ES2239226T3 - Derivados de 6h-oxazolo(4,5-e)indol como ligandos de receptores de acetilcolina nicotinicos y/o ligandos serotonergicos. - Google Patents

Derivados de 6h-oxazolo(4,5-e)indol como ligandos de receptores de acetilcolina nicotinicos y/o ligandos serotonergicos.

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ES2239226T3 ES02727527T ES02727527T ES2239226T3 ES 2239226 T3 ES2239226 T3 ES 2239226T3 ES 02727527 T ES02727527 T ES 02727527T ES 02727527 T ES02727527 T ES 02727527T ES 2239226 T3 ES2239226 T3 ES 2239226T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula general I en los que R1 es H o Het1, R2 es H, A, cicloalquilo, -(CH2)p-N(R5)2, - (CH2)n-Ar o -(CH2)n-Het, R3 es H, Hal, OH, OA u O-(CH2)n-Ar, R4 es H, A o -(CH2)n-Ar, R5 es H o A, A es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está substituido o está monosubstituido o polisubstituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 o S(O)mA, cicloalquilo es cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I, Het es un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 4 átomos de N y/o de 1 a 4 de S y/o de 1 a 4 de O, y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, - [C(R5)2]o-Ar, -[C(R5)2]o-cicloalquilo, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 o S(O)mA y/u oxígeno carbonílico, Het1 es un radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo que contiene al menos 1 átomo de N y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN y/u oxígeno carbonílico n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, m es 1 ó 2, o es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos.

Description

Derivados de 6H-oxazolo[4,5-e]indol como ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos y/o ligandos serotonérgicos.
La invención se refiere a derivados de 6-H-oxazolo[4,5-e]indol de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en los que
R^{1}
es H o Het^{1},
R^{2}
es H, A, cicloalquilo, -(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2}, -(CH_{2})_{n}-Ar o -(CH_{2})_{n}-Het,
R^{3}
es H, Hal, OH, OA u O-(CH_{2})_{n}-Ar,
R^{4}
es H, A o -(CH_{2})_{n}-Ar,
R^{5}
es H o A,
A
es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
Ar
es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está substituido o está monosubstituido o polisubstituido por Hal, A, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, NR^{5}COR^{5}, NR^{5}CON(R^{5})_{2}, NR^{5}SO_{2}A, COR^{5}, SO_{2}NR^{5} o S(O)_{m}A,
cicloalquilo
es cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono,
Hal
es F, Cl, Br o I,
Het
es un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 4 átomos de N y/o de 1 a 4 de S y/o de 1 a 4 de O, y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, -[C(R^{5})_{2}]_{o}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{o}-cicloalquilo, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, NR^{5}COA, NR^{5}CON(R^{5})_{2}, NR^{5}SO_{2}A, COR^{5}, SO_{2}NR^{5} o S(O)_{m}A y/u oxígeno carbonílico,
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo que contiene al menos 1 átomo de N y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN y/u oxígeno carbonílico
n
es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
m
es 1 ó 2,
o
es 0, 1, 2, 3 ó 4,
p
es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos.
La invención tenía el objetivo de encontrar nuevos compuestos que tuvieran propiedades valiosas, en particular los que pudieran usarse para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos son bien tolerados y tienen propiedades farmacológicas valiosas ya que actúan sobre el sistema nervioso central. Los compuestos son ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos y/o ligandos serotonérgicos.
Los ligandos serotonérgicos se conocen, por ejemplo, de J.E. Macor y otros, J. Med. Chem. 1992, 35, 3625-3632 y WO 01/11435.
De la clase bien caracterizada de receptores de acetilcolina, algunos miembros se han relacionado con ciertos trastornos del sistema nervioso central. Ingredientes activos conocidos que son capaces de interactuar con la clase de receptores de acetilcolina son, por ejemplo, pilocarpina, nicotina, lobelina y epibatidina.
Estos receptores de acetilcolina nicotínicos pueden dividirse en dos clases principales, dependiendo de los sitios en los que se presenten.
La primera clase comprende los receptores neuromusculares. Estos se subdividen en receptores (\alpha_{1}\alpha_{1}\beta\varepsilon\delta) y (\alpha_{1}\alpha_{1}\beta\gamma\delta). La segunda clase comprende los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales, que se encuentran en los ganglios. En estos, se hace una distinción entre los receptores (\beta_{2}-\beta_{5}) y los receptores (\alpha_{2}-\alpha_{9}), a este respecto, véase también "Basic Neurochemistry", Ed. Siegel y otros, Raven Press, Nueva York, 1993.
