CZ20033146A3 - Klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2 propylenglykolem, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující - Google Patents
Klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2 propylenglykolem, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033146A3 CZ20033146A3 CZ20033146A CZ20033146A CZ20033146A3 CZ 20033146 A3 CZ20033146 A3 CZ 20033146A3 CZ 20033146 A CZ20033146 A CZ 20033146A CZ 20033146 A CZ20033146 A CZ 20033146A CZ 20033146 A3 CZ20033146 A3 CZ 20033146A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azithromycin
- propylene glycol
- clathrate
- acetone
- water
- Prior art date
Links
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 1,2-propylene Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 description 9
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- SRMPHJKQVUDLQE-KUJJYQHYSA-N azithromycin dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 SRMPHJKQVUDLQE-KUJJYQHYSA-N 0.000 description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N Azythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)(O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C)(C)O)CC)[C@@H]1C[C@](C)(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2-propylenglykolem, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového klathrátu hydrátu azithromycinu s 1,2-propylenglykolem, způsobu jeho výroby a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Azithromycin, 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (IUPAC: N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dehydroerythromycin A) vzorce II
popsaný v USA patentech č. 4 517 358 a 4 474 768, je semisynthetické makrolidové antibiotikum azalidového typu, které je užitečné pro léčení bronchiálních infekcí, infekcí ze pohlavního kontaktu a dermatologických infekcí (viz Kirste a Sides: Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33,1419).
O azithromycinu je známo, že existuje ve třech formách, anhydridu, monohydrátu a dihydrátu.
Tyto formy byly identifikovány studiemi práškové rentgenové difrakce a diferenční skenovací kalorimetrie.
Anhydrid azithromycinu, který je popsán v USA patentu č. 4 517 359, je nekrystalický produkt. Jeho vysoce hydroskopické vlastnosti nejsou tedy vhodné pro farmaceutický přípravek.
Dále pak - monohydrát azithromycinu (t.t. 136 °C), jak je popsán v USA patentu č. 4 474 768 a ve spisu WO č. 89/00576, je krystalický, ale má rovněž hydroskopické vlastnosti, což způsobuje, že je obtížné udržovat v něm obsah vody na stálé úrovni.
Spis WO č. 89/00576 popisuje způsob výroby dihydrátu azithromycinu (t.t. 126 °C) z monohydrátu azithromycinu rekrystalizací ze směsi tetrahydrofuranu, vody a alifatického uhlovodíku s 5 až 7 atomy uhlíku. I když tento dihydrát je méně hydroskopický než monohydrát, obsah vody musí být v něm během stupně sušení ve vakuu za relativně nízké teploty pečlivě udržován. Takový postup regulující obsah vody však není postačující pro odstranění toxického alifatického uhlovodíkového rozpouštědla používaného při rekrystalizací. Na druhé straně však sušení ve vakuu při vyšší teplotě může vést k tvorbě dihydrátu azithromycinu, který má nežádoucí obsah vody.
Bylo uděláno mnoho pokusů vyvinout novou krystalovou nebo solvátovou formu azithromycinu. Například evropský spis č. 0 984 020 popisuje klathrát monohydrátu azithromycinu s isopropanolem vzorce III
Spis WO č. 00/32203 popisuje ethanolový solvát hydrátu azithromycinu obecného vzorce IV
Existuje však potřeba vyvinout zlepšenou krystalovou formu krystalu azithromycinu vhodnou pro farmaceutické aplikace.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je tedy nová forma azithromycinu, která může být užitečná pro přípravu léčiva pro léčení různých mikrobiálních infekcí.
• ·
V souladu s předloženým vynálezem se získává nový klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2-propylenglykolem obecného vzorce I
v němž m znamená číslo od 1 do 2 a n znamená číslo od 0,20 do 0,40.
Předložený vynález dále poskytuje způsob výroby klathrátu obecného vzorce I, který obsahuje tyto stupně: a) azithromycin se rozpustí v acetonu a k tomuto roztoku se přidá 1,2-propylenglykol a voda, takže se získá krystalický produkt, a b) vytvořené krystaly se zfiltrují, promyjí se vodou a vysuší, takže se vyrobí krystaly azithromycinového klathrátu.
Předložený vynález poskytuje také farmaceutický prostředek pro léčení mikrobiální infekce, který obsahuje klathrát obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
V následující části popisu je uveden stručný popis obrázků.
