JPH0597852A - プリン化合物の精製方法 - Google Patents
プリン化合物の精製方法Info
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- JPH0597852A JPH0597852A JP3282293A JP28229391A JPH0597852A JP H0597852 A JPH0597852 A JP H0597852A JP 3282293 A JP3282293 A JP 3282293A JP 28229391 A JP28229391 A JP 28229391A JP H0597852 A JPH0597852 A JP H0597852A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 2-アミノ-6- クロロプリンの合成過程で得ら
れる、2-アミノ-6- クロロプリンの粗生成物、すなわち
目的物である2-アミノ-6- クロロプリンと反応副生成物
との混合物から、2-アミノ-6- クロロプリンのみを高純
度かつ高収率で精製する方法を提供する。 【構成】 不純物を含む2-アミノ-6- クロロプリンを水
酸化ナトリウムなどのアルカリに溶解し、不溶解分を濾
過により除去し、濾液を塩酸等の酸で中和して、2-アミ
ノ-6- クロロプリンを再沈殿させる方法（方法１）と、
ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，含水エ
タノールなどの有機溶媒に対する溶解度の差を利用して
精製する方法（方法２）より成る。
れる、2-アミノ-6- クロロプリンの粗生成物、すなわち
目的物である2-アミノ-6- クロロプリンと反応副生成物
との混合物から、2-アミノ-6- クロロプリンのみを高純
度かつ高収率で精製する方法を提供する。 【構成】 不純物を含む2-アミノ-6- クロロプリンを水
酸化ナトリウムなどのアルカリに溶解し、不溶解分を濾
過により除去し、濾液を塩酸等の酸で中和して、2-アミ
ノ-6- クロロプリンを再沈殿させる方法（方法１）と、
ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，含水エ
タノールなどの有機溶媒に対する溶解度の差を利用して
精製する方法（方法２）より成る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の製造における
中間体として、有用なプリン化合物を精製する方法に関
する。
中間体として、有用なプリン化合物を精製する方法に関
する。
【０００２】
式［Ｉ］ に示す構造式で表される、2-アミノ-6- クロロプリン
は、例えば、特開平2-308797号公報に記載された如く、
グアニンヌクレオシド類似化合物の製造に有用な中間体
である。
は、例えば、特開平2-308797号公報に記載された如く、
グアニンヌクレオシド類似化合物の製造に有用な中間体
である。
【０００３】式［Ｉ］で表される2-アミノ-6- クロロプ
リンは、式［II］ で表される化合物すなわちグアニンから直接、あるい
は、式 [III] で表される化合物すなわち6-メルカプトグアニンより誘
導され合成される方法が知られている。[M.L.Hernden
（エム・エル・ハーンデン）ら、特開昭 61-227583号公
報；W.A.Nasutavicus （ダブリュー・エー・ナスタビク
ス）ら、 J.Heter-ocycl Chem. 11,77(1974) 等参
照。］
リンは、式［II］ で表される化合物すなわちグアニンから直接、あるい
は、式 [III] で表される化合物すなわち6-メルカプトグアニンより誘
導され合成される方法が知られている。[M.L.Hernden
（エム・エル・ハーンデン）ら、特開昭 61-227583号公
報；W.A.Nasutavicus （ダブリュー・エー・ナスタビク
ス）ら、 J.Heter-ocycl Chem. 11,77(1974) 等参
照。］
【０００４】式［Ｉ］の化合物の精製法としては、多数
の方法が提案されてきたが、いずれも満足すべきもので
はなかった。例えば、ナスタビクス(W.A.Nasutavicus)
