CZ20032959A3 - Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva - Google Patents

Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ20032959A3
CZ20032959A3 CZ20032959A CZ20032959A CZ20032959A3 CZ 20032959 A3 CZ20032959 A3 CZ 20032959A3 CZ 20032959 A CZ20032959 A CZ 20032959A CZ 20032959 A CZ20032959 A CZ 20032959A CZ 20032959 A3 CZ20032959 A3 CZ 20032959A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
active ingredient
cis
silica
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ20032959A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Scott Gierer
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20032959A3 publication Critical patent/CZ20032959A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy farmaceutické kompozice mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva, včetně přípravků a léků z ní vytvořených, obzvláště způsobů a kompozic pro použití ve výrobě přípravků ve formě tablet s nízkou dávkou léčiva obsahujících oxid křemičitý pro redukci ztráty účinné složky během výrobního postupu.
Dosavadní stav techniky
Patent Spojených Států č. 5 552 412 popisuje skupinu silných a perorálně účinných selektivních modulátorů estrogenového receptoru (ŠERM) (např. deriváty tetrahydronaftalen-2-olu), které jsou použitelné v léčbě nebo prevenci karcinomu prsu, osteoporózy, obezity, kardiovaskulárních onemocnění, hypěrcholesterolémie, endometriózy a onemocnění prostaty. Tyto konkrétní ŠERM jsou zajímavé díky jejich zlepšené perorální biologické dostupnosti oproti současným komerčně dostupným ŠERM (např. raloxifen) . ŠERM popsané v patentu Spojených Států č. 5 552 412 jsou velmi silné, což umožňuje použít lékové formy s nízkou dávkou léčiva. Nicméně formulace kompozic v rozsahu nižších dávek představuje výzvu pro udržování konzistentní účinnosti a rovnoměrnosti ve výrobním postupu lékového produktu. Zvláště důležitá je ztráta účinné složka přilnavostí nebo absorpcí na kovové povrchy, kterým je účinný ŠERM vystaven během kroku
míchání (např. kontakt s kovovým ostřím míchadel a povrchy nádob). Ačkoli lze účinně realizovat krok ručního smetání, aby se opět získala účinná složka adherovaná ke kovovým povrchům v zařízení pro zpracování v malém měřítku, krok ručního smetání není ani účinný ani žádoucí v prostředí průmyslové produkce. Tekuté postupy mohou minimalizovat ztrátu léčiva během výrobního postupu lékového produktu, nicméně sloučeniny, které jsou citlivé na oxidaci (např. deriváty tetrahydronaftalen-2-olu), činí tekuté postupy velmi obtížné pro provádění bez degradace účinné složky. Proto existuje potřeba zlepšené formulace a postupu, který by minimalizoval přilnavost účinné složky na kovových površích během výroby léků, konkrétně takových léků, které obsahují nízkou dávku léčiva.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice, která má rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva. Způsob zahrnuje (v následujícím pořadí) kroky:
(1) smíchávání oxidu křemičitého a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, nosiče nebo ředidla ve vysokootáčkovém nožovém granulátoru vhodné časové období (přibližně 5 minut) za vzniku promíchané směsi, (2) přidání účinné složky do granulátoru a míchání po další časové období (přibližně 10 až přibližně 15 minut) za vzniku účinné směsi, (3) přenesení účinné směsi z granulátoru do míchadla, • 0
9 9 9 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 · ·» 0 0 99
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 ♦
0
0 0 0
0 · 0 0 (4) volitelně přidání jednoho nebo farmaceuticky přijatelných excipientů, nosičů k účinné směsi, a (5) míchání po vhodné časové období (5 minut) za vzniku farmaceutického přípravku, který má rovnoměrnou distribuci účinné složky a rovnoměrnou účinnost.
Výsledná míchaná kompozice může pak být zpracována dále do požadované jednotkové lékové formy. Ve výhodné lékové formě je účinná složka přítomna v množství přibližně od 0,01 do 10,0 mg na lékovou jednotku (výhodně přibližně od 0,05 do přibližně 5,0 mg, výhodněji přibližně od 0,05 do přibližně 4,0 mg, ještě výhodněji přibližně od 0,1 do přibližně 3,5 mg a nejvýhodněji přibližně od 0,1 do přibližně 2,5 mg na lékovou jednotku) a oxid křemičitý je přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně 2 % hmotnostních jednotkové lékové formy (výhodněji od přibližně 0,15 do přibližně 1,0 % hmotnostního jednotkové lékové formy a nejvýhodněji přibližně od 0,25 do přibližně 0,75 % hmotnostního jednotkové lékové formy).
V dalším provedení předkládaného vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek, který je připraven způsobem popsaným výše. Konkrétně je poskytnut farmaceutický přípravek s nízkou dávkou léčiva, který obsahuje účinnou složku (výhodně lasofoxifen), oxid křemičitý a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředidlo, kde účinná složka je přítomná v množství menším než 4,0 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky (výhodněji ú přibližně 0,01 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a < 4 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky, ještě výhodněji 4 přibližně 0,01 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a Á přibližně 3,5 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky, nejvýhodněji 4 přibližně více dalších nebo ředidel ···· · · « ·· ·····* ·«· · · · · · · · ··· · · · 9 9 9
9. 9 9 · ♦·· ♦··· «· 99 999 99 9 9 99
0,1 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a < přibližně 2,5 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky) a oxid křemičitý je přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně 2 % hmotnostních.
V ještě dalším provedení předkládaného vynálezu je poskytnuto léčivo, které je připraveno způsobem popsaným výše, v jednotkové lékové formě, zejména lékové formě s nízkou dávkou léčiva.
V popisu předmětného vynálezu použitý termín rovnoměrná distribuce se týká promíchané směsi, která splňuje FDA kritéria (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, publikováno srpen 1999), že 10 jednotlivých vzorků směsi dosahuje 90-110 % účinnosti teoretické síly, přičemž RSD < 5 % pro všechny vzorky směsi.
Termín rovnoměrná účinnost se týká promíchané směsi, která si zachovává hladinu aktivity léčivé látky větší nebo rovnou přibližně 90 % v průběhu výrobního postupu.
Termín farmaceuticky přijatelný označuje, že látka nebo přípravek musí být kompatibilní chemicky a/nebo toxikologicky s dalšími složkami obsaženými ve formulaci, a/nebo pro savce tímto přípravkem léčeného.
Termín účinná složka se týká terapeuticky účinné sloučeniny a také kteréhokoliv jejího předléčiva a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů této sloučeniny a předléčiv.
Termín příslušné časové období nebo vhodné časové období se týká časového období nutného pro dosažení žádaného efektu nebo výsledku. Například směs může být míchána, dokud není dosaženo distribuce účinnosti, která je v přijatelném rozsahu kvality pro danou aplikaci nebo použití promíchané směsi.
V popisu předmětného vynálezu použitý termín léková jednotka nebo jednotková dávka se týká fyzicky samostatné jednotky, která obsahuje předurčené množství účinné složky vypočtené tak, aby bylo dosaženo požadovaného terapeutického účinku. Léková jednotka nebo jednotková dávka mohou být ve formě tablety, tobolky, sáčku s práškem, apod. nazývané v tomto textu jako jednotková léková forma.