Las substancias de la fórmula I son capaces de interactuar con cada uno de estos receptores. Las substancias de la fórmula I interactúan particularmente bien con el receptor \alpha_{7} nicotínico.
Puede obtenerse una evidencia in vitro de la interacción con el receptor \alpha_{7} nicotínico, por ejemplo, análogamente a J. M. Ward y otros, FEB 1990, 270, 45-48 o D.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-353.
Pruebas in vitro adicionales para receptores nicotínicos se describen en F.E. D'Amour y otros, Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3ª Ed., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver y otros, Neuroscience 1998, 85, 1121-1133 o B. Latli y otros, J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-2234.
Los ligandos serotonérgicos son ligandos del receptor 5-HT_{3} y/o del receptor 5-HT_{6}.
Los receptores 5-HT_{6} forman una subfamilia de receptores de 5-HT. El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT), también conocido como serotonina, es un neurotransmisor regulador importante en el cerebro cuyas acciones están soportadas por una familia de receptores, que, hasta donde se sabe actualmente, contienen 13 receptores acoplados a proteína G y un canal iónico.
La mayor densidad de receptores 5-HT_{6} de serotonina en el cerebro se encuentra en el tubérculo olfatorio, en el núcleo accumbens, en el cuerpo estriado, en el giro dentado y en las regiones CA1-3 del hipocampo. Estas regiones están implicadas en una extensión particularmente grande en trastornos psiquiátricos, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia o la depresión. Además, se sabe a partir de experimentos en animales que la administración de oligonucleótidos antisentido de 5-HT_{6} provoca un síndrome de comportamiento que corresponde al de los agonistas de dopamina. Por otra parte, la hiperactividad del sistema neurotransmisor dopaminérgico está patológicamente salvaguardada en la esquizofrenia (hipótesis dopamínica de la esquizofrenia). Sin embargo, las disfunciones del sistema dopamínico también se han encontrado en diversas formas clínicas de la depresión. Además, un gran número de los agentes terapéuticos establecidos y también más recientes empleados para el tratamiento de estos trastornos psiquiátricos en la práctica clínica se une al receptor 5-HT_{6}. Puede hacerse una mención particular aquí a neurolépticos atípicos (por ejemplo clozapina) y a los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo amitriptilina).
Además, se ha encontrado en estudios que implican experimentos en animales que los receptores 5-HT_{6} en el cerebro controlan la neurotransmisión colinérgica. Los colinérgicos se emplean en enfermedades con trastornos de la memoria, tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
La eficacia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores del receptor 5-HT_{3} puede determinarse mediante el método de Richardson y otros, Nature 1985, 316, 126, o mediante el método de Watling y otros, European J. Pharmacol. 1988, 149, 397. Aquí, los compuestos antagonizan la acción de serotonina en receptores 5-HT_{3}, tales como, por ejemplo, el reflejo de Bezold-Jarisch inducido por serotonina (método, véanse J. Pharm. Pharmacol., 1980, 40, 301-302 y Nature 316, 126-131). Además, estos compuestos desplazan la substancia ^{3}H-GR65630, que se conoce como un ligando de 5-HT_{3} selectivo, del tejido homogeneizado del córtex endonasal de ratas (véase Europ. J. Pharmacol., 1989, 159, 157-164).
Enfermedades que pueden tratarse con las substancias de fórmula I incluyen así psicosis, esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad, demencia, en particular enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, restricciones del aprendizaje y la memoria, bulimia, anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación, comportamiento compulsivo, síndrome premenstrual, deterioro de la memoria inducido por la edad y mejoría de síntomas de abstinencia en la dependencia de nicotina. Debido a su acción neuroprotectora, los compuestos de la fórmula I se usan en apoplejías y daño cerebral por compuestos tóxicos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables son por lo tanto adecuados como ingredientes activos terapéuticos para trastornos del sistema nervioso central.