らは、反応によって得られた粗生成物をアルカリ溶解と
それに続く酸による再沈殿で行なっているが、この方法
では再沈殿の際に不純物まで同時に沈殿してきてしま
い、純度が期待どおり上昇しない傾向にあった。また、
ハーンデン(M.L.Hernden）らの方法では、アルカリ溶解
−再沈殿のあとに、酢酸エチルによる連続抽出を行なっ
ている。この方法は、ナスタビクスらの手法に比べより
純度の高い式［Ｉ］の化合物が得られるが、式［Ｉ］の
化合物の酢酸エチルに対する溶解性が極めて悪いため
に、多大な時間を要し、かつ抽出残しが生じる等の問題
があり、工業的ではない。
の方法が提案されてきたが、いずれも満足すべきもので
はなかった。例えば、ナスタビクス(W.A.Nasutavicus)
らは、反応によって得られた粗生成物をアルカリ溶解と
それに続く酸による再沈殿で行なっているが、この方法
では再沈殿の際に不純物まで同時に沈殿してきてしま
い、純度が期待どおり上昇しない傾向にあった。また、
ハーンデン(M.L.Hernden）らの方法では、アルカリ溶解
−再沈殿のあとに、酢酸エチルによる連続抽出を行なっ
ている。この方法は、ナスタビクスらの手法に比べより
純度の高い式［Ｉ］の化合物が得られるが、式［Ｉ］の
化合物の酢酸エチルに対する溶解性が極めて悪いため
に、多大な時間を要し、かつ抽出残しが生じる等の問題
があり、工業的ではない。
【０００５】以上のように、化合物［Ｉ］は、抗ウイル
ス剤，抗癌剤，免疫抑制剤，抗生物質などの医薬品原料
として用いられるため、純度の高いものが求められてい
るにもかかわらず、従来方法では純度の低い化合物しか
得られないので問題であった。
ス剤，抗癌剤，免疫抑制剤，抗生物質などの医薬品原料
として用いられるため、純度の高いものが求められてい
るにもかかわらず、従来方法では純度の低い化合物しか
得られないので問題であった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】式［Ｉ］の化合物は、通
常の溶媒には解けにくく、かつ、一旦固形化すると、そ
の結晶は非常に細かいため、反応副生成物のような不純
物が共存すると、これを抱き込んで大きな塊を形成す
る。このような不純物を含む、式［Ｉ］で表されるよう
な化合物の粗生成物の簡便な精製方法は、先に述べたよ
うに従来知られていない。しかし本発明によれば、式
［Ｉ］の化合物を高純度で、しかも容易に精製する方法
が提供される。さらに本発明の方法は、ソックスレー連
続抽出器などのような特殊な装置の使用を避け、かつ、
短時間で大量に処理、精製が可能である。
常の溶媒には解けにくく、かつ、一旦固形化すると、そ
の結晶は非常に細かいため、反応副生成物のような不純
物が共存すると、これを抱き込んで大きな塊を形成す
る。このような不純物を含む、式［Ｉ］で表されるよう
な化合物の粗生成物の簡便な精製方法は、先に述べたよ
うに従来知られていない。しかし本発明によれば、式
［Ｉ］の化合物を高純度で、しかも容易に精製する方法
が提供される。さらに本発明の方法は、ソックスレー連
続抽出器などのような特殊な装置の使用を避け、かつ、
短時間で大量に処理、精製が可能である。
【０００７】即ち本発明方法の１つは、反応副生成物な
どの、種々の不純物を含む式［Ｉ］で表される化合物
を、先ずアルカリ溶液に溶解させ、この段階での不溶解
分を、活性炭処理、及び濾過操作により除去して、式
［Ｉ］の化合物を含む、ほぼ無色に近い透明なアルカリ
溶液を得る。次にこれに、強酸水溶液をゆっくりと滴下
して中和させ、純度の高い式［Ｉ］の化合物を選択的に
析出させることにより、純度の高い、式［Ｉ］で表され
る化合物を得る精製方法である。［精製方法１］
どの、種々の不純物を含む式［Ｉ］で表される化合物
を、先ずアルカリ溶液に溶解させ、この段階での不溶解
分を、活性炭処理、及び濾過操作により除去して、式
［Ｉ］の化合物を含む、ほぼ無色に近い透明なアルカリ
溶液を得る。次にこれに、強酸水溶液をゆっくりと滴下
して中和させ、純度の高い式［Ｉ］の化合物を選択的に
析出させることにより、純度の高い、式［Ｉ］で表され
る化合物を得る精製方法である。［精製方法１］
【０００８】また、本発明方法の他のものは、上記［精
製方法１］で得られた式［Ｉ］の化合物をさらに高純度
