CZ20032780A3

CZ20032780A3 - 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny

Info

Publication number: CZ20032780A3
Application number: CZ20032780A
Authority: CZ
Inventors: Mark L. Nelson; Roger Frechette; Peter Viski; Mohamed Ismail; Todd Bowser; Laura Mcintyre; Beena Bhatia; Paul Hawkins; Laxma Reddy; Karen Stapleton; Tad Warchol; Paul Sheahan
Original assignee: Paratek Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2001-03-13
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2004-01-14
Also published as: EP2301913A1; AU2011200275A1; US7696186B2; AU2008207359C1; EP1368305B1; AU2008207359B2; BR0116935A; HUP0402047A3; EP2301914A1; EA200301011A1; AU2011200275B2; WO2002072532A1; US20020193354A1; EP1368305A1; EA201000388A1; EP1955996A1; TWI306094B; EP2298732A1; JP2005506291A; JP2012131797A

Description

Předložený vynález se týká nových 7,9-substituovaných tetracyklinových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Vývoj tetracyklinových antibiotik byl přímým důsledkem systematického screeningu půdních vzorků z celého světa, jenž byly určeny pro knihovnu mikroorganizmů schopných produkce bakteriocidních a/nebo bakteriostatických přípravků. První z těchto nových sloučenin byla uvedena na trh v roce 1948 pod jménem chlortetracyklin. O dva roky později byl dostupný také oxytetracyklin. Objasněním chemické struktury těchto sloučenin byla potvrzena nejen jejich podobnost, ale byl poskytnut i analytický podklad pro přípravu třetího člena této skupiny v roce 1952, tetracyklinu. V roce 1957 byla připravena nová rodina tetracyklinů, kde na kruhu již nebyl připojený methyl jako u prvních tetracyklinů.

Tato nová rodina tetracyklinů byla připravena v roce 1957 a dostupná veřejnosti v roce 1967. Minocyklin byl používán od roku 1972.

V současné době se výzkum zaměřil na vývoj přípravků na bázi nových tetracyklinových antibiotik, které jsou účinné za různých terapeutických podmínek a způsobů podání. Byla připravena nová tetracyklinová analoga, která mohou být >» stejně účinná nebo ještě účinnější než původní tetracykliny. Příklady zahrnují patenty US č. 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; 3,454,697; 3,557,280;

> 3,674,859; 3,957,980; 4,018,889; 4,024,272; a 4,126,680. Tyto patenty reprezentují rozsah přípravků na bázi farmaceuticky aktivních tetracyklinů a tetracyklinových analog.

Záhy po jejich vývoji a uvedení na trh se zjistilo, že tetracykliny jsou velmi farmakologicky účinné proti Rickettsii; velkému počtu grampozitivnich a gramnegativních bakterií; a agens odpovědným za venerický lymfogranulom, inkluzi konjuktivitidy a psitakózu. Z tohoto důvodu se tetracykliny staly antiobiotiky se „širokým spektrem působnosti“. S následným potvrzením jejich in vitro antimikrobiální aktivity, účinnosti na experimentálních infekcích a farmakologických vlastností nalezly tetracykliny jako skupina velice široké terapeutické uplatnění. Nicméně takto široké uplatnění tetracyklinů jak pro těžká, tak i pro lehká onemocnění vedlo ke vzniku rezistence i mezi vysoce susceptibilními bakteriálními species (komenzálními i pathogenními, např. pneumococci a Salmonella). Zvýšený počet organizmů rezistentních vůči tetracyklinů vedl k širokému poklesu spotřeby přípravků na bázi tetracyklinů a tetracyklinových analog jako antibiotik první volby.

Podstata vynálezu

V rámci jednoho provedení se předložený vynález týká 7,9-substituovaných tetracyklinových sloučenin obecného vzorce (I):

kde:

X je CHC(R¹³Y'Y), CR⁶R⁶, S, NR⁶ nebo O;

substituenty R², R², R⁴ a R⁴ jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina, arylalkyl, aryl, heterocyklická skupina, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;

substituent R⁴ je NR⁴R⁴ , alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;

substituenty R², R³, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část;

substituent R⁵ je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoyl, aroyl, alkaroyl, aryl, heteroaromatická část, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina, arylalkyl, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;

substituenty R⁶ a R⁶ jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, nejsou přítomny, hydroxyl, halogen, thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl;

substituent R⁷ je nitroskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylalkyl, aminoskupina, arylalkenyl, arylalkynyl nebo -(CH2)o-3NR^7cC(=W')WR^7a;

substituent R⁹ je nitroskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylalkyl, aminoskupina, arylalkenyl, arylalkynyl, thionitrososkupina nebo -(CH2)o-3NR^9cC(=Z')ZR^9a;

Z je CR^9dR^9e, S, NR^9b nebo O;

Z' je O, S nebo NR^9f;

W je CR^7dR^7e, S, NR^7b nebo O;

W'jeO,NR^7fS;

substituenty R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7c, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d a R^9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina, arylalkyl, aryl, heterocyklická, heteroaromatická nebo proléčivová část;

substituent R⁸ je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl;

substituent R¹³ je atom vodíku, hydroxyskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl; a

Y’ a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Předložený vynález také poskytuje způsob léčení stavu u subjektu, který je responzivní na tetracyklin, zahrnující podání tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu (např. obecného vzorce (I)) subjektu a to takovým způsobem, že daný stav, který je responzivní na tetracyklin, je léčen.

Detailní popis vynálezu

Předložený vynález se alespoň z části týká nových 7,9-substituovaných tetracyklinových sloučenin. Tyto tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení stavů, které jsou responzivní na tetracyklin, např. bakteriální infekce a neoplazmů, jakož i k dalším aplikacím známým pro minocyklinové a tetracyklinové sloučeniny obecně, např. blokování tetracyklinového efluxu a modulace genové exprese.

Termín „tetracyklinová sloučenina“ zahrnuje velký počet sloučenin s podobnou strukturou kruhu jako tetracyklin. Příklady tetracyklinových sloučenin zahrnují: tetracyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, demeklocyklin, methacyklin, sancyklin, doxycyklin a minocyklin. Rovněž sem spadají další deriváty a analoga s podobnou strukturou čtyř kruhů. Tabulka 1 znázorňuje tetracyklin a několik známých tetracyklinových derivátů.

Tabulka 1

Termín „7,9-substituované tetracyklinové sloučeniny“ zahrnuje tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9. V rámci jednoho provedení zlepšuje substituce v poloze 7 a 9 vlastnosti tetracyklinové sloučeniny vzhledem k její zamýšlené funkci, např. léčení stavů, které jsou responzivní na tetracyklin. V rámci dalšího provedení je 7,9-substituovaná tetracyklinová sloučenina 7,9-substituovaný tetracyklin (např. kde substituent R⁴ je NR⁴R⁴ , substituenty R⁴ a R⁴ jsou methyl, substituent R⁵ je atom vodíku a X je CR⁶R⁶,

kde substituent R⁶ je methyl a substituent R⁶ je hydroxyskupina); 7,9-substituovaný doxycyklin (např. kde substituent R⁴ je NR⁴ R⁴ , substituenty R⁴ a R⁴ jsou methyl, substituent R⁵ je hydroxyl a X je CR⁶R⁶, kde substituent R⁶je methyl a substituent R⁶ je atom vodíku); nebo 7,9-substituovaný sancyklin (kde substituent R⁴ je NR⁴ R⁴ , substituenty R⁴ a R⁴ jsou methyl; substituent R⁵ je atom vodíku a X je CR⁶R⁶ , kde substituenty R⁶ a R⁶ jsou atomy vodíku. V rámci jednoho provedení se substituce do polohy 7 7,9-substituované tetracyklinové sloučeniny netýká chloru nebo trimethylaminoskupiny. V rámci jednoho provedení je substituent R⁴ atom vodíku.

7,9-Substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I):

kde:

X je CHC(R^I3Y’Y), CR⁶R⁶, S, NR⁶ nebo O;

substituenty R⁶ a R⁶ jsou každý nezávisle atom vodíku, methylen, nejsou přítomny, hydroxyl, halogen, thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl;

substituent R⁷ je nitroskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, arylalkyl, aminoskupina, arylalkenyl, arylalkynyl nebo -(CH2)o-3NR^7cC(=W')WR^7a;

substituent R⁹ je nitroskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, arylalkyl, aminoskupina, arylalkenyl, arylalkynyl, thionitrososkupina nebo -(CH2)o-3NR^9cC(=Z')ZR^9a;

Z je CR^9dR^9e, S, NR^9b nebo O;

Z'je O, S nebo NR^9f;

W je CR^7dR^7e, S, NR^7b nebo O;

W' je O, NR^7fS;

substituenty R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d a R^9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina, arylalkyl, aryl, heterocyklická, heteroaromatická nebo proléčivová část;

o substituent R je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl;

substituent R¹³ je atom vodíku, hydroxyskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl; a

Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl, a jejích farmaceuticky přijatelné soli.

Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují např. sloučeniny, ve kterých je X CR⁶R⁶ ; substituenty R², R², R⁶, R⁶ , R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹²jsou každý atom vodíku; substituent R⁴ je NR⁴ R⁴ ; substituenty R⁴' a R⁴ jsou nižší alkyl; substituent R⁵ je hydroxyskupina nebo atom vodíku. Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují každou možnou kombinaci subsituentů R⁷ a R⁹ uvedenou níže.

V jednom provedení je substituent R⁷ aryl (např. heteroaryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl). Fenylová skupina R⁷ může být substituována jedním nebo více substituenty. Příklady substituentů fenylových skupin R⁷ zahrnují alkyl, alkenyl, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkyl aminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aminoalkyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfát, aralkyl, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl, aryl a heteroaryl. V některých provedeních je substituent substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, atd.), nitroskupina, halogen (např. fluor, brom, chlor, jod, atd.), aminoskupina (např. nesubstituovaná aminoskupina, alkyl aminoskupina, dialkylaminoskupina (např. dimethylaminoskupina), nebo alkoxyskupina (methylendioxyskupina nebo methoxyskupina).

Substituent R⁷ může být substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (např. methyl, ethyl, z-propyl, «-propyl, ř-butyl, z-butyl, «-butyl, pentyl, n-pentyl, «hexyl nebo hexyl). Alkyl může být mít lineární nebo rozvětvený řetězec a může obsahovat kruh, např. cykloalkylový kruh, např. cyklohexylový kruh.

Alkylová skupina R⁷ může být substituována kterýmkoliv substituentem, který umožňuje tetracyklinové sloučenině poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkenyl, halogen (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, perfluormethoxyskupina, atd.), alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkyl aminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aminoalkyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, fosfát, aralkyl, aminoskupinu, alkylthioskupinu, alkoxykarbonyl, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupínu, iminoskupinu, sulfhydryl, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl, aryl a heteroaryl.

Příklady heterocyklických substituentů zahrnují 7V-izoindol-[1.3]-dion (např. ftalimid). V jednom provedení je substituent arylkarbonylaminoskupina, např. heteroaryl karbonyl aminoskupina. Heteroarylová skupina může být, např. pyridinyl. Další příklady substituentů zahrnují aminoskupinu nebo karboxylát.

V dalším provedení je substituent R⁷ acyl, např. acetyl.

V dalším provedení je substituent R⁷ substituovaný nebo nesubstituovaný alkynyl.

Příklady substituentů zahrnují ty, které umožňují tetracyklinové sloučenině poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkyl (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, atd.), alkenyl, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkyl aminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aminoalkyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfát, aralkyl, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupínu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl, aryl a heteroaryl.

V dalším provedení je arylový substituent substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, Fenyl může být také dále substituován jedním nebo více substituenty, které umožňují tetracyklinové sloučenině poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady fenylových substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina).

* 4 ·

Tetracyklinové sloučeniny vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých je substituent R⁹ substituovaný nebo nesubstituovaný aryl (např. karbocyklická skupina nebo heteroaryl). V jednom provedení je substituent R⁹ substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Substituovaná fenylová skupina může být substituována kterýmkoliv substituentem nebo kombinacemi substituentů, které umožňují sloučenině poskytovat zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkyl, alkenyl, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkařbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkyl aminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkařbonyl, arylkarbonyl, aminoalkyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfát, aralkyl, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl, aryl a heteroaryl.

V dalším provedení je substituent R⁹ substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, nitroskupina, halogen, aminoskupina nebo alkoxyskupina (např. methylendioxyskupina).

Předložený vynález také zahrnuje sloučeniny, ve kterých substituent R⁹ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl (např. methyl, ethyl, i-propyl, «-propyl, /'-butyl, ř-butyl, «-butyl, pentyl, hexyl, atd.). Alkylová skupina může být substituována kterýmkoliv substituentem, který umožňuje sloučenině poskytovat její zamýšlenou funkci. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkenyl, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, karboxylát, alkylkařbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkyl aminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkařbonyl, arylkarbonyl, aminoalkyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfát, aralkyl, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl, aryl a heteroaryl.

V jednom provedení je daný substituent nesubstituovaná aminoskupina. V dalším provedení je substituent R⁹ aminomethyl. V dalším provedení je substituent R⁹ substituován arylkarbonylaminoskupinou (např. heteroarylkarbonylaminoskupina, např. pyridinylkarbonylaminoskupina) nebo alkylkarbonylaminoskupina.

V dalším provedení je substituent R⁹ substituován heterocyklickým substituentem, např. izoindol-[l.3]-dion (např. ftalimid).

<7

V jednom provedení je substituent R acyl, např. acetyl.

V dalším provedení je substituent R⁹ substituovaný nebo nesubstituovaný alkynyl.

Alkynylová skupina R⁹ může být substituována kterýmkoliv substituentem, který umožňuje tetracyklinové sloučeniny poskytovat zamýšlenou funkcí. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkyl (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, atd.), alkenyl, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonyl, arylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkyl aminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aminoalkyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfát, aralkyl, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl, aryl a heteroaryl.

V dalším provedení je arylová substituovaná alkynylová část R⁹ např. substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Fenyl může být substituován například alkoxyskupinou, např. methoxyskupina. Příklady alkenylových substituentů zahrnuji cykloalkeny, např. cyklohexen.

V jednom provedení není substituent R⁹ nesubstituovaný fenyl, je-li substituent R⁷ nesubstituovaný fenyl.

Příklady 7,9-substituovaných tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2 níže.

OH O OH O O

O

o

Předložený vynález také poskytuje každou ze 7,9-substituovaných tetracyklinových sloučenin uvedených v tabulce 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

7,9-Disubstituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny podle způsobů popsaných ve schématech 1-5.

Konkrétní 7,9-substituované tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny způsoby uvedenými na schématu 1. Ačkoliv je v každém schématu jako tetracyklinová sloučenina používán sancyklin, odborné veřejnosti bude zřejmé, že tuto metodologii lze aplikovat na další tetracyklinové sloučeniny, např. tetracyklin a doxycyklin. Dále, některé z uvedených postupů jsou uvedeny pro sloučeniny substituované v poloze 7. Podobné zápisy mohou vést ke sloučeninám substituovaným v poloze 9.

Schéma 1

IC

ID « ·

Obecně mohou být 7,9-substituované tetracyklinové sloučeniny připraveny podle schématu 1 uvedeného pro sancyklin. Sancyklin (1A) se nechá reagovat s kyselinou sírovou a nitrátem sodným. Výsledný produkt je 7,9-nitro-sancyklin (1B). Nitro-sancyklinová sloučenina se pak podrobí tlaku vodíku a katalyzátoru na bázi platiny za vzniku 7,9-amino-sancyklinové sloučeniny (1C). K přípravě příslušných derivátů se 7,9-amino-sancyklinová sloučenina nechá reagovat s HONO za vzniku diazoniové soli (ID). Sůl může být následně podrobena reakci s různými sloučeninami nesoucími alkenovou skupinu nebo funkční skupinu s πelektrony, např. alkeny, aryly a alkynyly (např. RBr), za vzniku 7,9-substituované sancyklinové sloučeniny (IE).

Schéma 2

Jak je uvedeno na schématu 2, tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R⁷ je karbamátový nebo močovinový derivát mohou být připraveny podle následujícího způsobu. Sancyklin (2A) se za kyselých podmínek nechá reagovat s NaNC>2, čímž dojde ke vzniku 7-nitrosancyklinu (2B) ve směsi sjeho

9-polohovým izomerem. 7-Nitro-sancyklin (2B) se pak podrobí tlaku vodíku a • · · katalyzátoru na bázi platiny za vzniku 7-amino-sancyklinového derivátu (2C). K přípravě močovinového derivátu (2E) se nechá izokyanát (2D) reagovat s 7amino-sancyklinovým derivátem (2C). K přípravě karbamátu (2G) se nechá reagovat příslušný ester od chloridu kyseliny (2F) se sloučeninnou 2C.

Schéma 3

7- a 9-Alkynylové sancykliny (3A, resp. 3D) a 7- a 9-alkenylové sancykliny (3B, resp. 3E) mohou být hydrogenovány za vzniku 7- a 9-alkylových substituovaných sancyklinových sloučenin (3C a 3F). Na schématu 4 je uvedena selektivní hydrogenace dvojné nebo trojné vazby v poloze 7 a 9 v nasyceném roztoku methanolu a kyseliny chlorovodíkové. Reakce je katalyzována palladiem na aktivním uhlí pod určitým tlakem. Tímto způsobem se získá produkt. Tuto reakci lze současně provádět v poloze 7 i 9, čímž se získají dialkylové tetracyklinové sloučeniny.

