CZ20011760A3

CZ20011760A3 - Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů

Info

Publication number: CZ20011760A3
Application number: CZ20011760A
Authority: CZ
Inventors: Daniel Harry Rogers; John Saunders; John Patrick Williams
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2001-12-12
Also published as: JP2002530374A; ZA200103942B; CN1331677A; KR20010086045A; BR9915520A; EP1131288A1; NO20012411L; GB2343893A; ID29067A; US6166015A; IT1307900B1; IL143226A0; ITTO991009A1; PE20001403A1; AU1382500A; JP3593037B2; CA2350903A1; AU763960B2; NO20012411D0; DE19955794A1

Description

Oblast techniky:

Tento vynález se týká určitých derivátů pyrrolidinu, které jsou antagonisty CCR-3 receptorů, farmaceutických kompozicí, které je obsahují, způsobů jejich použití a způsobů přípravy těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky:

Tkáňová eozinofilie je znakem řady patologických stavů, jako je astma, rinitida, ekzém a parazitické infekce ((viz Bousquet, J. a kol., N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) a Kay, A.B. a Corrigan, C. J. Br. Med. Bull. 48:5 1-64 (1992)). U astmatu je akumulace eozinofilu a aktivace spojena s poškozením bronchiálního epitelu a hypervnímavostí ke konstriktorovým mediátorům. Chemokiny, jako RANTES, eotaxin a MCP-3 jsou známy, že aktivují eozinofily (( viz Baggiolini, M a Dahinden, C. A. Immunol, Today. 15:127-133 (1994), Rot, A.M. a kol., J. Exp. Med. (1489-1495 (1992) a Ponath, P. D. a kol. J. Clint. Invest., Sv. 97, č.3, 604-612 (1996)). Nicméně na rozdíl od RANTES a MCP-3, které také indukují migraci jiných typů buněk leukocytů, eotaxin je selektivně chemotaktický pro eozinofily ((viz Griffith-Johnson, D. A. a kol., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197-1 167 (1993) a Jose, P. J. a kol. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)). Specifická akumulace eozinofilu byla pozorována v místě podávání eotaxinu, bud intradermální nebo intraperitoneální injekcí nebo inhalací aerosolu ((viz Griffith-Johnson, D. A. a kol, Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1 167 (1993); Jose, P. J. a kol. J. Exp. Med. \Ί9, 881-887 (1994); Rothenberg, Μ. E. a kol., J. Exp. Med. 181, 121 1 (1995) a Ponath. P. D. J. Clin. Invest., sv. 97, č. 3, 604-612 (1996)).

Glukokortikoidy jako je dexamethason, methprednisolon a hydrokortison byly používány pro léčení mnoha nemocí spojených s eozinofily, včetně bronchiálních astmatu (R. P. Schleimer a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). Předpokládalo se, že u těchto nemocí glukokortikoidy inhibují IL-5, IL-3 zprostředkované eozinofilní přežívání. Nicméně prodloužené užívání glukokortikoidů může vést u pacientů k vedlejším účinkům, jako je glaukom, osteoporoza a pozastavení růstu ((viz Hanania N. A. a kol., J. Allergy artd Clin. Immunol., Sv. 96, 571-579 (1995) a Saha Μ. T. a kol., Acta Paediatrica, Sv. 86, č. 2, 138-142 (1997)). Je tedy potřebné mít alternativní prostředky pro léčení nemocí ve vztahu k eozinofilů, bez přítomnosti těchto nežádoucích vedlejších účinků.

Nedávno byl receptor CCR-3 identifikován jako podstatný chemokin receptor, který eozinofily užívají pro jejich odezvu na eotaxin, RANTES a MCP-3. Když se transfekují do myší pre-β lymfom linie, CCR-3 váže eotaxin, RANTES a MCP-3 a prokazuje chemotaktické odezvy na těchto buňkách na eotaxin, RANTES a MCP-3 ((viz Ponath, P.D. a kol., J. Exp.Med. 183, 2437-2448 (1996)). Receptor CCR-3 je exprimován na povrchu eozinofilů, T-buněk (subtyp Th-2), bazofilních leukocytů a mastocytů a je vysoce selektivní pro eotaxin. Studie ukázaly, předběžné ošetření eozinofilů s anti-CCR-3 mAb zcela inhibuje chemotaxi eozinoxilu na eotaxin, RANTES a MCP-3 ((viz Heath H. a kol., J. Clin. Invest, Sv.99, č. 2, 178-184 (1997)).

Blokování schopnosti receptoru CCR-3 vázat RANTES, MCP-3 a eotaxin a tudíž předcházení odvádění eozinofilů by mohlo poskytnout léčení zánětlivých onemocnění zprostředkovaných eozinofily.

Podstata vynálezu:

Předložený vynález se tedy týká nových pyrrolidinových derivátů, které jsou schopné inhibovat vazbu oetaxinu na receptor CCR-3 a tudíž poskytuje způsob boje proti onemocněním indukovaným eozinofily, jako je astma.

Z prvního hlediska poskytuje tento vynález sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin reprezentovaných vzorcem (I):

kde

Z je -N- nebo -(N⁺R)-X‘ , kde R je alkyl, halogenalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl nebo kyanoalkyl, a X’ je farmaceuticky přijatelný protion;

Ar a Ar jsou, nezávisle na sobě navzájem, aryl nebo heteroaryl;

Q je přímý nebo větvený alkylen s 1-3-atomy uhlíku;

R¹ je vodík nebo alkyl;

A je buď:

(I) -A/-(R²)C(O)- pokud:

B je (i) alkylen s 1-4 atomy uhlíku zahrnující když jeden z atomů uhlíku může být volitelně nahrazen skupinou vybranou z -C(O)-, -N(R⁴)-, -0-, -S(0)_n-, (kde n je O, 1, nebo

2), -NR⁵C(0)- a -N(R⁶)SO₂; nebo

(ii) alkynylenový řetězec;

přičemž :

R² je vodík, alkyl, acyl, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl nebo -(alkylen)-C(O)-Z' kde Z' je alkyl,halogenalkyl, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nebo mono- nebo disubstituovaná aminoskupina; a

R⁴, R⁵ a R⁶ jsou, nezávisle na sobě navzájem, vodík, alkyl, acyl, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, nebo -(alkylen)-C(O)-Z' kde Z'je alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, halogenalkyloxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nebo mono- nebo disubstituovaná amino skupina; nebo (II) skupina vybraná z -N(R²)C(S)-, -N(R²)C(O)N(R³)-, -N(R²)C(S)N(R³)-, -N(R²)SO2-, -N(R²)SO2N(R³)-, -N(R²)C(O)O- a -OC(O)N(R³)- pokud:

B je:

(i) vazba;

(ii) alkylenový řetězec 1-4 atomů uhlíku včetně kde je jeden z atomů uhlíku popřípadě nahrazen skupinou vybranou z C(O)-, -N(R⁴)-, -O-, -S(O)n- (kde n je 0, 1 nebo 2), -NR⁵C(O)- a -N(R⁶SO2-;

(iii) alkenylenový řetězec; nebo (iv) alkynylenový řetězec;

kde:

R³ je vodík, alkyl, acyl, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl nebo -(alkylen)-C(O)-Z' kde Z' je alkyl,halogenalkyl, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nebo mono- nebo disubstituovaná aminoskupina; a

R², R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jako definovány výše, a proléčiva, jednotlivé isomery, směsi isomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Z druhého hlediska poskytuje tento vynález farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný excipient.

Z třetího hlediska poskytuje tento vynález způsob léčení nemocí u savců, léčitelných podáváním antagonisty receptoru CCR-3, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Chorobné stavy zahrnují respirační nemoci jako je astma.

Ze čtvrtého hlediska poskytuje tento vynález způsob přípravy sloučenin vzorce (I).

Pokud nebude uvedeno jinak, mají následující termíny používané v popisu a nárocích významy uvedené dále:

„Alkyl“ znamená lineární nasycený jednovazný uhlovodíkový radikál z jednoho až šesti uhlíkových atomů nebo větvený nasycený jednovazný uhlovodíkový radikál z tří až šesti uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, pentyl, a podobné.

„Alkenyl“ označuje lineární jednovazný uhlovodíkový radikál ze dvou až šesti uhlíkových atomů, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, jako je ethenyl, propenyl, a podobné.

„Alkylen“ znamená lineární nasycený dvojvazný uhlovodíkový radikál z jednoho až šesti uhlíkových atomů nebo větvený nasycený • · · · · dvojvazný uhlovodíkový radikál z tří až šesti uhlíkových atomů, jako je methylen, ethylen, propylen, 2-methylpropylen, pentylen, a podobné.

„Alkenylen“ znamená lineární dvojvazný uhlovodíkový radikál ze dvou až šesti uhlíkových atomů nebo větvený dvojvazný uhlovodíkový radikál z tří až šesti uhlíkových atomů, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, jako ethenylen, 2,4-pentadienylen a podobné.

„Alkynylen“ znamená lineární dvojvazný uhlovodíkový radikál z dvou až šesti uhlíkových atomů nebo větvený dvojvazný uhlovodíkový radikál z tří až šesti uhlíkových atomů, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, např. ethynylen, propynylen a podobné.

„Acyl“ znamená radikál -C(O)R, kde R je alkyl, halogenalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný fenylalkyl, popřípadě substituovaný heteroaralkyl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, jako acetyl, benzoyl, thenoyl, a podobné.

„Halogeno-“ znamená fluoro-, chloro-, bromo- nebo jodo, přednostně fluoro- a chloro-.

„Halogenoalkyl“ znamená alkyl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými halogenovými atomy, jako -CH2CI-, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, a podobné.

„Cykloalkyl“ znamená nasycený jednovazný cyklický uhlovodíkový radikál tři- až šesti-uhlíkového kruhu, jako je cyklopropyl, cyklohexyl a podobné.

„Monosubstituovaná-aminoskupina“ znamená radikál -NHR, kde R je alkyl, heteroalkyl, halogenoalkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl, jako je methylaminoskupina, (1-methylethyl)aminoskupina, fenylaminoskupina a podobné.

„Disubstituovaná-aminoskupina“ znamená radikál -NRR', kde R a R' jsou nezávisle alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, nebo popřípadě substituovaný heteroaryl. Reprezentativní příklady zahrnují, ale neomezují se na ně, dimethylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu, di(l-methylethyl)aminoskupinu, a podobné.

„Aryl“ označuje jednovazný monocyklický nebo bicyklický aromatický uhlovodíkový radikál z 6 až 10 atomů uhlíku. Arylový kruh může být popřípadě substituován nezávisle jedním nebo více substituenty, přednostně jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, halogenoalkylu, alkylthioskupiny, heteroalkylu, alkoxyskupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, alkenylu, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, popřípadě substituovaného fenylu, popřípadě substituovaného fenylalkylu, popřípadě substituovaného heteroarylu, popřípadě substituovaného heteroaralkylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, disubstituované aminoskupiny, hydroxylaminoskupiny, -OR[kdeR je vodík, halogenoalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný fenylalkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný heteroaralkyl], -S(O)_nR [kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je alkyl, halogenalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný fenylalkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaralkyl, aminoskupina, mono- nebo di-substituovaná aminoskupina], -NRC(O)R' , (kde R je vodík nebo alkyl a R'je vodík, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, nebo mononebo di-substituovaná aminoskupina), -NRSO2R', (kde R je vodík nebo alkyl a R' je Alkyl, aminoskupina, mono- nebo di-substituovaná aminoskupina), -C(O)R (kde R je vodík, alkyl, halogenoalkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heteraoryl), -COOR (kde R je vodík, alkyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný fenylakyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný heteroaralkyl), -(alkylen)-COOR (kde R je vodík, alkyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný fenylalkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný heteroaralkyl), alkylendioxyskupina, oxy-C2-C3-alkylen, -CONR'R nebo -(alkylen)-CONR'R (kde R“a R jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, halogenoalkylu, popřípadě substituovaného fenylu, popřípadě substituovaného fenylalkylu, popřípadě substituovaného heteroarylu, nebo popřípadě substituovaného heteroaralkylu). Ještě přesněji zahrnuje termín aryl, ale bez omezení se na ně, fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, a jejich deriváty.

„Alkylendioxy-“ je dvojvazný substituent vzorce -[-0-(CH2)_n-0-](kde n je 1 nebo 2), který je navázán na dva přilehlé uhlíkové atomy fenylu, jako je methylendioxyfenyl nebo ethylendioxyfenyl.

„Oxy-C2-C3-alkylen“ znamená dvojvazný substituent vzorce

- [ - O-(C H2) _n - ] - , kde n je 2 nebo 3, který je navázán na dva sousední uhlíkové atomy fenylu, jako je oxyethylen nebo oxypropylen, Příkladem oxy-C2-C3-alkylenfenylu je 2,3-dihydrobenzofuranyl.

„Popřípadě substituovaný fenyl“ znamená fenylovou skupinu, která je volitelně substituovaná nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, halogenalkylu, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -OR (kde R je vodík nebo alkyl), NRR'(kde R a R'jsou nezávisle navzájem vodík nebo alkyl), -COOR (kde R je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R (kde R'a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu).

„Heteroaryl“ znamená jednovazný monocyklický nebo bicyklický aromatický radikál s 5- až 10-atomy v kruhu, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, vybrané z N, O, nebo S, zbývající atomy v kruhu jsou C. Aromatický radikál je popřípadě kondenzován na fenyl nebo popřípadě substituovaný heteroarylový kruh nebo je popřípadě substituovaný nezávisle jedním nebo více substituenty, přednostně jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu, halogenalkylu, « ·· ·· · · ···

Ο·· · · · 9 9 9 ····

9 9 9 9 9 9 99 • · 9 ♦ ···<·· 99

9 9 9 9 9 99

999 9999 99 99 99999 heteroalkylu, alkoxyskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylu, volitelně substituovaného heteroarylu, aminoskupiny, monosubstituované aminoskupiny, disubstituované aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny -OR [kde R je vodík, halogenalkyl, nebo popřípadě substituovaný fenyl], -S(O)_nR [kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je alkyl, halogenalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, aminoskupina, mono- nebo di-substituovaná aminoskupina], -C(O)R (kde R je vodík, alkyl, halogenalkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl), -COOR (kde R je vodík, alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl), -(alkylen)-COOR (kde R je vodík, alkyl, popřípadě substituovaný fenyl), methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina, -CONR'R nebo -(alkylen)-CONR'R” (kde R'a R jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, halogenoalkylu, nebo popřípadě substituovaného fenylu). Přesněji zahrnuje termín heteroaryl, ale neomezuje se na ně, pyridyl, pyrrolyl, thiofen, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, indolyl, karbazolyl, azaindolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinoxalinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzopyranyl, 9H-1,3,4,9-tetraazafluoren, a jejich deriváty.

„Volitelně/popřípadě/ substituovaný heteroaryl“ označuje pyridyl, pyrrolyl, thiofen, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, indolyl, karbazolyl, azaindolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinoxalinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzopyranyl, 9H-1,3,4,9-tetraazafluorenový kruh, který je popřípadě substituován nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, halogenalkylu, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -OR (kde R je vodík nebo alkyl), -NRR'(kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík nebo alkyl), -COOR (kde R je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R (kde R'a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu).

„Heterocyklus“ nebo „Heterocyklyl“ znamená nasycený nebo nenasycený cyklický radikál ze tří až 8 atomů v kruhu, v němž jeden · 4 4 4 · · ·· • 4 4 4 · ♦«44

4444 · 44 ·♦·····♦··4 < 4 4 4 44

444 44 · · · ·4 4 · nebo dva atomy v kruhu jsou heteroatomy vybrané z N, O, nebo S(O)_n(kde n je celé číslo od 0 do 2), zbývající atomy v kruhu jsou C. přičemž jeden nebo dva atomy C mohou být popřípadě nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocyklický kruh může být popřípadě substituován nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, halogenu, kyanoskupiny, acylu, acylaminoskupiny, aminoskupiny, monosubstituované aminoskupiny, disubstituované aminoskupiny, -COOR (kde R je vodík nebo alkyl), -XR (kde X je O nebo S(O)_n, kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je vodík, alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl), nebo -CONR'R (kde R'a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu). Reprezentativní příklady zahrnují, ale neomezují se na ně, tetrahydropyranyl, piperidino-skupinu, piperazino-skupinu, pyrrolidino-skupinu a podobné.

„Heteroalkyl“ znamená alkylový, cykloalkylový nebo cykloalkylalkylový radikál jak byl definován výše, nesoucí substituent obsahující heteroatom vybraný z N, O, S(O)_n, kde n je celé číslo od 0 do 2. Reprezentativní substituenty zahrnují -NR^aR^b, -OR^a nebo -S(O)_nR^c, kde n je celé číslo od 0 do 2, R^a je vodík, alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný fenylalkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, nebo -COR (kde R je alkyl), R^b je vodík, alkyl, -SO2R (kde R je alkyl nebo hydroxyalkyl), SO2NRR'(kde R a R'jsou nezávisle navzájem vodík nebo alkyl), -CONR'R (kde R'a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu) a R^c je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný heteroaryl, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, nebo disubstituovaná aminoskupina. Reprezentativní příklady zahrnují, ale neomezují se na ně, 2-methoxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, benzyloxymethyl, thiofen-2-ylthiomethyl, a podobné.

„Hydroxyalkyl“ znamená lineární jednovazný uhlovodíkový radikál ze dvou až šesti uhlíkových atomů nebo větvený jednovazný uhlovodíkový radikál ze tří až šesti uhlíků substituovaných jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, s tou podmínkou, že jestliže jsou přítomny dvě hydroxyskupiny, nejsou obě na stejném atomu uhlíku. Reprezentativní příklady zahrnují, ale bez omezení se na ně,

2- hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, l-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-(hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1 -(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, přednostně 2-(hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl a l-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl.

„Cykloalkylalkyl“ znamená radikál -R^aR^b kde R^a je alkylenová skupina a R^b je cykloalkylová skupina, jak je definována výše, např. cyklopropylmethyl, cyklohexylpropyl, 3-cyklohexyl-2-methylpropyl, a podobné.

„Aralkyl“ znamená radikál -R^aR^b kde R^a je alkylenová skupina a R^b je arylová skupina, jak je definována výše, např. benzyl, fenylethyl,

3- (3-chlorofenyl)-2-methylpentyl, a podobné.

„Alkoxy-skupina“ nebo „halogenalkoxy-skupina“ znamená radikál -OR, kde R je alkyl nebo halogenalkyl, resp. jak je definována výše, např. methoxy-, a podobně.

„Popřípadě“ nebo „volitelně“ znamená, že následně poté uvedená skutečnost nebo událost může ale nemusí nastat, a že popis zahrnuje případy, kdy se skutečnost nebo událost vyskytne, a případy, kdy tomu tak není. Například: „heterocyklická skupina popřípadě mono- nebo disubstituovaná alkylskupinou“ znamená, že alkyl může ale nemusí být přítomen, a popis zahrnuje situace, kdy je heterocyklická skupina • · mono- nebo di-substituovaná alkylskupinou, a situace, kdy není heterocyklická skupina substituovaná alkylskupinou.

„Amino-chránící skupina“ se týká těch organických skupin, uvažovaných k ochraně dusíkových atomů před nežádoucími reakcemi během postupu syntézy, jako je benzyl, benzyloxykarbonyl (CBZ), terc.butoxykarbonyl (BOC), trifluoracetyl, a podobné.

Sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec a liší se v povaze nebo posloupnosti vázání svých atomů nebo uspořádání svých atomů v prostoru, jsou označovány termínem „isomery“. Isomery, které se liší v uspořádání svých atomů v prostoru jsou označovány „stereoisomery“. Stereoisomery, které nejsou zrcadlovým obrazem navzájem, jsou označovány „diastereomery“, a ty, které navzájem nemohou být zrcadlovými obrazy, jsou označovány „enantiomery“. Pokud má sloučenina asymetrické centrum, například jestliže je atom uhlíku vázán na čtyři různé skupiny, je možná dvojice enantiomerů. Enantiomer může být charakterizován absolutní konfigurací svého asymetrického centra a je popsán pravidlem R- a S-posloupnosti od Cahn(a) a Prelog(a), nebo způsobem, v němž molekula rotuje v rovině polarizovaného světla a určuje se jako pravotočivá nebo levotočivá (tedy jako (+) nebo (-) isomery). Chirální sloučenina může existovat jako buď individuální enantiomer nebo jako jejich směs. Směs obsahující vyrovnané podíly enantiomerů je nazývána“racemická směs“.

Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat jedno nebo více asymetrických center; tyto sloučeniny tedy mohou být připraveny jako individuální (R)- nebo (S)-stereoisomery nebo jako jejich směsi. Například, jestliže R¹ substituent ve sloučenině vzorce (I) je alkyl, potom uhlík, na nějž je navázán, je asymetrické centrum, a sloučenina vzorce (I) může existovat jako (R)- nebo (S)-stereoisomer. Pokud nebude uvedeno jinak předpokládá se, že popis nebo uvádění konkrétních sloučenin v popisu a nárocích zahrnuje individuální enantiomery a i jejich směsi, racemické nebo jiné. Metody stanovení stereochemie a oddělování stereoisomerů jsou velice dobře známé ze stavu techniky (viz diskuse v kap. 4 „Advanced Organic Chemistry“, 4. Vydání J. March, John Wiley a synové, New York, 1992).

„Farmaceuticky přijatelný excipient“ znamená excipient (tj. základ, nosič), který je vhodný v přípravě farmaceutické kompozice, která je obecně bezpečná, netoxická a ani biologicky a ani jiným způsobem není nevhodná, a zahrnuje excipient, který je přijatelný pro veterinární užití stejně jako farmaceutické použití u lidí. „Farmaceuticky přijatelný excipient“, jak se používá v popisu a nárocích, zahrnuje jak jeden tak více než jeden takový excipient.

„Farmaceuticky přijatelný protion“ znamená ion, mající opačný náboj než má substance, se kterou je spojen, a že je farmaceuticky přijatelný. Reprezentativní příklady zahrnují, ale neomezují se na ně, chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, p-tolylsulfonát, trifluoracetát, acetát a podobné.

„Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin“ zahrnují soli, které jsou farmaceuticky přijatelné, a které vykazují požadovanou farmakologickou aktivitu mateřské sloučeniny. Tyto soli zahrnují:

(1) adiční soli s kyselinami, vytvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, a podobné; nebo jsou vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina cyklopentan-propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, kyselina • ·· 44 44 »4· _1Ί 4··· 4 4 4 « 4 444

4 4444444

44444444444

444444

444 4444 44 44 44444 benzensulfonová, 4-chlorbenzensulfonová kyselina, 2-naftalensulfonová kyselina, 4-toluensulfonová kyselina, sulfokafrová kyselina, kyselina 4-methyl-bícyklo[2.2.2]okt-2-ene-l-karboxylová, glukoheptanová kyselina, 4,4'-methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-karboxylová) kyselina, 3-fenylpropionová kyselina, trimethyloctová kyselina, terciární butyloctová kyselina, laurylsírová kyselina, glukonová kyselina, glutamová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, salicylová kyselina, kyselina stearová, mukonová kyselina, a podobné; nebo (2) soli, které jsou vytvořeny, když je kyselinový proton přítomný v mateřské sloučenině buď nahrazen iontem kovu, jako je iont alkalického kovu, iont kovu alkalických zemin, nebo iont hliníku,; nebo koordináty s organickou bází, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, trimethamin, N-methylglukamin, a podobné.

„Odstupující skupina“ má význam běžně spojený se syntézami v organické chemii, tedy je to atom nebo skupina schopná být nahrazena nukleofilem a zahrnuje halogen, alkansulfonyloxyskupinu, arensulfonyloxyskupinu, ester nebo aminoskupinu, jako jsou chloro-, bromo-, jodo-, mesytoxy-, tosyloxy-, trifluorosulfonyloxy-, methoxy-, Ν,Ο-dimethylhydroxylamino- a podobné.

„Proléčiva“, tedy „prodrug“ označují jakoukoliv sloučeninu, která uvolňuje účinné „matečné“ léčivo podle vzorce (I) in vivo, když je takové proléčivo podáváno savčímu subjektu. Proléčiva sloučeniny vzorce (I) jsou připraveny modifikováním funkčních skupin přítomných ve sloučenině vzorce (I) takovým způsobem, že modifikace mohou být štěpeny in vivo pro uvolnění matečné sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny vzorce (I), kde je hydroxyskupina, sulfhydrylová nebo aminoskupina ve sloučenině (I) vázána na skupinu, která může být štěpena in vivo, aby se obnovil volný hydroxyl, aminoskupina, nebo sulfhydrylová skupina. Příklady proléčiv zahrnují, ale neomezují se na « ·

ně, estery (jako acetátové, formiátové a benzoátové deriváty), karbamáty (jako Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl) funkčních hydroxyskupin ve sloučeninách vzorce (I) a podobně.

„Ošetřování“ nebo „léčení“ nemoci zahrnuje:

(1) prevenci onemocnění, jako je zajištění, aby se nerozvinuly klinické příznaky nemoci u savce, který může být vystaven nemoci, nebo má dispozice k onemocnění, ale ještě nevykazuje symptomy onemocnění;

(2) inhibici onemocnění, tedy zabránění nebo omezení rozvinutí choroby nebo klinických příznaků, nebo (3) zmírnění - zbavení onemocnění, tedy zajištění regrese choroby nebo jejích klinických příznaků.

„Terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny, které, pokud je podáváno savci pro léčení onemocnění, je dostatečné pro zajištění léčení nemoci. „Terapeuticky účinné množství“ se bude měnit v závislosti na sloučenině, onemocnění a jeho obtížnosti, a na věku, váze atd, savce, který má být léčen.

Nomenklatura používaná v této přihlášce je obecně na základě doporučení IUPAC.

Pyrrolidinový kruh je číslován následně:

N a sloučeniny podle vynálezu jsou pojmenovány takto:

φφ·· • φ φ φ φ φ· * φ φ φ φ · ·φ ♦ · φ ······ φφ • · · φ φ φφ φφφ φφφφ φφ φφ ·· φφφ

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl, Q je “CH2, R¹ je vodík, A je -NHCO-, B je -(CH2)2- a Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, je pojmenována N-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl]propionamid.

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl, Q je -CH2, R¹ je vodík, A je -NHCO-, B je -CH2S- a Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, je pojmenována N-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl, Q je -CH2, R¹ je vodík, A je -NHCO-, B je -CH2O- a Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, je pojmenována N-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl, Q je -CH2, R¹ je vodík, A je -NHCO-, B je -CH2N- a Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, je pojmenována N-[ 1-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-ylamino]acetamid.

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-methylendioxyfenyl, Q je -CH₂, R¹ je vodík, A je -NHCO-, B je -CH2S- a Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, je pojmenována N-[l-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2ylsulfanylj-acetamid.

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl, Q je -CH2, R¹ je vodík, A je -NHCO-, B je -CH₂- a Ar² je 4-methoxyfenyl, je pojmenována N-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-(4methoxyfenyl)-acetamid.

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N-, Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl, Q je -CH₂, R¹ je vodík, A je -NHCONH-, B je vazba a Ar² je 4 -methoxyfenyl, je pojmenována l-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylmethyl]-3-(4methoxyfenyl)-močovina.

	9 ·· 44	*9 99
	·· · · 9 9	* 9 9 9 9
	• 9 9 ·	• 9 9 9
	• 9 9 9 9	··· 99 9
	• · 9 9	4 9 9
19	• 99 ···· ··	• 9 99 ·

H^o-í. Speh.m/e

476

466

501

464

500

518

484

CA «—t uo

512

489

477

494

502

479

ΓΜ <

1 CM 1 /—· •5 E A r\ /—s Q <D aa A X o o E 1 1

i CM 1 C ^5 E A cx TA c OJ >1 X o x: o E 1 <A

< IX. H Ά l CM 1 C P δ <_. » C3 cm C3 C3 O *u 1 c> co t •-r* h—( CA

>> cm l r“ E ’ΰ >> cx >> c w S, t ΙΓ)

1 CM C 45 E A cx Ά c <υ A X o r“ O g 1 t IT)

< £ Ά c <D Ή-a

>> 1 CM C 55 E A cx TA o r·* >» _tr- o g i *A

i CM 1 r~ E A cx Z-S >ϊ o >> X 2 o t s, i ΙΓ)

5-(4-mcthoxy f enyl)pyrimidin-2-yl

5-benzofuran-2-ylpyrimidin-2-yl

>N i CM t E A cx >1 c o 'X· 1

>> CM t c Ě •r^ CL Q <υ X o ¢5 g 1 t vo

>-> 1 CM 1 C ŤJ E *l0 >> ^Q. Ά c o >s X o *—l <D E » 1 V~)

>> 1 CM 1 _G E ’C >> A TA c <D >. X O x: 4) E 1 i in

>> CM C ^5 E >. Cl >> c <D O G E CC >\ r“ O E O TT V)

ra

rq z—s rq π u

ΓΜ x—X rq Ξ o

00 ΓΜ X O

co r. E o

CM rq X o s^z

rq O co E Z rq E O

o rq E O

00 Cl υ

00 rq U

O rq E U

00 Cl E U

o rq E O

00 r-1 E U

o rq E O

ΓΜ r*4 Τ’ O

o

rq E u

Γ4 T 4 u

ťN X o

ΓΜ E U

ΓΜ Q

rq E O

rq E U

rq hM u

rq E U

rq E O

rq E ω

rq E O

rq X< O

u <

A X o 55 w r- o A o —. e = 4- « cn

c o p o JX o cA

Ά c <D q-s» p O r- O 1 Tt CO

» a X o '•5 o c _o A «5 — E <4^ cn

TA r* O O l— _O x:. o *5 4 cn

Ά c o o J5 x: o 45 1 cn

Ά r 5 s, O o o t5 1 C*0 cm*

o p J5 73 l CO

*5\ δ O, 2 o 73 *o 1 X. co

TA »“ δ O J5 x: ω *•5 4 rn CM

>> c o o u jo _r· .2 i en CM

t >> X o 5 č <υ >4 x: o E £ cn

t X .2 Ό C O £ £ CM

>> c <υ o .2 73 ^5 c*o

7^ c o Tr -2 73 »

u·

o —·4

cm‘

cA «”—1

wS

vd

co

cš

<5 CM

CM

CM CM

cA cs

CM

* ·

,ο Ε £ θ' οο

503

514

486

464

490

454

489 ______

477

498

482

498

523

478

484

ΓΜ <

>1 I 04 I .Ξ -5 Ε >> Ο/—S >1 C ο >1 •Ξ θ' ε 1 S' 1 νη

>> I ΟΊ 1 C •α Ε •c >> CU c 1 νη

>% 1 (Ν I c 33 ’Ε >7 Cl. 37 C ο <4-, ο C Ε ca X? ο Ε 75 έ Α

1 04 ι c ό Ε >7 Q. 37 C 47 >» JZ +-* Ε 1 Tt 1 υη

1 ΟΙ ι C 75 Ε •Γ· CU >-> C 1 υη

>» I 04 ι C 75 Ε Τ' τ CX >ι C 0) Ά 2 ο □ C 1 Tt '—*' 1 m

>1 1 04 1 c 73 Ε •c >ι •9* C ιό

>> 1 ΓΊ t C 35 Ε •c CL, >> c A

>1 1 04 I r— 75 E '£ >% A 37 c <L> X O o E t m

>1 t 04 t c 75 E Τ’ >i Cl z*i >1 c <D <^7 O J5 JC o 1 23 1 LQ

>> (A 1 r“ Í2 r r“ >» TA 5 >1 X O Έ o E í 23 1 in

1 cs 1 c 35 E •c CL 37 c o 37 c 3 1 rr 1 m

>% 1 CN 1 C Ě T CL Ti c o O u< -2 75 1 un

> 37 1 CM 1 75 E >7 CL Z—\ >» C O A, >> r— ůS E 1 xt, 1 un

>1 1 CM 1 t5 E >7 CL >1 >> o E A

CQ

co CM Ξ U

03 η X υ

ΓΜ ΓΜ Ε Ο

ο ΓΜ Ξ ο

00 η X ο

ο γμ X υ

00 (Ν X Ο

00 CM X O

O CM X o

oo CM X O

CM CM υ

O CM X u

00 rq X o

00 X O

r-i rM X u

&

ΓΜ Η Ο

ΓΜ X! Ο

ΓΜ χ ο

ΓΜ X υ

ΓΜ X o

ΓΜ X u

ΓΜ X o

CM ►0 l-M O

CM X o

CM K O

CM u

<

τ C ο 2 _ο -CZ υ ^5 1 ΓΊ 04

3, C ω 'Μ- ο U. J3 ο Ό 1 V σι

Τι C ο 2 JD JZ ο 75 τΤ σί

37 C .«' Μ-τ, Ο ο 35 33 < σι CN

>> X ο 35 ω C ο >> -C Ο -- Ε = _L ω 3^

Τι δ ο U. -2 73 75 1 σγ οί

37 C υ ο U. _Ο ο I σι

Ti c o p o JC .2 73 l cn of

> >> X o 35 c ω JC O ~-. E £ ΓΊ

1 >> X .2 35 c aj x: Q — E

Ti t CN l -P *4^ C3 C

37 c u p _o x: Q 33 i Γ0 cí

Ti c: <D o u. 75 75 1 en oí

>, X o 33 c o >> Ε T cn

Ti δ o 2. 75 T ₍A CM

Ad

1/0 C4

\ό 04

S η

00 CS

σΐ CM

Ó cn

Ol cn

cn cn

en

in cn

<5 cn

S cn

od co

C\ ΓΊ

• · • ·

<D -t oo

537

410

536

« < Ό

493

459

457

460

466

537

383

487

>, CM 1 _c '•5 E ‘-Σ >. tx >. O JE υ E 1 1 VY

>-> > v 1 O N OS >y CL >> c OJ 4, c £ 5 co O C E Gj 1 i ·—<

o E 5\ t CN 1 C £ Ξ •c CL

< CL, H >> 1 Tř .Ξ E5 •c Cl

>> l CM 1 c £ E *c >> CL Z-*N. K Φ O u. o JZ o 1 cy 1 VY 1 o c E C5 1 -M-

1 CM 1 C Έ X o c -c.

1 CM t .^C£ E •r~ >% /£í c o o r— >> X «_» O Ξ 1 xt 1 VY

< £ G3 C

< CL. H >> 1 V , O N os 5x CL >> r' O E 1 VY 1 >> C V t

>> 1 CM > '-5 E c <υ vT x: o E 1 CM, 1 VY

i CM i C £ r .Ξ CL 3y c o M— vo £ o E ά 1 VY

>> 1 Tt t O NJ G5 u. >> CL /—S >» C O x: *«* o E 1 - 1

< CL, H >> c ω Μτ» >> X o JE O g •5 , vo 4 , o E o u, JE , CM

> £ H 1 CY 1 C 0) .2

5-(benzofuran-2-yl)pynmidin-2-yl

CQ

Z CM E υ

CM /—“x rq E o

co ΓΜ E o

OO «Ν E O

00 eu E υ

00 CM E o

O rq E O

00 (N E U

rq ►r* O

rq rq E O

rq rq E U

rq rq E O N.✓

rq E O

O rq E O

O

ΓΜ E CJ

rq E u

rq X u

rq E u

rq E o

rq π o

rq e o

rq E U

rq h►—< u

rq E U

rq E <J

rq E U

rq E O

“V- <

>> c o JO X u *5 1 cy oí

>> c ω «=+» o o je Q *5 1 co cd

c o p O JE O 5 1 τΤ CO

>. c o p 5 X o > Tf cd

>> c <D S-y O l— _O JE O t5 i Tt cd

>ý c OJ <4? O o JE O 45 > •sř cd

>> X .2 £ c o >% o — E £

>» c u *d-=> o u. _O .2 £ xr cy”

5 X, o _o JE O Ό 1 •V cd

1 řo X o *5 c <υ >-> JE Q —. c >> 4 w ^-W-a CO

> CM 1 ·+> C5 c

c <D O u< £ x: o £ 1 cn rí

>. c o «-u ε _o o < xr„ fO

c o O u. £ x: o £ 1 Tt CY

( >> X £ £ o c <D >0 X O E τζ CY

Jfcs

6 v

τΓ

oi

cy

4 •V

vy Φ

<s

4 Tf

oó xt

Ch TT

ó VY

VY

CM in

cd uo

4 on

•Sí ε

425

\o tT

528

499

σ\ cn xt

452

435

407

449

465

445

t^JV

4-methylpyrimidin-2-yl. TFA

á H >» c 0> Ή~> o c E « 1 M·

1 ( O N C3 >» CL z—\ >> C O CL O u. CL 1 CM X—Z t SL I

>> 1 CM 1 .Ξ ^5 E >Ί z£? 37 c 4J >> X o JO ω E 1 Tf, iA

< £ >> δ M-o >, X o 5o N C <υ X> 1 XT

< ÍJj H >> 1 Ol 1 c <u 'M-v .2 '·£

>> 1 Tt 1 o N S >> CL N C <υ l •—1

< £ 37 c v S-7 2> O O CS í xr

< Ll< H 3Ί c ω S-~ X o u. Ό >% x: 1 co

4 ·—1 1 O N CJ CL >> t CM i c <υ o Ξ V—/ í

< u, H c ω X o x: ω E 4) - < Tt cn

5,6-dimethylbenzimidazol-l-yl .TFA

i CM 1 C S CL. >» o E 2 o E G ‘C < U0

4-chloro-3-methylý^:enyl .TFA

CQ

00 CM X CD

oo rs x u

CM Z*-s CM X u

oo CM E o

O CM X o

O O ΓΊ Z^~s CM X o

CM CM X u

O CM X o

CM CM X o

CM X υ

CM X u

CM E u

oo (N X O

O ΓΜ X o

O

CM X u

CM 3 o

CM X u

ΓΜ X o

CM X o

CM E O

CM X o

CM X u

CM X o

CM K u

CM X o

CM X u

<

>> c o

c p 5 c O '? 4. co

Ίο c t> O u_O JO o 75 1 Xť co

>> ΰ S-r p o C o '•5 1 co cí

1 >> JO 1 E c i 5J O x 3-2 Ξ ^Ό o C 4 v

>> c o 2 O *o H5 1 Tf cn

>> c <D O o JZ o *5 l cn

>> c es Mo o í— _o JZ o Ό 4 co*

>Λ c ω p o ΰ 55 1 xr co’

>Λ c o -b O _o r- O •c > co*

>> c o o l— J3 jo .2 55 1 X. co’

>> c o p o f“ o ^5 l TT σΐ

>> 6 o 1— JO Tj Ό 1 Tt σΐ

>> c ω 2 _o 75 xí 4 co*

”>> c o o _o o i cn

wó VO

vd un

un

00 V-)

Ch

o \o

·—< o

oi \o

cd Ό

4

vS o

o \o

t< o

00 o

·♦ o ·

O Σ °co

469

«—< 00 Tt

oo oo Xf

490

519

546

416

556

m. CM tJ-

492

455

510

<

g H 1 Ύ -M ^U— Cú C

3Š 1 Ol 1 E '5 E Px cx s >> E O S- p~. X o •S o E i Tt, 1 vr>

l-(2,6-dimethylpyriniidin-4-yl)pyrazol-4-yl

< tu H >» c ω So 1— _O JX o •S l rř CM

>> { CM l C Ή E cx >> c o 1 1 >> X O r· *s E 5 1 <o 4

>> 1 n < 55 'E •r* >> CU c <9 '-U· Px X o ·£ 4J E 1 xř, i ir>

< tu H >š 1 1 O Ό .£

t o 1 C ^5 *£ ’C >% cx >» .£ o E o u. O 3 C Έ 4 *>» i CM 1 .5 73 Τ’ <ť ců H

Px c

< tu H 1 >-< 1 -H C3 C X o -C o P <

< tu H >\ E <0 >> o E >> X o •σ P-> 4= <

Px 1 O) 1 E ^5 E •c P-> zSr >> c 4J >> 4= <D E » < LT)

