ES2284876T3

ES2284876T3 - Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina.

Info

Publication number: ES2284876T3
Application number: ES02738038T
Authority: ES
Inventors: Bernd Sundermann; Hagen-Heinrich Hennies; Werner Englberger; Babette-Yvonne Kogel
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2001-05-09
Filing date: 2002-05-08
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2022-05-08
Also published as: CO5700725A2; SI1392641T1; KR100895778B1; NO326784B1; US20040147741A1; PL212887B1; AU2002312883B2; BR0209580A; CY1106468T1; CN1533374A; EP1392641A1; DK1392641T3; DE50209929D1; HUP0400888A2; ECSP034830A; CA2446463C; CA2446463A1; CZ20032995A3; EP1392641B1; HUP0400989A3

Abstract

Derivados sustituidos de ciclohexano-1, 4-diamina de **fórmula**, donde R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C1-3); no pudiendo ser R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 o (CH2)3-6; seleccionándose R6 entre H, alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C1-3); R3 se selecciona entre alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; R4 se selecciona entre H, alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9; siendo X = O o S

Description

Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina.

La presente invención se refiere a derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like - análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal (Mollereau y col., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland y col., Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221). El péptido se caracteriza por una alta afinidad, con un valor K_{d} de aproximadamente 56 pM (Ardati y col., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824), y por una alta selectividad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535). A nivel celular también existen similitudes funcionales entre los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y el receptor ORL1 con respecto a la activación del canal de potasio (Matthes y col., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450; Vaughan y col., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611) y a la inhibición de los canales de calcio de tipo L, N y P/Q (Conner y col., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach y col., J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).

Después de su administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794; Hara y col., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408). Estos resultados se pueden explicar como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; y también Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en particular después de su administración intratecal. La nociceptina inhibe la actividad de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal estimuladas por cainato o glutamato (Shu y col., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) o de las neuronas de la médula espinal estimuladas por glutamato (Faber y col., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190); tiene efecto antinociceptivo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), en el modelo de reflejo flexor en la rata (Xu y col., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) y en el ensayo de formalina en la rata (Yamamoto y col., Neuroscience, 81, 1997, pp. 249-254). También se ha podido identificar el efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático (Yamamoto y Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), lo cual es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).

El receptor ORL1 participa además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Sandin y col., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), la conducta alimentaria (Pomonis y col., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371), la regulación de la tensión arterial (Gumusel y col., Life Sci., 60, 1997, pp. 141-145; Campion y Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, pp. 309-312), la epilepsia (Gutiérrez y col., Abstract 536.18, Society of Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, 7-12 de noviembre de 1998) y la diuresis (Kapista y col., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). En un artículo de la revista de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) aparece una sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña, o muy probablemente podría desempeñar, un papel. Entre otros, se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en agonistas \mu como morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a morfinas, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, en enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de una erección, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micción (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos. En Bertorelli y col., Trends in Pharmaceutical Sciences 2000, tomo 21, nº 7, páginas 233-234, se destaca la importancia de los ligandos del receptor ORL-1 en relación con la analgesia y la ansiolisis.

Las posibilidades de utilización de compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son, por tanto, muy diversas.

El documento WO99/36421 da a conocer agonistas de receptor ORL-1 cuya estructura principal consiste en un grupo 2-cetobenzimidazolinilo enlazado a un anillo piperidina. Los compuestos presentan efectos analgésicos.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consistía en poner a disposición medicamentos que tuvieran un efecto sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, fueran adecuados como medicamentos para, en particular, tratar diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones mencionadas en éste.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexano-1,4-diamina sustituidos de fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (A),

1

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo ser R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo;

\quad: o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});

R^{3}: se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

R^{4}: se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

\quad: seleccionándose R^{8} entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o

\quad: los grupos R^{7} y R^{8} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{10}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: seleccionándose R^{10} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});

\quad: seleccionándose R^{9} entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

R^{5}: se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\quad: seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\vocalinvisible: \textoinvisible

o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en caso dado condensado con otros anillos;

con la condición de que

\sqbullet: cuando R^{3} sea fenilo sustituido o no sustituido y como mínimo uno de R^{1} y R^{2} sea H o alquilo(C_{1-8}), R^{4} no puede ser alquilo y R^{4} y R^{5} no pueden formar conjuntamente un heterociclo;

\quad: o

\sqbullet: cuando R^{3} sea fenilo no sustituido y R^{1} y R^{2} signifiquen conjuntamente (CH_{2})_{5}, R^{4} se selecciona de entre H o alquilo(C_{1-8}), Y no es O ni S y R^{5} no es alquilo(C_{1-6});

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

Otro objeto que resuelve el objetivo de la invención consiste en derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (B),

2

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});

R^{4}: se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9} o C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\quad: y seleccionándose R^{12} entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.

Otro objeto que resuelve el objetivo de la invención consiste en derivados de ciclohexano-1,4-diamina sustituidos de fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (C),

3

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

Otro objeto que resuelve el objetivo de la invención consiste en derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (D),

4

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{3}: se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\vocalinvisible: \textoinvisible

o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros anillos;

Otro objeto que resuelve el objetivo de la invención consiste en derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (E),

5

donde

los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\vocalinvisible: \textoinvisible

Todos estos compuestos o grupos de compuestos según la invención muestran una excelente unión al receptor ORL1.

Los siguientes documentos dan a conocer compuestos que presentan una cierta analogía con los compuestos aquí propuestos:

\sqbullet: Las siguientes patentes US 4,460,604, US 4,447,454 y 4,113,866 (Lednicer y col.). En estos documentos, los compuestos mencionados se describen como compuestos con efecto analgésico sin hacer ninguna referencia al receptor ORL1.

\sqbullet: El documento US 5,304,479 (Lin y col.). Los compuestos descritos en éste están diseñados para ser utilizados en sistemas de ensayo analíticos para la identificación de fenciclidina (PCP), en particular en fluidos corporales, sin que se haga ninguna referencia al receptor ORL1.

\sqbullet: De Costa y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1992), 1671-80. Los compuestos indicados se mencionan en relación con la síntesis de ligandos irreversibles en el sitio de reabsorción de la dopamina sin que se haga ninguna referencia al receptor ORL1.

En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.

En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.

Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Por "grupo arilo" se entiende un sistema de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.

Por "grupo heteroarilo" se entiende un sistema de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo insaturado, conteniendo uno o más heteroátomos de entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también puede estar sustituido de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.

En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).

En este contexto:

el grupo R^{22} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o arilo o heteroarilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o unidos a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;

los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o diferentes, representan H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;

o los grupos R^{23} y R^{24} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y

el grupo R^{25} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.

\newpage

Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y unido a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados mediante interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o con un catión fisiológicamente compatible.

En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en un nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, maleico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.

En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.

En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.

En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.

En una forma de realización preferente de los grupos de compuestos (A), (B) o (D), los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo ser R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo;

\quad: o los grupo R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo ser R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo;

\quad: o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

\global\parskip0.950000\baselineskip

En una forma de realización preferente del grupo de compuestos (E), los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

En una forma de realización preferente del grupo de compuestos (C), los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

preferentemente

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo.

En una forma de realización preferente de los grupos de compuestos (A), (B) o (C), los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;

preferentemente

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;

en particular

\quad: R^{3} se selecciona entre fenilo, furilo, tiofenilo, ciclohexanilo, naftilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.

En una forma de realización preferente del grupo de compuestos (D), los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;

preferentemente

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{5-6}), tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;

en particular

\quad: R^{3} se selecciona entre furilo, tiofenilo, ciclohexanilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.

En una forma de realización preferente de todos los compuestos y grupos de compuestos según la invención anteriormente indicados, los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I, R^{4} es igual a H.

En una forma de realización preferente de todos los compuestos y grupos de compuestos según la invención anteriormente indicados, los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9} o S(O_{2})R^{9}, siendo X = O o S;

preferentemente

\quad: R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8} o C(X)OR^{9}, siendo X = O;

en particular

\quad: R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7}; seleccionándose R^{7} preferentemente entre

\quad: H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado no sustituido, ramificado o no ramificado;

\quad: en particular CH_{3}.

En una forma de realización preferente de los grupos de compuestos (A), (D) o (E), los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, entre los cuales, además del N obligatorio, el anillo presenta entre 0 y 1 heteroátomos seleccionados de entre N, S u O; pudiendo el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} estar en caso dado condensado con otros anillos;

\quad: preferentemente

\quad: con anillos aromáticos y/o heteroaromáticos, pudiendo éstos estar condensados a su vez con otros anillos aromáticos y/o heteroaromáticos;

\quad: en particular

\quad: el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con uno o dos anillos adicionales;

\quad: preferentemente

\quad: el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con otros dos anillos de tal modo que R^{4} y R^{5} significan conjuntamente

6

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

\quad: R^{4} se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

\quad: H o alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

en particular

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado no ramificado no sustituido.

\quad: R^{5} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

\quad: R^{5} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

en particular

\quad: R^{5} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

En otra forma de realización especialmente preferente de todos los compuestos y grupos de compuestos según la invención anteriormente indicados, los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina se forman de tal modo que, de acuerdo con la fórmula I,

\quad: R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

preferentemente

\quad: R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = O o S;

en particular

\quad: R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12} o -C(Y)-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = O.

\quad: En relación con esta forma de realización, de modo especialmente preferente

\quad: R^{11} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: en particular

\quad: H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3};

\quad: y/o también, de forma especialmente preferente,

\quad: R^{12} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: R^{12} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: en particular

\quad: R^{12} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

También son especialmente preferentes los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la invención seleccionados, en particular, de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: clorhidrato de N'-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N'-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-propilbenzamida;

\sqbullet: clorhidrato de N,N-dimetil-1-fenil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-propilbenzamida, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-propilbenzamida, diastereómero polar;

\sqbullet: clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-metilbenzamida, diastereómero polar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-etilbenzamida, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de 1-bencil-N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: 1-bencil-N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: clorhidrato de 1-bencil-N'-indan-5-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: diclorhidrato de 1-bencil-N'-indan-1-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: N'-indan-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: N'-(1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: N'-(1H-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: N'-indan-5-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: N'-[2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-1-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-indan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: diclorhidrato N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: 1-bencil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: 1-bencil-N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: N,N-dimetil-N'-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: N,N-dimetil-N'-(1-metil-1H-indol-3-il-metil)-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(2-benzo[b]tiofen-3-iletil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/ trans;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(2-benzo[b]tiofen-3-iletil)-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/ trans;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-acenaften-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-acenaften-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-5-ilbencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-5-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzotiazol-6-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-ciclooctil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: clorhidrato de N'-antracen-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-naftalen-2-il-ciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero a- polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-naftalen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/ trans;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(6-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(6-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N,N'-trimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N,N'-trimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-acenaften-5-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(7-benciloxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-ciclooctil-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de 3-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)etil]-1H-indol-5-ol, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de 3-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)etil]-1H-indol-5-ol, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N'-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de dimetil-[1-fenil-4-(1,3,4,9-tetrahidro-b-carbolin-2-il)ciclohexil]-amina;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil] acetamida, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(5-fluor-1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(3-fenilpropil)acetamida, diastereómero apolar;

\sqbullet: diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(6-fluor-1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(1H-indol-3-il)acetamida, diastereómero polar;

\sqbullet: diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereómero apolar;

\sqbullet: clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetamida, diastereómero apolar;

en caso dado en forma de sus racematos, de los estereoisómeros mencionados o de otros estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

dado el caso también en forma de los ácidos o bases o en forma de otras sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Las sustancias según la invención son toxicológicamente inocuas, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos.

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina sustituido del grupo de compuestos denominado en lo sucesivo (F) según la fórmula general I

7

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: siendo X = O o S;

\quad: seleccionándose R^{10} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido unido a través de un alquileno(C_{1-3});

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\vocalinvisible: \textoinvisible

con la condición de que

\sqbullet: cuando R^{3} sea fenilo sustituido o no sustituido y como mínimo uno de R^{1} y R^{2} sea igual a H o alquilo(C_{1-8}), R^{4} no puede ser alquilo y R^{4} y R^{5} no pueden formar conjuntamente un heterociclo;

en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos, y que también contiene en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o, en caso dado, otros principios activos.

Otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos denominado en lo sucesivo (G) según la fórmula general I

8

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{3}: se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\vocalinvisible: \textoinvisible

Otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos denominado en lo sucesivo (H) según la fórmula general I

9

donde

R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\vocalinvisible: \textoinvisible

Otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado susituidos de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos denominado en lo sucesivo (J) según la fórmula general I

10

donde

R^{4}: se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9} o S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F) o (G) de acuerdo con la fórmula I, donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo ser R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo;

preferentemente

en particular

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos (H) de acuerdo con la fórmula I, donde

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos (J) de acuerdo con la fórmula I, donde

preferentemente

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo;

o

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F), (H) o (J) de acuerdo con la fórmula I, donde

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado no ramificado, sustituido o no sustituido;

preferentemente

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado y no ramificado;

en particular

\quad: R^{3} se selecciona entre fenilo, furilo, tiofenilo, ciclohexanilo, naftilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado y no ramificado.

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos (G) de acuerdo con la fórmula I, donde

preferentemente

\quad: R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{5-6}), tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado y no ramificado;

en particular

\quad: R^{3} se selecciona entre furilo, tiofenilo, ciclohexanilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado y no ramificado.

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F), (G), (H) o (J) de acuerdo con la fórmula I, en la que R^{4} es igual a H.

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F), (G), (H) o (J) de acuerdo con la fórmula I, en la que

preferentemente

en particular

\quad: preferentemente

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no sustituido, ramificado o no ramificado;

\quad: en particular CH_{3}.

Otros medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F), (G), o (H) de acuerdo con la fórmula I, en la que

\quad: R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, entre los cuales, además del N obligatorio, el anillo presenta entre 0 y 1 heteroátomos seleccionados entre N, S u O;

\quad: pudiendo el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} estar en caso dado condensado con otros anillos;

\quad: preferentemente con anillos aromáticos y/o heteroaromáticos, pudiendo éstos estar condensados a su vez con otros anillos aromáticos y/o heteroaromáticos;

\quad: en particular el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con uno o dos anillos adicionales;

\quad: preferentemente, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con otros dos anillos, de tal modo que R^{4} y R^{5} significan conjuntamente

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

Algunos medicamentos según la invención preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F), (G) o (H) de acuerdo con la fórmula I, en la que

preferentemente

en particular

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.

preferentemente

en particular

Algunos medicamentos según la invención igualmente preferentes contienen como mínimo un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (F), (G), (H) o (J) de acuerdo con la fórmula I, en la
que

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

preferentemente

\quad: siendo Y = O o S;

en particular

\quad: siendo Y = O.

En relación con este último grupo de medicamentos preferentes, de modo especialmente preferente

\quad: preferentemente

\quad: H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-2}) saturado, no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: en particular

\quad: H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3};

y/o

\newpage

\quad: preferentemente

\quad: en particular

Además de como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la invención, en caso dado los medicamentos según la invención contienen aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también materiales de soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos; como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la invención de forma retardada. En principio, a los medicamentos según la invención se les pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.

La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la invención.

Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el medicamento, además de como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina, también contenga un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.

En una forma preferente del medicamento, éste contiene un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la invención en forma de diastereoisómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.

Como se puede ver en la introducción del estado actual de la técnica, el receptor ORL1 se ha identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la invención se pueden utilizar para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (K)

12

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquile- no(C_{1-3});

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\quad: o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros ani- llos;

\newpage

con la condición de que

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (L)

\vskip1.000000\baselineskip

13

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\quad: o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros anillos;

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (M)

14

\vskip1.000000\baselineskip

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (N)

15

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

Como ya se ha indicado en la introducción, además de su función en relación con el dolor, el receptor ORL1 también desempeña un papel relevante desde el punto de vista médico en otros numerosos procesos fisiológicos, por lo que otro objeto de la invención consiste en la utilización de derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de compuestos (O)

16

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con analgésicos opioides o con anestésicos, para la diuresis o antinatriuresis y/o la ansiolisis.

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferible que el derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (K), (L) u (O) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

en particular

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos (M) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos (N) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

en particular

o

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (K), (M), (N) u (O) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

en particular

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina del grupo de compuestos (L) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

en particular

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (K), (L), (M), (N) u (O) puede ser preferible si en la fórmula I R^{4} es igual a H.

Del mismo modo, en alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (K), (L), (M), (N) u (O) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

en particular

\quad: R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7}; seleccionándose R^{7} preferentemente entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: en particular CH_{3}.

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (K), (L), (M) u (O) puede ser preferible si en la fórmula I

17

preferentemente

en particular

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.

En alguna de las utilizaciones arriba indicadas de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina de uno de los grupos de compuestos (K), (L), (M), (N) u (O) puede ser preferible si en la fórmula I

preferentemente

en particular

\quad: R^{5} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzo-dioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

preferentemente

\quad: siendo Y = O o S;

en particular

\quad: siendo Y = O.

En relación con la forma de realización anterior, es preferible si en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula I utilizados

\quad: R^{11} se selecciona entre

\quad: H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: en particular

\quad: H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3};

y/o si en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de acuerdo con la fórmula I utilizados

preferentemente

en particular

En general, bajo condiciones especiales puede ser favorable que R^{4} y R^{5} no formen conjuntamente ningún heterociclo en ninguno de los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina, medicamentos o procedimientos según la invención.

Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o un humano que requiera un tratamiento para el dolor, en particular dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de ciclohexano-1,4-diamina sustituido según la invención, o de un medicamento según la invención.

Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la producción de los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y en los ejemplos.

En este contexto es especialmente adecuado un procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la invención, denominado en lo sucesivo procedimiento principal, que incluye los siguientes pasos:

a.: una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con un cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;

18

\vskip1.000000\baselineskip

: en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;

b.: el aminonitrilo de la fórmula III se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula Metal-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;

19

\vskip1.000000\baselineskip

c.: en el compuesto de la fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

d.: el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula V;

21

\vskip1.000000\baselineskip

: en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura, hasta que se forma un compuesto de la fórmula I;

teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para el grupo de compuestos (A) de fórmula I;

y

\quad: R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});

\quad: o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: seleccionándose R^{06} entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});

\quad: R^{04} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: R^{05} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = H_{2};

\quad: seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: y

\quad: S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, de entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.

En este contexto, por el concepto "alquilación" también se entiende una aminación reductora, ya que ésta produce el mismo resultado.

Otro objeto preferente de la invención consiste en un procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la invención, denominado en lo sucesivo procedimiento alternativo, que incluye los siguientes pasos:

a.: una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado de 4-aminociclohexanona de fórmula VI;

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

: en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;

b.: el derivado de 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado de ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;

\vskip1.000000\baselineskip

23

\vskip1.000000\baselineskip

: en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;

c.: el derivado de ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula Metal-R^{3} y finalmente se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula V

24

: en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,

y

\quad: R^{05} se selecciona entre H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = H_{2};

\quad: y

\quad: S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.

Para los dos procedimientos es preferible seleccionar los grupos protectores en el H de R^{01}, R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06} entre alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.

Además, en el caso del procedimiento principal, la aminación reductora del paso "d" tiene lugar preferentemente en presencia de formiato de amonio, acetato de amonio o NaCNBH_{3}.

En otra forma de realización especialmente favorable del procedimiento principal, en lugar de la aminación reductora con HNR^{04}R^{05}, en el paso "d" el compuesto IV reacciona con hidroxilamina y, después de la formación de la oxima, se reduce.

En el caso del procedimiento alternativo resulta igualmente favorable que, en el paso "b", en la fórmula HNR^{01}R^{02} el grupo R^{01} = H, que la reacción con el cianuro tenga lugar con TMSCN y que, en caso dado, a continuación se introduzca un grupo protector en R^{01}.

La invención se explica a continuación por medio de ejemplos, sin limitarla a los mismos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para describir más detalladamente la invención, pero no limitan la idea general de la misma.

Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.

Todas las temperaturas están sin corregir.

La indicación "éter" significa dietil éter, "EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidad de sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión, "TA" temperatura ambiente, "% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por ciento en masa, y "M" es una indicación de concentración en mol/l.

Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mmm) de la firma E. Merck, Darmstadt.

Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.

Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.

Ejemplo 1 Clorhidrato de N'-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diasterómero apolar

200 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona se mezclaron con 200 ml de metanol, 1.680 ml de una disolución acuosa de dimetilamina (40% en masa), 303 g de clorhidrato de dimetilamina y 200 g de cianuro de potasio, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 65 horas. La suspensión blanca obtenida se extrajo cuatro veces con 800 ml de éter cada una, los extractos reunidos se concentraron, el residuo se recogió en aproximadamente 500 ml de diclorometano y se separaron las fases. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 265 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo en forma de sólido blanco.

50,0 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo se disolvieron en 400 ml de tetrahidrofurano p.a. Después se añadieron gota a gota, con refrigeración por baño de hielo y agua y bajo atmósfera de nitrógeno, 216 ml de una solución 2M de cloruro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano comercial, y la mezcla se agitó durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron, bajo agitación y refrigeración por baño de hielo y agua, 200 ml de una disolución de cloruro de amonio (20% en masa) a muy baja temperatura, y 30 minutos después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 250 ml de éter cada una, los extractos se reunieron con la fase orgánica, se lavaron con 200 ml de agua y después con 200 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 60,0 g de dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina.

165 ml de ácido clorhídrico (32% en masa) se diluyeron con 100 ml de agua y a este ácido clorhídrico aproximadamente 6M se le añadieron 60,0 g de dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó tres veces con 50 ml de dietil éter cada vez, se ajustó a un valor alcalino (pH > 10) con 100 ml de hidróxido sódico (32% en masa) y se extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano cada una. Los extractos se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 36,1 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona.

2,00 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron en 30 ml de tetrahidrofurano p.a. y, bajo agitación en baño de hielo y agua, se añadieron 986 mg de bencilamina y después 794 \mul de ácido acético glacial. A continuación se añadieron poco a poco 2,72 g de triacetoxiborohidruro de sodio a lo largo de 15 minutos y la mezcla se agitó durante aproximadamente otras 65 horas. Para la elaboración se añadieron gota a gota 15 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y se extrajo tres veces con 25 ml de dietil éter cada vez. A continuación, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 20 ml de agua cada una, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido se cromatografió en gel de sílice con dietil éter y añadiendo un uno por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa). Se obtuvieron 844 mg del diastereoisómero apolar de N'-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, que se transformaron en 843 mg del clorhidrato correspondiente mediante disolución en 6,8 ml de 2-butanona y adición de 27,1 \mul de agua y después de 381 \mul de clorotrimetilsilano, bajo agitación, a lo largo de la noche.

Ejemplo 2 Clorhidrato de N'-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 1 se obtuvieron 1,01 g del diastereómero polar de N'-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, que se transformaron en 781 mg del clorhidrato correspondiente mediante disolución en 8,1 ml de 2-butanona y adición de 32,5 \mul de agua seguidos de 457 \mul de clorotrimetilsilano y agitación a lo largo de la noche.

Ejemplo 3 Clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

50,0 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (véase el Ejemplo 1) se disolvieron en 400 ml de tetrahidrofurano p.a. Con enfriamiento por baño con hielo y agua y bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron, gota a gota, 214 ml de una solución 2M de cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano comercial y la mezcla se agitó durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron, bajo agitación y enfriamiento por baño de hielo y agua, 200 ml de una disolución de cloruro de amonio helada (20% en masa) y después de 30 minutos se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 250 ml de éter cada vez, los extractos se reunieron con la fase orgánica, se lavaron con 200 ml de agua y después con 200 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 78,4 g de producto crudo que consistían principalmente en (8-bencil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)dimetilamina y que se continuaron sometiendo a reacción sin purificación adicional.

200 ml de ácido clorhídrico (32% en masa) se diluyeron con 120 ml de agua. A este ácido clorhídrico aproximadamente 6M se le añadieron 78,4 g de la (8-bencil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)dimetilamina cruda y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez, se ajustó a un valor alcalino (pH > 10) con 100 ml de hidróxido sódico (32% en masa) y se extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano cada una. Los extractos se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 50,4 g de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona.