Předmětný vynález poskytuje postup pro uchování rovnoměrnosti a účinnosti během výroby farmaceutického přípravku obsahujícího účinnou složku s vysokou účinností. Postup zahrnuje prostředky pro redukci ztráty účinných složek, které adheruji ke kovovým povrchům přístrojů během výrobního postupu farmaceutického přípravku nebo léčiva. Konkrétní požadované účinné složky jsou ŠERM sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného níže:
• » · «· ···· «· · · * · · • · · · · 3 • · · · w <· » ··· » · 99 ··
(i) ve kterém :
E a B jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupinu CH a atom N,
R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru a G je skupina
jejich předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát sloučeniny nebo předléčiva.
Výhodné sloučeniny zahrnují cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, (-)cis-6-fenyl-5-[4- (2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-lylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-1-[6'pyrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l, 2,3,4tetrahydrohaftalen-1-(4'-pyrolidinoethoxyfenyl)-2-(4~ fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, cis-6- (4hydroxyfenyl)-5-[4- (2- piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol a 1—(4’— pyrolidinolethoxyfenyl)-2fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Výhodnější sloučenina je cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-ol, její předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát sloučeniny nebo předléčiva.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou velmi účinné sloučeniny, vyžadují tedy zvláštní zacházení, aby se redukovala expozice operátora během výrobního postupu. Kromě toho sloučeniny vzorců (I) mohou být citlivé na oxidaci, která může omezit nebo vyloučit použití kapalin a látek obsahujících peroxidové kontaminující složky (např. polyethylenglykoly) během výroby léčivého produktu. Obvyklé způsoby výroby tablet typicky používají krok suché nebo vlhké granulace před komprimací do tablety..
Typy způsobů smíchávání pro granulaci za sucha mohou být rozděleny do dvou širokých kategorií: (i) vsázkový postup (po dávkách) a (ii) kontinuální postup. Nejběžnější metodou používanou ve farmaceutickém průmyslu vsázkový postup (dávkový), kdy se smíchává dílčí podíl nebo celkové množství formulace najednou. V mísiči vsázkového typu je. pohybu částic dosaženo rotací celé nádoby nebo tělesa mísiče. (Schémata a popis různých typů mísičů dávkového typu viz Pharmaceutical Dosage Forms, díl 2, Lieberman, H. A., L. Lachman, a J. B. Schwartz (Eds.), Marcel Dekker, lne., New York, s. 40-57,
1990).
···· ·· · ·· ·· ···· ··· · · · · · » · ··· · · · · * ·
9 9 9 9 9 9 9 9 · .9
9 9 9 9 9 9 ····
9 9 9 9 9 9 · » · · » ·
V postupu suché granulace typu „blend/mill/blend (míchání za vzniku větších agregátů, rozdrobnění na granulátová zrna a opětné míchání) jsou obecně používány následující kroky:
(1) prosetí účinné složky přes přiměřeně velké síto a pak smíchávání v mísici (např. dvojplášťový mísič) po vhodné časové období za vzniku promíchané směsi, (2) filtrace směsi excipientů přes přiměřeně velké síto a přidání části filtrované směsi excipientů do mísiče obsahujícího účinnou složku, (3) smíchávání směsi po vhodné časové období, (4) filtrace účinné směsi přes přiměřeně velké síto, (5) naplnění mísiče polovinou zbývající filtrované směsi excipientů následovanou filtrovanou účinnou směsí z kroku (4), (6) smíchávání směsi po vhodné časové období, (7) přidání zbývající filtrované směsi excipientů k účinné směsi a smíchávání směsi po vhodné časové období, (8) průchod promíchané směsi z kroku (7) mlýnkem, (9) smíchávání účinné směsi z kroku (8) vhodné časové období v mísiči a (10) přidání kterýchkoliv dalších excipientů, nosičů nebo ředidel a smíchávání do té doby, dokud není dosaženo přijatelné distribuce látky.
Obvyklý suchý postup „blend/mill/blend má několik nevýhod. Například je to operace náročná na práci, a také prašná operace, která zvyšuje expozici operátora účinné složce a přitom zvýšená expozice kovovým povrchům zvyšuje riziko ztráty účinnosti. Kromě toho jsou pozorovány segregační problémy u směsí, které mají širokou distribuci velikosti částic a velké rozdíly v hustotách částic. Pádové mísiče nejsou obecně vhodné pro systémy s jemnými částicemi, protože • · · · · 9 · 9 9 9 9 ♦· ·Φ· » * 99 99 nemusí dostatečně sekat tak, aby zmenšovaly aglomeráty částic a, jestliže jsou prášky volně tekoucí, může být pro přidání účinné složky s nízkou dávkou léčiva vyžadováno mnohonásobné ředění.
V případech, kdy byl použit postup granulace za sucha popsaný výše pro smíchávání formulace obsahující sloučeninu vzorce (I), byla pozorována nerovnoměrná distribuce účinnosti v granulátových částicích. Ačkoli možnost expozice operátora účinné složce je v obvyklém postupu granulace za mokra velmi redukována, účinná složka je během postupu vystavena působení kapalin a rozpuštěnému kyslíku, což zvyšuje možnost oxidace sloučeniny. Pokusy redukovat chemickou nestálost sloučeniny obecného vzorce (I) v postupu granulace za mokra nebyly dosud úspěšné. Nicméně podle vynálezu bylo zjištěno, že použití vysokootáčkového nožového zařízení pro mokrý postup přizpůsobeného pro použití v suchém postupu vyřešilo jak expozici operátora léčivu, tak redukovalo degradaci účinné složky způsobenou oxidací, která byla pozorována během obvyklých způsobů suché a vlhké granulace.
Vysokootáčkové granulátory jsou stacionární válcové mísice s velkou míchací a seškrabovací vrtulí, která míchá složky, eliminuje mrtvé body v nádobě mísiče a posunuje obsah mísice před vysokorychlostní nožové míchadlo, které důkladně míchá složky. Zařízení je extrémně rychlé a zajišťuje těsné smíchání pevné látky s pevnou látkou. Ve svislém typu mísiče (např. zařízení, která jsou k dispozici od firem LÓDIGE Industries, Paderborn, Germany, NIRO lne., Columbia, MD, a DIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Německo) rotující míchací poháněč mísí částice odstředivě ve vysoké rychlosti za vyvolání vysoce fluidního víru látky. Nožové míchadlo, rotující velice vysokou rychlostí, přerušuje vzestupnou cirkulaci látky a odklání produkt do vertikálního proudění. (Pro detailnější popis viz Record, P. C., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65, 1979) . Další vhodné vysokootáčkové granulátory zahrnují Spectrum™ a Pharma Matrix™ (oba k dispozici od firmy Niro Pharma Systems,
Columbia, MD).
Předmětný vynález poskytuje suchý postup, který zahrnuje následující kroky:
(1) smíchávání alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientů, nosiče nebo ředidla ve vysokootáčkovém nožovém granulátoru po vhodné časové období, (2) přidání účinné složky do granulátoru a míchání po další časové období za vzniku účinné směsi, (3) přenesení účinné směsi z granulátoru do mísiče, (4) volitelně, přidání jednoho nebo více dalších farmaceuticky přijatelných excipientů, nosičů nebo ředidel ke směsi a (5) míchání po vhodné časové období za vzniku konečné farmaceutické kompozice mající rovnoměrnou distribuci účinné složky v kompozici.
Konečná farmaceutická kompozice je zpracována do jednotkové lékové formy (např. tableta, tobolka nebo sáček s práškem) a pak balena pro distribuci. Krok zpracování se mění v závislosti na konkrétní jednotkové lékové formě. Například tableta je obecně komprimována pod tlakem do požadovaného tvaru a pro tobolky nebo sáčky s práškem se používá jednoduchá operace plnění. Odborníci dobře znají
postupy používané pro přípravu různých jednotkových lékových forem.
