CZ20033194A3 - Deriváty 6H-oxazolo[4,5-e]indolu jako ligandy nikotinacetyl-cholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Deriváty 6H-oxazolo[4,5-e]indolu jako ligandy nikotinacetyl-cholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20033194A3
CZ20033194A3 CZ20033194A CZ20033194A CZ20033194A3 CZ 20033194 A3 CZ20033194 A3 CZ 20033194A3 CZ 20033194 A CZ20033194 A CZ 20033194A CZ 20033194 A CZ20033194 A CZ 20033194A CZ 20033194 A3 CZ20033194 A3 CZ 20033194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxazolo
indole
formula
solvates
acceptable salts
Prior art date
Application number
CZ20033194A
Other languages
English (en)
Inventor
Kai Schiemann
Henning Böttcher
Joachim Leibrock
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20033194A3 publication Critical patent/CZ20033194A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Deriváty 6H-oxa3olo[4, 5-e]indolu jako ligandy nikotinacetylcholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy, spůsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Vynáles se vzorce I týká derivátů
6H-oxasolot4, 5-elindolu obecného
R2
kde znamená
R1 atom
R2 atom
- (CHa
R3 atom
R4 atom
R5 atom
atom vodíku nebo skupinu Het1, atom vodíku nebo skupinu A, lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku,
Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, A, OR5, N(R5>2, NO2, CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5C0R5, NR5C0N(R5)2, NR5SOsA, COR5, SO2NR5, S(0)mA, • · cykloalkyl skupinu cykloalkylovou se 3 aš 1O atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
Het nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 aš 10 cleny v kruhu obsahující jeden aě čtyři atomy dusíku a/nebo jeden aš čtyři atomy síry a/nebo jeden aš čtyři atomy kyslíku, přičemš heterocyklický· kruh je popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován Hal, A, - [ C( R5 ) 21 o - Ar, -[C(R5)2locykloalkylem, OR5,
NCR5)2, NOs, CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5C0A, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, SÍOlmA a/nebo oxoskupinou,
Het1 nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu s 5 aš 10 členy v kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku, přičemš heterocyklický kruh je popřípadě monosubst i tuován, disubstituován nebo trisubstituován Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN a/nebo oxoskupinou, n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, m 1 nebo 2, o 0, 1, 2, 3 nebo 4, p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty se velmi dobře snášejí a mají hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy nikotinacetyIcholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy .
Z dobře charakterizované třídy acetyIcholinových receptorů se některé členy podílejí na určitých poruchách centrálního nervového systému. Známými účinnými látkami, které jsou schopny vzájemně působit s třídou acetylcholinového receptoru, jsou například pilokarpin, nikotin, lobelin a epibatidin.
Tyto nikotinacetyIcholinové recptory se mohou dělit na dvě hlavní třídy v závislosti na místech, kde se vyskytují.
První třída zahrnuje neuromuskulární receptory. Tyto receptory se dále dělí na ( cíi cxipES) a na (tíiofip^-6) receptory. Druhá třída zahrnuje neuronové nikotinacetylcholinové recptory, které jsou v gangli i. V tomto případě se rozlišují (£2 až Pe) a (o£3 až oíg) receptory (Basic Neurochemistry, vyd. Siegel a kol., Raven Press, New York, 1993),
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny vzájemného působení s každým z těchto receptorů. Sloučeniny obecného vzorce I vzájemně působí zvláště dobře s nikotin cty receptorem.
In vitro vzájemné působení s nikotin a? receptorem se může doložit například způsobem, který popsal 3. JI, Ward a kol. (FEB 270, str. 45 až 48, 1990) nebo D.R.E. Macallan (FEB 226, str.
357 aš 363, 1998).
Další in vitro testy pro nikotinové receptory popsal F.E. D'ftmour a kol. (Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3. vydání, The University of Chicago Press, 1965), W. Sihver a kol. (Neuroscience 85, str. 1121 aš 1133, 1998) nebo B. Latii a kol. (J. Med. Chem. 42, str. 2227 aš 2234, 1999).
Serotonergické ligandy jsou jsou ligandy 5-HT3 receptoru a/nebo 5-HTe receptoru.
5-HTe receptory vytvářejí podrodinu 5-HT receptorů. Neuropřenašeč 5-hydroxytryptamin (5-HT), známý také jako serotónin, je důležitým regulačním neurotransmiterem v Mozku, jehož působení je podpořeno rodinou receptorů, které, podle dosavadních poznatků, obsahují 13 G-proteinové kopulované receptory a iontový kanál.
Největší hustota serotoninových 5-HTe receptorů v Mozku je v tuberculum olfactorium, v jádru nucleus accumbens, v striatu, v gyrus dentatus a v CA1-3 úsecích hippocampu. Tyto úseky jsou zahrnuty ve zvláště velké míře v psychiatrických poruchách, jako jsou například schizofrenie nebo deprese. Kromě toho je známo z pokusů na zvířatech, ša podávání 5-HT& antimediátorových oligonukleidů způsobuje syndrom chování, které odpovídá chování dopaminových agonistů. Kromě toho hyperaktivi ta dopaminergického neurotransmiterového systému je patofyziologicky doprovázena ve schizofrenii (dopaminová hypotéza schizofrenie). Avšak dysfunkce dopaminového systému se zjistila také v různých klinických formách deprese. Kromě toho velký počet osvědčených a také nejnovějších terapeutických činidel, používaných k ošetřování těchto psychiatrických poruch v klinické praxi se váže na 5-HTe receptor. V této souvislosti se zvláště upozorňuje na atypická neuroleptika (například clozapin) a na tricyklické antidepresanty (napříjlad amitriptylin).
Kromě toho se zjistilo studiem pokusů na zvířatech, že T-HTe receptory v mozku řídí cho1 inergickou neurotransmisi. Cholinergika se používají v chorobných poruchách paměti, jako je například Alzheimerova nemoc.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I jakožto inhibitorů 5-HT3 receptorů se může stanovit způsobem, který popsal Richardson a kol. (Nátuře 316j str. 126, 1985) nebo způsobem, který popsal Watling a kol. (European J. Pharmacol. 149, str. 397, 1988). Za tímto účelem sloučeniny antagonizují působení serotoninu na 5-HT3 receptory, jako je například serotoninem navozený Bezold-Jarischův reflex (způsob je popsán v časopise J. Pharm. Pharmacol. 40, str. 301 až 302, 1980 a Nátuře 316, str. 126 až 131, 1985). Kromě toho sloučeniny vytěsňují sloučeninu 3H-GR65630, která je známa jakožto selektivní 5-HT3 ligand z homogenizované tkáně z endorinálního kortexu krys (Europ. J. Pharmacol. 159, str. 157 až 164, 1989).
