ES2253530T3 - Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2 propilenglicol, metodo para su manufactura y la composicion farmaceutica que lo comprende. - Google Patents
Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2 propilenglicol, metodo para su manufactura y la composicion farmaceutica que lo comprende.Info
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Abstract
Un compuesto de clatrato de hidrato de azitromicina con1, 2-propileneglicol de fórmula (I): en donde m oscila de 1 a 2 y n, de 0.20 a 0.40.
Description
Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2
propilenglicol, método para su manufactura y la composición
farmacéutica que lo comprende.
Esta invención está relacionada con un novedoso
clatrato de hidrato de azitromicina con
1,2-propilenglicol, un proceso para su manufactura,
y una composición farmacéutica que contiene el clatrato.
La azitromicina,
9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A
(N-metil-11-aza-10-deoxo-10-dehidroeritromicina
A: IUPAC) de fórmula (II) revelada en la patente U.S. Números.
4,517,358 y 4,474,768, es un antibiótico macrólido
semi-sintético de tipo azalido, útil para el
tratamiento de infección bronquial, infección por contacto sexual e
infección dermatológica (Ver Kirste y Sides; Antimicrob.
Agents Chemother., 33, 1419(1989)).
Se sabe que la azitromicina existe en tres
formas, las formas anhidra, monohidrato y dihidrato. Estas formas
han sido identificadas por difracción de rayos-X en
polvo y estudios calorimétricos por escáner diferencial.
La azitromicina anhidra, que se revela en la
patente U.S. No. 4,517,359, es un producto
no-cristalino y por esto, su propiedad altamente
higroscópica no es apropiada para una formulación farmacéutica.
Además, el monohidrato de azitromicina (punto de
fusión 136ºC), como se describe en la patente U.S. No. 4,474,768 y
la publicación WO No. 89/00576, es cristalino, pero también tiene
una propiedad higroscópica, haciendo difícil mantener su contenido
de agua a un nivel constante.
La publicación WO No. 89/00576 revela un proceso
para preparar dihidrato de azitromicina (punto de fusión 126ºC) a
partir de monohidrato de azitromicina mediante recristalización de
una mezcla de tetrahidrofurano, agua y un hidrocarburo alifático
C5\simC7. Aunque el dihidrato es menos higroscópico que el
monohidrato, el contenido de agua de ésta debe estar cuidadosamente
mantenida durante una etapa de secado al vacío a una temperatura
relativamente baja. Es un procedimiento para controlar el contenido
de agua, sin embargo, no es suficiente para remover el solvente
tóxico hidrocarburo alifático, rigurosamente empleado en el
procedimiento de recristalización. Por otra parte, el secado al
vacío a una temperatura mayor puede llevar a una formación de
azitromicina dihidrato que tiene un contenido de agua
indeseable.
En consecuencia, muchos intentos han sido
realizados para desarrollar un cristal novedoso o una forma solvato
de azitromicina. Por ejemplo, la publicación EP No. 0,984,020 revela
un clatrato de monohidrato de azitromicina con isopropanol de
fórmula (III).
WO No. 00/32203 revela un etanol solvato de
hidrato de azitromicina de fórmula (IV).
La publicación WO 02/07736 revela composiciones
farmacéuticas líquidas de azitromicina en donde se emplean una
diversidad de solventes, tales como agua, propilenglicol,
polietilenglicol, etc. WO 02/07736 no se refiere a compuestos de
clatrato de azitromicina.
EP 0984020 revela clatrato de isopropanol de
azitromicina monohidrato. No describe otros compuestos de clatrato
de azitromicina.
WO 00/02567 revela soluciones macrólidas
miscibles en agua. No se refiere a compuestos de clatrato de
macrólidos.
Sin embargo, ha existido una necesidad de
desarrollar una forma cristalina mejorada de cristal de
azitromicina apropiada para aplicaciones farmacéuticas.