Účinná směs obecně obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, nosičů nebo ředidel. Použití konkrétního nosiče, ředidla nebo excipientů závisí na prostředcích a účelu, pro který je účinná složka použita.
Obecně tabletová formulace zahrnuje látky, jako jsou například ředidla, pojivá, lubrikanty, rozvolňovadla a jejich směsi. Vhodná ředidla zahrnují různé typy škrobu, laktózu, mannitol, kaolín, fosfát nebo sulfát vápenatý, anorganické soli (např. chlorid sodný), práškový cukr a práškové celulózové deriváty. Aby se zajistila rovnoměrnost obsahu směs, je výhodně užívána velikost objemového středního průměru částic léčivé látky menší nebo rovná přibližně 30 μ. Výhodná ředidla jsou mikrokrystalická celulóza (např. Avicel® PH102 nebo PH101 dostupná od firmy BMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA) a laktóza. Průměrná velikost částic mikrokrystalické celulózy je obecně v rozsahu přibližně od 90 μιη do přibližně 200 μιη. Vhodné stupně laktózy zahrnují bezvodou laktózu (průměr přibližně 152 μη), monohydrát laktózy a rozprachem sušenou laktózu (např.
Fast Flo™ laktóza, průměr přibližně 87 μιη, dostupná od firmy Foremost Corp., Baraboo, WI).
Je-li to třeba, může být přidáno pojivo. Vhodná pojivá zahrnují látky, jako jsou například celulózy (např. celulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza a hydroxymethylcelulóza), polypropylpyrolidon, polyvinylpyrolidon, želatina, arabská guma, polyethylenglykol, škrob, sacharidy (např. laktóza, sacharóza, fruktóza a glukóza), přírodní a syntetické gumy (např. klovatina, algináty a arabská guma) a vosky.
·· 9999
9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 * 9 9 «
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 99
Lubrikant je typicky používán v tabletové formulaci, aby se zabránilo slepení tablety a trnů v razidle. Vhodné lubrikanty zahrnují kluzké pevné látky, jako je například talek, stearát hořečnatý a vápenatý, kyselina stearová, slabá bezvodá křemičitá kyselina a hydrogenované rostlinné oleje. Výhodný lubrikant je stearát hořečnatý.
Do přípravku mohou také být přidána rozvolňovadla, aby se rozvolnila léková forma a uvolnila sloučeninu. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škroby (např. kukuřičné nebo bramborové škroby a hydroxypropylškrob), jíly, celulózy (např. celulóza, dřevní celulóza, methyl- nebo ethylcelulóza, substituovaná hydroxypropylcelulóza a karboxymethylcelulóza), agar, algináty (např. alginová kyselina), prášková přírodní houba, iontoměničové pryskyřice, citrusová drť, bentonit, hydrouhličitan sodný, fosfát vápenatý, citrát vápenatý, laurylsulfát sodný a gumy (např. guarová guma).
Další použitelná aditiva zahrnují látky, jako jsou například činidla pro zpoždění rozpouštění (např. parafín), urychlovače resorpce (např. kvartérní amoniové sloučeniny), povrchově účinné látky (např. cetylalkohol, glycerolmonostearát a laurylsulfát sodný), adsorpční nosiče (např. kaolín a bentonit), konzervační činidla, sladidla, barviva, aromatizační činidla (např. citrónová kyselina, mentol, glycin nebo pomerančový prášek), stabilizátory (např. citrónová kyselina nebo citrát sodný), pojivá (např. hydroxypropylmethylcelulóza) a jejich směsi.
9 • • © · © · • © • · «· · · • ©
« • • © • · · • · • - © • ©
© • © © · © © • · · © • · © • · • © · • ·
Existuje velká flexibilita, co se týče pořadí přidávání složek do vysokootáčkového nožového granulátoru pro počáteční krok míchání. Výhodně, léčivá látka není přidána do mísy vysokootáčkového nožového granulátoru jako první. Typická doba míchání pro smíchávání ve vysokootáčkovém nožovém granulátoru je přibližně od 10 minut do přibližně 15 minut. I když mohou být použity doby míchání delší než 15 minut, mělo by se dbát nato, aby se nenarušilo dobré promíchání směsi. Rychlost hlavního míchadla granulátoru je typicky přibližně 55 % až přibližně 65 % kapacity jednotky a nožové míchadlo je výhodně nastaveno na nejpomalejší rychlost. Nadměrná rychlost hlavního míchadla by mohla vést k fluidizaci směsi a způsobit ztrátu účinnosti směsi.
Po kroku vysokootáčkového nožového míchání je účinná směs míchána v dvouválcovém mísiči V nebo zásobníkovém mísiči. Typická doba míchání je přibližně 5 minut, ačkoli množství v malém měřítku byla úspěšně míchána až přibližně 15 minut.
K účinné směsi pak byl přidán lubrikant a míchán přibližně 5 minut v dvouválcovém mísiči V nebo zásobníkovém mísiči .
Postup popsaný výše poskytuje účinné smíchání a rovnoměrnější distribuci účinné složky bez významné degradace účinné složky, nicméně ztráta účinné složky způsobená přilnavostí nebo přitažlivostí sloučeniny ke kovovým povrchům zařízení (např. povrchy míchadel a nádob) představovala další výzvu zejména pro formulace s nízkou dávkou léčiva (např. s méně než 4 mg na lékovou jednotku). Přidání kluzné látky, jako je například talek, problém neřeší. Ačkoli přidání talku k formulaci redukovalo ztrátu účinné složky v procesu smíchávání (zvýšení účinnosti z 77,2 % na 91,0 % promíchané • •99
99999·
999 9999 99 9
9 · 999 9 9 9
99 99 9 · · 9 · «999 999 9 9 9 9
99 ··· 99 99 99 kompozice), talek úplně nezabránil adhezi ke kovovému povrchu. Když byl realizován krok ručního smetání po smíchávání talkové formulace, bylo pozorováno zvýšení účinnosti na 96,8 %, což ukazuje, že přibližné 5 % až přibližně 6 % účinné složky stále adherovalo ke kovovému povrchu. Ztráta 5 až 6 % velmi silné účinné složky, jako je například sloučenina vzorce (I), je statisticky významná. Nicméně, když byl k formulaci přidán oxid křemičitý (např. Syloid™ 244FP, dostupný od firmy W. R. Grace, Columbia, MD), bylo pozorováno zvýšení účinnosti ze 77,2 % na 96,3 % promíchané kompozice bez přidání kroku ručního smetání.
Ačkoli přidání oxidu křemičitého do farmaceutických formulací bylo použito pro zlepšení tokových vlastností práškových směsí a minimalizaci variací hmotnosti tablet, inkorporace SiO2 (jak uvedeno výše) neočekávaně a překvapivě redukovala ztrátu účinné složky způsobenou absorpcí nebo adherencí ke kovovým povrchům zpracovacího.zářízení.