Jakožto nemoci, které lze ošetřovat sloučeninami obecného vzorce I, se uvádějí psychózy, schizofenie, deprese, stavy úzkosti, demence, zvláště Alzheimerova nemoc a demence Lewy Bodies, neurodegenerativní poruchy, Parkinsonova nemoc, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova nemoc, Tourettúv syndrom, omezení schopnosti učení a paměti, bulimie, anorexia nervosa nebo jiné poruchy přijímání potravy, nutkavé chování, předmenstruačni syndrom, stářím navozené zhoršení paměti a zmírnění nebo odstranění symptomů nikotinové závislosti. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fiziologicky přijatelné soli jsou proto vhodné jako terapeuticky účinné látky pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování poruch, které jsou charakterizovány nadměrnou cirkulací serotoninu nebo šerotonergickou hyperaktivi tou. Takové poruchy zahrnují zvláště psychózy, nevolnost a zvracení (ke kterým do• · • · · · chází například v průběhu chemoterapeutického nebo radioterapeutického ošetřování rakovinového onemocnění), dráždivý střevní syndrom a demence nebo jiné poruchy vnímání, migrény a návykové choroby.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty jsou také vhodné jakožto meziprodukty pro přípravu jiných léčebně účinných složek.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami. Vynález se také týká solvátů, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty nebo dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Pokud mají skupiny jeden asymetrický atom uhlíku, přičemž různá konfigurace může být zavedena skupinami R1 až R4, například 1-azabicykloC2.2.23okt-3-ylem pro význam R1, mohou být sloučeniny obecného vzorce I v různých opticky aktivních formách nebo jako racemáty nebo jako směsi racemátů.
Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
Ri
< II) • « * · · · · ·
* · <
• · ···· · · · · kde R1, R3 a R4 mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H2N - CH2 - R2 (III) kde R3 má u obecného vzorce I uvedený význam, v přítomnosti oxidantu a popřípadě se skupina R1 ve významu atomu vodíku převádí na jinou skupinu R1 definovynou u obecného vzorce I a/nebo se získaná zásada převádí na některou svoji sůl zpracováním kyše1 i nou.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto léčebně účinné látky.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto ligandy nikot inacetyIcholinového receptoru.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů jakožto serotonerg i ckých 1 i gandů.
Všechny symboly, které se vyskytují více než jednou, například A nebo Hal, mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích se symbolem A míní lineární nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 10, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S, 9 nebo 1O atomy uhlíku. Alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku je s výhodou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také n-pentylová, 1-, 2- nebo 3-met• · · · • · · · · • · · · · • ··· ·· «·
hylbutylová, n-hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, n-heptylová n-oktylová, n-nonylová nebo n-decylová skupina. S výhodou se alkylem míní skupina methylová, isopropylová, n-propylová nebo 1-ethylpentylová skupina.
Symbol Ar znamená skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo monosubstituováná nebo po1ysubstituovaná Hal, A, OR5, N(R5)2, K02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CON(R5)2, nr5so2a, COR5, SO2NR5, S(O)fttA, kde A má shora uvedený význam a R5 a m mají níže uvedený význam.
S výhodou znamená Ar nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, jako jsou zvláště s výhodou skupina fenylová, 0-, m- nebo p-tolylová, 0-, m- nebo p-ethylfenylová, o-, m- nebo p-propylfenylová, 0-, m- nebo p-isopropylfenylová, o-, m- nebo p-tero-butylfenylová, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylová, 0-, m- nebo p-aminofenylová, 0-, m- nebo p-hydroxyfenylová, 0-, m- nebo p-nitrofenylová, 0-, m- nebo p-(trifluormethoxy)fenylová, kyanofenylová, o-, m- nebo p-methoxyfenylová, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, 0-, m- nebo p-bromfenylová, o-, m- nebo p-chlorfenylová, o-, m- nebo p-(difluormethoxy)fenylová, o-, m- nebo p-(fluormethoxy)fenylová skupina dále s výhodou skupina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylová, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylová, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylová, 2-chlor-3-fflethylfenylová, 2-chlor-4-methylfenylová, 2-chlor-5-methylfenylová, 2-chlor-6-methylfenylová, 2-methyl-3-chlorfenylová,
2-methyl-4-chlorfenylová, 2-methyl-5-chlorfenylová, 2-methyl-6-chlorfenylová, 3-chlor-4-methylfenylová, 3-chlor-5-methylfenylová nebo 3-methyl-4-chlorfenylová skupina, skupina 2brom-3-methylfenylová, 2-brom-4-methylfenylová, 2-brom-5-methylfenylová, 2-brom-6-methylfenylová, 2-methyl-3-bromfenylová,
2-methyl-4-bromfenylová, 2-methyl-5-bromfenylová, 2-methyl-69
0000 • 0 0
0 0 0
00
-bromfenylová, 3-brom-4-methylfenylová, 3-brom-5-methylfenylová nebo 3-methyl-4-bromfenylová skupina, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylová, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylová, 3-nitro-4-chlorfenylová, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylová, 2,4,6-triterc-butylfenylová skupina, dále s výhodou skupina 2-nitro-4-(trifluormethyl)fenylová, 3, 5-di ( trifluormethyl) fenylová, 2,5-dimethylfenylová, 2-hydroxy-3, 5-dichlorfenylová, 2-fluor-5- nebo -4-fluor-3-( trif1uormethyl)fenylová,
4-chlor-2- nebo -4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylová, 2-chlor-4- nebo -2-chlor-5-(trifluormethyl)fenylová, 4-brom-2- nebo
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylová, p-jodfenylová, 2-nitro-4-methoxyfenylová, 2,5-dimethoxy-4-nitrofenylová, 2-methyl-5-nitrofenylová, 2,4-dimetyl-3-nitrofenylová, 4-fluor-3-chlorfenylová, 4-fluor-3,5-dimethylfenylová, 2-fluor-4-bromfenylová, 2,5-difluor-4-bromfenylová, 2,4-dichlor-5-methylfenylová,
3-brom-6-methoxyfenylová, 3-chlor-6-methoxyfenylová, 2-methoxy-5-methylfenylová nebo 2,4,6-triisopropylfenylová skupina.
Především s výhodou Ar jako skupina -(CH2)n-Ar, kde znamená n nulu je skupina fenylová nebo o-methoxyfeny1ová.
Skupinou -íCH3)n-Ar je arylalkylová skupina, pokud má Ar některý ze shora uvedených výsnamů a kde n znamená 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8. Arylalkylovou skupinou -(CH2)n-Ar, kde n neznamená nulu, je s výhodou skupina bensylová, fenylethylová, fenylpropylová, fenylbutylová, fenylpentylová, fenylhexylová, fenylheptylová, naftylmethylová, naftylethylová, naftylpropylová nebo naftylbutylová skupina. Především s výhodou znamená -(CH2>n-Ar skupinu benzylovou nebo fenylethylovou.
Cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cyklohepty1ová, cyklooktylová nebo 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1Iheptylová skupina.
φφφφ » Φ Φ 4 φφ φφ φ · · • · ·· · • · • φ φ • · ···· ··· ·
Cykloalkylovou skupinou se však rovněž míní skupina monocykl ická nebo bicyklická terpenová, s výhodou skupina p-menthanová, mentholová, pinanová, bornanová nebo kafrová, včetně všech známých stereoisomerních forem nebo skupina adamantylová. Kafrovou skupinou se mini jak skupina L-kafrová tak D-kafrová.
Cykloalkylovou skupinou se především s výhodou míní skupí na 2,6,6-trimethylbicyklo[3.i.1Iheptylová.
Symbolem Hal se míní atom fluoru, chloru bromu nebo jodu. Obzvláště s výhodou znamená Hal atom fluoru, chloru nebo bromu.
Symbol Het znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyk1 ickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu obsahující jeden až čtyři atomy dusíku, jeden až čtyři atomy síry a/nebo jeden až čtyři atomy kyslíku, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný Hal, A, -[C(R5)23o~Ar, -CC(R5)2locykloalkylem, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5C0A, NR5C0N(R5)2, NR5S02A, COR5, SO2NR5, S(0)ffiA a/nebo oxoskupinou, kde A, Hal, Ar a cykloalkyl mají shora uvedený význam a R5, o a m mají níže uvedený význam.
S výhodou znamená Het substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 3-, 4nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo
5- isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo
6- pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,24-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4♦ ··« > · · · ·· ♦· *
► ··· nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-,
3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrasinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-bensofurylovou, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-1H-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5- benzifflidazolylovou,
1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-bensopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-bensoxasolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, benzo-1,3-dioxol-5-ylovou, -6-ylovou, -7-ylovou nebo 4-ylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-bensthiazolylovou, 4- nebo 5-benzthiadiasolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-bensisothiasolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-bens-2,1,3-oxadiazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- nebo 8-isochinolinylovou, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbasolylovou, 1-, 3-, 4-, 52-, 3-, 4-,
6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou,
7- nebo 8-cinnolinylovou, 24-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinasolinylovou skupinu. Heterocyklická skupina může být částečně nebo plně hydrogenovaná. Proto symbol Het může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1
-2-, -3-, -4- nebo •5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1
-2-3-, -4- nebo -5-pyrro-21ylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1 nebo -3-pyrrolylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-lH-indolylovou, 2, 3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-,
-3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou,
1-, 2-, 3- nebo 4-azepanylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo 4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridasinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou,
1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, ·· ····
-3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isochinolinylovou skupinu.
Především znamená Het skupinu 2- nebo 3-thienylovou, imidazol-1-ylovou, pyridin-3-ylovou, benzothienyl-3-ylovou, 6-methoxy-1H-indol-3-ylovou, benzo-1,3-dioxol-5-ylovou, tetrahydrofuran-2-ylovou, morfolin-4-ylovou, 4-methylpiperidin-1-ylovou, nebo 2-oxopyrroli din-1-ylovou skupinu.
Symbol -(CHa)n-Het znamená zvláště s výhodou skupinu pyridin-3-ylovou, thienyl-2-ylovou, benzo-1,3-dioxol-5-ylovou, tetrahydrofuran-2-ylovou, benzothien-3-ylovou, thien-3-ylmethylovou, 6-methoxy-1H-indol-3-ylmethylovou, morfolin-4-ylethylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylethylovou, í4-methyl)piperidin-1 -ylethylovou nebo imidazol-1-ylethylovou skupinu.
Symbol Het1 znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován Hal, A, OR5, N(R5)3, NOs, CN a/nebo oxoskupinou, kde A má shora uvedený význam a R5 níže uvedený význam.
S výhodou znamená Het1 substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 3- nebo 4-pyridazínylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-ÍH-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5- benzimidazolyl ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzpyrazolylovou,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- nebo 8-isochinolinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8-cinnolinylovou, 1-, 4-,
5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylovou, • · · 9 · 9
2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8- chinoxa1inylovou nebo 2-, 4-, 5-,
6-, 7- nebo 8-chinasolinylovou skupinu. Heterocyklická skupina může být částečně nebo plně hydrogenovaná. Proto symbol Het1 můse také znamenat například skupinu 2, 3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrrolylovou, tetrahydro-1 -, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -4-, -5-, -6- nebo -7-1H-indolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrasolylovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-pyrazolylovou,
1,5-dihydroimidasol-4-on-2- nebo -5-ylovou, 1,4-dihydro-1 -,
-2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4- tetrahydro - 1 - , -2-, -3-,
-4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-1 -, -2-, -3-,
-4- , -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylo-
vou, 1- , 2-, 3- nebo 4-azepanylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo
4-pyranylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridasinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperasinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isochinolinylovou nebo 1-asabicyklo[2.2.23okt-3-ylovou skupinu. Synonyaea pro l-azabicyklo[2.2.23okt-3-ylovou skupinu je skupina chinuklidin-3-ylová. Heterocyklické kruhy mohou být také monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou =0 nebo NHR5.
Obzvláště s výhodou znamená Het1 skupinu azabicyklol2.2.2]okt-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou nebo 1-methylpiperidin-4-ylovou skupinu.
Symbol R1 znamená atom vodíku nebo skupinu Het1, kde Het1 má shora uvedený význam. Symbol R1 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou nebo 1-methylpiperidin-4-ylovou skupinu.
• · · • · ·
• · · · • · · · ·· ··
Symbol R3 znamená atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, -<CH2>p-N<R5>2, -(CH2)p-0R5, -CCH2)n-Ar nebo -(CH2)n-Het, kde R5 má níže uvedený význam a kde znamená η O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a p 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8. Obzvláště s výhodou R3 znamená skupinu A, cykloalkylovou, Ar nebo Het, index n s výhodou O, 1 nebo 2 a p s výhodou 1 nebo 2. Především R2 znamená atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, fenylovou, o-methoxyfenylovou, pyridin-3-ylovou, thien-2-ylovou, benzo-1,3-dioxol-5-ylovou, tetrahydrofuran-2-ylovou, benzothien-3-ylovou, methoxymethylovou, thien-3-ylmethylovou, 6-methoxy-1H-indol-3-ylmethylovou, 2-dimethylaminoethylovou, morfolin-4-ylethylovou, 2-oxopyrrolidíη-1-ylethylovou, ( 4-methyl)piperidin-1-ylethylovou nebo imidazol-1-ylethylovou skupinu.