Es, por consiguiente, un objeto de la presente
invención suministrar una forma novedosa de azitromicina, la cual
puede ser usada para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de varias infecciones microbianas.
Conforme con la presente invención, se ha
suministrado un clatrato novedoso de hidrato de azitromicina con
1,2-propilenglicol de fórmula (I):
En donde m oscila entre 1 a 2 y n, entre 0.20 a
0.40.
La presente invención además suministra un
proceso para preparar el clatrato de fórmula (I), que comprende las
etapas de: (1) disolver azitromicina en acetona, luego adicionar
1,2-propilenglicol y agua, para obtener un producto
cristalino; y (2) filtrar los cristales formados, lavar los
cristales con agua y secar, para producir cristales de clatrato de
azitromicina.
La presente invención también suministra una
composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones
microbianas, que comprende el clatrato de fórmula (I) y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Lo anterior y otros objetos y características de
la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la
siguiente descripción de la invención, cuando se toman en conjunto
con los dibujos acompañantes, los cuales respectivamente
muestran:
Fig. 1: Un espectro de difracción de rayos X en
polvo del compuesto de la presente invención;
Fig. 2: Un espectro de difracción de rayos X en
polvo de monohidrato de azitromicina;
Fig. 3: Un espectro de difracción de rayos X en
polvo de dihidrato de azitromicina;
Fig. 4: Un barrido calorimétrico de escáner
diferencial del compuesto de la presente invención;
Fig. 5: Un barrido calorimétrico de escáner
diferencial de monohidrato de azitromicina;
Fig. 6: Un barrido calorimétrico de escáner
diferencial de dihidrato de azitromicina;
Fig. 7: Propiedades higroscópicas comparativas
del compuesto de la presente invención, anhídrido, monohidrato y
dihidrato de azitromicina.
El compuesto de fórmula (I) puede ser preparado
(1) disolviendo la azitromicina en una cantidad adecuada de acetona,
preferiblemente de 2 a 10 mg de acetona por g de azitromicina,
adicionando 1,2-propileneglicol en una cantidad de
0.25 a 2.5 mg basado en 1 mg de acetona mientras se mantiene en un
rango de temperatura ambiente (T.A.) hasta el punto de ebullición de
la acetona, adicionar agua en una cantidad de 1 a 3 mg por mg de
acetona, agitar la mezcla por 30 minutos hasta 4 horas en un rango
de temperatura entre 0ºC a temperatura ambiente, filtrar los
cristales precipitados, lavar los cristales con agua y secar por 12
a 24 horas en un rango de temperatura de 40ºC a 45ºC.
La fracción del
1,2-propilenglicol del clatrato inventivo es
esencialmente no tóxica (LD50: 25 mg/kg, en administración oral en
ratas), y puede existir en la forma de un racemato, un
S-isómero, o un R-isómero.
La azitromicina que ha sido usada en la
preparación del clatrato inventivo puede ser anhidrida, monohidrato,
dihidrato, clatrato de isopropanol, o etanol solvato de
azitromicina conocido en el arte de una mezcla de lo anterior y
puede ser preparado por cualquiera de los métodos revelados en la
Patente U.S. Nos. 4,517,359 y 4,474,768 y en la Aplicación de la
Patente Coreana No. 2001-14659.
El novedoso compuesto de clatrato de la presente
invención se funde aproximadamente a 130ºC; muestra en un escáner
DSC un pico endotérmico a 150.8ºC y una capacidad calorífica de
104.42 J/g, como se observa en la fig 4. Estas propiedades térmicas
son completamente diferentes de las de la forma monohidrato (pico
endotérmico 145.44ºC; capacidad calorífica: 137.37 J/g) o de la
forma dihidrato (pico endotérmico 142.72ºC; capacidad calorífica:
160.15 J/g), mostrados en la fig. 5 y en la fig. 6,
respectivamente.
