CZ20033352A3 - Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium - Google Patents
Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033352A3 CZ20033352A3 CZ20033352A CZ20033352A CZ20033352A3 CZ 20033352 A3 CZ20033352 A3 CZ 20033352A3 CZ 20033352 A CZ20033352 A CZ 20033352A CZ 20033352 A CZ20033352 A CZ 20033352A CZ 20033352 A3 CZ20033352 A3 CZ 20033352A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- cilastatin
- sodium
- cilastatin sodium
- solution
- Prior art date
Links
- JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 4-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-1-sulfonate Chemical compound OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)N=NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-] JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 43
- 229960003716 cilastatin sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910004354 OF 20 W Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/02—Monohydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/04—Methanol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Cilastatin sodný je uveden v U.S. patentu č. 5 147 868, který popisuje lyofilizační techniku pro získání amorfního cilastatinu sodného. V dosavadním stavu techniky není dosud žádný odkaz na použití jiné metody při výrobě amorfního cilastatin sodného, než je lyofilizace. Lyofilizační technika není vyhovující metodou vhodnou pro průmyslové využití. Tato metoda vyžaduje velké objemy rozpouštědla a investiční náklady pro vytvoření technického zázemí pro lyofilízaci, což způsobuje, že je tento postup z ekonomického hlediska nezajímavý a není vhodný pro výrobu ve velkém měřítku.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout komerčně schůdnou metodu výroby amorfního cilastatinu sodného, která se snadno provádí v komerčním měřítku a nepoužívá investičně náročnou lyofilizační techniku.
Vynález tak poskytuje způsob přípravy amorfního cilastatinu sodného v čisté formě, která zahrnuje získání cilastatinu sodného z roztoku, který obsahuje organické rozpouštědlo, homogenní směs organických rozpouštědel, nebo homogenní směs organických rozpouštědel a vody, pomoct srážení rozpouštědla.
Roztok z něhož se získá cilastatin sodný se získá buď rozpuštěním surového cilastatinu sodného v rozpouštědle, nebo se získá z reakční směsi již obsahující rozpuštěný surový cilastatin sodný. Termín „rozpouštědlo“ tak, jak se zde užívá, zahrnuje organické rozpouštědlo, homogenní směs organických rozpouštědel nebo homogenní směs organických rozpouštědel a vody. Cilastatin sodný v amorfní formě se získá přidáním vhodného anti-rozpouštědla k sodíku nebo přidáním roztoku surového cilastatinu sodného rozpuštěného v rozpouštědle do anti-rozpouštědla, srážením rozpouštědla, izolací a sušením produktu.
Obecně je možné produkt izolovat jakoukoliv standardní metodou známou v oboru, jako například filtrací, centrifugací nebo dekantaci. Běžně se produkt izoluje filtrací, pokud jsou použita jakákoliv rozpouštědla v rozsahu použitého způsobu.
Následně se cilastatin sodný získá rozsuspendováním volné kyseliny cilastatinu v rozpouštědle, přesněji ve vodě nebo methanolu, a přidáním roztoku hydroxidu sodného do rozpouštědla, výhodně ve vodě nebo methanolu, aby byl získán čirý roztok. Takto získaný Čirý roztok se zakoncentruje, v případě použití vody jako rozpouštědla, aby se získala viskózní hmota obsahující surový cilastatin sodný. Viskózní hmota se dále rozpustí v rozpouštědle, zvláště v methanolu, který se zakoncentruje za vakua, aby se odstranily stopy vody a znovu se získala viskózní hmota obsahující surový cilastatin sodný.
:ι .
* ··· • * ♦ 9
I .• 9 4 • ·· · 9 • · · 9
Rozpouštědlo je vybráno ze skupiny rozpouštědel, která rozpouštějí cilastatin sodný a zahrnuje methanol. Vhodné anti-rozpouštědlo je jakékoliv rozpouštědlo, v němž se cilastatin sodný nerozpustný, a které je mísitelné s rozpouštědlem, v němž je cilastatin sodný rozpuštěn. Ve výhodném provedení vynálezu je rozpouštědlem methanol a anti-rozpouštědlem je aceton.
Přesněji, surový cilastatin sodný se rozpustí v methanolu a k takto získanému roztoku se přidá aceton, nebo se takto získaný roztok přidá do acetonu, při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 25 až 30 °C, aby se získala suspenze. U suspenze se provede destilace za sníženého tlaku, aby bylo odstraněno určité množství rozpouštědla a produkt se oddělí filtrací při teplotě místnosti po přidání čerstvého anti-rozpouštědla, kterým je aceton.