*· *«·· • · ·» tf« · ♦ « * ♦ · ♦ · · · · * · · *««··· • · · · · · « ···· ··· «*« «« *

Schéma 4

Na schématu 4 je uveden obecný způsob přípravy arylových derivátů v poloze 7. Je zde uvedena Suzukiho kopulace arylborité kyseliny sjodsancyklinovou sloučeninou. Jod-sancyklinová sloučenina (4B) může být připravena ze sancyklinu jeho reakcí (4A) s alespoň jedním ekvivalentem /V-jodsukcinimidem (NIS) za kyselých podmínek. Reakce se ukončí a výsledný 7-jodsancyklin (4B) pak může být purifikován standardními technikami. Při přípravě arylového derivátu se 7-jod-sancyklin (4B) podrobí reakci s vodným roztokem uhličitanu sodného a vhodnou boritou kyselinou (4C) a reakce se katalyzuje palladiový katalyzátorem. Produkt (4D) může být purifikován standardními způsoby (např, HPLC). Další 7-arylové a alkynylové tetracyklinové sloučeniny mohou být připraveny podobným způsobem.

7,9-Substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být připraveny Stilleho cross-couplingem („Stille cross coupling“), který lze provést za použití příslušného činidla na bázi cínu (např. R-SnBu₃) a halogenované tetracyklinové sloučeniny, (např. 7-jod-sancyklinu). Činidlo na bázi cínu a jod-sancyklinová sloučenina může být podrobena reakci s palladiovým katalyzátorem (např. Pd(PPh₃)2Cl2 nebo Pd(AsPh₃)2Cl2) a případně s další měďnou solí, např. Cul. Výsledná sloučenina pak může být purifikována standardními technikami.

···· • * *· *·«· · · • · · « · * » • · »♦··*· • · * · · · · ···* ··· ·»· « « +

Schéma 5

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny Heckovým cross-couplingem („Heck-type cross coupling reaction“). Jak je vidět ze schématu 5, Heckův cross-coupling může být proveden za použití halogenované tetracyklinové sloučeniny (např. 7-jod-sancyklinu, 5A), reaktivního alkenu (5B) nebo alkynu (5D) a a vhodného katalyzátoru na bázi palladia nebo katalyzátoru na bázi tranzitního kovu. Výsledný 7-substituovaný alkenylová (5C) nebo alkynylová (5E) tetracyklinová sloučenina může být purifikována standardními způsoby.

Další substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny podle jednoho nebo více z následujících syntetických způsobů buď v poloze 7 nebo 9 a následně za použití stejného nebo rozdílného způsobu substituce v druhé poloze. Jak je vidět z příkladu 1 může být za účelem derivatizace polohy 9, pokud je skupina zavedena do polohy 7, například použit kterýkoliv z následujících způsobů.

Termín „alkylová skupina“ zahrnuje nasycené alifatické skupiny, včetně alkylových skupiny s lineárním řetězcem (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd.), alkylových skupin s rozvětveným řetězcem (izopropyl, řerc-butyl, izobutyl, atd.), cykloalkylových (alicyklických) skupin (cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkylem substituovaných cykloalkylových skupin a cykloalkylem substituovaných alkylových skupin. Termín alkyl dále zahrnuje alkylové skupiny, které mohou dále zahrnovat atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více • φ •Φ φφφφ φ · φ · φ · φ * • ΦΦΦ φφφ Φφφ ·Φ φφ uhlíků uhlovodíkového řetězce. V některých provedeních má alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíků ve svém řetězci (např. Ci-C₆ pro lineární řetězec, C3-C6 pro rozvětvený řetězec), výhodněji 4 nebo méně. Podobně mají výhodné cykloalkyly od 3-8 atomů uhlíku ve struktuře svého kruhu, výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve struktuře kruhu. Termín Ci-Có zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Dále termín „alkyl“ zahrnuje jak „nesubstituované alkyly“, tak i „substituované alkyly“, kde termín „substituované alkylové skupiny“ se vztahuje na alkylové části mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy], alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, alkoxyl, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinyl, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocykly], alkylaryl nebo aromatické nebo heteroaromatické části.

Cykloalkyly mohou být dále substituovány např. substituenty popsanými výše. Termín alkylarylová nebo arylalkylová část je alkyl substituovaný arylem (např. fenylmethyl (benzyl)). Termín alkyl také zahrnuje vedlejší řetězce přirozených i umělých aminokyselin.

Termín aryl zahrnuje skupiny, včetně 5-ti a 6-ti členných jednokruhových aromatických skupin, které mohou zahrnovat 0 až 4 heteroatomy, např. benzen, fenyl, pyrrol, furan, thiofen, thiazol, izothiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, izooxazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin, atd. Dále termín aryl zahrnuje multicyklické arylové skupiny, např. tricyklické, bicyklické, např. naftalen, benzoxazol, benzodioxazol, benzothiazol, benzoimidazol, benzothiofen, methylendioxyfenyl, chinolin, izochinolin, naftridin,

indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin nebo indolizin. Tyto arylové skupiny mající heteroatomy ve struktuře kruhu mohou být také označovány jako arylové heterocykly, heterocykly, heteroaryly nebo heteroaromatické skupiny. Aromatický kruh může být substituován v jedné nebo více polohách v kruhu shora popsanými substituenty, např. halogen, hydroxyl, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylát, alkylkarbonyl, alkylaminoakarbonyl, arylalkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, fosfát, fosfonátoskupina, fosfinátoskupina, kyanoskupina, aminoskupina (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupina, iminoskupina, sulfhydryl, alkylthioskupina, arylthioskupina, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinyl, sulfonátoskupina, sulfamoyl, sulfonamidoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, azidoskupina, heterocyklyl, alkylaryl nebo aromatická nebo heteroaromatická část. Arylové skupiny mohou být také kondenzované nebo přemostěné alicyklickými nebo heterocyklickými kruhy, které nejsou aromatické, takovým způsobem, že vzniká polycyklická skupina (např. tetralin).

Termín „alkenyl“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možnosti substituce s alkyly popsanými výše, ale které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu.

Termín „alkenyl“ například zahrnuje alkenylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, atd.), alkenylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkenylové (alicyklické) skupiny (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), alkylem nebo alkenylem substituované cykloalkenylové skupiny a cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkenylové skupiny. Termín alkenyl dále zahrnuje alkenylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V některých provedeních má alkenylová skupina s lineárním řetězcem nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů • « · **· uhlíku ve svém řetězci (např. C₂-Ců u lineárního řetězce, C3-C6 u rozvětveného řetězce). Taktéž výhodné cykloalkenylové skupiny mají od 3-8 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře a výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve své kruhové struktuře. Termín „C₂-C6“ zahrnuje alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.

Navíc termín alkenyl zahrnuje jak „nesubstituované alkenyly“, tak i „substituované alkenyly“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkenylové ^¥ - - ^x ' ----- - - - . L·. 4 *-·. , _Λ « +, r 1 >-+»--A. ττ λ { Ir »-» n icl/j frt ΤΊ O ví PP 11 kl 1 ί Π 1 P kl tUJLl liiUjlVi Juuuii j ikwi v íi ««χχλ >-**- «-«j χ « j~ — J V 1W UllilVlVll uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové skupiny, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, alkoxyl, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkyl arylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupínu, thíokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.

Termín „alkynyl“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možné substituci s alkyly popsanými výše, ale které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu.

Termín „alkynyl“ například zahrnuje alkynylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, atd.), alkynylové skupiny s rozvětveným řetězcem a cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkynylové skupiny. Termín alkynyl dále zahrnuje alkynylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V některých provedeních má alkynyl s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C₂-C6 u lineárního řetězce, C^-Ce

u rozvětveného řetězce). Termín „C2-Ce“ zahrnuje alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.

Navíc termín alkynyl zahrnuje jak „nesubstituované alkynyly“, tak i „substituované alkynyly“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkynylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové skupiny, alkvnvlové skuninv. halogeny, hydroxyl alkylV^T-bonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylthiokarbonyl, alkoxyl, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupíny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupíny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylaryl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.

Není-li počet uhlíků jinak specifikován, termín „nižší alkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu definovanou výše, ale která má 1 až 5 atomů uhlíku ve struktuře svého řetězce. Termín „nižší alkenyl“ a „nižší alkynyl“ znamená, že řetězec má délku např. 2-5 atomů uhlíku.

Termín „acyl“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují acylový radikál (CH3CO-) nebo karbonylovou skupinu. Zahrnuje substituované acylová části. Termín „substituovaný acyl“ zahrnuje acylové skupiny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku jsou nahrazeny např, alkylovými skupinami, alkynylovými skupinami, halogeny, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylem, arylkarbonylem, alkoxykarbonylem, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylem, dialkylaminokarbonylem, alkylthiokarbonylem, alkoxylem, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupíny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupíny),

0» •

0000 0 acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.