Shora uvedené a další předměty a znaky předloženého vynálezu se stanou zřejmější z následujícího popisu vynálezu, jestliže se vezmou v úvahu společně s doprovázejícími obrázky, které ukazují:
obrázek 1: práškové rentgenové difrakční spektrum sloučeniny podle předloženého vynálezu, obrázek 2: práškové rentgenové difrakční spektrum monohydrátu azithromycinu, obrázek 3: práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu azithromycinu, obrázek 4: sken diferenční skenovací kalorimetrie sloučeniny podle předloženého vynálezu, obrázek 5: sken diferenční skenovací kalorimetrie monohydrátu azithromycinu, obrázek 6: sken diferenční skenovací kalorimetrie dihydrátu azithromycinu a obrázek 7: srovnání hydroskopických vlastností sloučeniny podle předloženého vynálezu, anhydridu, monohydrátu a dihydrátu arythromycinu.
V další části tohoto spisu bude předložený vynález podrobně popsán.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrobit 1) rozpuštěním azithromycinu ve vhodném množství acetonu, s výhodou ve 2 až 10 ml acetonu na gram azythromycinu. K tomuto roztoku se přidá 1,2-propylenglykol v množství 0,25 až 2,5 ml na 1 ml acetonu, při čemž se teplota udržuje na teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu acetonu. Přidá se voda v množství 1 až 3 ml na ml acetonu a směs se míchá 30 minut až 4 hodiny za teploty v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti. Vysrážené krystaly se zfiltrují, tyto krystaly se promyjí vodou a suší se 12 až 24 hodin při teplotě v rozmezí od 40 °C do 45 °C.
1,2-Propylenglykolová část klathrátu podle vynálezu je v podstatě netoxická (LD50: 20 ml/kg při orálním podávání krysám) a může existovat ve formě racemátu, S-isomeru nebo R-isomeru.
Azithromycin, který se používá při přípravě klathrátu podle vynálezu, může znamenat anhydrid, monohydrát, dihydrát, isopropanolový klathrát nebo ethanolový solvát azithromycinu známé z oblasti techniky nebo jejich směs a může se připravovat jakýmkoliv ze způsobů popsaných v USA patentech č. 4 517 359 a 4 474 768 a v korejské patentové přihlášce číslo 2001-14659.
Nová klathrátová sloučenina podle předloženého vynálezu taje přibližně při 130 °C, v DSC skenu vykazuje endothermní maximum při 150,8 °C a tepelnou kapacitu 104,42 J/g, jak je uvedeno na obrázku 4. Tyto tepelné vlastnosti jsou zcela odlišné od vlastností monohydrátové formy (endothermní maximum při 145,44 °C a tepelná kapacita 137,37 J/g) nebo dihydrátové formy (endothermní maximum při 142,72 °C a tepelná kapacita 160,15 J/g), jak je uvedeno na obrázku 5, respektive na obrázku 6.
Krystalová struktura klathrátové sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od struktury monohydrátové a dihydrátové formy, jako ukazuje prášková rentgenová difrakce na obr. 1, respektive na obr. 2, respektive na obr. 3.
Obsah vody klathrátu podle vynálezu, stanovený Karl-Fischerovým analyzátorem vody, je v rozmezí od 2,3 do 4,6 % hmotn., s výhodou od 3,0 do 4,0 % hmotn., výhodněji od 3,1 do 3,7 % hmotn., zatímco obsah 1,2-propylenglykolu stanovený plynovou chromatografií nebo 1H-NMR spektroskopií je v rozmezí od 2,1 do 4,1 %, s výhodou od 2,4 do 3,8 % hmotn.
• ·
Klathrát podle vynálezu obecného vzorce I má hodnotu m s výhodou 1,5+0,2 a hodnotu n 0,30+0,06.
Klathrátová sloučenina podle vynálezu je mnohem méně hydroskopická než anhydrid azithromycinu nebo monohydrát azithromycinu a obsah vody v ní zůstává více nebo méně konstantní, jestliž se skladuje ve vlhkých podmínkách, na rozdíl od dihydrátu azithromycinu.
Klathrátová sloučenina podle předloženého vynálezu se může používat při sestavování různých farmaceutických prostředků pro léčení různých mikrobiálních infekcí. Takový prostředek obsahuje klathrát podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelnými excipiens a nosiči, které se mohou podávat orálně, injekčně, rektálně, transdermálně, bukálně nebo nosem. Mezi vhodné formy pro orální podávání patří tablety, lisované nebo potahované tablety, dražé, sáčky prášku pro rekonstituci, tobolky z tvrdé nebo měkké želatiny, sirupy a emulse aj. Mezi vhodné formy pro parenterální podávání patří vodný nebo nevodný roztok a emulze, zatímco mezi vhodné formy pro rektální podávání patří čípky s hydrofilními nebo hydrofóbními ředidly. Pro místní aplikaci tento vynález poskytuje masti nebo aerosolové přípravky známé z oblasti techniky; pro transdermální podávání existují vhodné dodávací systémy, jak je známo z oblasti techniky. Pro nosní podávání existují vhodné aerosolové dodávací systémy známé v oblasti techniky.
Tento vynález bude lépe pochopen z následujících příkladů. Tyto příklady však ilustrují, ale neomezují tento vynález. Odborníci z oblasti techniky okamžitě ocení, že diskutované specifické způsoby a výsledky jsou pro tento vynález pouze ilustrativní, jak je úplněji popsáno v nárocích, které dále následují.
• *· 9 · ·· 0990 · · 09 00 ·· 0 * · · 0 · 0 0 0 • · 0 · · 0 9··0 * • 9 · 0 0 9 0 « ··· 99 999 999 99 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
100 g anhydridu azithromycinu se rozpustí ve 300 ml acetonu a k tomuto roztoku se přidá 100 ml 1,2-propylenglykolu. Tento roztok se míchá 10 minut za teploty místnosti. Pro iniciaci srážení azithromycinových krystalů se přikape 500 ml vody. Tento roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, sraženina se odfiltruje, promyje se intenzivně vodou a potom se suší 20 hodin při 40 °C. Získá se tak 96 g klathrátu hydrátu azithromycinu s 1,2-propylenglykolem. T.t. 129 až 131 °C. Obsah vody stanovený Karl Fischerovým analyzátorem vody byl 3,5 % hmotn. Obsah 1,2-propylenglykolu stanovený plynovou chromatografií byl 3,3 % hmotn.
Příklad 2 g monohydrátu azithromycinu se rozpustí ve 100 mi acetonu a k tomuto roztoku se přidá 15 ml 1,2-propylenglykolu. Tento roztok se míchá 10 minut za teploty místnosti. Pro iniciaci srážení azithromycinových krystalů se přikape 200 ml vody. Tento roztok se míchá 2 hodiny za teploty 0 až 5 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se intenzivně vodou a potom se suší 20 hodin při 40 °C. Získá se tak 18,2 g klathrátu hydrátu azithromycinu s 1,2-propylenglykolem. T.t. 130 až 132 °C. Obsah vody byl 3,4 % hmotn. Obsah 1,2-propylenglykolu byl 3,2 % hmotn.
Příklad 3 g monohydrátu azithromycinu se rozpustí ve 120 ml acetonu a k tomuto roztoku se přidá 15 ml 1,2-propylenglykolu. Tento roztok se míchá 10 minut za teploty místnosti. Pro iniciaci srážení azithromycinových krystalů se
0000 • 00 0
0 » 0 <
► 0 0 4
40 přikape 180 ml vody. Tento roztok se míchá 3 hodiny za teploty 0 až 5 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se intenzivně vodou a potom se suší 20 hodin při 40 °C. Získá se tak 17,6 g klathrátu hydrátu azithromycinu s 1,2-propylenglykolem. T.t. 130 až 132 °C. Obsah vody byl 3,4 % hmotn. Obsah 1,2-propylenglykolu byl 3,5 % hmotn.
Testovací příklad 1
Sloučenina získaná v příkladu 1, monohydrát azithromycinu a dihydrát azithromycinu získané způsoby podle USA patentu č. 5 869 629, se podrobí měření diferenční skenovací kalorimetrií (tepelná rychlost 10 °C/minutu). Sloučenina podle vynálezu z příkladu 1 vykazovala endothermní maximum při 150,8 °C a tepelnou kapacitu 104,42 J/g, jak je uvedeno na obrázku 4. Naopak monohydrát azithromycinu vykazoval endothermní maximum při 145,44 °C a tepelnou kapacitu 137,37 J/g (obrázek 5), zatímco dihydrát azithromycinu vykazoval endothermní maximum při 142,72 °C a tepelnou kapacitu 160,15 J/g (obrázek 6).