Filtrace, která probíhá rychle a hladce, se uskutečňuje pomocí nučové filtrace nebo centrifugaění filtrací. Nuěová filtrace se s výhodou používá při přípravě ve větším měřítku. Filtrovaný materiál, z poloviny suchý prášek, který se dále suší ve vakuové tácové sušičce, tácové sušičce, sušičce s fluidním ložem nebo rotační vakuové sušičce, aby se odstranila povrchová rozpouštědla a získal se amorfní materiál. S výhodou se materiál suší ve vakuové tácové sušičce při teplotě v rozmezí přibližně 20 až 80 °C po dobu přibližně 6 až 24 hodin. Výhodněji se sušení provádí při 35 až 40 °C po dobu přibližně 8 hodin.
Obecně, cilastatin sodný se rozpustí v rozpouštědle, např. v methanolu v koncentraci pohybující se přibližně od 20 hmotn./obj.% do 80 hmotn./obj.%, výhodně v koncentraci přibližně od 30 hmotn./obj.% do 60 hmotn./obj.% při teplotě místnosti.
Objem anti-rozpouštědla se pohybuje v rozmezí přibližně 5 až 100 násobku výchozí hmotnosti cílastatinu. Výhodně je objem použitého anti-rozpouštědla v rozmezí přibližně od 20 až 60 násobku výchozí hmotnosti cílastatinu.
Amorfní cilastatin sodný připravený způsobem podle vynálezu byl charakterizovanán pomocí modelu rentgenové difrakce (Obr. 1), který ukazuje amorfní povahu produktu.
Podrobný popis vynálezu
Vynález je popsán pomocí následujících příkladů, které by neměly být chápány jako omezující účinný rozsah nároků.
Příklad 1 (A) Příprava surového cilastatinu sodného
K suspenzi 15 g volné kyseliny cilastatinu v 80 ml vody se přidal 2N vodný hydroxid sodný při teplotě přibližně 25 až 30 °C, aby bylo dosaženo pH přibližně 7,35. Takto získaný čirý roztok se zakoncentroval za vakua, aby se odstranila voda a získala se viskózní hmota. Takto získaná viskózní hmota se rozpustila ve 150 ml methanolu, aby se získal čirý roztok, který se zakoncentroval za vakua a získal se viskózní zbytek.
(B) Příprava amorfního cilastatinu sodného
Takto získaný surový cilastatin sodný se rozpustil ve 30 ml methanolu a tento roztok se za míchání přidal k 300 ml acetonu. Výsledná suspenze se zakoncentrovala za vakua a odstranilo se znovu přibližně 100 ml rozpouštědla. Pak se k suspenzi přidalo 100 ml čerstvého acetonu a míchala se přibližně 30 minut při teplotě 20 až 25 °C. Oddělená pevná látka se přefiltrovala, promyla 75 ml acetonu a vysušením produktu za vakua při teplotě 35 až 40 °C se získal suchý amorfní cilastatin sodný (15,5 g, chromatografická čistota; 98,96%; pH : 6,94).
Příklad 2 (A) Příprava surového cilastatinu sodného g cilastatinu se rozsuspenovalo v 15 ml methanolu a za míchám se pomalu přidal methanolový roztok hydroxidu sodného (připravil se rozpuštěním 0,558 g hydroxidu sodného v 15 ml methanolu), aby se získal čirý roztok.
(B) Příprava amorfního cilastatinu sodného
Výsledný roztok se za míchání přidal do 300 ml acetonu, aby se získala suspenze, která se míchala přibližně 30 minut při teplotě 25 až 30 °C. Oddělená pevná látka se přefiltrovala a promyla 100 ml acetonu. Vysušila se za vakua při teplotě 35 až 40 °C a získal se suchý amorfní cilastatin sodný (5g; chromatografická čistota : 99%).
Zatímco byl vynález popsán pomocí specifických provedení, existují určité modifikace a ekvivalenty, které budou zřejmé odborníkům v tomto oboru a které jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy čistého cilastatinu sodného v amorfní formě, vyznačující se tím, že zahrnuje získání cilastatinu sodného z roztoku, který obsahuje organické rozpouštědlo, homogenní směs organických rozpouštědel, nebo homogenní směs organických rozpouštědel a vody, pomocí srážení rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje získání čistého cilastatinu sodného v amorfní formě přidáním anti-rozpouštědla k roztoku cilastatinu sodného v rozpouštědle.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje získání čistého cilastatinu sodného v amorfní formě přidáním roztoku cilastatinu sodného k anti-rozpouštědlu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok cilastatinu sodného se získá rozpuštěním surového cilastatinu sodného v rozpouštědle nebo se získá přímo z reakční směsi.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo má schopnost rozpouštět cilastatin sodný.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methanol.