Symbol R3 znamená atom vodíku, Hal, skupinu OH, OA nebo O-(CH2)n-Ar, kde Hal, A, Ar a n mají shora uvedený význam. S výhodou znamená R3 atom vodíku.
Symbol R4 znamená atom vodíku, skupinu A nebo -Q(CH2)n~Ar, kde A, Ar a n mají shora uvedený význam. S výhodou znamená R4 atom vodíku.
Symbol R5 znamená atom vodíku nebo skupinu A, kde A má shora uvedený význam.
Symbol -(CH2)p-OR5 znamená zvláště s výhodou methoxymethylovou skupinu. Symbol -(CH2)p-N(R5)2 znamená zvláště s výhodou 2-dimethylaminoethylovou skupinu.
Index m znamená 1 nebo 2 a s výhodou 2. Index o znamená
0, 1, 2, 3 nebo 4 a s výhodou O nebo 1.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzor15 • * · » ·· ·· ce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ij, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, př i čems však znamená v obecných vzoreí ch:
la R4 atom vodíku;
lb R3 atom vodíku;
lb R3 atom vodíku a
R4 atom vodíku;
Id R1 atom vodíku;
Ie Rl skupinu Het1;
If R1 atom vodíku, skupinu 1-azabicyklo[2.2.21okt-3-y1ovou, piperidin-3-ylovou, píperidin-4-ylovou nebo 1-methyl- piperidin-4-ylovou;
ig R1 atom vodíku,
R2 atom vodíku, skupinu (CH2)n~Het nebo - ( CHss)n~ Ní R5)2 ,
R3 atom vodíku,
R4 atom vodíku a
R5 skupinu A;
Ih R1 skupinu i-asabicykloC2.2.2]okt-3-ylovou,
R3 atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, -(CH2>n-Ar, - ( CH2) p-OR5, -(CH2>n-Het nebo -(CH2>f>-N(R5)2,
R3 atom vodíku,
R4 atom vodíku a
R5 skup i nu A ;
li R* skupinu piperidin-4-ylovou nebo 1-methylpiperidin-4- -ylovou,
R3 atom vodíku, skupinu A, -(CH2>n-Ar, -(CH2>n~Het nebo
• · ·99«
• · ···· ·♦· ··· ··«
- ( CH2)ρ - Ν( R5) 2 ,
R3 atom vodíku,
R4 atom vodíku a
R5 skupinu A;
Ij R3 atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, fenylovou, o-methoxyfenylovou, pyridin-3-ylovou, thien-2-ylovou, benzo-1,3-dioxol-5-ylovou, tetrahydrofuran-2-ylovou, benzothien-3-ylovou, methoxymethylovou, thien-3-ylmethylovou, 6-methoxy-1H-indol-3-ylmethylovou, 2-dimethylaminoethylovou, morfolin-4-ylethylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylethylovou, (4-methyl)piperidin-1-ylethyl ovou nebo imidazo1 - 1-ylethylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I :
a) 8-(1 -azabicyklot 2.2.2]okt-3-y1)-2-( 5-methoxy-1H-indol-3-y1 methyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol,
b) 8- ( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxazolo[4, 5-e]indol,
c) 8-piperidin-4-yl-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4, 5-e]indol ,
d) 8-(1-azabicyklot2.2.2]okt-3-yl)-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazolot4,5-e]indol,
e) 8-(1-azabicyklot 2.2.2]okt-3-yl)-2-(2-imidazol-1-ylethyl)-6H-oxazolot 4,5-e]indol,
f) 2-12-( 4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]-6H-oxazolot4, 5-e]indol a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie IMethods of Organic CHemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York), a to za reakčních • ·· «·· ·· · · • · · · • « · · • · · · ··· ·· ·· »· • · ·
99 podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je však také možno provádět reakci po stupních.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat reakcí sloučenin obecného vzorce II, kde R1, R3 a R4 mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III, kde R2 má u obecného vzorce I uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II a způsob jejich přípravy jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 450345 (EP 450345 Bl: sloupec 3, řádek 8 až sloupec 4, řádek 38). Na evropský patentový spis číslo EP 450345 se proto zde poukazuje.
Aminy obecného vzorce III jsou obecně známy nebo jsou obchodně dostupné; sloučeniny obecného vzorce III, které nejsou známy, se mohou snadno připravovat jako známé sloučeniny.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s aminy obecného vzorce III se provádí v přítomnosti oxidačního činidla. Jakožto vhodná oxidační činidla se uvádějí oxid manganičitý (MnOa), peroxid vodíku (H2O2), ozon (O3) , manganistan draselný, oxid chromitý, chroman sodný nebo chroman draselný.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo et18 hylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethyl acetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeni ny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
V závislosti na reakčních podmínkách je reakční teplota
O přibližně v rozmezí -10 až 150 C, zpravidla v rozmezí 0 až o o
130 C, s výhodou 0 až 50 C a nejvýhodněji se reakce provádí při teplotě místnosti. V závislosti na reakčních podmínkách je reakční doba v rozmezí několika minut až několika dní.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Vhodnými kyselinami pro tuto reakci jsou kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulf onová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hyd19·· ···· roxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný tak dlouho, až již v molekule nejsou obsaženy žádné kyše1é skup i ny.
Vynález se také týká léčebně účinných látek podle vynálezu jakožto ligandů nikotinacetylchollnového receptoru a/nebo serotonergických ligandů pro profylaxi a ošetřování nemocí, jako jsou schizofenie, deprese, stavy úzkosti, demence, Alzheimerova nemoc a demence Levý Bodies, neurodegenerativní poruchy, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc, Tourettův syndrom, omezení schopnosti učení a paměti, stářím navozené zhoršení paměti, pro zmírnění nebo odstraněni symptomů nikotinové závislosti, pro ošetřování mrtvice a poškození mozku tox i ckým i s1oučen i nam i.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo • · 0 · · ······ • · ·0 00 00 · · · • · · · 0 · ·
0·· · · 0 · · • 0 · · ···· 0000 000 000 000 00 00 vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy a pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofi lisovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou činidla klusná, konzervační a stabilizační a/ nebo smáčedla, emulgátory, sol i k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, (například Tae-rin), s výhodou v dávce přibližně 5 až 1OO mg, zvláště 10 až 40 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,5 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, okamžik a cesta podání, rychlost vylučování, kombinaci léčiv a sávažnost určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se používá pro přípravu léčiv k ošetřování poruch založených na dysfunkci n i kot i nacety1cho1 i nových receptorů.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování poruch, při kterých vázání nikotinacetylcholinových receptorů vede ke zlepšení klinického obrazu .