Rentgenová difrakční spektra shora uvedených tří sloučenin jsou ilustrována na obrázcích 1, 2 a 3. Rentgenové výsledky jsou shrnuty v tabulce 1 a ukazují, že sloučenina podle předloženého vynálezu má krystalovou strukturu, která je zcela odlišná od struktur známých sloučenin.
Hydroskopické vlastnosti každé sloučeniny, získané v příkladu 1 (1), dihydrátu azithromycinu (2), monohydrátu (3) a anhydridu (4), byly stanoveny tak, že vzorky byiy vystaveny působení relativní vlhkosti 25 %, 50 %, 75 % nebo 100 % hmotn. po dobu 7 dnů. Obsah vody byl měřen způsobem podle Karl Fischera. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 7.
·· · · · • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99 • ·· ·« 9 ·
9 9
999 9
9
999 99 ·· ····
999
Tabulka 1
| ozařování: Cu-Ka1 divergence: 10 scattering slit: 10 receiving slit: 0,15 mm | podmínky: 20 kV/126 mA způsob skenování: kontinuální rychlost skenování: 5 °/minutu stupně skenování: 0,020 | |
| 2 theta (°2 φ) hodnota d (10'1 | nm) l/lo (>2) | |
| 6,200 | 14,2437 | 3 |
| 7,300 | 12,0996 | 5 |
| 7,820 | 11,2962 | 32 |
| 8,220 | 10,7474 | 2 |
| 9,740 | 9,0733 | 100 |
| 10,220 | 8,6482 | 2 |
| 11,140 | 7,9360 | 29 |
| 11,900 | 7,4308 | 7 |
| 12,220 | 7,2369 | 6 |
| 12,500 | 7,0754 | 22 |
| 13,880 | 6,3749 | 12 |
| 14,640 | 6,0456 | 16 |
| 15,220 | 5,8165 | 12 |
| 15,400 | 5,7490 | 12 |
| 15,700 | 5,6398 | 6 |
| 15,940 | 5,5554 | 6 |
| 16,620 | 5,3296 | 6 |
| 16,960 | 5,2235 | 10 |
| 17,220 | 5,1452 | 9 |
| 17,460 | 5,0750 | 11 |
| 18,060 | 4,9078 | 2 |
| 18,300 | 4,8439 | 3 |
| 18,500 | 4,7920 | 5 |
| 19,040 | 4,6573 | 12 |
| 19,660 | 4,5118 | 9 |
| 19,980 | 4,4403 | 12 |
| 20,400 | 4,4398 | 10 |
| 20,860 | 4,2549 | 8 |
| 21,740 | 4,0846 | 4 |
| 22,320 | 3,9798 | 3 |
| 22,640 | 3,9242 | 5 |
| 23,220 | 3,8275 | 2 |
| 23,540 | 3,7762 | 3 |
| 23,960 | 3,7109 | 3 |
| 24,520 | 3,6274 | 4 |
| 24,720 | 3,5985 | 3 |
| 25,260 | 3,5228 | 2 |
| 25,500 | 3,4902 | 3 |
| 26,200 | 3,3985 | 4 |
| 28,440 | 3,1357 | 2 |
| 31,080 | 2,8751 | 2 |
| 33,600 | 2,6650 | 2 |
• ·
• ·
Tabulka 2
| (1) | (2) | (3) | (4) | |
| nástup | 3,50 | 4,58(4,1) | 2,30(3,2) | 0,22 |
| relativní vlhkost 100 % | 4,06 | 6,11(5,2) | 6,29(7,2) | 7,00 |
| relativní vlhkost 75 % | 3,55 | 5,10(4,6) | 5,41(6,6) | 4,33 |
| relativní vlhkost 50 % | 3,50 | 4,25(4,6) | 5,13(5,6) | 2,85 |
| relativní vlhkost 25 % (33 %) | 3,01 | 4,20(2,5) | 3,35(2,3) | 1,11 |
| vypočtený obsah vody (%) | 3,381) | 4,60 | 2,35 | 0,00 |
| nalezeno-vypočteno (rozdíl, %) | -0,37 | -0,4 | +1 | +1,11 |
| -+0,68 | -+1,51 | -+3,94 | -+7,00 | |
| (-2,1-+0,6) | (-0,05-+4,84) | |||
| rozsah rozdílu (%) | 1,05 | 1,91(2,7) | 3,94(4,9) | 7,00 |
Poznámka:
1) Vypočteno na základě m = 1,5 a n = 0,30 v obecném vzorci I.