- 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že anti-rozpouštědlem je aceton.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cilastatin sodný se získá reakcí volné kyseliny cilastatinu s hydroxidem sodným.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že cilastatin sodný se získá reakcí volné kyseliny cilastatinu rozsuspendované ve vodě s vodným hydroxidem sodným.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že vodný hydroxid sodný má 2N koncentraci.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že cilastatin sodný se získá reakcí volné kyseliny cilastatinu rozsuspendované v methanolu s hydroxidem sodným v methanolu.
- 12. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že cilastatin sodný se rozpustí v rozpouštědle o koncentraci 20 hmotn./obj.% až 80 hmotn./obj.%.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že cilastatin sodný se rozpustí v rozpouštědle o koncentraci 30 hmotn,/obj.% až 60 hmotn./obj.%.
- 14. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že objem anti-rozpouštědla se pohybuje v rozmezí 5 až 100 násobku výchozí hmotnosti cilastatinu.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že objem anti-rozpouštědla se pohybuje v rozmezí 20 až 60-násobku výchozí hmotnosti cilastatinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN593DE2001 | 2001-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033352A3 true CZ20033352A3 (en) | 2004-06-16 |
Family
ID=11097060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033352A CZ20033352A3 (en) | 2001-05-18 | 2002-05-17 | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040152780A1 (cs) |
| EP (1) | EP1395530A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004526805A (cs) |
| KR (1) | KR20040044409A (cs) |
| CN (1) | CN1522235A (cs) |
| AP (2) | AP2003002912A0 (cs) |
| AR (1) | AR036017A1 (cs) |
| BG (1) | BG108447A (cs) |
| BR (1) | BR0209843A (cs) |
| CA (1) | CA2447788A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033352A3 (cs) |
| EA (1) | EA005947B1 (cs) |
| EE (1) | EE200300567A (cs) |
| HR (1) | HRP20031052A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400825A2 (cs) |
| IL (1) | IL158945A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010547A (cs) |
| NO (1) | NO20035138D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ529625A (cs) |
| OA (1) | OA12607A (cs) |
| PL (1) | PL367937A1 (cs) |
| SK (1) | SK15082003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002094742A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309287B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2431275T3 (es) | 2005-11-09 | 2013-11-25 | Orchid Chemicals&Pharmaceuticals Limited | Un procedimiento mejorado para la preparación de cilastatina ácida |
| US20120253066A1 (en) * | 2010-01-01 | 2012-10-04 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cilastatin sodium |
| CN102675175B (zh) * | 2011-03-08 | 2014-02-19 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种西司他丁的分离纯化方法 |
| JP2019535834A (ja) * | 2016-11-18 | 2019-12-12 | ユニベルシタ デ バルセロナ | 感染症及び関連炎症プロセスの処置のためのｃｄ６及びイミペネムの併用療法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147868A (en) * | 1978-07-24 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Thienamycin renal peptidase inhibitors |
| US4292436A (en) * | 1980-06-25 | 1981-09-29 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of N-protected N-formimidoyl 2-aminoethanethiol |
| DE69106897T2 (de) * | 1990-02-08 | 1995-05-24 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von Haloketosäureabkömmlingen. |
| US5166417A (en) * | 1990-09-04 | 1992-11-24 | Lonza Ltd. | Process for resolution of racemates of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid |
| CA2056840A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-18 | Thomas Meul | Process for the production of dimethylcyclopropanecarboxylic acid |
| ATE172248T1 (de) * | 1991-07-26 | 1998-10-15 | Lonza Ag | Gentechnologisches verfahren zur herstellung von s-(+)-2,2-dimethylcyclopropancarboxamid mittels mikroorganismen |
| US5245069A (en) * | 1992-10-27 | 1993-09-14 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of bis(aryl)-phosphorohalidates |
| IN191798B (cs) * | 2000-11-03 | 2004-01-03 | Ranbaxy Lab Ltd |
-
2002