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I • · • · · · · · • · · · ···· ··· ··· · ·· pro jsou a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů přípravu léčiv pro profylaxi nebo ošetřování nemocí, jako psychózy, schizofenie, deprese, stavy úzkosti, demence, zvláště Alzheimerova nemoc a demence Lewy Bodies, neurodegenerativní poruchy, Parkinsonova nemoc, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova nemoc, Tourettův syndrom, omezení schopnosti učení a paměti, bulimie, anorexia neurvosa a jiné poruchy přijímání potravy, nutkavé chování, předmentruační syndrom, stářím navozené zhoršení paměti, pro zmírnění nebo odstranění symptomů nikotinové závislosti, pro ošetřování mrtvice a poškození mozku toxickými sloučeninami.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování poruch, které jsou charakterizovány nadměrnou cirkulací serotoninu nebo serotonergickou hyperaktivitou zvláště pro ošetřování nevolnosti a zvracení.
I bez uvádění dalších podrobností se předpokládá, že pracovníci v oboru jsou schopni využívat v nejširší míře shora popsané skutečnosti. Výhodná provedení jsou proto míněna toliko jako objasnění bez jakéhokoliv omezování vynálezu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená: Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení fází, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Čištěné sloučeniny se popřípadě suší vymrazováním.
Hmotová spektrometrie (MS): ESI (elektrosprejová ionizace ÍM+H)+ • · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přidá se 0,5 mmol methylaminu a 4,13 mmol oxidu manganičitého do roztoku 0,4 mmol 5-hydroxy-1H-indolu ve 3 ml difflethylformámidu (DMF) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Suspenze se zfiltruje přes celit a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 159.
Reakcí volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu se získá 6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid.
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 reakcí 5-hydroxy-1H-indolu se N1, N1-dimethylpropan-1,3-diaminem se získá dimethyl-E2-(6H-oxazoloC4,5-elindol-2-yl)ethyl lamin, ESI 230; za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl dimethyl-E2-(6H-oxazoloE4,5-elindol-2-yl)ethyllaminhydrochlorid;
se 3-i midazol-1-ylpropylaminem se získá
2-(2-imidazol- 1-ylethyl)-6H-oxazoloE4,5-elindol, ESI 253; za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-(2-imidazol-1-ylethyl)-6H-oxazoloE 4,5-elindolhydrochlorid;
se 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminem se získá
2-[2-(4-methylpiperazin-i-yl)ethyl]-6H-oxazoloE4,5-e]indol,
ESI 285;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-[2-( 4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 1-6H-oxazoloE4, 5-e]indol hydroch1or i d;
se 3-morfolin-4-ylpropylaminem se získá
- 23 • · · ·
2-(2-morfolin-4-ylethyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 272; za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-( 2-morfolin-4-ylethyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
s 1 -(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-onem
1-(2-(6H-oxazoloE 4,5-e]í ndol-2-yl)ethyl 3pyrrolidin-2-on,
ESI 270;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
1- (2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-onhydrochlorid;
se C-pyridin-3-ylmethylaminem se získá
2- pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 236;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid;
se 2-( 6-methoxy- 1H- indol-3-yl )ethylaminera se získá
2-(6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazoloE 4, 5-e]indol,
ESI 318:
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-(6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazoloE4, 5-e]indolhydrochlorid.
Přiklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 reakcí 3-(5-hydroxy-1H-indol -3-yl)- 1-azabicykloE 2.2.2]oktanu s butylaminem se získá
8-(1 -azabicykloE2.2.2]okt-3-yl)-2-propyl-6H-oxazolo(4,5-elindol, ESI 310;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
- ( 1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-propyl-6H-oxazoloE 4, 5-e]indo1hydroch1or i d;
·· ·· s benzylaminem se získá
8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl) -2-fenyl-6H-oxazoloE 4, 5-e]indol , ESI 344!
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl) -2-fenyl-6H-oxazoloE4, 5-e]indol hydroch1or i d;
se 3-morfolin-4-ylpropylaminem se získá
- ( 1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-( 2-morfolin-4-ylethyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 381;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
8-(1-azabicykloE2.2.2]okt-3-y1)-2-(2-roorfolin-4-ylethyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
se C-benzoEb]thiofen-3-ylmethylaminem se získá
8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-benzoEb]thiofen-3-yl-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 401;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-azabicykloE2.2.2]okt-3-yl)-2-benzoEb]thiofen-3-yl-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
se 2-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)ethylaminem se získá
8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl-methyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 428;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-azabicykloE2.2.2]okt-3-yl)-2-( 5-methoxy-1H-indol-3-yl-methyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
se C-(tetrahydrofuran-3-yl)methylaminem se získá
8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 338;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
se 3-( 4-methylpiperaziη-1-yl)propylaminem se získá
- ( 1 -azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-E2-( 4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 395;
za použiti IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1-azabicykloE2.2.21okt-3-yl)-2-E2-C 4-methylpiperazi η-1-yl)ethyl 3-6H-oxazolo[4,5-e] indolhydrochlorid;
se 3-imidazol- i-ylpropylaminem se získá
- ( 1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-(2-iaidazol- 1-ylethyl)-6H-oxazoloE4,5-e3indol, ESI 362;
za použití 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1-azabi cykloE 2.2.21okt-3-yl)-2-(2-imidazol-1-ylethyl)-6H-oxazoloE 4, 5-e]indolhydrochlorid;
se 2-ethylhexylaminem se získá
8-( 1-azabicykloE2.2.2]okt-3-yl)-2-(1-ethylpentyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 367;
za použiti IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-azabicykloE 2.2.23okt-3-yl)-2-(1-ethylpentyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid;
se 2-methoxybenzylaminem se získá
8-<1-azabicykloE 2.2.23okt-3-yl)-2-(2-methoxyfenyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 374;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-(2-methoxyfenyl)-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