Los compuestos son adecuados para el tratamiento de trastornos que se caracterizan por un exceso de serotonina en circulación o por hiperactividad serotonérgica. Estos incluyen, en particular, psicosis, náuseas y vómitos (que se producen, por ejemplo, durante el tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico de enfermedades cancerosas), síndrome del intestino irritable, demencia u otros trastornos cognitivos, migraña y enfermedades adictivas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos también son adecuados como productos intermedios para la preparación de otros ingredientes activos de medicamentos.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere a los solvatos, por ejemplo hidratos o alcoholatos, de estos compuestos.
El término "solvatos de los compuestos de la fórmula I" se toma para significar aductos de moléculas de disolvente inerte sobre los compuestos de la fórmula I que se forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o compuestos de adición con alcoholes, tales como, por ejemplo, con metanol o etanol.
Si se introducen radicales que tienen un átomo de carbono asimétrico que pueden tener configuraciones diferentes a través de los radicales R^{1} a R^{4}, por ejemplo 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo para R^{1}, los compuestos de la fórmula I pueden existir en diversas formas ópticamente activas o alternativamente como racematos o mezclas de racematos.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos de acuerdo con la reivindicación 1 y a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos, caracterizado porque
un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2
en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
III,H_{2}N-CH_{2}-R^{2}
en el que
R^{2} es como se define en la reivindicación 1,
en presencia de un oxidante, y
si se desea, el radical R^{1} = H se convierte en otro radical R^{1} según se define en la reivindicación 1,
y/o
una base de la fórmula I obtenida se convierte en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos como ingredientes activos de medicamentos.
La invención se refiere asimismo a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos como ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico.
La invención se refiere asimismo a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos como ligandos serotonérgicos.
Para todos los radicales que pueden presentarse más de una vez, tales como, por ejemplo, A o Hal, sus significados son independientes entre sí.
A es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y preferiblemente tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono es preferiblemente metilo, también etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, además también n-pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, n-heptilo, 1-, 2-, 3- o 4-etilpentilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo.
El alquilo es de forma particularmente preferible metilo, isopropilo, n-propilo o 1-etilpentilo.
Ar es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está substituido o está monosubstituido o polisubstituido por Hal, A, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, NR^{5}COR^{5}, NR^{5}CON(R^{5})_{2}, NR^{5}SO_{2}A, COR^{5}, SO_{2}NR^{5}, SO_{2}NR^{5} o S(O)_{m}A, donde A tiene uno de los significados indicados previamente, y R^{5} y m tienen uno de los significados indicados más adelante.
Ar es preferiblemente fenilo, naftilo o bifenilo no substituido o substituido, de forma especialmente preferible fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-(trifluorometoxi)-fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(difluorometoxi)-fenilo, o-, m- o p-(fluorometoxi)- fenilo, más preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-tri-terc-butilfenilo, más preferiblemente 2-nitro-4-(trifluorometil)fenilo, 3,5-di-(trifluorometil)-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, 2-fluoro-5- o 4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3-(trifluorometil)-, 2-cloro-4- o 2-cloro-5-(trifluorometil)-fenilo, 4-bromo-2- o 4-bromo-3-(trifluorometil)-fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,4-dimetil-3-nitrofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3,5-dimetilfenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 2,4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo o 2,4,6-triisopropilfenilo. -(CH_{2})_{n}-Ar es arilalquilo si Ar tiene uno de los significados indicados previamente y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. -(CH_{2})_{n}-Ar donde n \neq 0 es preferiblemente bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenilheptilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo o naftilbutilo. -(CH_{2})_{n}-Ar es de forma particularmente preferible bencilo o feniletilo.
El cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo.
El cicloalquilo es asimismo un terpeno monocíclico o bicíclico, preferiblemente p-mentano, mentol, pinano, bornano o alcanfor, incluyendo todas las formas estereoisómeras conocidas, o adamantilo. Para el alcanfor, este es L-alcanfor o D-alcanfor.
El cicloalquilo es de forma particularmente preferible 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo.
Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, de forma particularmente preferible es flúor, cloro o bromo.
Het es un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 5 a 10 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 4 átomos de N y/o 1 a 4 de S y/o de 1 a 4 de O y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, -[C(R^{5})_{2}]_{o}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{o}-cicloalquilo, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, NR^{5}COA, NR^{5}CON(R^{5})_{2}, NR^{5}SO_{2}A, COR^{5}, SO_{2}NR^{5} o S(O)_{m}A y/u oxígeno carbonílico, donde A, Hal, Ar y cicloalquilo tiene uno de los significados indicados previamente, y R^{5}, o y m son como se definen más adelante.