2) Čísla v závorkách jsou hodnoty získané po 3 dnech při odpovídající relativní vlhkosti.
Tabulka 2 jasně ukazuje, že nová klathrátová sloučenina podle předloženého vynálezu je mnohem méně hydroskopická než ostatní sloučeniny.
I když jsou zde popsána a ilustrována provedení předmětného vynálezu, je zřejmé, že mohou existovat různé změny a modifikace, aniž by tím došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu předloženého vynálezu, který by měl být omezen pouze rozsahem připojených nároků.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Klathrátová sloučenina hydrátu azithromycinu s 1,2-propylengly kolem obecného vzorce I v němž m znamená číslo od 1 do 2 a n znamená číslo od 0,20 do 0,40.
- 2. Klathrátová sloučenina podle nároku 1, v němž obsah vody je v rozmezí od 2,3 do 4,6 % hmotn. a obsah 1,2-propyíenglykolu je mezi 1,9 a 3,8 % hmotn.
- 3. Způsob výroby azithromyciové klathrátové sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že a) azithromycin se rozpustí v acetonu a k tomuto roztoku se přidá 1,2-propylenglykol, takže se získá krystalický produkt, a b) vytvořené krystaly se zfiltrují, promyjí se vodou a vysuší, takže se vyrobí krystaly azithromycinového klathrátu.
- 4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použijí 2 až 10 ml acetonu na gram azithromycinu.
- 5. Způsob podle nároku 3, vy zn aču j í cI se t í m, že se použije 0,25 až 2,5 ml 1,2-propylenglykolu na mililitr acetonu.
- 6. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j i c i se t i m, že se použije 1 až 3 ml vody na ml acetonu.
- 7. Farmaceutický prostředek pro léčení mikrobiální infekce, vyznačující se t i m, že obsahuje klathrátovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-0022406A KR100431431B1 (ko) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033146A3 true CZ20033146A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=36578911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033146A CZ20033146A3 (cs) | 2001-04-25 | 2002-04-25 | Klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2 propylenglykolem, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7205394B2 (cs) |
| EP (1) | EP1381601B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004528336A (cs) |
| KR (1) | KR100431431B1 (cs) |
| CN (1) | CN1226297C (cs) |
| AT (1) | ATE316086T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002253698B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209206A (cs) |
| CA (1) | CA2445114A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033146A3 (cs) |
| DE (1) | DE60208784T2 (cs) |
| ES (1) | ES2253530T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303975A3 (cs) |
| IL (1) | IL158524A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009663A (cs) |
| NZ (1) | NZ529082A (cs) |
| PL (1) | PL366366A1 (cs) |
| RU (1) | RU2253654C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002085898A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| KR100431431B1 (ko) * | 2001-04-25 | 2004-05-14 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 |
| US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| DK1390377T3 (da) | 2001-05-22 | 2006-06-19 | Pfizer Prod Inc | Ny krystalform af azithromycin |
| HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| EP1648473B1 (en) | 2003-07-24 | 2009-01-28 | PLIVA HRVATSKA d.o.o. | Single dose fast dissolving azithromycin |
| EP1878432A1 (en) * | 2003-07-24 | 2008-01-16 | Pliva - Research and Development Ltd. | Single dose fast dissolving azithromycin |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7683162B2 (en) | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| US20090318375A1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-12-24 | Hanmi Pharm Co., Ltd | Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
| US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
| CN105030704B (zh) * | 2015-06-29 | 2018-09-07 | 石药集团欧意药业有限公司 | 阿奇霉素片剂及其制备方法 |
| CN105061528B (zh) * | 2015-08-05 | 2017-10-17 | 浙江维康药业股份有限公司 | 一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的阿奇霉素软胶囊 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP940251B1 (en) * | 1994-04-15 | 1998-12-31 | Stjepan Mutak | Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride |
| US5958888A (en) * | 1996-07-02 | 1999-09-28 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| US6239112B1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-05-29 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| US6245903B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-06-12 | Apotex, Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| AU768219B2 (en) * | 1998-11-30 | 2003-12-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| CA2396426A1 (en) * | 2000-01-04 | 2001-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation method of azithromycin dihydrate |