- 2002-05-17 MX MXPA03010547A patent/MXPA03010547A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CA CA002447788A patent/CA2447788A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 EA EA200301225A patent/EA005947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 EE EEP200300567A patent/EE200300567A/xx unknown
- 2002-05-17 OA OA1200300301A patent/OA12607A/en unknown
- 2002-05-17 EP EP02727916A patent/EP1395530A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-17 CN CNA028131096A patent/CN1522235A/zh active Pending
- 2002-05-17 IL IL15894502A patent/IL158945A0/xx unknown
- 2002-05-17 NZ NZ529625A patent/NZ529625A/en unknown
- 2002-05-17 CZ CZ20033352A patent/CZ20033352A3/cs unknown
- 2002-05-17 US US10/478,081 patent/US20040152780A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 WO PCT/IB2002/001696 patent/WO2002094742A1/en not_active Ceased
- 2002-05-17 HU HU0400825A patent/HUP0400825A2/hu unknown
- 2002-05-17 SK SK1508-2003A patent/SK15082003A3/sk unknown
- 2002-05-17 PL PL02367937A patent/PL367937A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 JP JP2002591417A patent/JP2004526805A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-17 HR HR20031052A patent/HRP20031052A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 BR BR0209843-1A patent/BR0209843A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 AP APAP/P/2003/002912A patent/AP2003002912A0/en unknown
- 2002-05-17 AP APAP/P/2003/002913A patent/AP1511A/en active
- 2002-05-17 KR KR10-2003-7015042A patent/KR20040044409A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-20 AR ARP020101853A patent/AR036017A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-18 NO NO20035138A patent/NO20035138D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 ZA ZA200309287A patent/ZA200309287B/en unknown
- 2003-12-12 BG BG108447A patent/BG108447A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG108447A (en) | 2005-03-31 |
| KR20040044409A (ko) | 2004-05-28 |
| OA12607A (en) | 2006-06-08 |
| PL367937A1 (en) | 2005-03-07 |
| JP2004526805A (ja) | 2004-09-02 |
| MXPA03010547A (es) | 2004-05-27 |
| EA005947B1 (ru) | 2005-08-25 |
| CA2447788A1 (en) | 2002-11-28 |
| EE200300567A (et) | 2004-04-15 |
| NO20035138D0 (no) | 2003-11-18 |
| IL158945A0 (en) | 2004-05-12 |
| NZ529625A (en) | 2006-02-24 |
| AP2003002913A0 (en) | 2003-12-31 |
| ZA200309287B (en) | 2004-07-22 |
| AP2003002912A0 (en) | 2002-05-17 |
| HUP0400825A2 (hu) | 2004-08-30 |
| BR0209843A (pt) | 2004-08-24 |
| SK15082003A3 (sk) | 2004-06-08 |
| CN1522235A (zh) | 2004-08-18 |
| WO2002094742A1 (en) | 2002-11-28 |
| EA200301225A1 (ru) | 2004-06-24 |
| EP1395530A4 (en) | 2006-01-18 |
| EP1395530A1 (en) | 2004-03-10 |
| AR036017A1 (es) | 2004-08-04 |
| US20040152780A1 (en) | 2004-08-05 |
| HRP20031052A2 (en) | 2004-06-30 |
| AP1511A (en) | 2005-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284695B6 (cs) | Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu | |
| JP2004527577A (ja) | ４−フェニル酪酸の合成 | |
| CZ20033352A3 (en) | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium | |
| JPS5885893A (ja) | ７−β−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 | |
| FI75571B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| JPS63287495A (ja) | シクロオクタアミロースの製法 | |
| CN107805225B (zh) | 5-巯基四氮唑乙酸及其钠盐的制备方法 | |
| JP2751344B2 (ja) | β―シクロデキストリン硫酸エステル塩の精製方法 | |
| IL99263A (en) | Preparation of crystalline 7-amino-3(5-carboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acid | |
| JPH0531556B2 (cs) | ||
| AU2002258073A1 (en) | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium | |
| JP4430400B2 (ja) | ２−アニリノ−４，６−ジメチルピリミジンの製造方法 | |
| US6984725B2 (en) | Method for the separation of triglycoalkaloids | |
| JP2695035B2 (ja) | ２―（メチルチオ）バルビツル酸の製造方法 | |
| SU545259A3 (ru) | Способ получени -замещенных циклосериновых соединений или их солей | |
| JPH11180948A (ja) | Ｓ−（１，２− ジカルボキシエチル） グルタチオンの製造法 | |
| JPH0158190B2 (cs) | ||
| JPS58172381A (ja) | テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法 | |
| JPS62283954A (ja) | １，５−ジアミノナフタリンの精製法 | |
| CN112661716A (zh) | 一种三苯甲基氨噻肟酸的制备方法 | |
| JP2015147751A (ja) | キトサンオリゴ糖の単離精製方法 | |
| EP1551853A1 (en) | Method for the separation of triglycoalkaloids | |
| JPH04136001A (ja) | β―シクロデキストリン・スルホンアミド誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 | |
| CZ288998B6 (cs) | Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-en-13alfa-yl-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a způsob jeho přípravy | |
| JPH0597852A (ja) | プリン化合物の精製方法 |