2,00 g de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona se disolvieron en 30 ml de tetrahidrofurano p.a. Después se añadieron, bajo agitación en baño con hielo y agua, 926 mg de bencilamina y después 746 \mul de ácido acético glacial. A continuación se añadieron, poco a poco un plazo de 15 minutos, 2,56 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la carga se agitó durante aproximadamente 65 horas. Para la elaboración se añadieron gota a gota 15 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y la mezcla se extrajo tres veces con 25 ml de dietil éter cada vez. A continuación, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 20 ml de agua cada una, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido se cromatografió en gel de sílice con dietil éter y añadiendo un uno por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa). Se obtuvieron 774 mg del diastereoisómero apolar de 1,N'-dibencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, que se transformaron en 731 mg del clorhidrato correspondiente mediante disolución en 6,2 ml de 2-butanona y adición de 23,8 \mul de agua seguidos de 334 \mul de clorotrimetilsilano, bajo agitación, a lo largo de la noche.

Ejemplo 4 Clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 3 también se obtuvieron 820 mg del diastereómero polar de 1,N'-dibencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, que se transformaron en 793 mg del clorhidrato correspondiente mediante disolución en 6,6 ml de 2-butanona y adición de 25,2 \mul de agua seguidos de 354 \mul de clorotrimetilsilano y agitación a lo largo de la noche.

Ejemplo 5 Clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-propilbencilamida

6,00 g de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) se disolvieron en 90 ml de tetrahidrofurano p.a. y después se añadieron, bajo agitación en baño de agua y hielo, 1,53 g de n-propilamina seguidos de 3,36 ml de ácido acético glacial. A continuación se añadieron poco a poco en un plazo de 15 minutos 7,68 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la carga se agitó durante aproximadamente 65 horas. Para la elaboración se añadieron gota a gota 45 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y se extrajo tres veces con 50 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 50 ml de agua cada una, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (6,43 g) se cromatografió en gel de sílice con dietil éter añadiendo un cinco por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa). Se obtuvieron 707 mg del diastereoisómero apolar de 1-bencil-N,N-dimetil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina.

700 mg del diastereómero apolar de 1-bencil-N,N-dimetil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina se disolvieron en 10 ml de diclorometano y se añadieron 370 \mul de trietilamina y aproximadamente 10 mg de DMAP (4-dimetilaminopiridina). Después se añadieron gota a gota 311 \mul de cloruro de benzoílo bajo refrigeración en baño de hielo/metanol y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron 10 ml de una disolución de KOH 5M y 10 ml de agua, la mezcla se agitó durante diez minutos, se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. A partir del producto obtenido (834 mg) se prepararon 909 mg de clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-propilbenzamida tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 6 Clorhidrato de N,N-dimetil-1-fenil-N'-propil-ciclohexano-1,4-diamina, diastereoisómero homopolar

10,0 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron en 160 ml de tetrahidrofurano p.a. y después, bajo agitación en baño de hielo y agua, se añadieron 2,72 g de n-propilamina y después 5,97 ml de ácido acético glacial. A continuación se añadieron poco a poco 13,6 g de triacetoxiborohidruro de sodio a lo largo de 15 minutos y la carga se agitó durante aproximadamente 65 horas. Para la elaboración se añadieron gota a gota 85 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y se extrajo tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez. A continuación, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 100 ml de agua cada una, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. 5,00 g del producto crudo obtenido (9,79 g) se cromatografiaron en gel de sílice con dietil éter al que se le añadió un uno por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa), y con una adición continua de un uno a un cuarenta por ciento en volumen de metanol. Se obtuvieron 2,79 g del diastereoisómero apolar y 1,33 g del diastereoisómero polar de N,N-dimetil-1-fenil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina. A partir de una muestra de 356 mg del diastereoisómero apolar se obtuvieron 253 mg del clorhidrato correspondiente tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 7 Clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-propilbenzamida, diastereómero apolar

1,00 g del diastereómero apolar de N,N-dimetil-1-fenil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina (véase el Ejemplo 6) se disolvieron en 15 ml de diclorometano y se añadieron 560 \mul de trietilamina y aproximadamente 10 mg de DMAP. Después se añadieron gota a gota 468 \mul de cloruro de benzoílo bajo refrigeración en baño de hielo/metanol y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron 12 ml de una disolución de KOH 5M y 12 ml de agua, la mezcla se agitó durante diez minutos, se extrajo tres veces con 25 ml de diclorometano cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. A partir del producto obtenido (1,31 g) se prepararon 1,01 g del diastereómero apolar del clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-propilbenzamida tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 8 Clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-propilbenzamida, diastereómero polar

1,00 g del diastereómero polar de N,N-dimetil-1-fenil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina (véase el Ejemplo 6) se disolvió en 15 ml de diclorometano y se añadieron 560 \mul de trietilamina y aproximadamente 10 mg de DMAP. Después se añadieron gota a gota 468 \mul de cloruro de benzoílo bajo refrigeración en baño de hielo/metanol y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron 12 ml de una disolución de KOH 5M y 12 ml de agua, la mezcla se agitó durante diez minutos, se extrajo tres veces con 25 ml de diclorometano cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. A partir del producto obtenido (1,29 g) se prepararon 752 mg del diastereómero polar de clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-propilbenzamida tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 9 Clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

10,0 g de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) se disolvieron en 150 ml de tetrahidrofurano p.a. y después se añadieron, bajo agitación en baño de agua y hielo, 5,24 g de bencil-metil-amina y después 5,60 ml de ácido acético glacial. A continuación se añadieron poco a poco en un plazo de 15 minutos 12,8 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la carga se agitó después durante la noche. Para la elaboración se añadieron gota a gota 75 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y se extrajo tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron a continuación dos veces con 100 ml de agua cada vez, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (13,1 g) se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo y con adición continua de un cero a un cien por cien en volumen de metanol. Además de una fracción mixta de 5,23 g, se obtuvieron 5,37 g del diastereoisómero apolar y 1,20 g del diastereoisómero polar de N,N-dimetil-1-fenil-N'-propilciclohexano-1,4-diamina. A partir del diastereoisómero apolar se obtuvieron 5,44 g del clorhidrato correspondiente tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 10 Clorhidrato de 1,N'-dibencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 9, a partir de 1,20 g del diastereoisómero polar de 1,N'-dibencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina se obtuvieron 1,24 g del clorhidrato correspondiente.

Ejemplo 11 Clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-metilbenzamida, diastereómero polar

15,0 g de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) se disolvieron en 225 ml de tetrahidrofurano p.a. y después se añadieron, bajo agitación en baño de agua y hielo, 4,38 g de clorhidrato de metilamina, 8,9 ml de trietilamina y 8,40 ml de ácido acético glacial. A continuación se añadieron poco a poco en un plazo de 15 minutos 19,2 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la carga se agitó después durante una noche. Para la elaboración se añadieron gota a gota 110 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y se extrajo tres veces con 200 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 200 ml de agua cada una, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (15,0 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol y añadiendo un uno por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa). Se obtuvieron 11,6 g del producto todavía claramente contaminado, que se cromatografiaron de nuevo en gel de sílice con acetato de etilo y con adición continua de un veinticinco a un cincuenta por ciento en volumen de metanol. Se obtuvieron 6,67 g de 1-bencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de mezcla cis/trans.

3,00 g de 1-bencil-N,N,N'-trimetilciclohexano-1,4-diamina se disolvieron en 50 ml de diclorometano y se añadieron 1,78 ml de trietilamina y aproximadamente 10 mg de DMAP. Después se añadieron gota a gota 1,41 ml de cloruro de benzoílo bajo refrigeración en baño de hielo/metanol y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron 50 ml de una disolución de KOH 5M y 50 ml de agua, la mezcla se agitó durante diez minutos, se extrajo tres veces con 50 ml de diclorometano cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (3,61 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol/éter 1:1. Se obtuvieron 231 mg del diastereómero polar de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-metilbenzamida, con los que se prepararon 188 mg del clorhidrato correspondiente tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 12 Clorhidrato de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-etilbenzamida, diastereómero polar

15,0 g de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) se disolvieron en 225 ml de tetrahidrofurano p.a. y después se añadieron, bajo agitación en baño de agua y hielo, 2,89 g de etilamina y después 8,40 ml de ácido acético glacial. A continuación se añadieron poco a poco en un plazo de 15 minutos 19,2 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la carga se agitó después durante una noche. Para la elaboración se añadieron gota a gota 110 ml de hidróxido sódico 2M (pH > 10) y se extrajo tres veces con 200 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 200 ml de agua cada vez, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (15,7 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol y añadiendo un uno por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa). Se obtuvieron 14,1 g del producto todavía claramente contaminado, que se cromatografiaron de nuevo en gel de sílice con metanol y añadiendo un uno por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (25% en masa). Se obtuvieron 12,1 g de 1-bencil-N'-etil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de mezcla cis/trans.

3,00 g de 1-bencil-N'-etil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina se disolvieron en 50 ml de diclorometano y se añadieron 1,68 ml de trietilamina y aproximadamente 10 mg de DMAP. Después se añadieron gota a gota 1,40 ml de cloruro de benzoílo bajo refrigeración en baño de hielo/metanol y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante la noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron 50 ml de una disolución de KOH 5M y 50 ml de agua, la mezcla se agitó durante diez minutos, se extrajo tres veces con 50 ml de diclorometano cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (4,05 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol/éter 1:1. Se obtuvieron 1,09 g del diastereómero polar de N-(4-bencil-4-dimetilaminociclohexil)-N-etilbenzamida, con los que se prepararon 1,01 mg del clorhidrato correspondiente tal como se describe en el Ejemplo 1, con agua y clorotrimetilsilano en 2-butanona.

Ejemplo 13 Diclorhidrato de 1-bencil-N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

14,5 g de 3-formilindol y 13,9 g de clorhidrato de hidroxilamina se calentaron a ebullición durante dos horas en una mezcla de piridina anhidra (80 ml) y etanol absoluto (80 ml). Durante este tiempo, la mezcla de reacción inicialmente amarilla adquirió un color rojo intenso. Después se retiró la mezcla de disolventes por destilación en vacío. Para retirar la piridina, el residuo se concentró otras tres veces con etanol hasta sequedad. El residuo se mezcló con agua (100 ml) y se agitó intensamente con un agitador magnético durante 30 minutos. La solución de reacción con el sólido de color rosa formado se enfrió durante dos horas en un refrigerador. La oxima obtenida se aspiró, se lavó con agua (3 x 25 ml) y se secó en el desecador. Se obtuvieron 15,6 g de 1H-indol-3-carbaldehído-(Z)-oxima con un punto de fusión de 190 -
193ºC.

4,8 g de 1H-indol-3-carbaldehído-(Z)-oxima se suspendieron (difícilmente soluble) en metanol (100 ml) y se diluyeron con hidróxido sódico 5M (100 ml). El recipiente de reacción se lavó con una ligera corriente de argón. A la mezcla se le añadió aleación Devarda (20 g) poco a poco. La adición se rigió por la intensidad de la reacción. De vez en cuando se enfriaba con agua helada. La incorporación terminó en dos horas, después se agitó la mezcla durante 30 minutos a TA y luego se diluyó con agua (100 ml). El metanol se retiró en vacío y la solución acuosa se extrajo con éter (4 x 50 ml). Después de llevar a cabo un secado y retirar el éter por destilación, el residuo se purificó mediante recristalización a partir de tolueno (20 ml). Se obtuvieron 2,2 g de C-(1H-indol-3-il)metilamina en forma de sólido beige con un punto de fusión de 90 - 94ºC, cuyo color cambió rápidamente bajo la acción de la luz y a TA. Durante algunos días se pudo almacenar en botellas oscuras y en el refrigerador.

292 mg de C-(1H-indol-3-il)metilamina se disolvieron parcialmente en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) bajo argón. Después de añadir 463 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3), ácido acético glacial (4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg), la suspensión se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter y luego se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. Después se extrajo de nuevo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Durante el procesamiento todavía precipitó un depósito claro de las fases de acetato de etilo reunidas. Después de enfriar la mezcla, este depósito se aspiró, se lavó dos veces con acetato de etilo frío y se secó. El producto así obtenido (235 mg) era blanco y sólido (punto de fusión 194 - 198ºC). 217 mg se disolvieron en caliente en 2-butanona/etanol (30 + 10 ml) y se añadió ácido clorhídrico etanólico saturado (1,5 ml; 1,85M), bajo agitación, a TA. Dos horas después todavía no había precipitado ningún depósito. Después de reducir la cantidad de disolvente y de enfriar la mezcla tampoco precipitó ningún clorhidrato. Por ello, la mezcla se concentró hasta sequedad en vacío a 40ºC y se retiró el HCl en exceso. Como residuo se obtuvieron 260 mg de diclorhidrato de 1-bencil-N'-(1H-indol-3-il-metil)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido de color rosa claro con un punto de fusión de 170 - 174ºC.