Het es preferiblemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, más preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-1H-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, benzo-1,3-dioxol-5-ilo, -6-ilo, -7-ilo o -4-ilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4- o 5-benzotiadiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, substituido o no substituido. Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcialmente o totalmente hidrogenados. Het también puede ser así 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro- 1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -3-pirolilo, tetrahidro-1-, -2- o 4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolilo, 2,3- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4- pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1,2,3,6-tetrahidro-1-, -2-, -3, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-azepanilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolinilo.
Het es de forma particularmente preferible 2- o 3-tienilo, imidazol-1-ilo, piridin-3-ilo, benzotienil-3-ilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilo, benzo-1,3-dioxol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo.
-(CH_{2})_{n}-Het es de forma particularmente preferible piridin-3-ilo, tien-2-ilo, benzo-1,3-dioxol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, benzotien-3-ilo, tien-3-ilmetilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, 2-oxopirrolidin-1-iletilo, (4-metil)piperidin-1-iletilo o imidazol-1-iletilo.
Het^{1} es un radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo que contiene al menos 1 átomo de N y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN y/u oxígeno carbonílico, donde A es como se define previamente y R^{5} es como se define más adelante.
Het^{1} es preferiblemente 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, más preferiblemente 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-1H-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-quinoxalinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, substituido o no substituido. Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcialmente o totalmente hidrogenados. Het^{1} también puede ser así 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -3-pirolilo, tetrahidro-1-, -2- o 4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,5- dihidroimidazol-4-on-2- o -5-ilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1,2,3,6-tetrahidro-1-, -2-, -3, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-azepanilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, hexahidro-1-, -3- o -4- piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8- isoquinolinilo o 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. Un sinónimo para 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo es quinuclidin-3-ilo.
Dichos anillos heterocíclicos también pueden estar monosubstituidos o disubstituidos por =O o NHR^{5}.
Het^{1} es de forma particularmente preferible 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metil-piperidin-4-ilo.
R^{1} es hidrógeno o Het^{1}, donde Het^{1} es como se define previamente.
R^{1} es preferiblemente hidrógeno, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metilpiperidin-4-ilo.
R^{2} es H, A, cicloalquilo, -(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2}, -(CH_{2})_{n}-Ar o -(CH_{2})_{n}-Het, donde R^{5} es como se define más adelante, y n puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, A, cicloalquilo, Ar y Het tienen los significados preferidos y particularmente preferidos indicados previamente.
n es preferiblemente 1 ó 2.
p es preferiblemente 1 ó 2.
R^{2} es preferiblemente hidrógeno, A, cicloalquilo, metoximetilo, tien-3-ilmetilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilmetilo, 2-dimetilaminoetilo, morfolin-4-iletilo, 2-oxopirrolidin-1-iletilo, (4-metil)piperidin-1-iletilo o imidazol-1-iletilo.
R^{3} es H, Hal, OH, OA u O-(CH_{2})_{n}-Ar, donde Hal, A, Ar y n son como se definen previamente.
R^{3} es preferiblemente hidrógeno.
R^{4} es H, A u O-(CH_{2})_{n}-Ar, donde A, Ar y n son como se definen previamente.
R^{4} es preferiblemente hidrógeno.
R^{5} es H o A, donde A es como se define previamente.
-(CH_{2})_{p}-OR^{5} es de forma particularmente preferible metoximetilo.
-(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2} es de forma particularmente preferible 2-dimetilaminoetilo.
m es 1 ó 2, donde m es preferiblemente 2.
o es 0, 1, 2, 3 ó 4. o es preferiblemente 0 ó 1.
