CZ20032705A3 - Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders - Google Patents

Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders Download PDF

Info

Publication number
CZ20032705A3
CZ20032705A3 CZ20032705A CZ20032705A CZ20032705A3 CZ 20032705 A3 CZ20032705 A3 CZ 20032705A3 CZ 20032705 A CZ20032705 A CZ 20032705A CZ 20032705 A CZ20032705 A CZ 20032705A CZ 20032705 A3 CZ20032705 A3 CZ 20032705A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
lower alkyl
formula
free
Prior art date
Application number
CZ20032705A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenichi Koike
Atsushi Komiyama
Kouichi Takeuchi
Michael Heinrich
Motowo Nakajima
Original Assignee
Novartis Ag
The Government Of The United States
Oregon Health And Science University
Kenichi Koike
Atsushi Komiyama
Kouichi Takeuchi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag, The Government Of The United States, Oregon Health And Science University, Kenichi Koike, Atsushi Komiyama, Kouichi Takeuchi filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20032705A3 publication Critical patent/CZ20032705A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Farmaceutické kompozice s obsahem N-fenyl-2-pyridinaminových derivátů k léčení onemocnění s účastí žírných buněk
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového použití N-fenyl-2-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I, ve kterém mají symboly a substituenty níže uvedené významy, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných soli pro přípravu farmaceutické kompozice k léčení alergické rhinitidy, alergické dermatitidy, lékové alergie nebo potravní alergie, angioedému, kopřivky, syndromu náhlého úmrtí dítěte, bronchopulmonární aspergilózy, mnohočetné sklerózy nebo mastocytózy; a způsobu léčení teplokrevných živočichů, výhodně lidí, při kterém se teplokrevnému živočichovi trpícímu jednou z výše uvedených chorob podává terapeuticky účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou genericky a specificky popsány v patentových přihláškách EP 0 564 409 Al a WO 99/03854.
V dokumentu EP 0 564 409 Al se sloučeniny podle vynálezu popisují jako použitelné pro léčení rakoviny, trombózy, psoriázy, fibrózy, dermatosklerózy a arteriosklerózy. V souladu s předkládaným vynálezem se nyní zjistilo, že sloučeninu podle vynálezu překvapivě vykazují příznivé účinky na alergickou rhinitidu, alergickou dermatitidu, lékovou alergi nebo potravní alergii, angioedém, kopřivku, syndrom náhlého úmrtí dítěte, bronchopulmonární aspergilózu, mnohočetnou sklerózu a dále mastocytózu, zejména psí mastocytární novotvary.
• · · · • ·· ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití N-fenyl-2-pyridinaminových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená 4-pyrazinylovou skupinu; 1-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu; amino- či amino-nižší alkyl-substituovanou fenylovou skupinu, kde je aminoskupina v každém případě volná, alkylovaná nebo acylovaná; lH-indolylovou skupinu nebo ΙΗ-imidazolylovou skupinu navázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu; nebo nesubstituovanou či nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinu navázanou na kruhovém atomu uhlíku a nesubstituovanou či substituovanou na atomu dusíku atomem kyslíku;
a R3 znamenají každý nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
jeden nebo dva ze substituentů R4, R5, Rg, R7 a Rg znamenají každý nitroskupinu, fluorsubstituovanou nižší alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce II
-N (R9) -C (=X) - (Y) n-Rio (II), kde
R9 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu • · • · · ·
X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupinu,
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a
Rio znamená alifatickou skupinu obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů nebo aromatickou, aromatickoalifatickou, cykloalifatickou, cykloalifatickoalifatickou, heterocyklickou nebo heterocyklickoalifatickou skupinu, a zbývající substituenty R4, R5, R6, R7 a R8 znamenají každý nezávisle na druhých atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou či alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu nebo volnou či esterifikovanou karboxyskupinu, nebo soli takové sloučeniny, která obsahuje alespoň jednu skupinu vytvářející sůl, pro přípravu léčiva k léčení alergické rhinitidy, alergické dermatitidy, lékové alergie nebo potravní alergie, angioedému, kopřivky, syndromu náhlého úmrtí dítěte, bronchopulmonární aspergilózy, mastocytózy nebo mnohočetné sklerózy.
1-Methyl-lH-pyrrolylovou skupinou je výhodně 1-methyl-lH-pyrrol-2-ylová skupina nebo l-methyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina .
• ·
Amino- či amino-nižší alkyl-substituovanou fenylovou skupinou Ri, kde je aminoskupina v každém případě volná, alkylovaná nebo acylovaná, je fenylová skupina substituovaná v libovolné žádané poloze (ortho, meta či para), přičemž alkylovanou aminoskupinou je výhodně mono- či di-nižší alkylaminoskupina, mapřiklad dimethylaminoskupina, a nižši alkylovou části amino-nižši alkylové skupiny je výhodně lineární alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, jako je zejména methylová nebo ethylová skupina.
1H-Indolylovou skupinou navázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu je lH-indol-2-ylová skupina nebo lH-indol-3-ylová skupina.
Nesubstituovanou či nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinou navázanou na kruhovém atomu uhlíku je nižší alkylovou skupinou substituovaná či výhodně nesubstituovaná 2-, 4- či výhodně 3-pyridylová skupina, například 3-pyridylová skupina, 2-methyl-3-pyridylová skupina nebo 4-methyl-3-pyridylová skupina. Pyridylovou skupinou substituovanou na atomu dusíku atomem kyslíku je skupina odvozená od pyridin-N-oxidu, tj. N-oxidopyridylová skupina.
Fluorsubstituovanou nižší alkoxyskupinou je nižší alkoxyskupina nesoucí alespoň jeden, avšak výhodně několik substituentů v podobě atomu fluoru, zejména trifluormethoxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina.
Pokud je X oxoskupina, thioskupina, iminoskupina, N-nižší alkyl-iminoskupina, hydroximinoskupina nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupina, je skupinou C=X, ve výše uvedeném pořadí, skupina C=0, C=S, C=N-H, C=N-nižší alkylová skupina, skupina C=N-OH, respektive C=N-O-nižší alkylová skupina. Symbol X výhodně znamená oxoskupinu.
• ·
Symbol n výhodně znamená 0, tj. skupina Y není přítomna.
Skupina Y, pokud je přítomna, znamená výhodně skupinu NH.
Termín nižší označuje v rámci předkládaného vynálezu skupiny obsahující až 7 uhlíkových atomů, včetně, výhodně až 4 uhlíkové atomy, včetně.
Nižší alkylovou skupinou Ri, R2, R3 a R9 je výhodně methylová skupina nebo ethylová skupina.
Alifatická skupina Ri0 obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů výhodně neobsahuje více než 22 uhlíkových atomů, obecně neobsahuje více než 10 uhlíkových atomů, a je jí taková substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina, tj . taková substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná alkynylová, alkenylová či výhodně alkylová skupina, jako alkylová skupina obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, například n-pentylová skupina. Aromatická skupina Ri0 obsahuje až 20 uhlíkových atomů a je nesubstituovaná nebo substituovaná, například v každém případě nesubstituovaná nebo substituovaná naftylová skupina, jako je zejména 2-naftylová skupina, nebo výhodně fenylová skupina, přičemž substituenty se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, nesubstituované či hydroxy-, amino- či 4-methyl-piperazinylsubstituované nižší alkylové skupiny, jako je zejména methylová skupina, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu a volnou či esterifikovanou karboxyskupinu. V aromatickoalifatické skupině R10 je aromatická část taková, jak je definováno výše, a alifatickou částí je výhodně nižší alkylová skupina, jako je zejména alkylová skupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná, například benzylová skupina. Cykloalifatická skupina R10 obsahuje výhodně až 30, výhodněji až 20 a nejvýhodněji až 10 uhlíkových atomů, je
• · · fc· · · · · • · · · · · · mono- či polycyklická a je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná, například jako je cykloalkylová skupina, zejména jako je pěti- či šestičlenná cykloalkylová skupina, jako je výhodně cyklohexylová skupina. V cykloalifatickoalifatické skupině Rxo je cykloalifatická část taková, jak je definováno výše, a alifatickou částí je výhodně nižší alkylová skupina, jako je zejména alkylová skupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná. Heterocyklická skupina R10 obsahuje výhodně až 20 uhlíkových atomů a je jí výhodně nasycená nebo nenasycená monocyklická skupina obsahující 5 či 6 kruhových členů a 1 až 3 heteroatomy, které se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, zejména například thienylová skupina nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina, nebo bi- či tricyklická skupina, v níž jsou například jedna či dvě benzenové skupiny anelovány (fušovány) na uvedený monocyklický zbytek. V heterocyklickoalifatické skupině Rio je heterocyklická část taková, jak je definováno výše a alifatickou částí je výhodně nižší alkylová skupina, jako je zejména alkylová skupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná.
Etherifikovanou hydroxyskupinou je výhodně nižší alkoxyskupina. Esterifikovanou hydroxyskupinou je výhodně hydroxyskupina esterifikovaná organickou karboxylovou kyselinou, jako je nižší alkanová kyselina, nebo minerální kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například nižší alkanoyloxyskupina nebo zejména atom halogenu, jako je jod, brom nebo zejména fluor či chlor.
Alkylovanou aminoskupinou je například nižší alkylaminoskupina, jako je methylaminoskupina, nebo di-nižší alkyl-aminoskupina, jako je dimethylaminoskupina. Acylovanou aminoskupinou je například nižší alkanoylaminoskupina nebo benzoylaminoskupina.
Esterifikovanou karboxyskupinou je například nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová skupina.
Substituovaná fenylová skupina může nést až 5 substituentů, jako je atom fluoru, avšak zejména v případě relativně velkých substituentů je obecně substituována pouze 1 až 3 substituenty. Příklady substituované fenylové skupiny, které lze speciálně uvést, jsou 4-chlorfenylová skupina, pentafluorfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina a 4-methylfenylová skupina.
Skupinami vytvářejícími sůl jsou ve sloučenině obecného vzorce I skupiny nebo zbytky s bazickými či kyselinovými vlastnostmi. Sloučeniny obsahující alespoň jednu bazickou skupinu nebo alespoň jeden bazický zbytek, například volnou aminoskupinu, pyrazinylový zbytek nebo pyridylový zbytek, mohou vytvářet adiční soli s kyselinou, například s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například alifatickými mono- či dikarboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová nebo kyselina šťavelová, nebo aminokyselinami, jako je arginin nebo lysin, aromatickými karboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, aromatickoalifatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina mandlová nebo kyselina skořicová, heteroaromatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina nikotinová nebo kyselina isonikotinová, alifatickými sulfonovými kyselinami, jako je kyselina methan-, ethan- či 2-hydroxyethan-sulfonová, nebo aromatickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou benzen-, p-toluen- nebo ·· ···· · ·· ·· ···· • · · * · · · · · · • · · ······
-8- ··.· ······· naftalen-2-sulfonovou. Pokud je přítomno několik bazických skupin, mohou se vytvářet mono- či polykyselinové adiční soli.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselinové skupiny, například volnou karboxyskupínu v substituentu R10, mohou vytvářet soli s kovy nebo ammoniové soli, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté soli, nebo ammoniové soli s amoniakem nebo s vhodnými organickými aminy, jako jsou terciární monoaminy, například triethylamin či tri-(2-hydroxyethyl)amine, nebo s heterocyklickými bázemi, například N-ethylpiperidinem nebo N,N'-dimethylpiperazinem.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující jak kyselinové, tak bazické skupiny mohou vytvářet interní soli.
Pro účely izolace nebo purifikace, a rovněž tak v případě sloučenin, které se dále použijí jako meziprodukty, je též možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Pro terapeutické účely se však používají pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a proto jsou tyto soli výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít k léčení nebo pro přípravu léčiv k léčení teplokrevných živočichů, výhodně lidí.
Termín alergická rhinitida, jak je zde použit, znamená jakoukoliv alergickou reakci nazální mukózy. Taková alergická reakce se může vyskytovat např. trvale, např. jarní konjunktivitida, nebo sezónně, např. senná rýma.
Termín alergická dermatitida, jak je zde použit, znamená zejména atopickou dermatitidu, alergickou kontaktní dermatitidu a ekzematózní dermatitidu, avšak zahrnuje také např. seborhoickou dermatitidu, Lichen planus, kopřivku a akné. Atopická dermatitida, jak je zde definována, je chronické ·· ···· · ·· ·· ···· • · · · · · · · · · «·· ······
zánětlivé kožní onemocnění pozorované u jedinců s dědičnou predispozicí ke sníženému kožnímu prahu vůči svědění. Vyznačuje se především extrémním svěděním, vedoucím ke škrábání a tření, jejichž výsledkem jsou zase typické ekzematické léze. Alergická kontaktní dermatitida, jak je zde definována, je forma dermatitidy, která je způsobena alergickou senzibilací vůči rozličným látkám, které vyvolávají zánětlivé reakce v kůži těch, kteří vykazují získanou hypersenzitivitu vůči alergenu, která je výsledkem předešlé expozice danému alergenu.
Termín léková alergie nebo potravní alergie, jak je zde použit, se týká alergické reakce vyvolané léčivem nebo požitými antigeny, jako jsou například jahody, mléko nebo vej ce.
Termín bronchopulmonární aspergilóza se týká infekce plic organismem Aspergillus.
Termín mastocytóza, jak je zde použit, se týká systémové mastocytózy, například mastocytomu, a zejména psích novotvarů ze žírných buněk.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále souhrnně označovány jako SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU.
Žírné buňky hrají u alergických poruch zde uvedených důležitou roli jako primární efektorové buňky. Antigen-specifická IgE zprostředkovaná degranulace žírných buněk vede k následnému uvolnění chemických mediátorů a mnohých cytokinů a k leukotrienové syntéze. Dále se žírné buňky účastní na patogeneze mnohočetné sklerózy.
Novotvary ze žírných buněk se vyskytují jak u lidí, tak u zvířat. U psů se novotvary ze žírných buněk nazývají mastocytomy a onemocnění je běžné, představuje 7 % až 21 %
- 10 • · ··«· ·· ···* psích nádorů. Mezi lidskou mastocytózou, která je obvykle přechodná nebo nebolestivá, a psím novotvarem ze žírných buněk, který se chová nepředvídatelně a je často agresivní a metastatický, se musí činit rozdíl. Například lidské solitérní mastocytomy v podstatě nikdy nemetastazuji; oproti tomu se 50 % psích mastocytomů chová maligním způsobem, jak bylo stanoveno Hottendorfem & Nielsenem (1969) po shlédnutí 46 publikovaných zpráv o nádorech u 938 psů.
Rakovina je u populace domácích zvířat spontánním onemocněním. Majitelé domácích zvířat, motivovaní prodloužením kvality života jejich zvířat, často vyhledávají specializovanou péči a terapii veterinární onkologů v soukromých referenčních veterinárních nemocnicích a veterinárních fakultních nemocnic napříč zemí. Terapeutické způsoby jsou u veterinárních pacientů s rakovinou podobné jako u lidí a zahrnují chirurgické ošetření, chemoterapii, radiační terapii a bioterapii. Bylo zjištěno, že ve Spojených státech je 42 milionů psů a přibližně 20 milionů koček. Při použití hrubých odhadů incidence rakoviny, objeví se zde zhruba 4 miliony nově diagnostikovaných karcinomů ročně u psů a podobné množství u koček.
Kožní nádory ze žírných buněk jsou u psů běžným problémem. Většina nádorů ze žírných buněk je benigní a vyléčí se prostou resekcí; pokud je však rekurentní nebo metastazuje do vzdálených míst, jsou terapeutické možnosti omezené. Terapeutické možnosti u rekurentních lézí mohou zahrnovat externí radiační terapii paprsky. U vzdálených metastáz nebo diseminovaného onemocnění vykazuje určité příznivé účinky použití chemoterapeutických protokolů zahrnujících Lomustine® a vinblastin. K místům metastáz nádorů ze žírných buněk patří kůže, regionální lymfatické uzliny, slezina, játra a kostní dřeň.
·· ··*·
Postřeh, že u řady linií žírných buněk byly zjištěny určité mutace vedoucí k podstatné aktivaci KIT, naznačuje účast KIT receptorů v patogeneze mastocytózy. Například bodová mutace u lidského c-KIT, způsobující substituci Val za Asp816 v fosfotransferázové doméně a receptorovou autoaktivaci, se vyskytuje u dlouhodobé linie lidské mastocytární leukémie (HMC-1) a u příslušného kodonu u dvou mastocytárních linií hlodavců. Dále byla tato aktivující mutace zjištěna in šitu u některých případů lidské mastocytózy. Dvě další aktivující mutace byly nalezeny v intracelulárním juxtamembránovém regionu KIT, t j . Val560Gly substituce u linie lidských mastocytů HMC-1, a delece sedmi aminokyselin (Thr573-His579) u mastocytární linie hlodavců zvané FMA3.
Zavedenými testovacími modely a zejména těmi testovacími modely zde popsanými lze prokázat, že SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU nebo v každém případě jejich farmaceuticky přijatelná sůl vedou k účinné prevenci nebo, výhodně, léčení alespoň jedné z chorob zde uvedených. Odborník v příslušném oboru je plně schopen zvolit relevantní testovací model k ověření zde výše a níže uvedených terapeutických indikací a příznivých účinků. Farmakologickou aktivitu lze například prokázat v rámci klinické studie nebo testovací procedury, jak je v podstatě popsáno níže.
Příklady provedení vynálezu
Část A
Příklad 1
Tento příklad ukazuje in vitro účinky SLOUČENIN PODLE VYNÁLEZU na SCF-dependentní vývoj růstu kultivovaných lidských žírných buněk pocházejících z CD34+ pupečníkových krevních buněk za použití kultivačního systému popsaného v Kinoshita T., Sawai N. a kol., Blood 1999, 94, 496 až 508. Více než 90 % ··· · izolovaných buněk je podle průtokové cytometrické analýzy CD34-pozitivní.
Činidla a protilátky
SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU se rozpustí v PBS v koncentraci
102 M (Sigma) se v
Purifikovanou a uchovává kyselina uchovává -80 °C.
při -80 °C. All-trans retinová se rozpustí v ethanolu v koncentraci 10-2 M a ampulkách chráněných před světlem při pro tryptázu (MAB1222) lze získat od Chemicon International Inc., CA. Pro průtokovou cytometrickou analýzu se získají mAb pro CD34 (8G12, FITC) a CDllb (Leul5, PE) od Becton Dickinson Immunocytometry Systems (Mountain View, CA) a mAb pro CD41 (SZ22, FITC) od Immunotech S.A. (Marseilles, France). mAb pro glykoforin A (GPA, JC159, FITC) lze získat od Dako (Glostrup, Dánsko). Pro western blotting a imunoprecipitaci lze mAb pro c-kit (NU-c-kit) a pro fosfotyrosin (4G10) získat od Nichirei,
Biotechnology, Inc. (Lake Placid, NY).
respektive Upstate
Suspenzní kultivace
Séra zbavené kapalné kultivace se provedou na dvacetičtyřjamkových kultivačních deskách (#3047; Becton Dickinson). Dvacet tisíc CD34+ se kultivuje v každé z jamek obsahujících 2 ml α-media obohaceného 1 % BSA, 300 μg/ml plně železem nasyceného lidského transferinu (přibližně o 98% čistotě, Sigma), 16 μg/ml sojového lecitinu (Sigma), 9,6 μg/ml cholesterolu (Nakalai Chemicals Ltd., Japonsko) a 20 ng/ml SCF, 10 ng/ml GM-CSF, 2 U/ml EPO, 10 ng/ml TPO,
PODLE VYNÁLEZU, samotné zhodnocení účinků SLOUČENINY koncentrace v kombinaci. VYNÁLEZU na
SLOUČENINY Za účelem
SCF-dependentní rozvoj žírných buněk se ruzne nebo
PODLE jako cílové buňky použijí buňky desetitýdenní kultury kultivované s 20 ng/ml SCF z CD34+ pupečníkových krevních buněk. Pět až deset x 104 10 týdnů kultivovaných buněk se inkubuje po 2 týdny
·· ··«· • • · ·· • o· ·
• • • ·· · • • • •
• • • · • • • •
« • • · Φ · • ♦ • • ·
• · ·* ·· • · • ·
na dvacetičtyřjamkových kultivačních deskách obsahujících 20 ng/ml SCF s nebo bez různých koncentrací SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU. Desky se inkubují při 37 °C ve zvlhčené atmosféře proplachované směsí 5 % CO2, 5 % O2 a 90 % N2. Pokud kultivace pokračuje do 4 týdnů, nahradí se polovina kultivačního media každé 2 týdny čerstvým mediem s obsahem faktoru(ů). Počet životaschopných buněk se stanovuje pomocí vylučovacího testu za použití tryptanové modři pomocí hemocytometru.
Kultivace klonálních buněk
Analýzy kolonie žírných buněk se provede v 35mm Lux suspenzích kultivačních nádobách (#171099; Nunc, IL). Kultivace sestává z desetitýdenních kultivovaných buněk (4000 buněk/ml) kultivovaných s 10 ng/ml SCF, a-mediem, 0,9 % methylcelulózy (Shinetsu Chemical, Japonsko), 1 % BSA, 300 pg/ml plně železem nasyceného lidského transferinu, 16 pg/ml sojového lecitinu, 9,6 μg/ml cholesterolu a 100 ng/ml SCF s nebo bez 10~8 SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU. Nádoby se inkubují při 37 °C ve zvlhčené atmosféře proplachované směsí 5 % CO2, 5 % O2 a 90 % N2. Po 4 týdnech se agregáty obsahující 30 nebo více buněk zaznamenávají jako kolonie žírných buněk, a ty sestávající z 10 až 29 buněk jako shluky žírných buněk. Třicet jednotlivých kolonií a shluků se vyjme a obarví antitryptázovou mAb nebo myší IgGl pomocí techniky alkalická fosfatáza-anti-alkalická fosfatáza (APAAP). Téměř všechny základní buňky jsou pozitivní na tryptázu.
Cytochemické a imunologické barvení
Kultivované buňky se nanesou na skleněnou destičku pomocí Cytospin II. Běžným způsobem se provede cytochemická reakce s peroxidázou (POX). Reakce s mAb proti tryptáze se detekuje pomocí metody APAAP (Dako APAAP Kit Systém, Dako Corp., CA), popisuje F. Ma, K. Koike a kol., Br. J. Haematol. 1998, 100, 427-35.
• 4 «4«· » 44 4* «444
4 4 44 4 4 4 4 4 · « 4 4*444 · 4 4 444 «444
44 44« 44 4« 44
Imunoprecipitace a Western blotting
Imunoprecipitace a Western blotting skvrna se provedou způsobem popsaným v T. Kamijo, K. Koike a kol., Leuk. Res. 1997, 21, 1097-106.
Průtoková cytometrická analýza
Pro analýzu povrchových markérů na kultivovaných buňkách, se 1 až 2 χ 105 buněk shromáždí do plastických zkumavek a kultivuje s příslušně naředěnou FITC- či PE-mAb, jak popisuje Kinoshita T., Sawai N. a kol., Blood 1999, 94, 496 až 508.
Buňky se dvakrát promyjí, po čemž se analyzují jejich povrchové markéry pomocí průtokového cytometru FACScan. Životaschopné buňky procházejí podle jejich charakteristik předního rozptylu světla a bočních rozptylových charakteristik. Podíl pozitivních buněk se stanoví porovnáním s buňkami obarvenými FITC- nebo PE-konjugovaným myším isotypově párovaným Ig.
Detekce buněčné apoptózy
Analýza buněčné apoptózy se provádí pomocí průtokové cytometrické analýzy za použití propidiumjodidu (PI, Sigma) v souladu s postupem popsaným v N. Sawai, K. Koike a kol., Stem Cells. 1999, 17, 45 až 53. Za účelem redukce buněk podléhajících apoptóze, nekróze nebo již mrtvých lze použít percollovou gradientovou centrifugaci. Deset týdnů kultivované buňky se nanesou na 27% Percoll (Sigma) v α-mediu a 54% Percoll v PBS. Po centrifugaci se buňky seberou z rozhraní dvou různých koncentrací roztoku Percoll, promyjí se PBS a podrobí působení 1 ml Ortho PermeaFix™ po dobu 40 minut při pokojové teplotě. Buňky se poté inkubují s DNázy prostou RNázou (Sigma) po dobu 15 minut při 37 °C a barví PI po dobu 15 minut. DNA obsah 2 χ 104 buněk se monitoruje pomocí
9 * 9 · ·*
• • • • · · 9 • • 9
• • • • · • • 9 •
9 ·· • • · • 9 ·· · * <·· 9 9« • • · ·♦
průtokového cytometru. Deset týdnů kultivované buňky (2 x 108) vystavené SCF nebo SCF a SLOUČENINĚ PODLE VYNÁLEZU se lyžují po dobu 10 minut na ledu ve 100 μΐ hypotonického lyzačního pufru [10 mmol Tris (pH 7,5), 10 mmol EDTA, pH 8,0, 0,5 %
Triton X-100]. Po centrifugaci po dobu 10 minut při 14000 g se supernatant přnese do nové zkumavky a podrobí působení 0,2 mg/ml RNázy A (Sigma) a 0,2 mg/ml Proteinázy K (Sigma). DNA se precipituje pomocí 120 μΐ isopropanolu a 20 μΐ 5M NaCl přes noc při -20 °C. Po centrifugaci při 14000 g se pelety suší, rozpustí ve 20 μΐ Tris-EDTA a poté se vzorky analyzují pomocí gelové elektroforézy v 2% agaróze a ethidiumbromidového barvení.
Anylýza hladin histaminu, tryptázy a cytokinu
Koncentrace histaminu v buněčných lyzátech získaných ošetřením kultivovaných buněk 0,5% Nonidet P-40 a v supernatantu se stanovují pomocí Histamine Radioimmunoassay (RIA) Kit (Immunotech), jak popisuje Kinoshita T., Sawai N. a kol., Blood 1999, 94, 496 až 508.
Statistická analýza
Všechny pokusy by se měly provést alespoň třikrát. Ke stanovení významného rozdílu mezi dvěma nezávislými skupinami lze použít nepárový t-test nebo Mann-Whitney-U test, pokud data nejsou normálně rozdělené.
Výsledky získané pro N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin-monomesylát (STI571B)
Přidání STI571B v koncentraci 10-6 mol či vyšší ke kultuře s SCF téměř zcela inhibuje generaci potomstva.
·· ·*·♦ « · · • · · • * 9 ♦ * · · · ·« »·
V» ·<· ·9 ···« ί» · · · 4 · * • · 9 · · · • · » · · · t • · · · * · · ««· 4· ·« *·
U SCF plus STI571B je počet životaschopných buněk nezměněný v den 2 a poté klesá v závislosti na čase. V den 14 dosáhne celkový počet buněk zanedbatelné úrovně. V souladu s výsledky získanými u 10 týdnů kultivovaných žírných buněk STI571B v koncentraci 10-6 mol zjevně snižuje tvorbu buněk u CD34+ buněk za stimulace SCF. Dále STI571B vyvolává programovou smrt kultivovaných žírných buněk kultivovaných za stimulace SCF. Procento sub-diploidních jader se zvyšuje s kultivační periodou. Toto pozorování lze potvrdit pomocí rozvrstvení DNA u buněk vystavených SCF plus STI571B pomocí gelové elektroforézy. STI571B vykazuje své inhibiční účinky v časné fázi vývoje žírné buňky, a rovněž tak růstu později se objevivších žírných buněk.
Získané výsledky ukazují inhibici SCF-dependentního růstu lidských žírných buněk pomocí SLOUČENIN PODLE VYNÁLEZU, např. STI571B. Proto ukazují, že lze SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU použít k léčení zde uvedených chorob.
Část B: Mastocytóza
Příklad 2: Metody
Činidla: Novartis Pharma; Basel, Švýcarsko poskytuje SŮL I pro použití v rámci těchto experimentů. Před každým experimentem se zhotoví čerstvé lOmM zásobní roztoky inhibitoru rozpuštěním sloučeniny v 1 ml fosfátem pufrovaného roztoku solanky (PBS; Gibco-BRL).
Protilátky
Ab-1) se
Cambridge, použije v
Lexington, protilátka protilátka
Polyklonální králičí anti-KIT protilátka (c-kit použije v ředění 1:500 (c-kit Ab-1; Oncogene, MA) . Anti-fosfotyrosinová protilátka (PY20) se ředění 1:1000 (PY20 Transduction Laboratories;
KY). Peroxidázou konjugované kozí anti-myší se použije v ředění 1:5000 a kozí anti-králičí v ředění 1:10000 (Pierce; Rockford, IL).
• 9 9
Buněčné linie: BR a C2 linie psích buněk mastocytomu se získají od Dr. George Caughey (University of California at San Francisco, San Francisco, CA). Obě buněčné linie se uchovávají v DMEM obohaceném 2 % bovinního telecího, 1 mmol L-glutaminu,
12,5 mmol HEPES (pH 7,5), 0,25 mg/ml histidinu, 1 % Penicilin-Streptomycinu a 1 % fungizonu. Buňky BR a C2 pocházejí z psích mastocytárních nádorů a původně se zavedou do dlouhodobé kultivace po počáteční pasáži v imunodeficientních myších (DeVinney R. a kol., Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3(5): 413 až 420; Lazarus S. C. a kol., Am J Physiol 1986; 251(6 Pt 1): C935 až C944). Buněčná linie BR vykazuje bodovou mutaci (T1752C) vedoucí k substituci Leucinu za Prolin u aminokyseliny 575 (juxtamembranová doména). Buněčná linie C2 vykazuje interní tandemovou duplikaci (ITD) KIT juxtamembranové oblasti. Translace této ITD vede k reduplikaci aminokyselinových zbytků na 3' konci exonu 11 (London C. A. a kol., Exp Hematol 1999; 27(4): 689 až 697; Ma Y. a kol., J Invest Dermatol 1999; 112(2): 165 až 170).
Proliferační analýzy: Buňky se nanesou na devadesátišestijamkové desky v hustotě 40000 buněk/jamka v normálním kultivačním mediu a různých koncentracích SOLI I. Proliferace se hodnotí ve 48. až 72. hodině pomocí analýzy založené na XTT (Roche Molecular Biochemicals; Indianapolis, IN)(Heinrich M. C. a kol., Blood 2000; 96(3): 925 až 32).
Proteinové lyzáty: Buňky BR a C2 se dvakrát promyjí v PBS a poté ponechají v klidu v Optimem (Gibco-BRL) při 37 °C přibližně 18 hodin. Buňky se poté inkubují 90 minut v přítomnosti různých koncentrací SOLI I. Po této inkubaci se buňky peletují a lyžují pomocí 100 až 250 μΐ proteinového lyzačního pufru (50 mmol Tris, 150 mmol NaCl, 1 % NP-40, 0,25 % deoxycholátu, s přídavkem inhibitorů aprotininu, leupeptinu, pepstatinu, PMSF a orthovanadátu sodného [Sigma]). Western immunoblotová analýza se provede, jak se popisuje dříve
(Hoatlin Μ. E. a kol., Blood 1998; 91(4): 1418 až 1425;
Heinrich M. C. a kol., Blood 2000; 96(3): 925 až 932).
Příklad 3: SLOUČENINA I inhibuje konstitutivně aktivovanou KIT kinázu související s psími mastocytárními nádory.
K testování účinnosti SLOUČENINY I ve smyslu inhibice kinázové aktivity mutantních forem psích KIT se použijí dvě buněčné linie (BR a C2), které exprimují dvě různé konstitutivně aktivované isoformy KIT. Mutace KIT u těchto buněčných linií jsou obě umístěné v juxtamembránové doméně a jsou homologní mutacím pozorovaným u lidských gastrointestinálních stromálních nádorů (GISTs) (Lux M. L. a kol., Am J Pathol 2000; 156(3): 791 až 795; Rubín Β. P. a kol., Cancer Res 2001; 61(22): 8118 až 8121). Lyzáty připravené z buněk BR nebo C2 se vyšetřují protilátkou anti-P-Tyr a hodnotí se aktivace KIT receptoru pomocí měření autofosforylace. Jak se popisuje dříve, pozoruje se KIT autofosforylace u těchto buněk za absence SLF (Ma Y. a kol., J Invest Dermatol 1999; 112(2): 165 až 170; Ma Y. a kol., Journal of Investigative Dermatology 2000; 114(2): 392 až
394). Inhibice KIT autofosforylace pomocí SLOUČENINY I je závislá na dávce s kompletní inhibici pozorovanou za použití 10 a Ι,ΟμΜ dávek. Téměř kompletní inhibice se pozoruje za použití Ο,ΙμΜ dávky. Omezená autofosforylace c-kit se pozoruje za použití 0,001 až Ο,ΟΙμΜ dávek SLOUČENINY I. Tak SLOUČENINA I nejen inhibuje autofosforylaci mutovaného c-kit receptoru u těchto buněk, nýbrž je též silnějším inhibitorem tohoto mutovaného receptoru než neupraveného typu c-kit receptoru (IC50 100 až 200 nmol) (Heinrich M. C. a kol., Blood 2000;
96(3) : 925 až 932) . Ke stanovení zda SLOUČENINA I moduluje expresi KIT proteinu, se membrána odloupne a opětovně vyšetří protilátkou anti-c-kit. Nepozoruje se žádná změna exprese c-kit proteinu u buněk ošetřených SLOUČENINOU I. Proto SLOUČENINA I snižuje autofosforylaci mutantního psího KIT polypeptidu pomocí inhibice KIT kinázové aktivity spíše než • ·
• · · fc · · · fc* fcfc pomocí regulace ve smyslu snížení exprese KIT proteinu.
Přiklad 4: SLOUČENINA I inhibuje proliferaci buněčných linií psích mastocytárních nádorů.
K testování biologického účinku ve smyslu inhibice kinázové aktivity mutantního c-kit receptorů se buňky BR nebo C2 kultivují 48 až 72 hodin v přítomnosti různých koncentrací SLOUČENINY I. Při koncentracích inhibitoru ve výši 0,1 až 10 pmol se proliferace snižuje o 90 až 95 %, v porovnání s buňkami ošetřenými pouze medie. Částečná inhibice proliferace se pozoruje při dávkách 0,001 až 0,01 μπιοί SLOUČENINY I. Snížení proliferace pozorované při dávkách 0,01 až 10 μπιοί inhibitoru je statisticky významné (p < 0,001). Proto SLOUČENINA I inhibuje proliferaci buněk BR a C2 ve stejném rozmezí dávkové odpovědi, jak se pozoruje u inhibice autofosforylace receptorů. Morfologická pozorování inhibitorem ošetřených buněk odhalují změny konzistentní s apoptózou (data nejsou uvedena).
Tabulka 1: BR buňky
Průměry O. o SD % SD
Buňky 0,929 100 % 0,030447 3%
5 umol 0,083 9 % 0,001732 0 %
1 umol 0,105 11 % 0,002 0 %
,1 umol 0,105 11 % 0,002082 0 %
,01 umol 0,479 52 % 0,043016 5 %
,001 umol 0,781 84 % 0,033081 4 %
Tabulka 2: C2 buňky
Průměry O. 0 SD % SD
Buňky 1,236 100 % 0,04417 4 %
5 umol 0,032 3 % 0,005686 0 %
1 umol 0, 037 3 % 0,013868 1 %
,1 umol 0,028 2 % 0,003512 0 %
,01 umol 0,754 61 % 0,185236 15 %
,001 umol 1,065 86 % 0,055245 4 %
Tabulky 1 a 2: Buňky BR nebo C2 se umístí do devadesátišestijamkových desek v koncentraci 40000 buněk/jamka a kultivují v normálním kultivačním mediu a rozličných koncentracích SLOUČENINY I. Buněčná proliferace se měří v 72. hodině pomocí analyzačního systému založeného na XTT. Každá koncentrace SLOUČENINY I se analyzuje třikrát. Výsledky se vyjádří jako procento maximální proliferace (pouze buňky, žádná SLOUČENINA I) ±1 standardní odchylka (SD). Uvedeny jsou reprezentativní výsledky jednoho ze šesti pokusů.
Kompozice pro domácí zvířata a lidi
Příklad 5: Kapsle s 4-[(4-methyl-l-piperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]fenyl]benzamid-methansulfonátem, krystalovou formou β
Kapsle obsahující 11,95 mg sloučeniny uvedené v názvu (= SŮL I), což odpovídá 10,0 mg SLOUČENINY I (volné báze), jako účinnou látku se připraví v následujícím složení:
♦ ·
Složení :
SŮL I 11,95 mg
Celulóza MK GR 9,2 mg
Crospovidon XL 1,5 mg
Aerosil 200 0,2 mg
Stearát horečnatý 0,15 mg
23,0 mg
Kapsle se připraví smícháním složek a plněním směsi do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 1.
Příklad 6: Kapsle s 4-[(4-methyl-l-piperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]fenyl]benzamid-methansulfonátem, krystalovou formou β
Kapsle obsahující 10,0 mg sloučeniny uvedené v názvu (= SŮL I) jako účinnou látku se připraví v následujícím složení:
Složení:
Účinná látka 10,0 mg
Avicel 20,0mg
PVPPXL 1,5 mg
Aerosil 0,2 mg
Stearát hořečnatý 0,15 mg
31,85 mg
Kapsle se připraví smícháním složek a plněním směsi do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 1.
• · · · * · · ··
·· ·»
Příklad 7: Kapsle s 4-[(4-methyl-l-piperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]fenyljbenzamid-methansulfonátem, krystalovou formou β
Kapsle obsahující 119,5 mg sloučeniny uvedené v názvu (= mesylát SLOUČENINY I), což odpovídá 100 mg SLOUČENINY I (volné báze), jako účinnou látku se připraví v následujícím složení:
Složení:
Mesylát SLOUČENINY I 119,5 mg Celulóza MK GR 92 mg
Crospovidon XL 15 mg
Aerosil 200 2 mg
Stearát hořečnatý 1,5 mg
230 mg
Kapsle se připraví smícháním složek a plněním směsi do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 1.
Příklad 8: Příklad prospektivní řady případů domácích zvířat - psů s měřitelnými kožními nádory ze žírných buněk
Studovanými pacienty jsou domácí zvířata - psi s měřitelnými a histoiogicky potvrzenými nádory ze žírných buněk. Případy jsou omezeny na případy s měřitelnými lézemi přístupnými pro biopsii.
Kritérii pro zařazení jsou:
- histoiogicky potvrzené měřitelné kožní nádory ze žírných buněk,
- případy budou vyžadovat sériovou biopsii pomocí 2mm Keyesovy punkce před a během terapie,
- histologický stupeň (II-střední nebo III-chabě diferenciovaný) ,
- stav tělesné aktivity (performance status) 0 nebo 1 (Modifikovaný Karnofsky - Tabulka 3),
- informovaný souhlas majitele.
(a) Kritérii pro vyloučení jsou:
- souběžná cytotoxická chemoterapie,
- během 30 dní studie se nesmí začít užívat prednison a nesteroidní protizánětlivé léčiva; pokud se prednison nebo nesteroidní protizánětlivé léčiva podávají po dobu delší než 30 dní, lze s jejich podáváním pokračovat,
- abnormální test sérových žlučových kyselin (jaterní funkce).
Tabulka 3: Stav tělesné aktivity (Modifikovaný Karnofsky)
Stupeň Popis 0 Normální aktivita
Omezená aktivita; snížená aktivita oproti stavu před onemocněním
Oslabená; pohyblivý pouze pro životní aktivity; důsledně se vyprazdňuje a močí na přijatelných místech Nepohyblivý; musí se nutit do jídla; neschopný udržet močení a vyprazdňování na přijatelná místa
Mrtvý
Hodnocení před léčbou zahrnuje u všech případů fyzikální vyšetření, kompletní krevní obraz, buffy-coat, sérovou biochemii, rozbor moči, sérové žlučové kyseliny (na lačno a post-prandiálně), dokumentaci velikosti regionálních lymfatických uzlin, abdominální radiografy a abdominální ultrazvuk. Terapeutickým režimem je 25 mg/kg PO QD x 60 dní SOLI I.
V terapii se ve všech případech pokračuje po dobu 60 dnů, pokud se nezaznamená progrese onemocnění. V případech • · • · · · • ·
zaznamenání částečné odpovědi nebo kompletní odpovědi lze uvažovat o pokračování v terapii po dobu dalších 60 dnů. Případy úspěšně dokončivší terapii jsou způsobilí pro opakovaný vstup do studie.
Tabulka 4: Plán léčení a klinického hodnocení
Činnost Den 0 Den 7 Den 14 Den 28 ql4 dní
Klinické stálování1 X X X
Fyzikální vyšetření X X X X X
Měření objemu nádoru2 X X X X X
Start SOLI I 25 mg/kg QD X
Farmakokinětiká3 X
Incisní biopsie4 X X
Opakované stálování X
1 Počáteční stálování zahrnuje fyzikální vyšetření, CBC, buffycoat, sérovou biochemii, testy žlučové kyseliny), rozbor moči, abdominální ultrazvuk. Opětovné samotné fyzikální vyšetření a měření objemu nádoru nebo opakované klinické stálování.
2 Objem nádoru se měří v den 0, 7, 14, 28 a každých 14 dnů. Terapeutická odpověď se definuje vůči měřitelné(ým) kožní(m) lézi(ím) a dalším lézím nalezeným při stálování (CR, PR, SD, PD - definováno níže).
3 Odběr plazmy od prvních pěti vstoupivších případů se provede v hodině 0, 0,5, 1, 2, 5, 8, 12, 16, 24 po první dávce SOLI I.
4 Incisní biopsie z definované(ých) měřitelné(ých) léze(i) se odeberou v den 0 a 28 u všech případů. Další biopsie se odeberou v čase částečné odpovědi (PR) a po kompletní objektivní odpovědi.
jaterních funkcí (sérové abdominální radiografy a hodnocení může zahrnovat
Hodnotí se účinnost SLOUČENINY I proti měřitelným kožním nádorům ze žírných buněk pomocí klinických výstupů.
« · φφφφ • ©Φ φ φ φφ ·*
Biologické výstupy lze získat ze sériových biopsií odebraných z kožních nádorů a z krevních vzorků dostupných během léčení.
Klinické výstupy zahrnují míru odpovědi měřitelných nádorů, objektivní odezva vůči měřitelným nádorům a doba do progrese měřitelného nádoru. Zaznamenávají se všechny nepříznivé vedlejší účinky.
Objektivní odezvy (odpovědi) nádorů, jak jsou definovány níže, se pozorují při léčení SLOUČENINOU I a ukazují účinnost terapeutického režimu.
Zejména lze pozorovat kompletní odpovědi a částečné odpovědi na léčení SLOUČENINOU I. Dále lze pozorovat, že více zvířat užívajících terapii vykazuje stabilní onemocnění, zatímco méně ošetřovaných zvířat vykazuje progresivní onemocnění. Lze rovněž pozorovat, že méně zvířat užívajících terapii vykazuje relaps onemocnění v porovnání s neošetřovanými zvířaty. Doba do progrese, doba trvání remise a přežití se mohou u zvířat s terapií SLOUČENINOU I zvyšovat.
Kompletní odpověď (CR) se definuje jako zmizení všech klinických projevů rakoviny a jakýchkoliv známek týkajících se rakoviny.
Částečná odpověď (PR) se definuje jako 50% či vyšší snížení součtu výsledků měření reprezentativních lézí, bez zvýšení velikosti jakékoliv léze nebo objevení se jakýchkoliv nových lézí.
Stabilní onemocnění (SD) se definuje jako žádná odpověď nebo odpověď menší než odpověď definovaná pro částečnou odpověď nebo progresivní onemocnění bez objevení se jakýchkoliv nových lézí či zhoršení klinických známek.
• · ····
Progresivní onemocnění (PD) se definuje jako nepochybné zvýšení, alespoň 50%, velikosti jakékoliv měřitelné léze nebo objevení se nových lézí.
Relaps (R) se definuje jako objevení se nových lézí nebo opětovné objevení se starých lézí u psů, kteří vykazovali kompletní odpověď; u psů, kteří vykazovali pouze částečnou odpověď, relaps se definuje jako alespoň 50% zvýšení součtu výsledků měření reprezentativních lézí, v porovnání s měřeními získanými v době maximální odpovědi.
Doba do progrese ( TTP) se zaznamenává ode dne 0
protokolu. TTP se definuje j ako počet dnů od počátku terapie
(ode dne 0) do relapsu (R).
Doba trvání remise se definuje jako počet dnů od
objektivní odpovědi (PR nebo CR) do relapsu.
Přežití se definuje jako počet dnů od počátku terapie SLOUČENINOU I do smrti. Příčina smrti se zaznamenává, avšak může zahrnovat progrsi onemocnění, toxicitu a další.
Získané výsledky ukazují inhibici mastocytárních novotvarů SLOUČENINAMI PODLE VYNÁLEZU, např. STI571B.
Výhodné jsou SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU, ve kterých jeden nebo dva ze substituentů R4, R5, R6, R7 a R8 znamenají každý nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce II, kde R9 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, X znamená oxoskupinu, thioskupínu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupinu, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a Rio znamená alifatickou skupinu obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů nebo aromatickou, aromatickoalifatickou,
·· ···· • · · • ♦ ♦ • · · • · · · ·· ·· cykloalifatickou, cykloalifatickoalifatickou, heterocyklickou nebo heterocyklickoalifatickou skupinu, a zbývající substituenty R4, R5, R6, R7 a Rg znamenají každý nezávisle na druhých atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou či alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu nebo volnou či esterifikovanou karboxyskupinu, a zbývající substituenty mají významy definované výše.
Výhodné jsou SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU, ve kterých
Ri znamená pyridylovou skupinu nebo N-oxidopyridylovou skupinu, přičemž každá z nich je navázána na uhlíkovém atomu,
R2 a R3 znamenají každý atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku,
R7 znamená nitroskupinu, fluorsubstituovanou nižší alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce II, kde
Rg znamená atom vodíku, znamená oxoskupinu,
n znamená Ο a
Rio znamená pyridylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nižší alkoxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinou, nebo alkylovou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, thienylovou skupinu, 2-naftylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a
Rg znamená atom vodíku.
Speciálně výhodné jsou SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU, ve kterých alespoň jeden ze substituentů R4 a Rg je nižší alkylová skupina a zbývající substituenty mají významy definované výše.
Výhodné jsou zejména SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU, ve kterých
Rx znamená pyridylovou skupinu navázanou na uhlíkovém atomu,
R2, R3, R5, R6 a Rs znamenají každý atom vodíku,
R4 znamená nižší alkylovou skupinu,
R7 znamená skupinu obecného vzorce II, kde
Rg znamená atom vodíku,
X znamená oxoskupinu, n znamená 0 a
Rio znamená 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinu.
Nejvýhodnější je SLOUČENINA PODLE VYNÁLEZU obecného vzorce I, kterou je CGP 57148B {N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)• · · · · « ♦ ·
9
·· ···· • 9 9 ·· ·* benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin-monomesylát}.
Velmi výhodně se SLOUČENINA PODLE VYNÁLEZU používá ve formě její monomesylátové soli.
Podle jednoho výhodného provedení vynálezu se ošetřované onemocnění zvolí ze skupiny zahrnující alergickou rhinitidu, alergickou dermatitidu, lékovou alergii a potravní alergii. Podle jiného provedení vynálezu je ošetřovaným onemocněním mnohočetná skleróza. Podle dalšího provedení vynálezu se ošetřované onemocnění zvolí ze skupiny zahrnující angioedém, kopřivku, syndrom náhlého úmrtí dítěte a bronchopulmonární aspergilóza. Dále lze SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU použít pro léčení systémové mastocytózy, zejména mastocytomu. Posledně jmenované onemocnění je maligní onemocnění s rozsáhlým metastazováním, zejména u psů. Tak jsou SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU použitelné zejména pro přípravu léčiva k léčení psích mastocytárních novotvarů.
SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU jsou genericky a specificky popsány v patentových přihláškách EP 0 564 409 Al a WO 99/03854, zejména v nárocích vedených na sloučeniny a konečných produktech příkladů, podstata konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků je tímto zahrnuta do předkládané přihlášky odkazem na tyto publikace. Zahrnuty jsou rovněž příslušné stereoisomery, jakož I příslušné polymorfy, např. krystalové modifikace, které jsou tam popsány.
V dokumentu EP 0 564 409 Al se SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU popisují jako použitelné pro léčení rakoviny, trombózy, psoriázy, fibrózy, dermatosklerózy a arteriosklerózy. V souladu s předkládaným vynálezem se nyní zjistilo, že SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU překvapivě vykazují příznivé účinky na alergickou rhinitidu, alergickou dermatitidu, lékovou alergi nebo potravní alergii, angioedém, kopřivku, syndrom náhlého úmrtí ·« ♦♦··
dítěte, bronchopulmonární aspergilózu, mnohočetnou sklerózu a dále mastocytózu, zejména psí mastocytární novotvary.
V souladu s konkrétními nálezy vynálezu poskytuje předkládaný vynález také způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, při němž se terapeuticky účinná dávka SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU podává tomuto teplokrevnému živočichovi, výhodně člověku nebo psovi, velmi výhodně člověku, trpícímu jedním ze zde uvedených onemocnění.
Vynález se rovněž týká způsobu podávání SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU nebo její farmaceuticky přijatelné soli psímu jedinci s psími mastocytárními novotvary, které zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU nebo její farmaceuticky přijatelné soli psovi jednou denně po období výhodně přesahující 1 měsíc, 2 měsíce nebo dokonce 3 měsíce. Vynález se týká zejména takového způsobu, při němž se podává denní dávka činící přibližně 20 až 200 mg, výhodně 80 až 160 mg, zejména 125 mg SOLI I.
Výhodně se vynález týká použití nebo způsobu, při němž se denní dávka monomethansulfonátové soli 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu obecného vzorce I podává psovi a uvedená denní dávka zahrnuje množství uvedené monomethansulfonátové soli dostatečné k udržení plazmatických hladin ve výši alespoň 0,2 umol.
Termín způsob léčení, jak je zde použit, se týká také zejména způsobu prevence zde uvedených onemocnění, tj . profylaktického podávání farmaceutické kompozice obsahující SLOUČENINU PODLE VYNÁLEZU zdravým pacientům k prevenci vzplanutí zde uvedených onemocnění.
Předkládaný vynález se týká také farmaceutické kompozice k léčení alespoň jednoho z onemocnění zde uvedených obsahující
glykolem, obsahovat
SLOUČENINU PODLE VYNÁLEZU. Farmaceutické kompozice pro léčení alespoň jednoho z onemocnění zde uvedených obsahuje účinné množství SLOUČENIN PODLE VYNÁLEZU společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro topické, enterální, například orální nebo rektální, nebo parenterální podávání, a mohou být anorganické či organické, pevné nebo kapalné. Při orálním podávání se používají zejména tablety či želatinové kapsle obsahující SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU společně s ředidly nebo/a lubrikanty, například kyselinou křemičitou, talkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, nebo/a polyethylenavšak též lotia, gely nebo krémy. Tablety mohou pojivá, škroby, želatinu, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, desintegrační činidla nebo/a effervescentní směsi, nebo adsorbenty, barviva, ochucovadla a sladidla. SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU lze také použít ve formě parenterálně podávatelných kompozic nebo ve formě infúzních roztoků. Topické podávání je například podávání na kůži. Další formou topického podávání je podávání do oka, např. pro léčení jarní konjunktivitidy. Farmaceutické kompozice mohou být sterilizované nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační látky, stabilizační emulgační činidla, solubilizační osmotického tlaku nebo/a pufry.
Předmětné farmaceutické kompozice se připravuj izpůsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování, rozpouštění nebo lyofilizace, a obsahují přibližně od 1 % do 100 %, zejména od přibližně 1 % do přibližně 20 %, účinné(ých) látky(látek).
činidla, činidla, zvlhčovadla nebo/a soli pro regulaci
SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU lze například formulovat, jak je popsáno v příkladu 4 a 6 v dokumentu WO 99/03854.
Použité dávkové rozmezí SLOUČENIN PODLE VYNÁLEZU závisí na faktorech odborníkovi v oboru známých, které zahrnují druh teplokrevného živočicha, tělesnou hmotnost a věk, způsob podávání, konkrétní použitou sloučeninu a léčené onemocnění. Pokud
·» ·44· ·· zde není uvedeno jinak, podávají se SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU výhodně jednou až čtyřikrát denně nebo ihned jak je zpozorována alergická reakce. Dále se SLOUČENINY PODLE VYNÁLEZU, zejména N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin (STI571B), výhodně podávají teplokrevnému živočichovi, zejména člověku, v dávce pohybující se v rozmezí činícím přibližně 10 až 750 mg/den, výhodně 30 až 600 mg/den, výhodněji 30 až 300 mg/den.
U psů se, v závislosti na druhu, věku, konkrétním stavu, způsobu podávání a daném klinickém obrazu, podávají teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 5 kg účinné dávky, například denní dávky ve výši přibližně 20 až 200 mg, výhodně 80 až 160 mg, zejména 125 mg. U dospělých psů o hmotnosti přibližně 5 kg s neresekovatelnými nebo/a metastatickými maligními psími mastocytárními novotvary lze doporučit počáteční dávku ve výši 125 mg denně. U psů s nedostatečnou odpovědí po zhodnocení odpovědi na terapii 125 mg denně, lze bezpečně uvažovat o zvýšení dávky a psi mohou být léčeni, dokud z terapie těží a za nepřítomnosti omezujících toxicit. Dávky lze titrovat tak, že se dosáhne plazmatických hladin ve výši alespoň 0,2 umol (mikromol), výhodně alespoň 0,5 umol, výhodněji alespoň 1 umol. Dosažení nebo/a udržení plazmatických hladin ve výši přibližně 1 umol je obzvláště výhodné.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití N-fenyl-2-pyridinaminového derivátu obecného vzorce I ve kterém
    Ri znamená 4-pyrazinylovou skupinu; 1-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu; amino- či amino-nižší alkyl-substituovanou fenylovou skupinu, kde je aminoskupina v každém případě volná, alkylovaná nebo acylovaná; lH-indolylovou skupinu nebo ΪΗ-imidazolylovou skupinu navázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu; nebo nesubstituovanou či nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinu navázanou na kruhovém atomu uhlíku a nesubstituovanou či substituovanou na atomu dusíku atomem kyslíku;
    R2 a R3 znamenají každý nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
    jeden nebo dva ze substituentu R4, R5, R6, R? a R8 znamenají každý nitroskupinu, fluorsubstituovanou nižší alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce II
    -N (R9) -C (=X) - (Y) n-R10 (II), kde
    Rg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu ·· ·♦♦·
    X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupinu,
    Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a
    Rio znamená alifatickou skupinu obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů nebo aromatickou, aromatickoalifatickou, cykloalifatickou, cykloalifatickoalifatickou, heterocyklickou nebo heterocyklickoalifatickou skupinu, a zbývající substituenty R4, R5, R6, R7 a R8 znamenají každý nezávisle na druhých atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou či alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu nebo volnou či esterifikovanou karboxyskupinu, nebo soli takové sloučeniny, která obsahuje alespoň jednu skupinu vytvářející sůl, pro přípravu léčiva k léčení alergické rhinitidy, alergické dermatitidy, lékové alergie nebo potravní alergie, angioedému, kopřivky, syndromu náhlého úmrtí dítěte, bronchopulmonární aspergilózy, mastocytózy nebo mnohočetné sklerózy.
  2. 2. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo dva ze substituentů R4, R5, R6, R7 a R8 znamenají každý nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce II, kde
    Rg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupinu,
    Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a
    Rio znamená alifatickou skupinu obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů nebo aromatickou, aromatickoalifatickou, cykloalifatickou, cykloalifatickoalifatickou, heterocyklickou nebo heterocyklickoalifatickou skupinu, a zbývající substituenty R4, R5, R6, R7 a Rg znamenají každý nezávisle na druhých atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná volnou či alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu nebo volnou či esterifikovanou karboxyskupinu, a zbývající substituenty mají významy definované v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny, která obsahuje alespoň jednu skupinu vytvářející sůl.
  3. 3. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce kterém
    I, ve
    99 9*9»
    99 99* · • 9 *
    9 9 9 • 9 9 9
    99 **
    9 9 9
    9< ♦
    9 9 9 9
    9« ·9
    Ri znamená pyridylovou skupinu navázanou na uhlíkovém atomu,
    R2, R3, R5, Rs a Rs znamenají každý atom vodíku,
    R4 znamená nižší alkylovou skupinu,
    R7 znamená skupinu obecného vzorce II, kde
    Rg znamená atom vodíku,
    X znamená oxoskupinu, n znamená 0 a
    Rio znamená 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kteroužto sloučeninou je N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se sloučenina použije ve formě její monomesylátové soli.
  6. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva k léčení psích novotvarů ze žírných buněk.
  7. 7. Způsob léčení teplokrevného živočicha s alergickou rhinitidou, alergickou dermatitidou, lékovou alergií nebo potravní alergií, angioedémem, kopřivkou, syndromem náhlého úmrtí dítěte, bronchopulmonární aspergilózou, mastocytózou ·· 9«·· nebo mnohočetnou sklerózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 živočichovi v množství, které je terapeuticky účinné proti alespoň jednomu z uvedených onemocnění, při němž může být sloučenina obecného vzorce I též ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Způsob léčení psů trpících psími novotvary ze žírných buněk vyznačující se tím, že zahrnuje podávání dávky účinné proti psím novotvarům ze žírných buněk sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 uvedenému psovi.
  9. 9. Použití nebo způsob podle nároku 6 nebo 8, při němž se dospělému psovi podává denní dávka ve výši 20 až 200 mg
    4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3~yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Použití nebo způsob podle nároku 1 nebo 7, při němž se člověku podává denní dávka ve výši 30 až 400 mg
    4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20032705A 2001-04-05 2002-04-05 Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders CZ20032705A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0108606.5A GB0108606D0 (en) 2001-04-05 2001-04-05 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032705A3 true CZ20032705A3 (en) 2004-06-16

Family

ID=9912339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032705A CZ20032705A3 (en) 2001-04-05 2002-04-05 Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1389113A1 (cs)
KR (2) KR20090034998A (cs)
CN (1) CN1529602A (cs)
AU (1) AU2002307140B2 (cs)
BR (1) BR0208663A (cs)
CA (1) CA2443092A1 (cs)
CZ (1) CZ20032705A3 (cs)
GB (1) GB0108606D0 (cs)
HU (1) HUP0303751A3 (cs)
IL (1) IL158061A0 (cs)
MX (1) MXPA03009058A (cs)
NO (1) NO325454B1 (cs)
NZ (1) NZ528934A (cs)
PL (1) PL363080A1 (cs)
RU (1) RU2304436C2 (cs)
SK (1) SK12312003A3 (cs)
WO (1) WO2002080925A1 (cs)
ZA (1) ZA200307563B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2266553T3 (es) 2001-06-29 2007-03-01 Ab Science Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
WO2003003006A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
JP2004537542A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用
ES2274993T3 (es) 2001-06-29 2007-06-01 Ab Science Utilizacion de inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de enfermedades alergicas.
GB0201882D0 (en) * 2002-01-28 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
CA2479257A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
MXPA05001277A (es) 2002-08-02 2005-10-06 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su uso como inhibidores del c-kit.
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
CA2517308A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Ab Science Tailored treatment suitable for different forms of mastocytosis
AU2003232650A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
TWI324604B (en) 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
JP2008510766A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 ゲーペーツェー ビオテック アーゲー ピリミジン誘導体
CA2606716C (en) * 2005-05-02 2013-07-23 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis
KR100845278B1 (ko) * 2006-08-04 2008-07-09 포항공과대학교 산학협력단 비만 세포의 활성을 유도하는 펩타이드 및 이를 포함하는면역조절제
AU2010235334A1 (en) * 2009-04-06 2011-11-24 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing burn injuries
CN103058935B (zh) * 2013-01-15 2015-05-06 四川大学 一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
GB0108606D0 (en) 2001-05-23
ZA200307563B (en) 2004-04-21
AU2002307140B2 (en) 2006-02-16
NO20034414L (no) 2003-12-04
RU2304436C2 (ru) 2007-08-20
EP1389113A1 (en) 2004-02-18
KR20040007485A (ko) 2004-01-24
WO2002080925A1 (en) 2002-10-17
KR20090034998A (ko) 2009-04-08
NZ528934A (en) 2006-10-27
RU2003130635A (ru) 2005-02-10
MXPA03009058A (es) 2004-11-22
PL363080A1 (en) 2004-11-15
IL158061A0 (en) 2004-03-28
NO325454B1 (no) 2008-05-05
CA2443092A1 (en) 2002-10-17
HUP0303751A3 (en) 2005-06-28
BR0208663A (pt) 2004-03-09
CN1529602A (zh) 2004-09-15
SK12312003A3 (sk) 2004-02-03
HUP0303751A2 (hu) 2005-04-28
NO20034414D0 (no) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032705A3 (en) Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders
AU2001248324B2 (en) Use of pdgf receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
AU2002307140A1 (en) Use of N-Phenyl-2-Pyrimidineamine Derivatives against mast cell-based diseases like allergic disorders
US8569305B2 (en) Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
US8673930B2 (en) Pyrimidylaminobenzamide derivatives for systemic mastocytosis
US20120277246A1 (en) Use of N-Phenyl-2-pyrimidineamine Derivatives Against Mast Cell-based Diseases Like Allergic Disorders
JP5154408B2 (ja) 好酸球増加症候群のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体
JP2005508846A (ja) アレルギー性疾患のような肥満細胞系疾患に対するｎ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体の使用
AU2006200436A1 (en) Use of N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives against mast cell-based diseases like allergic disorders
NZ547214A (en) Use of N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives against mast cell-based diseases like allergic disorders
US20030191131A1 (en) Use of organic compounds