の化合物へと精製する方法として、［精製方法１］で得
られた式［Ｉ］の化合物を、式［Ｉ］で表される化合物
に対する選択溶解性が高い、適当な有機溶媒、あるいは
含水有機溶媒に溶解させ、溶解度の低い不純物を濾過操
作、及び必要であれば活性炭処理を行なって除去し、得
られた透明な式［Ｉ］の化合物を含む溶液を減圧により
濃縮、あるいは多量の冷水中に滴下し固化させることに
より高純度の式［Ｉ］の化合物を得る精製方法である。
［精製方法２］
製方法１］で得られた式［Ｉ］の化合物をさらに高純度
の化合物へと精製する方法として、［精製方法１］で得
られた式［Ｉ］の化合物を、式［Ｉ］で表される化合物
に対する選択溶解性が高い、適当な有機溶媒、あるいは
含水有機溶媒に溶解させ、溶解度の低い不純物を濾過操
作、及び必要であれば活性炭処理を行なって除去し、得
られた透明な式［Ｉ］の化合物を含む溶液を減圧により
濃縮、あるいは多量の冷水中に滴下し固化させることに
より高純度の式［Ｉ］の化合物を得る精製方法である。
［精製方法２］
【０００９】上述の［精製方法１］，および［精製方法
２］は、含む不純物の量の程度によって、それぞれ単独
であるいは繰り返して、使用できる。ただし、通常は
ｉ） ［精製方法１］のみ単独、或いはii）［精製方法２］の
み単独、或いはiii） ［精製方法１］，［精製方法２］の順に一度づつ、のい
ずれかの方法で充分に精製が可能である。
２］は、含む不純物の量の程度によって、それぞれ単独
であるいは繰り返して、使用できる。ただし、通常は
ｉ） ［精製方法１］のみ単独、或いはii）［精製方法２］の
み単独、或いはiii） ［精製方法１］，［精製方法２］の順に一度づつ、のい
ずれかの方法で充分に精製が可能である。
【００１０】［精製方法１］において、精製は好ましく
は、不純物を含む化合物［Ｉ］を、アルカリ溶液、例え
ば、水酸化リチウム溶液，水酸化ナトリウム溶液，水酸
化カルシウム溶液中に溶解して行なわれる。このうち、
水酸化ナトリウム溶液が特に好ましい。適当な活性炭処
理は、市販の粒状活性炭あるいは粉末状活性炭などを用
いることが出来る。特に、粉末状の活性炭が好ましく、
使用前に水で湿らせてから用いるのが良い。適当な濾過
操作は、減圧濾過である。
は、不純物を含む化合物［Ｉ］を、アルカリ溶液、例え
ば、水酸化リチウム溶液，水酸化ナトリウム溶液，水酸
化カルシウム溶液中に溶解して行なわれる。このうち、
水酸化ナトリウム溶液が特に好ましい。適当な活性炭処
理は、市販の粒状活性炭あるいは粉末状活性炭などを用
いることが出来る。特に、粉末状の活性炭が好ましく、
使用前に水で湿らせてから用いるのが良い。適当な濾過
操作は、減圧濾過である。
【００１１】不純物を含む化合物［Ｉ］をアルカリに溶
解し、活性炭処理・濾過操作を行なった後得られる透明
な化合物［Ｉ］のアルカリ溶液を酸で中和するが、その
際に適当な酸としては強酸，すなわち、塩酸あるいは硫
酸の水溶液である。特に塩酸の水溶液が好ましい。
解し、活性炭処理・濾過操作を行なった後得られる透明
な化合物［Ｉ］のアルカリ溶液を酸で中和するが、その
際に適当な酸としては強酸，すなわち、塩酸あるいは硫
酸の水溶液である。特に塩酸の水溶液が好ましい。
【００１２】［精製方法２］において、不純物を含む化
合物［Ｉ］から、化合物［Ｉ］のみを、より選択的に溶
解できる有機溶媒および含水有機溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，および含水エ
タノール等が好ましい。特に、50〜60℃に温めたジメチ
ルホルムアミド，室温以上のジメチルスルホキシド，及
び10％以上の水を含むエタノールが好ましい。
合物［Ｉ］から、化合物［Ｉ］のみを、より選択的に溶
解できる有機溶媒および含水有機溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，および含水エ
タノール等が好ましい。特に、50〜60℃に温めたジメチ
ルホルムアミド，室温以上のジメチルスルホキシド，及
び10％以上の水を含むエタノールが好ましい。
【００１３】有機溶媒への化合物［Ｉ］の溶解は、好ま
しくは20〜 100℃の温度で、液を攪拌して行なわれる。
最も好ましくは、ジメチルホルムアミドにおいては60