La invención se refiere de acuerdo con esto, en particular, a los compuestos de la fórmula I en los que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse mediante las siguientes subfórmulas Ia a Ij, que se ajustan a la fórmula I y en las que los radicales no indicados con mayor detalle tiene el significado indicado para la fórmula I, pero en los que
en Ia
R^{4} es hidrógeno;
en Ib
R^{3} es hidrógeno;
en Ic
R^{3} es hidrógeno y
\quad
R^{4} es hidrógeno;
en Id
R^{1} es hidrógeno;
en Ie
R^{1} es Het^{1};
en If
R^{1} es hidrógeno, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metilpiperidin-4-ilo;
en Ig
R^{1} es hidrógeno,
\quad
R^{2} es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}-Het o -(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2},
\quad
R^{3} es hidrógeno,
\quad
R^{4} es hidrógeno y
\quad
R^{5} es A;
en Ih
R^{1} es 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
\quad
R^{2} es hidrógeno, A, cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-Ar, -(CH_{2})_{n}-Het o -(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2},
\quad
R^{3} es hidrógeno,
\quad
R^{4} es hidrógeno y
\quad
R^{5} es A;
en Ii
R^{1} es piperidin-4-il o 1-metilpiperidin-4-ilo,
\quad
R^{2} es hidrógeno, A, -(CH_{2})_{n}-Ar, -(CH_{2})_{n}-Het o -(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2},
\quad
R^{3} es hidrógeno,
\quad
R^{4} es hidrógeno y
\quad
R^{5} es A;
en Ij
R^{2} es hidrógeno, A, cicloalquilo, metoximetilo, tien-3-ilmetilo, 6-metoxi-1H-indol-3-il-metilo, 2-dimetilaminoetilo, morfolin-4-iletilo, 2-oxopirrolidin-1-iletilo, (4-metil)piperidin-1-il-etilo o imidazol-1-iletilo.
La invención se refiere, en particular, a los compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 y sus sales y solvatos.
Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación, además, se preparan mediante métodos conocidos de por sí, según se describe en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), para precisar, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También puede hacerse uso aquí de variantes que son conocidas de por sí, pero no se mencionan aquí con mayor detalle.
Los materiales de partida para el procedimiento reivindicado también puede formarse in situ al no aislarlos de la mezcla de reacción, pero en cambio convertirlos inmediatamente además en los compuestos de la fórmula I. Por otra parte, es posible llevar a cabo la reacción en etapas.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II, en los que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1, con compuestos de la fórmula III, en los que R^{2} es como se define en la reivindicación 1.
Los compuestos de la fórmula II y su preparación se describen en EP 450 345 (EP 450 345 B1; columna 3, línea 8, a columna 4, línea 38). EP 450 345 se incorpora aquí a modo de referencia.
Las aminas de la fórmula III son conocidas generalmente o están disponibles comercialmente; los compuestos de la fórmula III que no son conocidos pueden prepararse fácilmente de forma análoga a los compuestos conocidos.
La reacción de compuestos de la fórmula II con aminas de la fórmula III se lleva a cabo en presencia de un oxidante.
Oxidantes adecuados son óxido de manganeso (MnO_{2}), peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}), ozono (O_{3}), permanganato potásico, óxido de cromo, cromato sódico o cromato potásico.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, tales como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (diglime); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, N-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.
Dependiendo de las condiciones usadas, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -10º y 150º, normalmente entre 0º y 130º, de forma preferible entre 0º y 50º, de forma particularmente preferible a temperatura ambiente.
Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos minutos y varios días.
Una base de la fórmula I obtenida puede convertirse en la sal de adición asociada usando un ácido. Ácidos adecuados para esta reacción son los que dan sales fisiológicamente aceptables. Así, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenomono- y -disulfónico y ácido laurilsulfúrico.
Las bases libres de la fórmula I, si se desea, puede liberarse de sus sales mediante tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico, con tal de que no estén presentes grupos ácidos adicionales en la molécula.
La invención se refiere además a los ingredientes activos de medicamentos de acuerdo con la invención como ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos y/o ligandos serotonérgicos para la profilaxis o el tratamiento de esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, restricciones del aprendizaje y la memoria, deterioro de la memoria inducido por la edad, mejoría de síntomas de abstinencia en dependencia de nicotina, apoplejías o daño cerebral por compuestos tóxicos.
La invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos. Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse aquí en una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
Estas preparaciones pueden usarse como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Excipientes adecuados son substancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato magnésico, talco y vaselina. Adecuados para la administración oral son, en particular, tabletas, píldoras, tabletas revestidas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, zumos o gotas, adecuados para la administración rectal son supositorios, adecuados para la administración parenteral son soluciones, preferiblemente soluciones basadas en aceite o acuosas, también suspensiones, emulsiones o implantes, y adecuados para la aplicación tópica son pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes usarse, por ejemplo, para la preparación de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o comprender adyuvantes, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, substancias tamponadoras, colorantes, aromas y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, por ejemplo una o más vitaminas.