| GB0017952D0 (en) * | 2000-07-22 | 2000-09-13 | Univ Manchester | Treatment of dyskinesia |
| WO2002007736A1 (en) * | 2000-07-24 | 2002-01-31 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process for manufacturing of clear liquid pharmaceutical composition of azithromycin |
| KR100431431B1 (ko) * | 2001-04-25 | 2004-05-14 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 |
| DK1390377T3 (da) * | 2001-05-22 | 2006-06-19 | Pfizer Prod Inc | Ny krystalform af azithromycin |
-
2001
- 2001-04-25 KR KR10-2001-0022406A patent/KR100431431B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-25 DE DE60208784T patent/DE60208784T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 CA CA002445114A patent/CA2445114A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-25 JP JP2002583425A patent/JP2004528336A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-25 CN CNB028089510A patent/CN1226297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 BR BR0209206-9A patent/BR0209206A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 PL PL02366366A patent/PL366366A1/xx unknown
- 2002-04-25 EP EP02722952A patent/EP1381601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 ES ES02722952T patent/ES2253530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 NZ NZ529082A patent/NZ529082A/en unknown
- 2002-04-25 CZ CZ20033146A patent/CZ20033146A3/cs unknown
- 2002-04-25 WO PCT/KR2002/000761 patent/WO2002085898A1/en not_active Ceased
- 2002-04-25 HU HU0303975A patent/HUP0303975A3/hu unknown
- 2002-04-25 IL IL15852402A patent/IL158524A0/xx unknown
- 2002-04-25 AU AU2002253698A patent/AU2002253698B2/en not_active Ceased
- 2002-04-25 RU RU2003134076/04A patent/RU2253654C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 AT AT02722952T patent/ATE316086T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 US US10/476,016 patent/US7205394B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 MX MXPA03009663A patent/MXPA03009663A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-03-02 US US11/681,245 patent/US20080076725A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100431431B1 (ko) | 2004-05-14 |
| EP1381601A1 (en) | 2004-01-21 |
| HUP0303975A3 (en) | 2007-11-28 |
| CN1505629A (zh) | 2004-06-16 |
| US20040132673A1 (en) | 2004-07-08 |
| ES2253530T3 (es) | 2006-06-01 |
| KR20020082682A (ko) | 2002-10-31 |
| WO2002085898A1 (en) | 2002-10-31 |
| JP2004528336A (ja) | 2004-09-16 |
| AU2002253698B2 (en) | 2005-12-08 |
| BR0209206A (pt) | 2004-07-06 |
| MXPA03009663A (es) | 2004-07-08 |
| DE60208784T2 (de) | 2006-09-28 |
| RU2253654C2 (ru) | 2005-06-10 |
| DE60208784D1 (de) | 2006-04-06 |
| ATE316086T1 (de) | 2006-02-15 |
| RU2003134076A (ru) | 2005-02-27 |
| CN1226297C (zh) | 2005-11-09 |
| NZ529082A (en) | 2005-04-29 |
| EP1381601A4 (en) | 2004-06-16 |
| HUP0303975A2 (hu) | 2004-04-28 |
| US20080076725A1 (en) | 2008-03-27 |
| EP1381601B1 (en) | 2006-01-18 |
| US7205394B2 (en) | 2007-04-17 |
| CA2445114A1 (en) | 2002-10-31 |
| PL366366A1 (en) | 2005-01-24 |
| IL158524A0 (en) | 2004-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033146A3 (cs) | Klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2 propylenglykolem, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující | |
| CZ38393A3 (en) | Mometasonfuroate monohydrate, process for preparing such substance and process for preparing medicaments therefrom | |
| KR20010099806A (ko) | 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물 | |
| ZA200301047B (en) | New macrolides with antibacterial activity. | |
| EP3170833A1 (en) | 20,23-piperidinyl-5-o-mycaminosyl-tylonolide polymorphs | |
| AU2002253698A1 (en) | Clathrate of azithromycin hydrate with 1,2-propyleneglycol, method for the manufacture thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| JP2002505328A (ja) | 抗潰瘍医薬の硝酸塩 | |
| MXPA04009009A (es) | Pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a. | |
| JP2002544283A (ja) | マクロライド系抗生物質の新規結晶 | |
| EP1189913B1 (en) | Diphosphate salt of a 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| HK1118294A (en) | Diphosphate salt of a 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| HK1047112A (en) | Diphosphate salt of a 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |