CZ20032995A3 - Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032995A3 CZ20032995A3 CZ20032995A CZ20032995A CZ20032995A3 CZ 20032995 A3 CZ20032995 A3 CZ 20032995A3 CZ 20032995 A CZ20032995 A CZ 20032995A CZ 20032995 A CZ20032995 A CZ 20032995A CZ 20032995 A3 CZ20032995 A3 CZ 20032995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- mono
- polysubstituted
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 117
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 88
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- -1 benzodioxanyl Chemical group 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical class [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 6
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-one Chemical compound NC1CCC(=O)CC1 OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N cobalt 1-cyclopenta-2,4-dien-1-ylcycloocta-1,5-diene Chemical compound [Co].C1CC=C(CCC=C1)C1C=CC=C1 UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- GTMWGXABXQTZRJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carbonitrile Chemical class N#CC1=CCCCC1 GTMWGXABXQTZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910003925 SiC 1 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical class NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 abstract 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 8
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(O)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUTOSMMOQSDXDA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 LUTOSMMOQSDXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(N(C)C)(C#N)CCC21OCCO2 ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BOGZMBDRTCBPBA-VZQLXNMESA-N (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(O)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 BOGZMBDRTCBPBA-VZQLXNMESA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HKPTXJGLSCRUEN-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HKPTXJGLSCRUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZNQPJROHVWBF-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NCC1=CC=CC=C1 WZZNQPJROHVWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001609773 Campion Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N Tryptamine Natural products C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical class N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PESYCVVSLYSXAK-MERQFXBCSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 PESYCVVSLYSXAK-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N methyl (2S)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoate trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTCLCVCVRAJIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1CC(N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HOTCLCVCVRAJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-O tryptaminium Chemical compound C1=CC=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Vynález se týká substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto sloučeniny obsahujících a použití substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Heptadekapeptid nociceptin je endogení ligand ORL 1 (opioid-receptor-like)-receptoru (Meunier a kol., Nátuře 377, 1995, str. 532-535), který patří do skupiny opioidových receptorů a vyskytuje se v mnoha regionech mozku a míchy (Mollereau a kol., FEBS Letters, 341, 1994, str.
33-38, Darland a kol., Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215-221). Peptid se vyznačuje vysokou afinitou, hodnotou přibližně 56 pM (Ardati a kol., Mol. Pharmacol. 51, str. 816-824) a vysokou selektivitou pro ORL 1-receptor.
ORL 1-receptor je homologní k μ, k a δ opioidovým receptorům a aminokyselinová sekvence nociceptinového peptidu má silnou podobnost se známými opioidovými peptidy. Nociceptinem indukovaná aktivace receptoru vede přes kopulaci s G^/θ-ρΓθteiny k inhibici adenylátcyklázy (Meunier a kol., Nátuře 377, 1995, str. 532-535). Také na celulární rovině jsou známé funkční podobnosti μ, k a δ opioidových receptorů s ORL-1-receptorem s ohledem na aktivaci draslíkového kanálu .í .*·.
• β • · • · • · · · · · · (Matthes a kol., Mol. Pharmacol. 50, 1996, str. 447-450;
Vaughan a kol., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str. 16091611) a inhibici L-, N- a P/Q-typu draslíkových kanálů (Conner a kol., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, str. 205-207;
Knoflach a kol., J. Neuroscience 16, 1996, str. 6657-6664).
Nociceptin-peptid ukazuje po intercerebroventikulární aplikaci pronociceptivní a hyperalgetickou aktivitu na různých zvířecích modelech (Reinscheid a kol., Science 270, 1995, str. 792-794; Hara a kol., Br. J. Pharmacol. 121,
1997, str. 401-408). Tato zjištění mohou být objasněna jako inhibice stresindukované analgesie (Mogil a kol., Neurosci. Letters 214, 1996, str. 131-134; a Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). V této souvislosti je možno také prokázat anxiolytickou aktivitu nociceptinu (Jenck a kol., Proč.
Nati. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z druhé stránky je možno na různých zvířecích modelech, obzvláště po intrahekální aplikaci, také ukázat antinociceptivní efekt nociceptinu. Nociceptin stimuluje aktivitu kainát- nebo glutamát-stimulovaných ganglienneuronů (Shu a kol., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) nebo glutamát stimulovaných míšních neuronů (Faber a kol., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189-190); působí antinociceptivně v Tail Flick-testu na myších (King a kol., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), v Flexor-Reflex-modelu na krysách (Xu a kol., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) a ve formalinovém testu na krysách (Yamamoto a kol., Neuroscience, 81, 1997, str. 249-254). V modelech pro neuropatické bolesti je možno také prokázat rovněž antinociceptivní účinek nociceptinu (Yamamoto a Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), který je potud obzvláště zajímavý, než to, že zvýší účinek nociceptinu po axotomii spinálních nervů. Toto je
v protikladu ke klasickým opioidům, jejich účinek za těchto podmínek klesá (Abdulla a Smith, J. neurosci., 18, 1998, str. 9685-9694).
ORL 1-receptor je ještě kromě toho zúčastněný na regulaci dalších fyziologických a patologických procesů.
K těmto patří mimo jiné učení a tvorba paměti (Sandin a kol., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194-197; Manabe a kol., Nátuře, 394, 1997, str. 577-581), sluchové schopnosti (Nishi a kol., EMBO J., 16, 1997, str. 1858-1864), přijímání potravy (Pomonis a kol., NeuroReport, 8, 1996, str. 369-371), regulace krevního tlaku (Gemusel a kol., Life Sci., 60, 1997, str. 141-145; Campion a Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, str. 309-312), Epilepsie (Gutiérrez a kol., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 18th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) a diuresa (Kapista a kol., Life Scientes, 60, 1997, PL 15-21). V přehledném článku Calo a kol. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) je uveden přehled indikací nebo biologických pochodů, ve kterých hraje roli ORL 1-receptor nebo může hrát s vysokou pravděpodobností. Uváděné jsou mimo jiné: analgesie, stimulace a regulace přijímání potravy, vliv na μ-agonisty, jako je morfin, ošetření projevů odpírání, redukce potenciálu závislosti na morfinu, anxiolysa, modulace pohybové aktivity, poruchy paměti, epilepsie, modulace roztroušení neurotransmiterů, obzvláště glutamátu, serotoninu a dopaminu a tím neurodegenerativní onemocnění; ovlivnění kardiovaskulárního systému, vyvolání erekce, diuresa, antinatriuresa, hospodaření s elektrolyty, arterielní krevní tlak, onemocnění ukládání vody, intestinální motillita (diarrhoe), reaxující efekty na dýchací cesty a mikturations reflex (močová inkontinence). Dále je diskutované použití agonistů a antagonistů jako anoretik, • · · • · · • · · « • · · » · · ·· <9 analgetik (také v koadminiStraci s opioidy) nebo nootropik.