Las substancias de acuerdo con la invención se administran generalmente de forma análoga a preparaciones disponibles comercialmente conocidas (por ejemplo Tae-rin), preferiblemente en dosis de entre aproximadamente 5 mg y 100 mg, en particular entre 10 y 40 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria está preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 1 mg/kg de peso corporal.
La dosis específica para cada paciente individual depende de una variedad muy amplia de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, de la dieta, del tiempo y el método de administración, de la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia.
Se prefiere la administración oral.
Los compuestos mencionados previamente de la fórmula I se usan para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos que se emplean para el tratamiento de trastornos basados en la disfunción de receptores de acetilcolina nicotínicos.
La invención se refiere asimismo al uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos para la preparación de un medicamento, en particular para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos en los que la unión a receptores de acetilcolina nicotínicos da como resultado una mejoría del cuadro clínico.
La invención se refiere además al uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad, demencia, en particular enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, restricciones del aprendizaje y la memoria, bulimia, anorexia nerviosa y otros trastornos de la alimentación, comportamiento compulsivo, síndrome premenstrual, deterioro de la memoria inducido por la edad, mejoría de síntomas de abstinencia en la dependencia de nicotina, apoplejías o daño cerebral por compuestos tóxicos.
La invención se refiere además al uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos que se caracterizan por un exceso de serotonina en circulación o por hiperactividad serotonérgica, en particular de náuseas o vómitos.
Incluso sin detalles adicionales, se supone que un experto en la técnica será capaz de usar la descripción previa en el alcance más amplio. Por lo tanto, las modalidades preferidas deben considerarse meramente una divulgación descriptiva que no es en absoluto limitativa.
Previamente y más adelante, todas las temperaturas se dan en ºC. En los siguientes ejemplos, "tratamiento convencional" significa que, si es necesario, el disolvente se retira, se añade agua si es necesario, si es necesario el pH se ajusta hasta entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora y el producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o cristalización. Si se desea, los compuestos purificados se liofilizan.
Espectroscopía de masas (MS): ESI (ionización por electropulverización) (M+H)^{+}
Ejemplo 1
Se añaden 0,5 mmol de metilamina y 4,13 mmol de MnO_{2} a una solución de 0,4 mmol de 5-hidroxi-1H-indol en 3 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtra a través de Celite y se somete a tratamiento convencional, dando 6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 159.
La reacción de la base libre con solución de HCl 1N en metanol da hidrocloruro de 6H-oxazolo[4,5-e]indol.
Ejemplo 2
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 5-hidroxi-1H-indol con
N^{1},N^{1}-dimetilpropano-1,3-diamina da dimetil[2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]amina; ESI 230;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de dimetil[2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]amina;
3-imidazol-1-il-propilamina da 2-(2-imidazol-1-il-etil)6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 253;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(2-imidazol-1-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina da 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6H-oxazolo[4,5-e]-indol; ESI 285;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-morfolin-4-il-propilamina da 2-(2-morfolin-4-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 272;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(2-morfolin-4-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona da 1-[2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]pirrolidin-2-ona; ESI 270;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 1-[2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]pirrolidin-2-ona;
C-piridin-3-il-metilamina da 2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 236;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina da 2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 318;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol.
Ejemplo 3
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 3-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano con
butilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 310;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
bencilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 344;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-morfolin-4-il-propilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-morfolin-4-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 381;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-morfolin-4-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
C-benzo[b]tiofen-3-ilmetilamin da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-benzo[b]tiofen-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 401;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-benzo[b]tiofen-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 428;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
C-(tetrahidrofuran-3-il)metilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 338;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(tetrahidro-
furan-2-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 395;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-imidazol-1-ilpropilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-imidazol-1-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 362;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-etilhexilamin da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(1-etilpentil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 367;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(1-etilpentil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-metoxibencilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-metoxifenil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 374;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-metoxifenil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-metoxietilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metoximetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 312;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metoximetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
etilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 282;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
isobutilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-isopropil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 310;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-isopropil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
C-benzo-1,3-dioxol-5-il-metilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-benzo-1,3-dioxol-5-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 388;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-benzo-1,3-dioxol-5-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
1-(3-amino-propil)pirrolidin-2-ona da 1-{2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]-etil}pi-
rrolidin-2-ona; ESI 379;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 1-{2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]-etil}pirrolidin-2-ona;
C-(2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-metilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2,6,6-trimetilbiciclo
[3.1.1]-hept-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 405;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
metilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 268;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-tiofen-2-il-etilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 364;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
C-piridin-3-il-metilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 345;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
N^{1},N^{1}-dimetilpropan-1,3-diamina da {2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]etil}dime-
tilamina; ESI 339;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de {2-[8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]-etil}dimetilamina;
2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etilamina da 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 428;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol.
Ejemplo 4
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-ol con
butilamina da 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 298;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
bencilamina da 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-fenil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 332;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-fenil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-tiofen-2-il-etilamina da 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 352;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
N^{1},N^{1}-dimetilpropan-1,3-diamina da dimetil-{2-[8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]-etil}ami-
na; ESI 327;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de dimetil-{2-[8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]etil}amina;
2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina da 2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,
5-e]indol; ESI 416;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
C-benzo[b]tiofen-3-il-metilamina da 2-benzo[b]tiofen-3-il-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 389;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-benzo[b]tiofen-3-il-8-(1-metil-piperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
metilamina da 8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 256;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona da 1-{2-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]etil}pirrolidin-2-ona; ESI 367;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 1-{2-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il]-etil}pirrolidin-2-ona;
3-morfolin-4-il-propilamina da 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 369;
\newpage
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2-morfolin-4-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina da 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,
5-e]indol; ESI 383;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-imidazol-1-ilpropilamina da 2-(2-imidazol-1-il-etil)-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 350;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(2-imidazol-1-iletil)-8-(1-metilpiperidin-4-il)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
piridin-3-ilmetilamina da 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 333;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol.
Ejemplo 5
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 3-piperidin-4-il-1H-indol-5-ol con
2-tiofen-3-il-etilamina da 8-piperidin-4-il-2-tiofen-3-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 338;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-piperidin-4-il-2-tiofen-3-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
2-tiofen-2-iletilamina da 8-piperidin-4-il-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 338;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-piperidin-4-il-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
piridin-3-il-metilamina da 8-piperidin-4-il-2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 319;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-piperidin-4-il-2-piridin-3-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
N^{1},N^{1}-dimetilpropano-1,3-diamina da dimetil-[2-(8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]amina; ESI
313;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de dimetil-[2-(8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]amina;
2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina da 2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 401;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
C-benzo[b]tiofen-3-il-metilamina da 2-benzo[b]tiofen-3-il-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 374;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-benzo[b]tiofen-3-il-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona da 1-[2-(8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]pirrolidin-2-ona; ESI 353;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 1-[2-(8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-il)etil]pirrolidin-2-ona;
3-morfolin-4-il-propilamina da 2-(2-morfolin-4-iletil)-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 355;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(2-morfolin-4-iletil)-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina da 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 368;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
3-imidazol-1-il-propilamina da 2-(2-imidazol-1-iletil)-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 336;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 2-(2-imidazol-1-il-etil)-8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
metilamina da 8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 242;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-piperidin-4-il-6H-oxazolo[4,5-e]indol.
Ejemplo 6
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 3-piperidin-3-il-1H-indol-5-ol con
butilamina da 8-piperidin-3-il-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 284;
la precipitación de la sal con solución de HCl 1 N da hidrocloruro de 8-piperidin-3-il-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales de inyección
Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua bidestilada se ajusta hasta pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2N, se filtra estérilmente, se transfiere a viales de inyección, se liofiliza y se sella bajo condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B Supositorios
Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de mantequilla de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada. El pH se ajusta hasta 6,8 y la solución se lleva hasta 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede usarse en la forma de gotas oculares.