K dispozici je celá řada oxidů křemičitých od velkého množství komerčních prodejců a odborníkům v oboru je známa. Obzvláště vhodný oxid křemičitý je koloidní oxid křemičitý, což je velmi jemný (submikronový) tak zvaný „mikronizovaný oxid křemičitý připravený hydrolýzou v plynné fázi křemičité sloučeniny, jako je například chlorid křemičitý. Koloidní oxid křemičitý je amorfní prášek, který je dostupný komerčně z mnoha zdrojů, včetně Cabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil™), Degussa, Inc., Dsseldorf, Germany (Aerosil), Ε. I. DuPont & Co., Wilmington, DE, and W. R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid™) . Koloidní oxid křemičitý je také znám jako koloidní silika, dýmavý oxid křemičitý, slabá bezvodá kyselina křemičitá, anhydrid kyseliny křemičité a dýmavý oxid křemičitý, mezi
jinými. Celá řada komerčně dostupných stupňů koloidního oxidu křemičitého je vytvářena obměnami výrobního postupu. Tyto modifikace neovlivňují obsah oxidu křemičitého, hustotu, index lomu, barvu nebo amorfní formu. Nicméně je známo, že tyto modifikace mění velikost částic, oblast povrchu a hustotu volně sypaných produktů koloidního oxidu křemičitého. Průměrná velikost částic oxidu křemičitého je obecně menší nebo rovná přibližně 15 pm/denzita volně sypané látky (menší nebo rovná přibližně 336 kg/m3 (21,0 Ib/ft3) . Výhodně je oxid křemičitý ve formě suchého prášku a nikoliv kapalné suspenze.
Oxid křemičitý je obecně přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně 2 % hmotnostních lékové formy, výhodně v množství přibližně od 0,15 do přibližně 1,0 % hmotnostního a nejvýhodněji v množství přibližně od 0,25 do přibližně 0,75 % hmotnostního lékové formy.
Postupy pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I) jsou popsány v patentu Spojených Států č. 5 552 412, zahrnutém v tomto textu formou odkazu, a štěpení racemických směsí je popsáno ve publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 97/16434. Účinná složka může být použita per se nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu a/nebo hydrátu. Termín farmaceuticky přijatelná sůl se týká netoxických kyselých adičních solí pocházejících z anorganických a organických kyselin. Vhodné solné deriváty zahrnují halogenidy, thiokyanáty, sírany (sulfáty) hydrogensírany (bisulfáty), siřičitany (sulfity), hydrogensiřičitany (bisulfity) , arylsulfonáty, alkylsulfáty, fosfonáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfonáty, alkanoáty, cykloalkylalkanoáty,
ΦΦΦΦ ·· φ φφ ·· φφφφ φφφ φφφ φ φ · · φφφ φφφ φ φ φ φ φ · · φ φ φφφ φ φ • φ · φ φφ φ φφφφ φφ φφ φφφφφ φφ φφ arylalkonáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, laktáty, maleáty, nikotináty, šťaveláty, palmitáty, pektináty, pikráty, pivaláty, sukcináty, vínany, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, diglukonáty, trifluoracetáty, apod. Výhodná sůl sloučenin obecného vzorce (I) je vinan (konkrétně, D-vinan) nebo citrát. Výhodná sloučenina je lasofoxifen (cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol). Účinná složka je obecně přítomna ve farmaceutickém přípravku v množství menším nebo rovném přibližně do 10 % (hmotnost/hmotnost). Pro aplikaci nízké dávky léčiva je účinná složka typicky přítomná ve farmaceutickém přípravku v množství menším než 4,0 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky, výhodněji 2 přibližně 0,01 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a < 4,0 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky, ještě výhodněji 2 přibližně 0,01 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a < přibližně 3,5 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky, nejvýhodněji 4 přibližně 0,1 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a ú přibližně 2,5 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky).
Farmaceutická kompozice může být použita k přípravě jednotkové lékové formy obsahující přibližně 0,05 mg až přibližně 10,0 mg účinné složky na jednotkovou dávku, výhodně přibližně 0,1 mg až přibližně 5,0 mg účinné složky na jednotkovou dávku. Velikost tablety (tj. jednotková léková forma) je typicky mezi přibližně 100 mg a 600 mg. Jak se v tomto textu používá, termín léková forma s nízkou dávkou léčiva se týká lékové jednotky obsahující méně než přibližně 5,0 mg účinné složky. Typická léková forma s nízkou dávkou léčiva obsahuje přibližně mezi 0,01 až přibližně 5,0 mg účinné složky, výhodně přibližně mezi 0,05 mg až přibližně 4,0 mg, výhodněji přibližně mezi 0,1 mg až přibližně 3,5 mg, nejvýhodněji přibližně mezi 0,1 mg a 2,5 mg.
Například tabletová formulace pro 0,25 mg, 0,1 mg a 0,05 mg tabletu se typicky skládá ze směsi obsahující přibližně 0,14 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky a velikost tablety je měněna tak, aby se dosáhlo řádné dávky, zatímco 0,5 mg tabletová formulace obecně obsahuje směs mající přibližně 0,68 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky.
Koncentrace účinné složky v konečném farmaceutickém přípravku je obecně upravena zvyšováním nebo snižováním množství ředidla (např. laktózy) přidávaného do formulace.
Tablety jsou obecně připravené komprimací v rotorovém lisu. Nicméně konkrétní způsob použitý pro tvorbu tablet není omezen a odborníkům je dobře znám. Po vytvoření tablet jsou tablety často obalovány jedním nebo více obaly. Tableta může být obalena povlakem pro maskování chuti, působícím jako těsnicí látka a/nebo působící jako příjemce pro vytištění loga nebo obchodní známky na povrch tablet. Běžným povlakem je cukerný obal (např. povlak ze sacharózy nebo sorbitolu). Alternativně může být tableta potažena filmotvornou ochrannou látkou (látkami) pro modifikaci vlastností rozpouštění tablety. Například tableta může být potažena filmotvorným povlakem, který odolává rozpuštění po předvídatelné časové období, což má za následek opožděné nebo prodloužené uvolňování účinné složky. Vhodná filmotvorná chránící činidla zahrnují celulózy (např. hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza), polyvinylpyrolidon a kopolymery ethylakrylát-methylmetakrylát. Obalové formulace mohou také zahrnovat aditiva, jako jsou například
solubilizační činidla (např. triacetin), konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, barviva a další známá aditiva pro poskytnutí úpravné prezentace léku. Sloučeniny mohou také být formulovány jako žvýkací tablety s použitím velkého množství příjemně chutnajících látek ve formulaci, jako je například mannitol.
Alternativně, účinná farmaceutická směs může být plněna do tobolek. Konkrétní tobolka nebo způsob použitý pro plnění tobolky není omezující a je znám odborníkovi v oboru farmaceutické výroby.
Farmaceutický přípravek (nebo formulace) může být balen celou řadou způsobů. Obecně předmět pro distribuci zahrnuje nádobku, která obsahuje farmaceutický přípravek ve vhodné formě. Vhodné nádoby jsou odborníkům známy a zahrnují materiály, jako jsou například lahvičky (plastové a skleněné), sáčky s práškem, balení v blistrech z fólie, apod. Nádobka může také zahrnovat zajištění proti nesprávnému použití, aby se zabránilo nepředloženému přístupu k obsahu balíčku. Kromě toho na nádobce je typicky umístěna nálepka, která popisuje obsah nádobky a jakékoliv vhodné upozornění nebo instrukce.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) popsané v tomto textu jsou použitelné v léčbě nebo prevenci, inter alia, karcinomu prsu, osteoporózy, obezity, kardiovaskulárních onemocnění, hypercholesterolémie, endometriózy a onemocnění prostaty. V souladu s tím farmaceutické formulace a způsoby popsané v tomto textu obsahující sloučeniny vzorce (I) mohou být použity ve výrobě léčiva pro terapeutické aplikace popsané výše. Terapeuticky
účinné množství vyráběného léčiva může být podáváno člověku, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje. V popisu předmětného vynálezu použitý termín terapeuticky účinné množství se týká množství účinné složky, které je schopné inhibice nebo prevence různých patologických stavů nebo jejich symptomů a následků, popsaných výše. Termíny inhibovat nebo inhibice se týkají zamezení, léčení, zmírnění, zlepšení, zastavení, potlačení, zpomalení nebo obrácení průběhu nebo redukce závažnosti patologického stavu nebo symptomu vztahujícímu se k příslušnému léčenému chorobnému stavu nebo z něj vyplývajícímu. Jako takové mohou být farmaceutické, formulace použity jako vhodné jak pro médikamentózní terapeutické podávání (akutní nebo chronické) a/nebo profylaktické (preventivní) podávání. Dávka, frekvence a trvání se bude měnit v závislosti na takových faktorech, jako je povaha a závažnost léčeného chorobného stavu, věku a celkovém zdravotním stavu příjemce a toleranci příjemce k účinné složce. Farmaceutický přípravek nebo léčivo může být podáváno v jedné denní dávce nebo v opakovaných dávkách během dne.