Rovněž četné jsou možnosti použití sloučenin, které se vážou na ORL 1-receptor a tento aktivují nebo inhibují.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici léčivo, které by působilo na systém nococeptin/ORL 1-receptoru a tedy léčivo, které by bylo obzvláště vhodné pro ošetření onemocnění, která jsou podle stavu techniky spojená s tímto systémem, popřípadě které je vhodné pro použití ve zde uvedených indikacích.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu obecného vzorce
-i 9
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou
• Γ * β · U 4 • · · · • · « » skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo
R^ a tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2,
Cř^Cř^NR^Cř^Cř^ nebo (CH2)3_g, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes alkylenovou skupinu .·\Ι
Φ φ φ « φ · · · · · * • · • · · ·
s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; nebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, N02, OR26 a NR27R28 přičemž
R2^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, N02, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, oc4h9, SH a/nebo OH; přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, nh2, no2, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, OC4H9, SH a/nebo OH;
2fi
R a R ° jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituova• · · • · » φ · · ♦
4 9944 4
4 9 • · • *
Φ · • · ♦ » 4 4 nou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, N02, CF3, CHF2, CH2F, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f,
OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/nebo OH; přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, N02, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, oc4h9, SH a/nebo OH; nebo r27 a r28 značí společně CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2Nr29cH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž r29 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, N02, CF3, CHF2, CH2F, φ φ φ φ • φ • φ « φ φ » ·· » • · · φ φφφ φ φ φ φ φ φ »
Φφφ • * φ ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, oc4h9, sh a/nebo OH; přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, no2, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, OC3H7, OC4H9, SH a/nebo OH;
R.4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylo• · · · * « • · • · • · · » • <· · « • · * » « • · o • ·····>
vou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
r8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R.7 a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH^CF^NrIOcF^Cí^ nebo (^2)3-6’ Přičemž
Rl® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené
• · ··· · • ♦ · 0 0 · nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHRR1^, -chr1:L-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2r12 nej-,o _c(Y)-CH2-CH2-CH2r12 , přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
4
4 4
4 4 4 • · · · · · · • 4 · • 44 «444
4 4
4 4 »· 4 ♦ 4 4 4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R·5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Všechny tyto sloučeniny, popřípadě skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu vykazuj i výbornou vazbu na ORL 1-receptor.
Ve smyslu předloženého vynálezu se rozumí pod pojmem alkylové, popřípadě cykloalkylová zbytky, nasycené a nenasycené, ne však aromatické, rozvětvené, nerozvětvené a cyklické uhlovodíky, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Při tom značí alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkovými ato9 9 · 9 ♦ 9
9 my, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 uhlíkovými atomy. Dále značí cykloalkylová skupina se 3 až 4 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 5 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5, 6 nebo uhlíkovými atomy. Ve vztahu k cykloalkylová skupině zahrnuje tento výraz také nasycené cykloalkyly, ve kterých je jeden nebo dva uhlíkové natomy nahrazen heteroatomem ze
9 9
9 9
9 · 9· 9 skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl spadají ale obzvláště také jednou nebo vícekrát, výhodně jednou nenasycené cykloalkyly bez heteroatomů v kruhu, pokud cykloalkyl nepředstavuje aromatický systém. Výhodně jsou alkylové, popřípadě cykloalkylové zbytky methylová, ethylová, vinylová (ethenylová), propylová, allylová (2-propenylová), 1-propinylová, methylethylová, butylová, 1-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,l-dimethylethylová, pentylová, 1,l-dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová,
2,2-dimethylpropylová, hexylová, l-methylpentylová, cyklopropylová, 2-methylcyklopropylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmethylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale také adamantylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, jakož i pyrazolinonová, oxopyrazolinonová, [1,4]dioxanová nebo dioxolanová skupina.
Při tom se rozumí v souvislosti s alkylovou a cykloalkylovou skupinou, pokud tyto nejsou vysloveně definovány jinak, pod pojmem subsdiduovaná ve smyslu tohoto vynálezu substituce alespoň jedním nebo popřípadě také více vodíkovými atomy, atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, aminoskupinami, skupinami SH nebo hydroxyskupinami, přičemž pod pojmem vícekrát substituovaný, popřípadě substituovaný při vícenásobné substituci se rozumí to, že substituce je provedena jak na různých, tak také na stejných atomech vícekrát stejnými nebo různými substituenty, například třikrát na stejných uhlíkových atomech, jako v případě trifluormethylové skupiny, nebo na různých místech, jako v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCl2· Obzvláště výhodné substituenty jsou zde atomy fluoru a chloru a hydroxyskupiny. V případě cykloalkylových skupin může být vodíkový atom nahrazen také ·♦ ·♦·♦ * ·
9 9 • 9999 •99 9999
O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy (vždy jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná), obzvláště methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou.
Pod pojmem (CH2)3_g se rozumí skupiny -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojmem (CH2)-£_4 se rozumí skupiny -CH2~, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2a pod pojemm (CH2)4,5 se rozumí skupiny -CH2-CH2-CH2-CH2a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- a podobně.
Pod pojmem arylový zbytek nebo arylová skupina se rozumí kruhové systémy s alespoň jedním aromatickým kruhem ale bez heteroatomů v také pouze jednom z kruhů. Jako příklady je možno uvést fenylovou, naftylovou, fluoranthenylovou, fluorenylovou, tetralinylovou nebo indanylovou skupinu, obzvláště 9H-fluorenylovou nebo anthracenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Pod pojmem heteroarylová skupina nebo heteroarylový zbytek se rozumí heterocyklické kruhové systémy s alespoň jedním nenasyceným kruhem, které obsahují jeden nebo více heteroatomů ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru a také mohou být jednou nebo vícekrát substituované. Například mohou být vybrané ze skupiny zahrnuj ící heteroaryly furan, benzofuran, thiofen, benzothiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, chinolin, isochinolin, ftalazin, benzo[1,2,5]thiadiazol, benzothiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, karbazol, indol a chinazolin.
• · ♦ • · · · · • ·
9999 ···
Φ • 9
9
99 ·-· 99
Při tom se rozumí v souvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmem substituovaný substituce arylu nebo heteroarylu skupinou R a OR , atomem halogenu, výhodně fluoru a/nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, o 24 kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR R , alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy (nasycenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
Při tom značí zbytek R22 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky.
24
Zbytky R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky, nebo zbytky R22 a R24 značí společně skupiny CH2CH2OCH2CH2, ♦ · ΦΦΦΦ • 1 1 φ · φ * · φ · ·φφ· ♦ · · • · » • · · · • · Φ··· · • · φ *« 1
CH2CH2NR26CH2CH2 nebo (CH2)3_6 a zbytek R2$ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky.
Pod pojmem sůl se rozumí jakákoliv forma účinné látky podle předloženého vynálezu, ve které tato nabývá ionickou formu, popřípadě je nabitá a je spojena s protiiontem (kationtem nebo aniontem), popřípadě se nachází v roztoku. Pod tím se rozumí také komplexy účinné látky s jinými molekulami a ionty, obzvláště komplexy, které jsou komplexované přes ionické vzájemné působení. Obzvláště se pod tím rozumí (a toto je také výhodná forma provedení vynálezu) fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi a fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami nebo také sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou nebo fyziologicky přijatelným kationtem.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze součenin podle předloženého vynálezu - většinou, například na dusíku, protonisované - jako kationtu s alespoň jedním aniontem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště se rozumí pod tím ve smyslu předloženého vynálezu sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou, totiž sůl odpoví·· φφφφ
Φ φ φφφ φ φφφφ dající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Příklady fyziologicky přijatelných solí určitých kyselin jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou, 1,1-dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]isothiazol-3-onem (kyselina sacharinová), kyselinou monomethylsebakovou, 5-oxo-prolinem, kyselinou hexan-1-sulfonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou 2-aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimethyl-benzoovou, kyselinou a-liponovou, acetylglycinem, kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou hippurovou a/nebo kyselinou asparagovou. Obzvláště výhodná je hydrochloridová sůl.