℃，ジメチルスルホキシドにおいては室温、含水エタノ
ールにおいては90℃でスターラーにて攪拌して、或い
は、超音波処理により攪拌して行なわれる。好ましく
は、不純物を含む化合物［Ｉ］を溶解した溶液が、大部
分透明になるまで、すなわち、溶液の攪拌中は沈殿が舞
ってはいるが、攪拌を止めると沈殿が全て速やかに下に
落ち、液の上澄みは全体として透明で懸濁ではない状態
になるまで攪拌する。通常は、上述したようにそれぞれ
各溶媒ごとに決められた温度で、30分から２時間攪拌し
て行なわれる。
しくは20〜 100℃の温度で、液を攪拌して行なわれる。
最も好ましくは、ジメチルホルムアミドにおいては60
℃，ジメチルスルホキシドにおいては室温、含水エタノ
ールにおいては90℃でスターラーにて攪拌して、或い
は、超音波処理により攪拌して行なわれる。好ましく
は、不純物を含む化合物［Ｉ］を溶解した溶液が、大部
分透明になるまで、すなわち、溶液の攪拌中は沈殿が舞
ってはいるが、攪拌を止めると沈殿が全て速やかに下に
落ち、液の上澄みは全体として透明で懸濁ではない状態
になるまで攪拌する。通常は、上述したようにそれぞれ
各溶媒ごとに決められた温度で、30分から２時間攪拌し
て行なわれる。
【００１４】［精製方法２］においても、特に脱色等を
希望するときは、濾過操作の前に、活性炭処理を行なう
のが適当である。この場合、活性炭は、小量の水で湿ら
せた含水活性炭がとくに好ましい。
希望するときは、濾過操作の前に、活性炭処理を行なう
のが適当である。この場合、活性炭は、小量の水で湿ら
せた含水活性炭がとくに好ましい。
【００１５】有機溶媒に溶解された化合物［Ｉ］は、必
要であれば上述の活性炭処理を行なった後、濾過操作に
より不溶解分を取り除く。得られた濾液は、ロータリー
・エバポレーター等により減圧濃縮する。あるいは、凍
結乾燥により濃縮する。あるいは、さらに濾液を冷水中
に滴下し、生じた固形分を濾取して精製物を得る。
要であれば上述の活性炭処理を行なった後、濾過操作に
より不溶解分を取り除く。得られた濾液は、ロータリー
・エバポレーター等により減圧濃縮する。あるいは、凍
結乾燥により濃縮する。あるいは、さらに濾液を冷水中
に滴下し、生じた固形分を濾取して精製物を得る。
【００１６】化合物［Ｉ］のジメチルホルムアミド溶
液、あるいはジメチルスルホキシド溶液の場合には、水
中に滴下し得られる固形分を濾取し、乾燥する方法が簡
便である。化合物［Ｉ］のエタノール溶液の場合は、そ
のまま減圧濃縮する方法がより容易である。上述の精製
方法は、それが式［Ｉ］で示される化合物の大量生産の
際の大量かつ迅速な精製に適しているので有利である。
液、あるいはジメチルスルホキシド溶液の場合には、水
中に滴下し得られる固形分を濾取し、乾燥する方法が簡
便である。化合物［Ｉ］のエタノール溶液の場合は、そ
のまま減圧濃縮する方法がより容易である。上述の精製
方法は、それが式［Ｉ］で示される化合物の大量生産の
際の大量かつ迅速な精製に適しているので有利である。
【００１７】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００１８】（精製用サンプルの調製）冷却還流管をつ
けた、５Ｌの三口フラスコに、グアニン（ 151ｇ，1.0m
ol），無水塩化テトラエチルアンモニウム（ 199ｇ，1.
2mol）をアセトニトリル（ 2.0Ｌ）中に良く攪拌しなが
ら分散し、そこへオキシ塩化リン（ 600ml）を室温にて
ゆっくりと滴下し加える。滴下終了後、水20mlをゆっく
りと反応系内に加え、そのまま室温にてしばらく攪拌す
る。その際フラスコ内部は少し熱を持つが、発熱がおち
ついたら、油浴によりフラスコを温めて還流条件下で反
応させる。そのまま、２時間還流を行なった後、油浴を
取り去り冷水にてフラスコを冷却する。フラスコ内部の
温度が室温まで下がった後、固形分を濾取し、これを多
量の水に懸濁し、さらに濾過操作、洗浄を行なって2-ア
ミノ-6- クロロプリンの粗生成物(190.0ｇ，1.12mol) 1
12％を得た。こうして得た、2-アミノ-6- クロロプリン
の粗生成物のサンプルを、以下の精製試験に用いた。
けた、５Ｌの三口フラスコに、グアニン（ 151ｇ，1.0m
ol），無水塩化テトラエチルアンモニウム（ 199ｇ，1.