Režim mohou trvat přibližně 2 až 3 dny až několik týdnů nebo déle. Typicky je přípravek podáván humánnímu pacientu jednou až čtyřikrát denně s jednotkovou dávkou přibližně 0,05 mg až přibližně 50 mg, ale výše uvedená dávka může být vhodně měněna v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a zdravotním stavu pacienta a způsobu podávání. Výhodný režim dávkování pro humánního pacienta je denní podávání přibližně 0,25 mg na kg až přibližně 25 mg na kg.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce (I) a jejich použití ve farmaceutických přípravcích a výrobních způsobech podle předkládaného vynálezu. Pro
ilustrování předmětného vynálezu je sice použita konkrétní ŠERM sloučenina (lasofoxifen), ovšem pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že vynálezecký postup může být použit pro kteroukoliv sloučeninu, u které bude ku prospěchu zvýšená rovnoměrnost účinnosti a distribuce účinné složky ve farmaceutickém přípravku podle předkládaného vynálezu.
Příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu a nelze je tak vykládat.
Příklady provedení vynálezu
Příprava cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5, 6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-olu (lasofoxifen)
Lasofoxifen byl připraven tak, jak bylo,popsáno v patentu Spojených států amerických č. 5 552 412 a reprodukováno níže.
Roztok 1,0 g (2,16 mmol) hydrochloridu 1-[2-[4-(6-methoxy2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu (hydrochlorid nafoxidenu) ve 20 ml absolutního ethanolu obsahující 1,0 g hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí byl sycen vodíkem při tlaku 0,41 MPa (60 psi) při teplotě 20 °C po dobu 19 hodin. Po filtraci a odpaření bylo získáno 863 mg (93 %) cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l, 2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrolidinu.
NMR (CDCls) : δ 3, 50-3, 80 (m, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,20-4,40 (m, 3H) , 6, 80-7,00 (m, 3H) , MS 428 (P+1) .
K roztoku 400 mg (0,94 mmol) cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2fenyl-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-l-yl) fenoxy] ethyl}pyrolidinu
ΦΦΦ Φ» 9 Φ Φ φ φ ·Φ· ··· Φφφ •ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φφ ve 25 ml methylenchloridu bylo při teplotě 0 °C přidáno za míchání po kapkách 4,7 ml (4,7 mmol) 1,OM roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti byla reakce nalita do 100 ml rychle míchaného nasyceného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, usušena za pomoci síranu sodného, filtrována a koncentrována za vzniku 287 mg (74 % výtěžek) lasofoxifenu ve formě volné báze.
XH NMR (CDCls): δ 3,35 (dd, 1 H) , 4,00 (t, 2H) , 4,21 (d, 1 H) ,
6,35 (ABq, 4H) .
Odpovídající hydrochlorid byl připraven působením nadbytku 4N HCI v dioxanu na roztok báze, pak následovalo odpaření do sucha a triturace etherem (MS: 415 [P+1]).
Alternativně, může být lasofoxifen připraven s použitím postupů popsaných níže.
Příprava 1-[2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu.
Směs 138 g (560 mmol) bezvodého CeCl3 a 500 ml THF byla důkladně míchána po dobu 2 hodin. V samostatné baňce byl roztok 100 g (370 mmol) 1-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]pyrolidinu v 1000 ml THF ochlazen na teplotu -78 °C a 169 ml (440 mmol) n-BuU, 2,6M v hexanu, bylo pomalu přidáváno po dobu 20 minut.
Po 15 minutách byl roztok přidán k CeCl3 suspenzi ochlazené na teplotu -78 °C prostřednictvím kanyly a reakce byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C. Roztok 65,2 g (370 mmol) 6methoxy-l-tetralonu v 1000 ml THF o teplotě -78 °C byl přidán k arylcerovému činidlu prostřednictvím kanyly. Reakční směs byla ponechána zahřát pomalu na teplotu místnosti a potom byla
míchána celkem 16 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu z Celitu™. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a bylo přidáno 500 ml 3N HCI a 500 ml. Et2O. Po míchání po dobu 15 minut byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byla dále 2x promyta Et2O. Spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány za vzniku 22 g 6-methoxy-l-tetralonu. Vodná vrstva byla alkalizována na pH 12 pomocí 5N NaOH a bylo přidáno 1000 ml 15 % vodného (NH4)2CO3. Vodná směs byla 2x extrahována CH2C12. Organický roztok byl usušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován za vzniku hnědého oleje. Nečistoty byly oddestilovány (110 -140 °C @0,2 mmHg) za vzniku 74 g (57 %) produktu.
-lH NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,92-6,99
(m, 3H) , 6,78 (d, J = 2, 6 Hz, 1 H) , 6, 65 (dd, J = 8, 6, 2,6 Hz,
1 H) , 5, 92 (t, J = 4,7 Hz, ÍH) , 4, 15 , (t Hz, 2H), 3, 80 (s, 3H),
2, 94 (t, J = 6, 0 Hz, 2H), 2,81 (t, J - 7,6 Hz, 2H) , 2,66 (m,
2H) , 2,37 (m, 2H) , 1,84 (m, 4H) .
Příprava 1-[2-[4-(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu.
21,22 g (60, 55 mmol) perbromidu pyridiniumbromidu bylo po částech přidáno k roztoku 23 g (72 mmol) 1-{2-[4-(6-meth.oxy3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu v 700 ml THF. Reakce byla míchána po dobu 60 hodin. Precipitát byl filtrován přes lože z Celitu s pomocí THF. Špinavě bílá pevná látka byla rozpuštěna v CH2CI2 a MeOH a byla odfiltrována z Celitu. Organický roztok byl promyt 0,5N vodnou HCI, načež následovalo promytí nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Organický roztok byl usušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován za vzniku 21,5 g (83 %) hnědé pevné látky.
• · · 9
XH NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η) , 6,55 (m, 2H) , 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H) , 2,96 xn, (4H) , 2,66 (m, 4 Η) , 1,85 (m, 4H) .
Příprava hydrochloridu l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu (hydrochlorid nafoxidenu).