Termín „acylaminoskupina“ zahrnuje části, ve kterých acylová část je vázána k aminoskupině. Termín například zahrnuje alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, karbamoyl a ureidoskupinu.

Termín „aroyl“ zahrnuje sloučeniny a části s arylovou nebo heteroaromatickou částí vázanou ke karbonylové skupině. Příklady aroylových skupin zahrnují fenylkarboxyskupinu, naftylkarboxyskupinu, atd.

Termíny „alkoxyalkyl“, „alkylaminoalkyl“ a „thioalkoxyalkyl“ zahrnuje alkylové skupiny popsané výše, které dále zahrnují atomy kyslíku, dusíku nebo síry nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce, např. atomy kyslíku, dusíku nebo síry.

Termín „alkoxyskupina“ zahrnuje substituované a nesubstituované alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny kovalentně vázané k atomu kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Příklady substituovaných alkoxyskupin zahrnují halogenované alkoxyskupiny. Alkoxyskupiny mohou být substituované skupinami, např. alkenylem, alkynylem, halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylem, arylkarbonylem, alkoxykarbonylem, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylem, dialkylaminokarbonylem, alkylthiokarbonylem, alkoxylem, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylem,

* ··>·

·♦ ·· sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylem nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí. Příklady alkoxyskupin substituovaných halogenem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, dichlormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, atd.

Termín „amin“ nebo „aminoskuDÍna“ zahrnuie sloučeninv ve ktervrb ip

- W r ' S -J atom dusíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu uhlíku nebo heteroatomů. Termín „alkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny a sloučeniny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné další alkylové skupině. Termín „dialkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je atom dusíku vázán k alespoň dvěma dalším alkylovým skupinám. Termín „arylaminoskupina“ a „diarylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné, nebo resp. dvěma arylovým skupinám. Termín „alkylarylaminoskupina“, „alkylaminoaryl“ nebo „arylaminoalkyt“ se vztahuje na aminoskupinu, která je vázána k alespoň jedné alkylové skupině a alespoň jedné arylové skupině. Termín „alkaminoalkyl“ se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k atomu dusíku, který je také vázán k alkylové skupině.

Termín „amid“ nebo „aminokarbonyl“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují atom dusíku, který je vázán k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termín zahrnuje „alkaminokarbonylové skupiny“ nebo „alkylaminokarbonylové skupiny“, které zahrnují alkylové, alkenylové, arylové nebo alkynylové skupiny vázané k aminoskupině, která je připojena ke karbonylové skupině. To se týká arylaminokarbonylových skupin, které zahrnují arylové nebo heteroarylové části vázané k aminoskupině, jenž je připojena k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termíny „alkylaminokarbonyl“, „alkenylaminokarbonyl“, „alkynylaminokarbonyl“, „arylaminokarbonyl“, „alkylkarbonylamino“, „alkenylkarbonylamino“, „alkynylkarbonylamino“ a „arylkarbonylamino“ spadají pod termín „amid“. Amidy také zahrnují močovinové skupiny (aminokarbonylaminoskupina) a karbamáty (oxykarbonylaminoskupina).

Termín „karbonyl“ nebo „karboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík připojený dvoujnovou vazbou k atomu kyslíku. Karbonyl • fc »··· fcfcfc • fc ···· • « • fcfc může být dále substituován jakoukoliv částí, která umožňuje poskytovat sloučeninám podle předloženého vynálezu zamýšlenou funkci. Karbonylové části mohou být například substituovány alkyly, alkenyly, alkynyly, aryly, alkoxyskupinami, aminoskupinami, atd. Příklady částí, které obsahují karbonyl, zahrnují aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny, amidy, estery, anhydridy, atd.

Termín „thiokarbonyl“ nebo „thiokarboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík připojený dvojnou vazbou k atomu síry

Termín „ether“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují kyslík vázaný ke dvěma různým atomům uhlíku nebo heteroatomům. Například zahrnuje termín „alkoxyalkyl“, jenž se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku, která je kovalentně vázán k další alkylové skupině.

Termín „ester“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují uhlík nebo heteroatom vázaný k atomu kyslíku, který je vázán k uhlíku karbonylu. Termín „ester“ zahrnuje alkoxykarboxyskupiny, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, atd. Alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupiny jsou definovány výše.

Termín „thioether“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují atom síry vázaný ke dvěma různým uhlíkům nebo heteroatomům. Příklady thioetherů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkthioalkylové, alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny. Termín „alkthioalkyl“ zahrnuje sloučeniny s alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou vázanou k atomu síry, která je vázána k alkylové skupině. Podobně se termín „alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny“ vztahují na sloučeniny nebo části, ve kterých je alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je vázána k atomu síry, která je kovalentně vázána k alkynylové skupině.

Termín „hydroxyskupina“ nebo „hydroxyl“ zahrnuje skupiny s -OH nebo O' skupinou.

Termín „halogen“ zahrnuje fluor, brom, chlor, jod, atd. Termín „perhalogenovaný“ se obecně vztahuje na části, ve kterých všechny atomy vodíku jsou nahrazeny atomy halogenu.

Termíny „polycyklyl“ nebo „polycyklický radikál“ se vztahuje na dva nebo více cyklických kruhů (např. cykloalkyly, cykloalkenyly, cykloalkynyly, aryly • · ·· · * » · «···«· • »· ····♦♦ φ • * ·*····· ···· ··· ·#· ·· «« ·φ a/nebo heterocyklyly), ve kterých dva nebo více uhlíků jsou společné dvě sousedním kruhům, např. kruhy jsou „kondenzované“. Kruhy, které jsou připojeny přes nesousední atomy, jsou nazývány „přemostěné“ kruhy. Každý z těchto kruhů polycyklu může být substituován výše popsanými substituenty, např. halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylem, alkoxvkarbonvlem. alkylaminnakarhonylem arylalkylaminokarbonylem, alkenylaminokarbonylem, alkylkarbonylem, arylkarbonylem, arylalkylkarbonylem, alkenylkarbonylem, aminokarbonylem, alkylthiokarbonylem, alkoxylem, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, aryl aminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu and ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupínou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylem, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluoromethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylem, alkylarylem nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.

Termín „heteroatom“ zahrnuje atomy kteréhokoliv jiného prvku než uhlíku nebo vodíku. Příklady heteroatomů zahrnují dusík, kyslík, síru a fosfor.

Termín „proléčivová část“ zahrnuje části, které mohou být metabolizovány in vivo na hydroxylovou skupinu a části, které mohou výhodně zůstávat esterifikované in vivo. Výhodně jsou proléčivové části metabolizovány in vivo esterázami nebo jinými mechanizmy na hydroxylové skupiny nebo jiné výhodné skupiny. Příklady proléčiv a jejich použití lze nalézt v odborné literatuře (viz např. Berge et al., (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 - 19).

Některá proléčiva mohou být připravena in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin nebo odděleně reakcí purifikované sloučeniny ve formě své volné kyseliny nebo hydroxylu s vhodným esterifikačním činidlem. Hydroxylové skupiny mohou být např. konvertovány na estery reakcí s karboxylovou kyselinou.

Příklady proléčivových částí zahrnují substituované nebo nesubstituované, rozvětvené nebo lineární nižší alkylesterové části (např. estery propionové kyseliny), nižší alkenylestery, nižší-alkylestery di-nižší alkyl-aminoskupiny (např.

9 9 9

dimethylaminoethylester),	nižší	26 alkylestery	acylaminoskupiny	(např.
acetyloxymethylester),	nižší	alkylestery	acyloxyskupiny	(např.
pívaloyloxymethylester),	arylestery	(fenylester),	aryl-nižší alkylestery	(např.

benzylester), substituované (např. methylem, halogenem nebo methoxyskupinou) aryly a aryl-nižší alkylestery, amidy, nižší alkyl amidy, di-nižsí alkylamidy a hydroxyamidy. Výhodné proléčivové části jsou estery propionové kyseliny a acylestery.

Struktura některých tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu obsahuje asymetrické atomy uhlíku. Tudíž by mělo být jasné, že izomery existující díky této asymetrii (např. všechny enantiomery a diastereoizomery), pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Tyto izomery mohou být připraveny v podstatně čisté formě standardními separačními technikami a stereochemicky řízenou syntézou. Dále zahrnují struktury a další sloučeniny a části uvedené v této přihlášce také všechny jejich tautomery.

Předložený vynález se také týká způsobů léčení stavů, které jsou responzivní na tetracyklin u subjektů, vyznačujících se tím, že zahrnují podání účinného množství 7-substituované tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu (např. sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina uvedená v tabulce 1) a to takovým způsobem, že stav, který je responzivní na tetracyklin, je léčen.