Pod pojmem sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou, se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli odpovídající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodný je hydrochlorid. Jako příklady fyziologicky přijatelných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu vinnou, kyselinu mandlovou, kyselinu fumarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glutamovou, 1,1-dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]isothiazol-3-on (kyselina sacharinová), kyselinu monomethylsebakovou, 5-oxo-prolin, kyselinu hexan-
• ••9
9 9 •9999 · • · • ····
-1-sulfonovou, kyselinu nikotinovou, kyselinu 2-aminobenzoovou, kyselinu 3-aminobenzoovou, kyselinu 4-aminobenzoovou, kyselinu 2,4,6-trimethyl-benzoovou, kyselinu a-liponovou, acetylglycin, kyselinu acetylsalicylovou, kyselinu hippurovou a/nebo kyselinu asparagovou.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu-většinou (deprotonované) kyseliny - jako aniontu s alespoň jedním, výhodně anorganickým, kationtem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, ale také s amoniakem, obzvláště ale soli sodné nebo dvoj sodné, draselné nebo dvojdraselné, hořečnaté nebo vápenaté.
Pod pojmem sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelným kationtem se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu jako aniontu s alespoň jedním anorganickým kationtem, který je fyziologicky přijatelný, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, ale také s amoniakem, obzvláště ale soli sodné nebo dvoj sodné, draselné nebo dvoj draselné, hořečnaté nebo vápenaté.
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I
12» ,
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 • ♦ ♦· · • · · • · · · • · · • ···· ·· uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo a tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
R1 a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo o
R a Rz tvoří společně kruh a značí (0^2)4.5, obzvláště
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R a R tvoří společně kruh a značí (CH2)5,
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I • · • · · • · · · a • · · · « • · r3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; nebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, N02 a OR26, přičemž
R2^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, N02 a OR2^, přičemž
R26 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou sku• 9 pinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvénou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště značí vodíkový atom.
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(C>2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž X značí kyslík, obzvláště
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(O)R , přičemž je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo ·· 4 • 4 4 4 4 4
4 4
4444 nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně r7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou a ne s ub s ti t uovanou, obzvláště
R? značí methylovou skupinu.
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I
R4 a tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu , nasycený nebo nenasycený, j ednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 6 atomy v kruhu, z nichž vedle obligatorického dusíku obsahuje 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensovány s dalšími aromatickými nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště je z R4 a vytvořený heterocyklus kondensovaný se ···· • 9 · • · 4 • · 4 · • · 9·99 9 • · 9 ·· 9
4
9
4
4 9 dvěma dalšími kruhy, výhodně je z R.4 a r5 vytvořený heterocyklus kondensovaný se dvěma dalšími kruhy tak, že R^ a R$ společně tvoří skupinu vzorce
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště • · «·»· • ♦ • a · a <··« « · ·« a
• a a a a
a e a · • a ·*·* a a a a a · • · a a aa ·· je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, obzvláště r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Při výhodné formě provedení jsou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu vytvořené tak, že v obecném vzorci I r5 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -CHR^^R^·2,
-chr1]--ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR^CH-^-CÍ^-Cř^R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12, nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně r5 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -CHR^^R-'·2,
-chr1:l-ch2r12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12,
-C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště r5 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -CHR-^R^2,
-CHR1:L-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 nebo • ••φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · · φφ φφφφ φφ φ φφφ ΦΦΦ· φφ ·Φ
-C(Y)-CH2R12, přičemž Υ značí kyslík.
Se zřetelem na tuto formu provedení je obzvláště výhodné , když rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu C(O)O-CH3, a/nebo je rovněž obzvláště výhodné, když • · · · • · · • · · · · · je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně r!2 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, obzvláště
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou • · ·· · · · · • · · · · <
skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované deriváty
2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu, zvolené ze skupiny zahrnuj ící
- dihydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(ÍH-indol-3-yl)-ethyl]-acetamidu, nepolární diastereomer,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer ,
- trihydrochlorid emthylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer,
- trihydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, polární diastereomer a
- dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer, popřípadě také ve formě svých racemátů, uvedených nebo jiných čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo • · · φ φ φ φ • ·»··· · φ · · • ·
diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; popřípadě ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě jiných solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů; nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Látky podle předloženého vynálezu jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceuticky účinné látky v léčivech.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou léčiva, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
Léčiva podle předloženého vynálezu obsahuj í vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu popřípadě vhodné přísady a/nebo pomocné látky, jakož i nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá a mohou se používat jako kapalné lékové formy ve formě injekčních roztoků, kapek nebo šťáv, jako polopevné lékové formy, jako pevné lékové formy ve formě granulátů, • · • · · • · · · 4 tablet, pelet a kapslí a ve formě náplastí nebo aerosolů. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, parenterálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální , topickou a inhalativní aplikaci j sou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l , 4-diaminu podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu také protrahovaně. Principielně se mohou k léčivům podle předloženého vynálezu přidávat další, odborníkům známé účinné látky.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,005 mg/kg až 1000 mg/kg, výhodně 0,05 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu.
Pro všechny výše uvedené formy léčiv podle předloženého vynálezu je obzvláště výhodné, když léčivo obsahuje vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu ještě jeden opioid, výhodně silný © · © · © · ···· · • · © • · © · · · ·
opioid, obzvláště morfin, nebo anestetikum, výhodně hexobarbital nebo halothan.
Ve výhodné formě léčiva se vyskytuje obsažený substituovaný derivát 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu jako čistý diastereomer a/nebo enantiomer, jako racemát nebo jako neekvimolární nebo ekvimolární směs diastereomerů a/nebo enantiomerů.
Jak je uvedeno v úvodní části stavu techniky, byl ORL 1-receptor identifikován obzvláště ve stavu bolesti. Odpovídajícím způsobem se mohou substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu použít pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také použití substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Jak je uvedeno v úvodní části stavu techniky, hraje ORL 1-receptor roli vedle funkce ve stavech bolesti ještě ve • ·
4
• · · • · · 4
44444 4 velkém počtu jiných fyziologických procesů, obzvláštního medicínsky relevantního významu, takže dalším předmětem předloženého vynálezu je použití substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů; nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření stavů úzkosti, stresu a se stresem spojených syndromů, depresí, epilepsie, Alzheimerovy nemoci, senilní demence, všeobecných kognitivních dysfunkcí, potíží s učením a pamětí (jako nootropikum), projevů odpírání, zneužívání a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo medikamentech, sexuelních dysfunkcí, kardiovaskulárních onemocnění, hypotense, hypertense, tínitus, puritus, migrén, těžké chorobné závislosti, chybějící motility střev, porušeného přijímání potravy, anorexie, dychtivosti po tucích, lokomotorických poruch, diarrhoe, kachexie a močové inkontinence, popřípadě jako svalového relaxans, antikonvulsiva nebo anestetika, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem nebo anestetikem, pro diuresu nebo antinatriuresu a/nebo anxiolysu.
Při tom může být v některých z výše uvedených použití výhodné, když se použitý substituovaný derivát 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu vyskytuje jako čistý diastereomer a/nebo enantiomer, jako racemát nabo jako neekvimolární nebo ekvimolární směs diastereomerů a/nebo enantiomerů.
·· 9 ·· 9949 • 4 4 4
99999
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob ošetřeni, obzvláště při některé z výše uvedených indikací, nehumáních savců nebo lidí, který vyžaduje ošetření bolestí, obzvláště chronických bolestí, aplikací terapeuticky účinné dávky substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu nebo léčiva podle předloženého vynálezu.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu, jaký je uveden v následujícím popisu a příkladech.