Ke směsi 19 g (44 mmol) 1-[2-[4-(2-brom-6-methoxy-3,4dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu, 7,0 g (57 mmol) fenylboronové kyselinay a 1,75 g (1,51 mmol) tetrakis(trifenylfosfonium)palladia ve 300 ml THF bylo přidáno 13 g (123 mmol) Na2CO3 ve 100 ml H2O. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta H2O následovanou solankou. Organický roztok byl usušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován za vzniku 17,96 g hnědé pevné látky. Zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml směsi 1:1 CH2C12 a EtOAc a bylo přidáno 100 ml IN HCI v Et2O. Po míchání po dobu 2 hodin byl produkt ponechán krystalizovat z roztoku a 11 g látky bylo sebráno filtrací. Koncentrace matečného roztoku na polovinu objemu poskytla dalších 7,3 g produktu.
Příprava cis-1-[2-[4- (6-methoxy-2-fenyl-l, 2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu .
g (162 mmol) hydrochloridu 1-[2-[4-(6-methoxy-2-fenyl3, 4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrolidinu (hydrochloridu nafoxidenu) bylo rozpuštěno v 1000 ml EtOH a 300 ml MeOH. Byl přidán suchý Pd(OH)2 na uhlí a směs byla
sycena vodíkem na Parrově třepačce při teplotě 50 °C a tlaku 0,34 MPa (50 psi) po dobu 68 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován s pomocí Celitu a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Výsledná bílá pevná látka byla rozpuštěna v CH2C12 a roztok byl promyt saturovaným vodným NaHCO3. Organický roztok byl usušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován za vzniku 62,6 g (90 %) špinavě bílé pevné látky.
Příprava cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy) fenyl]5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-olu.
Směs 12 g (28 mmol) cis-1-[2-[4-(6-methoxy-2-fenyl1,2,3,4- tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrolidinu, 75 ml octové kyseliny a 75 ml 48 % HBr byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 15 hodin. Roztok byl ochlazen a výsledný bílý precipitát byl oddělen filtrací. 9,6 g (69 %) hydrobromidu bylo rozpuštěno ve směsi CHC13 a MEOH a bylo mícháno s nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována směsí CHC13 a MEOH. Spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4), zfiltrovány a koncentrovány za vzniku produktu ve formě špinavě bílé pěny.
2Η NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,04 (m, 3H) , 6,74 (m, 2H) , 6, 63 (d,
J = 8, 3 Hz, 2H) , 6,50 (m, 3H) , 6,28 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4,14
(d, J = 4,9 Hz, IH) , 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J =
12,5, 4,1 Hz, IH), 2,95 (m, 4H) , 4H) , 2,14 (m, IH) , 1,88 (m,
4H) , 1, 68 (m, IH) .
Následující příklad srovnává obvyklý postup vlhké granulace a postup vlhké granulace v roztoku s postupem podle předkládaného vynálezu (postup granulace za sucha).
Příklad 1
Následující látky použité v příkladu 1 mohou být získány z odpovídajících zdrojů uvedených v seznamu níže:
Avicel™ PH101 (mikrokrystalická celulóza) laktóza Fast Flo(™’ 316 stearát hořečnatý hydroxypropylcelulóza Sodná sůl kroskarmelózy β-cyklodextrinsulfobutylether oxid křemičitý
ProSolv™ 50 (silikalizovaná.
mikrokrystalická celulóza)
FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
Foremost Corp. (Baraboo, WI) Mallirickrodt (St. Louis, MO) Hercules lne. (Hopewell, VA)
FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA) připraven s použitím způsobu popsaného v patentu Spojených Států č. 6 153 746
Grace Davison (Columbia, MD) Penwest, Patterson, NJ
Obvyklý postup vlhké granulace lasofoxifenu (Porovnávací postup)
Následující složky byly přidány do vysokootáčkového nožového mísiče v uvedeném pořadí.
5, 000 g 17,432 g
1,000 g 1,250 g 0,125 g 0, 068 g
Laktóza mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmělózy hydroxypropylcelulóza oxid křemičitý lasofoxifen
Směs byla míchána po dobu přibližně 15 minut. Během míchání bylo přidáno vhodné množství vody (přibližně 63 % (hmotnost/hmotnost) suché směsi) po dobu 8,5 minuty, a pak bylo pokračováno v míchání dalších 30 sekund, aby se dosáhlo požadované vlhké hmoty. Vlhká hmota pak byl usušena ve vakuu na stupeň vlhkosti menší než přibližně 2 % (přibližně 5 kPa (50 milibar)). Usušený granulát byl namlet prostřednictvím kuželového mlýnu vybaveného sítem s velikostí ok 0,10 cm (0,04 palce) a míchadlem s kulatými okraji nastaveným s rychlostí otáčet 1750 otáček za minutu. Směs byla míchána po dobu přibližně 10 minut ve skleněné láhvi o objemu 150 cm3 v mísiči Turbula. Ke směsi bylo přidáno 0,125 g stearátu horečnatého, a směs pak byla míchána po dobu asi 5 minut. Účinná směs pak byla komprimována do tablet s použitím tabletovacího lisu Kilián™ T100 (k dispozici od firmy Kilián & Co., Inc.,
Horsham, PA).
Postup vlhké granulace léčiva lasofoxifenu v roztoku (Komparativní postup)
100 ml vody bylo nalito do skleněné kádinky o objemu 250 ml vybavené mísičem. Během míchání bylo přidáno 0,452 g sulfobutyletheru β-cyklodextrinu, pak následovalo 0,113 g
lasofoxifenu a směs byla ponechána za míchání do okamžiku než byl rozpuštěn sulfobutylether β-cyklodextrinu a lasofoxifen a vznikl roztok. Následující složky pak byly přidány v uvedeném pořadí do vysokootáčkového nožového mísiče.
Laktóza 5,000 g silikalizovaná mikrokrystalická celulóza 17,540 g sodná sůl kroskarmelózy 1,000 g
Hydroxypropylcelulóza 1,250 g
Směs byla míchána po dobu přibližně 2 minut. Během míchání byl přidán roztok lasofoxifenu a vody během období 3 minut. Vlhká hmota pak byl usušena ve vakuu na stupeň vlhkosti menší než přibližně 1 % v peci s nuceným oběhem vzduchu při teplotě 50 °C. Usušený granulát byl namlet prostřednictvím kuželového mlýnu vybaveného sítem s velikostí ok 0,14 cm (0,055 palce) a míchadlem s kulatými okraji nastaveným na rychlost 1750 rpm.
Ke směsi bylo přidáno 0,125 g stearátu hořečnatého, a směs pak byla míchána po dobu asi 5 minut. Účinná směs pak byla komprimována do tablet s použitím tabletovacího lisu Manesty™ F-Press (k dispozici od firmy Thomas Engineering lne., Hoffman Estates, IL).
Postup suché granulace lasofoxifenu
Následující složky byly přidávány v uvedeném pořadí do vysokootáčkového nožového mísiče :
···· ·· · ·· ·· ··· • · · · · · · ·· • · » ··· ·· · • · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ··
Laktóza 1052,25 g
mikrokrystalická celulóza 375,00 g
sodná sůl kroskarmelózy 45, 00 g
oxid křemičitý 7,50 g
lasofoxifen 5, 25 g
Laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a oxid křemičitý byly míchány po dobu 5 minut. Pak byl přidán lasofoxifen a míchán po dobu přibližně 15 minut. Účinná směs pak byla vyndána z vysokootáčkového nožového mísiče a míchána po dobu přibližně 5 minut v dvouválcovém mísici V. K účinné směsi bylo přidáno 7,50 g stearátu hořečnatého a směs byla míchána po dobu přibližně 5 minut. Účinná směs byla zpracována na válcovém kompaktoru Vector Freund™ a namleta rotačním granulátorem vybaveným sítem s velikostí ok 0,084 cm (0,033 palce) (oba k dispozici od firmy Vector Corp., Marion, IA). Účinný granulát byl míchán po dobu přibližně 5 minut v dvouválcovém mísiči V. Ke granulátu byla přidána další část 7,50 g stearátu hořečnatého a míchána po dobu přibližně 5 minut. Konečná směs byla komprimována do tablet na rotorovém lisu Kilián™ T100.
Tabulka 1 níže shrnuje výsledky stability získané vysokotlakou kapalinovou chromatografií pozorované pro tyto tři různé způsoby.
9999 ·· · ·· ·· ···· • · · 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 9 · 9 99 9
99 99 999 9 9
Tabulka 1
Srovnání stability lasofoxifenu
Výrobní postup Suchá granulace Obvyklá vlhká granulace (komparativní) Vlhká granulace léčiva v roztoku (komparativní)
Vsádka léčiva v procentech 0,14 0,28 0,068
Celkové procento výchozích nečistot 0, 02 nedostupná 0, 95
Celkové procento nečistot v 5 °C 0,13 ve 12 měsících 0,54 v 6 týdnech 1,43 v 6 týdnech
Celkové procento nečistot ve 30 °C 0,13 ve 12 měsících 1,21 v 6 týdnech 2,03 v 6 týdnech
Celkové procento nečistot ve 40 °C/75 % RH 0,41 v 6 měsících 4,3 v 6 týdnech 3,10 v 6 týdnech
Celkové procento nečistot v 50 ’C 0,39 v 6 měsících 5,26 v 6 týdnech 4,25 v 6 týdnech
wo$-z<tp?
··· ♦· · ·· ·· ···· ί • · · · · · · · · · ··· 9 9 4 9 9 9
4 4 9 9 4 9 9 9 · · • · · 9 9 9 9 · · ·
99 99999 99 99

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, která má rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva vyznačující se tím, že obsahuje v následujícím pořadí kroky:
    (1) smíchávání oxidu křemičitého a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientů, nosiče nebo ředidla ve vysokootáčkovém nožovém granulátoru po vhodné časové období za vzniku promíchané směsi, (2) přidání účinné složky do granulátoru a míchání po další časové období za vzniku účinné směsi, (3) přenesení účinné směsi z granulátoru do míchadla, (4) případné přidání jednoho nebo více dalších farmaceuticky přijatelných excipientů, nosičů nebo ředidel k účinné směsi a (5) míchání po vhodné časové období za vzniku farmaceutické kompozice, který má rovnoměrnou distribuci účinné složky a rovnoměrnou účinnost.
  2. 2. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, která má rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva vyznačující se tím, že obsahuje v následujícím pořadí kroky:
    (1) smíchávání oxidu křemičitého a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientů, nosiče nebo ředidla ve vysokootáčkovém nožovém granulátoru po dobu přibližně 5 minut za vzniku promíchané směsi, (2) přidání účinné složky do granulátoru a míchání po dobu přibližně 10 až přibližně 15 minut za vzniku účinné směsi, (3) přenesení účinné směsi z granulátoru do míchadla, «··· · · · ···· • · · · ··· ·· ·· · · (4) případně přidání jednoho nebo více dalších farmaceuticky přijatelných excipientů, nosičů nebo ředidel k účinné směsi a (5) míchání po dobu přibližně 5 až přibližně 15 minut za vzniku farmaceutické kompozice, která má rovnoměrnou distribuci účinné složky a rovnoměrnou účinnost.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2vyznačuj ící se t i m, že účinná složka je selektivní modulátor estrogenového receptoru.
  4. 4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že selektivní modulátor estrogenového receptoru je sloučenina obecného vzorce (I) (I) ve kterém:
    E a B jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupinu CH a atom N,
    R1 je atom vodíku, hydroxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru a
    G je skupina její předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát sloučeniny nebo předléčiva.
  5. 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že selektivní modulátor estrogenového receptoru je vybrán ze skupiny, kterou tvoří cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-ol, (-)cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5, 6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol, cis-1-[6'-pyrolidinoethoxy-3’-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrohaftalen-l-(4'-pyrolidinoethoxyfenyl)-2- (4~ fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, cis-6- (4hydroxyfenyl)-5-[4- (2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5, 6, 7, 8tetrahydronaftalen-2-ol a
    1-(4'-pyrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin, jejich předléčiva nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát sloučeniny nebo předléčiva.
  6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že selektivní modulátor estrogenového receptoru je cis6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5, 6, 7, 8tetrahydronaftalen-2-ol, jeho předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát selektivního modulátoru estrogenového receptoru nebo předléčiva.
  7. 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že selektivní modulátor estrogenového receptoru je cis6-fenyl~5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol ve formě D-tartrátu.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že dále obsahuje krok zpracování farmaceutické kompozice do jednotkové lékové formy.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků => vyznačující se tím, že účinná složka je přítomná v jednotkové lékové formě v množství přibližně od 0,01 do přibližně 10,0 mg.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že účinná složka je přítomná v jednotkové lékové formě v množství mezi přibližně 0,1 a přibližně 3,5 mg.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků t vyznačující se tím, že oxid křemičitý je * přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně 2 % 1 hmotnostních jednotkové lékové formy.
  12. 12. Farmaceutický přípravek s nízkou dávkou léčiva vyznačující se tím, že obsahuje účinnou složku, oxid křemičitý a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředidlo, kde účinná složka je přítomná v množství menším než 4,0 % (hmotnost/hmotnost) účinné složky
    9 · 9 9 9 • 99 a oxid křemičitý je přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně 2 hmotnostních procent.
  13. 13. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-lylethoxy) fenyl] -5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-ol ve formě Dtartrátu, oxid křemičitý a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředidlo, kde cis-6-fenyl-5[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen2-ol ve formě D-vínanu je přítomný v množství menším nebo ** rovném přibližně do 10, 0 % (hmotnost/hmotnost) a oxid «
    « křemičitý je přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně
    2 hmotnostních procent.
  14. 14. Farmaceutický přípravek s nízkou dávkou léčiva vyznačuj ící se tím, že obsahuje cis-6-fenyl-5[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen2-ol ve formě D-vínanu, oxid křemičitý, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředidlo kde cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5, 6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol ve formě D-tartrátu je přítomný a
    , v množství menším než přibližné 4,0 % (hmotnost/hmotnost) a
    V
    .. oxid křemičitý je přítomný v množství přibližně od 0,1 do přibližně 2 hmotnostních procent.