se 2-methoxyethylaminem se získá
8-(1-azabicykloE 2.2.2]okt-3-yl)-2-methoxymethyl-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 312;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
8-(1-azabicykloE2.2.23okt-3-yl)-2-methoxymethyl-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
• · · · · · • · · • · · ···· ··· ··· ♦·· s ethylaminem se získá
- ( 1-azabicyklot 2.2.2]okt-3-yl)-2-methyl-6H-oxazoloI4, 5-e] indol, ESI 282;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-( 1-azabicyklot2.2.2]okt-3-yl)-2-methyl-6H-oxazolo[4, 5-e3 i ndo1hydroch1or i d;
s isobutylaminem se získá
- ( 1-azabicykloC2.2.23okt-3-yl) -2-isopropy1-6H-oxazolo[4,5-e] indol, ESI 310;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1-azabicyklot 2.2.2]okt-3-yl) - 2-isopropy1-6H-oxazolot 4, 5-e] i ndo1hydroch1or i d;
se C-benzo-i,3-dioxol-5-ylmethylaminem se získá
8-( 1-azabicyklot2.2.23okt-3-yl)-2-benzo-1,3-dioxol-5-yl-6H-oxazolot4,5-e3indol, ESI 388;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1 -azabicyklot2.2.2]okt-3-yl)-2-benzo-1,3-dioxol-5-yl-6H-oxazolot 4,5-e]indolhydrochlorid;
s 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-onem se získá
1-(2-18-(1-azabicyklot2.2.2]okt-3-yl)-6H-oxazoloI4, 5-e]indol -2-yllethylIpyrrolidin-2-on, ESI 379;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl l-(2-t8-(l-azabicyklot2.2.23okt-3-yl)-6H-oxazolot 4,5-e]indol -2-yl]ethyl)pyrrolidin-2-onhydrochlorid;
se C-( 2, 6, 6-trímethylbicyklot3.1.1]hept-3-yl)methylaminem se získá
- ( 1-azabicyklot2.2.23okt-3-yl)-2-(2,6,6-trimethylbicyklot3.1.13hept-3-yl)-6H-oxazolot4,5-e]indol, ESI 405;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
8-( 1-azabicyklot2.2.2]okt-3-yl)-2-(2,6,6-trimethylbicyklot3.1.1]hept-3-yl)-6H-oxazolot4,5-e]indolhydrochlorid;
99 ···· ·
99 9 «
• · ·
9 · • 9 ·
99 s methylaminem se získá
- ( 1 -azabicykloC 2.2.23okt-3-yl)-6H-oxazoloC4,5-e]indol, ESI 268:
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-ί1 -azabicykloC2.2.2]okt-3-yl)-6H-oxazoloC4,5-e]i ndolhydrochlorid:
se 2-thiofen-2-ylethylaminem se získá
8-(1-azabicyklo[2.2.23okt-3-yl)-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazoloC4,5-e]indol, ESI 364:
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-azabicykloC2.2.2]okt-3-yl)-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazoloC4,5-e]indolhydrochlorid:
se C-pyridin-3-ylmethylaminem se získá
- ( 1-azabicykloC2.2.23 okt-3-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 345;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1-azabicykloC 2.2.2]okt-3-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazoloC 4,5-e]indolhydrochlorid:
s N1, N1-dimethylpropan-1,3-diaminem se získá (2-C8-(1-azabicykloC2.2.2]okt-3-yl)-6H-oxazoloC4,5-e]indol-2-yl3ethyl)dimethylamin, ESI 339;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl (2-C8-Í1 -azabicykloC2.2.2]okt-3-yl)-6H-oxazoloC4,5-e]indol-2-yl3ethyl)dimethylaminhydrochlorid:
se 2-(6-nethoxy-1H-indol-3-yl)ethylaminem se získá
- ( 1-azabicykloC2.2.2]okt-3-yl)-2-(6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazoloC4,5-e]indol, ESI 428;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-azabicykloC 2.2.2]okt-3-yl)-2-(6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl) -6H-oxazoloC4,5-e]indolhydrochlorid.
• · ·
4 4 4 «4 44 · « 4 • 44
4* 4 4
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 reakcí 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-olu s butylaminem se získá
8-( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxazoloE4,5-e]indol,
ESI 298;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxazoloE4,5-e]indol hydroch1or i d;
s benzylaminem se ziská
8-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-fenyl-6H-oxazolot 4,5-e]indol,
ESI 332;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-fenyl-6H-oxazoloE4, 5-elindol hydrochlorid;
se 2-thiofen-2-ylethylaminem se získá
8-(1-methylpiperidin-4-yl) -2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 352;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazoloE4,5-e]indolhydrochlorid;
s N* , N1-dimethylpropan-1,3-diaminera se získá dimethyl-E2-ES-Í1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazoloE4,5-e]indol -2-yllethyllamin, ESI 327;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl dimethyl-í2-E8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4, 5-e]indol -2-yl1ethyl)aminhydrochlorid;
se 2-(6-nethoxy-1H-indol-3-yl)ethylaminem se získá
- ( 6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-8-(1-methylpiperidin-4-yl)29 «· φφφφ φ
φ »·»·
-6H-oxazolo[4, 5-e]indol, ESI 416;
sa použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2- (6-methoxy-ÍH-indol-3-ylmethyl)-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indo1hydroch1orid;
se C-benzo[b3thiofen-3-ylmethylaminem se získá
2-benzolb]thiofen-3-yl-8-(1 -methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 389;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-benzoIblthiofen-3-yl-8-(1-methylpíperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid;
s methylaminem se získá
8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxasolo[4,5-e]indol, ESI 256; za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxasolo[4, 5-e]indolhydrochlor id;
s 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-onem se získá l-(2-[8-(1 -methylpiperidin-4-yl)-6H-oxasolo[4, 5-e]indol-2-yl3 ethylJpyrrolidin-2-on, ESI 367;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
1- (2-[8-(l-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazoloE 4,5-e]indol-2-yl3 ethyl}pyrrolidin-2-onhydrochlorid;
se 3-morfolin-4-ylpropylaminem se získá
8-(1-methylpiperidi n-4-yl)-2-(2-morfolin-4-ylethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 369;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-(i-methylpiperidin-4-yl)-2-(2-morfolin-4-ylethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid;
se 3-( 4-methylpiperazin-1-yl)propylaminem se získá
2- [2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 3-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 383;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl • 0
0000 ·«··
2-[2 - ( 4-methylpiperazin-1 - yl)ethyl 3-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazoloE 4, 5-e3 indolhydrochlorid:
se 3-imidazol- i-yl)propylaminem se získá
-( 2-imidazol-1-ylethyl)-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e3indol, ESI 350:
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-(2-imidazol-1-ylethyl)-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e3 indolhydrochlorid:
s pyridin-3-ylmethylaminem se získá
- ( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5 -e3 indol, ESI 333:
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8 - ( 1-methylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazoloE4,5-e3 i ndo1hydroch1or i d.