La estructura cristalina del clatrato de la
presente invención difiere tanto de las de la forma monohidrato y
dihidrato, como muestran los patrones de difracción de
rayos-X en polvo en la Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3,
respectivamente.
El contenido de agua del clatrato inventivo se
determina por un analizador de agua Karl-Fischer
que oscila de 2.3 a 4.6%, preferiblemente, desde 3,0 hasta 4.0%,
más preferible aún, desde 3.1 a 3.7%, mientras que su contenido de
1,2-propilenglicol se determina por cromatografía de
gases o espectroscopía ^{1}H-NMR oscila de 2.1 a
4.1%, preferiblemente, desde 2.4 a 3.8%.
El clatrato inventivo de fórmula (I) tiene
preferiblemente un valor de m de 1.5_0.2 y un valor de n de
0.30_0.06.
El compuesto clatrato de la presente invención es
mucho menos higroscópico que el anhídrido de azitromicina o el
monohidrato de azitromicina, y su contenido de agua permanece más o
menos constante cuando se almacena en condiciones de humedad, a
diferencia del dihidrato de azitromicina.
El compuesto clatrato de la presente invención
puede ser empleado en la formulación de varias composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de diversas infecciones
microbianas. Tal composición contiene el clatrato inventivo junto
con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables, los cuales
pueden ser administrados por vía oral, inyectable, rectal,
transdérmica, bucal o nasal. Formas adecuadas para una
administración oral incluyen tabletas, comprimidos o píldoras
cubiertas, grageas, sobres en polvo para reconstitución, cápsulas de
gelatina dura o blanda, jarabes y emulsiones et al. Formas
adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones
acuosas o no acuosas, emulsión, mientras que formas adecuadas para
administración rectal incluyen supositorios con vehículos
hidrofílicos o hidrófobos. Para aplicaciones tópicas la invención
proporciona pomadas o formulaciones en aerosol conocidas en el
oficio; para entregas transdérmicas, se han dado adecuados sistemas
de entrega como se muestra en el oficio. Para entrega nasal, existen
adecuados sistemas de administración en aerosol que se conocen en
la técnica.
Esta invención se comprenderá mejor a partir de
los siguientes ejemplos.
Sin embargo, los ejemplos ilustran pero no
limitan, la invención. Las personas diestras en el oficio
apreciarán fácilmente que los métodos específicos y los resultados
discutidos son simplemente ilustrativos de la invención como se
describe más completamente en las posteriores
reivindicaciones.
Se disuelven 100 g de anhídrido de azitromicina
en 300 mg de acetona y se adicionan 100 mg de
1,2-propilenglicol. La solución se agitó por 10
minutos a T.A. y se adicionaron gota a gota 500 mg de agua para
inducir la precipitación de los cristales de azitromicina. La
solución se agitó por 2 horas a T.A. y el precipitado se filtro, se
lavó rigurosamente con agua, y luego se seco a 40ºC durante 20 horas
para obtener 96 g de clatrato de hidrato de azitromicina con
1,2-propilenglicol.
Punto de fusión: 129 a 131ºC,
El contenido de agua: 3.5% en peso y se
determinó por un equipo Karl Fischer,
El contenido de
1,2-propilenglicol: 3.3% en peso y se determinó con
un cromatógrafo de gases.
Se disolvieron 20 g de monohidrato de
azitromicina en 100 mg de acetona y se adicionaron 15 mg de
1,2-propilenglicol. La solución se agitó por 10
minutos a T.A. y se adicionaron gota a gota 200 mg de agua para
inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución
se agitó durante 2 horas de 0 a 5ºC y se filtró el precipitado, se
lavó rigurosamente con agua, y luego se secó a 40ºC durante 20 horas
para obtener 18.2 g de clatrato de hidrato de azitromicina con
1,2-propileneglicol.
Punto de fusión: 130 a 132ºC,
El contenido de agua: 3.4% en peso,
La cantidad de
1,2-propilenglicol: 3.2% en peso.