Ejemplo 14 1-bencil-N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

348 mg de DL-\alpha-metiltriptamina se disolvieron (solución clara) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) bajo argón. Se añadieron 463 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) y ácido acético glacial (229 \mul) y la mezcla se agitó durante una hora a TA. Después se añadieron 550 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y la suspensión se agitó durante otras 72 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (20 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con éter y después se ajustó a un valor fuertemente alcalino (pH > 10) con hidróxido sódico. En este proceso precipitó un depósito gelatinoso, que se disolvió en acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Todas las fases de acetato de etilo se purificaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. Se obtuvieron 766 mg de una mezcla cis- y trans- de 1-bencil-N'-[2-(1H-
indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido vítreo (punto de fusión 48 - 53ºC).

Ejemplo 15 Clorhidrato de 1-bencil-N'-indan-5-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

266 mg de 5-aminoindano y 462 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) se disolvieron en 1,2-dicloroetano anhidro bajo argón y se agitaron con 2 g de sulfato de sodio durante 24 horas a TA. A esta mezcla se añadieron 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante dos horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo. Se obtuvieron 440 mg de 1-bencil-N'-indan-5-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de un aceite incoloro. Para preparar el clorhidrato, la base se disolvió en 2-butanona (8 ml) y se mezcló con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (1,75 ml). El sólido precipitado se aspiró y se secó. Se obtuvieron 280 mg de clorhidrato de 1-bencil-N'-indan-5-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco (punto de fusión 200-203ºC).

Ejemplo 16 Diclorhidrato de 1-bencil-N'-indan-1-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

266 mg de 1-aminoindano y 462 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3) se disolvieron en 1,2-dicloroetano anhidro bajo argón y se agitaron con 2 g de sulfato de sodio durante 24 horas a TA. A esta mezcla se añadieron 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante dos horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo. Se obtuvieron 696 mg de 1-bencil-N'-indan-1-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de un aceite incoloro. Para preparar el clorhidrato, la base se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se mezcló con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (2,80 ml). El sólido precipitado se aspiró y se secó. Se obtuvieron 540 mg de diclorhidrato de cis- y trans- 1-bencil-N'-indan-1-il-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco (punto de fusión 170-172ºC).

Ejemplo 17 N'-indan-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina

266 mg de 1-aminoindano y 434 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) y THF (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 200 mg de N'-indan-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco (punto de fusión 99-101ºC).

Ejemplo 18 N'-(1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina

264 mg de 5-aminoindano y 434 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 315 mg de N'-(1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco (punto de fusión 191-192ºC).

Ejemplo 19 N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

292 mg de C-(1H-indol-3-il)-metilamina se disolvieron bajo argón casi de forma clara en 1,2-dicloroetano anhidro (15 ml) y THF (5 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg), ácido acético glacial (4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg) se obtuvo una suspensión, que se agitó durante 72 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (20 ml) y se agitó intensamente durante una hora. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter (10 ml) y después se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico 5M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). En este proceso precipitó un sólido que se disolvió en acetato de etilo (50 ml) bajo calentamiento. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (382 mg) se recristalizó a partir de una mezcla de metanol (1 ml) y acetato de etilo (5 ml). El precipitado se aspiró y se lavó con un poco de acetato de etilo frío. Se obtuvieron 156 mg de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de mezcla cis/trans.

Ejemplo 20 N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

El agua madre obtenida en el Ejemplo 19 se concentró. Se obtuvieron 173 mg del diastereómero apolar de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 170-178ºC).

Ejemplo 21 N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió triptamina (320 mg) bajo argón en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg), ácido acético glacial (229 \mul) y triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg), la suspensión se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con éter y después se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. La fase acuosa presentaba una turbiedad lechosa a pH 10. Se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml), los extractos se reunieron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (674 mg) se recristalizó dos veces a partir de acetato de etilo (5 ml). Se obtuvieron 22 mg del diastereoisómero apolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 134-138ºC).

Ejemplo 22 N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

Tal como se ha descrito en el Ejemplo 21 también se obtuvieron 320 mg de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de una mezcla de los isómeros cis/trans (punto de fusión 149-153ºC).

Ejemplo 23 N'-indan-5-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

Se disolvieron bajo argón 5-aminoindano (266 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). Se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y la mezcla se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 270 mg del diastereoisómero apolar de N'-indan-5-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco (punto de fusión 162-164ºC).

Ejemplo 24 N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió bajo argón DL-\alpha-metiltriptamina (348 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg) y ácido acético glacial (229 \mul), la mezcla se agitó durante una hora a TA. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg) y la suspensión se agitó durante cuatro días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (15 ml). Las fases claras se separaron, la fase acuosa se lavó con éter (10 ml) y después se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (723 mg) se recristalizó dos veces a partir de una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (2 ml/6 ml). Se obtuvo una fracción del diastereoisómero apolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (128 mg, punto de fusión 155-162ºC).

Ejemplo 25 N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

Tal como se ha descrito en el Ejemplo 24 también se obtuvieron 375 mg de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de una mezcla de los isómeros cis/trans (aceite amarillo oscuro).

Ejemplo 26 N'-[2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

Se disolvió bajo argón 5-benciloxitriptamina (440 mg, 1,65 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (14 ml) (solución ligeramente turbia). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (359 mg, 1,65 mmol) y ácido acético glacial (189 \mul, 3,3 mmol) se agitó durante dos horas a TA. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (462 mg) y la suspensión se agitó durante cuatro días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con éter (20 ml) y después se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 10 ml) y acetato de etilo (4 x 10 ml), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (686 mg) se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (35 ml/5 ml). Se obtuvieron 396 mg de N'-[2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de una mezcla cis/trans (punto de fusión 130-134ºC).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 27 Diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-1-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina

Se disolvió bajo argón 1-aminofluoreno (181 mg, 1 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). A esta mezcla se le añadió ácido acético glacial (1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 200 mg de N'-(9H-fluoren-1-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un aceite incoloro, que se disolvió en 2-butanona (5 ml) y se mezcló con HCl etanólico 1,85M (0,7 ml) para producir el clorhidrato. El diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-1-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina obtenido se aspiró y se secó (220 mg, punto de fusión 223-225 ºC).

Ejemplo 28 Diclorhidrato de N'-indan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

Se disolvió bajo argón 2-aminoindano (266 mg, 2 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 490 mg de N'-indan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco, que se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se mezcló con HCl etanólico 1,85M (2 ml) para producir el clorhidrato. La mezcla de diclorhidrato de cis- y trans-N'-indan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina obtenida se aspiró y se secó (540 mg, punto de fusión 224-226ºC).

Ejemplo 29 Diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

Se disolvió bajo argón 9-aminofluoreno (362 mg, 2 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 440 mg de N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, que se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se mezcló con HCl etanólico 1,85M (1,55 ml) para producir el clorhidrato. La mezcla de diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina obtenido se aspiró y se secó (460 mg, punto de fusión 202-205ºC).

Ejemplo 30 1-bencil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

Se disolvió bajo argón 1-aminofluoreno (181 mg, 1 mmol) y 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (231 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 150 mg de 1-bencil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco (punto de fusión 123-125ºC).

Ejemplo 31 1-bencil-N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

292 mg de C-(1H-indol-3-il)metilamina se disolvieron parcialmente en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) bajo argón. Después de añadir 463 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (véase el Ejemplo 3), ácido acético glacial (4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg), la suspensión se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter y luego se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. Después se extrajo de nuevo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Durante el procesamiento todavía precipitó un depósito claro de las fases de acetato de etilo reunidas. Después de enfriar la mezcla, este depósito se aspiró, se lavó dos veces con acetato de etilo frío y se secó. Se obtuvieron 235 mg de 1-bencil-N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de una mezcla cis/trans (punto de fusión 194-198ºC).

Ejemplo 32 N,N-dimetil-N'-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

450 mg de C-(1H-indol-3-il)metilamina se disolvieron parcialmente en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) bajo argón. Después de añadir 609 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona, ácido acético glacial (5,6 mmol), sulfato de sodio (2 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (770 mg), la suspensión se agitó durante cinco días a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter (5 ml) y luego se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. Después se extrajo con éter (2 x 5 ml) y acetato de etilo (4 x 10 ml), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido se cromatografió en gel de sílice con metanol/trietilamina (100:1). Se obtuvieron 52 mg de N,N-dimetil-N'-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de una mezcla cis/trans.

Ejemplo 33 N,N-dimetil-N'-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se ha descrito en el Ejemplo 32 también se obtuvieron 106 mg del diastereómero polar de N,N-dimetil-N'-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-1-fenilciclohexano-1,4-diamina.

Ejemplo 34 Diclorhidrato de N'-(2-benzo[b]tiofen-3-iletil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

En primer lugar se suspendió hidruro de litio-aluminio (1,16 g, 30,3 mmol) en dietil éter anhidro (100 ml). En esta suspensión se introdujo bajo argón cloruro de aluminio anhidro (4,04 g, 30,3 mmol). Cinco minutos después se añadió una solución de benzo[b]tiofen-3-acetonitrilo (5,25 g, 30,3 mmol) en dietil éter seco (70 ml). Una vez finalizada la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro días. La mezcla de reacción se combinó de nuevo con hidruro de litio-aluminio (930 mg) y cloruro de aluminio (500 mg) y se calentó a reflujo durante otras ocho horas. Para la elaboración se neutralizó con una disolución acuosa de tartrato de potasio-sodio (80 ml, 20% en masa). Una vez finalizada la producción de gas, las fases se separaron y la fase acuosa turbia se aspiró a través de una frita de vidrio. El residuo sobre la frita se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa clara se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo benzo[b]tiofen-3-iletilamina cruda (3,7 g) en forma de un aceite marrón rojizo. El tratamiento con ácido clorhídrico metanólico produjo un clorhidrato pegajoso, que inmediatamente se transformó de nuevo en la base libre. Se obtuvieron 794 mg (15%) de benzo[b]tiofen-3-iletilamina en forma de un aceite amarillo, que se utilizó para la síntesis posterior.

La benzo[b]tiofen-3-iletilamina (289 mg, 1,6 mmol) se disolvió bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) y, después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (354 mg, 1,6 mmol) y sulfato de sodio (2 g), se agitó durante una hora a TA. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (440 mg, 2,0 mmol) de una sola vez a la mezcla de reacción. Tres días después se añadió más ácido acético glacial (4 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 24 horas a TA. Para la elaboración se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se aspiró. El sólido obtenido se disolvió con una disolución de carbonato de sodio 2M y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo sólido pero pegajoso obtenido (213 mg) se disolvió en 2-butanona (5 ml) y se mezcló a TA con HCl etanólico (500 \mul, 1,5 mmol). Dos horas después, la solución se concentró hasta sequedad, el residuo se suspendió en dietil éter (5 ml), se aspiró y se lavó con dietil éter (3 x 3 ml). Se obtuvo una mezcla de diclorhidrato de cis- y trans-N'-(2-benzo[b]tiofen-3-iletil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (217 mg, punto de fusión 164-167ºC) en forma de un sólido de color beige-marrón.

Ejemplo 35 Diclorhidrato de N'-(2-benzo[b]tiofen-3-iletil)-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

Se disolvió bajo argón benzo[b]tiofen-3-iletilamina (350 mg, 1,9 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) y, después de añadir 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (463 mg, 2 mmol), ácido acético glacial (2 mmol) y sulfato de sodio anhidro (2 g), se agitó durante una hora a TA. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg, 2,5 mmol) de una sola vez y la mezcla se agitó durante cuatro días a TA. Para la elaboración, la mezcla se diluyó con 1,2-dicloroetano (10 ml) y agua (15 ml). El precipitado restante se aspiró (379 mg, punto de fusión 225-233ºC). La fase acuosa ajustada a pH 11 con hidróxido sódico 5M se extrajo con acetato de etilo, con lo que se obtuvieron 353 mg de un aceite amarillo. A partir de las dos cantidades parciales se pudo aislar el producto crudo (438 mg, aceite viscoso) mediante nueva disolución en ácido clorhídrico diluido, extracción con dietil éter (2 x 15 ml) y ajuste subsiguiente de la fase acuosa a pH 11 con hidróxido sódico 5Mr, y extracción con acetato de etilo (3 x 20 ml). 366 mg de la mezcla de diastereoisómeros obtenidos se disolvieron en 2-butanona (30 ml) y se mezclaron a TA con ácido clorhídrico etanólico (847 \mul, 2,8 mmol). Se formó un precipitado que se disolvió de nuevo muy rápido y volvió a precipitar durante el tiempo de agitación posterior (4 días a TA). Después de otros treinta minutos en un refrigerador, el precipitado se aspiró, se lavó con 2-butanona fría (3 x 3 ml) y se secó. El sólido de color amarillo claro obtenido era una mezcla de diclorhidrato de cis- y trans-N'-(2-benzo[b]tiofen-3-iletil)-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina (338 mg, punto de fusión 225-229ºC).

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 36 Diclorhidrato de N'-acenaften-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

339 mg de acenaften-1-ilamina y 435 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 130 mg del diastereómero polar de N'-acenaften-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (151 mg; punto de fusión 214-216ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,5 ml) en 2-butanona (5 ml).

Ejemplo 37 Diclorhidrato de N'-acenaften-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

Tal como se ha descrito en el Ejemplo 36 también se obtuvieron 250 mg del diastereómero apolar de N'-acenaften-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (300 mg; punto de fusión 190-192ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,9 ml) en 2-butanona (10 ml).

Ejemplo 38 Diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-5-il-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

300 mg de 5-aminobenzotiofeno y 463 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 520 mg del diastereómero apolar de N'-benzo[b]tiofen-5-il-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (621 mg; punto de fusión 140-142ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (1,93 ml) en 2-butanona (15 ml).

Ejemplo 39 Clorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-5-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

300 mg de 5-aminobenzotiofeno y 435 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 230 mg del diastereómero apolar de N'-benzo[b]tiofen-5-il-1-bencil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el clorhidrato correspondiente (243 mg; punto de fusión 155-157ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,54 ml) en 2-butanona (8 ml).

Ejemplo 40 Diclorhidrato de N'-benzotiazol-6-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

300 mg de 6-aminobenzotiazol y 435 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 220 mg del diastereómero apolar de N'-benzotiazol-6-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido amarillo, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (197 mg; punto de fusión 144-147ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,83 ml) en 2-butanona (10 ml).

Ejemplo 41 Diclorhidrato de N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

302 mg de benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamina y 435 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 40 mg del diastereómero polar de N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido rojo, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (35 mg; punto de fusión 122-125ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,15 ml) en 2-butanona (2 ml).

Ejemplo 42 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió bajo argón DL-\alpha-metiltriptamina (3,00 g, 17,2 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (3,70 g) y ácido acético glacial (1,5 ml), la mezcla se agitó durante una hora a TA. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,7 g) y la suspensión se agitó durante cuatro días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con 1,2-dicloroetano (20 ml) y agua (50 ml). Las fases claras se separaron, la fase acuosa se lavó con éter (2 x 20 ml) y después se ajustó a un valor fuertemente alcalino con hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 ml), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (5,8 g de sólido beige-marrón) primero se fraccionó de forma gruesa en gel de sílice con metanol/trietilamina (199:1) y a continuación se sometió de nuevo a purificación fina. Se obtuvieron 1,20 g del diastereómero apolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 158-160ºC). A partir de 1 g de este compuesto precipitó el diclorhidrato correspondiente (977 mg; punto de fusión 170-174ºC) con clorotrimetilsilano (840 \mul) en 2-butanona/acetona (100 ml/30 ml).

Ejemplo 43 Diclorhidrato de N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina

302 mg de 2-adamantilamina y 434 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en tetrahidrofurano seco (15 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml). A esta mezcla se añadieron 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 23 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con ácido clorhídrico 1M (20 ml) y éter (40 ml). La fase acuosa se lavó con éter (2 x 20 ml), se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico 5M y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (4:1). Se obtuvieron 130 mg de N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido de color beige, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,34 ml) en 2-butanona (6 ml), que se descompone al calentarlo a 237ºC.

Ejemplo 44 Diclorhidrato de N'-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

421 mg de 3-amino-9-etilcarbazol y 435 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 288 mg del diastereómero apolar de N'-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido marrón, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (339 mg; punto de fusión 145-150ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,95 ml) en 2-butanona (10 ml).

Ejemplo 45 Clorhidrato de N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

268 mg de 5-aminobenzotriazol y 435 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 135 mg del diastereómero apolar de N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el clorhidrato correspondiente (98 mg; punto de fusión 168-173ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,54 ml) en 2-butanona (5 ml).

Ejemplo 46 Clorhidrato de N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 45 también se obtuvieron 122 mg del diastereómero polar de N'-(3H-benzotria-
zol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (199 mg; punto de fusión 185-189ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,5 ml) en 2-butanona (5 ml).

Ejemplo 47 Diclorhidrato de N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

En primer lugar se disolvió 2-yodotiofeno (22,9 g) bajo argón en THF (80 ml) y en un plazo de 30 minutos se mezcló a 0ºC con cloruro de isopropilmagnesio 2M (35,7 ml) en THF. Después de un tiempo de reacción de una hora a 3-5ºC se añadió 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (10 g), disuelto en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl (85 ml), se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml), los extractos reunidos se lavaron con agua (50 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secaron y se concentraron. El producto crudo obtenido (21,3 g de aceite marrón oscuro) se disolvió en 2-butanona (140 ml) y se transformó en el clorhidrato de dimetil-(8-tiofen-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina (sólido blanco; 8,74 g) con clorotrimetilsilano (9,1 ml).

Después se disolvió clorhidrato de dimetil-(8-tiofen-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina (8,68 g) en ácido clorhídrico 7,5M (29 ml), la solución se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y a continuación se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). La fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico 5M bajo refrigeración con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), se secó y se concentró. De este modo se obtuvo 4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona en forma de un sólido amarillo (5,66 g; punto de fusión 108-110ºC).

362 mg de 9-aminofluoreno y 434 mg de 4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona se disolvieron bajo argón en 1,2-dicloroetano seco (10 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se ajustó a pH 11 con hidróxido sódico 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 440 mg de una mezcla cis/trans de N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (460 mg; punto de fusión 202-205ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (1,55 ml) en 2-butanona (10 ml).

Ejemplo 48 Diclorhidrato de N'-ciclooctil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina

254 mg de ciclooctilamina y 434 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron, bajo argón, en tetrahidrofurano seco (15 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (120 mg) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se lavó con ácido clorhídrico 1M (20 ml) y con éter (2 x 30 ml). La fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico 5M y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo (515 mg) se cromatografió en gel de sílice con metanol. Se obtuvieron 108 mg de N'-ciclooctil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un aceite incoloro, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (102 mg; punto de fusión 247-249ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,25 ml) en 2-butanona (2 ml).

Ejemplo 49 Diclorhidrato de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

970 mg de C-(1H-indol-3-il)metilamina y 1,44 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron, bajo argón, en tetrahidrofurano seco (15 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (13,2 mmol) y 1,82 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 72 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se combinó con agua (20 ml) y éter (30 ml) y se agitó intensamente. La fase acuosa se separó, se lavó con éter (2 x 15 ml), se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico 5M y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo (2,11 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol/trietilamina (199:1). Se obtuvieron 465 mg del diastereómero apolar de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 182-184ºC), a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (498 mg; punto de fusión 164-168ºC) con clorotrimetilsilano (443 \mul) en 2-butanona/acetona (20 ml/50 ml).

Ejemplo 50 Diclorhidrato de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 49 también se obtuvieron 360 mg del diastereómero polar de N'-(1H-indol-3-ilmetil)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (435 mg; punto de fusión 185-188ºC) con clorotrimetilsilano (328 \mul) en 2-butanona/acetona (10 ml/25 ml).

Ejemplo 51 Diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió benzotiofen-3-carbaldehído (4,0 g, 24,6 mmol) en una mezcla de piridina (25 ml) y etanol (25 ml). Después se añadió, bajo agitación, clorhidrato de hidroxilamina (3,4 g, 49,2 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a TA y después se calentó a reflujo durante ocho horas. Se obtuvo una solución de color marrón rojizo. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se liberó de la piridina restante mediante destilación con etanol (3 x 50 ml). El residuo aceitoso se mezcló con agua (50 ml) y se agitó intensamente durante una noche. El sólido rosa se aspiró, se lavó con agua y se secó en vacío. Se obtuvieron 4,3 g de oxima de benzotiofen-3-carbaldehído (punto de fusión 87-89ºC).

La oxima de benzotiofen-3-carbaldehído (3,96 g, 22,3 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) e hidróxido sódico 5M (100 ml) y se mezcló poco a poco bajo argón con una aleación Devarda (14,1 g). En este proceso se produjo un calentamiento y se generó hidrógeno. La mezcla se agitó durante 16 horas. La elaboración se llevó a cabo mediante adición lenta de agua (100 ml), con lo que se produjo de nuevo una reacción intensa. La mezcla se filtró a través de celita, el metanol se retiró en vacío y la fase acuosa restante se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Después de concentrar la fase orgánica quedaron 1,43 g de C-benzo[b]tiofen-3-ilmetilamina en forma de un aceite verde. A una solución de esta amina (1,3 g, 8 mmol) en 2-butanona (5 ml) se añadió ácido clorhídrico etanólico 3,3M (3,6 ml, 12 mmol), con lo que precipitaron 1,18 g de clorhidrato de C-benzo[b]tiofen-3-ilmetilamina en forma de un sólido cristalino blanco con un punto de fusión de 254-256ºC.

449 mg de C-benzo[b]tiofen-3-ilmetilamina y 434 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron, bajo argón, en tetrahidrofurano seco (20 ml) y 1,2-dicloroetano (7 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (165 mg) y 825 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 41 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con ácido clorhídrico 1M (20 ml) y con éter (2 x 20 ml). La fase acuosa se ajustó a un pH 8-9 con hidróxido sódico 1M y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo cristalino amarillo (787 mg) se disolvió en metanol (7 ml) para la separación cromatográfica, con lo que precipitó el diastereómero apolar. Se obtuvieron 247 mg del diastereómero apolar de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido blanco (punto de fusión 138-140ºC), a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (187 mg; punto de fusión 225-230ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,8 ml) en 2-butanona (25 ml).

Ejemplo 52 Diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 51, la solución metanólica del producto crudo se cromatografió en gel de sílice con metanol. Se obtuvieron 113 mg del diastereómero polar de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un aceite incoloro, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente en forma de un sólido blanco (120 mg; punto de fusión 252-254ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,28 ml) en 2-butanona (10 ml).

Ejemplo 53 Clorhidrato de N'-antracen-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

386 mg de 2-aminoantraceno y 434 mg de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron, bajo argón, en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y 600 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico 5M y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/etanol (1:1). Se obtuvieron 132 mg del diastereómero apolar de N'-antracen-2-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un sólido verde, a partir del cual precipitó el clorhidrato correspondiente (104 mg; punto de fusión 169-172ºC) con ácido clorhídrico etanólico 1,85M (0,46 ml) en 2-butanona (5 ml).

Ejemplo 54 Diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

391 mg de C-benzo[b]tiofen-3-ilmetilamina y 554 mg de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona se disolvieron, bajo argón, en tetrahidrofurano seco (18 ml) y 1,2-dicloroetano (6 ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (144 mg) y 720 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 22 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió con ácido clorhídrico 1M (20 ml) y se lavó con éter (2 x 20 ml). La fase acuosa se ajustó a un pH 8-9 con hidróxido sódico 1M y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite amarillo claro obtenido (904 mg) se cromatografió en gel de sílice con metanol. Se obtuvieron 368 mg del diastereómero apolar de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (364 mg; punto de fusión 246-255ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,88 ml) en 2-butanona (25
ml).

Ejemplo 55 Diclorhidrato de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 54 también se obtuvieron 347 mg del diastereómero polar de N'-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-1-bencil-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina, a partir del cual precipitó el diclorhidrato correspondiente (418 mg; punto de fusión 242-248ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,83 ml) en 2-butanona (25 ml).

Ejemplo 56 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-naftalen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

A partir de magnesio (2,05 g) y 2-bromonaftaleno (17,7 g) se preparó una solución de Grignard en tetrahidrofurano seco (65 ml). Esta solución de Grignard se agitó durante una hora a la temperatura de ebullición. Después se añadió, gota a gota a TA, 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (9,0 g) disuelto en tetrahidrofurano seco (70 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Una vez finalizada la reacción, la carga se enfrió bruscamente con una disolución saturada de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con dietil éter (2 x 70 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Para la elaboración, el producto crudo (24,2 g) se disolvió en 2-butanona (130 ml) y se mezcló con Me_{3}SiCl (14,8 ml) bajo enfriamiento con hielo. Seis horas después se aspiró la dimetil-(8-naftalen-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina obtenida (sólido blanco; 6,09 g).

El clorhidrato de dimetil-(8-naftalen-2-il-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina (6,09 g) se disolvió en ácido clorhídrico 7,5N, se agitó durante 32 horas a TA y a continuación se extrajo con dietil éter (3 x 30 ml). La fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con una disolución de amoníaco al 25 por ciento bajo enfriamiento con hielo, y se extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se sobre mediante Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se obtuvieron 4,48 g de 4-dimetilamino-4-naftalen-2-ilciclohexanona en forma de un sólido blanco (punto de fusión 81-83ºC).

El diclorhidrato del diastereómero apolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-naftalen-2-ilciclohexano-1,4-diamina se obtuvo de forma análoga a los ejemplos arriba descritos, mediante aminación reductora de 4-dimetilamino-4-naftalen-2-ilciclohexanona con triptamina.

Ejemplo 57 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

1,12 g de triptamina y 1,52 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona se disolvieron bajo argón en tetrahidrofurano seco (12 ml) y 1,2-dicloroetano (40 ml). A esta mezcla se le añadió ácido acético glacial (801 \mul) y 1,92 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante cuatro días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió con agua (20 ml), ácido clorhídrico 2M (5 ml) y éter (35 ml). La fase acuosa se separó, se lavó con éter (2 x 15 ml), se ajustó a un pH 11 con hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite beige-marrón obtenido (2,0 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol, que contenía un 0,75% en volumen de trietilamina. Se obtuvieron 553 mg del diastereómero apolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 175-178ºC), a partir del cual se obtuvo el diclorhidrato correspondiente (600 mg; punto de fusión 216-218ºC) con clorotrimetilsilano en 2-butanona/acetona (20 ml/50 ml).

Ejemplo 58 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 57 también se obtuvieron 546 mg del diastereómero polar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 175-180ºC), a partir del cual se obtuvo el diclorhidrato correspondiente (520 mg; punto de fusión 223-229ºC) con clorotrimetilsilano (573 \mul) en 2-butanona/acetona (3 ml/30 ml).

Ejemplo 59 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 42 también se obtuvieron 546 mg del diastereoisómero polar de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (punto de fusión 50-55ºC), a partir del cual se obtuvo el diclorhidrato correspondiente en forma de un sólido rosa claro (1,1 g; punto de fusión 194-199ºC) con clorotrimetilsilano (1,0 ml) en 2-butanona (50 ml).

Ejemplo 60 Diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo, diastereómero apolar

Una solución de metil éster de L-triptófano (438 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se mezcló con 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg, 2 mmol), ácido acético glacial (57 \mul, 1 mmol) y sulfato de sodio calcinado (2 g). Después de dos horas de agitación a TA, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (660 mg, 3 mmol) y se continuó la agitación. Tres días después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en dietil éter (20 ml) y NaOH 1M (5 ml). Después de la extracción de la fase acuosa con dietil éter y acetato de etilo (3 x 10 ml en cada caso), las fases orgánicas reunidas se lavaron otras dos veces con NaOH 1M (5 ml) en un embudo separador, se secaron y se concentraron. El residuo viscoso (718 mg) se purificó mediante dos procesos de cromatografía flash [50 g de gel de sílice, agente eluyente: acetato de etilo/metanol (3:1) y acetato de etilo/MeOH (1:1)], con lo que se separaron los diastereoisómeros. Se obtuvieron 270 mg del diastereómero apolar de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo, a partir del cual se obtuvo el diclorhidrato correspondiente en forma de un sólido blanco (291 mg; punto de fusión 175-180ºC) con clorotrimetilsilano (244 \mul) en 2-butanona/acetona (8 ml/4 ml).

Ejemplo 61 Diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 60 también se obtuvo el diastereómero polar de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propionato de metilo (140 mg, punto de fusión 60-65ºC), a partir del cual se obtuvo el diclorhidrato correspondiente en forma de un sólido blanco (129 mg; punto de fusión 180-185ºC) con clorotrimetilsilano (126 \mul) en 2-butanona/acetona (7 ml/3 ml).

Ejemplo 62 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-naftalen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar, se disolvió bajo argón 4-dimetilamino-4-naftalen-2-ilciclohexanona (534 mg) y DL-\alpha-metiltriptamina (348 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml). Se añadió ácido acético (120 mg) y, después de un tiempo de reacción de 15 minutos, la mezcla se combinó con triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg). La mezcla de reacción se aspiró 64 horas después. Después de recoger el sólido blanco obtenido en hidróxido sódico 1M (20 ml), extracción con dietil éter (3 x 20 ml) y concentración de los extractos secos reunidos se obtuvo un residuo aceitoso (520 mg). La separación cromatográfica de la mezcla se llevó a cabo primero con metanol, con lo que se obtuvieron 295 mg (punto de fusión 68-70ºC) del diastereoisómero apolar en forma de un sólido blanco. La diamina homopolar se disolvió en 2-butanona (5 ml) y se mezcló con ácido clorhídrico etanólico 3,3N (0,52 ml), con lo que precipitó un sólido aceitoso. Después de concentrar la mezcla de reacción y añadir dietil éter se obtuvo el diclorhidrato cristalino del diastereómero apolar de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-naftalen-2-ilciclohexano-1,4-diamina (319 mg; punto de fusión 206-210ºC).

Ejemplo 63 Diclorhidrato de N'-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/trans

En primer lugar se disolvió 3,4-(metilendioxi)bencilamina (250 \mul) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg). A continuación se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, se ajustó a un pH 11 con NaOH 5M, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El aceite incoloro obtenido (795 mg) se disolvió en 2-butanona (13 ml) y después, con clorotrimetilsilano (718 \mul), se obtuvo el diclorhidrato de N'-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de una mezcla de isómeros cis/trans (sólido blanco; 790 mg; punto de fusión 128-131ºC).

Ejemplo 64 Diclorhidrato de N'-[2-(6-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

Se disolvió en THF (18 ml) y 1,2-dicloroetano (6 ml), bajo argón, 6-fluorotriptamina (410 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (545 mg) y se mezclaron con ácido acético glacial (138 mg). Después de 15 minutos se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (690 mg) y THF (5 ml). Cuarenta horas después, la mezcla se concentró, el residuo se recogió en ácido clorhídrico 1M (20 ml) y se extrajo con éter (2 x 20 ml). La fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico 1M (30 ml) y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Entre las fases precipitó un sólido blanco (785 mg), que se separó. Se trataba de una mezcla de los dos diastereómeros, que también aparecía al concentrar la fase etérica. Las mezclas juntas (985 mg) se separaron por cromatografía en columna con metanol/amoníaco concentrado (500:1). Se obtuvo el diastereoómero apolar en forma de un sólido blanco (321 mg, punto de fusión 185-187ºC), que se disolvió en etanol (20 ml) bajo calentamiento y se mezcló con HCl etanólico 3,3N (0,79 ml). Después de una hora de agitación a TA se obtuvo el diclorhidrato blanco de la diamina apolar de N'-[2-(6-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (344 mg; punto de fusión 190-195ºC).

Ejemplo 65 Diclorhidrato de N'-[2-(6-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 64 también se obtuvieron 305 mg del diastereómero polar de N'-[2-(6-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, a partir del cual se obtuvo el diclorhidrato correspondiente (270 mg; punto de fusión 208-211ºC) en etanol (20 ml) con HCl etanólico 3,3N (0,73 ml).

Ejemplo 66 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N,N'-trimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió N-\omega-metiltriptamina ([2-(1H-indol-3-il)etil]metilamina, 348 mg), bajo argón, en 1,2-dicloroetano seco (10 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg) y ácido acético glacial (114 \mul) se formó un precipitado voluminoso. La suspensión se agitó durante dos horas a TA antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (660 mg). La mezcla de reacción se agitó durante dos días a TA, se concentró para la elaboración, el residuo se disolvió en agua (15 ml) y dietil éter (20 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 10 ml) y se ajustó a un pH 10 con NaOH 1M. De este modo precipitó un sólido blanco, que se aspiró, lavó y secó (174 mg, punto de fusión 208-210ºC, diastereoisómero apolar). La fase acuosa se ajustó a pH 11 con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Los extractos se reunieron, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron en vacío. El residuo (469 mg) se separó mediante cromatografía flash con metanol/trietilamina (99:1). El diastereoisómero apolar obtenido (172 mg) se disolvió en caliente en 2-butanona/acetona (15 ml/15 ml) y después precipitó a TA con clorotrimetilsilano (174 \mul) el clorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N,N'-trimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de sólido blanco (173 mg; punto de fusión 195-198ºC).

Ejemplo 67 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N,N'-trimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 66 también se obtuvieron 129 mg del diastereómero polar de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N,N'-trimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, que se transformaron en caliente en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 141 mg; punto de fusión 198-206ºC) en 2-butanona/acetona (15 ml/3 ml) con clorotrimetilsilano (121 \mul).

Ejemplo 68 Diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió 7-metiltriptamina (348 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, la carga se combinó con HCl 1M (20 ml) y dietil éter (40 ml), la fase acuosa ácida se extrajo con dietil éter (2 x 20 ml) y se ajustó a pH 11 con NaOH 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto crudo obtenido se separó en gel de sílice con EtOH/NH_{3} (500:1). Se obtuvo el diastereoisómero apolar (321 mg) en forma de un aceite marrón, que se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se transformó en el diclorhidrato (sólido blanco; 420 mg; punto de fusión 189-191ºC) con clorotrimetilsilano (270 \mul).

Ejemplo 69 Diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 68 también se obtuvieron 144 mg del diastereoisómero polar en forma de un aceite marrón, que se disolvió en 2-butanona (5 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 146 mg; punto de fusión 244-246ºC) con clorotrimetilsilano (121 \mul).

Ejemplo 70 Diclorhidrato de N'-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

A una mezcla de tetrahidrofurano (12 ml) y 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió, bajo argón, primero 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etilamina (282 mg) y después 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (343 mg) y la mezcla se combinó con ácido acético glacial (0,09 ml). Quince minutos después se añadió NaBH(OAc)_{3} (474 mg) y la mezcla se agitó durante 40 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió con ácido clorhídrico 1M (20 ml) y se extrajo con éter (2 x 30 ml). En este proceso precipitó un depósito blanco (191 mg), que se separó. A continuación, la solución acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 1M (28 ml) y se extrajo con éter (2 x 30 ml) y acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo (468 mg) consistía en dos productos, exactamente igual que el sólido previamente separado. Éstos se purificaron juntos (459 mg) por cromatografía en columna con metanol/amoníaco (500:1). Se obtuvo el diastereoisómero apolar en forma de un sólido blanco (218 mg; punto de fusión 191-192ºC), que se disolvió en etanol (15 ml) bajo calentamiento y se mezcló con ácido clorhídrico etanólico 3,3N (0,47 ml, 1,56 mmol). Cuando después de 90 minutos todavía no había precipitado ningún sólido, se añadió 2-butanona (5 ml). Poco después comenzó la cristalización del clorhidrato (184 mg; punto de fusión 230-237ºC).

Ejemplo 71 Diclorhidrato de N'-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 70 también se obtuvo el diastereoisómero polar (189 mg; punto de fusión 200-201ºC). 159 mg de éste se disolvieron en etanol (15 ml) y 2-butanona (5 ml) y se transformaron en el diclorhidrato (124 mg; punto de fusión 262-265ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3N (0,38 ml).

Ejemplo 72 Diclorhidrato de N'-acenaften-5-ilmetil-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió acenaften-5-il-metil-amina (366 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró y el residuo se ajustó a un pH 11 con NaOH 5M. La fase alcalina se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía con acetato de etilo/EtOH (1:1). Se obtuvo el diastereoisómero apolar en forma de un aceite incoloro (330 mg), que se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 393 mg; punto de fusión 164-167ºC) con clorotrimetilsilano (272 \mul).

Ejemplo 73 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió bajo argón DL-\alpha-metiltriptamina (N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, 348 mg) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml). Después de añadir 4-dimetil-amin-4-tiofen-2-ilciclohexanona (447 mg) y ácido acético glacial (114 \mul) se formó un precipitado voluminoso. La suspensión se agitó durante una hora a TA. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (660 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se diluyó con 1,2-dicloroetano (10 ml) y agua (15 ml), se separó la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo de nuevo con 1,2-dicloroetano (2 x 5 ml), se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash (50 g Kieselgel 60, agente eluyente: metanol/NEt_{3} (99:1). El diastereoisómero apolar (202 mg, punto de fusión 158-161ºC) se disolvió en 2-butanona (5 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco, 207 mg; punto de fusión 162-165ºC) con clorotrimetilsilano (202 \mul).

Ejemplo 74 Diclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, mezcla cis/ trans

Tal como se describe en el Ejemplo 73, también se aisló una mezcla de los diastereoisómeros (195 mg), que se disolvió en 2-butanona (4 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 232 mg; polar/apolar = 70:30) con clorotrimetilsilano (194 \mul).

Ejemplo 75 Diclorhidrato de N'-[2-(7-benciloxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió, bajo argón, 7-benciloxitriptamina (200 mg) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) y THF (10 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (180 mg) y ácido acético glacial (43 \mul), la mezcla se agitó durante una hora a TA y después se combinó con triacetoxiborohidruro de sodio (248 mg). La mezcla de reacción se agitó durante tres días a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en agua (15 ml), HCl 2M (2 ml) y dietil éter (20 ml), la fase orgánica se separó, la fase acuosa se lavó con dietil éter (2 x 15 ml), se ajustó a un pH 11 con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Los extractos de acetato de etilo reunidos se secaron y concentraron y el residuo obtenido (351 mg) se purificó mediante cromatografía flash (45 g Kieselgel 60, agente eluyente: MeOH/NEt_{3} (99:1)). El diastereoisómero apolar (188 mg) se disolvió en caliente en 2-butanona/acetona (6 ml/6 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 176 mg; punto de fusión 162-166ºC) con clorotrimetilsilano (147 \mul).

Ejemplo 76 Diclorhidrato de N'-ciclooctil-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió, bajo argón, 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (447 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) y se mezcló con ciclooctilamina (254 mg) y ácido acético glacial (120 mg). La mezcla se agitó durante 15 minutos a TA y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg). Después de 48 horas a TA, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotativo, el residuo se recogió con ácido clorhídrico 1M (20 ml) y se lavó con dietil éter (2 x 30 ml). A continuación, la solución acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 1M (28 ml) y se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía con metanol/amoníaco (500:1). El producto apolar consistía en un aceite incoloro (280 mg), que se disolvió en 2-butanona (20 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 273 mg; punto de fusión 205-207ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3N (0,76 ml).

Ejemplo 77 Diclorhidrato de N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1-tiofen-2-ilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En una mezcla de THF (15 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se disolvió, bajo argón, 2-adamantilamina (302 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (446 mg). Quince minutos después, la mezcla se combinó con triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 45 horas a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla se concentró, el residuo se recogió en HCl 1M (20 ml) y dietil éter (40 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con dietil éter (2 x 30 ml). La fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico 5M y se extrajo con dietil éter (3 x 30 ml). Después de concentrar los extractos orgánicos reunidos, el producto crudo obtenido se separó por cromatografía con metanol. El diastereoisómero apolar (286 mg) se disolvió en 2-butanona (156 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 300 mg; punto de fusión 266ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3N (0,606 ml).

Ejemplo 78 Diclorhidrato de 3-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)etil]-1H-indol-5-ol, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió serotonina (405 mg) en 1,2-dicloroetano/THF (5 ml/20 ml) y se mezcló con 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (500 mg), ácido acético glacial (131 \mul) y sulfato de sodio calcinado (2 g). Después de una hora de agitación a TA se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (759 mg) y la mezcla se agitó durante otros dos días. Para la elaboración, la mezcla se concentró, el residuo se suspendió en dietil éter (15 ml), agua (10 ml) y HCl 2M (1 ml), luego se añadió más dietil éter (20 ml) y la fase orgánica se separó de forma basta. La fase acuosa primero se ajustó a pH 9 con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), después se ajustó a pH 11 y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (5 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash (agente eluyente: MeOH/NEt_{3} 99,5:0,5). Se aislaron 267 mg del diastereoisómero apolar (punto de fusión 90-100ºC), que se disolvió en etanol/2-butanona (3 ml/15 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 304 mg; punto de fusión 215-217ºC) con HCl etanólico 3,3M (642 \mul).

Ejemplo 79 Diclorhidrato de 3-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)etil]-1H-indol-5-ol, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 78 también se obtuvieron 124 mg del diastereoisómero polar (punto de fusión 185-187ºC), que se disolvió en etanol/2-butanona (6 ml/15 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 123 mg; punto de fusión 230-233ºC) con HCl etanólico 3,3N (298 \mul).

Ejemplo 80 Diclorhidrato de N'-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió de forma clara, bajo argón, 6-metoxitriptamina (495 mg) en 1,2-dicloroetano y THF (5 ml/15 ml). Después de añadir 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (565 mg) y ácido acético glacial (148 \mul), la mezcla se agitó durante 2 horas a TA y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (858 mg). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a TA. Para la elaboración, se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml) y HCl 5,5M (1,5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa (pH 3) se lavó con dietil éter (3 x 10 ml) y después se ajustó a pH 11 con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo (5 x 15 ml). Los extractos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo restante (1,0 g; punto de fusión 129-153ºC) se purificó mediante cromatografía flash (agente eluyente: MeOH/NEt_{3} 99,25:0,75). El diastereoisómero apolar (550 mg, punto de fusión 164-169ºC) se separó limpiamente, se disolvió en caliente en 2-butanona/acetona (15 ml/16 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 633 mg; punto de fusión 165-175ºC) con clorotrimetilsilano (533 \mul).

Ejemplo 81 Diclorhidrato de N'-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 80 también se obtuvo el diastereoisómero polar (320 mg; punto de fusión 136-140ºC), que se disolvió 2-butanona/acetona (15 ml/3 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 362 mg; punto de fusión 206-210ºC) con clorotrimetilsilano (310 \mul).

Ejemplo 82 Diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió 5-metiltriptamina (348 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (114 \mul) y triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, el residuo se recogió con HCl 1M (20 ml) y dietil éter (40 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 20 ml) y se ajustó a pH 11 con NaOH 5M. La fase acuosa se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía con MeOH/NH_{3} (500:1). El diastereoisómero apolar (aceite marrón, 379 mg) se disolvió en 2-butanona (10 ml) y mezclando con clorotrimetilsilano (319 \mul) se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 405 mg; punto de fusión 234-236ºC).

Ejemplo 83 Diclorhidrato de N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]-1-fenilciclohexano-1,4-diamina, diastereómero polar

Tal como se describe en el Ejemplo 82, el diastereoisómero polar (266 mg) también se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 272 mg; punto de fusión 248-250ºC) con Me_{3}SiCl (224 \mul; 1,76 mmol).

Ejemplo 84 Diclorhidrato de dimetil-[1-fenil-4-(1,3,4,9-tetrahidro-b-carbolin-2-il)ciclohexil]amina

En primer lugar se disolvió bajo argón 2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (345 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg) en una mezcla de THF (10 ml) y 1,2-dicloroetano (15 ml), y se mezclaron con ácido acético glacial (120 mg, 2 mmol). Quince minutos después se añadió NaBH(OAc)_{3} (600 mg), se agitó durante 68 horas, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en ácido clorhídrico 1N (20 ml) y se lavó con éter (2 x 20 ml). La solución acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 1M (30 ml) y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Después de secar y concentrar los extractos reunidos se obtuvo un producto crudo semisólido que, después de una separación por cromatografía en columna con metanol/NH_{3} (500:3), condujo al diastereoisómero apolar (334 mg, punto de fusión 147-150ºC), que se disolvió en caliente en 2-butanona (20 ml) y etanol (10 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (335 mg, punto de fusión 264-269ºC) con ácido clorhídrico etanólico 3,3M (0,8 ml).

Ejemplo 85 Clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]acetamida, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió 4-(fluorofenil)etilamina (1,15 g) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,8 g) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (8,28 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,48 g, 11,59 mmol) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, la carga se mezcló con HCl 1M (20 ml) y dietil éter (40 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 20 ml) y se ajustó a pH 11 con NaOH 5M. La fase acuosa se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con metanol. El diastereoisómero apolar (531 mg, 1,55 mmol) se disolvió en piridina anhidra (10 ml) y se mezcló, agitando, con anhídrido acético (1,59 g, 15,59 mmol). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se combinó con unos trozos de hielo y se concentró hasta el nivel máximo posible en un evaporador rotativo. El residuo se mezcló con NaOH 1M (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La acetamida obtenida (545 mg) se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se transformó en el clorhidrato correspondiente (sólido blanco; 302 mg; punto de fusión 196-201ºC) con clorotrimetilsilano (0,270 ml).

Ejemplo 86 Diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(5-fluor-1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereómero apolar

Un metil éster de rac-5-fluorotriptófano (1.030 mg) en 1,2-dicloroetano (aprox. 40 ml) se mezcló, bajo argón, con 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (935 mg), sulfato de sodio (4 g) y ácido acético glacial (245 \mul, 4,4 mmol). Después de una hora de agitación a TA se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,4 g, 6,5 mmol). La mezcla se agitó durante tres días a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, el residuo se recogió en acetato de etilo (40 ml) y NaOH 1N (35 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 ml cada vez). Los extractos reunidos se secaron, se concentraron y el residuo obtenido (1,73 g) se purificó mediante cromatografía flash (agente eluyente: MeOH/EtOAc 1:3). El diastereoisómero apolar obtenido (911 mg, punto de fusión 55-62ºC) se disolvió en 2-butanona/acetona (7 ml/1 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido beige; 135 mg; punto de fusión 172-182ºC) con clorotrimetilsilano (174 \mul).

Ejemplo 87 Clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(3-fenilpropil)acetamida, diastereómero apolar

En primer lugar se disolvió 3-fenilpropilamina (676 mg) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,086 g) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 g, 7 mmol) y se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró y la carga se mezcló con HCl 1M (20 ml) y dietil éter (40 ml). La fase acuosa se lavó con dietil éter (2 x 20 ml), se separó, se ajustó a pH 11 con NaOH 5M, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con metanol. Se obtuvieron 761 mg del diastereoisómero apolar. 453 mg se disolvieron en piridina anhidra (10 ml) y se mezclaron, agitando, con anhídrido acético (1,374 g). Después de 24 horas de agitación a TA, la mezcla se combinó con unos trozos de hielo y se concentró hasta el nivel máximo posible en un evaporador rotativo. El residuo se mezcló con NaOH 1M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La acetamida obtenida (528 mg) se disolvió en 2-butanona (10 ml) y se transformó en el clorhidrato correspondiente (sólido blanco; 282 mg; punto de fusión 206-211ºC) con clorotrimetilsilano (0,353 ml).

Ejemplo 88 Diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamino)-3-(6-fluor-1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereómero apolar

Un metil éster de rac-6-fluorotriptófano (952 mg) en 1,2-dicloroetano (aprox. 30 ml) se mezcló, bajo argón, con 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (877 mg), sulfato de sodio (2 g) y ácido acético glacial (230 \mul, 4 mmol). Después de una hora de agitación a TA se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,33 g, 6 mmol) y la mezcla se agitó durante dos días a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y NaOH 1M (25 ml), las fases claras se separaron en un embudo separador, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 ml cada vez) y los extractos reunidos se secaron y se concentraron. El residuo obtenido (1,72 g) se purificó mediante cromatografía flash (agente eluyente: MeOH/EtOAc 1:2, después MeOH/EtOAc 1:1 y MeOH/NH_{3} 400:1). El diastereoisómero apolar (868 mg) se disolvió en parte (261 mg) en 2-butanona (7 ml) y precipitó el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 224 mg; punto de fusión 164-169ºC) con clorotrimetilsilano (227 \mul).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 89 Clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(1H-indol-3-il)acetamida, diastereómero polar

En primer lugar se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (10 g) y clorhidrato de hidroxilamina (4,8 g) en etanol absoluto (120 ml), la solución se mezcló con el intercambiador de iones básico Amberlyst A 21 (30,7 g) y se agitó durante una noche a TA. El intercambiador de iones se separó por filtración y se lavó con etanol (3 x 50 ml) sobre la frita. El etanol se retiró en vacío, el residuo se ajustó a pH 11 con NaOH 5M, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se obtuvieron 11 g de oxima de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona.

La oxima de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (11 g) se disolvió en metanol (200 ml) y se diluyó con NaOH 5M (200 ml). A esta mezcla se añadió una aleación Devarda (30 g) poco a poco. En este proceso, la temperatura de reacción oscilaba entre 50-60ºC. Quince minutos después de finalizar la adición, la mezcla se diluyó con agua, el metanol se retiró en vacío y la solución acuosa se extrajo con éter (5 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron. Se obtuvo N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina en forma de un aceite amarillo (10,0 g).

A una solución de ácido indol-3-ilacético (257 mg) en THF absoluto (10 ml) se le añadió N-metilmorfolina (235 \mul, 2,1 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (371 mg, 2,11 mmol). A continuación se agitó durante una hora a TA. Después se añadió a la carga el diastereoisómero polar de N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (320 mg) y se agitó durante 12 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, la carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M, las fases se separaron, la fase acuosa se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La amida obtenida se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/etanol (1:1) y (120 mg) se disolvió en 2-butanona (3 ml) y se transformó en el clorhidrato correspondiente (sólido blanco; 128 mg; punto de fusión 100-102ºC) con clorotrimetilsilano (61 \mul).

Ejemplo 90 Diclorhidrato de 2-(4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereómero apolar

Se agitó intensamente clorhidrato del metil éster de L-triptófano (1,01 g) con 1,2-dicloroetano (20 ml) y una disolución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) durante 15 minutos, y la fase acuosa se extrajo inmediatamente con 1,2-dicloroetano (2 x 20 ml). Después de llevar a cabo un secado con Na_{2}SO_{4}, la fase orgánica se concentró a 40 ml y se mezcló, bajo argón, con 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (893 mg, 4 mmol). A la solución clara se añadió ácido acético glacial (0,228 ml, 4 mmol) y Na_{2}SO_{4} (2 g). Después de un tiempo de reacción de 15 minutos, la mezcla de reacción se combinó con NaBH(OAc)_{3} (1,2 g) y se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla se combinó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y se agitó durante 15 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron después del secado, con lo que se obtuvo un aceite de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna se llevó a cabo con acetato de etilo y metanol. El diastereoisómero apolar (918 mg; punto de fusión 108-112ºC) se disolvió en 2-butanona (15 ml) y se transformó en el diclorhidrato correspondiente (sólido blanco; 326 mg; punto de fusión 197-202ºC) con clorotrimetilsilano (0,4 ml).

Ejemplo 91 Clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetamida, diastereómero apolar

A una solución de ácido (5-metoxi-1H-indol-3-il)acético (364 mg) en metanol absoluto (20 ml) se añadió el diastereoisómero apolar de N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina (387 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinilo (267 mg, 2,0 mmol). A continuación se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla se concentró, la carga se diluyó con agua (10 ml), la mezcla se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Después de una cromatografía en columna con MeOH, la amida apolar (154 mg; aceite incoloro) se disolvió en 2-butanona (5 ml) y se transformó en el clorhidrato correspondiente (sólido blanco; 168 mg; punto de fusión 143-145ºC) con clorotrimetilsilano (72 \mul).

Ejemplo 92 Medida de la unión a ORL1

Los derivados de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas celulares CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/ orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo, en cada caso, con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y
EDTA 1 mM. La unión con el receptor ORL1 se determinó en cada caso utilizando 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), incubando durante una hora la carga a temperatura ambiente y realizando la medida entonces en un contador se escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en forma de valor K_{i}, en \muM.

25

26

Ejemplo 93 Prueba de analgesia en el ensayo "Tail-Flick" (coletazo) en ratones

Los ratones se coloraron por separado en una jaula de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 - 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración de las soluciones que contenían el compuesto según la invención o las soluciones comparativas correspondientes, los ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medidas como valor medio previo al ensayo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Entonces se administraron vía intravenosa las soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y las soluciones comparativas. La medida del dolor se llevó a cabo, en cada caso, 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con la siguiente fórmula:

[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x 100

En este contexto, el tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la combinación de principios activos y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).

El análisis profundo de la eficacia analgésica se determinó en el ensayo "Tail-Flick" en ratones, tal como se describe más arriba.

Los compuestos según la invención examinados presentaban un efecto analgésico. Los resultados de los análisis seleccionados se resumen en la siguiente tabla.

TABLA

27

Los compuestos analizados a modo de ejemplo muestran un buen efecto analgésico.

Ejemplo 94 Solución parenteral de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la invención

38 g de uno de los derivados sistituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la invención, en este caso según el Ejemplo 91, se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de glucosa anhidra para inyección.

Claims

1. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula general I,

28

donde

\quad: R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo ser R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo;

\quad: R^{3} se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

\quad: R^{4} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: R^{5} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\quad: o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en caso dado condensado con otros anillos;

con la condición de que

\quad: o

2. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9} o C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\global\parskip0.930000\baselineskip

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

3. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1,

donde

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

4. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1,

donde

\quad: R^{3} se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

\quad: R^{4} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9} o C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

5. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1,

donde

\quad: los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\global\parskip1.000000\baselineskip

6. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, caracterizados porque

preferentemente

en particular

7. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 5, caracterizados porque

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

\global\parskip0.930000\baselineskip

8. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 5, caracterizados porque

preferentemente

en particular

9. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, caracterizados porque

preferentemente

en particular

10. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 4, caracterizados porque

preferentemente

en particular

11. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R^{4} es igual a H.

12. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque

\global\parskip1.000000\baselineskip

preferentemente

en particular

\quad: R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7}; seleccionándose R^{7} preferentemente entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: en particular CH_{3}.

13. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizados porque

29

14. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizados porque

preferentemente

en particular

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.

15. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque

preferentemente

en particular

16. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

preferentemente

\quad: siendo Y = O o S;

en particular

\quad: siendo Y = O.

17. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 16, caracterizados porque

\quad: preferentemente

\quad: en particular

\quad: H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3}.

18. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 16, caracterizados porque

preferentemente

en particular

19. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se seleccionan de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: N'-indan-1-il-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

\sqbullet: N'-(1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexano-1,4-diamina;

20. Medicamento que contiene como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: siendo X = O o S;

\newpage

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

con la condición de que

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos, y que también contiene en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

21. Medicamento que contiene como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos, y que también contiene en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

22. Medicamento que contiene como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: R^{3} se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

\quad: o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un heterociclo con 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros anillos;

23. Medicamento que contiene como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

24. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

\newpage

en particular

25. Medicamento según la reivindicación 22, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

26. Medicamento según la reivindicación 23, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

o

\quad: seleccionándose R^{6} entre H. alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

\quad: en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

27. Medicamento según una de las reivindicaciones 20, 22 ó 23, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

28. Medicamento según la reivindicación 21, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

29. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 28, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo R^{4} es igual a H.

30. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 28, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

\quad: R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7};

seleccionándose R^{7} preferentemente entre

\quad: preferentemente

\quad: en particular CH_{3}.

31. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

30

\vskip1.000000\baselineskip

32. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.

33. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 32, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

34. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 32, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

preferentemente

\quad: siendo Y = O o S;

en particular

\quad: siendo Y = O.

35. Medicamento según la reivindicación 34, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

\quad: preferentemente

\quad: en particular

\quad: H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3}.

36. Medicamento según la reivindicación 34, caracterizado porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina contenidos en el mismo

preferentemente

en particular

37. Medicamento según una de las reivindicaciones 20 a 36, caracterizado porque el medicamento, además de como mínimo un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina, también contiene un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.

38. Utilización de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\global\parskip0.950000\baselineskip

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

con la condición de que cuando R^{3} sea fenilo sustituido o no sustituido y como mínimo uno de R^{1} y R^{2} sea igual a H o alquilo(C_{1-8}), R^{4} no puede ser alquilo y R^{4} y R^{5} no pueden formar conjuntamente un heterociclo;

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos, para la producición de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico, o para la administración conjunta en caso de un tratamiento con un analgésico opioide.

39. Utilización de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\global\parskip1.000000\baselineskip

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico, o para la administración conjunta en caso de un tratamiento con un analgésico opioide.

40. Utilización de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

41. Utilización de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

42. Utilización de un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 1, donde

\quad: siendo X = O o S;

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis y/o la ansiolisis.

\global\parskip0.950000\baselineskip

43. Utilización según una de las reivindicaciones 38, 39 ó 42, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

44. Utilización según la reivindicación 40, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

45. Utilización según la reivindicación 41, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

o

preferentemente

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};

\global\parskip1.000000\baselineskip

en particular

\quad: R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.

46. Utilización según una de las reivindicaciones 38 ó 40 a 42, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

47. Utilización según la reivindicación 39, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

48. Utilización según una de las reivindicaciones 38 a 47, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados R^{4} es igual a H.

49. Utilización según una de las reivindicaciones 38 a 47, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

\quad: preferentemente

\quad: en particular CH_{3}.

50. Utilización según una de las reivindicaciones 38 a 40 ó 42, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

31

51. Utilización según una de las reivindicaciones 38 a 40 ó 42, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

\quad: H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.

52. Utilización según una de las reivindicaciones 38 a 51, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

53. Utilización según una de las reivindicaciones 38 a 51, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

\quad: siendo Y = O, S o H_{2};

preferentemente

\quad: siendo Y = O o S;

en particular

\quad: siendo Y = O.

54. Utilización según la reivindicación 53, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

\quad: H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3}.

55. Utilización según la reivindicación 53, caracterizada porque en los derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina utilizados

preferentemente

en particular

56. Derivados sustituidos de ciclohexano-1,4-diamina, medicamentos o procedimientos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R^{4} y R^{5} no forman conjuntamente ningún heterociclo.

57. Procedimiento para preparar un derivado de ciclohexano-1,4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 19, que incluye los siguientes pasos:

a): una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente con cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;

32

\vskip1.000000\baselineskip

b): el aminonitrilo de fórmula III se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula metal-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;

33

\vskip1.000000\baselineskip

c): en el compuesto de la fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

d): el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula V;

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

: en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;

\quad: teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;

\quad: y

\quad: siendo Y = H_{2};

\quad: y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.

\newpage

58. Procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 1 a 19, que incluye los siguientes pasos:

a): una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado de 4-aminociclohexanona de fórmula VI;

36

b): el derivado de 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con cianuro, preferentemente con cianuro de potasio, para obtener un derivado de ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;

37

c): el derivado de ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula metal-R^{3}, y finalmente se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado de ciclohexano-1,4-diamina de fórmula V

38

\quad: y

\quad: siendo Y = H_{2};

59. Procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según una de las reivindicaciones 57 ó 58, caracterizado porque los grupos protectores en el H de R^{01}, R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06} se seleccionan entre alquilo, bencilo o carbamatos, por ejemplo FMOC, Z o Boc.

60. Procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 57, caracterizado porque la aminación reductora en el paso "d" tiene lugar en presencia de formiato de amonio, acetato de amonio o NaCNBH_{3}.

61. Procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 57, caracterizado porque, en lugar de la aminación reductora con HNR^{04}R^{05}, en el paso "d" el compuesto IV reacciona con hidroxilamina y, después de la formación de la oxima, se reduce.

62. Procedimiento para preparar un derivado sustituido de ciclohexano-1,4-diamina según la reivindicación 58, caracterizado porque, en el paso "b", en la fórmula HNR^{01}R^{02} el grupo R^{01} = H, la reacción con el cianuro tiene lugar con TMSCN y, en caso dado, a continuación se introduce un grupo protector en R^{01}.