Př í k1ad 5
Podobně jako podle příkladu 1 reakcí 3-piperidin-4-yl-1H-indol-5-olu se 2-thiofen-3-ylethylaminem se získá
8-piperidin-4-yl-2-thiofen-3-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e3 indol, ESI 338:
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-piperidin-4-yl-2-thiofen-3-ylmethyl-6H-oxazolo[4, 5-e3 indol hydroch1or i d:
se 2-thiofen-2-ylethylaminem se získá
8-piperidin-4-yl-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4, 5-e]indol, ESI 338;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-piperidin-4-yl-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxasolo[4, 5-e3 indol hydrochlorid;
• 0
0
0000 • 000
0 0 0 0 • 0 0 0 0
000 000
0 0 • 00
0 0 0
0 0 0
00 se pyridin-3-ylmethylaminem se získá
8-piperidin-4-yl -2-pyridin-3-yl -6H-oxazolo[4, 5-e] indol, ESI 319;
sa použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráší sůl 8-piperidin-4-yl-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid;
s N1, N1-dimethylpropan-1,3-diaminem se získá dimethyl-[2- ( 8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)ethyllarain, ESI 313;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráší sůl dimethyl-[2-(8-piperidin-4-yl-6H-oxazolot4,5-e]indol-2-yl)ethy1]am i nhydroch1or i d;
se 2-(6-nethoxy-IH-indol-3-yl)ethylaminem se získá
2- ( 6-methoxy-IH-indol-3-ylmethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 401;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráší sůl 2 - ( 6-methoxy-IH-indol-3-ylmethyl3-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid;
se C-benzoEb3thiofen-3-ylmethylaminera se získá
2-benzoEb]thiofen-3-yl-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 374;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráší sůl 2-benzo[b3 thiofen-3-yl-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]i ndo1hydroch1or i d;
s 1-( 3-aminopropyl)pyrrolidin-2-onem se získá
-[2- ( 8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4, 5-e]indol-2-yl)ethyl 3 pyrrolidin-2-on, ESI 353;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráší sůl 1 -[2- ( 8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)ethyl 3 pyrrolidin-2-onhydroch1or i d;
·· ···· ·· · φ « ·· ·
* · · * ·
9999 9 99 • 9 «
9 9
9 9 9
9. 9 9 4 se 3-morfolin-4-ylpropylaminem se získá
2-(2-morfolin-4-ylethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[ 4, 5-e]indol, ESI 355;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2 -( 2-morfolin-4-ylethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]1 ndo1hydroch1or i d;
se 3-(4-methylpíperazin-1-yl)propylaminem se získá
2-E 2- ( 4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 3-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol, ESI 368;
za použití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 2-E2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 3-8-piperidin-4-yl-6H-oxazoloE4,5-elindolhydrochlorid;
se 3-imidazol- 1-ylpropylaminem se získá
2- ( 2-imidazol-1-ylethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e] indol, ESI 336;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
- ( 2-imidazol-1-ylethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]i ndo1hydroch1or i d;
s methylaminem se získá
8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-elindol, ESI 242;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl 8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indolhydrochlorid.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 1 reakcí 3-piperidin-3-yl-1H-indol-5-olu s butylaminem se získá
8-piperidin-3-yl-2-propyl-6H-oxazoloE4,5-e]indol, ESI 284;
za poušití IN roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží sůl
8-piperidin-3-yl-2-propyl-6H-oxazoloE4, 5-e]indolhydrochlorid.
♦ 9 •
♦
9999
9
9
9
9 ·♦··
I 1 99
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři um hydrogenf os fátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Přík1ad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý cípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použ i t j ako očn í kapky.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše1 i ny za asepti ckých podm í nek.
- 34 «
0000
0000 • * 0
0 0
0 0 0
0 0 ·
00
I, 4 kg laktosy,
0,1 kg stearátu na tablety, přiPříklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a hořečnatého se 1 i suj e o sobě známým způsobem čemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I
Příklad F; Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G: Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát 6H-oxazolot4,5-e]indolu, jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty jako ligandy nikotinacetylcholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát 6H-oxazolo[4,5-e]indolu obecného vzorce I R2 ( I>
    kde znamená
    R1 atom vodíku nebo skupinu Het1,
    R2 atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, -(CH3)p-N(R5)2,
    -<CH2)p-OR5, -ÍCHaln-Ar nebo -<CH2)n-Het,
    R3 atom vodíku, Hal, skupinu OH, OA nebo O-(CH2)n-Ar,
    R4 atom vodíku, skupinu A nebo -ÍCH2)n-Ar,
    R5 atom vodíku nebo skupinu A,
    A lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,
    Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Hal, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5C0R5, NR5C0N(R5)2, nr5so2a, COR5, SO2NR5, S(O)mA, cyk1 oalkyl skupinu cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
    Het nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyk1 ickou ·♦ 0
    0 · 00
    0 0
    0 0 0 nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a/nebo jeden až čtyři atomy síry a/nebo jeden až čtyři atomy kyslíku, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován Hal, A, -EC(R5)23o-Ar, -[C(R5)23ocykloalkylem, OR5,
    N(RS>2, N02> CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5COA, NR5C0N(R5)2, NR5S02A, COR5, SO2NR5, S(O)»A a/nebo oxoskupinou,
    Het1 nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě monosubst i tuován, disubstituován nebo trisubstituován Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN a/nebo oxoskupinou, n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, m 1 nebo 2, o 0,1,2,3 nebo 4,
    P 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát 6H-oxazolo[4,5-e]indolu podle nároku 1, kde znamená R4 atom vodíku,
  3. 3. Derivát 6H-oxazoloE4,5-e]indolu podle nároku 1 nebo 2, kde znamená R3 atom vodíku.
  4. 4. Derivát 6H-oxazolo[4,5-e3indolu podle nároku 1 až 3, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu 1-azabicykloE2.2.23okt-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou nebo 1-methylpipe37 ridin-4-ylovou skupinu.
  5. 5. Derivát 6H-oxazoloE4,5-e]indolu podle nároku 1 aš 4, kde znamená R3 atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, fenylovou, o-methoxyfenylovou, pyridin-3-ylovou, thien-2-ylovou, benzo-1,3-dioxol-5-ylovou, tetrahydrofuran-2-ylovou, benzothien-3-ylovou, methoxymethylovou, thien-3-ylmethylovou, 6-methoxy-1H-indol-3-ylmethylovou, 2-dimethylaminoethylovou, aorfolin-4-ylethylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylethylovou, ( 4-met-hyl) piperidin-1-ylethylovou nebo imidazol-1-ylethylovou skupinu, přičemž znamená A alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina má 3 az 10 atomů uhlíku.
  6. 6. Derivát 6H-oxazoloE4,5-e]indolu podle nároku 1 ze souboru zahrnuj ící ho
    a) 8 - ( 1 -azabicyklo!2.2.23okt-3-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazoloE 4,5-e]indol,
    b) 8-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxazoloE4, 5-e]indol,
    c) 8-piperidin-4-yl-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-elindol,
    d) 8-(1-azabicyklo!2.2.23 okt-3-yl)-2-thiofen-2-ylmethyl-6H-oxazoloE4,5-e]indol,
    e) 8-(1-azabicykloE2.2.2]okt-3-yl)-2-(2-imidazol- 1-ylethyl)-6H-oxazoloE 4,5-e]indol,
    f) 2-E2-Í4-methylpiperazin-1-y1)ethyl]-6H-oxazoloE4,5-e3 indol a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.