Obzvláště vhodný je při tom v následujícím základním postupu A uvedený způsob výroby substituovaných derivátů
2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu □ obecného vzorce I , kde R značí vodíkový atom, v následujících krocích :
7
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se nechá reagovat za přítomnosti sloučeniny vzorce HNrG^rQ^ s kyanidem, výhodně kyanidem draselným na chráněný derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexankarbonitrilu obecného vzorce III
II
III • · • · · • ···· ♦ · ·* ···« • · · · · • · · · • · · · · • · · · · • ···· «· ·· popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo R^ a/nebo R®6 = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo R^ a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
b) aminonitril obecného vzorce III se smísí s organokovovou sloučeninou cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylenem se ozáří, takže vznikne sloučenina obecného vzorce IVa
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s a/nebo R^ a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s a/nebo R®^ a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
c) na sloučenině obecného vzorce IVa se ochranné skupiny 1 9
S a S odštěpí, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV
9» 9999
IVa
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s Ιίθ1 a/nebo R^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R01 a/nebo R°^ a/nebo R06 = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV se reduktivně aminuje sloučeninou vzorce
HNrQ^rOS , takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu obecného vzorce V
a popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo a/nebo βθ^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u slouče36 • 99 9 • *·* · · φ · t <······ · » · «, I» • · * · 9 9 9 nin s R01 a/nebo rO2 a/nebo = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R1, R2, R2, a R$ mají významy uvedené u obecného vzorce I a rOI a rO2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo rQI a rO2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r06 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované • · φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ · φφ Φ φφφφ t ** φφ ••♦Φφφ φ • · φ φ · • · e Φ · « nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
r04 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a rQ5 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
-i 2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou sku• 999 • 1 · • · 0 9 pinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo •» · • · · * · · ♦ * · 9 · · · 9 • · · »» ·
Ι1θ4 a rQ^ společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S1 a S2 j sou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
Obzvláště výhodný je způsob výroby substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém R2 značí vodíkový atom, v následujícím uváděný jako alternativní způsob A, s následujícími kroky :
2
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se reduktivně aminuje pomocí sloučeniny vzorce HNrQ^rO^ za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě • · φφφφ acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e,
b) derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI se za přítomnosti sloučeniny vzorce HNR®^R®^ nechá reagovat s kyanidem, výhodně kyanidem draselným, na derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo R®^ a/nebo R^ a/nebo R^ a/nebo rO^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo R®^ a/nebo R®^ a/nebo r05 a/nebo rQ6 = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, a
c) derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII se smísí s organokovovou sloučeninou cyklopentadienyl-cyklookta-1,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylenem se ozáří, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu obecného vzorce V • · · · · · * · · 4 <1 · « φ
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s a/nebo R®^ a/nebo R^ a/nebo R^ a/nebo rQ6 = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R^ a/nebo R®^ a/nebo R®^ a/nebo r05 a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R^, R^, R^t R^ a R$ maj i významy uvedené u obecného vzorce I a rO-1- a R02 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo více41 • · · · · ·
• · · « • 9 9 ·
9 ···* »
9 · ♦ ů 9 · krát substituované nebo nesubstituované; nebo rOI a Ιϊθ2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°^CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž rQ6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
r04 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a r05 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu
-chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, ·· ♦ ·· *··· * » 9999 • · · ♦ · 5»
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C (Y)-CF^-CI^-Cí^R12 , přičemž
Y značí H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
R.12 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo rQ4 a rQ^ společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, j ednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a o
S a S jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
Pro oba způsoby je obzvláště výhodné, když ochranné skupiny na vodíku u Βθ2, R®2, R®4, R^ a/nebo R®^ jsou zvolené ze skupiny zahrnující alkyl, benzyl nebo karbamáty, například FMOC, Z nebo Boc.
Dále je pro hlavní způsob výhodné, když se reduktivní aminace provádí v kroku d) za přítomnosti mravenčanu amonného, octanu amonného nebo NaCNBH^.
• · fi
ί · · * · · · • * · · · · « · · • · «
Pro základní způsob je také obzvláště vhodná forma provedení, když se namísto reduktivní aminace se sloučeninou HNrQ4R®5 v kroku d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s hydroxylaminem a po tvorbě oximu se redukuje.
Pro základní způsob A je obzvláště vhodné, když ozáření v kroku b) trvá 5 až 7 hodin a/nebo se provádí při teplotě místnosti a/nebo v nasycené acetylenové atmosféře a/nebo pod atmosférou ochranného plynu.
Pro alternativní způsob A je obzvláště vhodné, když ozáření v kroku c) trvá 5 až 7 hodin a/nebo se provádí při teplotě místnosti a/nebo v nasycené acetylenové atmosféře a/nebo pod atmosférou ochranného plynu.
Výhodný je dále v následujícím základním postupu B uvedený způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , v následujících krocích :
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se nechá reagovat za přítomnosti sloučeniny vzorce HNrQ^R®2 s kyanidem, výhodně kyanidem draselným na chráněný derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexankarbonitrilu obecného vzorce III
II
III * * · · · * · · · · · · · ·
4 · *4 4 4 4 4 popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s a/nebo R^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo a/nebo = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
b) aminonitril obecného vzorce III se smísí s organokovovou sloučeninou Grignardovým činidlem nebo organoa lithnou sloučeninou kov-2-pyridin-R , takže vznikne
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo R®^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo R®^ a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
c) na sloučenině obecného vzorce IVa se ochranné skupiny 1 7
S a S odštěpí, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV • · « · · · « · • · * « • · · · · · « · · * · «
IVa
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®1 a/nebo R^2 a/nebo R®6 = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R01 a/nebo R02 a/nebo R06 = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV se reduktivně aminuje sloučeninou vzorce
HNrQ4rO5 , -takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexan-l, 4- diaminu obecného vzorce V
rMxN
IV a popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo R®2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u slouče46 • · · · · · nin s rOI a/nebo R^ a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R·*·, R^, R^, R4 a R^ mají významy uvedené u obecného vzorce I a rQI a rO^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo rO·^ a rQ^ tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r06 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované • · 9 • 4 · · • •99 9 · 9 9 · • ·«···« 9 · · · · ·
9 9 9 · 9 9 4 9 •9 9 «49 4994 »* 44 nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou sku. pinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
rQ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -chr1:Lr12, -chr1:l-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR1:L-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou sku48 ·· 9999 • »
9 9
9 99 9 pinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo a společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S1 a S2 jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
Při tom se rozumí pod alkylaci také reduktivní aminace, neboř vede ke stejnému výsledku.
Další výhodný je způsob výroby substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , v následujícím uváděný jako alternativní způsob B, s následujícími kroky :
2.
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II čeniny vzorce HNR®^R®^ hexanonu obecného vzorce se reduktivne animuje pomocí slouza vzniku derivátu 4-aminocykloVI
II
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin •A ····
A A • 999· « s Ιϊθ4 a/nebo = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO4 a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e,
b) derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI se za přítomnosti sloučeniny vzorce HNrOIrO2 nechá reagovat s kyanidem, výhodně kyanidem draselným, na derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo rQ2 a/nebo R®4 a/nebo R®^ a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo rQ2 a/nebo R®4 a/nebo rQ5 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, a
c) derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII se nechá reagovat s organokovovou sloučeninou, výhodně
Grignardovým činidlem nebo organolithnou sloučeninou, obecněho vzorce kov-2-pyridin-RJ a potom se ochranné skupiny * · ·♦ ···«
• · 9 • · · 9 • ·9999 « • · · ·♦ ·
S1 a S2 odštěpí, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce V
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo R^2 a/nebo R^ a/nebo R^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo Ηθ2 a/nebo R®^ a/nebo rQ5 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R^, R2, R^, R^ a R^ mají významy uvedené u obecného vzorce I a
R^2 a R®2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, ·· ·
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo rOI a rO^ tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž rQ6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
rQ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a rQ5 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu ···· • · • 99 • 9999
9
9
9
9 «
-chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
R·*·2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo r04 a rQ5 společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, j ednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S a S jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
Pro oba způsoby B je obzvláště výhodné, když ochranné skupiny na vodíku u R®^, R®2, R®T r05 a/ne(jO r06 j sou zvolené ze skupiny zahrnující alkyl, benzyl nebo karbamáty, například FMOC, Z nebo Boc.