< tu H c <9 p\ -C ω E t ΤΓ

>> 1 xř > o tM E P-> cu >. 1 CM 1 .s 75 X o G 1

5-(4-chlorof e. nyl)pyrimidin-4-yl |

cq

O O r-í CM E o

o E O

C4 Γ4 E O

o r*i Γ4 E O

CO C4 E U

CO X E U

<N E O

co CM E U

o r-> E O Z <N E U

o u CM ťN E O

O <N E O

co <N E O

rq O co CM E υ

CM E ω

co rM E U

O

CM E U

(N E O

<N E O

Γ4 E O

ΓΜ E U

ΓΊ Ci E U

CM E O

<s E U

Γ4 E U

rs E υ

<s E U

<s E O

CM u

rM κ o

CM Τ' u

“u <

Τ» S o u. O JZ u 45 t xr cn

>, X o •S Q E 1 m l O u< — O Px 3 C 4^

c OJ O L-2 j= o 75 1 cn CN

*?> c cj o _O o 45 1 tT co

c V *í-» O l_ _O JX υ 55 > xf co

c o o u O U 75 » co

p\ c OJ Ó l_ _O -E .B '•o > <4

E, c o SU o o Ti 55 < ·μ·_ rn

>1 E O O u. _o Ό 45 1 Tř co

c o o u O 73 73 1 Tf CO

*>> c úi <4^ o u< _O 73 75 t Th cn

! 3,4-ethylen dioxy- Áenyl

>> E O 2 JE O •5 1 .'sr ’cn

Ίχ E <υ <=-U 2 _o JZ o 75 I Tf cn

>1 s «Ul o 73 *5 ! c7

^z£' . 4¼ *->

Ch \o

ó r>

Γ-

CM r-

rn

4 r-

wn r-

o’ r-

Γ'

co r-

σ\ r-

O oo

00

CM 00

cH 00

<υ X ^Ε

497

529

499

411

r-'φ

487

411

477

531

CM <

< tU H 37 c v c £ 5 co >. x: ω E 1 'Sf

< LU I CM t MJ S-í G3 C >> X o ·£ o E 3 3 co

< tu H Tsý i CM 1 s- a c >> <υ o G3 » ·—(

>% c O *ο c *E rt >ϊ C i o ú -e 2^3 § c δ in P čí o V cn ω »

>s δ o c E 7>> r— o X l— >> c v Μ-* Λ 2 'ú § cn rcí 2 x s 1

c o 3 c E C3 >» o o Γ3 1 co

c o Sh, >» X o u Ό >% JZ 1 1 O u O □ c 1 co

c> Q 3 c E C3 c’ O X) L-> £ o ž o r* O E 3 4 CM 1 CO

>ϊ c o Htx c £ □ co >» o E t

C4 X 'P « c X o X +-» o E t o

< PU Η >> 1 CM t r s .2 ο Μ r Ο -Ο I νο

>1 C >> X ρ •5 >1 1 τΓ I 2 ο 3 U— CO

9 H-l,3,4,9-tetraazafluoren-2-yl.TFA

>> 1 CN 1 _C ^5 E ΰ >> a. c <υ =4-- >s X o ΤΪ 4> 5 >s a5 E 1 X. co 1 wo

ÍQ

o o C4 ΓΜ E o

o u rq r* E O

o m E O E υ

<N E O

Γ-i E O

r-4 0♦“< u

ťN E U

<M E U

ťN E u

HH O J-( χ: £ 8 G o * * ω

ΓΊ Ε υ

CM Ε υ

co ΓΜ s u

o Γ4 E O

σ

ΓΝ E U

(N E o

Γ4 E O

C4 E U

<N E U

CM E O

<N E U

e' o

CM E O

ΓΜ E υ

ηί Ε υ

CM Ε Ο

<N E O

CH E υ

“u <

c o 2 _o x o 5 1 Tt CO

c (Ό 2 JO J= o Ή 1 CO

>, c o M-, o o r* O Ό i Τζ co

>> a o o u. JD Έ 3 1 eo_ CM

c <D 2 _o r O ^5 i co CM*

Ίο c OJ M, p o x o •5 t co CM

3\ c o ó u JD -C O t5 1 CO CM

s >. X o T5 κ 4> c* E 1? cp

c o o o r- L) 3 1 CO

c ο & •2 j= ο τ5 I CO

>> C V ο _δ 75 ^5 1 ΤΤ σί

>> δ ^+· θ’ U_Ο _f« 2 45 1 CO

>s X O 3 Č O >> X Q — E n

S =J-: p o 75 •o i ΓΊ <N

00

uo 00

<5 00

S 00

00 00

σ\ 00

ó Os

·—( O\

CM O\

CO ο\

ν' Os

<ri Os

sd OS

Os

v »

»

ο *3 -£ °·	529	529	en V* ΙΟ,	561	547
(Ν <	5-(3,4-methylen dioxy£ enyl)pyrimidin-2-yl	04 t .Ξ Η5 Ε U. >> C- C Ο *4 X ο Ό Č <υ χ: ο Ε 4 <4 ιΑ	3\ 1 04 ι f Γ~ >> δ >> X ο •ϋ Ε >> Ο Ε I ΤΓ Γ*Ί I m	>1 1 04 1 Ε Ε ο. /—X >χ X Ο ^5 É Ο >ϊ -C «—> 4) Ε 4 ¢4 ι	CM > C Ο g ‘C >! CL > c ο >> κ ο -C ω Ε Η5 t X cn I tn
	ΓΜ Γ4 X ο	ΓΜ C4 X ο	CO Γ-J X ο	<Ζ) ΓΜ X υ	co CM X O
ο	<Ν X ο	<Ν X ο	Γ4 Τ* *—< Ο	/—X m X υ X ο	Γ4 X o
“u <	C <υ ο ι_Ο J= Ο τ> 4 cn	C ω *4-, ο U. _Ο Τ> Τ3 1 cn C-Í	ότ ο ·? ~ ο ο « 4 .2 <ν ·£	>> C υ 2 _Ο Ο ^5 I σγ οί	>> c p -*4= 2 _o LC O T3 1 Tř fO
	1 co σ\	Οχ οχ	ό ο	ο	oi o *—4

• ·

II. Reprezentativní sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je -NHCONH-.

<

t CQ t

X z

I o o

I X z

* o n U	382	368		423	400			1 408	O o x-
u	3-methyl £ snyl .TFA	>» c oj Ój E 1 CO	>-> •o •c >-> o. 1 X	>> c <0 X o -£= 0> E 1	3-methyl £ enyl .TFA j	XI •c CL, 1 cs	3-fluoro-5-trifluoromethy\| enyl	>> c OJ -ú, >> X O .c ϋ E 1 cs	< “> c <SL
ra	rs X υ	-o	rq u	Γ4 z o	<T i»	<N X o	ΓΝ X u	s S	rs z-~v CM E o
σ	<N X u	r-4 z o	ΓΜ X u	Γ4 X o	CM X u	X o	CM X o	Γ4 X o	rq X o
u <	3,4-methylenedioxyenyl	3,4-methylenedioxy enyl	o 2' JO x: o i rr cn	TA c oj o _O ΰ XJ l cn cí	>» c o 1Ξ 1 cn	3^ c <D O o Έ ’-5 i tT cn	>> c OJ p δ x: _o xí < X cn	>» c OJ o J5 75 Ό > cn	c p Š- p o X n
. ·	cn o	'TT o	A o	VO O ·—<	r4 o	00 o	O\ o	o

• ·

III. Reprezentativní sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je -NHC(S)NH-.

Si E o q:		400 i í
ΓΜ u<	>> c OJ O c' E a >-» ω E 1 M·	>> c o o c E C3 •a «—j o E 55 1 xr
CQ	N tr X	SJ· S >X) X
σ	fS π o	ΓΊ <N o z
<	c o 2 υ 1 Tř cn	>> c 4J có
	ó CN	CN

«·

IV. Reprezentativní sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je -NHSO2-.

< ώ

Ó* <z>

i z

0 Φ E -k 00	506	482
1	>> c 0	>1 c 0
CQ	CM K o	CM ffi 0
O	CM K o	CM K 0
<	>, c 9 'Μ-, Sí X 0 5 'X. 0' l— _O J= O *5 1 M; en 1 cn	> ji M- es c >> X 0 JO lJŠ 00
	oi CN	cn cs •—1

. Reprezentativní sloučeniny vzorce (I), kde Z je -(NR⁵)-X’, R¹ je vodík a A je -NHCONHO Q t w

iN <	1 < c 5 E •c o. c o >. X o •E o E 1 2; 1 IT)
	jodide
04	K o
	co cl K u
σ	CM a o
<	>1 C 0) 4? s jo Tj T5 1 cn
	124.

Výhodná provedení:

Ačkoliv je nejširší definice vynálezu uvedená výše v prvním aspektu předloženého vzorce (I) vynálezu, preferovány jsou některé sloučeniny

(I) (I) jednou výhodnou skupinou sloučenin je ta, kde

R¹ je vodík;

Aje-NHCO-.

Z této skupiny je výhodnější skupinou sloučenin ta, kde (a) Z je -N-; a

Ar¹ je naftyl nebo substituovaný fenylový kruh.

Z těchto výhodných a výhodnějších skupin je ještě výhodnější ta skupina sloučenin, kde:

Stereochemie na C-3 uhlíku pyrrolidinového kruhu je (S);

Q je přímý nebo větvený alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, přednostně -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-;

B jsou -CH₂- ;

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, alkylendioxyskupiny, oxy-C2-C3-alkylenu, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny, přednostně fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-skupiny; a

Ar² je arylový kruh, přednostně fenylový kruh, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkoxy-, alkylthio-, halogeno-, amino-, -NHC(O)R' (kde R'je alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl), hydroxy-, nebo -SO₂Me, přednostně fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methylthio-, hydroxy-, methoxy-, acetylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo -NHC(O)R' (kde R'je methyl nebo fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxy-, fluoro- nebo chloroskupiny).

Mezi těmito výhodnými a ještě výhodnějšími skupinami jsou zvláště výhodné skupiny, kde:

Ar¹ je 3-chlorfenyl. 4-chlorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2-naftyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, nejvýhodněji 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl; a

Ar² je fenyl, 3-(2,5-difluor-4-chlorfenylkarbonyl-amino)fenyl, 4(2,3,4,5-tetrafluorofenylkarbonylamino)fenyl, 3-(2,4-dimethoxyfenylkarbonylamino)fenyl, 3-(fenylkarbonylamino)fenyl, 3-acetylaminofenyl, 3-fluor-4-hydroxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-methoxyfenyl nebo 4-hydroxy-3methoxy fenyl, nej výhodněji 3-(2,5-difluor-4-chlorfenylkarbonylamino)fenyl, 3-acetylaminofenyl, 3-(2,4-dimethoxy-fenylkarbonylamino)fenyl nebo 3-(fenylkarbonylamino)fenyl.

(b) Druhou výhodnou skupinou sloučenin ve skupině (I) je ta, kde:

Z je -N-; a

R je alkylenový řetězec, přednostně -(CH2)233 • *· ·< «· ·« * ·· · · · · · ♦ · ··· • ···♦«··· » · ·· ······ ·· • · · · · · ·· ··· ···· ·♦ ·· *·999

V této výhodnější skupině je dokonce ještě výhodnější skupina sloučenin ta, kde:

Stereochemie na C-3 uhlíku pyrrolidinového kruhu je (S);

Q je přímý nebo větvený alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, přednostně -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-; a

Ar* je naftyl nebo substituovaný fenylový kruh.

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, alkylendioxyskupiny, oxy-C2-C3-alkylenu, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny, přednostně jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-skupiny; výhodněji 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2-naftyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, nejvýhodněji 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

Mezi výše uvedenými výhodnými, výhodnějšími skupinami a zejména výhodnými skupinami je dokonce ještě výhodnější skupina sloučenin, kde:

(i) Ar je kruh pyrimidin-2-yl, popřípadě substituovaný alkylem nebo fenylovým kruhem výhodně substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, halogenu, alkenylu, aminoskupiny, monosubstituované aminoskupiny, disubstituované aminoskupiny, nebo benzofuran-2-yl, přednostně kruh pyrimidin-2-yl popřípadě substituovaný fenylovým kruhem popřípadě substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z methylu, methoxyskupiny, methylthio-, chloro-, fluoro-, vinylu, dimethylaminoskupiny, nejvýhodněji pyrimidin-2-yl,

5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin.2-yl, ·· « 9 · * · · · 9· · « ···«*«·· • · ·· «··*·« 9· • · · * ♦ ♦ ·» ··· 9999 99 ···*·

5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin2-y 1, 5-(4-dimethylamino-fenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylthiofenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(4-vinylfenyl)-pyrimidin-2-yl, nebo 5-(4-fluorfenyl)-pyrimidin-2-yl.

Jinou zvláště výhodnou skupinou sloučeni je ta, kde:

(ii) Ar² je pyrazolylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu nebo fenylu, který je popřípadě substituován skupinou vybranou z alkylu, halogenu nebo SO₂R (kde R je alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo disubstituovaná aminoskupina), přednostně pyrazol-4-yl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu nebo fenylu, který je popřípadě substituován skupinou vybranou z methylu, 2-propylu, fluoro-, chloro-, methoxy- nebo -SO2NH2, ještě výhodněji 1 -(4-methylfenyl)pyrazol-4-yl, 1 -[4-(2-propyl)fenyl]pyrazol-4-yl, l-(4-aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-yl nebo l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-yl.

(iii) Třetí zejména výhodnou skupinou sloučenin je ta, kde:

Ar² je:

Pyridyl, přednostně 4-pyridyl;

chinoxalin, přednostně chinoxalin-2-yl; nebo 9H-1,3,4,9-tetraazafluoren, přednostně 9H-1,3,4,9-tetraaza-fluor-2-en.

( c) Třetí výhodnější skupinou sloučenin ve skupině (I) je ta, kde:

Z je -N-; a

B je -CH₂S-.

V těchto výhodných a ještě výhodnějších skupinách je dokonce ještě výhodnější skupina sloučenin ta, kde:

Stereochemie na C-3 uhlíku pyrrolidinového kruhu je (S);

• · · · · · • · · · · · · · • · · · · • · · · · · ·

Q je přímý nebo větvený alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, přednostně -CH2-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)2-; a

Ar¹ je naftyl nebo substituovaný fenylový kruh.

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, alkylendioxyskupiny, oxy-C2-C3-alkylenu, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny, přednostně jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo-, methylendioxy-skupiny; ještě výhodněji 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2-naftyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, nejvýhodněji 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

(i) Ar je kruh pyrimidin-2-yl, popřípadě substituovaný alkylem nebo fenylovým kruhem výhodně substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, halogenu, alkenylu, aminoskupiny, monosubstituované aminoskupiny, disubstituované aminoskupiny, nebo benzofuran-2-yl, přednostně kruh pyrimidin-2-yl popřípadě substituovaný fenylovým kruhem, který je popřípadě substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z methylu, methoxyskupiny, methylthio-, chloro-, fluoro-, vinylu, dimethylaminoskupiny, nejvýhodněji pyrimidin-2-yl, 5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin-r2-yl, 5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-dimethylamino-fenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylfenyl)pyrimidin36

-2-yl, 5-(4-methylthiofenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(4-vinylfenyl)pyrimidin-2-yl, nebo 5-(4-fluorfenyl)-pyrimidin-2-yl.

Jinou zvláště výhodnou skupinou sloučenin je ta, kde:

(ii) Ar² je pyrazolylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu nebo fenylu, který je popřípadě substituován skupinou vybranou z alkylu, halogenu nebo SO₂R (kde R je alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo disubstituovaná aminoskupina), přednostně pyrazol-4-yl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu nebo fenylu, který je popřípadě substituován skupinou vybranou z methylu, 2-propylu, fluoro-, chloro-, methoxy- nebo -SO₂NH₂, ještě výhodněji 1 -(4-methylfenyl)pyrazol-4-yl, 1-[4-(2-propyl)fenyl]pyrazol-4-yl, 1 -(4-aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-yl nebo l-(4fluorfenyl)pyrazol-4-yl.

(iii) Třetí zejména výhodnou skupinou sloučenin je ta, kde:

Ar² je:

Pyridyl, přednostně 4-pyridyl;

chinoxalin, přednostně chinoxalin-2-yl; nebo

9H-1,3,4,9-tetraazafluoren, přednostně

9H-1,3,4,9-tetraaza-fluor-2-en.

(d) Čtvrtou výhodnější skupinou sloučenin ve skupině (I) je ta, kde:

Z je -N-; a

B je -CH₂O-.

Stereochemie na C-3 uhlíku pyrrolidinového kruhu je (S);

Q je přímý nebo větvený alkylenový řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, přednostně -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-; a • · · · · · · · • ·· ····♦· · · • · · · · · ······· ·· ·· ·· ···

Ar¹ je naftyl nebo substituovaný fenylový kruh.

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, alkylendioxyskupiny, oxy-C2-C3-alkylenu, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny, přednostně jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-skupiny; výhodněji 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2-naftyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, nejvýhodněji 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

v (i) Ar je kruh pyrimidin-2-yl, popřípadě substituovaný alkylem nebo fenylovým kruhem výhodně substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, halogenu, alkenylu, aminoskupiny, monosubstituované aminoskupiny, disubstituované aminoskupiny, nebo benzofuran-2-yl, přednostně kruh pyrimidin-2-yl popřípadě substituovaný fenylovým kruhem popřípadě substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z methylu, methoxyskupiny, methylthio-, chloro-, fluoro-, vinylu, dimethylaminoskupiny, nejvýhodněji pyrimidin-2-yl, 5-(benzofuran-2-yl)pyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin.2-yl, 5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-dimethylamino-fenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylthiofenyl)-pyrimidin-2-yl, 5-(4-vinylfenyl)pyrimidin-2-yl, nebo 5-(4-fluorfenyl)-pyrimidin-2-yl.

Jinou zvláště výhodnou skupinou sloučeni je ta, kde:

Λ (ii) Ar je pyrazolylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu nebo fenylu, který je popřípadě substituován skupinou vybranou z alkylu, halogenu nebo SO₂R (kde R je alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo disubstituovaná aminoskupina), přednostně pyrazol-4-yl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu nebo fenylu, který je popřípadě substituován skupinou vybranou z methylu, 2-propylu, fluoro-, chloro-, methoxy- nebo -SO2NH2, ještě výhodněji 1-(4-methylfenyl)pyrazol-4-yl, 1-[4-(2-propyl)fenylJpyrazol-4-yl, 1 -(4-aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-yl nebo l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-yl.

(iii) Třetí zejména výhodnou skupinou sloučenin je ta, kde:

Ar² je:

pyridyl, přednostně 4-pyridyl;

chinoxalin, přednostně chinoxalin-2-yl; nebo 9H-l,3,4,9-tetraazafluoren, přednostně 9H-l,3,4,9-tetraaza-fluor-2-en.

(e) Pátou výhodnější skupinou sloučenin ve skupině (I) je ta, kde:

Z je -N-; a

B je -CH₂N-.

(II) Další výhodnou skupinou sloučenin je ta, kde:

Z je -N-;

R¹ je vodík; a

A je -NHCONH-.

V této výhodné skupině (II) je výhodnější skupinou sloučenin ta, kde:

«· fe · · · · · • · · ♦ · · • · · · «··· • · · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ···

B je vazba.

Stereochemie na C-3 uhlíku pyrrolidinového kruhu je (S);

Ar¹ je naftylový nebo fenylový kruh, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu,methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny, přednostně jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromonebo methylendioxy-skupiny; výhodněji 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2-naftyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, nejvýhodněji 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl; a

Ar² je arylový kruh, přednostně fenylový kruh, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu nebo alkoxyskupiny, přednostně fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu nebo methoxyskupiny; ještě výhodněji fenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl nebo 4-methoxyfenyl.

Dalšími výhodnými provedeními předloženého vynálezu jsou:

(Z) Sloučeniny vzorce (I), jak je definován v prvním aspektu předloženého vynálezu, kde Z je -N-; R¹ je vodík a A je -NHC(O)-.

(1) Sloučenina (Z), kde Ar¹ je naftylový nebo fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny.

(2) Sloučenina z (1), kde Q a B jsou -CH₂-, (3) Sloučenina z (2), kde Ar² je arylový kruh.

(4) Sloučenina z (3), kde:

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, brotno- nebo methylendioxyskupiny; a

Ar² je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, halogenu, aminoskupiny, -NHC(O)R', (kde R'je alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl), hydroxyskupina, nebo -SO₂Me.

(5) Sloučenina z (4), kde Ar¹ je 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

(6) Sloučenina z (5), kde Ar je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methylthioskupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny, acetylu, chloro, fluoro-, bromo-, nebo -NHC(O)R', (kde R'je methyl nebo fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, fluor- nebo chloro-).

(7) Sloučenina z (6), kde Ar² je fenyl, 3-(2,5-difluor-4-chlorfenylkarbonylamino)fenyl, 4-(2,3,4,5-tetrafluorfenylkarbonylamino)fenyl, 3-(2,4-dimethoxyfenylkarbonylamino)fenyl, 3-(fenylkarbonylamino)fenyl, 3-acetylaminofenyl, 3-fluor-4-hydroxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3methoxyfenyl, nebo 4-hydroxy-3-methoxyfenyl.

(8) Sloučenina z (7), kde

Ar¹ je 2,3-dichlorfenyl; a

Ar² je 3-fluor-4-hydroxyfenyl;

konkrétně, N-[ 1-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(S)-ylmethyl]-2-(3- fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid.

(9) Sloučenina z (7), kde

Ar¹ je 2,3-dichlorfenyl; a

Ar je 3-acetylaminofenyl;

konkrétně, N-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(S)-ylmethyl]-2-(3-acetylaminofenyl)acetamid.

(10) Sloučenina z (1), kde

Q je -CH₂- a B je -(CH₂)₂-;

(11) Sloučenina z (10), kde Ar² je heteroarylový kruh.

(12) Sloučenina z (11), kde

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo, třemi substituenty methyl, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-.

(13) Sloučenina z (12), kde Ar¹ je 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

(14) Sloučenina z (13), kde Ar² je kruh pyrimidin-2-yl popřípadě substituovaný na 5-pozici fenylovým kruhem, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, chlor-, fluoro-, vinylu nebo dimethylamino-.

(15) Sloučenina ze (14), kde Ar² je pyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin-2-yl, 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylthiofenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-dimethylaminofenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl nebo 5-(4-fluorfenyl)pyrimidin-2-yl.

(16) Sloučenina z (15), kde:

Ar* je 2,3-dichlorfenyl; a

Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně

N-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl]propionamid.

(17) Sloučenina z (15), kde

Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl; a

Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně

A-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-3-[5-(4methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl]propionamid.

(18) Sloučenina z (1), kde Q je -CH2 - a B je -CH2S-.

(19) Sloučenina z (18), kde:

•y

Ar je heteroarylový kruh.

(20) Sloučenina z (19), kde:

Ar¹ je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty methylem, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-.

(21) Sloučenina z (20), kde Ar¹ je je 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

• 4 • *4 4*4444 4·

4 4 4 44 *44 *444 ·· ·· ♦·444 (22) Sloučenina z (21), kde Ar² je kruh pyrimidin-2-yl popřípadě substituovaný na 5-pozici fenylovým kruhem popřípadě substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, chlor-, fluoro-, vinylu nebo dimethylamino-.

(23) Sloučenina z (22), kde Ar² je pyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin-2-yl, 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylthiofenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-dimethylaminofenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl nebo 5-(4-fluorfenyl)pyrimidin-2-yl.

(24) Sloučenina z (23), kde:

Ar¹ je 2,3-dichlorfenyl; a

Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně

7V-[ 1 - (2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

(25) Sloučenina z (24), kde

Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl; a

Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně

7V-[ 1 - (3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

(26) Sloučenina z (24), kde:

Ar¹ je 3,4-methylendioxyfenyl; a

Ar² je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně N-[l-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

(27) Sloučenina z (1), kde Q je -CH2- a B je -CH₂O-.

• · • · • · 4 · · · * · ··· ···· ·· ·· ·· ··· (28) Sloučenina z (27), kde:

•y

Ar je heteroarylový kruh.

(29) Sloučenina z (28), kde:

Ar¹ je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-.

(30) Sloučenina z (29), kde Ar¹ je 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

(31) Sloučenina z (30), kde Ar² je kruh pyrimidin-2-yl popřípadě substituovaný na 5-pozici fenylovým kruhem popřípadě substituovaným jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, chlor-, fluoro-, vinylu nebo dimethylamino-.

(32) Sloučenina z (31), kde Ar² je pyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin-2-yl, 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylthiofenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-dimethylaminofenyl)pyrimidin-2-yl, 5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl nebo

5-(4-fluorfenyl)pyrimidin-2-yl.

(33) Sloučenina z (32), kde:

Ar¹ je 2,3-dichlorfenyl; a

Ar je 5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně A-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

(34) Sloučenina z (32), kde • · • · · · · · ♦ ···♦♦♦· ·· ♦· ** ·

Ar¹ je 3,4-dichlorfenyl; a

Ar je 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně 7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

(35) Sloučenina z (32), kde:

Ar¹ je 2,3-dichlorfenyl; a

Ar² je 5-(4-methylthiofenyl)pyrimidin-2-yl; konkrétně

7V-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-[5-(4-methylthiofenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

(36) Sloučenina ze (Z), kde R¹ je vodík a A je -NHC(O)NH-.

(37) Sloučenina z (36), kde Ar¹ je naftylový nebo fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nítroskupiny, halogenu, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny.

(38) Sloučenina z (37), kde Q je -CH₂- a B je vazba nebo -CH₂-.

(39) Sloučenina z (38), kde Ar² je arylový kruh.

(40) Sloučenina z (39), kde:

Ar² je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu nebo alkoxyskupiny.

(41) Sloučenina z (40), kde Ar¹ je 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, nebo 3,4-methylendioxyfenyl.

• · · · ♦ · · · ··· · ··♦ · · · · • « ·· ···· «·· ···· ·· ♦· ·♦♦ (42) Sloučenina z (41), kde Ar² je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z methylu nebo methoxyskupiny.

(43) Sloučenina z (42), kde Ar² je fenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl,

3-methoxyfenyl nebo 4-methoxyfenyl.

Zejména výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou:

7V’-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?_lS)-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

A-[l -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?5')-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid.

A-[ 1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid hydro chlorid.

A-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(J?S)-ylmethyl]-2-[5-(4-

- methoxy feny l)-pyrimidin-2-yl sul fanyljacet amid.

A-[ 1 -(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-(7?>S'j-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid hydrochlorid.

A-[ 1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?5)-ylmethyl]-3-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid.

N- [1-(2,3 -dichlorbenzyl)pyrrolidin-3 -(7?5)-ylmethyl]-2-(5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid hydrochlorid.

A-[ l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl]-2-[5-(4-

- methoxy feny l)pyrimidin-2-yloxyjacetamid.

A^r-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?₁S^,)-ylmethyl]-3-[5-(4-bifenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid.

N- l-(3,4-dichlorbenzyl)-l-methyl-3-(7?*S^,)-{[2-(5-fenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamino]methyl}pyrrolidinium jodid.

7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(/?5)-ylmethyl]-3-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid.

A^r-[l-(3-chlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?₁S')-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-yl]propionamid.

A^r-[l-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-(7?S')-ylmethyl]-2-[5-fenyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetaniid.

jV-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?5')-ylmethyl]-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

jV-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(AS)-ylmethyl]-2-[5-(4-methylthiofenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

/V-[ 1 -(3-chlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

TV- [ 1 - (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)pyrrolidin-3-(J?5^,)-ylmethyl]-2[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

7V-[ 1 - (2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(J?5^,)-ylmethyl]-2-[5-fenylpyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid.

• φ • ΦΦΦ····♦ • · φφφφ · ·· • φφφ φ φφφ φ φ ♦♦ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ ·· ·· φφφ ;V-[l-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-(7?>S')-ylmethyI]-3-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid hydrochlorid.

JV-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(A5')-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamid.

A^r-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(/?5)-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamid hydrochlorid.

7V-[ 1 - (2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(₁S’)-ylmethyl]-2-(3-fluoro-4-hydroxyfenyl)acetamid.

7V-[ 1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-2-(3-acetylaminofenyl)acetamid.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny řadou postupů známých ze stavu techniky. Výhodné metody zahrnují, ale neomezují se na ně, obecné postupy syntéz popsané dále.

Výchozí materiály a reakční složky používané při přípravách těchto sloučenin jsou buď dostupné od obchodních dodavatelů, jako je Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wiskonsin, USA), Bachem (Torrance, Kalifornie, USA), Emka-Chemie, nebo Sigma (St. Louis, Missouri, USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Kolumbie, SC 92960), Bionet Research Ltd., (Cornwall PL32 9QZ UK), Menai Organics Ltd., (Gwynedd, N. Wales, UK), Butt Park Ltd., (Dist. Interchim, Montlucom Cedex, France), nebo jsou připraveny postupy známými odborníkovi ze stavu techniky následujícími metodami, uvedenými v odkazech jako je Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Svazky 1-17 (John Wiley a synové, 1991); Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, Svazky 1-5 a Doplňky (Elsevier Science • 99 ·· ···· • 9 99 999 99

99·9·· a · <9 * 9 9···

9 9 · >999 ··· «·9· ·· ♦· ··♦··

Publishers, 1989), Organic Reactions, Svazky 1-40 (John Wiley a synové), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley a synové, 1992), a Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers lne., 1989). Tato schémata pouze ilustrují některé postupy, jimiž mohou být sloučeniny z tohoto vynálezu syntetizovány, a odborníkem ze stavu techniky, znalým tohoto popisu, mohou být prováděny a předpokládány různé modifikace těchto schémat.

Výchozí materiály a meziprodukty reakcí mohou být izolovány a čištěny, pokud je to třeba, běžnými metodami, včetně, ale bez omezení se na ně, filtrace, destilace, krystalizace, chromatografie a podobně. Tyto materiály mohou být charakterizovány použitím běžných prostředků, včetně fyzikálních konstant a spektrálních dat.

Syntéza sloučenin vzorce (I)

Obecně jsou sloučenin vzorce (I), kde Z je -N- a A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ Q, Ar¹ a Ar² jsou definovány v prvním aspektu tohoto vynálezu, připraveny z 3-aminomethyl-pyrrolidinů (Ia) nebo (Ib) nebo 3hydroxymethylpyrrolidinu (Ic), jakje znázorněno na obr. 1 dále. Sloučenina vzorce (I), kde Z je -.N- , může být přeměněna na odpovídající sloučeninu vzorce (I), kde -N⁺R-X, pokud je to žádoucí, alkylací s alkylačním činidlem RX, kde R je definováno v prvním aspektu předloženého vynálezu a X je odstupující skupina.

(I)

Obr 1.

Syntéza sloučenin vzorce (Ia), (Ib) a (Ic) a jejich konverze na sloučeniny vzorce (I) jsou popsány podrobněji ve schématech A-D a ΕΚ.

Syntéza sloučenin vzorce (Ia), (Ib), a (Ic)

Syntéza sloučenin vzorce (Ia)

Schéma A

Sloučenina vzorce (Ia), kde R¹ je vodík, je připravena, jak je znázorněno na schématu A dále.

to ·

1. C₆H₅CHO

2. Boc₂O

3. H⁺

Zpracování komerčně dostupného dimethylitakonátu vzorce ]_ s amoniakem poskytne 4-aminokarbonyl-2-pyrrolidinon 2. Redukce s vhodným redukčním činidlem (jako je hydrid hlinito-lithný, diboran a podobně) v aprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, poskytne 3-aminomethylpyrrolidin 3. Ochrana primárních aminoskupin, jako benzylimin, následovaná zpracováním s di-terc-butyl dikarbonátem za přítomnosti báze (jako je hydroxid sodný, uhličitan sodný, triethylamin a podobné) poskytne 3-[(benzylidenaminomethyl)terc.butoxykarbonylpyrrolidin, který za mírně kyselých podmínek poskytne požadovaný 3-aminomethyl -1 -terc.butoxykarbonylpyrrolidin vzorce (Ia) . Sloučenina (Ia) je potom přeměněna na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématech E-K dále.

Schéma B

Sloučenina vzorce (Ib), kde R¹ je vodík, může být připravena, jak je popsáno ve schématu B dále.

Zpracování methylesteru 1 -benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3 karboxylové kyseliny 4_s amoniakem poskytne 3-aminokarbonyl-l-benzyl -2pyrrolidinon 5. Redukce 5_ vhodným redukčním činidlem (jako je hydrid hlinito-lithný, diboran a podobné) v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, poskytuje 3-aminomethyl-1 benzylpyrrolidin 6.. Ochrana primární aminoskupiny jako terc.butoxykarbonyl, následovaná debenzylací za standardních hydrogenačních reakčních podmínek, poskytuje 3-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)pyrrolidin 8.. Sloučenina 8 je potom konvertována na sloučeninu vzorce (Ib) její reakcí se sloučeninou vzorce Ar’-Q-Y, kde Y je aldehyd (-CHO) nebo ketoskupina (-C(O)R, kde R je alkyl), následuje odstranění Boc skupiny. Reakce 8. s Αγ'-Ο-Υ se provádí za redukčních aminačních reakčních podmínek,tedy za přítomnosti « ·· «* ·· ·· · ··«» »»»· · » ·· • »··»···· • · · · · ··· · · · · • · < · · · · · ··· *«·· ··> '· ·· ··· vhodného redukčního činidla (jako kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a podobné) a organické kyseliny (jako je ledová kyselina octová, trifluoroctová kyselina, a podobné) při teplotě okolí. Vhodnými rozpouštědly pro reakce jsou halogenované uhlovodíky (jako 1,2-dichlorethan, chloroform, a podobné).

Obecně, sloučeniny vzorce Ar'-Q-Y jsou komerčně dostupné. Například benzaldehyd, acetofenon, 3,5-dichlorbenzaldehyd, 2fenylpropionaldehyd, a podobné jsou komerčně dostupné. Sloučenina (Ib) je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématech E-K dále.

Schéma C

Obdobně je připravena podle schématu C dále sloučenina vzorce (Ib), kde R¹ je vodík.

CO₂CH₃

0=0 och₃

Ar¹-Q-NH₂ '

Zpracování komerčně dostupného dimethylitakonátu vzorce 1_ s aminem vzorce 9. (kde Ar¹ je definován stejně jako v kap. Podstata ' · · ® · ······ · · • · · · · ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··· vynálezu) poskytuje sloučeninu vzorce 10, která je konvertována na sloučeninu vzorce (Ib), jak je popsána výše. Sloučeniny vzorce 9, jako je benzylamin, 3,4-dichlorbenzylamin, fenethylamin a podobné jsou komerčně dostupné.

Příprava sloučenin vzorce (Ic)

Schéma D

Sloučenina vzorce (Ic), kde R¹ je vodík , je připravena , jak je znázorněno ve schématu D dále.

O

I

Boc (Ic)

Redukce methylesteru l-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny 11 s vhodným redukčním činidlem (jako je hydrid hlinitolithný, boran a podobné) poskytuje N-benzyl-3-hydroxymethylpyrrolidin 12. Odstranění benzylskupiny za katalytických hydrogenačních reakčních podmínek následované reakcí 3-hydroxymethylpyrrolu 13 s di-terc.butyl-dikarbonátem za přítomnosti báze (jako je hydroxid sodný,uhličitan sodný a podobné) poskytuje 7V-terc.butoxykarbonyl-3hydroxymethylpyrrolidin vzorce (Ic). Sloučenina (Ic) je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je znázorněno dále.

• · toto · • to • to

Syntéza sloučenin vzorce (I) ze sloučenin vzorce I(a-c)

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N- a R¹ je vodík, jsou připraveny ze sloučenin vzorce I (a-c), jak je znázorněno ve schématech E-K dále.

Schéma E

Sloučeniny vzorce (I), kde A je -N(R²)C(O)- kde R² je vodík, jsou připraveny ze sloučeniny vzorce (Ia) nebo (Ib), jak je znázorněno ve schématu E dále.

(A^-B-COlgO

A^-B-COX

Boc

NHCfOl-B-Ar²

NHC(O)-B-Ar²

Ar¹-Q-Y i 18

H ^—

(I)

Alternativní postup

NHC(O)-B-Ar²

(I)

Reakce sloučeniny vzorce (Ia) se sloučeninou vzorce 14, kde B je stejné, jako je definováno v kap. Podstata vynálezu, a X je odstupující skupina za acylačních podmínek, jako je halogen (konkrétně Cl nebo Br) nebo hydroxyskupiny, poskytuje sloučeninu vzorce 1 6. Použité reakční podmínky pro přípravu 16 závisí na povaze X-skupiny. Jestliže X je ·· · • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • · « · · ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · · * · · • ··· · · · »· hydroxyskupina, provádí se reakce za přítomnosti vhodného kuplovacího činidla (jako Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu, l-(3dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimidu, a podobných). Jestliže X je halogen, provádí se reakce za přítomnosti nenukleofilní organické báze (jako je triethylamin nebo pyridin, přednostně pyridin). Vhodnými organickými rozpouštědly jsou methylenchlorid, tetrahydrofuran, a podobné.

Obdobně může být 1 6 připravena zahříváním (Ia) s anhydridem kyseliny. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou tetrahydrofuran, dioxan a podobné. Sloučeniny vzorce 14, jako jsou 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxomáselná kyselina, 4-(acetylfenoxy)octová kyselina, Nfenylsulfonylglycin, 2-(6-methoxynaft-2-yl)-2-methyloctová kyselina, 3benzensulfonyl-propionová kyselina, 4-(thiofen-2-ylpyrazol-1 -yl)octová kyselina, 2-( 1 -acetylnaft-2-yloxy)-2-methyloctová kyselina, 2-(4-methyl[1,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)octová kyselina, 2-(chinoxalin-2ylsulfanyl)octová kyselina, jsou komerčně dostupné.

Zpracování 16 s vodnou kyselinou nebo bezvodou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina nebo trifluoroctová kyselina v dichlormethanu poskytne sloučeninu vzorce 17, která je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I) postupy velmi dobře známými ze stavu techniky. Některé tyto postupy jsou popsány dále.

Sloučenina vzorce (I) může být připravena:

(i) reakcí sloučeniny vzorce 17 se sloučeninou vzorce 1 8, kde Y je aldehyd (-CHO) nebo ketoskupina (C-C(O)R, kde R je alkyl), jak bylo popsáno dříve; nebo (ii) reakcí sloučeniny vzorce 17 se sloučeninou vzorce 18, kde Y je odstupující skupina, za alkylačních podmínek, jako je halogen (např. chloro-, bromo-, nebo jodo-) nebo sulfonylskupina (jako methylsulfonyloxy- nebo 4-methylfenylsulfonyloxy- nebo trifluormethylsulfonyloxy-skupina). Reakce se provádí za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, hydrid sodný, triethylamin a podobně. Vhodnými rozpouštědly jsou aprotická organická rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně.

Obecně jsou sloučeniny vzorce 18, kde Y je aldehydická nebo ketoskupina, komerčně dostupné. Například benzaldehyd, acetofenon, 3,5-dichlorbenzaldehyd, 2-fenylpropionaldehyd, a podobné jsou komerčně dostupné. Aralkylhalogenidy, jako je benzylbromid, 3,4dichlorbenzylbromid a podobné jsou rovněž komerčně dostupné. Další mohou být připraveny z vhodných výchozích materiálů, jako je fenyloctová kyselina, fenylpropanol, benzyloxyethanol, 3,5dichlorbenzaldehyd, 2-fenylpropionaldehyd atd. redukcí aldehydové, ketonové nebo karboxy-skupiny na alkohol, následně zpracováním s vhodným halogenačním činidlem (jako je thionylchlorid, thionylbromid, tetrabrommetan za přítomnosti trifenylfosfinu a podobně) nebo sulfonačním činidlem (jako je methylsulfonylchlorid, paratoluensulfonylchlorid a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Vhodná redukční činidla aldehydů, ketonů nebo karboxyskupin zahrnují hydrid hlinito-lithný, boran a podobné).

Obdobně může být připravena sloučenina vzorce (I) přímo reakcí sloučeniny vzorce (Ib) se sloučeninou vzorce 14 nebo 15 využitím reakčních podmínek popsaných výše.

Schéma F

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je -N(R²)C(O)N(R³)- nebo -N(R²)C(S)N(R³)- jsou připraveny, jak je popsáno ve schématu F dále:

1.CDI/TCDI

2. Ar²-B-NH(R³)

Ar²-B-N(R³)(jj—L

NHC(X)-N(R³)-B-Ar² i

Boc

Ar²-B-N=C=X

I

NHC(X)-N(R³)-B-Ar² (X = O or S)

Sloučenina vzorce (I), kde A je skupina močoviny/thiomočoviny, může být připravena ze sloučeniny vzorce (Ia) nejprve přípravou sloučeniny vzorce 1 9 buď:

(i) reakcí sloučeniny vzorce (Ia) s aktivačním činidlem jako je karbonyl diimidazol /thiokarbonyl diimidazol, následně nukleofilním vytěsněním imidazolové skupiny primárním nebo sekundárním aminem. Reakce probíhá při teplotě okolí. Vhodná rozpouštědla zahrnuji polární organická rozpouštědla (jako je tetrahydrofuran, dioxan a podobné);

(ii) reakcí sloučeniny vzorce (Ia) s karbamoyl/thiokarbamoyl halogenidem. Reakce se provádí za přítomnosti nenukleofilní organické báze. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran nebo pyridin; nebo (iii) reakcí sloučeniny vzorce (Ia) s isokyanátem/isothiokyanátem v aprotickém organickém rozpouštědle (jako je benzen, tetrahydrofuran, dimethylformamid a podobné).

Sloučenina 19 je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématu E dále.

Sloučenina (I) může být připravena přímo ze sloučeniny vzorce (lib) provedením kroků (i)-(iii) výše.

Schéma G

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je

2

-N(R )SO₂ kde R je vodík, jsou připraveny, jak je popsáno ve schématu G dále:

Ar²-B-SO₂L

I

Boc

NHSOa-B-Ar²

I

Q ^xAr (I)

NHSO₂-B-Ar²

Sloučeniny vzorce (I), kde A je sulfonamidoskupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (Ia) se sulfonylhalogenidem, za využití reakčních podmínek popsaných v postupu (ii) ve schématu D • · · 4 · · · * «· *♦···· · · • · ·· · · · · ··· ···· ·♦ *· ♦ · ««· výše, za získání sloučeniny vzorce 20, která je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématu E výše.

Sulfonylhalogenidy jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny metodami, jako jsou popsané v (1) Langer, R.F.; Can. J. Chem. 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R., ; a kol.; Gazetta Chimica Italiana, 1 16, 649-652, (1986); (3) King, J.F. a Hillhouse, J.H.; Can. J. Chem.', 54, 498, (1976) ; (4) Szymonifka, M.J a Heck, J.V.; Tet.Lett.·, 30, 2869-2872, (1989).

Schéma H

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je -N(R²)SO ₂N(R³)- , kde R² je vodík, jsou připraveny, jak je popsáno ve schématu H dále:

Ar²-B-N(R³)-SO₂L

NHSO₂NR³-B-Ar² i

Boc

NHSO₂NR³-B-Ar²

(I)

Sloučenina vzorce (I), kde A je sulfamidoskupina, může být připravena reakcí sloučeniny vzorce (Ia) se sulfamoylhalogenidem, za využití reakčních podmínek popsaných v postupu (ii) ve schématu E výše, za získání sloučeniny vzorce 21, která je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématu C výše.

Sulfamoylhalogenidy jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny metodami, jako jsou popsané v Graf, R; German Patent, 931 225 (1952) a Catt, J.D. a Matler, W.L.; J.Org.Chem., 39, 566-568, (1974).

Schéma I

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je

2 · ·

-N(R )C(O)O- , kde R je vodík, jsou připraveny, jak je popsáno ve schématu I dále:

NH₂

1. CDI

2. Ar²-B-OH

NHC(O)-O-B-Ar²

I

Boc

(I)

NHC(O)-O-B-Ar²

Sloučenina vzorce (I), kde A je karbamátová skupina, může být připravena nejprve konvertováním sloučeniny vzorce (Ia) na sloučeninu vzorce 23 její reakcí s aktivačním činidlem jako je karbonyldiimidazol, následně nukleofilním vytěsněním imidazolové skupiny alkoholem vzorce 22. Reakce probíhá při teplotě místnosti. Vhodná rozpouštědla zahrnují polární organická rozpouštědla (jako tetrahydrofuran, dioxan a podobné). Sloučenina vzorce 24, která je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématu E výše.

Alkoholy vzorce 22, jako je benzylalkohol, 3-benzylpropyl, a podobné, jsou komerčně dostupné.

Schéma J

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je -N-, R¹ je vodík a A je -OC(O)N(R ) -, jsou připraveny, jak je popsáno ve schématu J dále:

1. CDI

2. Ai^-B-NHÍR²)

t-NÍR^-B-Ar²

OC(O)-N(R²)-B-Ar²

(I)

Sloučenina vzorce (I), kde A je inverzní karbamátová skupina, může být připravena nejprve konvertováním sloučeniny vzorce (Ic) na sloučeninu vzorce 25 její reakcí s aktivačním činidlem jako je karbonyldiimidazol, následně nukleofilním vytěsněním imidazolové skupiny aminem vzorce 24. Reakce probíhá při teplotě místnosti.

Vhodná rozpouštědla zahrnují polární organická rozpouštědla (jako tetrahydrofuran, dioxan a podobné). Sloučenina vzorce 25, která je potom konvertována na sloučeninu vzorce (I), jak je popsáno ve schématu E výše.

Odborník z dané oblasti techniky samozřejmě sezná, že uvedené postupy mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce (I) přímo ze sloučeniny vzorce (Ib).

• · ·· ·· ·· «·« ·«·· ·· ·· ·· ·«♦

Syntéza sloučenin vzorce (I), kde Z je -N-, na odpovídající sloučeninu vzorce (I), kde Z ie -N⁺R- X~

Schéma K

Sloučenina vzorce (I), kde Z je -N⁺R- může být připravena z odpovídající sloučeniny vzorce (I), jak je znázorněno ve schématu K dále.

Sloučenina vzorce (I) je konvertována na odpovídající sloučeninu (I), kde Z je -N⁺R-, kde R je alkyl, halogenalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, nebo kyanoalkylová skupina a X‘ je jodid, jejím míchání v čistém alkyljodidu, jako je methyljodid, ethyljodid, a podobné.

Jodidová sůl může být konvertována na její odpovídající chloridovou sůl využitím vhodné iontovýměnné pryskyřice, jako je Dowex 1x8-50.

Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty CCR-3 receptorů a inhibují získávání eozinofilu chemokinesou CCR-3 jako je RANTES, eotaxin, MCP-2, MCP-3 a MCP-4. Sloučeniny podle tohoto vynálezu a prostředky, které je obsahují, jsou vhodné pro léčení nemocí indukovaných eozinofilem, jako jsou zánětlivé nebo alergické nemoci a zahrnují respirační alergická onemocnění, jako je astma, alergická rinitida, hypersenzitivní plicní onemocnění, hypersenzitivní pneumonitida, eozinofilní pneumonie (jako chronická eozinofilní pneumonie); zánětlivá střevní onemocnění (jako Crohnova nemoc a vředová kolitida); a zánětlivá dermatosa jako je dermatitis a ekzém.

CCR-3 antagonistická aktivita sloučenin podle vynálezu byla měřena in vitro testy, jako je vazebnost ligandů a testy chemotaxe, jak jsou podrobněji popsány v příkladech 14,15 a 16. In vivo účinnost byla testována v ovalbuminem ( bílkovina ve vaječném bílku) indukovaném astmatu v Balb/c myším modelu, jak je podrobněji popsán v příkladu 17

Obecně mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v terapeuticky účinném množství některým z přijatelných typů podávání látek, které slouží k podobnému využití. Skutečné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, tedy účinné složky, bude záviset na řadě faktorů, jako je síla nemoci, která se má léčit, věk a relativní zdraví subjektu, potence použité sloučeniny, cesta a forma podání, a další faktory.

Terapeuticky účinná množství sloučenin vzorce (I) mohou být v rozmezí od přibližně 0,01-20 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce na den; přednostně asi 0,1-10 mg/kg/den. Pro podání osobě o hmotnosti 70 kg bude dávka nejvýhodněji v rozmezí asi 7 mg až 0,7 g na den.

Obecně mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány jako farmaceutické kompozice - prostředky- některou z následujících cest podávání: orálně, inhalací (např. intranazální nebo orální inhalací) nebo parenterálně (např. intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně). Výhodný způsob podávání je orální s použitím běžného dávkového režimu, který může být upraven podle stupně postižení. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulí, kapslí, polopevných, prášků, prostředků s postupným uvolňováním, roztoků, suspenzí, liposomů, elixírů nebo jiných vhodných prostředků. Dalším výhodným způsobem podávání sloučenin podle vynálezu je inhalace. Taje účinným prostředkem pro podávání léčebné látky přímo do dýchacího traktu pro léčení nemocí, jako je astma a další podobné nebo příbuzné choroby dýchacího traktu (viz patent US 5 607 915).

Výběr formulace závisí na různých faktorech, jako je typ podávání léčiva a biodostupnost léčivé substance. Pro podávání prostřednictvím inhalace mohou být sloučeniny formulovány jako kapalné roztoky nebo suspenze, aerosolové propelanty nebo suché prášky a naplněny do vhodného dávkovače pro podávání. Jsou tři typy farmaceutických inhalačních zařízení - vdechovací inhalátory, inhalátory s odměřenými dávkami (MDI) a inhalátory se suchým práškem (DPI). Vdechovací inhalátor produkuje proud vzduchu o velkém objemu, který způsobuje, že terapeutické látky (které jsou formulovány v kapalné formě) se rozprašují jako mlha, která je nesena do dýchacího traktu pacienta. Inhalátory MDI (dávkovači) mají typicky složení balené se stlačeným plynem. Během působení uvolňuje zařízení odměřené množství terapeutické látky stlačeným plynem, a tak poskytuje spolehlivou metodu podávání nastaveného množství léčiva. Inhalátory DPI podávají terapeutické látky ve formě volně tekoucího prášku, který může být dispergován během nádechu pacienta ze zařízení ve vdechovaném proudu vzduchu. Aby se dosáhlo volně tekoucího prášku, je terapeutická látka formulována s nosičem, jako je laktóza. Odměřené množství léčiva je uloženo ve formě kapsle a vydáno pacientovi s každým použitím. Nedávno byly vyvinuty farmaceutické formulace zejména pro léčiva, vykazující špatnou biodostupnost, založené na principu, že biodostupnost může být zvýšena zvýšením plochy povrchu, např. snížením velikosti částic. Například patent US 4 107 288 popisuje farmaceutický prostředek mající velikost částic v rozmezí od 10 do 1000 nm, kdy je aktivní materiál nanesen na zesítěné matrici makromolekul. Patent US 5 145 684 popisuje výrobu farmaceutického prostředku, v němž je léčivá substance rozmělněna na nanočástice (průměrná velikost částic 400 nm) za přítomnosti modifikátoru povrchu, a potom

9* 99 99♦ • · φ · 9 · · * · ·9 · ζΓ/Γ · ·9·9·9·9

ΟΟ 9 9 99 99···· ·· » 9 99 · · ·9

9999999 · ♦ ·· · ·· 9 · dispergovaná v kapalném mediu za získání farmaceutické formulace, která vykazuje význačně vysokou biodostupnost.

Prostředky jsou obvykle složeny ze sloučeniny vzorce (I) v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem (nosičem, přídavnou látkou). Přijatelné excipienty jsou netoxické, umožňují podávání, a nepůsobí proti léčebnému účinku sloučeniny vzorce (I). Takovým excipientem může být jakýkoliv pevný, kapalný, polopevný, nebo v případě aerosolových kompozicí plynný excipient, který je obecně dostupný pro odborníka z dané oblasti techniky.

Pevné farmaceutické excipienty zahrnují škrob, celulosu, také, glukosu, laktosu, sacharosu, želatinu, slad, rýži, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerol monostearát, chlorid sodný, sušené odstředěné mléko a podobné. Kapalné a polopevné excipienty mohou být vybrány z glycerolu, propylenglykolu, vody, ethanolu, a různých olejů, včetně petrolea, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu, např. arašídového oleje, sojového oleje, minerálního oleje, sezamového oleje atd. Výhodné kapalné nosiče, zejména pro injekční roztoky, zahrnují vodu, fyziologický roztok, vodnou dextrosu a glykoly.

Pro dispergaci sloučeniny podle vynálezu v aerosolové formě mohou být použity stlačené plyny. Inertními plyny vhodnými pro tento účel jsou dusík, oxid uhličitý atd.

Pro liposomální formulace léčiva pro parenterální nebo orální podávání jsou léčivo a lipidy rozpuštěny ve vhodném organickém rozpouštědle např. terč.butanolu, cyklohexanu (1% ethanol). Roztok je lyofilizován a kapalná směs je suspendována ve vodném pufru a umožňuje tvořit liposom. Pokud je to nezbytné, může být velikost liposomů snížena ultrazvukem (viz., Frank Szoka, Jr. a Demetrios Papahadjopoulos, „Comparative Properties and Methods of Preparation

9 · · · ·· • · · · 9 · · · ·· • · · · ·* ·· 9 9 · ··*· of Lipid Vesicles (Liposomes)“, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980), a D.D.Lasic, „Novel Applications of Liposomes“, Trends in Biotech., 16:467-608 (1998)).

Další vhodné farmaceutické excipienty a jejich formulace jsou popsány v Remingtonš Pharmaceutical Sciences, vydaném E.W.Martinem (Mack Publishing Company, 18. Vyd, 1990).

Množství sloučeniny v prostředku se může měnit v celém rozmezí používaném v dané oblasti techniky. Typicky obsahuje prostředek, vztaženo na hmotnostní procenta (% hmotn), od asi 0,01-99,99 % hmotn. sloučeniny vzorce (I), vztaženo na celkové složení, s doplněním jedné nebo více vhodných farmaceutických přídavných látek. Přednostně je sloučenina přítomna v množství kolem 1-80 % hmotn. Reprezentativní farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce (I) jsou popsány v příkladu 13.

Příklady provedení

Příklad 1

Syntéza 3-(RS) -a mino methyl-1 - terc.butoxykarbonylpyrrolidinu

Krok 1

Roztavený dimethylitakonát (150 g, 0,95 mol) byl přidán do bezvodého roztoku amoniaku v methanolu (7M, 1000 ml, 7 mol) při teplotě místnosti. Reakční nádoba byla utěsněna parafinovým filmem a odvzdušněna jehlou. Roztok byl ponechán stát po 3 dny, potom byla • ··« · · · · • ♦ · · · »· · · ··· pevná látka odfiltrována a promyta studeným methanolem a sušena pod vakuem za získání čistého 4-aminokarbonylpyrrolidin-2-onu (150 g).

Krok 2

Do míchané suspenze 4-aminokarbonylpyrrolidin-2-onu (20 g, 156 mmol) ve 100 ml studeného (0 °C) suchého tetrahydrofuranu, v 1 litrové baňce pod dusíkem, byl přidáván po kapkách roztok hydridu hlinitolithného (12 g, 0,321 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (350 ml). Když bylo přidávání ukončeno a vývin vodíku byl ukončen, byla chladící lázeň odebrána a reakční směs byla ohřívána při teplotě refluxu. Po ukončení reakce byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti a byl přidán ether (300 ml). Postačující nasycený Na2SO₄ byl přidáván po kapkách po dobu 1 hodiny, aby se zabránilo přebytku hydridu. Přebytek vody nebyl umožněn, aby se zabránilo vzniku dvou fází, neboť diamin je velice ve vodě rozpustný. Suspenze byla filtrována přes celit s promýváním tetrahydrofuranem a 15 % methanolu v tetrahydrofuranu. Spojené promývací roztoky byly koncentrovány na rotační odparce a zbytek pronikavého zápachu byl destilován pod vakuem za získání čistého 3-/1?,Sý-aminomethylpyrrolidinu jako bezbarvého mobilního oleje (7,6 g).

Krok 3

Benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) byl přidán do roztoku 3-aminomethylpyrrolidinu (5,0 g, 50 mmol) v toluenu (bezvodý, 100 ml) ve 250 ml baňce při teplotě místnosti pod dusíkem. Ta byla dále vybavena Dean-Stark- zařízením a chladičem a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a po částech byl přidáván di-terc.butyldikarbonát (5,3 g, 50 mmol) a výsledný roztok je míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla koncentrována na rotační odparce a zbytek byl zředěn 1 M NaHSO₄ (80 ml, 80 mmol, 1,6 ekviv.) a intenzivně míchán po 2 hodiny. Reakční směs byla promyta etherem, aby se odstranily nežádoucí organické vedlejší produkty, potom alkalizována s 1M NaOH na pH 7.

• 4 >· 4 4 ·' • · · · 4 4 » · · · · 4

XA · 4 4444 44 4

Oy 4 4 44 444444 4*

4 44 4444

4444444 ·♦ 44 44444

Další extrakce buď etherem nebo ethylacetátem odstranila další nežádoucí vedlejší produkty. Vodný roztok potom byl upraven na silně bázický (pH 12) pomocí 1 M NaOH a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena s Na₂SO4, potom koncentrována za získání 3-f7?>S9-aminomethyl-l-terc.butoxykarbonylpyrrolidinu jako bezbarvého oleje (80-90 %), který byl použit přímo bez další purifikace.

Příklad 2

Syntéza 3-fS)-aminomethyl-1 -terc.butoxykarbonylpyrrolidinu

Krok 1 (S)-pyrrolidinol (30 g, 0,34 mol) byl rozpuštěn ve směsi voda/dioxan (400 ml /300 ml) a byl přidán N,ÍV-diisopropylethylamin (120 ml, 0,69 mol., 2 ekviv.). Tato reakční směs byla ochlazena na 0 °C a pomalu byl přidáván di-terc.butyldikarbonát (90 g, 0,41 mol, 1,2 ekviv.) v roztoku v dioxanu (100 ml). Získaná směs byla míchána při 0 1C po 1 hodinu, potom při teplotě místnosti po 8 hodin. Potom byla reakční směs rozdělena mezi diethylether a vodu. Vodná fáze byla okyselena na pH 3,0 s 1M HC1 a extrahována ethylacetátem. Organické fáze byly spojeny a promyty s roztokem solanky. Získaná organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována za získání,po purifikaci mžikovou chromatografií (methanol/CH₂Cl₂:15/85) (S)-1 -(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxypyrrolidinu jako bílé pevné látky (40 g).

φφ ·· φφ ·· · φ φφφφ · φφφ φ φφφφ φ· · φφφ « ······ · φ · φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ ···

Krok 2 (5)-1 -(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxypyrrolidin (40 g, 0,21 mol) byl rozpuštěn v bezvodém methylenchloridu (400 ml), za přítomnosti 7V,7V-diisopropyl-ethylaminu (73 ml, 0,42 mol, 2 ekv.) a ochlazen za použití ledové lázně. Tento roztok byl zpracováván s methansulfonylchloridem (18 ml, 0,23 mol, 1,1 ekv.) po dobu 30 min a potom byl ponechán stát při teplotě místnosti po 4 hodiny. Roztok byl koncentrován a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml). Výsledný organický roztok byl promyt 5% NaHCO₃ a potom solankou. Organický extrakt byl sušen přes síran hořečnatý, filtrován a koncentrován za získání (5)-1 - (terč, butoxykar bony lamino)-3-methan sul fonyloxypyrrolidinu jako tmavého oleje (39 g), který byl použit přímo bez další purifikace.

Krok 3 (5)-1 - (terc.butoxykarbonylamino)-3-methansulfonyloxypyrrolidin (39 g, 0,15 mol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (250 ml) a byl přidán tetra-n-butylamonium-kyanid (75 g, 0,28 mol, 1,9 ekv.) Výsledná směs byla zahřívána při 65 °C po 6 hodin a potom ochlazena na teplotu místnosti. Byl přidán nasycený NaHCO₃ (500 ml) a reakční směs byla extrahována toluenem (750 ml a 300 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a koncentrovány za sníženého tlaku za získání hnědého oleje. Surový materiál byl purifikován mžikovou chromatografií s 20 % ethylacetátu v hexanu za získání (S)-l(terc.butoxykarbonylamino)-3-kyanopyrrolidinu jako žlutého oleje (13,5 §)

Krok 4

Roztok (5)-1 -(terc.butoxykarbonylamino)-3-kyanopyrrolidinu (13,5 g, 67 mmol) v 50 ml 3 % NH₄OH/methanolu a Raney Niklu (0,5 g, 50 % suspenze ve vodě) byl stlačen na tlak 40 psi (1 psi = 6895 Pa) pod atmosférou H2. Po míchání 12 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs filtrována přes podložku z celitu a zbytek byl promyt 100 ml

9	»· 9·	9«
• *	• · · i	• ·
« · ·	• · ···	• · »
• ·	• « ·	• ·
·· 9···		··

methanolu. Filtrát byl koncentrován do sucha za získání oleje (5)-1-(terc.butoxykarbonylamino)-3-aminomethylpyrrolidinu (10 g).

Výše uvedený postup, ale s náhradou (S)-pyrrolidinolu (1) (/?)pyrrolidinolem (1) poskytlo (7?)-l-(terc.butoxykarbonylamino)-3aminomethylpyrrolidin.

Příklad 3

Syntéza 3-(7?S)-aminomethyl-1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidinu

Krok 1

Čistý 3,4-dichlorbenzylamin (18 g, 114 mmol) byl přidán do roztoku dimethylitakonátu (20 g, 114 mmol) v methanolu (200 ml) při teplotě místnosti. Roztok byl míchán po 48 hodin a potom koncentrován ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozdělena rovnoměrně na dvě, jedna část byla zpracována s methanolickým amoniakem (7M, 300 ml, 2,1 mol). Roztok byl odvzdušněn přes jehlu a byl ponechán stát po 2 dny. Suspenze rozpouštědla a produktu byla dále koncentrována a filtrována. Filtrační koláč byl promyt ledovým methanolem za získání čistého 3aminokarbonyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-2-onu (18,5 g).

Krok 2

Suspenze 3-aminokarbonyl-1 - (3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-2-onu v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) byla přidávána pomalu do roztoku hydridu hlinito-lithného (4,9 g, 128 mmol, 2 ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml) pod N₂ při teplotě místnosti. ReakČní směs byla zahřívána pod ·*

4 • 4 9 refluxem přes noc, byla zředěna etherem, a zchlazena solankou,. Po 1 hodině rychlého míchání byla šedá směs zfiltrována přes celit (promývání ethylacetátem) a filtrát byl koncentrován. Mžikovou chromatografií s CHCl₃/MeOH/NH3 roztokem (200:25:1) se získala sloučenina 3-(JřS)-3-aminomethyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin jako bezbarvý olej (6,2 g), který byl >95 % čistý.

Příklad 4

Syntéza soli 7V-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?5')-ylmethyl]-3-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propionamidu hydro chloridu

Krok 1

Methyl 1 -benzyl-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylát (50 g, 0,21 mol) byl míchán v roztoku amoniaku v methanolu (7 M, 400 ml, 2,8 mol). Po 2 dnech byl roztok koncentrován za zahřívání (50 °C) na asi 300 ml, přičemž v tomto bodě zůstávají všechny pevné látky rozpuštěny. Potom byla reakční směs ponechána ochladit a získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta etherem a sušena za získání amidu l-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny jako bezbarvých krystalů (40 g).

Krok 2

Amid 1 -benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny (22 g, 0,1 mol) byl přidáván po částech do míchaného roztoku hydridu hlinito-lithného (9,5 g, 0,25 mol, 2,5 ekviv.) v suchém tetrahydrofuranu (600 ml). Po ukončení původního šumění byla rekční směs zahřívána pod refluxem při teplotě místnosti po 24 hodiny, přičemž v této době analýza ·· •e • · · • · · » ··· ·· •· •· • ·· •* »· reakční směsi prostřednictvím LCMS prokázala, že zde není výchozí materiál. Reakční směs byla zchlazena přidáváním po kapkách nasyceného roztoku síranu sodného za míchání, dokud nebylo pozorováno žádné další šumění. Suspenze byla zfiltrována přes celitovou podložku, promývána diethyletherem (200 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno za získání S-fÁSý-aminomethyl-l-benzylpyrrolidinu jako oleje (14,7 g), který byl použit přímo bez dalšího čištění.

Krok 3

3-(ASj-Aminomethyl-1-benzylpyrrolidin (14,7 g, 80 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (400 ml) za míchání. Roztok di-terc.butyldikarbonátu (16,8 g, 80 mmol, 1,0 ekviv.) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru (400 ml) a extrahován roztokem NaHSC>4 (1M, 120 ml). Vodná vrstva byla alkalizována na pH 12 s 1M hydroxidem sodným a extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, a filtrovány. Organické vrstvy byly odpařeny za získání 1-benzyl-3-(7?Sj-(/V-terc.butoxykarbonylaminomethyl)pyrrolidinu (22,5 g), který byl přímo použit.

Krok 4

- Benzyl-3-(7?Sý-(W-/erc. butoxykar bony lamino methyl )pyrr o lidin (22,2 g, 0,76 mol) byl rozpuštěn ve směsi methanolu a kyseliny octové (1:1, 100 ml) a přidán do Parrovy baňky naplněné paladiem na uhlíku (10 %, 4 g) suspendovaným v methanolu a kyselině octové (1:1, 100 ml). Baňka byla přenesena do Parrova redukčního přístroje a suspenze byla protřepávána pod atmosférou vodíku při tlaku 60 psi (1 psi = 6895 Pa) po dva dny. Reakční směs byla zfiltrováná přes celitovou podložku, promývána směsí methanol/methylenchlorid. Rozpouštědlo bylo koncentrováno a zbytek spoluodpařen s toluenem za získání 3-(RS)-(N-terc. butoxykarbonylaminomethyl)pyrrolidinu jako bezbarvého oleje, který byl použit přímo.

Krok 5

Triacetoxyborohydrid sodný (3,2 g, 15 mmol, 1,5 ekviv.) byl dán v jediné dávce do míchaného roztoku f7?S)-(W-íerc.butoxykarbonylaminomethyl)pyrrolidinu (2,0 g, 10 mmol) a 2,3-dichlorbenzaldehydu (1,9 g, 11 mmol, 1,1 ekviv.) v dichlorethanu (60 ml) při teplotě místnosti. Suspenze byla míchána přes noc, potom koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn etherem a zchlazen 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná váze byla alkalizována 4 M hydroxidem sodným na pH 12, potom extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny a promyty solankou, potom sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Mžikovou chromatografií zbytku se získal ?>-(RS)-(N-terc.butoxykarbonylaminomethyl)-1 -(2,3-dichlorbenzyl)-pyrrolidin jako bezbarvý olej (2,9 g). Olej byl odebrán do methylenchloridu (30 ml) a zpracován a čistou kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Po 1 hodině byly těkavé složky odstraněny na vakuové pumpě, potom dále koncentrovány pod vysokým vakuem za získání 3-(7?S7-amino-methyl-1 -(2,3dichlorbenzyl)pyrrolidinu, který byl použit přímo bez další purifikace.

Krok 6

Roztok ethoxidu sodného (21 % hmotn./obj. v ethanolu, 10 ml, 3 ekviv.) byl dán v jedné dávce do suspenze 2-(4-methoxyfenyl)trimethinium perchloratu (3,3 g, 9,8 mmol) [viz Jutz, C.: Kirchlechner, R,; Seidel, H, Chem, Ber. 102, 2301, (1969)] a 4-amidinobutanové kyseliny mono-HCl (1,5 g, 9,8 mmol)[vzz McElvain, S.M.; Schroeder, J.P., J.Am. Chem.Soc., 71, 40, (1949)] v absolutním ethanolu (40 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 12 hodin, potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Suspenze byla koncentrována, zředěna vodou a promyta etherem. Potom byla vodná fáze okyselena kyselinou citrónovou (10 g). Sraženiny byly odfiltrovány, promyty vodou a etherem, a sušeny pod vysokým vakuem za získání 3-[4-(4-methoxyfenyl)-pyrimidin-2-yl]propanové kyseliny (1,85 g) jako téměř bílé pevné látky.

·· · ♦ · · · · • · · · · ··· · · · · • · ·· · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··»

Krok 7 l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,29 g, 1,5 mmol, 1,5 ekviv.) byl přidán do suspenze 3-[4-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]propanové kyseliny (0,26 g, 1,0 mmol, 1,0 ekviv.), 3-(7?S)-aminomethyl-l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidinu (0,26 g, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu (0,20 g, 1,5 mmol, 1,5 ekviv.) a diisopropylethylaminu (0,44 ml, 2,5 mmol, 2,5 ekviv.) v chloroformu (2 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem, postupně promývána 1 M hydroxidem sodným, vodou, 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, potom sušena nad síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl purifikován mžikovou chromatografií (0 až 10% methanol v methylenchloridu). Čisté frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a koncentrovány, zředěny dioxanem a zpracovány s 4 M HC1 (0,2 ml) v dioxanu. Roztok byl koncentrován za vysokého vakua za získání 7V-(l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-fÁÓ'ý-ylmethyl)-3-(5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl)propionamidu jako HC1 soli (185 mg).

Příklad 5

Syntéza A'-[l-(2,3-dichIorbenzyl)pyrrolidin-3-(^/Á5)-ylmethyl]-3-[5-(4-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl]propionamidu

• ···· · · · • ·· ······ · · • · · · · · • · ·· · · ·♦ · ··

Krok 1

Oxychlorid fosforečný (83 ml, 0,79 mol) byl pomalu přidáván do chladného, suchého dimethylformamidu (100 ml) pod dusíkem takovou rychlostí, že se teplota nezvýšila nad 5 °C. Když bylo přidávání ukončeno, byla přidána najednou 4-nitrofenyloctová kyselina (48 g, 0,26 mol) a reakční směs byla zahřívána na 85 °C po dobu 1 hodiny. Po jedné hodině byla reakční směs ochlazena, potom nalita na led. Pro zahájení srážení produktu jako perchlorátové soli byl přidán pevný monohydrát perchlorátu sodného (37 g, 0,26 mol). Filtrace pevné látky, následovaná promýváním chladnou vodou, methanolem a etherem, poskytla 2-(4-nitrofenyl)trimethinium perchlorát (81,9 g) jako bledě žlutou pevnou látku.

Krok 2

Roztok ethoxidu sodného (21 % hmotn./obj. v ethanolu, 60 ml. 180 mmol, 3 ekviv.) byl přidán najednou do suspenze 2-(4-nitrofenyl)trimethinium perchlorátu (20,8 g, 60 mmol) a mono hydrochloridové soli 4-amidinopropanové kyseliny (9,1 g, 60 mmol) v ethanolu (300 ml). Suspenze byla zahřívána při teplotě místnosti přes noc. Získaná suspenze byla zfiltrována, promyta ethanolem, chladnou HC1, vodou a etherem, a potom sušena pod vysokým vakuem za získání 3-[5-(4-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl]propanové kyseliny (13,7 g) jako béžové pevné látky.

Krok 3 l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (5,8 g, 30 mmol, 1,5 ekviv.) byl přidán do suspenze 3-[5-(4-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl]propanové kyseliny (6,6 g, 24 mmol, 1,2 ekviv.), (l-terc.butoxykarbonyl)-3-(J?S)-aminomethylpyrrolidinu (4,0 g, 20 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu (4,1 g, 30 mmol, 1,5 ekviv.) a triethylaminu (7,0 ml, 50 mmol, 2,5 ekviv.) v chloroformu (50 ml). Byl přidán dimethylformamid (100 ml), aby se zcela rozpustily reakční

složky a roztok byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta postupně 1 M hydroxidem sodným, vodou, 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, a potom sušena síranem sodným a koncentrována za získání světle hnědé pevné látky. Tento materiál byl promyt etherem za získání čistého

N-[l -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-/R>S'ý-ylmethyl]-3-[5-(4-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl]propionamidu (4,9 g).

Příklad 6

Syntéza jV-[ 1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(Třóý-ylmethylJ-3-(5-(4-aminofenyl)pyrimidin-2-yl]propionamidu

Plynný vodík (balonový tlak) byl zaveden do nádoby obsahující Pd/C (10 %, 100 mg, 0,1 mmol, 0,05 ekviv.) v roztoku N-[ 1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl]-3-(5-(4-nitrofenyl)pyrimidin-2-yljpropionamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v methanolu (30 ml). Po 1,5 hodině byla reakce ukončena propláchnutím N₂ a reakční směs byla zfiltrována přes celit a koncentrována. Žlutý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, potom převeden do vodné fáze použitím 1 M chlorovodíkové kyseliny. Vodná fáze byla alkalizována na pH 11, potom extrahována ethylacetátem. Organické fáze byly spojeny a promyty solankou, potom sušeny síranem sodným a koncentrovány za získání 7V-[1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-<7?₁S’/-ylmethyl]-3-[5-(4-aminofenyl)pyrimidin-2- yljpropionamidu jako žluté krystalické pevné látky (630 mg).

Příklad 7

Syntéza 7V-[l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(Á_<S'J-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamidu

Krok 1

Benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) byl přidán do roztoku 3-(RS)-aminomethylpyrrolidinu (5,0 g, 50 mmol) v toluenu (bezvodý, 100 ml) ve 250ml baňce při teplotě místnosti pod dusíkem. Byl použit Dean-Stark přístroj a chladič, reakční nádoba byla dobře izolována a reakční směs byla zahřívána pod silným refluxem po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a di-terc.butyl-dikarbonát (5,3 g, 50 mmol) byl přidáván po částech a získaný roztok byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla koncentrována na rotační odparce, potom byl zbytek zředěn 1 M NaHSC>4 (80 ml, 80 mmol, 1,6 ekviv.) a intenzivně míchán po 2 hodiny. Reakční směs byla promyta etherem k odstranění nežádoucích organických vedlejších produktů, potom alkalizována 1 M NaOH na pH 7. Další extrakcí s ethylacetátem se odstranily další nežádoucí vedlejší produkty. Vodný roztok byl potom upraven na silně zásaditý (pH 12) s 1 M NaOH a extrahován přes ethylacetát. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena e síranem sodným, potom koncentrována za získání 3-(J?>S7-aminomethyl-l-terc.butoxykarbonylpyrrolidinu jako bezbarvého oleje, který byl použit přímo bez další purifikace.

Krok 2

3-/Á57-aminomethyl-1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin (6,0 g, 30 mmol) v methylenchloridu (15 ml) byl přidáván po kapkách do chladného (0 °C) roztoku chloroacetylchloridu (2,4 ml, 30 mmol) a diisopropylethylaminu (5,5 ml, 32 mmol) v methylenchloridu pod N₂. Po jedné hodině byly přidány další 0,5 ekviv. chloroacetylchloridu a diisopropylamin. Po ponechání při 0 °C přes noc byla reakční směs zředěna ethylacetátem a krátce promyta vodou a solankou, a potom sušena nad síranem sodným a koncentrována za získání 7V-[l-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl)-2-chloroacetamidu jako tmavě hnědého oleje, který byl použit bez další purifikace.

Krok 3

Roztok ethoxidu sodného (21% hmotn./obj., 15 ml, 45 mmol, 1,5 ekviv.) byl přidán do suspenze 2-(4-methoxyfenyl)trimethinium perchlorátu (10,0 g, 30 mmol) a thiomočoviny (3,0 g, 40 mmol, 1,3 ekviv.) v ethanolu (200 ml) (viz Krecmerova, M.; Hrebabecky, H.; Masojidkova, M.; Holý, A. Collect. Czech. Chem. Commun., 61, 458, (1996)). Reakční směs byla zahřívána při 60 °C po 2 hodiny. Do výchozího množství byla přidána další množství thiomočoviny a ethoxidu sodného a reakční směs byla zahřívána při 60 °C po další 1 hodinu. Žlutá suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti, zchlazena ledovou kyselinou octovou (10 ml) a filtrována. Pevné látky byly promyty vodou a ethanolem a sušeny za vysokého vakua za získání 5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrimidin-2-thionu jako volně tekoucího žlutého prášku (6,0 g).

Krok 4

5-(4-Methoxyfenyl)-1 H-pyrimidin-2-thion (0,70 g, 3 mmol) byl přidán do roztokuJV-[ 1 - terc.-butoxykarbonylpyrrolidin-3-(RS)-ylmethyl)-2-chloroacetamidu (1,15 g, asi 80% čistota, asi 3 mmol) a diisopropylethylaminu (0,9 ml, 5 mmol, 1,5 ekviv.) v suchém acetonitrilu. Ethanolový roztok ethoxidu sodného (2,7 M, 1,2 ml, 3,2 mmol) a dimethylformamidu (20 ml) byly přidány, aby se rozpustil • ♦ · · · · · · • · · · ·«»-»· · · • » · · · · •· ·· ·« ·· ··· výchozí merkaptan. Výsledný tmavě hnědý roztok byl míchán při teplotě místnosti po 2 hodiny. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (50-100% ethylacetát v hexanu). Frakce obsahující větší část produktu byly spojeny a koncentrovány na olejový zbytek. Rozetřením oleje s etherem se získal čistý 7V-[1-terc.butoxykárbonylpyrrolídin-3-/7?.S'j-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylthio]acetamid (0,60 g, 44 %) jako bledě žlutá pevná látka.

Krok 5

Čistá bezvodá kyselina trifluoroctová (3 ml) byla přidána do roztoku jV-[ 1 - terc.-butoxykarbonylpyrrolidin-3-f7?Sý-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylthio]acetamidu (0,60 g, 1,3 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti. Vývin plynu byl zjevný okamžitě po přidání kyseliny. Po 30 min. byla reakční směs zkoncentrována použitím teflonového „dryvac“ systému, a dále byla koncentrována pod vysokým vakuem za získání /V-fpyrrolidin-S-fTřSj-yl-methyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylthio]acetamidu, který byl rozpuštěn v 10 ml dichlorethanu (0,13 mmol/ml).

Krok 6

2,3-Dichlorbenzaldehyd (115 mg, 0,66 mmol, 1,5 ekviv.) byl přidán do 7V-fpyrrolidin-3-f7?₁S'_?)-yl-methyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylthio]acetamidu v dichlorethanu (3,4 ml, 0,44 mmol). V přebytku byl přidán Na(Oac)3BH (0,2 g, 0,9 mmol, asi 3 ekviv.) a získaná suspenze byla intenzivně míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna etherem a zchlazena 1M kyselinou chlorovodíkovou za získání kalné směsi. Organická vrstva byla opatrně odebrána a vodná fáze byla alkalizována 5 M hydroxidem sodným na pH 11. Po extrakci ethylacetátem byly spojené organické vrstvy promyty solankou, potom sušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Chromatografii na silikagelu (0 až 10% methanol v ethylacetátu) se získal 7V-(l-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-fRS)-ylm ethyl )-2-[5-(4-methoxyfenyl)~ pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid, který byl konvertován na hydrochloridovou sůl použitím 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a etheru (60 g).

Postupem jako je popsán v kroku 6, ale s tím, že 2,3dichlorbenzylaldehyd (115 mg, 0,66 mmol, 1,5 ekviv.) se nahradí 3,4dichlorbenzaldehydem se získal JV-(l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-f7?S)-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid, hydrochloridová sůl.

Postupem jako je popsán v kroku 6, ale s tím, že 2,3dichlorbenzylaldehyd se nahradí 3,4-methylendioxybenzaldehydem se získal N-( 1 - (3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-(T?5J-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylsulfanyl]acetamid, hydrochloridová sůl.

Příklad 8

Syntéza 7V-( 1 - (3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?Sj-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamidu

Krok 1

Postup použité syntézy 5-brom-2-hydroxypyrimidinu je variací postupu, který publikovali Crosby a Berthold, J. Chem. Soc. 25, 1916, (1960). Do roztoku 2-hydroxypyrimidinu hydrochloridu (100 g, 0,75 mol) ve vodě (1,2 litru) byl pomalu za míchání přidáván brom (135 g, • · · · · * « • · · · · · ♦ · · · ·· • · · ♦ · « • · · » · · · · ·····«· «· ·· ·« ···

0,84 mol). Reakční směs byla kontinuálně míchána po asi 30 minut, dokud červená barva roztoku nezesvětlala. Roztok byl zahříván na 80 °C, aby se řídilo uvolňování Br₂ a HBr. Rozpouštědlo bylo dále koncentrováno pod vakuem a zbytek rekrystalizoval z 90% vodného ethanolu za získání 5-brom-2-hydroxypyrimidinu (111 g).

Krok 2

Oxychlorid fosforečný (225 ml, 2,4 mol, 1,4 ekviv.) byl přidán do směsi 5-brom-2-hydroxypyrimidinu (30 g, 0,17 mol) a dimethylanilinu (7,5 ml) a roztok byl zahříván pod refluxem pod N₂ po 4 hodiny. Tmavě hnědá reakční směs byla ochlazena, nalita přes led a extrahována etherem. Organická fáze byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu, sušena síranem sodným a koncentrována za získání 5-brom-3-chloropyrimidinu (25 g, 75 %) [viz Goodby, J.W.; Hird,M.; Lewis,R.A.; Toyne,K.L. J. Chem.Soc., Chem.Commun., 2719, (1996)].

Krok 3

Syntéza (5-bromopyridin-2-yloxy)octové kyseliny postupovala podle protokolu popsaného pro podobné analogy od Coppola, G.M.; Hardtmann, G.E.; Huegi,B.S.J. Heterocyl. Chem., 17, 1479, (1980). Hydrid sodný (5,0 g, 60% disperze v minerálním oleji, 124 mmol, 1,8 ekviv.) byl dvakrát promyt suchým hexanem pod N₂, potom po částech dáván do roztoku methylglykolátu (9,4 g, 103 mmol, 1,5 ekviv.) v toluenu (150 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 min, potom byl přidán 5-brom-3-chloropyrimidin (13,3 g, 69 mmol) v toluenu (50 ml). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C přes noc a koncentrována. Zbytek byl rychle míchán s 1 M vodným hydroxidem sodným (přebytek) po 30 min., promyt etherem, potom okyselen 4 M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklé sraženiny byly spojeny a promyty studenou vodou.Filtrát byl dále extrahován ethylacetátem a organická fáze byla promyta solankou, potom sušena síranem sodným a koncentrována za získání (5-bromopyridin-2-yloxy)octové kyseliny (10,3 g).

·· ff 4f « <· • I» ·♦· · ·* «4» · ·« ·

Krok 4

Do roztoku 3-(JřS)-aminomethyl-1 -terc.butoxykarbonylpyrrolidinu v dichlorethanu (17 ml) byly postupně přidávány diisopropylethylamin (5,1 ml), roztok 2-(5-bromopyridin-2-yloxy)octové kyseliny (2,9 g, 12,2 mmol, 1,1 ekviv.) v tetrahydrofuranu (43 ml), 1-hydroxybenzotriazol hydrát (2,4 g, 17,5 mmol, 1,5 ekviv.) a 1 -(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (32,4 g, 17,6 mmol, 1,5 ekviv.). Roztok byl míchán pod N₂ přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta 1 M vodným hydroxidem sodným, 1 M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a solankou, potom sušena nad síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl podroben mžikové chromatografii za získání čistého 7V-(1 -terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-(7?5)-ylmethyl)-2-(5-bromopyrimidin-2-yloxy)acetamidu (4,2 g).

Krok 5

4-Methoxyfenylborová kyselina (1,0 g, 6,8 mmol, 1,05 ekviv.) byla přidána do roztoku N-( 1 -terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-(7?S7-yImethyl)-2-(5-bromopyrimidin-2-yloxy)acetamidu (2,7 g, 6,5 mmol) v 1-propanolu (30 ml). Suspenze byla míchána, dokud nebyly všechny přísady rozpuštěny (asi 10 min.). Získaný roztok byl zpracován s palladium-acetátem (29 mg, 0,13 mmol, 0,02 ekviv.), trifenylfosfinem (103 mg, 0,39 mmol, 0,06 ekviv.), 2 M vodným uhličitanem sodným (3,9 ml, 7,8 mmol, 1,2 ekviv.) a deionizovanou vodou (9 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem pod N₂ po 1 hodinu. Byla přidána voda (20 ml) a byl odstraněn vstup N₂. Po míchání při teplotě místnosti přes noc byla reakční směs důkladně extrahována ethylacetátem. Spojená organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla míchána s aktivním uhlím po 15 min, sušena nad síranem sodným a koncentrována. Rekrystalizací zbytku z ethylacetátu v hexanu se získal čistý 7V-(l-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-(J?5)-ylmethyl)-2-(5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy)acetamid (2,1 g). Pevná látka byla rozpuštěna v methylenchloridu (30 «· *

ml) a po kapkách byla přidávána čistá trifluoroctová kyselina (5 ml). Po asi 1 hodině byl roztok koncentrován na olej na teflonovém „dryvacu“, potom pod vysokým vakuem za získání //-(pyrrolidin-S-ŘRSý-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamidu.

Krok 6

Zásobní roztok obsahující 7V-(pyrrolidin-3-(JřSý-ylmethyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamid (0,44 mmol) v dichlorethanu (10 ml) byl přidán do roztoku 3,4-dichlorbenzaldehydu (85 mg, 0,48 mmol, 1,1 ekviv.) a diisopropylethylaminu (0,35 ml, 2,0 mmol, 4,5 ekviv.) v dichlorethanu (5 ml). Byl přidán přebytek Na(OAc)₃BH (140 mg, 0,66 mmol, 1,5 ekviv.) a reakční směs byla rychle míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zchlazena methanolem, koncentrována a zředěna 1:1 methanolem/dimethylsulfoxidem. Potom byl roztok přímo purifikován použitím preparativní chromatografie s reversní fází za získání, po zpracování s 4 M chlorovodíkovou kyselinou v dioxanu (1 ml) a koncentrování, 7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-f/?Sý-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yloxy]acetamidu, HCL soli (96 mg).

Příklad 9

Syntéza 7V-[l-(2,3-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-(7?5')-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylamino]acetamidu, hydrochloridové soli

MeO

. HCI

Cl •Φ φφ »· • φ * · φ ·

Krok 1

Ethanolický roztok ethoxidu sodného (207 M, 3,8 ml, 10 mmol, 2,9 ekviv.) byl přidán do suspenze 2-(4-methoxyfenyl)trimethinium perchlorátové soli (1,1 g, 3,4 mmol) a guanidinoctové kyseliny (0,48 g, 4,0 mmol, 1,2 ekviv.) v bezvodém ethanolu (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 min., potom při teplotě refluxu po 3 hodiny. Po ochlazení byla sodná sůl odfiltrována a koláč byl rozpuštěn ve 20 ml vody, potom byl okyselen 1 M chlorovodíkovou kyselinou. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické fáze byly promyty solankou, a sušeny nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla pod vakuem se získala pevná látka, která obsahovala směs asi 1:1 regioisomerů. Obě složky byly odděleny použitím chromatografie s reversní fází za získání 2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylaminoJoctové kyseliny (150 mg) a regioisomerů (100 mg).

Krok 2

Pevný 1 -(3-dimethyIaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (14 g, 0,08 mmol, 1,5 ekviv.) byl přidán do roztoku 3-fJ?5)-aminomethyl-1-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidinu (13 mg, 0,05 mmol), 2-[5-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylamino]octové kyseliny (16 mg, 0,06 mmol, 1,2 ekviv.), 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (10 mg, 0,08 mmol, 1,5 ekviv.) a diisopropylethylaminu (22 ml, 0,13 mmol, 2,5 ekviv.) v dimethylformamidu (0,5 ml). Reakční směs byla třepána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zchlazena methanolem (0,3 ml), potom purifikována přímo preparativní HPLC s reversní fází za získání N-[ 1 - (2,3-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-(jR5j-ylmethyl]-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-ylamino]acetamidu, hydrochloridové soli (11 mg).

* ·

Příklad 10

Syntéza N-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl]-4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxo-butyramid trifluoracetátové soli

Do roztoku (1 ml) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (55 mg, 0,28 mmol, 1,8 ekviv.), 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (38 mg, 0,28 mmol, 1,8 ekviv.) a triethylaminu (43 ml, 0,31 mmol, 2,0 ekviv.) v chloroformu byla přidána pevná 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina (39 g, 0,19 mmol, 1,2 ekviv.) a 3-(RS)-aminomethyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin (40 mg, 0,16 mmol) v chloroformu (1 ml). Reakční směs byla třepána přes noc, potom koncentrována a zředěna dimethylsulfoxidem/methanolem (1:1, 1 ml). Reakční směs byla purifikována chromatografií s reversní fází za získání jV-[ 1 - (3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-^5^-ylmethyl]-4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxo-butyramid trifluoracetátové soli jako bezbarvého oleje (33 mg).

Další příklady

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí (4-acetylfenoxy)octovou kyselinou, se získal 2-(4-acetylfenoxy)-7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(ÍRS7-ylmethyl]acetamid.

• 44 ·· ·· 44* ·«· · 4 4 4 4 ♦ ·♦·

4 » ·«· »»4

4 4« 4····· 44 · 4 4 4 4 44 • 44 4444 44 ·· 4444·

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí JV-fenylsulfonylglycinem, se získal 2-benzensulfonylamino-N-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-(ÍRSý-ylmethylJacetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(6-methoxynaft-2-yl)-2-methyloctovou kyselinou, se získal N-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-(7?Sj-ylmethyl]-2-(6-methoxynaft-2-yl)propionamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 3-benzensulfonylpropionovou kyselinou, se získal 3-benzensulfonyI-/V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?>S'ý-ylmethyl]propionamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí (4-thiofen-2-ylpyrazol-1 -yl)octovou kyselinou, se získal N-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-fRSj-ylmethyl]-2-(4-thiofen-2-ylpyrazol-l-yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(chlor-3-methylbenzo[bJthiofen-2-yl)octovou kyselinou, se získal jV-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?5'j-ylmethyl]-2-(chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(4-benzyloxyfenoxy)octovou kyselinou, se získal 2-(4-benzyloxyfenoxy)-N-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?5ý-ylmethyl]acetamid.

• · ·	♦ ·	··	• ·	•
• · · ·	•	•	• ·	• ·	• ·
• ·	•	•	• ·	• ·	•
w · ·	•	•		• · ·	•
• ·	• ·	•	• ·	•
·······		• ♦	• ·	• · ·

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-methyl-2-(4-thiofenoylfenyl)octovou kyselinou, se získal A^r-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-f/?₁S'jylmethyl]-2-(4-thiofenoylfenyl)propionamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(l-acetylnaft-2-yloxy)-2methyloctovou kyselinou, se získal 2-(l-acetylnaft-2-yloxy)-A^r-[l-(3,4-dichlorbenzylj-pyrrolidin-S-fTřSj-ylmethylJpropionamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 7V-benzoylglycinem, se získal 2-benzoylamino-jV-[ 1 - (3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-^J?5J-ylmethyl]acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(5,6-dimethylbenzimidazol-l-yl)octovou kyselinou, se získal 7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-É/?óý-ylmethyl]-2-(5,6-dimethylbenzimidazol - l-yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-3-yl)octovou kyselinou, se získal 7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-fRSj-ylmethyl]-2-(5-methyl-2-fenyloxazol-3-yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(3-methyl-2-N-fenylpyrazol-4-yl)octovou kyselinou, se získal /V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-(^//?S'J-ylmethyl]-2-(3-methyl-2-V-fenylpyrazol-4-yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí • ·· »· »· ·· · »· · · » · · · · · · ·

OQ · ··♦·♦ ··· « · · · · ··· · · · · • · · · · · · · ··« ···♦ ·· ·♦ ·♦ ···

2-(2-pyrazin-2-ylthiazol-4-yl)-octovou kyselinou, se získal 7V-[ 1 -(3,4dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-<AS;-ylmethyl]-2-(2-pyrazin-2-ylthiazol-4-yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(4-methyl-[l .2.3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)octovou kyselinou, se získal jV-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(RS)-ylmethyl]-2-(4-methyl-[l .2.3 Jthiadiazol-5-ylsulfanyl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(naft-2-ylsulfanyl)octovou kyselinou, se získal 7V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-/7?5'J-ylmethyl]-2-(naft-2-ylsulfanyl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)octovou kyselinou, se získal jV-[l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-f7?5'J-ylmethyl]-2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(2-chloro-4-fluorofenylsulfanyl)octovou kyselinou, se získal 2-(2-chlor-4-fluorofenylsulfanyl)-7V-[1 - (3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-/7?.S7-yl-methyl]acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-[2-(pyridin-2-yl)-6-trifluoromethylpyrimidin-4-ylsulfanyl]octovou kyselinou, se získal 7/-[l-(3,4dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-(I?S)-ylmethyl]-2-[2-(pyridin-2-yl)-6-trifluoromethylpyrimidin-4-ylsulfanyl]acetamid.

• « *· ·

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-[5-(4-chlorfenyl)pyrimidin-4-ylsulfanyljoctovou kyselinou, se získal 2-[5-(4-chlorfenyl)pyrimidin4yl-sulfanyl]-7V-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3 ~(RS)-ylmethyl]acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(3,4-methylendioxyfenyl)octovou kyselinou, a 3-aminomethyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin se nahradí 3-aminomethyl-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidinem, se získal N-[l-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-(T?5'ý-ylmethyl]-2-(3,4-methylendioxy-fenyl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(3-fenylpyrazol-1-yl)octovou kyselinou, a 3-aminomethyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin se nahradí 3-aminomethyl-1-benzylpyrrolidinem, se získal A-[l-(benzyl)pyrrolidin3-/7?5'ý-ylmethyl]-2-(3 -fenylpyrazol -1 -yl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)octovou kyselinou, a 3-aminomethyl-1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin se nahradí 3-ýSý-aminomethyl-1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidinem, se získal TV- [ 1 -(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-ÚSý-ylmethyl]-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 4-(2,5-dimethylfenyl)-4-oxobutanová kyselina nahradí 2-(3-acetylaminofenyl)octovou kyselinou, a 3-aminomethyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)pyrroli.din se nahradí 3-(íSý-aminomethyl-1-(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidinem, se získal 7V-[1--(2,3-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-/5'/-ylmethyl]-2-(3-acetylaminofenyl)acetamid.

• »

Příklad 11

Syntéza TFA soli 1-(1-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-f7ř5'J-ylmethyl]-3-m-tolylmočoviny

Čistý 3-methylfenylisokyanát (16 mg, 0,12 mmol, 1,1 ekviv.) byl přidán do roztoku 3-(7?.S'ý-aminomethyl-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidinu (28 mg, 0,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs byla třepána přes noc, koncentrována do sucha a zředěna dimethylsulfoxidem/methanolem (1:1, 1 ml). Roztok byl purifikován použitím chromatografie s reversní fází za získání, po odpaření rozpouštědel, l-[l-(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-(7?_lS7ylmethyl]-3-m-tolylmočoviny jako TFA soli (26 mg).

Další příklady:

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 3-methylfenylisokyanát nahradí 4-methoxyfenylisokyanátem, se získala 1-(1 -(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-f/?>S')-ylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)močovina.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 3-methylfenylisokyanát nahradí fenethylisokyanátem, se získala 1-(1-(3,492 t *

-methylendioxybenzyl)pyrrolidin-3-<7?S7-ylmethyl]-3-(2-fenylethyl)močovina.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se 3-aminomethyl-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)pyrrolidin nahradí 3-/7?S)-aminomethyl-1 -(3-fenylbenzyl)pyrrolidinem, se získala l-[l-(3-fenylbenzyl)pyrrolidin-3-f2?S)-ylmethyl]-3-m-tolylmočovina.

Postupem jako je popsán výše, ale s tím, že se S-fTřSj-aminomethyl-1 -(3,4methylen-dioxybenzyl)pyrrolidin nahradí 3-aminomethyl-1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidinem, a 3-methylfenylisokyanát se nahradí l-(naft-l-yl)ethylisokyanátem, se získala l-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(^/7?S'ý-ylniethyl]-3-[ 1-(naft-1-yl)ethyl] močovina.

Příklad 12

Syntéza 7V-[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-f/?5')-ylmethyl]-2-(9H-1,3,4,9-tatraazafluoren-2-ylsulfanyl)acetamidu

Pevná kyselina (9H-1,3,4,9-tatraazafluoren-2-ylsulfanyl)octová (390 mg, 1,5 mmol, 1,2 ekviv.) byla přidána do roztoku 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu (360 mg, 1,9 mmol, 1,5 ekviv.), 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu (260 mg, 1,9 mmol, 1,5 ekviv.) a triethylaminu (0,65 ml, 4,6 mmol, 3,7 ekviv.) v chloroformu (10 ml). Byl přidán 3-/7?>S')-aminomethyl-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin (320 mg, • ·· ·· • · · * ···« ·· • · · ·« ♦ » · • · ·· ··«··« · • 9 * ♦ · « » ··« ··♦* ·« ·♦ ·· ·· • t ·

1,2 mmol) a suspenze byla zhomogenizována během přidávání dimethylformamidu (5 ml). Hnědý roztok byl míchán po 14 hodin, potom byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt 1 M hydroxidem sodným. Organická fáze byla koncentrována do sucha a zbytek byl purifikován chromatografií (5 až 10% methanol v CHCI3) za získání 2V-[l-(3,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin-3-(7?S)-ylmethyl]-2-(9H-1,3,4,9-tatraazafluoren-2-ylsulfanyl)acetamidu jako bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v 4 M HC1 v dioxanu (1 ml) a směs byla koncentrována pod vakuem za získání čistého produktu jako své hydrochloridové soli (250 mg).

Příklad 13

Příklady složení

Následující složení jsou ukázkovými farmaceutickými formulacemi obsahujícími sloučeninu vzorce (I).

Tabletové formulace

Uvedené složky jsou dokonale smíseny a slisovány do tablet s jedinou drážkou.

Složka	množství na tabletu, mg
Sloučenina podle vynálezu	400
kukuřičný škrob	50
kroskarmelosa sodná	25
laktosa	120
stearát hořečnatý	5

• ··	··	··	··	•
·· · 9	•	•	• ·	• ·	··
• ·	•	•	• ·	• ·	•
• ·	• ·	•	···	• ·	•	•
• ·	•	«	•	•		•
··· ····	··		♦ ♦		···

Složení kapsle

Uvedené složky byly dokonale smíseny a naplněny do tvrdých želatinových kapslí

složka	množství na kapsli, mg
sloučenina podle vynálezu	200
laktosa, sušená sprejově	148
stearát hořečnatý	2

Složení suspenze Uvedené složky jsou smíseny za tvorby suspenze pro orální podávání
složka	množství
sloučenina podle vynálezu	1,0 g
kyselina fumarová	0,5 g
chlorid sodný	2,0 g
methylparaben	0,15 g
propylparaben	0,05 g
granulový cukr	. 25,5 g
sorbitol (70% roztok)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
ochucovadlo	0,035 ml
barviva	0,5 mg
destilovaná voda	q.s. do 100 ml

• 4

4· 4 · · ·

Injekční formulace

Uvedené složky jsou smíseny za tvorby formulace pro injekce

složka	množství
sloučenina podle vynálezu	0,2 g
pufrový roztok acetátu sodného, 0,4 M	2,0 ml
HC1 (IN) nebo NaOH (IN)	q.s. do potřebného pH
voda (destilovaná, sterilní)	q.s. do 20 ml

Liposomální formulace Uvedené složky jsou smíseny za tvorby liposomální formulace
složka	množství
sloučenina podle vynálezu	10 mg
L-a-fosfatidylcholin	150 mg
terč.butanol	4 ml

Vzorky jsou sušeny mrazem a lyofilizovány přes noc. Vzorek se rekonstituje s 1 ml 0,9% fyziologického roztoku. Liposomální velikost může být snížena ultrazvukem.

Příklad 14

Test vazebnosti CCR-3 receptoru - in vitro

CCR-3 antagonistická aktivita sloučenin podle vynálezu byla 12 5 stanovena jejich schopností inhibovat vazebnost I eotaxinu na CCR-3

LI,2 transfektantové buňky ((viz Ponath, P.D. a kol., J.Exp.Med.,S>N.

183, 2437-2448, (1996)).

• ·

Tento test se provádí na Costar-96ti miskových, s kruhovým dnem, polypropylenových deskách. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a potom zředěny vazebným pufrem (50 mM HEPES, 1 mM CaCU, 5 mM MgCH, 0,5% albuminu bovinního séra (BSA), 0,02% azidu sodného, pH 7,24) tak, že výsledná koncentrace DMSO byla 2%. Do každé misky bylo vneseno 25 μΐ každého testovaného roztoku nebo pouze pufru s DMSO (kontrolní vzorky), a následně bylo přidáno 25 μΐ ¹²⁵I-eotaxinu (100 pmol) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) a l,5x 10⁵ CCR-3 LI,2 transfektovaných buněk ve 25 μΐ vazebného pufru. Výsledný reakční objem byl 75 μΐ.

Po inkubaci reakční směsi po 1 hodinu při teplotě místnosti byla reakce ukončena filtrací reakční směsi přes polyethyleniminem ošetřenou filtrační desku Packard Unifilťer GF/C (Packard, Chicago, II). Filtry byly promyty čtyřikrát ledově chladným promývacím pufrem obsahujícím 10 mm HEPES a 0,5M chlorid sodný (pH 7,2) a sušeny při 65 °C po přibližně 10 min. Bylo přidáno 25 μΐ/misku scintilační tekutiny Microscint-20™ (Packard) a uchovanaá radioaktivita na filtrech byla měřena použitím Packard TopCount™.

Hodnota IC50 (koncentrace testované sloučeniny, potřebná ke snížení ¹²⁵I-eotaxinu, vázajícího na CCR-3 L 1,2 tranfektované buňky o 50 %) u sloučenin v tabulkách I-V podle vynálezu byla mezi 0,02 a 200 μΜ.

Příklad 15

Inhibice eotaxinem zprostředkované chemotaxe CCR-3 LI,2 transfektantových buněk - in vitro zkouška

CCR-3 antagonistická aktivita sloučenin podle vynálezu byla stanovena měřením inhibice eotaxinem zprostředkované chemotaxe CCR3 LI,2 transfektantových buněk, použitím nepatrně modifikovaného postupu popsaného v Ponath, P.D. a kol., J. Clin. Invest. 97:604-612

9Ί .:..:.. ·.. .. ·· ·^;· (1996). Test se prováděl na 24-mískových deskách pro chemotaxi (Costar Corp.,Cambridge MA). CCR-3 LI,2 transfektantové buňky byly kultivovány v kultivačním mediu obsahujícím RPMI 1640, 10% Hyclon™ plodové telecí sérum, 55 mM 2-merkaptoethanolu a Geneticin 418 (0,8 mg/ml). 18-24 hodiny před testem byly transfektované buňky ošetřeny n-butanovou kyselinou na výslednou koncentraci 5 mM/Ι x 10⁶buněk/ml, izolovány a resuspendovány na 1 x 10⁷ buněk/ml v testovaném mediu obsahujícím odpovídající podíl RPMI 1640 a media 199 (M 199) s 0,5% albuminu bovinního séra.

Lidský eotaxin suspendovaný ve fosfátovém pufrovém fyziologickém roztoku na 1 mg/ml byl přidán do spodní části komory na výslednou koncentraci 100 nm. Příčné kultivační inzerty (Costar Corp., Cambridge MA), mající velikost póru 3 mikrometry, byly vloženy do každé misky a do horní části komory byly přidány LI,2 buňky (1 x 10 ⁶) na výsledný objem 100 μΐ. Testované sloučeniny byly vneseny do obou, horní i spodní komory tak, že výsledný objem DMSO byl 0,5 %. Test se prováděl proti dvěma řadám kontrolních vzorků. Pozitivní kontrolní vzorky obsahovaly buňky bez testované sloučeniny v horní komoře, a pouze eotaxin v nižší komoře. Negativní kontrolní vzorky obsahovaly buňky bez testované sloučeniny v horní komoře a ani eotaxin ani testovanou sloučeninu v nižší komoře. Desky byly inkubovánmy při 37 °C. Po 4 hodinách byly inzerty z komor odstraněny a buňky, které migrovaly ke dnu komory, byly počítány odpipetováním 500 μΐ buněčné suspenze z nižší komory do 1,2 ml Cluster zkumavek (Costar) a jejich čítáním na FASC po 30 sekund.

Hodnota IC50 (koncentrace testované sloučeniny, potřebná ke snížení eotaxinem zprostředkované chemotaxe CCR-3 L 1,2 tranfektovaných buněk o 50 %) byla u reprezentativních sloučenin podle vynálezu mezi 0,006 a 1,1 μΜ.

• ♦

Příklad 16

Inhibice eotaxinem zprostředkované chemotaxe lidských eosinofilů

- in vitro zkouška

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat eotaxinem zprostředkovanou chemotaxi lidských eosinofilů byla posuzována za použití nepatrně modifikovaného postupu popsaného v Carr, M.V.a kol., Proc.Natl.Acad.Sci.XJSA, 91:3652-3656 (1994). Experimenty probíhaly na 24-miskových deskách pro chemotaxi (Costar Corp.,Cambridge MA). Eosinofily byly izolovány z krve použitím postupu popsaného v PCT přihlášce zveřejněné pod č. WO 96/22371. Použité endotelové buňky byly endoteliální buněčné linie ECV 304, získané z European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, U.K). Endotelové buňky byly kultivovány na tkáňových kultivačních inzertech Biocoat ^(R)Transwell o průměru 6,5 mm (Costar Corp., Cambridge MA) s velikostí pórů 3,0 μΜ. Kultivační médium pro ECV buňky sestávalo z M199, 10% plodového telecího séra, L-glutaminu a antibiotik. Testované medium sestávalo z odpovídajících dílů RPMI 1640 a M199, s 0,5% BSA. 24 hodiny před testem bylo 2 x 10⁵ ECV 304 buněk naneseno na každý inzert z 24-miskové desky pro chemotaxi, a inkubováno při 37 °C. Do spodní části komory bylo přidáno 20 nM eotaxinu zředěného v testovaném mediu. Výsledný objem ve spodní části komory byl 600 μΐ. Inzerty endotelové potažené tkáňové kultury byly vloženy do každé misky. Do horní části komory bylo přidáno 10⁶ eozinofilních buněk suspendovaných ve 100 μΐ testovacího pufru. Testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO byly přidány do obou, horní i dolní komory tak, že výsledný objem DMSO byl v každé misce 0,5%. Test se prováděl proti dvěma řadám kontrolních vzorků. Pozitivní kontrolní vzorky obsahovaly buňky v horní komoře a eotaxin v nižší komoře. Negativní kontrolní vzorky obsahovaly buňky v horní komoře a pouze testovací pufr v nižší komoře. Desky byly inkubovánmy při 37 °C v 5% CO₂/95% vzduchu po 1-1,5 hodiny.

• ·

Buňky, které migrovaly ke dnu komory, byly počítány použitím průtokové cytometrie. 500 μΐ buněčné suspenze z nižší komory bylo vloženo do zkumavky a relativní počet buněk byl získán zjištěním aktů po časové období 30 sekund.

Příklad 17

Inhibice přístupu eozinofilu do plic ovalbuminem senzibilizované balb/c myši antagonistou CCR-3 - in vivo test

Schopnost sloučeniny podle vynálezu inhibovat infiltraci leukocytů do plic byla stanovena měřením inhibice akumulace eozinofilů v tekutině bronchioalveolárního výplachu (BAL) balb/c myší, senzibilizovaných ovalbuminem (OA) (bílkovina ve vaječném bílku), po antigenním vyvolání odezvy aerosolem. Stručně řečeno, samci balb/c myší, vážící 20-25 g, byli senzibilizování s OA (10 pg v 0,2 ml roztoku hydroxidu hlinitého) intraperitoneálně ve dnech 1 a 14. Po týdnu byly myši rozděleny do deseti skupin. Testovaná sloučenina nebo pouze nosič -vehikulum (kontrolní skupina) nebo anti-eotaxin protilátka (pozitivní kontrolní skupina) byla podávána buď intraperitoneálně, subkutánně nebo orálně. Po jedné hodině byly myši vneseny do boxu z plexiskla a vystaveny OA aerosolu generovanému rozprašovačem PARISTAR ™ (PARI, Richmond, VA) po 20 minut. Myši, které nebyly senzibilizovány nebo bez vyvolání odezvy, byly zahrnuty do negativní kontrolní skupiny. Po 24 nebo 72 hodinách byly myši podrobeny anestezii (urethan, přibližně 1 g / kg, i.p.), byla zavedena tracheální kanyla (PE 60) a plíce byly 4 krát vypláchnuty 0,3 ml PBS. BAL tekutina byly přenesena do plastikových zkumavek a uchována na ledu. Celkový počet leukocytů ve 20 μΐ podílu tekutiny BAL byl stanoven čítačem Coulter Counter™, (Coulter, Miami, FI). Diferenční počty leukocytů byly zjištěny na Cytospin™ preparátech, které byly zbarveny modifikovaným Wrightovým barvivém (Diff-Quick™) světelným mikroskopem za použití standardního morfologického kriteria.

100

Hodnota ID₅₀ pro sloučeniny podle vynálezu v této zkoušce je mezi 30 a 50 mg/kg.

Claims

P A T E N T O V É NÁROKY

1. Sloučenina vybraná ze sloučenin vzorce (I):

Q

Ji kde

Z je -N- nebo -(N⁺R)-X‘ , kde R je alkyl, halogenalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl nebo kyanoalkyl, a X' je farmaceuticky přijatelný protion;

Ar a Ar jsou, nezávisle na sobě navzájem, aryl nebo heteroaryl;

Q je přímý nebo větvený alkylen s 1-3-atomy uhlíku;

R¹ je vodík nebo alkyl;

A je buď:

(I) -N-(R²)C(O)- pokud:

B je (i) alkylen s 1-4 atomy uhlíku zahrnující když jeden z atomů uhlíku může být volitelně nahrazen skupinou vybranou z -C(O)-, -N(R⁴)-, -0-, -S(O)n-, (kde n je O, 1, nebo 2), -NR⁵C(0)- a -N(R⁶)SO2; nebo (ii) alkynylenový řetězec;

přičemž :

R je vodík, alkyl, acyl, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl nebo -(alkylen)-C(O)-Z' kde Z' je alkyl, • · • ·

102 halogenalkyl, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nebo mono- nebo disubstituovaná aminoskupina; a

R⁴, R⁵ a R⁶ jsou, nezávisle na sobě navzájem, vodík, alkyl, acyl, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, nebo -(alkylen)-C(O)-Z' kde Z' je alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, halogenalkyloxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nebo mono- nebo disubstituovaná aminoskupina; nebo (II) skupina vybraná z -N(R²)C(S)-, -N(R²)C(O)N(R³)-, -N(R²)C(S)N(R³)-, -N(R²)SO2-, -N(R²)SO2N(R³)-, -N(R²)C(O)O- a -OC(O)N(R³)- pokud:

B je:

(i) vazba;

(ii) alkylenový řetězec 1-4 atomů uhlíku včetně kde je jeden z atomů uhlíku popřípadě nahrazen skupinou vybranou z -C(O)-, -N(R⁴)-, -0-, -S(O)_n- (kde n je 0, 1 nebo 2),

-NR⁵C(O)- a -N(R)⁶SO₂-;

(iii) alkenylenový řetězec; nebo (iv) alkynylenový řetězec; kde:

a

R je vodík, alkyl, acyl, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl nebo -(alkylen)-C(O)-Z' kde Z' je alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nebo mono- nebo disubstituovaná aminoskupina; a

R², R⁴, R⁵ a R⁶ jsou jako definovány výše, a proléčiva, jednotlivé isomery, směsi isomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

• ·

103
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je -N-; R¹ je vodík a A je -NHC(O)-
3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ar¹ je naftylový nebo fenylový kruh, substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde Q a B jsou -CH2-.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde Ar² je arylový kruh.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde:

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-skupiny; a

Ar je fenylový kruh, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkoxy-, alkylthio-, halogeno-, amino-, -NHC(O)R' (kde R'je alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl), hydroxy-, nebo -SO₂Me.
7. Sloučenina podle nároku 3, kde:

Q je -CH₂- a B je -(CH₂)₂-;
8. Sloučenina podle nároku 7, kde Ar je heteroarylový kruh.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde

Ar¹ je fenylový kruh substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxyskupiny.

104
10. Sloučenina podle nároku 9, kde Ar¹ je 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

3,4-difluorfeny, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl,

2.3- dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde Ar² je kruh pyrimidin-2-ylu, popřípadě substituovaný na 5-pozici fenylovým kruhem, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, chlorskupiny, fluor-skupiny, vinylu, nebo dimethylaminoskupiny.
12. Sloučenina podle nároku 3, kde Q je -CH₂- a B je -CH₂S- .
13. Sloučenina podle nároku 12, kde Ar² je heteroarylový kruh.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde Ar' je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxyskupiny.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde Ar¹ je: 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

3.4- difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl,

2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde Ar je kruh pyrimidin-2-ylu, popřípadě substituovaný na 5-pozici fenylovým kruhem, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, ehlorskupiny, fluor-skupiny, vinylu, nebo dimethylaminoskupiny.
17. Sloučenina podle nároku 3, kde Q je -CH₂- a B je -CH₂O- .

105 φ Φ Φ Φ φ φ· • φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ· «φ φφ φφ φφφ
18. Sloučenina podle nároku 17, kde Ar² je heteroarylový kruh.
19. Sloučenina podle nároku 18, kde Ar¹ je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxyskupiny.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde Ar¹ je: 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

3,4-difluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, 4-fluor-3-methoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-ethylendioxyfenyl,

2,3-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl.
21. Sloučenina podle nároku 20, kde Ar² je kruh pyrimidin-2-ylu, popřípadě substituovaný na 5-pozici fenylovým kruhem, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, chlorskupiny, fluor-skupiny, vinylu, nebo dimethylaminoskupiny.
22. Sloučenina podle nároku 1, kde R* je vodík a A je -NHC(O)NH-.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde Ar’ je naftylový nebo fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenskupiny, methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny, alkoxyskupiny nebo fenoxyskupiny.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde Q je -CH2- a B je vazba nebo -CH2-
25. Sloučenina podle nároku 24, kde Ar² je arylový kruh.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde

Ar¹ je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z methylu, chloro-, fluoro-, bromo- nebo methylendioxy-skupiny; a

106

2 · /

Ar je fenylový kruh popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu nebo alkoxyskupiny.
27. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný excipient.
28. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (Ha), kde R¹, Q a Ar¹ jsou definovány v nároku 1:

R¹

N

Q

I

Ar' (Ha) (i) s acylačním činidlem vzorce Ar²-B-COL, kde L je odstupující skupina, za acylačních reakčních podmínek nebo anhydridem kyseliny vzorce (Ar²-B-CO)2O za získání sloučeniny vzorce (I), kde A je -N(R²)CO-, kde R² je vodík; nebo (ii) s aminem vzorce Ar²-B-NH(R³), kde R³ je jak je definováno v popisu v podstatě vynálezu, za přítomnosti vhodného kuplovacího činidla nebo isokyanátu vzorce Ar^B-N^C^O nebo karbamoylhalogenidu vzorce Ar²-B-N(R³)-C(O)L, kde R³ je jak je definováno v popisu v podstatě vynálezu a L je halogenskupina, za získání sloučeniny vzorce (I), kde A je -N(R²)NOC(R³)- , přičemž R²je vodík; nebo (iii) s aminem vzorce Ar -B-NH(R ), kde R je jak je definováno v popisu v podstatě vynálezu, za přítomnosti vhodného kuplovacího «

107 činidla nebo isothiokyanátu vzorce Ar²-B-N=C=S nebo thiokarbamoylhalogenidu vzorce Ar²-B-N(R³)-C(S)L, kde R³ je jak je definováno v popisu v podstatě vynálezu a L je halogenskupina za získání sloučeniny vzorce (I), kde A je -N(R²)C(S)N(R³)-, kde R² je vodík; nebo (iv) se sulfonylačním činidlem vzorce Ar²-B-SO₂L nebo Ar²-B-N(R³)-SO2L, kde R³ je jak je definováno v popisu v podstatě vynálezu a L je odstupující skupina, za sulfonylačních reakčních podmínek za získání sloučeniny vzorce (I), kde A je -N(R²)SO2- nebo -N(R²)SC>2N(R³)- , kde R² je vodík; nebo (v) s alkoholem vzorce Ar²-B-OH za přítomnosti vhodného kuplovacího činidla za získání sloučeniny vzorce (I), kde A je -N(R²)C(O)O- , kde R² je vodík; a (vi) popřípadě konverzi sloučeniny vzorce (I) připravené v krocích (i) až (v) výše, kde R² je vodík, na sloučeninu vzorce (I), kde R² není vodík; a (vii) popřípadě reakci sloučeniny vzorce (I), připravené v krocích (i) až (vi) výše, s alkylačním činidlem vzorce RX, kde R je alkyl a X je odstupující skupina, za alkylačních podmínek za získání odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde Z je -(N⁺R)-X'; a (viii) popřípadě nahrazení protiiontu ve sloučenině vzorce (I) připravené v kroku (vii) výše, jiným dalším protiiontem; a (ix) popřípadě konverzi sloučeniny vzorce (I) připravené v krocích (i) až (viii) výše, na odpovídající adiční sůl kyseliny zpracováním s kyselinou.
29. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje: _Ri (Hb)

108 • 4 ·· • · · · · • · · · · • · · (i) reakci sloučeniny vzorce (lib), kde R¹, A, B a Ar² jsou definovány výše, s alkylačním činidlem vzorce Ar^]-Q-Y, kde Ar¹ je jak je definovánov nároku 1 a Y je odstupující skupina, za alkylačních reakčních podmínek na odpovídající sloučeninu vzorce (I); a (ii) popřípadě reakci sloučeniny vzorce (I) připravené v kroku (i) výše, s alkylačním činidlem vzorce RX, kde R je alkyl a X je odstupující skupina, za alkylačních podmínek za získání odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde Z je -(N⁺R)-X‘; a (iii) popřípadě nahrazení jednoho protiiontu ve sloučenině vzorce (I) připravené v kroku (ii) výše, jiným protiiontem; a (iv) popřípadě konverzi sloučeniny vzorce (I) připravené v krocích (i) až (iii) výše, na odpovídající adiční sůl kyseliny zpracováním s kyselinou.
30. Sloučenina, jak je definovaná v nároku 1, připravená způsobem definovaným v nárocích 28 nebo 29.
31. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 26 jako terapeutické činidlo.
32. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 pro přípravu léčiva obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 26, pro léčení nemoci léčitelné podáváním antagonisty CCR-3, například astmatu.
33. Způsob léčení nemocí savců, které jsou léčitelné podáváním antagonisty CCR-3, zahrnující podávání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.