Označení „stav, který je responzivní na tetracyklinovou sloučeninu“ zahrnuje stavy, které mohou být ošetřeny, může jím být zabráněno nebo mohou být jiným způsobem zlepšeny podáním tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu. Stavy, které jsou responzivní na tetracyklin, zahrnují bakteriální infekce (včetně těch, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinům), rakovinu, diabetes a další stavy, u kterých mohou být tetracykliny aktivní (viz např. patent US č. 5,789,395; 5,834,450; a 5,532,227). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány k prevenci nebo regulaci důležitých savčích nebo zvířecích onemocnění, např. diarea, infekce močových cest, infekcí kůže a struktury kůže, uší, nosu a infekcí nosohltanu, zanícení rány, mastitidy, atd. Navíc sem patří také způsoby léčení neoplazmy pomocí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686 — 6690 (1988)).

»· ··

Bakteriální infekce mohou být způsobeny různými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako antibiotika proti organizmům, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinovým sloučeninám. Antibiotická aktivita tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu může být stanovena způsobem uvedeným v příkladu 2 nebo způsobem in vitro standardním zředěním živné půdy (standard broth dilution) popsaným v Waitz. J. Al. National Commissinn fnr Cliniml Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13 - 20, 2^nd edition, Villanova, PA (1990).

Tetracyklinové sloučeniny mohou být také používány k léčení infekcí, které se obvykle ošetřují tetracyklinovými sloučeninami, např. rickettsie; gram-pozitivni a gram-negativní bakterie; a agens odpovědné za venerický granulom, inkluzí konjuktivitidy, psitakózu. Tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení infekcí, např, K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. balírnami, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S.aureus nebo E. faecalis. V jednom provedení je používána k léčení bakteriální infekce tetracyklinové sloučenina, která je rezistentní vůči dalším antibiotikům na bázi tetracyklinových sloučenin. Tetracyklinové sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Označení „účinné množství“ sloučeniny znamená množství, které je potřebné nebo dostatečné k léčení nebo prevenci stavu, který je responzivní na tetracyklinovou sloučeninu. Účinné množství se může lišit v závislosti na faktorech jako je velikost a hmotnost subjektu, typ onemocnění nebo podle konkrétní tetracyklinové sloučeniny. Výběr tetracyklinové sloučeniny může například ovlivnit význam „účinné množství“. Odborník v oboru bude jistě schopen posoudit výše zmíněné faktory a stanovit účinné množství tetracyklinové sloučeniny bez experimentu.

Předložený vynález také poskytuje způsoby léčení infekcí mikroorganizmy a souvisejících onemocnění. Způsoby zahrnují podání účinného množství jedné nebo více tetracyklinových sloučenin subjektu. Subjekt může být buď rostlina nebo výhodně zvíře, např. savec, např. člověk.

Při terapeutických způsobech podle předloženého vynálezu mohou být jedna nebo více tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu

I < * ♦

OM podávány subjektu samotné nebo typičtěji může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako součást farmaceutického přípravku ve směsi s konvenčním excipientem, tzn, s farmaceuticky přijatelným organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro parenterální, perorální nebo další potřebné podání, kde tento excipient negativně neovlivňuje aktivní sloučeniny a nemá škodlivé účinky na recipienta.

Předložený vvnález se také týká farmaceutických nřínrnvků vwnqřniirÍpli r - V XX ? J---- ~ J se tím, že zahrnují terapeuticky účinné množství tetracyklinové sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce (í) sloučeniny z tabulky 2 nebo jiné sloučeniny popsané v předloženém vynálezu) a případně farmaceuticky přijatelný nosič.

Označení „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje látky schopné společeného podání s tetracyklinovou sloučeninou, a které umožňují poskytovat zamýšlenou funkci, např. léčení nebo prevenci stavu, který je responzivní na tetracyklin. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, vodu, roztoky solí, alkohol, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý, talek, kyselinou křemičitou, viskózní parafin, vonný lej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, petroetherální estery mastných kyselin, hydroxy-methylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, atd. Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány, a pokud je třeba, smíchány s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními látkami, smáčedly, emulzifikátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími, ochucovacími a/nebo aromatickými prostředky a podobně, které nereagují nevhodným způsobem s aktivními sloučeninami podle předloženého vynálezu.

Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají bazický charakter, jsou schopné tvorby širokého spektra solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinou a mají bazický charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinou, tzn. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, < ·

methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, /^-toluensulfonát a palmoát [tzn. l,l'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)]. Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání subjektu, např. savci, v praxi je často třeba nejprve tetracyklinovou sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi izolovat jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté jednoduchým způsobem konvertovat zpátky na její volnou bázi reakcí např. s alkalickým činidlem a následně konvertovat tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou sliční _£λι s kyselinou. Adiční soli s kyselinou odvozené od bazických sloučenin podle předloženého vynálezu jsou snadno připraveny reakcí báze sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.

Příprava dalších tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.

Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mající kyselý charakter jsou schopné tvořit různé bazické soli. Chemické báze, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu s bází a mají kyselý charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické bazické soli s těmito sloučeninami. Tyto netoxické bazické soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, farmaceuticky přijatelné kationy, např. kationy alkalického kovu (např. draselné a sodné) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápenaté a horečnaté), amonné nebo adiční soli aminu rozpustné ve vodě, např. .V-methylglukamin-(meglumin) a nižší alkanolammonium a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů. Farmaceuticky přijatelné báze adičních solí tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou být vytvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationy pomocí standardních metod. Tyto soli mohou být tedy snadno připraveny reakci tetracyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu s vodným roztokem požadovaného, farmaceuticky přijatelného kationu a zahuštěním výsledného roztoku, výhodně za sníženého tlaku. Nebo mohou být nižší alkylalkoholové roztoky tetracyklinové sloučeniny podle předloženého

vynálezu smíchány s alkoxidem požadovaného kovu a roztok může být následně zahuštěn.

Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou hýt podávány hnď pprprální^ parenterálně nebo místně. Obecně jsou tyto sloučeniny nej výhodněji podávány v účinném množství v závislosti na hmotnosti a stavu u subjektu, který je ošetřován a vybraném konkrétním způsobu podání. Také se mohou vyskytovat četné změny v závislosti na ošetřovaném subjektu a jeho individuální odpovědi na uvedenou léčbu, jakož i na vybraném typu farmaceutické formulace a době a intervalu, v jakém se toto podání uskutečňuje.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími známými přípravky pro léčení stavů u subjektu, který je responzivní na tetracyklin. Preferovaní savci zahrnují domácí zvířata (např. kočky, psy, fretky, atd.), hospodářská zvířata (skot, ovce, prasata, koně, gorily), laboratorní zvířata (potkani, myši, opice, atd.) a primáti (šimpanzi, lidi, gorily). Označení „v kombinaci se“ známým přípravkem má označovat současné podání přípravku podle předloženého vynálezu a známého přípravku, nejprve podání přípravku podle předloženého vynálezu a následně známého přípravku, a podání nejprve známého přípravku a následně přípravku podle předloženého vynálezu. Ve způsobech podle předloženého vynálezu může být používán jakýkoliv terapeutický přípravek známý v dosavadní technice k léčení stavů, které jsou responzivní na tetracyklin.

Tetracyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky jakýmikoliv způsoby uvedenými výše a podání může být provedeno najednou nebo po částech. Výhodně mohou být například podávány nové terapeutické agens podle předloženého vynálezu v různých dávkovačích formách, např. mohou být dávky kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochetek, tvrdých cukrovinek, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želatin, gelů, past, lotion, vodných suspenzí, injikovatelných roztoků, léčebných nápojů, sirupů, atd. Tyto nosiče zahrnují pevné ředící roztoky nebo plnidla, sterilní vodné média a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Navíc mohou být perorální farmaceutické přípravky vhodně ochuceny a/nebo obarveny. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkovačích formách o koncentracích v rozmezí od asi 5,0% do asi 70% hmotn.

Pro perorální podání mohou být používány tablety obsahující různé excipienty, např. mikrokrystalickou celulosu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými bobtnadly, např. škrob (a výhodně kukuřičný, bramborový nebo manihotový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, dále společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Dále jsou velmi často pro tabletační účely použitelné lubrikační prostředky, např. stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pevné přípravky podobného typu mohou být také použitelné jako plnidla v želatinových kapslích; výhodné látky v této spojitosti zahrnují také laktosu nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmostnosti. Pokud jsou pro perorální podání potřeba vodné suspenze a/nebo léčebné nápoje, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo aromatizačními prostředky, barvicí matricí nebo barvivý, a pokud je třeba také emulgátory a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředícími roztoky, např. vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem a jejich různými kombinacemi.

Pro parenterální podání (včetně intraperitoneálního, subkutánního, intravenózní, intradermální nebo intramuskulární injekce) mohou být používány roztoky terapeutické sloučeniny podle předloženého vynálezu v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Pokud je třeba, pak by vodné roztoky měly být vhodně pufrovány (výhodně pH větší než 8) a tekutý ředící roztok by měl být nejprve izotonický. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro účely intravenózní injekce. Olejovité roztoky jsou vhodné pro účely intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami, které jsou známé odborné veřejnosti. Pro parenterální aplikace zahrnují příklady vhodných preparátů roztoky, výhodně olejovité nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo implantáty, včetně čípků. Terapeutické sloučeniny mohou být připraveny ve formě sterilní formulace v několikanásobné nebo jednorázové dávce, např. dispergací v tekutém nosiči, např. sterilní fyziologický roztok nebo 5% fyziologické roztoky dextrosy běžně používané s injekcemi.

Dále je také možné při léčení zánětlivých stavů kůže podávat sloučeniny podle předloženého vvnálezu místně. Příklady znůsnhn mí«tníhn podání zahrnují transdermální, bukální nebo sublinguální aplikace. Pro místní aplikace mohou být terapeutické sloučeniny vhodně smíchány ve farmakologicky inertním místním nosiči, např. gelu, masti, lotion nebo krému. Tyto místní nosiče zahrnují vodu, glycerol, alkohol, propylenglykol, mastné alkoholy, triglyceridy, estery mastných kyselin nebo minerální oleje. Další možné místní nosiče jsou tekuté petrolátum, izopropylpalmitát, polyethylenglykol, 95% ethanol, 5% polyoxyethylenmonolauritát ve vodě, 5% laurylsulfát sodný ve vodě, atd. Navíc, pokud je třeba, mohou být přidány takové látky jako např. antioxidanty, zvlhčovadla, stabilizátory viskozita, atd.

Pro enterální podání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talek a/nebo pojivo na bázi karbohydrátového nosiče, nosič je výhodně laktosa a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Tam, kde je třeba ochucený nosič, může být používán sirup, léčibný nápoj, atp. Připraveny mohou být přípravky na bázi postupného uvolňování i včetně těch, které mají aktivní složku chráněnou různými odbouratelnými potahy, např. mikrozapouzdření, několikanásobné potažení, atd.

Kromě léčení lidských subjektů budou mít terapeutické způsoby podle předloženého vynálezu také významné veterinární aplikace, např. pro léčení hospodářských zvířat, např. skot, ovce, kozy, krávy, vepřový dobytek, atd.; drůbež, např. kuřata, kachny, husy, krocany, atd; koně; a domácích zvířat, např. kočky a psy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány také k léčení nezvířecích subjektů, např. rostlin.

Konkrétní výhodná množství aktivních sloučenin používaná v příslušné terapii budou různá v závislosti na používané specifické sloučenině, konkrétním formulacemi přípravku, způsobu aplikace, konkrétním místě podání, atd. Optimální množství pro příslušné aplikace mohou být snadno stanovena odborníkem v oboru podle standardních testů provedených v souladu s výše uvedenými doporučenými.

Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány subjektu v dávkách, které jsou stejné jako v dosavadních tetracyklinových terapiích. Viz např. Physician's Desk Reference. Například se vhodná účinná dávka jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu bude pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 milieramů na kilogram tělecné hmntnneti recipienta denně, výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti recipienta denně, výhodněji v rozmezí od 1 do 20 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti recipienta denně. Požadovaná dávka je vhodně podávána jednoukrát denně nebo několikrát v dělené dávce, např. 2 až 5 dávkách, v příslušných intervalech v průběhu dne nebo jiným vhodným režimem.

K dosažení účinnosti za standardních podmínek budou podání tetracyklinů obecně provázet normální, standardní, známá opatření. Zejména pak při terapeutickém léčení lidí a zvířat in vivo by měl lékař zvážit všechna možná opatření, aby se vyhnul možným kontraindikacím a toxickým účinkům. Tudíž by při konvenčním způsobu měly být řádně zváženy standardně rozpoznávané vedlejší reakce v trávicím traktu a záněty, renální toxicita, hypersenzitivita, změny v krvi, poruchy absorpce hlinitých, vápenatých a hořečnatých iontů.

Dále se předložený vynález týká použití tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu k přípravě léčebného prostředku. Léčebný prostředek zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a tetracyklinou sloučeninu v účinném množství, např, účinné množství k léčení stavu, které je responzivní na tetracyklin.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsoby s jejich modifikacemi uvedenými níže, které jsou v rozsahu znalostí odborníků v oboru.

Příklad 1

Syntéza sloučenin podle předloženého vynálezu • ·· ·

7,9-Dijod-sancykIin

Koncentrovaná kyselina sírová (30,0 ml) se za míchání přidá do 1,00 g hemihydrátu sancyklin-hydrochloridu a roztok se ochladí na teplotu 0°C. V průběhu 1 hodiny se po částech přidá 1,09 g A-jodsukcinimidu a reakční směs sleduje na HPLC nebo TLC. Reakční směs se nalije do 250 ml ledové vody, extrahuje (3x) «-butanolem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový zbytek se čistí preparativní HPLC, čímž se získá 787 mg (61%) 7-jod-sancyklinu a 291 mg (22%) 7,9-dijod-sancyklinu ve formě žlutých, resp. tmavě žlutých krystalů. MS (FAB): m/z 667 (M+H) *H NMR (Methanol d-4,300MHz) δ 8,35 (s, 1H), 3,78 (s, I H), 3,33 (s, 2H), 2,88 (s, 7H), 2,41 (m, 2H), 1,41 (m, 5H).

Sloučenina HZ (7,9-bis(3,4-methylendioxyfenyl)-sancyklin)

Schéma 6

7,9-dijod-sancyklin (577 mg, 0,74 mmol) (6C) a 8,3 mg (0,37 mmol) octanu palladnatého se pod atmosférou dusíku rozpustí v 25 ml methanolu a roztok se ohřeje na teplotu 60°C. Po 10 minutách míchání se přidá 234 mg (2,22 mmol) uhličitanu sodného, poté 246 mg (1,48 mmol) 3,4-methylendioxyfenylborité kyseliny (6B). Reakce je během 4 hodin hotová. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní kapalinovou chromatografií s CIS stacionární fází a eluentem A: 0,1% TFA ve vodě a eluentem B: 0,1% TFA v acetonitrilu. Vyizoluje se 60 mg čistého produktu (6C).

7-Jod-sancyklin

Sancyklin (1 g) se rozpustí v 25 ml TFA (trifluoroctová kyselina), která se ochladí na 0°C (ledem). Do reakční směsi se přidají 1,2 ekvivalenty A-jodsukcinimidu (NIS) a směs se míchá 40 minut. Reakce se přestane chladit ledem a nechá se ohřívat na pokojovou teplotu po dalších 5 hodin. Směs se pak analyzuje HPLC a TLC a dotáhne dokonce přidáním NIS podle potřeby. Po skončení reakce se TFA odstraní za vakua a k rozpuštění zbytku se přidají 3 ml MeOH. Methanolický roztok se pomalu přidává za intenzivního míchání roztoku diethyletheru za vzniku zeleno-hnědého precipitátu. 7-Jod-izomer sancyklinu se purifikuje reakcí 7-jod-produktu s aktivním uhlím, filtruje přes Celit a následně se za vakua odtáhne rozpouštědlo, čímž se získá 7-izomer ve formě čistě žluté pevné látky v 75% výtěžku.

MS (M+H) (kyselina mravenčí jako rozpouštědlo) 541,3.

Rt: Hypersil 08 BDS sloupec, 11,73 ’H NMR (Methanol ¢/.,-300 MHz) δ 7,87-7,90 (d, IH), 6,66-6,69 (d, IH), 4,06 (s, IH), 2,98 (s, 6H), 2,42 (m, IH), 2,19 (m, IH), 1,62 (m, 4H), 0,99 (m, 2H).

7-TetramethylsilylethynyI-sancykIin

Schéma 7

Do roztoku 6,54 g (10 mmol) 7-jod-sancyklin-trifluoracetátu se přidá 500 mg tetrakis-trifenylfosfino-palladátu, 500 mg jodidu měďného, 100 mg octanu palladnatého a 30 ml triethylaminu s 3 ml trimethylsilyl-acetylenu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou hodin než se zfiltruje přes vrstvu celitu a koncentruje. K suché látce se přidá methanol a nerozpustné látky se odfiltrují a roztok se koncentruje, čímž se získá 6,8 g produktu (7B).

7-Ethynyl-sancyklin

Schéma 8

7-Tetramethylsilylethynyl-sancyklin (7B) se rozpustí v 300 ml methanolu a míchá při teplotě 40°C s 6,8 g uhličitanu draselného. Podle HPLC (asi po 3 hodinách) se reakční směs ochladí v ledové lázni a pevný podíl se odfiltruje. Struktura alkynu (8B) se potvrdí LCMS. Látka 8B se pak použije v následujícím kroku bez další purifikace.

7-EthyI-sancyklin

Schéma 9

K 7-ethynyl-sancyklinu (8C) v methanolu nasyceném kyselinou chlorovodíkovou se přidá 1 g 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se zavede do hydrogenačního přístroje pod tlak vodíku 50 psi. Reakce je hotová po asi 8 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a výsledný roztok se koncentruje. Surový produkt se purifikuje preparativní kapalinovou chromatografií na Cl8 stacionární c plnonfom Δ · Π 1 θ/Α ΠΓΤ7 Δ vp vralp n plnpntpm Γϊ · Π 1 θΛ ΤΊ7 γ «CStCTlítTlIu

Spojené čisté frakce se koncentrují a přidá se izopropanol nasycený chlorovodíkovou kyselinou. Čistý produkt se precipituje přidáním diethyletheru a odfiltrováním. Po sušení za sníženého tlaku se izoluje 3,2 g 7-ethyl-sancyklin (9B).

7-Ethyl-9-jod-sancyklin

Schéma 10

7-Ethyl-sancyklin (9B, 6,7 mmol, 3,2 g) se rozpustí v 75 ml kyseliny methansulfonové při pokojové teplotě. V průběhu 2 hodin se po 6 částech přidá Njod-sukcinimid (Ι0Β, 13,5 mmol, 3,05 g). Po 2 hodinách se přidá diethylether a precipitát se odfiltruje a suší. Surový produkt se čistí preparativní kapalinovou chromatografií na Cl8 stacionární fázi s eluentem A: 0,1% TFA ve vodě a eluentem B: 0,1% TFA v acetonitrilu, čímž se izoluje 1,5 g čistého produktu (10C).

« · ·· fcfc fcfc·» • fcfcfc · fcfc fcfcfc

Sloučenina HO (7-ethyl-9-cyklohexenylethynyl-sancyklin)

Schéma 11

Do roztoku 7-ethyl-sancyklinu (500 mg, 1,13 mmol) se přidá 50 mg tetrakis-trifenylfosfino-palladátu, 50 mg jodidu měďného, 10 mg octanu palladnatého a 3 ml triethylaminu s 0,1 ml cyklohexenyl-acetylenu. Reakční směs se míchá při teplotě 60°C po dobu 1 hodiny, filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje. Suchá látka se rozpustí v methanolu a filtruje. Roztok se pak koncentruje a purifikuje preparativní kapalinovou chromatografií za použití Cl8 stacionární fáze s eluentem A: 0,1% TFA ve vodě a eluentem B: 0,1% TFA v acetonitrilu, čímž se izoluje 100 mg sloučeniny HO.

7-jod-9-f-butyl-sancyklin

Schéma 12

9-t-Butyl-sancyklin (12A, 1,13 g, 2 mmol) se rozpustí v 5 ml kyseliny methansulfonové (0,448, 2 mmol). Při pokojové teplotě se v průběhu 1 hodiny na čtyřikrát přidá 7V-jodsukcinimid (12B). Produkt (12C) se precipituje diethyletherem, odfiltruje a použije v další reakci bez purifikace.

Sloučenina ID (7-(2-methoxy-5-dimethyIaminomethylfenyl)-9-í-butylsancyklin

Schéma 13

7-Jod-9-Z-butyl-sancyklin (12B, 710 mg, 1,0 mmol) a octan palladnatý (22,4 mg, 0,1 mmol) se rozpustí v 25 ml methanolu pod atmosférou dusíku. Přidá se uhličitan česný (3,25 g, 10 mmol) a 2-methoxy-5-dimethylaminomethylfenylboritá kyselina (13B, 0,435 g, 0,15 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin a pak filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí preparativní kapalinovou chromatografií na 08 stacionární fázi s eluentem A: 0,1% TFA ve vodě a eluentem B; 0,1% TFA v acetonitrilu, čímž se izoluje 210 mg sloučeniny ID (13C).

Příklad 2

Test in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC)

Následující test byl používán ke stanovení účinnosti minocyklinových sloučenin proti běžným bakteriím. Každá sloučenina (2 mg) byla rozpuštěna ve 100 μΐ DMSO. Roztok pak byl přidán do kationtově upravené Mueller-Hinton živné půdy (CAMHB), čímž se dosáhlo finální koncentrace sloučeniny 200 pg na ml. Roztoky minocyklinové sloučeniny byly zředěny na objemy 50 pl, kde koncentrace testované sloučeniny byla 0,098 pg/ml. Stanovení optické hustoty (OD) bylo provedeno s čerstvými kulturami testovaných kmenů s logaritmickým zředěním půdy. Zředění byla provedena tak, aby finální hustota buněk činila asi 1 x 10⁶ CFU/ml.

·* ·*

Při OD=1 by hustoty buněk různých rodů měly být přibližně:

E. coli 1 x 10⁹ CFU/ml

S. aureus 5 x 10⁸ CFU/ml

Enterococcus sp. 2,5 x 10⁹ CFU/ml

Suspenze buněk (50 μΐ) byly přidány do každé jamky mikrotitračních destiček. Finální hustota huněk hýla přibližně 5 y 1Π⁵ CFU/ml. Tyto destičky byly inkubovány při teplotě 35^ŮC v inkubátoru za okolního vzduchu po dobu přibližně 18 hodin. Tyto destičky byly měřeny mikrotitračním detektorem, a pokud bylo třeba vizuálně zkoumány, MIC byla definována jako nej nižší koncentrace minocyklinové sloučeniny, která inhibuje růst. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly dobrou inhibici růstu.

V tabulce 2 jsou sloučeniny, které byly dobrými inhibitory růstu příslušných bakterií, označeny *, sloučeniny, které byly velmi dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ** a sloučeniny, které byly dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ***.

Po přečtení dosavadního textu bude odborné veřejnosti zřejmé, že lze provést mnoho změn ve zde popsaných způsobech. Tyto ekvivalentní obměny spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu a jsou ošetřeny v přiložených patentových nárocích. Obsahy všech odkazů, patentů a přihlášek vynálezů citovaných v celém textu jsou zde uvedeny pouze jako odkazy. Příslušné složky, procesy a způsoby těchto patentů, přihlášek a dalších dokumentů mohou být vybírány podle předloženého vynálezu a jeho provedení.

» · · · ·· »*

Tabulka 2

ID	STRUKTURA	s. aureus	E hirae	E.coli
HA				( f			ŘsXr	NT	NT	NT
		\|í					YMfT~’
		\|l			OH o		OH o o
HB			jf	j OH	X Υ'ί	M ? t \|í \|f «00	* *	**	*

				f	p
HC				1	1	:	í 5 ’ OH	*	*	*
	II	%γ-		JI _l OH o		. -x*x- JL -HM₃ S^l ΥΎ j s« [) H CM Q O
		X
	α	A
HD	1 c	\ 3 if		Η K	1	K r \ ,--'^Om	NT	NT	NT
		II	OH	o	A 1 OH	O O
	íf
HE	\|l If	'ί'		H 9 I	kk			+♦	* +	*
		OH	O	OH	Šh 1 o		o
HF		ř	Jí	'ί			φγ -X. JL -*b ait	*	♦ *	*

· 0 ft

HJ	( A	On	T3-- JI	♦ *	♦*	*
-Ά	.V
o	ř
ίΊτ OH	O
			0		O 11
			(1
HK	V7 o	□,0 _N	jf	X	H 9	5 ! J/X A JL JL -**ij MTT OH 1 O o	**	* *	*
								4
HL	lf	Ά-		h 7	^OM	**	*♦	**
		O*	o	OH	ι'Ά^· Sh \|\| o	..NH, O

	(f	A.
		'A
HM	lf	Αγ	e «	A		**	**	**
		OH	o	OH	Ih b O

····

HN	o	0 v OH	H O OH	r* ~ 8h j] \|\| o o	♦ * *	+ ♦	*

			s x-J/X	s T „
		n
HO		JI 4		1 U HM. OH íl JI	* * *	♦	*
		OH	O OH	O O
		ií
	(II	'“--o

HP		e _Λ	S ?		♦ +	+ **	*
	vV		Sh IJ
	OH			o
HQ	\|\|	f	» 1 xlX		+ ♦	♦ *	**
			δ?1ΐ	*X.
		O OH O

» · » ·

- w v ♦ · 9 9 • · · · 9

9 9 9 9 9

9999

ΗΤ	T B f O »i 0 OM o O	**	* *	*
HU	S /^^S\ 1 « H f -**» ff T^ ΊΓ Ί TI II // i π ^m il 1 O OM 0 OM O O	**	***	*
HV	> Η Μ Ϊ 1 i i i λμ •u -xTS- -xÁ. ^Nn> 1 II ®* 1 OH 0 OH 0 Ů	***	***	♦*
HW		**	**	♦
HX	Υ'Τ/γζΡγ·' 0 OH o OM O β	♦ *	***	*
HY	V S S? O OM O OH O O	NT	NT	NT

«« ·« ·«»· • · · · • · · * *·«·»· · • * · · · · φ ··· *· ·· ··

IF	1	o ά OH	Ο JJ	NT	NT	NT
Η YfT Ο OH	δ ’ _Λ ^^MMÍ OH ll O o
	1 /-γ
IG	ί	Αγ	Μ	ΰ 1 f ^^0M	NT	NT	NT
	ι ι		γΤγ'	J. JL
		Τ'		M \|\|
		OH	Ο OH	0 o

•00 0 • 0

IH	fY U' UQ ' OH	H I 0	-ψν-	NT	NT	NT
1 OH	* o	i O
	rS
				^kN	/
II	v	M V	H V	7			NT	NT	NT
	íV
	AX		L			^NH)
	OH O	O«		O	o

IJ					H X	H * \ I z\ ..oh	NT	NT	NT
						.X. JL -JYHj
						1 5h
		OH		0	OH 0 O

	fS

IK	T ΓιΎ	H z^r		?!	OH	NT	NT	NT
				Ty	,NHj
	OH	0	Oh		0	a
	r\
		! M >4.	CM	H f	T
IL			NT	NT	NT

		o		&* II o	o
	TT

• « 1 »· · ·♦ · * «

• · · «

Claims

1. 7,9-Substituovaná tetracyklinová sloučenina obecného vzorce (I):

kde:

X je CHC(R¹³Y'Y), CR⁶R⁶, S, NR⁶ nebo O;

substituent R je nitroskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylalkyl, aminoskupina, arylalkenyl, arylalkynyl nebo -(CH2)o-3NR^7cC(=W')WR^7a;

Z je CR^9dR^9c, S, NR^9b nebo O;

Z' je O, S nebo NR^9f;

W je CR^7dR^7e, S, NR^7b nebo O;

W'je O, NR^7fS;

substituenty R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d a R^9e jsou každý nezávisle atom vodíku, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina, arylalkyl, aryl, h pfpmr· vVl i c Vá bptprnammatínVá npbn nrnlÁ^ivnvá Aácť’ • _?.........J .....-- ---------- _£.

Q substituent R je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl;

Y¹ a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo arylalkyl, a její farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že oba substituenty R⁷ a R⁹ nejsou nesubstituovaný fenyl.

2. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 1, kde X je CR⁶R⁶ ; substituenty R², R² , R⁶, R⁶ , R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý atom vodíku; substiuent R⁴ je NR⁴ R⁴ ; substituenty R⁴ a R⁴ jsou nižší alkyl; a substituent R⁵ je hydroxyskupina nebo atom vodíku.

3. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R⁴ a R⁴ jsou každý methyl a substituent R⁵ je atom vodíku.

4. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R⁷ je aryl,

5. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R⁷ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.

6. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde daný fenyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylu, alkylaminoakarbonylu, arylalkyl aminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aminoalkylu, arylalkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylu, fosfátu, aralkylu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfínylu, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylu, alkylarylu, arylu a heteroarylu.

7. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 6, kde daný substituent je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, nitroskupina, halogen, aminoskupina nebo alkoxyskupina.

8. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 7, kde daný halogenový substituent je fluor.

9. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 7, kde daný alkoxy-substituent je methylendioxyskupina nebo methoxyskupina.

10. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 6, kde daný amino-substituent je dialkylaminoskupina.

11. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 5, kde substituent R⁷ je nesubstituovaný fenyl.

12. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R⁷ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl.

·· · ·

13. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 12, kde daný alkyl je nesubstituovaný alkyl.

14. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 13, kde daný alkyl je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl.

15. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 12, kde daný alkyl obsahuje kruh.

16. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 15, kde daný kruh je cyklohexyl.

17. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 12, kde daný alkyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkenylu, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylu, alkylaminoakarbonylu, arylalkyl aminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aminoalkylu, arylalkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylu, fosfátu, aralkylu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylu, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylu, alkylarylu, aryl a heteroarylu.

18. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 17, kde daný heterocyklický substituent je izoindol-[ 1.3]-dion.

19. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 17, kde daný substituent je arylkarbonylaminoskupina.

« * ··♦·

20. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 19, kde daná arylová karbonylová aminoskupina je heteroarylová karbonylová aminoskupina.

21. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 18, kde daný substituent je aminoskupina nebo karboxylát.

T pfra n vH ΐ tinvó c Imippni rto οΙλγ^Ι nr τ náT-OiLi’ 1 T z4 Ck τύ UUii Jf substituent R⁷ je acyl.

23. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 22, kde daný acyl je acetyl.

24. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R⁷ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkynyl.

25. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 24, kde substituent R⁷ je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylu, alkylaminoakarbonylu, arylalkyl aminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aminoalkylu, arylalkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylu, fosfátu, aralkylu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylu, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylu, alkylarylu, arylu a heteroarylu.

26. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 25, kde daný alkylový substituent je methyl.

• 4 4

27. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 25, kde daný arylový substituent je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.

28. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 27, kde daný substituovaný fenyl je substituován alkoxyskupinou.

29. Tfitracvklinová «dniičenira nnrlle kteréhokoliv Z nároků 1-28, kde substituent R⁹ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.

30. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 29, kde substituent R⁹ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.

31. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 30, kde daný fenyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylu, alkylaminoakarbonylu, arylalkyl aminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aminoalkylu, arylalkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylu, fosfátu, aralkylu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfínylu, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylu, alkylarylu, arylu a heteroarylu.

32. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 31, kde daný substituent je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, nitroskupina, halogen, aminoskupina nebo alkoxyskupina. ³³

33. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 32, kde daný alkoxy-substituent je methyl endioxyskupina.

·· ··

34. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 30, kde substituent R⁹ je nesubstituovaný fenyl.

35. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-28, kde substituent R⁹ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl.

j U, i cti atýruinu v α nesubstituovaný alkyl.

ci-aVu Π VHa dímv «IV ví

W t* J. ** 2 # »► V» «-* ** * · J <-» *· J

37. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 13, kde daný alkyl je methyl, ethyl, í-propyl, «-propyl, í-butyl, /-butyl, «-butyl, pentyl nebo hexyl.

38. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 35, kde daný alkyl je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkenylu, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylu, alkylaminoakarbonylu, arylalkyl aminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aminoalkylu, arylalkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylu, fosfátu, aralkylu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylu, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylu, alkylarylu, arylu a heteroarylu.

39. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 38, kde daný substituent je nesubstituovaná aminoskupina.

40. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 39, kde daný substituent je arylkarbonylaminoskupina nebo alkylkarbonylaminoskupina.

fcfcfc fc···

41. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 40, kde daná arylová karbonylová aminoskupina je heteroarylová karbonylová aminoskupina.

42. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 38, kde daný heterocyklický substituent je izoindol-[l ,3]-dion.

43. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-28, kde daný substituent R⁹ je acyl.

44. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 43, kde daný acyl je acetyl.

45. Tetracyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-28, kde substituent R⁹ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkynyl.

46. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 45, kde substituent R⁹ je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyloxykarbonylu, arylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylu, alkylaminoakarbonylu, arylalkyl aminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aminoalkylu, arylalkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylu, fosfátu, aralkylu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulflhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylu, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylu, alkylarylu, arylu a heteroarylu.

47. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 46, kde daný alkylový substituent je methyl.

• ♦ • ·· «

48. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 46, kde daný arylový substituent je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.

49. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 48, kde daný substituovaný fenyl je substituován alkoxyskupinou.

50. Tetracyklinová sloučenina podle nároku 46, kde daný substituent je alkenyl.

51. Tetracyklinová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z :

A

¥

• 0

NH;

·· ····

52. Způsob léčení stavu u subjektu, který je responzivní na tetracyklin, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tetracyklinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-51 subjektu a to takovým způsobem, že daný stav, který je responzivní na tetracyklin, je léčen.

53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že daný stav, který je responzivní na tetracyklin, je bakteriální infekce.

54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že daná bakteriální infekce souvisí s E. coli.

55. Způsob podle nároku souvisí s 5. aureus.

53, vyznačující se tím, že daná bakteriální infekce

56. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že daná bakteriální infekce souvisí s E. faecalis.

57. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že daná bakteriální infekce je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.

58. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že daná tetracyklinová > sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.

59. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že daný subjekt je člověk.

I 60. Tetracyklinová sloučenina vybraná ze skupiny uvedené v tabulce 2.

• 61. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství tetracyklinové sloučeniny podle nároku 1-51 nebo 60 a farmaceuticky přijatelný nosič.