Se disolvieron 20 g de monohidrato de
azitromicina en 120 mg de acetona y se adicionaron 15 mg de
1,2-propilenglicol. La solución se agitó durante10
minutos a T.A. y se adicionaron gota a gota 180 mg de agua para
inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución
fue agitada por 3 horas de 0 a 5ºC y se filtró el precipitado, se
lavó rigurosamente con agua y luego se secó a 40ºC durante 20 horas
para obtener 17.6 g de un clatrato de hidrato de azitromicina con
1,2-propilenglicol.
Punto de fusión: 130 a 132ºC,
El contenido de agua: 3.4% en peso,
El contenido de
1,2-propilenglicol: 3.5% en peso.
Prueba del ejemplo
1
El compuesto obtenido en el ejemplo 1,
monohidrato y dihidrato de azitromicina obtenidos mediante los
métodos de acuerdo con la Patente U.S. No. 5,869,629 fueron
sometidos a mediciones calorimétricas por escáner diferencial
(velocidad de calor 10ºC/minuto). El compuesto inventivo del
ejemplo 1 mostró un pico endotérmico a 150.8ºC y una capacidad
calorífica de 104.42 J/g, como se muestra en la Fig. 4. El
monohidrato de azitromicina, por otra parte, mostró un pico
endotérmico a 145.44ºC y una capacidad calorífica de 137.37 J/g
(Fig. 5), mientras que el dihidrato de azitromicina, un pico
endotérmico a 142.72ºC y una capacidad calorífica de 160.15 J/g
(Fig. 6).
Además, los espectros de difracción de
rayos-X de los tres compuestos arriba citados están
ilustrados en la Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3, respectivamente. Los
resultados de los rayos-X resumidos en la tabla 1
muestran que el compuesto de la presente invención tiene una
estructura de cristal la cual es completamente diferente de las de
los compuestos conocidos.
También, las propiedades higroscópicas de cada
uno de los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1 (1), dihidrato de
azitromicina (2), monohidrato (3), y anhidro (4) se determinaron
mediante la exposición de cada muestra a una humedad relativa de
25%, 50%, 75% o 100% durante 7 días y midiendo el contenido de agua
de las mismas por el método de Karl Fischer. El resultado se muestra
en la Tabla 2 y la Fig. 7.
| \hskip1cm Radiación : Cu K-\alphal | \hskip1cm Operación: 40kV/126mA | ||||
| \hskip1cm Ranura de divergencia: 1º | \hskip1cm Modo de escáner: continuo | ||||
| \hskip1cm Ranura de dispersión: 1º | \hskip1cm Velocidad de escáner: 5º/min | ||||
| \hskip1cm Ranura de recepción: 0.15mm | \hskip1cm Paso de escáner: 0.02º | ||||
| 2theta(º2\theta) | d-value(A) | I/Io(\geq2) | 2theta(º2 \theta) | d-value(A) | I/Io(\geq2) |
| 6.200 | 14.2437 | 3 | 18.300 | 4.8439 | 3 |
| 7.300 | 12.0996 | 5 | 18.500 | 4.7920 | 5 |
| 7.820 | 11.2962 | 32 | 19.040 | 4.6573 | 12 |
| 8.220 | 10.7474 | 2 | 19.660 | 4.5118 | 9 |
| 9.740 | 9.0733 | 100 | 19.980 | 4.4403 | 12 |
| 10.220 | 8.6482 | 2 | 20.400 | 4.3498 | 10 |
| 11.140 | 7.9360 | 29 | 20.860 | 4.2549 | 8 |
| 11.900 | 7.4308 | 7 | 21.740 | 4.0846 | 4 |
| 12.220 | 7.2369 | 6 | 22.320 | 3.9798 | 3 |
| 12.500 | 7.0754 | 22 | 22.640 | 3.9242 | 5 |
| 13.880 | 6.3749 | 12 | 23.220 | 3.8275 | 2 |