  7. 7. Způsob přípravy derivátu 6H-oxazoloE4, 5-elindolu obecného vzorce Ϊ podle nároku 1 aš 6, vyznačující se tím, še se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    R1 ( II) kde R1, R3 a R4 mají v nároku 1 aě 4 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    HsN - CHz - R2 (III) kde R2 má v nároku 1 nebo 5 uvedený význam, v přítomnosti oxidantu a popřípadě se skupina R1 ve významu atomu vodíku převádí na jinou skupinu R1 definovanou v nároku i až 4 a/nebo se získaná zásada převádí na některou svoji sůl zpracováním kyše1 i nou.
  8. 8. Derivát 6H-oxazolo[4,5-elindolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčebně účinná látka.
  9. 9. Derivát 6H-oxazolo[4,5-e]indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto ligandy nikotinacetyIcholinového receptoru.
  10. 10. Derivát 6H-oxazolot4,5-elindolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto serotonergické ligandy.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje alespoň jeden derivát 6H-oxazolo[4,5-e3indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.
  12. 12. Použití derivátu 6H-oxazoloC4,5-e3indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiva.
  13. 13. Použití derivátu 6H-oxazolo[4,5-e3indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatel39 »· ♦ ·«· ných solí nebo solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování poruch, při kterých vázání nikotinacetylcholinových receptorů vede ke zlepšení klinického obrazu.
  14. 14. Použití derivátu 6H-oxazolo[4,5-elindolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo ošetřování nemocí, jako jsou psychózy, schisofenie, deprese, stavy úzkosti, demence, zvláště Alzheimerova nemoc a demence Lewy Bodies, neurodegenerativní poruchy, Parkinsonova nemoc, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova nemoc, Tourettův syndrom, omezení schopnosti učení a paměti, bulimie, anorexia nervosa nebo jiné poruchy přijímání potravy, nutkavé chování, předmenstruační syndrom, stářím navozené zhoršení paměti a zmírnění nebo odstranění symptomů nikotinové závislosti, pro ošetřování mrtvice nebo poškození mozku toxickými sloučeninami.
  15. 15. Použití derivátu 6H-oxazolo[4,5-e3indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo ošetřování poruch, které jsou charakterizovány nadbytečnou cirkulací serotoninu nebo serotonergickou hyperaktivitou.
CZ20033194A 2001-04-30 2002-04-05 Deriváty 6H-oxazolo[4,5-e]indolu jako ligandy nikotinacetyl-cholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ20033194A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10121217A DE10121217A1 (de) 2001-04-30 2001-04-30 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033194A3 true CZ20033194A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=7683302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033194A CZ20033194A3 (cs) 2001-04-30 2002-04-05 Deriváty 6H-oxazolo[4,5-e]indolu jako ligandy nikotinacetyl-cholinového receptoru a/nebo serotonergické ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7291633B2 (cs)
EP (1) EP1392699B1 (cs)
JP (1) JP4485746B2 (cs)
AR (1) AR033267A1 (cs)
AT (1) ATE291026T1 (cs)
AU (1) AU2002257752B2 (cs)
CA (1) CA2445835C (cs)
CZ (1) CZ20033194A3 (cs)
DE (2) DE10121217A1 (cs)
ES (1) ES2239226T3 (cs)
HU (1) HUP0304034A2 (cs)
SK (1) SK14482003A3 (cs)
WO (1) WO2002088139A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10121217A1 (de) * 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden
AU2003227522A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
US9125900B2 (en) * 2005-09-14 2015-09-08 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Pharmaceutical composition
JP6321662B2 (ja) 2012-10-12 2018-05-09 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法
SG11201509371XA (en) * 2013-05-24 2015-12-30 Nestec Sa Pathway specific markers for diagnosing irritable bowel syndrome
US11203601B2 (en) * 2017-04-05 2021-12-21 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2073340C (en) 1990-01-11 1997-05-20 Hakan Vilhelm Wikstrom Centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics
TW263508B (cs) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
EP0773942A1 (en) 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US6548530B1 (en) * 1995-10-03 2003-04-15 The Scripps Research Institute CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
ES2199553T3 (es) 1998-03-09 2004-02-16 H.Lundbeck A/S Indoles sustituidos con 5-heteroarilo.
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
DE10121217A1 (de) * 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden

Also Published As

Publication number Publication date
DE60203283T2 (de) 2006-03-30
DE10121217A1 (de) 2002-10-31
ES2239226T3 (es) 2005-09-16
AR033267A1 (es) 2003-12-10
HUP0304034A2 (hu) 2004-04-28
ATE291026T1 (de) 2005-04-15
DE60203283D1 (de) 2005-04-21
US20050101649A1 (en) 2005-05-12
JP2004527562A (ja) 2004-09-09
SK14482003A3 (sk) 2004-03-02
WO2002088139A1 (en) 2002-11-07
EP1392699A1 (en) 2004-03-03
US20080051394A1 (en) 2008-02-28
AU2002257752B2 (en) 2008-02-28
CA2445835A1 (en) 2002-11-07
EP1392699B1 (en) 2005-03-16
CA2445835C (en) 2012-01-03
JP4485746B2 (ja) 2010-06-23
US7741343B2 (en) 2010-06-22
US7291633B2 (en) 2007-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008015329A (es) Derivados 1-sulfonilindazolilamina y -amida como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
US7741343B2 (en) 6H-oxazolo[4,5 e]indole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands and/or serotonergic ligands
EP4514789A1 (en) &lt;sup2/&gt;? &lt;sub2/&gt;?v?bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na1.8 for the treatment of pain
JP4593879B2 (ja) ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしてのジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インドールおよび７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン誘導体
CN104418842A (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
AU2002310904A1 (en) Dihydroimidazo[4,5-e]indole and 7H-pyrrolo[3,2-f]quinoxaline derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands and/or serotonergic ligands
AU2002257752A1 (en) 6H-OXAZOLO[4,5-E]indole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands and/or serotonergic ligands
CN113272315A (zh) 一类类固醇化合物及其用途
AU2007235499A1 (en) Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BR112020002227A2 (pt) compostos de fluoropiperidina como antagonistas do receptor 5-ht6 puro
EP2516446B1 (en) Substituted hexahydrochromeno[3,4-b]pyrroles with affinity for the serotonin receptor (5-ht) family
JP2004527534A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
HK1174918B (en) Substituted hexahydrochromeno[3,4-b]pyrroles with affinity for the serotonin receptor (5-ht) family
CN101180057A (zh) 哌啶基取代的环己烷-1,4-二胺