Dále je pro hlavní způsob B výhodné, když se reduktivní aminace provádí v kroku d) za přítomnosti mravenčanu • Φ «··« amonného, octanu amonného nebo NaCNBHj.
Pro základní způsob B je také obzvláště vhodná forma provedení, když se namísto reduktivní aminace se sloučeninou v kroifU d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s hydroxylaminem a po tvorbě oximu se redukuje.
Rovněž tak vhodné je pro alternativní způsob B, když je v kroku b) ve vzorci HNrQIrQ·2 zbytek Βθ1 vodík, když se reakce s kyanidem provádí s TMSCN a popřípadě se potom zavede ochranná skupina na R^.
V následujícím je vynález blíže objasněn pomocí příkladů provedení bez toho, že by byl na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.
Všechny teploty tání jsou nekorigované.
Údaje EE značí ethylacetát a DCM značí dichlormethan, údaj ekvivalent značí ekvivalent množství látky a M je údaj o koncentraci v mol/1.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se • · · • · · • 0 0 0 • · · ·· 0 ··· · • 00 0
0 0 «
0 0 0 0
0000 00 00 používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC , Kieselgel 60 F 254 , firmy
E. Merck, Darmstadt.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.
Příklad 1
Hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
Dihydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-acetamidu, nepolární diastereomer
200 g 1,4-dioxa-spiro[4.5]děkan-8-onu se smísí se 200 ml methylalkoholu, 1680 ml vodného roztoku dimethylaminu (40 % hmotnostních), 303 g hydrochloridu dimethylaminu a 200 g kyanidu draselného a směs se míchá po dobu asi 65 hodin. Získaná bílá suspense se čtyřikrát extrahuje vždy 800 ml diethyletheru, spojené extrakty se zahustí, získaný zbytek se vyjme do asi 500 ml dichlormethanu a fáze se oddělí. Dichlormethanová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 265 g 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8-karbonitrilu ve formě bílé pevné látky.
4,5 g 8-dimethylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8-karbonitrilu a 50 mg cyklopentadienyl-cyklookta-1,5-dien55
-kobalt (I) [pcCo(cod)] se rozpustí ve 100 ml toluenu a v proudu ochranného plynu a acetylenu se převede do reakční nádoby. Po nasycení acetylenem se reakční roztok za silného míchání ozařuje při teplotě 25 °C po dobu 6 hodin. Reakce se přeruší vyřazením lampy a přívodu vzduchu a reakční roztok se zahustí. Získá se takto 5,47 g surového produktu, který se vyjme dos měsi 8,7 ml vody a 15 ml kyseliny chlorovodíkové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, fáze se oddělí, vodná fáze se zalkalisuje 32% roztokem hydroxidu sodného, třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. získá se takto 3,72 g 4-dimethylamino-4-pyridin-2-y-cyklohexanonu.
K roztoku 873 mg 4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanonu a 640 mg tryptaminu ve 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu a 10 ml bezvodého dichlormethanu se pod argonovou atmosférou přidá 0,448 ml kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Po přídavku 1,2 g natriumacetoxyborhydridu se směs míchá po dobu tří dnů pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti. Pro zpracování se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do 40 ml 1 N hydroxidu sodného a 40 ml diethyletheru, fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru a organické fáze se spojí, vysuší a zahustí. Získaný surový produkt se rozdělí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití methylalkoholu a směsi methylalkoholu a amoniaku 100 : 1 . získá se takto 617 mg nepolárního diastereomerů N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-Ν,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 150 až 152 °C .
·· • · • · · • ···· · • * • · · ·· • · « · • ·· ♦·
250 mg Ν’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu se rozpustí v 5 ml vysušeného pyridinu, smísí se s 0,64 ml acetanhydridu a míchá se po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smísí s ledem a potom se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 20 ml 1 M hydroxidu sodného a 20 ml ethylacetátu a směs se míchá. Při tom vypadne 86 mg bílé pevné látky, která se odsaje. Vodná fáze filtrátu se dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí a po vysušení se zahustí. Takto získaný zbytek je identický s výše získanou pevnou látkou. Obě látky se spojí, přičemž se získá 219 mg N-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-acetamidu s teplotou tání 209 až 210 °C , z nichž se 195 mg za lehkého zahřátí na teplotu 40 °C rozpustí ve 25 ml 2-butanonu a s 0,303 ml chlortrimethylsilanu se převede na 219 mg korespondujícího dihydrochloridu s teplotou tání 244 až 247 °C .
Příklad 2
Trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
342 mg N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, získaného podle příkladu 1, se rozpustí ve 20 ml 2-butanonu a pomocí 0,59 ml chlortrimethylsilanu se převede na 408 mg korespondujícího trihydrochloridu ve formě béžové pevné látky.
Příklad 3
Trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl57 · * • ft ft « ·· • ftftft • · ft··· ft ftftft • ft · ft ftft • ftft· · · ft • · · ft ft • · · · · « • · ftftftft ftftft ftftftft ftft ftft
-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l, 4-diaminu, polární diastereoisomer
Jak je popsáno v příkladě 1 , získá se také 171 mg polárního diastereoisomeru N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, rozpustí se ve 20 ml 2-butanonu a pomocí 0,297 ml chlortrimethylsilanu se převede na 171 mg korespondujícího trihydrochloridu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 225 až 230 °C .
Příklad 4
Trihydrochlorid N’ -[2-(ÍH-indol-3-yl)-ethyl]N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,-diaminu, nepolární diastereoisomer
1,01 g hydrochloridu ethylesteru L-tryptofanu se silně míchá se 20 ml dichlormethanu a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného po dobu 15 minut a vodná fáze se potom extrahuje dvakrát vždy 20 ml 1,2-dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se na 40 ml a pod argonovou stmosférou se smísí s 873 mg 4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanonu. K čirému roztoku se přidá 0,448 ml ledové kyseliny octové a 2 g síranu sodného a po reakční době 15 minut se reakční směs smísí s 1,2 g natriumtriacetoxyborhydridu a míchá se po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs smísí se 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu 15 minut. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 mlo dichlormethanu a spojené organické fáze se po vysušení zahustí, přičemž se získá světle hnědá olej ovitá látka. Chromatografické dělení směsi «· · • · · β · • · · · · · • ·
látek se provádí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu 4:1a methylalkoholu. 820 mg nepolárního produktu ve formě lehce olej ovité sloučeniny se rozpustí v 50 ml 2-butanonu a pomocí 1,22 ml chlortrimethylsilanu se převede na 719 mg trihydrochloridu ve formě bílé hygroskopické pevné látky ; [α]ρ2θ= 19,85 (MeOH, c=l,33).
Příklad 5
Trihydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 4 , získá se také 284 mg polárního diastereoisomeru methylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, rozpustí se v 15 ml 2-butanonu a pomocí 0,43 ml chlortrimethylsilanu se převede na 171 mg korespondujícího trihydrochloridu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 170 až 175 °C ; [α]ρ2θ= 17,61 (MeOH, c=l,45).
Příklad 6
Dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer
K roztoku 378 mg nepolárního diastereomeru trihydrochloridu N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, vyrobenného podle příkladu 4, ve 20 ml ethylalkoholu se přidá 8,8 ml 1,7 N hydroxidu draselného. Po 70 hodinách se směs zahustí, získaná žlutá ► · · · · • · · • · · · · · olej ovitá látka se rozpustí v 10 ml vody, vodná fáze se třikrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu a smísí se s 9,0 ml 5,5 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zahustí a získaný zbytek se digeruje dvakrát vždy 20 ml ethylalkoholu. Zbylý chlorid draselný se oddělí, filtrát se zahustí a promyje se diethyletherem. Získá se takto 307 mg nepolárního diastereomeru dihydrochloridu kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové ; [α]ρ2θ= 20,69 (MeOH, c=l,213).
Příklad 8
Měření ORL 1-vazby
Deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I se v testu receptorové vazby s H-Nociceptin/Orphanin FQ zkoušejí s membránami rekombinantních CHO-ORL 1 buněk. Tento testovací systém se provádí podle metody, navržené Ardatimem a kol. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, str. 816-824). Koncentrace H-Nociceptin/Orphanin FQ činí při těchto pokusech 0,5 nM. Vazebné testy se provádějí se vždy 20 pg membránového proteinu, vždy 20 μΐ vsázky v 50 mM Hepes, pH 7,4, mM chloridu mědhatého a 1 mM EDTA. Vazba na ORL 1-receptor se zjišťuje za použití vždy 1 mg VGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), jednohodinovou inkubací vsázky při teplotě místnosti a následujícím měřením ve scintilační komoře Trilux (Vallac, Finsko). Afinita se udává jako hodnota v μΜ.
ί
Tabulka
| Příklad | ORL 1 Κ±/μπι |
| 1 | 0,18 |
| 2 | 0,013 |
| 3 | 0,34 |
| 4 | 0,093 |
| 5 | 0,47 |
| 6 | 0,28 |
Příklad 9
Zkouška analgesie v Tail-Flick-testu na myších
Myši se umístí jednotlivě v testovacích klecích a ocasní oblast se vystaví fokusujícímu tepelnému záření elektrické lampy (Tail-flick-Typ 50/80/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Intensita lampy je nastavena tak, aby doba od zapnutí lampy až do náhlého ucuknutí ocasu (latence bolesti) u neošetřených myší činila 3 až 5 sekund. Před aplikací roztoků, obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu, popřípadě odpovídající srovnávací roztoky, se myši v průběhu pěti minut dvakrát předtestují a vypočte se střední hodnota těchto měření jako předtestovací střední hodnota.
Roztoky sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jakož i srovnávací roztoky, se potom aplikují intravenosně. Měření bolesti se provádí 10, 20, 40 a 60 minut po intravenosní aplikaci. Analgetický účinek se ur61 čuje jako zvýšení latence bolesti (% maximálně možného antinociceptivního efektu) podle následujícího vzorce :
% MPE = [ (T-L-Τθ) / (T2-To) ] x 100
Při tom je doba Τθ doba latence před aplikací, doba T-l je doba latence po aplikaci kombinace účinných látek a doba T2 je maximální doba exposice (12 sekund).
Zkoušené sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují analgetický účinek. Výsledky zvolených testů jsou uvedené v následující tabulce.
Tabulka
| Příklad | % MPE ve srovnání | |
| ke | kontrolní skupině* | |
| 1 | 71 (10) | |
| 4 | 91 (10) |
* V závorkách je uvedeno dávkování v mg/kg při intravenosní aplikaci.
Příklad 10
Parenterální roztok substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu.
g substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu, zde podle příkladu φ
1, se rozpustí vil vody pro injekční účely při teplotě místnosti a potom se přídavkem bezvodé glukosy pro injekční účely upraví na isotonické podmínky.
Claims (22)
1. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu obecného vzorce I a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo
Rl a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo • Φ ♦ • φφφφ * cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; nebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, N02, OR26 a NR27R28 přičemž
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, ···· • * « • · · · » .* *:
• ··« · jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2’ N02, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, oc4h9, SH a/nebo OH; přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, nh2, no2, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, OC4H9, SH a/nebo OH;
2 7 2 R
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2> N02, CF3, CHF2, CH2F, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f,
OCH3, OC2H3, OC3H7, OC4H9, SH a/nebo OH; přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které • · ♦ · AA » A · I *· AA jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, N02, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, oc4h9, SH a/nebo OH; nebo
R22 a R2® značí společně CH2CH20CH2CH2,
CH2CH2NR2^CH2CH2 nebo (CH2)2_g, přičemž
R2^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, N02, CF3, CHF2, CH2F, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, oc4h9, SH a/nebo OH; přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované zbytky F, Cl, Br, J, NH2, no2, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, OC3H7, OC4H9, SH a/nebo OH;
• ····
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo SÍC^R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, φ ΦΦΦ·
CH^d-^NR^OcF^CI-^ nebo (CH2)^-6' Přičemž φφφ * φφφφ ·
Rl® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a • φ • φ φ •φφφφ · r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R^2 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R^·2, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
1 2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R^ a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoiso·· ··· • * • · · • «··« ·♦ ·· merů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
2. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
1 9
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substi71 •••9 tuovanou nebo nesubstituovanou, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí (012)4.5, obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí (O^)5, ·
3. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; nebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, N02 a OR26, přičemž o £
R 0 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo φ
• φφφφ •9 99 nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, N02 a OR °, přičemž
R26 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště α
R značí vodíkový atom.
4. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž značí kyslík nebo síru, ··· ··©· ·· ·« výhodně je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)r7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR^, přičemž X značí kyslík, obzvláště
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo 7 skupinu C(O)R , přičemž
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou a nesubstituovanou, obzvláště
R značí methylovou skupinu.
5. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
R^ a R8 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kru- 74 hu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 6 atomy v kruhu, z nichž vedle obligatorického dusíku obsahuje 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensovány s dalšími aromatickými nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště je z R4 a r5 vytvořený heterocyklus kondensovaný se dvěma dalšími kruhy, výhodně je z R4 a R^ vytvořený heterocyklus dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R$ skupinu vzorce kondensovaný se společně tvoří
6. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou .··. ........
Φ φ • φ φ * ·Φ·Φ · nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
7. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně
R·5 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylo76 * ···· ·· · • · · • * · · • ····· t • · « • · » * · ί ·· ·* vou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaf ty lovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, isocbinolinylovou, ftalazinylovou nebo chínazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, obzvláště r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
8. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém
S 1119
R je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -CHIrdR ,
-chr1]--ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-chr11ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12, nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž • · · · · · • · · • · » · ♦ · · · · · • · · • · β
Υ značí kyslík, síru nebo H2, výhodně r5 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -CHR^^R22, -chr1:l-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12, -C(Y)R12,
-C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště
111?
RD je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu -CHR R , -CHR1:L-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 nebo -C(Y)-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík.
9. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kterém rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alky78 ··· *♦·. .. ···© « · · « • ····» * . a , , • · · · · · · lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště
R-H je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu C(O)O-CH3.
10. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kterém
R·^·2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně
R·^·2 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naf tylovou, benzof urany lovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylo79 • ·4·· · • · vou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, obzvláště je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
11. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 10 obecného vzorce I, zvolené ze skupiny zahrnující
- dihydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-acetamidu, nepolární diastereomer,
- trihydrochlorid N’-[2-(IH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární dia• · · • φ · • φ···« <
• φ · *· <
<1 · stereomer,
- trihydrochlorid emthylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer,
- trihydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, polární diastereomer a
- dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer, popřípadě také ve formě svých racemátů, uvedených nebo jiných čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; popřípadě ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě jiných solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů; nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
12. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahuj i alespoň jeden substituovaný derivát 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 11, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky při81 • 4 · ··· jatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
13. Léčiva podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuj i vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu ještě jeden opioid, výhodně silný opioid, obzvláště morfin, nebo anestetikum, výhodně hexobarbital nebo halothan.
14. Použití substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 11, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů; nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
15. Použití substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 11, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů • ·
9 9 9
99999 9 v libovolném poměru ve směsi; ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů; nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření stavů úzkosti, stresu a se stresem spojených syndromů, depresí, epilepsie, Alzheimerovy nemoci, senilní demence, všeobecných kognitivních dysfunkcí, potíží s učením a pamětí jako nootropikum, projevů odpírání, zneužívání a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo medikamentech, sexuelních dysfunkcí, kardiovaskulárních onemocnění, hypotense, hypertense, tinitus, puritus, migrén, těžké chorobné závislosti, chybějící motility střev, porušeného přijímání potravy, anorexie, dychtivosti po tucích, lokomotorických poruch, diarrhoe, kachexie a močové inkontinence, popřípadě jako svalového relaxans, antikonvulsiva nebo anestetika, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem nebo anestetikem, pro diuresu nebo antinatriuresu a/nebo anxiolysu.
16. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 11 o
obecného vzorce I , kde R značí vodíkový atom, vyznačující se tím, že probíhá v následujících krocích :
1 2
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se nechá reagovat za přítomnosti sloučeniny vzorce HNrQ^rO1 2 s kyanidem, výhodně kyanidem draselným na chráněný derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexankarbonitrilu obecného vzorce III • · · · popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo R®2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo R®2 a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
b) aminonitril obecného vzorce III se smísí s organokovovou sloučeninou cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylenem se ozáří, takže vznikne sloučenina obecného vzorce IVa popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo rO2 a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí • · a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s βθ1 a/nebo βθ2 a/nebo βθ^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
c) na sloučenině obecného vzorce IVa se ochranné skupiny S^· a S2 odštěpí, takže vznikne 4-substituovaný derivát
4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo βθ2 a/nebo βθ^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s βθ1 a/nebo βθ2 a/nebo βθ^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV se reduktivně aminuje sloučeninou vzorce
ΗΝβθ4ρθ5 , takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu obecného vzorce V libovolném pořadí a popřípadě opakonebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin
IV a popřípadě se potom v vaně acyluj e, alkyluj e s ΙίθΙ a/nebo R®2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo R^2 a/nebo R°^ = vodíkový atom, alespoň j ednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluj e, alkyluj e nebo sulfonuj e, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R1, R2, R2, R^ a R2 mají významy uvedené u obecného vzorce I v nároku 1 a rOI a rQ2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo více86 • φ φ • · φ φ φφφ • φ φ φ φ φ φ • φ · •φ φφφφ krát substituované nebo nesubstituované; nebo
R97 a rQ2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž rQ6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
r04 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R*^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12, ·* ···· • · ► · · ·· ··
-C(Y)-CH9-CH?R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí H2,
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo rQ4 a rO^ společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
-1 o
S a S jsou nezávisle na sobě zvolene z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
17. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle některého z nároků 1 až 11 a obecného vzorce I , ve kterém R značí vodíkový atom, vyznačující se tím, že probíhá s následuj ícími kroky :
1 2
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se reduktivně aminuje pomocí sloučeniny vzorce HNR^rOS za vzniku derivátu 4-aminocyklo• ftftft ft • ftft • ftftftft popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s 1<θ4 a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQ^ a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI se za přítomnosti sloučeniny vzorce nechá reagovat s kyanidem, výhodně kyanidem draselným, na derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin φφφφ • φ φ φ φ
φ φφφφ s ΙΙθΙ a/nebo rQ2 a/nebo R^ a/nebo R^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo R®2 a/nebo R^ a/nebo r05 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, a
c) derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII se smísí s organokovovou sloučeninou cyklopentadienyl-cyklookta-1,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylenem se ozáří, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexan-l,4-diaminu obecného vzorce V popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo rQ2 a/nebo R®^ a/nebo R^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®^ a/nebo rQ2 a/nebo R^ a/nebo r05 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R1, R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené u obecného vzorce I v nároku 1 a r01 a R®2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo rQI a R02 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 nebo (CH2)3.6, přičemž r06 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituova• · · • · · · • · « • ···· né;
βθ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a r05 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -chr1:lr12, -chr1:l-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR1:L-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
Ί 9
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo rQ4 a r05 společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo φφφφ vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S2 a S2 jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
18. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle některého z nároků 16 nebo 17,vyznačující se tím, že ochranné skupiny na vodíku u rQ\ R®2, R®4, R^ a/nebo rO^ jsou zvolené ze skupiny zahrnující alkyl, benzyl nebo karbamáty, například FMOC, Z nebo Boc.
19. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 16, vyznačující se tím, že še reduktivní aminace provádí v kroku d) za přítomnosti mravenčanu amonného , octanu amonného nebo NaCNBH^.
20. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 16, vyznačující se tím, že se namísto reduktivní aminace se sloučeninou HNrO4R®5 v kroku d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s hydroxylaminem a po tvorbě oximu se redukuje.
21. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyrídin-cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 16, vyznačující se tím, že ozáření v kroku b) trvá 5 až 7 hodin a/nebo se provádí při teplotě místnosti a/nebo v nasycené acetylenové atmosféře a/nebo pod atmosférou ochranného plynu.
• · ···· φ
22. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 17, vyznačující se tím, že ozáření v kroku c) trvá 5 až 7 hodin a/nebo se provádí při teplotě místnosti a/nebo v nasycené acetylenové atmosféře a/nebo pod atmosférou ochranného plynu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123163A DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032995A3 true CZ20032995A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=7684562
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033005A CZ20033005A3 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives |
| CZ20032995A CZ20032995A3 (cs) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033005A CZ20033005A3 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040229872A1 (cs) |
| EP (3) | EP1385825B1 (cs) |
| JP (3) | JP2004528374A (cs) |
| KR (2) | KR20040002943A (cs) |
| CN (2) | CN1533374B (cs) |
| AR (1) | AR035883A1 (cs) |
| AT (2) | ATE359260T1 (cs) |
| AU (3) | AU2002312883B2 (cs) |
| BR (2) | BR0209579A (cs) |
| CA (3) | CA2446461C (cs) |
| CO (2) | CO5700725A2 (cs) |
| CY (2) | CY1106468T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ20033005A3 (cs) |
| DE (3) | DE10123163A1 (cs) |
| DK (2) | DK1385825T3 (cs) |
| EC (2) | ECSP034830A (cs) |
| ES (2) | ES2291486T3 (cs) |
| HU (3) | HU228253B1 (cs) |
| IL (4) | IL158784A0 (cs) |
| MX (3) | MXPA03010201A (cs) |
| NO (2) | NO328600B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ529147A (cs) |
| PE (1) | PE20021094A1 (cs) |
| PL (3) | PL212887B1 (cs) |
| PT (2) | PT1385825E (cs) |
| RU (2) | RU2287523C2 (cs) |
| SI (2) | SI1392641T1 (cs) |
| SK (2) | SK287319B6 (cs) |
| WO (3) | WO2002090330A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA200309521B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
| DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
| EP1560807B1 (de) | 2002-11-12 | 2010-02-10 | Grünenthal GmbH | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative |
| CA2506415A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication |
| US7026432B2 (en) | 2003-08-12 | 2006-04-11 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| US7354988B2 (en) | 2003-08-12 | 2008-04-08 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| US7378409B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| US7309727B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-12-18 | General Electric Company | Conductive thermoplastic compositions, methods of manufacture and articles derived from such compositions |
| DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE102004023508A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
| DE102004023522A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023501A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023507A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
| DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023632A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
| DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US7462656B2 (en) | 2005-02-15 | 2008-12-09 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
| DE102006035787A1 (de) | 2006-07-28 | 2008-03-13 | Tesa Ag | Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen |
| US20080194557A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-08-14 | Joseph Barbosa | Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer |
| CN101784274A (zh) * | 2007-06-15 | 2010-07-21 | 米申制药公司 | 抑制水肿因子和腺苷酸环化酶的方法和组合物 |
| US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
| PE20091823A1 (es) * | 2008-03-27 | 2009-12-10 | Gruenenthal Chemie | Ciclohexildiaminas sustituidas |
| MX2010010407A (es) | 2008-03-27 | 2010-10-25 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de 4-aminociclohexanos sustituidos. |
| PL2260042T3 (pl) | 2008-03-27 | 2012-02-29 | Gruenenthal Gmbh | Podstawione spirocykliczne pochodne cykloheksanu |
| DK2257526T3 (da) | 2008-03-27 | 2012-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Spiro(5,5)undecan-derivater |
| RU2514192C2 (ru) | 2008-03-27 | 2014-04-27 | Грюненталь Гмбх | Гидроксиметилциклогексиламины |
| WO2009118163A1 (de) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Grünenthal GmbH | (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate |
| ES2393849T7 (es) | 2008-07-21 | 2015-01-28 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina puenteada, de tipo quinoxalina sustituida, y usos de los mismos |
| WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| JP5699152B2 (ja) | 2009-09-25 | 2015-04-08 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． | リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用 |
| EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
| WO2011106574A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitors for antiviral use |
| US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
| JP5868948B2 (ja) | 2010-04-19 | 2016-02-24 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． | リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用 |
| US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
| WO2012013728A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Oryzon Genomics S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| EP2712315B1 (en) | 2011-02-08 | 2021-11-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| SG11201401066PA (en) | 2011-10-20 | 2014-10-30 | Oryzon Genomics Sa | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
| AU2012324803B9 (en) | 2011-10-20 | 2017-08-24 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
| US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172460B (hu) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona |
| US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
| US4113866A (en) * | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US5877277A (en) * | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
| US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
| EP0524439A1 (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-27 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives |
| FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5620955A (en) | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
| GB9411099D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5565568A (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
| EP0761220A1 (en) * | 1995-08-21 | 1997-03-12 | Eli Lilly And Company | 2-Acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
| BR9711342A (pt) | 1996-08-22 | 1999-08-17 | Warner Lambert Co | Antagonistas de receptor de bombesina nÆo-pept¡do |
| WO1999036421A1 (en) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists |
| US20020169101A1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
| GB0006289D0 (en) | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20020028799A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| US6991916B2 (en) * | 2000-07-14 | 2006-01-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| PT1325910E (pt) * | 2000-10-06 | 2008-10-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compostos de anel alifático de cinco membros contendo azoto |
| AU2002237706A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-27 | Terry Y. Shibuya | Bioactive surgical suture |
| WO2002040468A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| GB2369117A (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| MXPA03003482A (es) | 2000-11-17 | 2004-09-10 | Warner Lambert Co | Tratamiento de disfuncion sexual. |
| BR0115364A (pt) * | 2000-11-17 | 2003-09-23 | Warner Lambert Co | Tratamento de disfunção sexual |
| BR0017374A (pt) | 2000-11-17 | 2003-09-30 | Warner Lambert Co | Tratamento de disfunção sexual usando antagonista de bombesina |
| GB2369118A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| US20030119714A1 (en) * | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
-
2001
- 2001-05-09 DE DE10123163A patent/DE10123163A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-08 HU HU0400888A patent/HU228253B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005078 patent/WO2002090330A1/de not_active Ceased
- 2002-05-08 CN CN028137531A patent/CN1533374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 CA CA2446461A patent/CA2446461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 BR BR0209579-3A patent/BR0209579A/pt active Search and Examination
- 2002-05-08 IL IL15878402A patent/IL158784A0/xx unknown
- 2002-05-08 SI SI200230571T patent/SI1392641T1/sl unknown
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7014530A patent/KR20040002943A/ko not_active Ceased
- 2002-05-08 CN CNB028135571A patent/CN1307158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 BR BR0209580-7A patent/BR0209580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 SI SI200230627T patent/SI1385825T1/sl unknown
- 2002-05-08 PL PL368851A patent/PL212887B1/pl unknown
- 2002-05-08 AT AT02738038T patent/ATE359260T1/de active
- 2002-05-08 CZ CZ20033005A patent/CZ20033005A3/cs unknown
- 2002-05-08 CA CA2446463A patent/CA2446463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 PL PL366662A patent/PL220595B1/pl unknown
- 2002-05-08 JP JP2002587410A patent/JP2004528374A/ja active Pending
- 2002-05-08 ES ES02750900T patent/ES2291486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 DK DK02750900T patent/DK1385825T3/da active
- 2002-05-08 SK SK1379-2003A patent/SK287319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 NZ NZ529147A patent/NZ529147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 DE DE50210707T patent/DE50210707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 EP EP02750900A patent/EP1385825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 PT PT02750900T patent/PT1385825E/pt unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20032995A patent/CZ20032995A3/cs unknown
- 2002-05-08 MX MXPA03010201A patent/MXPA03010201A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005051 patent/WO2002090317A1/de not_active Ceased
- 2002-05-08 NZ NZ529334A patent/NZ529334A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 KR KR1020037014568A patent/KR100895778B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 DK DK02738038T patent/DK1392641T3/da active
- 2002-05-08 EP EP02738038A patent/EP1392641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 HU HU0400989A patent/HU229288B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 MX MXPA03010134A patent/MXPA03010134A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 DE DE50209929T patent/DE50209929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 JP JP2002587399A patent/JP2004533439A/ja active Pending
- 2002-05-08 RU RU2003134145/04A patent/RU2287523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 RU RU2003134147/04A patent/RU2321579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 SK SK1378-2003A patent/SK286617B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 AU AU2002312883A patent/AU2002312883B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 PT PT02738038T patent/PT1392641E/pt unknown
- 2002-05-08 AT AT02750900T patent/ATE370120T1/de active
- 2002-05-08 IL IL15878202A patent/IL158782A0/xx unknown
- 2002-05-08 ES ES02738038T patent/ES2284876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 AU AU2002341195A patent/AU2002341195B2/en not_active Ceased
- 2002-05-09 PE PE2002000388A patent/PE20021094A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 EP EP02769145A patent/EP1385493A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-09 JP JP2002586920A patent/JP2005515959A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-09 HU HU0400963A patent/HUP0400963A2/hu unknown
- 2002-05-09 PL PL02366631A patent/PL366631A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 CA CA002446735A patent/CA2446735A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-09 MX MXPA03010195A patent/MXPA03010195A/es unknown
- 2002-05-09 WO PCT/EP2002/005122 patent/WO2002089783A1/de not_active Ceased
- 2002-05-10 AR ARP020101704A patent/AR035883A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 NO NO20034930A patent/NO328600B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 NO NO20034931A patent/NO326784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158784A patent/IL158784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158782A patent/IL158782A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 EC EC2003004830A patent/ECSP034830A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098857A patent/CO5700725A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-07 EC EC2003004831A patent/ECSP034831A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098846A patent/CO5540300A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 US US10/704,524 patent/US20040229872A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 US US10/704,329 patent/US7276518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,200 patent/US6998409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 ZA ZA200309521A patent/ZA200309521B/xx unknown
- 2003-12-08 ZA ZA2003/09522A patent/ZA200309522B/en unknown
-
2007
- 2007-05-07 AU AU2007202033A patent/AU2007202033B8/en not_active Ceased
- 2007-05-10 CY CY20071100630T patent/CY1106468T1/el unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101374T patent/CY1108067T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032995A3 (cs) | Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| US7173045B2 (en) | 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds | |
| JP4208139B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサノール | |
| PL217415B1 (pl) | Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli | |
| RU2315750C2 (ru) | Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором |