) 2019-12-12 2024-08-20 听治疗有限责任公司 用于预防和治疗听力损失的组合物和方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
CN117229257B (zh) * 2022-06-06 2026-01-30 中国药科大学 间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法、药物组合物和应用
EP4788839A1 (en) 2023-10-03 2026-08-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
AU5610398A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
ES2229515T3 (es) 1997-07-01 2005-04-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US8637246B2 (en) 2010-02-25 2014-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BRAF mutations conferring resistance to BRAF inhibitors
US9279144B2 (en) 2010-02-25 2016-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Screening method for BRAF inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
US12522872B2 (en) 2010-03-09 2026-01-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US6440966B1 (en) 2002-08-27
DE69928286T2 (de) 2006-07-13
ATE309205T1 (de) 2005-11-15
BR9916885A (pt) 2001-11-20
WO2000042003A1 (en) 2000-07-20
US6750217B2 (en) 2004-06-15
CA2349832A1 (en) 2000-07-20
EP1144371B1 (en) 2005-11-09
DE69928286D1 (de) 2005-12-15
US20030092748A1 (en) 2003-05-15
EP1144371A1 (en) 2001-10-17
JP2002534498A (ja) 2002-10-15
AU2201500A (en) 2000-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2251851T3 (es) Acidos sulfohidroxamicos y sulfohidroxamatos y su uso com inhibidores mek.
EP1144371B1 (en) Benzenesulphonamide derivatives and their use as mek inhibitors
ES2208364T3 (es) Procedimiento para tratar dolor cronico usando inhibidores de mek.
ES2247859T3 (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.
ES2249060T3 (es) Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.
US6506798B1 (en) 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
CA2348236A1 (en) 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
WO2000041505A2 (en) Anthranilic acid derivatives
CA2403017A1 (en) 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
JP2000212141A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000204075A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2000212157A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2001055376A (ja) ジアリールアミン
MXPA01004180A (es) 4-arilamino, 4-ariloxi y 4-ariltio diarilaminas y derivados de las mismas como inhibidores selectivos de mek
MXPA01006568A (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek
ZA200109909B (en) Method for treating chronic pain using MEK inhibitors.
JP2000204068A (ja) ジアリ―ルアミン
PT91634A (pt) Processo para a preparacao de derivados de etanosulfonamida e de composicoes farmaceuticas que os contem