2mol）をアセトニトリル（ 2.0Ｌ）中に良く攪拌しなが
ら分散し、そこへオキシ塩化リン（ 600ml）を室温にて
ゆっくりと滴下し加える。滴下終了後、水20mlをゆっく
りと反応系内に加え、そのまま室温にてしばらく攪拌す
る。その際フラスコ内部は少し熱を持つが、発熱がおち
ついたら、油浴によりフラスコを温めて還流条件下で反
応させる。そのまま、２時間還流を行なった後、油浴を
取り去り冷水にてフラスコを冷却する。フラスコ内部の
温度が室温まで下がった後、固形分を濾取し、これを多
量の水に懸濁し、さらに濾過操作、洗浄を行なって2-ア
ミノ-6- クロロプリンの粗生成物(190.0ｇ，1.12mol) 1
12％を得た。こうして得た、2-アミノ-6- クロロプリン
の粗生成物のサンプルを、以下の精製試験に用いた。
【００１９】（比較例１） 2-アミノ-6- クロロプリン
の精製 先述の方法により得たサンプルを10ｇ取り、ソックスレ
ー抽出器に入れて酢酸エチル１Ｌで24時間連続抽出し
た。白色の固体として、2-アミノ-6- クロロプリンを
1.5ｇ（13.4％）得た。
の精製 先述の方法により得たサンプルを10ｇ取り、ソックスレ
ー抽出器に入れて酢酸エチル１Ｌで24時間連続抽出し
た。白色の固体として、2-アミノ-6- クロロプリンを
1.5ｇ（13.4％）得た。
【００２０】（比較例２） 2-アミノ-6- クロロプリン
の精製 先述の方法により得たサンプルを10ｇ取り、ソックスレ
ー抽出器に入れて酢酸エチルで48時間連続抽出した。白
色の固体として、2-アミノ-6- クロロプリンを1.8ｇ（1
6.1％）得た。
の精製 先述の方法により得たサンプルを10ｇ取り、ソックスレ
ー抽出器に入れて酢酸エチルで48時間連続抽出した。白
色の固体として、2-アミノ-6- クロロプリンを1.8ｇ（1
6.1％）得た。
【００２１】（比較例３） 2-アミノ-6- クロロプリン
の精製 先述の方法により得たサンプルを10ｇ取り、ソックスレ
ー抽出器に入れて酢酸エチルで一週間連続抽出した。白
色の固体として、2-アミノ-6-クロロプリンを2.1ｇ（1
8.8％）得た。
の精製 先述の方法により得たサンプルを10ｇ取り、ソックスレ
ー抽出器に入れて酢酸エチルで一週間連続抽出した。白
色の固体として、2-アミノ-6-クロロプリンを2.1ｇ（1
8.8％）得た。
【００２２】（実施例１） 2-アミノ-6- クロロプリン
の精製方法（方法Ａ） 先に調製した、2-アミノ-6- クロロプリンの粗精製物
を、10ｇ取り、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液50mlに溶解
した。活性炭１ｇを入れ、攪拌の後、濾過操作により不
溶解分を取り除く。得られた溶液に、３Ｎの塩酸水溶液
をゆっくりと加えて中和し、ｐＨ８付近より析出し始め
た固形分を濾過により集める。水で良く洗浄した後、50
℃で１時間乾燥する。
の精製方法（方法Ａ） 先に調製した、2-アミノ-6- クロロプリンの粗精製物
を、10ｇ取り、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液50mlに溶解
した。活性炭１ｇを入れ、攪拌の後、濾過操作により不
溶解分を取り除く。得られた溶液に、３Ｎの塩酸水溶液
をゆっくりと加えて中和し、ｐＨ８付近より析出し始め
た固形分を濾過により集める。水で良く洗浄した後、50
℃で１時間乾燥する。
【００２３】得られた乾燥固形分を、ジメチルスルホキ
シド20mlに分散し、30分攪拌して溶解させる。30分後
に、まだ溶解しないで残っているものは不純物である。
濾過により沈殿を取り除き、得られた透明なジメチルス
ルホキシド溶液を、１Ｌの冷水中に滴下して固型化させ
る。沈殿物を集めて乾燥すると、2-アミノ-6- クロロプ
リンの白色結晶が、 6.8ｇ（60.7％）得られた。高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度測定によ
ると、純度99.5％以上であった。
シド20mlに分散し、30分攪拌して溶解させる。30分後
に、まだ溶解しないで残っているものは不純物である。
濾過により沈殿を取り除き、得られた透明なジメチルス
ルホキシド溶液を、１Ｌの冷水中に滴下して固型化させ
る。沈殿物を集めて乾燥すると、2-アミノ-6- クロロプ
リンの白色結晶が、 6.8ｇ（60.7％）得られた。高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度測定によ
ると、純度99.5％以上であった。
【００２４】（実施例２） 2-アミノ-6- クロロプリン
の精製方法（方法Ｂ） 実施例１において、ジメチルスルホキシド20mlに溶解す
るとあるを、その代わりに、60℃のジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解した。その他は実施例１と同様の方法で行