| 14.640 | 6.0456 | 16 | 23.540 | 3.7762 | 3 |
| 15.220 | 5.8165 | 12 | 23.960 | 3.7109 | 3 |
| 15.400 | 5.7490 | 12 | 24.520 | 3.6274 | 4 |
| 15.700 | 5.6398 | 6 | 24.720 | 3.5985 | 3 |
| 15.940 | 5.5554 | 6 | 25.260 | 3.5228 | 2 |
| 16.620 | 5.3296 | 6 | 25.500 | 3.4902 | 3 |
| 16.960 | 5.2235 | 10 | 26.200 | 3.3985 | 4 |
| 17.220 | 5.1452 | 9 | 28.440 | 3.1357 | 2 |
| 17.460 | 5.0750 | 11 | 31.080 | 2.8751 | 2 |
| 18.060 | 4.9078 | 2 | 33.600 | 2.6650 | 2 |
| (1) | (2) | (3) | (4) | |
| Punto de partida | 3.50 | 4.58(4.1) | 2.30(3.2) | 0.22 |
| Humedad relativa 100% | 4.06 | 6.11(5.2) | 6.29(7.2) | 7.00 |
| Humedad relativa 75% | 3.55 | 5.10(4.6) | 5.41 (6.6) | 4.33 |
| Humedad relativa 50% | 3.50 | 4.25(4.6) | 5.13(5.6) | 2.85 |
| (1) | (2) | (3) | (4) | |
| Humedad relativa 25% (33%) | 3.01 | 4.20(2.5) | 3.35(2.3) | 1.11 |
| Contenido de agua calculado (%) | 3.38^{1)} | 4.60 | 2.35 | 0.00 |
| Encontrado-Calculado | -0.37 \sim +0.68 | -0.4 \sim +1.51 | +1 \sim +3.94 | +1.11 \sim +7.00 |
| (Diferencia, %) | (-2.1 \sim +0.6) | (-0.05 \sim +4.84) | ||
| Rango de diferencia (%) | 1.05 | 1.91(2.7) | 3.94(4.9) | 7.00 |
| Nota: | ||||
| 1) Cálculos basados en m = 1.5 y n = 0.30 en la formula (I). | ||||
| 2) Los números en paréntesis son valores obtenidos después de 3 días a la correspondiente humedad relativa. |
La tabla 2 muestra claramente que el novedoso
compuesto clatrato de la presente invención es mucho menos
higroscópico que los otros compuestos.
Mientras que las modalidades del tema de la
invención han sido descritas e ilustradas, es obvio que varios
cambios y modificaciones pueden efectuarse en ésta sin alejarse del
espíritu de la presente invención la cual debería limitarse
únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (7)
1. Un compuesto de clatrato de hidrato de
azitromicina con 1,2-propileneglicol de fórmula
(I):
en donde m oscila de 1 a 2 y n, de
0.20 a
0.40.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
el contenido de agua oscila de 2.3 a 4.6% en peso y el contenido de
1,2-propilenglicol es de 2.1 a 4.1% en peso.
3. Un proceso para preparar el compuesto de
clatrato de azitromicina de fórmula (I), que comprende las etapas
de: (1) disolver la azitromicina en acetona y adicionar
1,2-propilenglicol y agua para obtener un producto
cristalino; y (2) filtrar los cristales formados, lavar los
cristales con agua y secar para producir los cristales de clatrato
de azitromicina.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde se
emplearon de 2 a 10 mg de acetona por g de azitromicina.
5. El proceso de la reivindicación 3, en donde se
usaron de 0.25 a 2.5 mg de 1,2-propilenglicol por mg
de acetona.
6. El proceso de la reivindicación 3, en donde se
usaron de 1 a 3 mg de agua por mg de acetona.
7. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de infección microbiana, que comprende el compuesto de
clatrato de azitromicina de fórmula (I) y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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