Ejemplo D Pomada
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico se comprime para dar tabletas de una manera convencional de tal modo que cada tableta contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F Tabletas revestidas
Las tabletas se comprimen análogamente al Ejemplo E y subsiguientemente se revisten de manera convencional con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional de tal modo que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H Ampollas
Una solución de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I en 60 l de agua bidestilada se filtra estérilmente, se transfiere a ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (13)

1. Compuestos de la fórmula general I
3
en los que
R^{1}
es H o Het^{1},
R^{2}
es H, A, cicloalquilo, -(CH_{2})_{p}-N(R^{5})_{2}, -(CH_{2})_{n}-Ar o -(CH_{2})_{n}-Het,
R^{3}
es H, Hal, OH, OA u O-(CH_{2})_{n}-Ar,
R^{4}
es H, A o -(CH_{2})_{n}-Ar,
R^{5}
es H o A,
A
es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
Ar
es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está substituido o está monosubstituido o polisubstituido por Hal, A, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, NR^{5}COR^{5}, NR^{5}CON(R^{5})_{2}, NR^{5}SO_{2}A, COR^{5}, SO_{2}NR^{5} o S(O)_{m}A,
cicloalquilo
es cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono,
Hal
es F, Cl, Br o I,
Het
es un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 4 átomos de N y/o de 1 a 4 de S y/o de 1 a 4 de O, y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, -[C(R^{5})_{2}]_{o}-Ar, -[C(R^{5})_{2}]_{o}-cicloalquilo, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{5}, CON(R^{5})_{2}, NR^{5}COA, NR^{5}CON(R^{5})_{2}, NR^{5}SO_{2}A, COR^{5}, SO_{2}NR^{5} o S(O)_{m}A y/u oxígeno carbonílico,
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo que contiene al menos 1 átomo de N y en el que el radical heterocíclico puede estar monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por Hal, A, OR^{5}, N(R^{5})_{2}, NO_{2}, CN y/u oxígeno carbonílico
n
es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
m
es 1 ó 2,
o
es 0, 1, 2, 3 ó 4,
p
es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{4} es hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{3} es hidrógeno.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R^{1} es hidrógeno, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o 1-metilpiperidin-4-ilo.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R^{2} es hidrógeno, A, cicloalquilo, fenilo, o-metoxifenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, benzo-1,3-dioxol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, benzotien-3-ilo, metoximetilo, tien-3-ilmetilo, 6-metoxi-1H-indol-3-ilmetilo, 2-dimetilaminoetilo, morfolin-4-iletilo, 2-oxopirrolidin-1-iletilo, (4-metil)piperidin-1-iletilo o imidazol-1-iletilo, A es alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y el cicloalquilo es cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
a) 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
b) 8-(1-metilpiperidin-4-il)-2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
c) 8-piperidin-4-il-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
d) 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-tiofen-2-ilmetil-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
e) 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(2-imidazol-1-iletil)-6H-oxazolo[4,5-e]indol;
f) 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6H-oxazolo[4,5-e]indol
o sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos.
7. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II
4
en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen en las reivindicaciones 1 a 4,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
III,H_{2}N-CH_{2}-R^{2}
en el que
R^{2} es como se define en la reivindicación 1 ó 5, en presencia de un oxidante, y si se desea, el radical R^{1} = H se convierte en otro radical R^{1} según se define en la reivindicación 1 ó 4,
y/o
una base de la fórmula I obtenida se convierte en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos como ingredientes activos de medicamentos.
9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos como ligandos del receptor de acetilcolina nicotíncio.
10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos como ligandos serotonérgicos.
11. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos.
12. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos para la preparación de un medicamento.
13. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables o solvatos para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad, demencia, en particular enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, restricciones del aprendizaje y la memoria, bulimia, anorexia nerviosa y otros trastornos de la alimentación, comportamiento compulsivo, síndrome premenstrual, deterioro de la memoria inducido por la edad, mejoría de síntomas de abstinencia en la dependencia de nicotina, apoplejías o daño cerebral por compuestos tóxicos.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10121217A1 (de) * 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden
AU2003227522A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
US9125900B2 (en) * 2005-09-14 2015-09-08 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Pharmaceutical composition
JP6321662B2 (ja) 2012-10-12 2018-05-09 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法
SG11201509371XA (en) * 2013-05-24 2015-12-30 Nestec Sa Pathway specific markers for diagnosing irritable bowel syndrome
US11203601B2 (en) * 2017-04-05 2021-12-21 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2073340C (en) 1990-01-11 1997-05-20 Hakan Vilhelm Wikstrom Centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics
TW263508B (es) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
EP0773942A1 (en) 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US6548530B1 (en) * 1995-10-03 2003-04-15 The Scripps Research Institute CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
ES2199553T3 (es) 1998-03-09 2004-02-16 H.Lundbeck A/S Indoles sustituidos con 5-heteroarilo.
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
DE10121217A1 (de) * 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden

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