なった。こうして、2-アミノ-6- クロロプリンの白色結
晶が 5.5ｇ（49.1％）得られた。
の精製方法（方法Ｂ） 実施例１において、ジメチルスルホキシド20mlに溶解す
るとあるを、その代わりに、60℃のジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解した。その他は実施例１と同様の方法で行
なった。こうして、2-アミノ-6- クロロプリンの白色結
晶が 5.5ｇ（49.1％）得られた。
【００２５】（実施例３） 2-アミノ-6- クロロプリン
の精製方法（方法Ｃ） 実施例１と同様に、アルカリによる前処理を行なった。
さらに実施例１において、ジメチルスルホキシド20mlに
溶解するとあるを、その代わりに、90℃の含水エタノー
ル 200mlに溶解した。濾過により沈殿を除去し、得られ
た含水エタノール溶液を、ロータリー・エバポレーター
により濃縮した。こうして、2-アミノ-6- クロロプリン
の淡黄白色結晶が 4.7ｇ（42.0％）得られた。
の精製方法（方法Ｃ） 実施例１と同様に、アルカリによる前処理を行なった。
さらに実施例１において、ジメチルスルホキシド20mlに
溶解するとあるを、その代わりに、90℃の含水エタノー
ル 200mlに溶解した。濾過により沈殿を除去し、得られ
た含水エタノール溶液を、ロータリー・エバポレーター
により濃縮した。こうして、2-アミノ-6- クロロプリン
の淡黄白色結晶が 4.7ｇ（42.0％）得られた。
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、従来、その高純度精製
および反応粗成生物からの高収率精製が困難であること
が知られていた2-アミノ-6- クロロプリンを、容易な手
法で簡単しかも短時間で、かつ、何ら特殊な操作を必要
とせずに精製出来る。そして得られた2-アミノ-6- クロ
ロプリンは不純物の混入を極めて嫌う、医薬品原料の有
用な合成中間体として、充分にその使用に耐えうる程度
に高純度である。
および反応粗成生物からの高収率精製が困難であること
が知られていた2-アミノ-6- クロロプリンを、容易な手
法で簡単しかも短時間で、かつ、何ら特殊な操作を必要
とせずに精製出来る。そして得られた2-アミノ-6- クロ
ロプリンは不純物の混入を極めて嫌う、医薬品原料の有
用な合成中間体として、充分にその使用に耐えうる程度
に高純度である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】（精製用サンプルの調整）冷却還流管をつ
けた、５Ｌの三口フラスコに、グアニン（１５１ｇ、
１．０ｍｏｌ）、無水塩化テトラエチルアンモニウム
（１９９ｇ、１．２ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０
Ｌ）中に良く攪拌しながら分散し、そこへオキシ塩化リ
ン（６００ｍｌ）を室温にてゆっくりと滴下し加える。
滴下終了後、水０．０２ｍｌをゆっくりと反応系内に加
え、そのまま室温にてしばらく攪拌する。その際フラス
コ内部は少し熱を持つが、発熱がおちついたら、油浴に
よりフラスコを温めて還流条件下で反応させる。そのま
ま、２時間還流を行なった後、油浴を取り去り冷水にて
フラスコを冷却する。フラスコ内部の温度が室温まで下
がった後、固形分を濾取し、これを多量の水に懸濁し、
さらに濾過操作、洗浄を行なって２−アミノ−６−クロ
ロプリンの粗生成物（１９０．０ｇ、１．１２ｍｏｌ）
１１２％を得た。 こうして得た、２−アミノ−６−ク
ロロプリンの粗生成物のサンプルを、以下の精製試験に
用いた。
けた、５Ｌの三口フラスコに、グアニン（１５１ｇ、
１．０ｍｏｌ）、無水塩化テトラエチルアンモニウム
（１９９ｇ、１．２ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０
Ｌ）中に良く攪拌しながら分散し、そこへオキシ塩化リ
ン（６００ｍｌ）を室温にてゆっくりと滴下し加える。
滴下終了後、水０．０２ｍｌをゆっくりと反応系内に加
え、そのまま室温にてしばらく攪拌する。その際フラス
コ内部は少し熱を持つが、発熱がおちついたら、油浴に
よりフラスコを温めて還流条件下で反応させる。そのま
ま、２時間還流を行なった後、油浴を取り去り冷水にて
フラスコを冷却する。フラスコ内部の温度が室温まで下
がった後、固形分を濾取し、これを多量の水に懸濁し、
さらに濾過操作、洗浄を行なって２−アミノ−６−クロ
ロプリンの粗生成物（１９０．０ｇ、１．１２ｍｏｌ）
１１２％を得た。 こうして得た、２−アミノ−６−ク
ロロプリンの粗生成物のサンプルを、以下の精製試験に
用いた。
Claims (15)
- 【請求項１】 小量の不純物を含む、式［Ｉ］ で表される化合物を、アルカリに溶解し、活性炭処理す
ることにより非溶解物を除去し、得られたアルカリ溶液
を酸で中和して再沈殿させ、その沈殿を冷水によって洗