CZ20032959A 2001-05-01 2002-03-13 Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva CZ20032959A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28784101P 2001-05-01 2001-05-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032959A3 true CZ20032959A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=23104578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032959A CZ20032959A3 (cs) 2001-05-01 2002-03-13 Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva

Country Status (44)

Country Link
US (2) US7037530B2 (cs)
EP (1) EP1383482B1 (cs)
JP (1) JP2004531537A (cs)
KR (1) KR100568380B1 (cs)
CN (1) CN1240375C (cs)
AP (1) AP2003002900A0 (cs)
AR (1) AR033288A1 (cs)
AT (1) ATE367152T1 (cs)
AU (1) AU2002236166B2 (cs)
BG (1) BG108297A (cs)
BR (1) BR0209283A (cs)
CA (1) CA2445519C (cs)
CZ (1) CZ20032959A3 (cs)
DE (1) DE60221238T2 (cs)
DK (1) DK1383482T3 (cs)
DO (1) DOP2002000389A (cs)
EA (1) EA005949B1 (cs)
EC (1) ECSP034826A (cs)
EE (1) EE200300537A (cs)
ES (1) ES2286226T3 (cs)
GE (1) GEP20053654B (cs)
GT (1) GT200200078A (cs)
HR (1) HRP20030858A2 (cs)
HU (1) HUP0401391A3 (cs)
IL (1) IL158390A0 (cs)
IS (1) IS6985A (cs)
MA (1) MA27017A1 (cs)
MX (1) MXPA03009391A (cs)
NO (1) NO20034709L (cs)
NZ (1) NZ528886A (cs)
OA (1) OA12596A (cs)
PA (1) PA8544401A1 (cs)
PE (1) PE20021137A1 (cs)
PL (1) PL366453A1 (cs)
PT (1) PT1383482E (cs)
PY (1) PY0206703A (cs)
SK (1) SK286536B6 (cs)
TN (1) TNSN03106A1 (cs)
TW (1) TWI264311B (cs)
UA (1) UA75135C2 (cs)
UY (1) UY27277A1 (cs)
WO (1) WO2002087546A2 (cs)
YU (1) YU81503A (cs)
ZA (1) ZA200307819B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2278861C2 (ru) 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
CA2652657A1 (en) * 2006-05-17 2008-11-27 Wm. Wrigley Jr. Company Method of preparing a food product
US8951562B2 (en) 2006-11-10 2015-02-10 Atacama Labs Oy Method and apparatus or dry granulation
FI20070521A7 (fi) 2006-11-10 2008-05-11 Atacama Labs Oy Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä
FI20080351A0 (fi) * 2008-05-09 2008-05-09 Atacama Labs Oy Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi
CA2671727C (en) * 2006-12-20 2016-02-16 Genpharm Ulc A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d
US20080181972A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Valentina Amico Compositions and Methods for Maintaining, Strengthening, Improving, or Promoting Eye Health
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
WO2009135946A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Atacama Labs Oy Method and apparatus for dry granulation
UA104590C2 (ru) 2008-06-06 2014-02-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Капсулированная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производной индолинона
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
CN104906085A (zh) * 2009-01-29 2015-09-16 Ucb医药有限公司 含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物
WO2010094535A1 (en) * 2009-01-29 2010-08-26 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
US20140350945A1 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 Professional Compounding Centers Of America System and Method for Validation of Pharmaceutical Composition Formulations
CN103830196A (zh) * 2014-03-14 2014-06-04 王志刚 一种酒石酸拉索昔芬分散片及其制备方法
CN106176649B (zh) * 2016-08-31 2020-04-17 北京斯利安药业有限公司 叶酸vb12片及其制备方法
MX2019009777A (es) * 2017-02-17 2019-10-14 Massachusetts Inst Technology Sistemas y metodos para la fabricacion de tabletas, que incluyen tabletas farmaceuticas.
CZ309820B6 (cs) * 2021-04-23 2023-11-08 Pro.Med.Cs Praha A.S. Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky
CN117530926A (zh) 2022-08-02 2024-02-09 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 一种舌下片及其在脱敏治疗药物中的应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725555A (en) * 1967-08-01 1973-04-03 Ciba Geigy Corp Bactericidal compositions and method of killing bacteria using bis-(phenoxyphenyl) carbonates
US3725556A (en) 1970-11-12 1973-04-03 D Hanssen Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets
US4013785A (en) 1975-03-21 1977-03-22 Bristol-Myers Company Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same
GB1570993A (en) * 1976-05-21 1980-07-09 Fisons Ltd Pharmaceutical tablet formulation
DE2845326C2 (de) 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
US4489026A (en) 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US5004613A (en) 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US5047246A (en) 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
US5107331A (en) * 1989-03-07 1992-04-21 The Color Group Method and apparatus for producing half-tone separations at the same screen angle
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IE67345B1 (en) * 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5976570A (en) 1993-12-21 1999-11-02 Applied Analytical Industries, Inc. Method for preparing low dose pharmaceutical products
US5928668A (en) 1993-12-21 1999-07-27 Applied Analytical Industries, Inc. Method for dry blend compression of medicaments
ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
ES2079327B1 (es) 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
US5733578A (en) 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
US6080427A (en) 1997-04-17 2000-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cefadroxil monohydrate tablet formulation
EP0889056B1 (en) 1997-07-01 2006-04-12 Pfizer Products Inc. Process for making a cyclodextrin
US6300367B1 (en) * 1999-04-20 2001-10-09 Protein Technologies International, Inc. Composition for and method of preventing or treating breast cancer
US6555551B1 (en) * 1999-08-31 2003-04-29 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos

Also Published As

Publication number Publication date
YU81503A (sh) 2006-08-17
NO20034709D0 (no) 2003-10-21
TWI264311B (en) 2006-10-21
MXPA03009391A (es) 2004-01-29
IL158390A0 (en) 2004-05-12
UY27277A1 (es) 2002-11-29
DE60221238T2 (de) 2007-10-31
US7176221B2 (en) 2007-02-13
NZ528886A (en) 2005-04-29
WO2002087546A3 (en) 2003-02-13
DK1383482T3 (da) 2007-10-29
CA2445519C (en) 2009-01-20
EE200300537A (et) 2004-04-15
AR033288A1 (es) 2003-12-10
PA8544401A1 (es) 2003-07-28
HK1065705A1 (en) 2005-03-04
PT1383482E (pt) 2007-09-20
HUP0401391A3 (en) 2009-06-29
EA200301040A1 (ru) 2004-04-29
US20060093667A1 (en) 2006-05-04
SK13552003A3 (sk) 2004-09-08
US7037530B2 (en) 2006-05-02
OA12596A (en) 2006-06-08
AP2003002900A0 (en) 2003-12-31
EA005949B1 (ru) 2005-08-25
SK286536B6 (sk) 2008-12-05
DOP2002000389A (es) 2002-11-30
JP2004531537A (ja) 2004-10-14
UA75135C2 (en) 2006-03-15
ZA200307819B (en) 2004-10-07
DE60221238D1 (de) 2007-08-30
WO2002087546A2 (en) 2002-11-07
ATE367152T1 (de) 2007-08-15
HUP0401391A2 (hu) 2004-12-28
TNSN03106A1 (fr) 2005-12-23
KR100568380B1 (ko) 2006-04-05
IS6985A (is) 2003-10-09
BR0209283A (pt) 2004-07-13
PY0206703A (es) 2004-07-01
EP1383482B1 (en) 2007-07-18
ECSP034826A (es) 2004-02-26
GEP20053654B (en) 2005-11-10
US20030004182A1 (en) 2003-01-02
PL366453A1 (pl) 2005-02-07
CA2445519A1 (en) 2002-11-07
AU2002236166B2 (en) 2006-12-07
MA27017A1 (fr) 2004-12-20
HRP20030858A2 (en) 2005-08-31
ES2286226T3 (es) 2007-12-01
CN1531423A (zh) 2004-09-22
GT200200078A (es) 2003-01-31
PE20021137A1 (es) 2002-12-14
BG108297A (bg) 2005-07-29
EP1383482A2 (en) 2004-01-28
KR20040015226A (ko) 2004-02-18
CN1240375C (zh) 2006-02-08
NO20034709L (no) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032959A3 (cs) Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
AU2003247017B2 (en) Lasofoxifene tablet and its coating
AU2002236166A1 (en) Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
HK1065705B (en) Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
HK1077747B (en) Lasofoxifene tablet and its coating