浄することにより式［Ｉ］で表される化合物を得ること
を特徴とするプリン化合物の精製方法。 - 【請求項２】 アルカリが、水酸化ナトリウム水溶液で
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 酸が、塩酸水溶液である請求項１又は２
記載の方法。 - 【請求項４】 活性炭が、含水粉末上活性炭である請求
項１，２又は３記載の方法。 - 【請求項５】 小量の不純物を含む上記式［Ｉ］で表さ
れる化合物を、不純物が溶解しにくく、式［Ｉ］で表さ
れる化合物がより溶解しやすい適当な有機溶媒に溶解
し、不溶解分を活性炭処理及び濾過操作により除去し、
濾液を濃縮することによって式［Ｉ］で表される化合物
を得ることを特徴とするプリン化合物の精製方法。 - 【請求項６】 適当な有機溶媒が、ジメチルホルムアミ
ドである請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 ジメチルホルムアミドが、熱ジメチルホ
ルムアミドである請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 適当な有機溶媒が、ジメチルスルホキシ
ドである請求項５記載の方法。 - 【請求項９】 適当な有機溶媒が、含水アルコールであ
る請求項５記載の方法。 - 【請求項１０】 含水アルコールが、含水エタノールで
ある請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 含水エタノールが、熱含水エタノール
である請求項10記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１記載の方法を行なった後、続
いて請求項５記載の方法を行なうことにより、純度の高
い上記式［Ｉ］で表される化合物を得ることを特徴とす
るプリン化合物の精製方法。 - 【請求項１３】 上記式［Ｉ］で表される化合物に対し
て、小量の不純物が１〜50％含まれる請求項１〜12のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜13の何れか１項記載の方法
により精製される上記式［Ｉ］の化合物を精製する方
法。 - 【請求項１５】 請求項１〜13の何れか１項記載の方法
によって製造される上記式［Ｉ］の化合物から製造され
るグアニンヌクレオシドアナログ抗ウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3282293A JPH0597852A (ja) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | プリン化合物の精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3282293A JPH0597852A (ja) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | プリン化合物の精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597852A true JPH0597852A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17650542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3282293A Pending JPH0597852A (ja) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | プリン化合物の精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597852A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021664A1 (de) * | 1995-01-09 | 1996-07-18 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-amino-6-chlorpurin und zwischenprodukte dafür |
-
1991
- 1991-10-02 JP JP3282293A patent/JPH0597852A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021664A1 (de) * | 1995-01-09 | 1996-07-18 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-amino-6-chlorpurin und zwischenprodukte dafür |
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