CZ20033456A3 - Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug Download PDF

Info

Publication number
CZ20033456A3
CZ20033456A3 CZ20033456A CZ20033456A CZ20033456A3 CZ 20033456 A3 CZ20033456 A3 CZ 20033456A3 CZ 20033456 A CZ20033456 A CZ 20033456A CZ 20033456 A CZ20033456 A CZ 20033456A CZ 20033456 A3 CZ20033456 A3 CZ 20033456A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
amino
optionally
Prior art date
Application number
CZ20033456A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Christian Babcock
Dwayne Thomas Friesen
Ravi Mysore Shanker
Daniel Tod Smithey
Ralph Tadday
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23158346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20033456(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20033456A3 publication Critical patent/CZ20033456A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

Farmaceutická kompozice zahrnujíc! adsorbát amorfního léčiva
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká farmaceutických kompozic zahrnujících léčivo s nízkou rozpustností a podkladový materiál s velkým měrným povrchem, přičemž toto léčivo a uvedený podkladový materiál jsou spolu zkombinovány tak, že spolu tvoří adsorbát.
Dosavadní stav techniky
Léčiva s nízkou rozpustností často vykazují velmi nízkou biologickou dostupnost nebo nepravidelnou absorpci, přičemž stupeň nepravidelnosti absorpce je ovlivněn faktory, jako je velikost dávky, stav výživy pacienta a použitá forma léčiva. Zvýšení biologické dostupnosti léčiv s nízkou rozpustností je předmětem mnoha výzkumných programů. Zvýšení biologické dostupnosti je založeno na zvýšení koncentrace daného léčiva v roztoku za účelem zlepšení jeho absorpce.
Je všeobecně známo, že amorfní forma léčiva s nízkou rozpustností, které může existovat buď v krystalické nebo amorfní formě, může dočasně zajistit vyšší koncentraci daného léčiva ve vodě v porovnání s rovnovážnou koncentrací získanou při rozpuštění léčiva v prostředí použití. Takovéto amorfní formy mohou sestávat ze samotného léčiva, disperze daného léčiva v matrixovém materiálu nebo z léčiva adsorbovaného na podkladový materiál. Předpokládá se, že takovéto amorfní formy daného léčiva se mohou rozpouštět rychleji než odpovídající krystalická forma, přičemž se často rozpouštějí rychleji než se léčivo může vysrážet z roztoku. Výsledkem tohoto jevu je, že amorfní forma může dočasně zajistit vyšší než rovnovážnou koncentraci daného léčiva.
Ačkoli uvedené amorfní formy mohou vykazovat na počátku rozpouštění vyšší koncentraci léčiva v prostředí použití, je tato zvýšená koncentrace často jen krátkodobá. V obvyklém případě se počáteční zvýšená koncentrace léčiva rychle mění na nižší rovnovážnou koncentraci daného léčiva.
Jedním z problémů při použití amorfní formy léčiva je skutečnost, že pevné léčivo nemusí být fyzikálně stálé v amorfní formě. Velmi často má krystalická forma léčiva nižší volnou energii, takže s časem má daná amorfní forma sklon ke krystalizaci. Rychlost krystalizace je možné ovlivnit podmínkami skladování, jako je teplota a relativní vlhkost, a dále volbou složek dané kompozice.
V publikaci D. Monkhouse, et al., Use of Adsorbents in Enhancement of Drug Dissolution I, J. Pharm. Sciences, 1972, 61(9), 1430 je popsáno vytváření adsorbentů, které zahrnuje smíchání léčiva a ve vodě nerozpustného adsorbentů, jako je mikronizovaný oxid křemičitý nebo kyselina křemičitá, přidání organického rozpouštědla v množství, jež postačuje k rozpuštění léčiva a následné odpaření rozpouštědla pomocí proudu filtrovaného vzduchu. Autoři publikace uvádějí, že takto bylo dosaženo zvýšení rychlosti rozpouštění léčiva.
V patentu Spojených států amerických číslo US 4,772,627 (Matsui, et al.) je popsána mletá směs krystalického léčiva s velmi nízkou rozpustností a adsorbentů. Uvedená směs léčiva a • · · ·
O «,······» '•s ··· ··· ·· ··· *· · adsorbentu se mele za účelem získání amorfního léčiva. V patentu se uvádí, že tímto způsobem je možné dosáhnout vyšší rozpustnosti léčiva, jakož i vyšší absorpce léčiva.
V patentu Spojených států amerických číslo US 4,711,774 (Denick, Jr., et al.) je popsán adsorbát léčiva a komplexního křemičitanu hlinitohořečnatého. Uvedené léčivo se rozpustí v rozpouštědle, přidá se ke křemičitanu hlinitohořečnatému a vzniklá směs se následně usuší. Získaný adsorbát se používá pro maskování chuti hořkých léčiv.
V patentu Spojených států amerických číslo US 5,449,521 (Lovrecich) je popsáno amorfní léčivo, jež je naadsorbované na povrch podkladového materiálu. Uvedeným podkladovým materiálem mohou být síťované polymery, lineární polymery, ve vodě rozpustná komplexotvorná činidla a porézní anorganické materiály. Léčivo a podkladový materiál se společně melou v mlýnu, jehož mlecí komora je nasycena parami jednoho nebo více rozpouštědel schopných rozpustit dané léčivo. Vzniklý produkt se suší a prosívá. Získané kompozice mají údajně nižší skupenské teplo tání, nižší teplotu tání, rychleji se rozpouštějí a mají rychlejší kinetiku rozpouštění.
V souladu s výše uvedeným existuje stále poptávka po kompozici zahrnující amorfní formu léčiva, která je fyzikálně stabilní za obvyklých skladovacích podmínek a která může zvýšit biologickou dostupnost málo rozpustných léčiv. Tyto a další potřeby, jež jsou odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé, jsou uspokojeny předmětným vynálezem, který je popsán v dalším textu.
• ·
Podstata vynálezu
Výše popsané nevýhody dosavadního stavu techniky jsou překonány prvním aspektem předmětného vynálezu, kterým jsou farmaceutické kompozice zahrnující pevný adsorbát, ve kterém je léčivo s nízkou rozpustností adsorbováno na podkladový materiál, jehož měrný povrch je alespoň 20 m2/gram, přičemž alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní a uvedený adsorbát zajišťuje vyšší koncentraci uvedeného léčiva v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí získanou pomalým odpařováním, která zahrnuje uvedené léčivo a uvedený podkladový materiál, avšak která je vytvořena odpařením rozpouštědla ze suspenze uvedeného léčiva v rozpouštědle, ve kterém je suspendovaný uvedený podkladový materiál, přičemž odpařování uvedeného rozpouštědla za účelem vytvoření uvedené srovnávací kompozice se provádí po dobu alespoň 30 minut .
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou farmaceutické kompozice zahrnující pevný adsorbát, ve kterém je léčivo s nízkou rozpustností adsorbováno na podkladový materiál, jehož měrný povrch je alespoň 20 m2/gram, přičemž alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní; a polymer pro zvýšení koncentrace.
V jednom z výhodných provedení tohoto vynálezu uvedený adsorbát zajišťuje vyšší koncentraci uvedeného léčiva v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí získanou pomalým odpařováním, která zahrnuje uvedené léčivo a uvedený podkladový materiál, avšak která je vytvořena odpařením rozpouštědla ze suspenze uvedeného léčiva v rozpouštědle, ve •·· ·· ··· ·· ··· · kterém je suspendovaný uvedený podkladový materiál, přičemž odpařováni uvedeného rozpouštědla za účelem vytvořeni uvedené srovnávací kompozice se provádí po dobu alespoň 30 minut.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedený adsorbát fyzikálně stabilnější než uvedená srovnávací kompozice získaná pomalým odpařováním.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu má léčivo v uvedeném adsorbátu teplotu skelného přechodu, která se podstatně liší od teploty skelného přechodu samotného uvedeného léčiva v amorfní formě, jež není adsorbováno na uvedený podkladový materiál.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu tvoří uvedené léčivo vrstvu molekul léčiva adsorbovaných na povrch uvedeného podkladového materiálu, přičemž tloušťka této vrstvy není větší než trojnásobek průměru uvedeného léčiva.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedené léčivo adsorbováno na povrch uvedeného podkladového materiálu v podstatě ve formě monovrstvy.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu má léčivo v uvedeném adsorbátu zlepšenou fyzikální stabilitu v porovnání se srovnávací kompozicí, která obsahuje ekvivalentní množství samotného uvedeného léčiva v amorfní formě, jež není adsorbováno na uvedený podkladový materiál. Ve výhodném provedení činí rychlost krystalizace daného léčiva v uvedeném adsorbátu méně než 90 procent rychlosti krystalizace stejného léčiva v amorfní formě.
• · · · · ·
Další výhodné provedení tohoto vynálezu se týká léčiva v uvedeném adsorbátu, jehož stupeň zlepšení chemické stability je alespoň přibližně 1,25 v porovnání se samotným uvedeným léčivem v amorfní formě, jež není adsorbováno na uvedený podkladový materiál.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu má léčivo v uvedeném adsorbátu stupeň zlepšení chemické stability alespoň přibližně 1,25 v porovnání s alespoň jednou z následujících forem uvedeného léčiva: léčivem obsaženým v první srovnávací kompozici, jež obsahuje ekvivalentní množství uvedeného léčiva v amorfní formě, které je smícháno s výše uvedeným polymerem pro zvýšení koncentrace, a léčivem obsaženým v druhé srovnávací kompozici, která sestává z pevné amorfní disperze ekvivalentního množství uvedeného léčiva a uvedeného polymeru pro zvýšení koncentrace.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedené léčivo citlivé na kyseliny a uvedený polymer pro zvýšení koncentrace je kyselý.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je měrný povrch uvedeného podkladového materiálu alespoň 50 m2/gram, výhodně alespoň 180 m2/gram.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu má adsorbát formu aglomerátů, jejichž střední průměr je v rozmezí od přibližně 10 nanometrů do přibližně 100 mikrometrů, výhodně od přibližně 10 nanometrů do přibližně 1 mikrometru.
• « ···» • · · · · · • · · · · · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · ·· ··· ·· *
Podle dalšího výhodného provedení předmětného vynálezu je uvedeným podkladovým materiálem anorganický oxid, kterým je výhodně oxid křemičitý (SiO2), oxid titaničitý (TiO2) , ZnO2, oxid zinečnatý (ZnO), oxid hlinitý (AI2O3) , nebo zeolit.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedeným podkladovým materiálem ve vodě nerozpustný polymer, kterým je výhodně síťovaný polyvinylpyrrolidinon, síťovaný acetát-ftalát celulosy, síťovaný acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, mikrokrystalická celulosa, kopolymer polyethylenu a polyvinylalkoholu, kopolymer polyethylenu a polyvinylpyrrolidinonu, síťovaná karboxymethylcelulosa, sodná sůl glykolátu škrobu nebo síťovaný styrendivinylbenzen.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedeným podkladovým materiálem aktivní uhlí, výhodně pak karbonizovaný polymer, jako jsou polyimidy, polyakrylonitril, fenolové pryskyřice, acetát celulosy, regenerovaná celulosa a umělé hedvábí (rayon).
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je léčivo obsažené v uvedeném adsorbátu v podstatě amorfní, výhodně je léčivo téměř zcela amorfní.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu jsou léčivo a uvedený polymer pro zvýšení koncentrace koadsorbovány na povrchu uvedeného podkladového materiálu, výhodně mají uvedené léčivo a uvedený polymer v podstatě formu amorfní disperze a ještě výhodněji je tato disperze v podstatě homogenní.
• ······ · · · ·· * · · · · · • · ···· · · · · • ·· · · * · · · · · · ··· ··· ·· ···
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je kompozicí podle předmětného vynálezu směs uvedeného adsorbátu a uvedeného polymeru pro zvýšení koncentrace, výhodně je kompozicí podle předmětného vynálezu směs částic uvedeného adsorbátu a částic uvedeného polymeru pro zvýšení koncentrace. V ještě výhodnějším provedení se jak adsorbát, tak polymer pro zvýšení koncentrace nacházejí v oddělených oblastech. Ve výhodném provedení se uvedená směs vytváří granulováním za mokra a/nebo granulováním za sucha.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu obsahuje uvedený polymer pro zvýšení koncentrace hydrofobní část a hydrofilní část.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným polymerem zvyšujícím koncentraci ionizovatelný polymer na bázi celulosy, kterým je výhodně sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát celulosy, acetát-sukcinát methylcelulosy, acetát-sukcinát ethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-sukcinát celulosy, butyrát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylcelulosa, karboxyethylcelulosa, ethylkarboxymethylcelulosa, acetát-ftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetátftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, propionát-ftalát celulosy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetáttrimellitát celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethyl9 • ·· ··· ·· · · · · * · ♦ · · • · « · · • · ♦
celulosy, acetát-trimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-trimellitát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetátpyridindikarboxylát celulosy, kyselina salicylová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulosy, kyselina ethylbenzoová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylethylbenzoová-acetát celulosy, kyselina ethylftalová-acetát celulosy, kyselina ethylnikotinová-acetát celulosy, kyselina ethylpikolinová-acetát celulosy nebo směsi uvedených látek.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným polymerem pro zvýšení koncentrace ionizovatelný, necelulosový polymer, kterým jsou výhodně karboxylovou kyselinou funkcionalizované polymethakryláty, karboxylovou kyselinou funkcionalizované polyakryláty, aminem funkcionalizované polyakryláty, aminem funkcionalizované polymethakryláty, proteiny, karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby nebo směsi těchto látek.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným polymerem pro zvýšení koncentrace ionizovatelný polymer na bázi celulosy, kterým je výhodně acetát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa, hydroxyethylmethylcelulosa, acetát hydroxyethylcelulosy, hydroxyethylethylcelulosa nebo směsi těchto látek.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným polymerem pro zvýšení koncentrace ionizovatelný, necelulosový polymer, kterým je výhodně vinylový polymer nebo kopolymer obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny ·· · · · · « · • · · ·♦·· · ··· • « ♦ « · · · · · • · · · · • * ··· · · · zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylacyloxylovou skupinu a cyklickou amidovou skupinu, vinylové kopolymery alespoň jedné hydrofilní, hydroxylovou skupinu obsahující opakující se jednotky a alespoň jedné hydrofobní, alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující opakující se jednotky, polyvinylalkoholy, které obsahují alespoň část opakujících se jednotek v nehydrolyzované formě, kopolymery polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu, kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyethylenu a polyvinylalkoholu, polyoxyethylen-polyoxypropylenové blokové kopolymery a směsi těchto látek.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným polymerem pro zvýšení koncentrace neutralizovaný kyselý polymer.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu poskytuje kompozice podle předmětného vynálezu po jejím přidání do prostředí použití takovou velikost plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne srovnávací kompozice obsahující ekvivalentní množství samotného krystalického léčiva, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného použitého média.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu zajišťuje kompozice po jejím přidání do prostředí použití maximální koncentraci léčiva v uvedeném prostředí použití, která je • · ···· • · · · · · · · «·· ··· ·♦ ··· ·· ♦ alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace stejného léčiva, která je zajištěna při použití srovnávací kompozice, jež zahrnuje ekvivalentní množství samotného krystalického léčiva.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu zajišťuje kompozice po jejím přidání do prostředí použití relativní biologickou dostupnost, která je alespoň 1,25-násobkem biologické dostupnosti zajištěné při použití srovnávací kompozice, jež sestává z ekvivalentního množství samotného krystalického léčiva.
V dalším výhodném provedení je uvedené léčivo vybráno ze skupiny zahrnující antihypertenziva, ataraktika, činidla proti srážlivosti krve, antikonvulsiva, činidla pro snížení hladiny krevního cukru, činidla pro snížení překrvení, antihistaminika, antitusika, antineoplastika, β-blokátory, protizánětlivá činidla, antipsychotická činidla, kognitivní enhancery, činidla pro snížení hladiny cholesterolu, antiobezitní činidla, činidla ovlivňující autoimunitní poruchy, činidla proti impotenci, antibakteriální a antifungální činidla, hypnotika, činidla proti Parkinsonově chorobě, činidla proti Alzheimerově chorobě, antibiotika, antidepresiva, antivirotika, antiaterosklerotika, inhibitory glykogenfosforylasy a inhibitory transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu.
V dalším provedení je uvedeným léčivem [R- (R*S*)]-5-chlorN-[2-hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-l-(fenylmethyl)propyl-lH-indol-2-karboxamid; [ (1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl-)-3-oxypropyl]amid kyseliny
5-chlor-lH-indol-2-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-
• · · · ♦ * • · · w · ·«· ··· ·· ··
6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[3,5-bistrifluormethylbenzyl)~ methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové; [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluorbenzyl)2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-ethyl-β-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; 5-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl-6-chloroxindol; a indomethacin.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob podávání léčiva pacientovi, jenž potřebuje uvedené léčivo, který zahrnuje společné podávání (koadministraci) (a) adsorbátu zahrnujícího léčivo s nízkou rozpustností, jež je adsorbované na povrchu podkladového materiálu, přičemž velikost měrného povrchu uvedeného podkladového materiálu je alespoň 20 m2/gram a alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní; a (b) polymeru pro zvýšení koncentrace.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se uvedený adsorbát podává odděleně od uvedeného polymeru pro zvýšení koncentrace nebo se uvedený polymer pro zvýšení koncentrace podává v přibližně stejném čase.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu jsou uvedený adsorbát a uvedený polymer pro zvýšení koncentrace obsaženy v jediné dávkové formě.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy farmaceutické kompozice, který zahrnuje (a) opatření podkladového materiálu s měrným povrchem alespoň 20 m2/gram; (b) přidá• 9 *
«·· ···· • · • ··· ·· · • · · • · · · • ♦ · · ·· · * · · · ní uvedeného podkladového materiálu do rozpouštědla za vzniku suspenze a míchání této suspenze; (c) rozpuštění léčiva s nízkou rozpustností v uvedeném rozpouštědle; a (d) rychlé odstranění uvedeného rozpouštědla z uvedené suspenze za vzniku adsorbátu zahrnujícího uvedené léčivo s nízkou rozpustností, jež je adsorbováno na povrchu uvedeného podkladového materiálu, přičemž alespoň větší část uvedeného léčiva obsaženého v uvedeném adsorbátu je v amorfní formě.
V jednom z výhodných provedení tohoto způsobu zahrnuje stupeň míchání sonikaci uvedené suspenze.
V dalším výhodném provedení tohoto způsobu je stupeň odstraňování rozpouštědla z uvedené suspenze proveden pomocí sprejového sušení uvedené suspenze.
V dalším výhodném provedení zahrnuje uvedený způsob další stupeň, ve kterém se do uvedené suspenze přidává polymer pro zvýšení koncentrace.
V dalším výhodném provedení zahrnuje uvedený způsob další stupeň, ve kterém se mísí uvedený adsorbát s polymerem pro zvýšení koncentrace.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy farmaceutické kompozice, který zahrnuje (a) opatření podkladového materiálu s měrným povrchem alespoň 20 m2/gram; (b) roztavení léčiva s nízkou rozpustností; (c) smíchání uvedeného léčiva s nízkou rozpustností s uvedeným podkladovým materiálem za vzniku směsi; a (d) ochlazení uvedené směsi tak, že uvedené léčivo s nízkou rozpustností je adsorbováno na povrch uvede-
• · ·· · • · · • · · · • ♦ ft · ···· 9 · · · ·* * ného podkladového materiálu za vzniku adsorbátu, přičemž alespoň větší část uvedeného léčiva obsaženého v uvedeném adsorbátu je v amorfní formě.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu zahrnuje uvedený způsob další stupeň, ve kterém se mísí polymer pro zvýšení koncentrace s uvedeným léčivem s nízkou rozpustností a uvedeným podkladovým materiálem.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu zahrnuje uvedený způsob další stupeň, ve kterém se mísí uvedený adsorbát s polymerem pro zvýšení koncentrace.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou farmaceutické kompozice připravené výše popsanými způsoby.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je pevný adsorbát zahrnující léčivo s nízkou rozpustností naadsorbované na povrch podkladového materiálu, přičemž uvedený podkladový materiál má měrný povrch alespoň 20 m2/gram a alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní, přičemž uvedený adsorbát zajišťuje vyšší koncentraci uvedeného léčiva v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí obsahující ekvivalentní množství léčiva, jež byla vytvořena pomalým odpařováním.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu uvedený pevný adsorbát dále zahrnuje polymer pro zvýšení koncentrace.
V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedený pevný adsorbát smíchán s polymerem pro zvýšení koncentrace.
·* ···· • · · • · ···
V některých provedeních předmětného vynálezu zajišťuje uvedená kompozice zvýšenou stabilitu amorfního léčiva obsaženého v uvedeném adsorbátu. Kromě toho slouží uvedené kompozice v některých provedeních tohoto vynálezu ke zvýšení koncentrace, čímž je zajištěno zvýšení koncentrace léčiva v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí obsahující ekvivalentní množství samotného krystalického léčiva.
Jedním z klíčů k předmětnému vynálezu bylo zjištění, že vytvoření adsorbátu léčivo/podkladový materiál, ve kterém je větší část uvedeného léčiva v amorfní formě, vede k počátečnímu zvýšení koncentrace léčiva v prostředí použití a dále zjištění, že tuto zvýšenou koncentraci je možné udržet pomocí interakce uvedeného léčiva obsaženého v roztoku s uvedeným adsorbátem. Bez vyvozování jakéhokoli mechanismu účinku se tedy předpokládá, že interakce léčiva obsaženého v roztoku s adsorbátem podle tohoto vynálezu inhibuje srážení nebo krystalizaci uvedeného léčiva, což umožňuje udržení počáteční zvýšené koncentrace léčiva v roztoku oproti rychlému snížení koncentrace léčiva, ke kterému dochází pokud se do prostředí použití přidává samotné amorfní léčivo.
Pro ty aspekty předmětného vynálezu, které zahrnují použití polymeru pro zvýšení koncentrace, platí, že dané prostředí použití obsahuje adsorbát léčivo/podkladový materiál spolu s polymerem pro zvýšení koncentrace. Bez vyvozování jakéhokoli mechanismu účinku se tedy předpokládá, že uvedené polymery zvyšující koncentraci podle tohoto vynálezu mohou rovněž působit jakožto inhibitory krystalizace nebo srážení. V ·· ··· · • · * • · · · · • ♦ · • · · ·· ··· ·· · • · · • · · · « · ····· • · · ·· 9 některých případech mohou uvedené polymery pro zvýšení koncentrace rovněž interagovat s léčivem za vzniku různých typů struktur polymer-léčivo, jako jsou agregáty nebo koloidy. Kromě toho mohou polymer, léčivo a podkladový materiál spolu interagovat v roztoku za vzniku různých typů struktur léčivopolymer-podkladový materiál, jako jsou agregáty nebo koloidy.
Bez ohledu na mechanismus účinku zajišťují kompozice podle předmětného vynálezu vyšší koncentraci léčiva v prostředí použití. Adsorbát podle tohoto vynálezu zajišťuje po přidání do prostředí použití počáteční koncentraci léčiva, která převyšuje jeho rovnovážnou koncentraci. Uvedený adsorbát a/nebo polymer pro zvýšení koncentrace retardují rychlost, kterou dochází k poklesu uvedené počáteční zvýšené koncentrace na rovnovážnou koncentraci. Kompozice podle předmětného vynálezu tedy zajišťují dosažení plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, neboli pod koncentrační křivkou (dále jen „AUC nebo „plocha pod křivkou), která je větší než plocha pod křivkou dosažená při použití samotného krystalického léčiva. Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu zajišťují kompozice podle předmětného vynálezu dosažení plochy pod křivkou (AUC), která je větší než plocha pod křivkou dosažená při použití samotného léčiva v amorfní formě.
V případě kompozic, jež obsahují polymer pro zvýšení koncentrace, platí, že tyto kompozice výhodně zajišťují dosažení takové plochy pod křivkou (AUC) nebo maximální koncentraci léčiva, která je větší než plocha pod křivkou (AUC) nebo maximální koncentrace léčiva dosažená při použití srovnávací kompozice, která se skládá ze samotného léčiva v amorfní formě (tzn., že neobsahuje ani podkladový materiál ani
·· · · ·· · • ♦ · • · · ·· · polymer pro zvýšení koncentrace). Ve výhodném provedení tohoto vynálezu zajišťují uvedené kompozice dosažení takové plochy pod křivkou (AUC) nebo maximální koncentraci léčiva, která je větší než plocha pod křivkou (AUC) nebo maximální koncentrace léčiva dosažená při použití srovnávacího adsorbátu léčivo/podkladový materiál, jenž neobsahuje polymer pro zvýšení koncentrace. Nicméně, výhod spojených s tímto vynálezem může být dosaženo pouhým zpomalením rychlosti, kterou dochází k poklesu zvýšené koncentrace léčiva na rovnovážnou koncentraci, a to i bez dosažení vyšší maximální koncentrace léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí.
Výsledek zvětšení plochy pod křivkou (AUC) se může projevit tak, že kompozice podle předmětného vynálezu mohou rovněž zajišťovat zvýšenou biologickou dostupnost léčiva tím, že je zvýšena koncentrace léčiva, jež zůstává rozpuštěno v prostředí použití, zejména pak v gastrointestinálním (GI) traktu. Zvýšení koncentrace léčiva v roztoku umožňuje rychlejší absorpci léčiva a tím pádem dosažení vyšší hladiny léčiva v krvi. V některých případech umožňuje tato zvýšená rychlost absorpce léčiva umožnit dosažení účinné hladiny léčiva, kterou by při podání konvenčních forem léčiva nebylo možné dosáhnout. V jiných případech umožňuje podávání kompozic podle předmětného vynálezu dosažení účinných hladin léčiva v krvi při použití nižších dávek daného léčiva, což umožňuje snížení dávek léčiva, které je nutné podávat a tím i snížení variability hladiny uvedeného léčiva v krvi. Uvedené kompozice mohou rovněž umožňovat snížení velikosti dávkové formy, která je závislá na množství podkladového materiálu a/nebo polymeru jež je třeba použít.
• · ·· ···· ·» · • e ·· · · · · · · • · · · »·· · · · · • · · · * ·«·· »··· • · · · · · · · ··· ·« ·<· ·· ·
Dále díky tomu, že kompozice podle předmětného vynálezu zajišťují vyšší koncentraci léčiva rozpuštěného v prostředí použití a díky tomu, že jakmile je této vyšší koncentrace léčiva dosaženo má tato koncentrace sklon zůstat vysoká díky inhibici srážení nebo krystalizace léčiva, mohou mít kompozice podle předmětného vynálezu celou řadu kladných účinků. Za prvé, v případě kdy uvedeným prostředím použití je gastrointestinální (GI) trakt, mohou kompozice podle předmětného vynálezu vykazovat menší variabilitu v absorpci léčiva jakožto výsledku naplněného/vyprázdněného stavu gastrointestinálního (GI) traktu člověka nebo zvířete. Za druhé, díky prodloužené době zvýšené koncentrace léčiva v gastrointestinálním (GI) traktu může absorpce léčiva probíhat během delšího časového období a účinná hladina léčiva v krvi může být rovněž zachována déle.
V některých případech poskytuje postup stabilizace léčiva ve formě adsorbátu léčiva a podkladového materiálu a následné smíchání uvedeného adsorbátu s polymerem pro zvýšení koncentrace další výhodu spojenou s tímto vynálezem, kterou je umožnění použití polymerů pro zvýšení koncentrace, které z nějakého důvodu nejsou vhodné pro vytvoření molekulární disperze s daným léčivem. Potíže při vytváření stabilní disperze mohou být způsobeny protikladnými interakcemi mezi léčivem a polymerem v disperzi, které vedou k chemické a/nebo fyzikální nestabilitě léčiva obsaženého v uvedené disperzi. Tak například, i když kyselý polymer na bázi celulosy může pro některá léčiva zajistit vynikající zvýšení koncentrace, mohou takovéto polymery chemicky rozkládat léčiva citlivá na kyselinu, pokud jsou tato obsažena v dané disperzi.
·· ···« ··* * • · · * · • ··· · · · · • · · · ···♦· • · · · · · * · ··· ··· ·· ··· ·· *
Předmětný vynález řeší shora popsaný problém vytvořením adsorbátu léčiva a podkladového materiálu a následným smícháním uvedeného adsorbátu s polymerem pro zvýšení koncentrace za vzniku kompozice podle tohoto vynálezu. Tímto postupem je dosaženo výhody zlepšení stability léčiva a zároveň je zajištěn další stupeň zvýšení koncentrace, které je zprostředkováno přítomností polymeru pro zvýšení koncentrace.
Výše popsané a další aspekty tohoto vynálezu, jakož i charakteristické rysy a výhody spojené s tímto vynálezem budou více zřejmé z následujícího podrobného popisu předmětu tohoto vynálezu.
Předmětný vynález se týká adsorbátu složených z léčiva s nízkou rozpustností a podkladového materiálu s vysokým měrným povrchem. Kompozice podle předmětného vynálezu mohou případně obsahovat polymery pro zvýšení koncentrace. Vhodné léčiva, podkladové materiály a polymery pro zvýšení koncentrace, jakož i způsoby přípravy kompozic podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujícím textu.
Léčivo
Výraz „léčivo se v tomto textu používá ve svém obvyklém významu a označuje sloučeninu mající při jejím podání živočichovi, zejména pak člověku, příznivé profylaktické a/nebo terapeutické vlastnosti. Pro využití výhod spojených s předmětným vynálezem nemusí být uvedeným léčivem léčivo s nízkou rozpustností, avšak léčiva s nízkou rozpustností představují výhodnou třídu léčiv pro použití podle tohoto vynálezu. Dokonce i léčiva, která vykazují uspokojivou rozpustnost v požado20 ·» ···· • · • ··· ·· « • · · • · · · i «··· · · · · ··*· • · » · · · · · ··· ··· ·· ··* ·· 9 váném prostředí použití, mohou využívat výhod spojených se zvýšením rozpustnosti/biologické dostupnosti, které je umožněno tímto vynálezem, a to pokud je pomocí tohoto vynálezu dosaženo snížení velikosti dávky potřebné pro terapeutickou účinnost daného léčiva nebo pokud je pomocí tohoto vynálezu dosaženo zvýšení rychlosti absorpce léčiva v případech, kdy je žádoucí rychlý nástup účinku daného léčiva.
Výhodně je uvedeným léčivem „léčivo s nízkou rozpustností, čímž se rozumí, že dané léčivo může být buď „v podstatě nerozpustné ve vodě, což znamená, že uvedené léčivo se jen minimálně rozpouští ve vodě při fyziologicky relevantním pH (např. v rozmezí pH od 1 do 8), přičemž tato rozpustnost činí méně než 0,01 miligramu/mililitr, nebo může být dané léčivo „těžko rozpustné ve vodě, což znamená, že jeho rozpustnost ve vodě je až přibližně 1 až 2 miligramy/mililitr, nebo může mít uvedené léčivo nízkou až střední rozpustnost ve vodě, která se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 miligramu/ mililitr do přibližně 20 až 40 miligramů/mililitr. Předmět tohoto vynálezu nalézá větší uplatnění s klesající rozpustností daného léčiva. Kompozice podle tohoto vynálezu jsou tak výhodné pro léčiva s nízkou rozpustností, jejichž rozpustnost je nižší než 10 miligramů/mililitr, ještě výhodnější jsou tyto kompozice pro léčiva s nízkou rozpustností, jejichž rozpustnost je nižší než 1 miligram/mililitr a ještě výhodnější pro léčiva s nízkou rozpustností, jejichž rozpustnost je nižší než 0,1 miligramu/mililitr. Obecně je možné říci, že uvedené léčivo má poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě větší než 10 mililitrů, obvykleji větší než 100 mililitrů, přičemž rozpustnost léčiva (udávaná v miligramech/mililitr) je minimální hodnota pozorovaná v jakémkoli fyziologicky • · · ········ £* -1- ··· ··· ·· ··· ·· · relevantním vodném roztoku (např. v roztoku o pH v rozmezí od 1 do 8), včetně USP simulovaných gastrických a intestinálních pufrů, a dávka léčiva se udává v miligramech. Poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě je tedy možné vypočítat jakožto podíl dávky (v miligramech) a rozpustnosti (v miligramech/mililitr).
Skupina výhodných tříd léčiv zahrnuje antihypertenziva, ataraktika, činidla proti srážlivosti krve, antikonvulsiva, činidla pro snížení hladiny krevního cukru, činidla pro snížení překrvení, antihistaminika, antitusika, antineoplastika, β-blokátory, protizánětlivá činidla, antipsychotická činidla, kognitivní enhancery, činidla pro snížení hladiny cholesterolu, antiaterosklerotická činidla, antiobezitní činidla, činidla ovlivňující autoimunitní poruchy, činidla proti impotenci, antibakteriální a antifungální činidla, hypnotika, činidla proti Parkinsonově chorobě, činidla proti Alzheimerově chorobě, antibiotika, antidepresiva, antivirotika, inhibitory glykogenfosforylasy a inhibitory transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu, bez omezení na uvedené příklady.
Všechny níže uvedené názvy konkrétních léčiv v sobě pro účely tohoto vynálezu zahrnují neutrální formu daného léčiva, farmaceuticky přijatelné soli daného léčiva jakož i prekurzory daného léčiva. Jako konkrétní příklad antihypertenziva je možné uvést prazosin, nifedipin, amlodipinbesylát, trimazosin a doxazosin; jako konkrétní příklad činidla pro snížení hladiny krevního cukru je možné uvést glipizid a chlorpropamid; jako konkrétní příklad činidla proti impotenci je možné uvést sildenafil a sildenafilcitrát; jako konkrétní příklad antineoplastika je možné uvést chloramhucil, lomustin a echinomycin;
• · · · konkrétním příkladem antineoplastika imidazolového typu je tubulazol; konkrétním příkladem antihypercholesterolemika je vápenatá sůl atorvastatinu; konkrétním příkladem anxiolytika je hydrochlorid hydroxyzinu a hydrochlorid doxepinu; jako konkrétní příklad protizánětlivého činidla je možné uvést betamethason, prednisolon, aspirin, piroxicam, valdecoxib, carprofen, celecoxib, flurbiprofen a (+)-N-{4-[3-(4-fluorfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu; konkrétním příkladem barbiturátu je fenobarbital; jako konkrétní příklad antivirotika je možné uvést acyklovir, nelfinavir a virazol; jako konkrétní příklad vitaminu/nutričního činidla je možné uvést retinol a vitamin E; jako konkrétní příklad β-blokátoru je možné uvést timolol a nadolol; konkrétním příkladem emetika je apomorfin; jako konkrétní příklad diuretika je možné uvést chlorthalidon a spironolakton; konkrétním příkladem antikoagulantu je dikumarol; jako konkrétní příklad kardiotonika je možné uvést digoxin a digitoxin; jako konkrétní příklad androgenu je možné uvést 17-methyltestosteron a testosteron; konkrétním příkladem minerálního kortikoidu je desoxykortikosteron; konkrétním příkladem steroidního hypnotika/anestetika je alfaxalon; jako konkrétní příklad anabolického činidla je možné uvést fluoxymesteron a methanstenolon; jako konkrétní příklad antidepresiva je možné uvést sulpirid, [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1ethylpropyl)amin, 3,5-dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2' , 4' , 6' trimethylfenoxy)pyridin, pyroxidin, fluoxetin, paroxetin, venlafaxin a sertralin; jako konkrétní příklad antibiotika je možné uvést indanyl-sodnou sůl karbenicilinu, hydrochlorid bakampicilinu, troleandomycin, hyklát doxycylinu, ampicilin a penicilín G; jako konkrétní příklad činidla proti infekci je možné uvést benzalkoniumchlorid a chlorhexidin; jako konkrétní • · · příklad koronárního vasodilatátoru je možné uvést nitroglycerin a mioflazin; konkrétním příkladem hypnotika je etomidat; jako konkrétní příklad inhibitoru karbonanhydrasy je možné uvést acetazolamid a chlorzolamid; jako konkrétní příklad antifungálního činidla je možné uvést ekonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol a griseofulvin; konkrétním příkladem antiprotozoálního činidla je metronidazol; jako konkrétní příklad anthelmintika je možné uvést thiabendazol a oxfendazol a morantel; jako konkrétní příklad antihistaminika je možné uvést astemizol, levokabastin, cetirizin, dekarboethoxyloratadin a cinnarizin; jako konkrétní příklad antipsychotika je možné uvést ziprasidon, olanzepin, hydrochlorid thiothixenu, fluspirilen, risperidon a penfluridol; jako konkrétní příklad gastrointestinálního činidla je možné uvést loperamid a cisaprid; jako konkrétní příklad antagonisty serotoninu je možné uvést ketanserin a mianserin; konkrétním příkladem anestetika je lidokain; konkrétním příkladem hypoglykemického činidla je acetohexamid; konkrétním příkladem antiemetika je dimenhydrinát; konkrétním příkladem antibakteriálního činidla je kotrimoxazol; konkrétním příkladem dopaminergického činidla je L-DOPA; konkrétním příkladem činidla proti Alzheimerově chorobě je THA a donepezil; konkrétním příkladem protivředového činidla/antagonisty H2 je famotidin; jako konkrétní příklad sedativa/hypnotika je možné uvést chlordiazepoxid a triazolam; konkrétním příkladem vasodilatátoru je alprostadil; konkrétním příkladem inhibitoru krevních destiček je prostacyklin; jako konkrétní příklad inhibitoru ACE/antihypertenziva je možné uvést kyselinu enalaprilovou a lisinopril; jako konkrétní příklad tetracyklinového antibiotika je možné uvést oxytetracyklin a minocyklin; jako konkrétní příklad makrolidového antibiotika je možné uvést erythromycin,
klarithromycin a spiramycin; konkrétním příkladem azalidového antibiotika je azithromycin; jako konkrétní příklad inhibitoru glykogenfosforylasy je možné uvést [R-(R*S*)]-5-chlor-N-[2hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-l-(fenylmethyl)propyl-lHindol-2-karboxamid a [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)dihydroxypyrrolidin-l-yl-)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlorlH-indol-2-karboxylové; a jako konkrétní příklad inhibitoru transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu (CETP) je možné uvést ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové a isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
Použití tohoto vynálezu není omezeno na žádnou konkrétní třídu inhibitorů transportního proteinu přenášejícího estery cholesterolu (CETP). Naopak, předmětný vynález je možné obecně použít ve spojení s inhibitory CETP, jakožto celou třídou léčiv, přičemž je možné pozorovat, že v uvedené třídě léčiv jsou poměrně hojně zastoupena léčiva s nízkou rozpustností. Sloučeniny, které mohou být použity podle předmětného vynálezu, je možné nalézt v mnoha patentech a zveřejněných patentových přihláškách, jejichž skupina zahrnuje následující dokumenty DE 19741400 AI; DE 19741399 AI; WO 9914215 Al;
WO 9914174; DE 19709125 AI; DE 19704244 Al; DE 19704243 Al;
EP 818448 Al; WO 9804528 A2; DE 19627431 Al; DE 19627430 Al; DE' 19627419 Al; EP 796846 Al; DE 19832159; DE 818197;
DE 19741051; WO 9941237 Al; WO 9914204 Al; WO 9835937 Al;
·· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · ··· • · · ··· · · · · · • · · · · ·
JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724;
WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; a
EP 987251, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Předmětný vynález je vhodný pro využití spolu s inhibitory CETP, které mají dostatečně nízkou rozpustnost ve vodě, nízkou biologickou dostupnost nebo pomalou rychlost absorpce, takže je žádoucí zvýšit jejich koncentraci ve vodném prostředí, ve kterém se používají. Proto nalézá předmětný vynález uplatnění kdykoli je žádoucí zvýšit koncentraci inhibitoru CETP ve vodném prostředí použití. Označením, že inhibitor CETP je „v podstatě nerozpustný ve vodě se rozumí, že daný inhibitor CETP má minimální rozpustnost ve vodě při fyziologicky relevantním pH (např. při pH od 1 do 8) a teplotě přibližně 22 °C nižší než přibližně 0,01 miligramu/mililitr (neboli 10 mikrogramů/mililitr). (Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny odkazy na rozpustnost ve vodě uváděné v tomto textu stanoveny při teplotě přibližně 22 °C). Kompozice podle předmětného vynálezu nalézají větší využití s klesající rozpustností inhibitorů CETP, a proto jsou výhodné pro inhibitory CETP, jejichž rozpustnost je nižší než přibližně 2 mikrogramy/mililitr a ještě výhodnější pro CETP inhibitory, jejichž rozpustnost je nižší než přibližně 0,5 mikrogramu/mililitr. Mnoho inhibitorů CETP má dokonce ještě nižší rozpustnost (některé dokonce nižší než 0,1 mikrogramu/mililitr) a je proto třeba dramaticky zvýšit jejich koncentraci za účelem dosažení dostatečné biologické dostupnosti po jejich orálním podání a tím i za účelem dosažení účinných koncentrací těchto inhibitorů v plazmě při praktických velikostech dávek.
• · · • · · · • ·· ····· • · · ·
Obecně lze říci, že uvedený inhibitor CETP má poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě větší než přibližně 100 mililitrů, přičemž rozpustností (udávanou v miligramech/mililitr) se rozumí minimální hodnota pozorovaná v jakémkoli fyziologicky relevantním vodném roztoku (např. v roztoku o pH v rozmezí od do 8), včetně USP simulovaných gastrických a intestinálních pufrů, a dávka se udává v miligramech. Jak již bylo uvedeno výše, kompozice podle předmětného vynálezu nalézají větší uplatnění s klesající rozpustností inhibitoru CETP a tedy s rostoucí velikostí dávky daného inhibitoru CETP. Proto se kompozice podle předmětného vynálezu výhodně využívají při zvyšující se hodnotě poměru dávky ku rozpustnosti a jsou tedy výhodné pro použití při poměru dávky ku rozpustnosti vyšším než 1000 mililitrů a ještě výhodnější pro použití při poměru dávky ku rozpustnosti vyšším než přibližně 5000 mililitrů. Poměr dávky ku rozpustnosti ve vodě je možné vypočítat jakožto podíl dávky (v miligramech) a rozpustnosti (v miligramech/ mililitr).
V případě mnoha inhibitorů CETP je jejich dodání do organismu orální cestou zvlášť obtížné, protože jejich rozpustnost ve vodě je extrémně nízká, a to obvykle nižší než mikrogramy/mililitr, často pak dokonce nižší než 0,1 mikrogramu/mililitr. Takto nízké rozpustnosti jsou přímým důsledkem zvláštních strukturních vlastností sloučenin, jež se vážou k CETP a které tedy působí jakožto inhibitory CETP. Uvedená nízká rozpustnost je primárně způsobena hydrofobní povahou inhibitorů CETP. Clog P, který je definovaný jako dekadický logaritmus poměru rozpustnosti léčiva v oktanolu ku rozpustnosti léčiva ve vodě, je všeobecně akceptovaným měřítkem hydrofobicity. Obecně lze říci, že hodnoty Clog P inhibitorů • · · > ···· • · • ··· • · · • ···· • · ·· ···
CETP jsou vyšší než 4 a často jsou vyšší než 5 až 7. Proto tedy hydrofobní povaha inhibitorů CETP jakožto celé třídy . sloučenin, jakož i jejich nerozpustnost, představují výzvu pro vyvinutí možnosti účinného orálního podávání této třídy sloučenin. Dosažení terapeuticky účinné hladiny léčiva v krvi při orálním podání praktického množství léčiva obvykle vyžaduje velké zvýšení koncentrace léčiva v gastrointestinální tekutině, které se projeví ve velkém zvýšení biologické dostupnosti daného léčiva. Uvedené zvýšení koncentrace léčiva v gastrointestinální tekutině za účelem dosažení požadované hladiny léčiva v krvi musí být obvykle alespoň přibližně lOnásobné, často pak alespoň přibližně 50násobné a někdy dokonce alespoň přibližně 200násobné. Zcela neočekávatelně bylo prokázáno, že disperze podle předmětného vynálezu zajišťují výše uvedené požadované zvýšení koncentrace a biologické dostupnosti daného léčiva.
Na rozdíl od dosavadního poznání, určitý stupeň zvýšení koncentrace ve vodě a biologické dostupnosti se uplatňuje s klesající rozpustností a rostoucí hydrofobicitou inhibitorů CETP. Skutečně byla při vývoji tohoto vynálezu identifikována podtřída takových inhibitorů CETP, které jsou v podstatě nerozpustné ve vodě, jsou vysoce hydrofobní a jsou charakteristické souborem určitých fyzikálních vlastností. Tato podtřída inhibitorů CETP vykazuje dramatické zvýšení koncentrace daného inhibitoru CETP ve vodě a tím i jeho biologické dostupnosti při formulaci uvedeného inhibitoru s použitím kompozic podle předmětného vynálezu.
První vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP je jejich extrémně nízká • · • ·« ·· ·«·· • · • ··· • · * • · · • · ·· ·
4» » • · * « ···· • * rozpustnost ve vodě. Extrémně nízkou rozpustností ve vodě se rozumí, že minimální rozpustnost ve vodě při fyziologicky relevantním pH (např. při pH od 1 do 8) je nižší než přibližně 10 mikrogramů/mililitr, výhodně pak nižší než přibližně 1 mikrogram/mililitr.
Druhou vlastností této podtřídy inhibitorů CETP je velmi vysoká hodnota poměru dávky ku rozpustnosti. Extrémně nízká rozpustnost často vede při orálním podání léčiva běžným způsobem k velmi špatné nebo pomalé absorpci léčiva z tekutiny obsažené v gastrointestinálním traktu. V případě léčiv s extrémně nízkou rozpustností se velmi špatná absorpce obvykle stává progresivně obtížnější se vzrůstající dávkou (tj. se vzrůstajícím množstvím orálně podaného léčiva). Druhou vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP tedy je velmi vysoká hodnota poměru dávky (v miligramech) ku rozpustnosti (v miligramech/mililitr). Výrazem „velmi vysoká hodnota poměru dávky ku rozpustnosti se rozumí, že uvedený poměr dávky ku rozpustnosti má hodnotu alespoň 1000 mililitrů, výhodně alespoň 5000 mililitrů a výhodněji alespoň 10000 mililitrů.
Třetí vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP je jejich extrémní hydrofobicita. Extrémní hydrofobicitou se rozumí, že hodnota Clog P pro dané léčivo je alespoň 4,0, výhodně je tato hodnota alespoň 5,0 a ještě výhodněji je tato hodnota 5,5.
Čtvrtou vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných, inhibitorů CETP je nízká teplota tání. Obecně mají léčiva • · · ·· «··· • · • ··· ·· · • ♦ · • · · · • · ·· ·« · • < · * ···· • · · · ·· · spadající do této podtřídy teplotu tání přibližně 150 °C nebo nižší, výhodně pak 140 °C nebo nižší.
Primárně mají inhibitory CETP spadající do uvedené podtřídy v důsledku některé nebo všech výše uvedených vlastností velmi nízkou absolutní biologickou dostupnost. Konkrétně je možné uvést, že absolutní biologická dostupnost léčiv z této podtřídy při jejich orálním podání v nedispergovaném stavu je nižší než přibližně 10 procent a častěji nižší než přibližně 5 procent.
Co se chemické struktury specifických inhibitorů CETP týče, jedna třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena oxy-substituovanými 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce (I)
O
(I) kde
Rt-x je atom vodíku, skupina Yi, skupina Wi-Xi, skupina Wi-Yi; kde • · · ·
představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
XT představuje skupinu -O-YIř skupinu -S-YIř skupinu -N(H)-Yi nebo skupinu -N-(YI)2;
Yx všech případech nezávisle představuje skupinu Ζχ nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou zT;
Ζτ představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou • · · · • · · kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až ůčlenných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zi může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná susbtituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících • · · · · · od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rj-3 je atom vodíku nebo skupina ζ)τ; kde
Qj představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou νΐΛ· ντ představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny za33 • · ···· ·· · • · · · · · • ···· · · · · • · · · · · · ·· · · • · · · · · hrnují atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vz může být případně mono-, di- tri- nebo tetrasubstituovaná susbtituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karbamoylovou skupinu, mono-N- nebo diN,N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alklyové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů • · · · · ·
• · · · ··· · ·· · • · · ····· • · · · ··· ·· · uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rj-4 představuje skupinu Qi_i nebo skupinu Vi-i; kde
Qx_x představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vx_i;
Vi_i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až ůčlenný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vx_i může být případně mono-, di- tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 ato35 ·· ···· • · · · · · • ···· · · · ♦ • · ··· ····· • · · · · · ····· ·· · mů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Ri_3 musí obsahovat skupinu Vř nebo
Ri_4 musí obsahovat skupinu Vi_i; a
Ri-5 f Ri-6 t Ri-7 a Ri-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu a oxoskupinu, přičemž uvedená oxoskupina je substituovaná skupinou Τχ nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být pří36 ·· ····
padne mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Ti;
kde
Ti představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Ti může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná susbtituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou • ··· ·· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·· ·· • · · · · · ····· ·· · skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,140,342, v patentu Spojených států číslo US 6,362,198 a ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 0 987 251, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I), kterými konkrétně jsou:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dichlorbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
·· 9 ·
9999 • · • ··· • · · • · · · • 9 99 · • · 9 ·
999 99 9 ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dinitrobenzyl)methoxykarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin 1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(2,6-dichlorpyridin-4ylmethyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) ethoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové;
2,2,2-trifluorethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrif luormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové;
···
9999 • 1 · • · · « · » • ···· · · · · • · · · · · ····· • « · · · · • ·· *·· ·· · propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
terč. butylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3, 4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové;
methyl ester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)(l-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolin4-yl)karbamové;
methylester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)(l-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-4yl)karbamové; a hydrochlorid methylesteru kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluormethylbenzyl ) -[1-(2-ethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]karbamové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4,tetrahydrochinoliny obecného vzorce (II) • · ·> ·· « · • · • · ··· ··· ·· ···· • · * • · ··· * ♦ · • · · ·« ··· ·♦ w • * · • · · · • · ···♦ • · · ·· ·
kde
Rii-i je atom vodíku, skupina Yn, skupina Wn-Xn, skupina
Wn-Υχι ; kde
Wn představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Xn představuje skupinu -O-Yu, skupinu -S-Yn, skupinu -N(H)-Yu nebo skupinu -Ν-(ΥΣΙ)2;
Yn všech případech nezávisle představuje skupinu ΖΣΣ nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávis le ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di-^ nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou,
uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou ZIT;
Ζιτ představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zn může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsa• · hujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rii-3 je atom vodíku nebo skupina Qn; kde
Qn představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a • · uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vn;
Vn představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vn může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být • · případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku nebo uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rii-4 představuje skupinu Qn-i nebo skupinu Vn-i; kde
Qn-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vn-i;
Vii-i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vn-i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rii-3 musí obsahovat skupinu νπ nebo
Rii-4 musí obsahovat skupinu Vn-i; a
Rii-5 , Rxx-6 i Rii-7 a Rii-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, vazbu, nitroskupinu a atom halogenu, přičemž uvedená vazba je substituovaná • · skupinou ΤΙΣ nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Τπ;
kde
Tu představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Tu může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou • · • · ··· · ·· · • · · * · • ··· · · · · • · · · · ···« • · · · ♦ ·· ··· ·· · skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Rn-s, Rh-6, Rii-7 a Rix-e nepředstavuje atom vodíku a není vázán k chinolinové skupině přes oxyskupinu;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
·» ···· • · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · • ·· ··· ·· ·
Sloučeniny obecného vzorce (II) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,147,090, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/671,400 podané dne 27. září 2000 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/17166, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (II), kterými konkrétně jsou:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-7-chlor-2-methyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bístrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2,6,7-trimethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
+ ·· ···· ·· · ·· · · · · · · • · · · · · · ··· • * · · ··· ····· 9 · * · · · 9 ··· ·· ··· ·· · ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové; a isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl ) methoxykarbonylamino] -2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4,tetrahydrochinoliny obecného vzorce (III)
kde
Rm-i je atom vodíku, skupina Yin, skupina Wm-Xm, skupina
Win-Ym; kde ·· · · · · · * · • · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · · ···· • · · · · φ ·· ··· ·· «
Wm představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Xni představuje skupinu -O-Ym, skupinu -S-Yni, skupinu -N(H)-Yiu nebo skupinu -N-(Ym)2;
Yiii ve všech případech nezávisle představuje skupinu Zin nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou ZI1T;
Zni představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, • ·· ···· ·« · ·· · · · · · » • · · ··· · · · · • · · · ···· • · · · · · · • ··· ·· <·· »· « zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zm může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku • · ·· ···· ·· * *· ·· · · · · φ t • · · · ··· · · · A • · · · · · · · · *··« • · · · ···« ··» φι» ·· ··· r· « může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riii-3 je atom vodíku nebo skupina Qm; kde
Qm představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vni;
Vni představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny • · · · zahrnují atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vm může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku nebo uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku • · · *· ·· · · · · · · • · · · · ·· · · · · • · ·· · · · · · · · · · • · ·· ···· ······ ····· · · · může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riii-4 představuje skupinu Qm-i nebo skupinu Vm-i; kde
Qm-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až ůčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vm-i;
Vin-ι představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až ůčlenný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vm-i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od • · • ·
« · · do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riii-3 musí obsahovat skupinu Vni nebo
Riii-4 musí obsahovat skupinu Vin-i; a
Riii-5 a Riii-6 nebo Rm-6 a Rm-7 a/nebo Rm-7 a Rnx-e j sou spolu spojené a tvoří alespoň jeden 4- až 8členný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a může případně obsahovat 1 až 3 hteroatomy vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh nebo uvedené kruhy tvořené skupinami Rm-5 a Rm-s, nebo Rm-6 a Rm-7 a/nebo Rm-7 a Rxii-8 mohou být případně nezávisle na sobě mono-, dinebo trisubstituované substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů • · • · · ·
uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
s tou podmínkou, že pokud skupiny Rm-s, Rm-6r Riii-7 a/nebo Rni-8 nepředstavují alespoň jeden kruh, je každá z těchto skupin vybraná nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
• · ·· ·· · a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (III) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,147,090, v patentu Spojených států číslo US 6,310,075 a v evropské patentové přihlášce číslo 99307240.4 podané dne 14. září 1999, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (III), kterými konkrétně jsou:
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [6R,8S]-8-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-2-thia-5azacyklopenta[b]naftalen-5-karboxylové;
ethylester kyseliny [6R,8S]-8-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolin-5-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chinolin-l-karboxylové;
• · * · • · ·· ·· ··· • « ·· · propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2Hbenzo[g]chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [7R,9S]-9-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)~ methoxykarbonylamino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové; a ethylester kyseliny [6S,8R]-6-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopenta[a]naftalen-9-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-karboxyamino-2-substituovanými1,2,3,4,-tetrahydrochinoliny obecného vzorce (IV)
(IV) kde
Riv-i je atom vodíku, skupina YIV, skupina WiV-Xivř skupina WIV-Yiv; kde • · · « · · ·· « · · · · · • * · ··· · · · · • · · · · · · · ·· · · • · · · · · · • ··· ·· ··· ·♦ ·
Wiv představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
XIV představuje skupinu -0-YIV, skupinu -S-YIV, skupinu -N(H)-YIV nebo skupinu -N-(YIV)2;
YIV všech případech nezávisle představuje skupinu ZIV nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou ZIV;
Zív představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně • · • · · ···· • · · · * « • · ··· · · · · φ φ · ··· · · ♦ · · « · φ · φ · φ · · φ · φ φ · nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina ZIV může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do • ·
· • · · · • · • ·
atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riv-2 částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom síry může být případně mononebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou; nebo Riv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 7členný kruh, který může případně obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Riv-2/ může být případně vázaný přes alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Riv-2z může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, alkenylovou skupinou obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do.4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou ·· ···· ·· · · * 9 9 9
9999 9 999
9 999 9 9999
9 9 9 9 9
99999 9 9 * skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že Riv-2 nepřestavuje methylovou skupinu;
Riv-3 je atom vodíku nebo skupina QIV; kde
Qiv představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a • · · · · • · · «· *·· ·· · • · • · · « • ♦ ·
uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Viv;
Viv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Viv může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo diN,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících ·· ·♦·<· « · · • » ·»· « · · • · · ·· ··· ♦ · ·· » · • · • · ··· ··· • · · ♦ · · • · · · • · · ·«· · • · · ·· · od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riv-4 představuje skupinu Qiv-i nebo skupinu Viv-i; kde
Qxv-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může • · ·· ···· • * • ··· ·· · • « · • · · · • ♦ · · · ···· • · · · · · • «· ··· ·· ♦ být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou VIV-i;
Viv-i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Viv-i může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Riv-3 musí obsahovat skupinu Vn nebo
Riv-4 musí obsahovat skupinu ViV-i; a
Riv-5 z Riv-6 z Riv-7 a Riv-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, vazbu, nitroskupinu a « φφ φφφφ φφ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ * φφ φφ φφφ φ φ · atom halogenu, přičemž uvedená vazba je substituovaná skupinou TIV nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Τχν;
kde
Tiv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina TIV může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupí•· «··· • · • · · • ···· · ·· ·
9 · 9 · · ····
9 9 9 9 9
999 99 9 nu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru; a kde
Riv-5 a Riv-6 nebo RZv-6 a Riv-7 a/nebo RZv-7 a Riv-8 mohou být rovněž spolu spojené a tvořit alespoň jeden 4- až 8členný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a který může případně obsahovat 1 až 3 hteroatomy vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh nebo uvedené kruhy tvořené skupinami RIV-s a Riv-6, nebo RIV-6 a Riv-7 ··· ··· ·· ·*«· « · * • · · ·« • · · · • · · • · · · · ·· · • · · • · · · * · · ··· • « ί ·· · a/nebo Riv-7 & Riv-β mohou být případně nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituované substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxy-. karbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
s tou podmínkou, že ϋ ······ · · · • · · · · « « • · · ·«· · · · · • · · · · » · · +·«« • · · * · « « ·» ·· ··· ·« · pokud Riv-2 představuje karboxylovou skupinu nebo alkylkarboxylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nepředstavuje skupina Riv-i atom vodíku;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,197,786, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/685,300 ze dne 10. října 2000 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/17164, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (IV), kterými konkrétně jsou:
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-chlor-2-cyklopropyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5dichlorbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
• · ·· *··· • · · • · ··· • · * * · · *· ··« ·· (0 • « · • · · · • · · ···· • · ·
4· · terč. butylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4R]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinoline-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3.4- dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) methoxykarbonylamino] -2-cyklobutyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
2-hydroxyethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
• · · · • · · · · · • ···· · · · · ·· · ··· · · · · • · · · « · • ····· ·· · ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; a propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-aminosubstituovanými-2substituovanými-1,2,3,4,-tetrahydrochinoliny obecného vzorce (V)
kde
Rv-i je skupina Yv, skupina Wv-Xv nebo skupina Wv-Yv; kde • · · · • ·
Wv představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Xv představuje skupinu -0-Yv, skupinu -S-Yv, skupinu -N(H)-YV nebo skupinu -N-(Yv)2ř
Yv všech případech nezávisle představuje skupinu Zv nebo zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až lOčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Zv;
Zv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasy73 cených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Zv může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku • · · • · · · ·
může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rv-2 představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou; nebo Rv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 7členný kruh, který může případně obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy vybrané nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Rv-2< může být případně vázaný přes alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedený kruh, který představuje skupina Rv-2, může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, alkenylovou skupinou obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyl• · • · · · • · ·
oxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
Rv-3 je atom vodíku nebo skupina Qv; kde
Qv představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až óčlenný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vv;
·· ····
Vv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 8členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vv může být případně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovou skupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarboxamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylových skupin obsahujících od 2 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, • · · · · · • · · • φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Rv-4 představuje kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu
Wv-iQv-i, skupinu Wv-iVv-i, skupinu alkylenVv_i obsahující v alkylenové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu Vv-2;
kde
Wv-i představuje karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, skupinu SO nebo skupinu S02;
Qxv-i představuje zcela nasycený, částečně nenasycený nebo zcela nenasycený 1- až 6členný lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém atomy uhlíku, s výjimkou spojovacího atomu uhlíku, mohou být případně nahrazeny jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupi78 « · ·· « · · · · · • · · • · · · · • « · • · · ·· ··· • · * • · · • · · · • · ··· · • · «· ♦ nou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Vv-i;
Vv-i představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 6členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 2 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Vv-i může být případně mono-, di, tri- nebo tetrasubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně monosubstituovaná oxoskupinou, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do »« · ··· · ·· ···· ·» * · · W * · • · ··· · · · · • · · · · * * 9 · * * • · · · · · • ·· ··* ·· * atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
Vv-2 představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 5- až 7členný kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedená skupina Vv_2 může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, přičemž uvedená alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku může být případně substituovaná 1 až 5 atomy fluoru;
přičemž skupina Rv-4 neobsahuje oxykarbonylovou skupinu vázanou přímo k dusíku C4;
buď Riv-3 musí obsahovat skupinu Vv nebo
Rv-4 musí obsahovat skupinu Vv-i; a
Rv~5 , Rv-6 , Rv-7 a Rv-8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, vazbu, nitroskupinu a atom halogenu, přičemž uvedená vazba je substituovaná skupinou Tv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným 1- až 12členným lineárním nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy • · vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž uvedený atom uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný atomem halogenu, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atom uhlíku může být případně monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom síry může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atom dusíku může být případně mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový řetězec může být případně monosubstituovaný skupinou Tv;
kde
Tv představuje částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený 3- až 12členný kruh, který případně obsahuje od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondenzovaných, nezávisle vybraných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených 3- až 6členných kruhů, které mohou případně obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných nezávisle ze skupiny zahrnují atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedená skupina Tv může být případně mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, • · · · · · alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru; a kde
Rv-5 a Rv-6 nebo Rv-6 a Rv-7 a/nebo Rv-7 a Rv-s mohou být rovněž spolu spojené a tvořit alespoň jeden 4- až 8členný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a který může případně obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh nebo uvedené kruhy tvořené skupinami Rv-s a Rv-6, nebo Rv-6 a Rv-7 a/nebo Rv-7 a Rv-8 mohou být případně nezávisle na sobě mono-, dinebo trisubstituované substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou • ·
DO ····»»»» ··· ··· ·· ··· ·· · skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může být případně nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthiolovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených alkylových skupin obsahujících od 1 do 6 atomů uhlíku může rovněž být případně substituovaná 1 až 9 atomy fluoru;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (V) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu Spojených států číslo US 6,140,343, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/671,221 ze dne 27. října 2000 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/17165, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
• · · · · ·
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (V), kterými konkrétně jsou:
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
terč. butylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl ) amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
• ··· ··· ·· · ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3, 5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové;
ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové;
·· ··· · • · · · · · • · · · · · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· * ethylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové;
isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové; a isopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl ) amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena cykloalkanopyridiny obecného vzorce (VI)
(VI) kde
AVi představuje arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydroxyalkylovou • ··· • · · * • · · • · · · • ··· ····· • · · · · • · · · · · skupinu nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu obecného vzorce -BNRVi-3Rvi-4, kde
Rvi-3 a Rvx-4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
Dví představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce Rvi-5-Lvi-,
nebo Rvi-9—Tvi-Vvi_Xvi<
kde
Rvi-5, Rvi-6 a Rvi-9 představují nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus obsahující až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž uvedené kruhy mohou být ·· ·
• · • ··· případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřednictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylalkoxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce BORvi-ioa -SRvi-iiř -SO2RV1-12 nebo BNRvi-i3Rvi-i4<
kde
Rvi-ior Rvx-ii a Rvx-12 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Rvi-13 a Rvi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RVI-3 a Rvi-o nebo * «» «··· ·» » ·· · · * · · · • · · ··· · · · · ···· ·»·· ···· • · · · · · · • ·· ····« ·· *
Rvi-s a/nebo Rvi-6 představují zbytek vzorce
Rvx-7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rvi-8 představuje atom vodíku, halogen, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce
-NRVi-i5Rvi-16/ kde
Rvi-15 a Rvi-16 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RVx-3 a Rvi-4, nebo
Rvi_7 a Rvi-8 spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRVi-i7, kde
Rvi-17 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku,
Lvi přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin
φφ ΦΦ· obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Tví a Xvi jsou stejné nebo se od sebe liší a představuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo
Tví nebo XVi představuje vazbu,
VVi představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce BNRvi-is, kde
Rvi-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Evi představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
Rvi-i a Rvi-2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, která musí být substituovaná karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem vzorce • · · · • · · • · · • · (CH2)a —CH2
1, 3
OH o-ch2
kde a a b jsou stejné nebo různé a představují čísla 1, 2 nebo 3
Rvx-19 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou silylalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, která může být substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce BORVi-22z kde
Rvi-22 představuje lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo
Rvi-19 je vybraná ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku a benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a trifluormethoxylovou skupinu, a lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rvi-2o a Rvi-21 jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rvi-20 a Rvi-21 spolu tvoří 3- až 6členný karbocyklický kruh, přičemž takto vytvořený kruh může být případně substituovaný, případně i geminálně, až 6 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkyloxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthiolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu,
• · trifluormethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou, oxyacylovou nebo karboxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, a/nebo uvedené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované, i geminálně, až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a sulfonylbenzylovou skupinu, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo substituentem obecného vzorce
1,2 /-<CH2)c ’ skupinou -S02-C6H5, skupinou - (CO) dNRvl_23Rvi-24 nebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 nebo 4, d je číslo O nebo 1,
Rvi-23 a Rvi-24 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty ·· ···· • · ·
vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a nitroskupinu, a/nebo uvedené vytvořené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované spirovázaným zbytkem obecného vzorce
VI-31
WVI-YVI ^VI-25\ y^VI-26 wvl-Y’v, , (CRVI
-27^νΐ-2δ)α
O nebo
VI-32 (θ^νΐ-29^\Λ-3(Λ kde
Wvi představuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
YVi a Y'vi spolu tvoří 2- až 6člennou lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f je číslo 1 nebo 2,
Rvi-25, Rvi-26/ Rvi-27z Rvi-28z Rvi-29z Rvi-30 a Rvi-31 jsOU stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo • · · • ·« · • · · • *·* · • · · ·
Rvi-25 a Rvi-26 nebo Rvi-27 a Rvi-28 spolu tvoří lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rvi-25 a Rvi-26 nebo Rvi-27 a Rvi-28 spolu tvoří skupinu obecného vzorce wvl— ch2
WV|—(CH2)g kde
WVi má výše uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33 spolu tvoří 3- až 7členný heterocyklus, jenž obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, S02 nebo BNRvi-34, kde
Rvi-34 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a soli a N-oxidy uvedenéskupiny s výjimkou
5(6H)-chinolonů, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7trimethyl-4-fenylové skupiny, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v evropské patentové přihlášce číslo
..............
EP O 818 448, v patentu Spojených států číslo US 6,207,671 a v patentu Spojených států číslo US 6,069,148, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (VI), kterými konkrétně jsou:
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on;
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on;
[2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl)methanon;
[5 - (terč. butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4trifluormethylfenyl)methanon;
[5- (terč. butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4trifluormethylfenyl)methanol;
5-(terč butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-7,7dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; a > · · · · · • · · ··· · • · · · • · ··* · • · · · · • · · · · ·· ··· ·· « · • · · • ·· · ·
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin5-ol.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena substituovanými pyridiny obecného vzorce (VII)
kde
Rvix-2 a Rvii-6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, fluorvanou alkylovou skupinu, fluorvanou aralkylovou skupinu, chlorfluorvanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu; s tou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin RVII_2 a Rvii-6 představuje fluorvanou alkylovou skupinu, chlorfluorvanou alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu;
Rvxx-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, amidoskupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu -CHO, skupinu -CO2RVn_7, kde • · ·»·· • · • ··· • * · • · · · • · · · ····· • · · · · ··· ·· ·
Rvii-7 je vybraná ze alkylovou skupinu skupiny zahrnující atom a kyanoalkylovou skupinu;
vodíku θ ^Vll-16a H a skupinu n kde
Rvn-i5a je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu a heterocyklyloxylovou skupinu a
Rvn-i6a je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu, trialkylsilyloxylovou skupinu;
Rvii-4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu cykloalkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou sku98 * · *·*·*· ··· ·· ·· · · · · · · • · · · · ♦ · ···· • · · · · · · · · · · · · • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· « pinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hetereoarylalkenylovou skupinu, heterocyklylalkenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkenoyloxylovou skupinu, alkinoyloxylovou skupinu, aryloyloxylovou skupinu, heteroaroyloxylovou skupinu, heterocyklyloyloxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkenoxykarbonylovou skupinu, alkinoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, cykloalkylthiolovou skupinu, cykloalkenylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkenylthioalkylovou skupinu, alkinylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylthioalkenylovou skupinu, alkenylthioalkenylovou skupinu, alkinylthioalkenylovou skupinu, arylthioalkenylovou skupinu, heteroarylthioalkenylovou skupinu, heterocyklythioalkenylovou skupinu, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylhetero·* ··« · • · « · « · • · · · · · ··· • · · · · · ····· • · · · · · • ·· *·· ·· ♦ arylaminoskupinu, trialkylsilylovou skupinu, trialkenylsilylovou skupinu, triarylsilylovou skupinu, skupinu -CO (0) N (RVii-8aRvii-8b) z kde
Rvii-8a a Rvn-8b j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, skupinu -SO2Rvii-9z kde
Rvii-9 je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, skupinu-OP (0) (ORvn-xoa) (ORVII-iob) , kde
Rvu-ioa a Rvu-xob jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, a skupinu -OP(S) (ORvn-na) (ORvn-iib) z kde
Rvu-ixa a Rvu-iib jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
Rvii-5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu,
100 • · φ
alkinoxylovou skupinu, aryloxyovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkenylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkinylkarbonyloxyalkylovou skupinu, arylkarbonyloxyalkylovou skupinu, heteroarylkarbonyloxyalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heterocyklylalkenylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylthioalkylovou skupinu, alkenylthioalkylovou skupinu, alkinylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylthioalkenylovou skupinu, alkenylthioalkenylovou skupinu, alkinylthioalkenylovou skupinu, arylthioalkenylovou skupinu, heteroarylthioalkenylovou skupinu, heterocyklylthioalkenylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkenoxyalkylovou skupinu, alkinoxylalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, heterocyklyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkenylovou skupinu, alkenoxyalkenylovou skupinu, alkinoxyalkenylovou skupinu, aryloxyalkenylovou skupinu, heteroaryloxyalkenylovou skupinu, heterocyklyloxyalkenylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu -CO2RVn-i4r ve které je Rvix-i4 vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
• ·
101 • · ·
R,
Vll-15b
skupinu kde
Rvn-i5b je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aroyloxylovou skupinu a alkylsulfonyloxylovou skupinu, a
Rvn-i6b je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu a trialkylsilyloxylovou skupinu;
skupinu || ^/^VII-17
-CH2-S-C-Nx Rv-18, kde
Rvii-17 a Rvii-18 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
• · · · ·
102 o
- C - R skupinu vn-19 ,
Rvii-19 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, skupinu -SRvn-20/ skupinu -ORvii-21 a skupinu BRVU-22CO2RV11-23/ kde
Rvii-20 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, aminoalkenylovou skupinu, aminoalkinylovou skupinu, aminoarylovou skupinu, aminoheteroarylovou skupinu, aminoheterocyklylovou skupinu, alkylheteroarylaminoskupínu, arylheteroarylaminoskupinu,
Rvn-21 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu,
Rvii-22 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylenovou skupinu a arylenovou skupinu a
Rvii-23 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
···
103 kupinu θ Vl1'24, kde vxi-24 1θ vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu aralkinylovou skupinu;
C =N skupinu C RV-25, Rde
Rvii-25 is heterocyklylidenyl;
y^VII-26
- CH2 - N skupinu Rvii-27 , kde
Rvii-26 a Rvii-27 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnujícíatom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
• ·
104 skupinu
S
- C - NH, skupinu s
C - NHχ VI1-28
- CH2 - S - C - N \
skupinu Rvii-29 , kcje kde Rvii-28 a Rvn-29 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
O O
-C-P-R, R,
VH-30 skupinu ' Vl1 31 , kde
Rvii-30 a Rvxx-3i jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu a heterocyklyloxylovou skupinu; a
NR || VII-32
- C - S - Rvl.,, skupinu vii-oo , kcje
Rvn-32 a Rvii-33 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
• · ·
105 • · ··· · · · · · • 9 · · · · e· ··· ·· *
Η skupinu C = N - OH f skupinu C = C - SI(Rvii.36)3 kde
Rvii-36 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
^VII-37
- N \
skupinu ^vn-38 kcje
Rvii-37 a Rvix-38 are jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylv;
^VII-39
-N = C \
skupinu Vll‘4° , kde
Rvii-39 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu a heterocyklylthiolovou skupinu a
9 • · · ·
9 ·
106
• 9 9 9 9 · · · ·
Rvii-40 je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu, haloheterocyklylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylalkoxylovou skupinu, heterocyklylalkenoxylovou skupinu, heterocyklylalkinoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkenylthiolovou skupinu, alkinylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu a heterocyklylthiolovou skupinu;
skupinu -N=Rvn-4i, kde
Rvii-4i představuje heterocyklylidenylovou skupinu;
skupinu
NR,
O ‘VII-42
Rvii-42 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu a
Rvii-43 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu a haloheterocyklylovou skupinu;
• · · ·
107 • « · • · * ··· · . - NH - C - NH - Rvh.44 skupinu kde
Rvii-44 je vybraná ze skupiny zahrnující atom alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, vou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou vodíku, alkenyloskupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
skupinu -N=S=O; skupinu -N=C=S; skupinu -N=C=O; skupinu N3; skupinu -SRvn-45, kde
Rvn-45 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu, haloheterocyklylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heterocyklylalkenylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkenylthioalkylovou skupinu, alkinylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylthioalkenylovou skupinu, alkenylthioalkenylovou skupinu, alkinylthioalkenylovou skupinu, arylthioalkenylovou skupinu, heteroarylthioalkenylovou skupinu, heterocyklylthioalkenylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou
108 • · · « · · · *· · · · · · · • · · · · · · · · · • · · * · · · · · · · · • · 4 · · · · * ··« <·· ··♦ ·· ♦ skupinu, aminokarbonylalkenylovou skupinu, aminokarbonylalkinylovou skupinu, aminokarbonylarylovou skupinu, aminokarbonylheteroarylovou skupinu, aminokarbonylheterocyklylovou skupinu, skupinu -SRVh-46 a skupinu -CH2RVii-47, kde
Rvii-46 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu a
Rvii-47 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu; a /^VII-48
-S-CH \
R skupinu Vl1 49 , kde
Rvii-48 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu a
Rvn-49 je vybraná ze skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou • « · · • ·
109 » · · » • « • <
► · · · skupinu, haloarylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu a haloheterocyklylovou skupinu;
O
II
- S - C - RVII ,n skupinu vn-50 , ^de
Rvii-50 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenyl vou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryl oxylovou skupinu a heterocyklyloxylovou skupinu;
O
II skupinu vl1'51 , kde
Rvii-51 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkinylovou skupinu, halo arylovou skupinu, haloheteroarylovou skupinu a haloheterocyklylovou skupinu; a
-S - R,
II o
VII-53 skupinu w , kde
Rvii-53 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu,
110 • · til · > · · * ♦ » * · arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
s tou podmínkou, že pokud je Rvn-5 vybraná ze skupiny zahrnující heterocyklylalkylovou skupinu a heterocyklylalkenylovou skupinu, není heterocyklylovým zbytkem v odpovídají heterocyklylalkylové skupině nebo heterocyklylalkenylové skupině δ-lakton; a s tou podmínkou, že pokud Rvii-4 představuje arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, a jedna ze skupin Rvii-2 a Rvii-6 představuje trifluormethylovou skupinu, pak druhá ze skupin Rvii-2 a Rvii-6 představuje difluormethylovou skupinu;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/41237, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedeným inhibitorem CETP obecného vzorce (VII) 5,5-dithiobis[2difluormethyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridinkarboxylát].
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena substituovanými bifenyly obecného vzorce (VIII)
•» *
W « « · · ·
9 9999
9 9 kde
Avm představuje arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRviii-iRviii-2, kde
Rvni-i a Rviii-2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Dviii představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou,
Evm a Lvni jsou buď stejné nebo rozdílné a představují lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů
112 ·· ··«· • · w · « » ·4· » • · · · · ,1 • · · • · · · · • ·· »» »·♦ ♦ · · uhlíku, nebo představují cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo
Evin má výše uvedený význam a
Lvxix v tomto případě představuje arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRviii-3Rviii-4z kde
Rviii-3 a Rviii-4 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny RVin-i a RViii-2z nebo
Evin představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRVIII_5RVIII_6, kde
Rviii-5 a Rviii-6 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvm-i a Rviii-2/ a
113 • 99 ·· ·»»· * « • ♦*· ·* * • · ·
9 9 9
Lviii v tomto případě představuje lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkyloxylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,
Tvm představuje zbytek obecného vzorce
kde
Rviii-7 a Rviii-8 jsou stejné nebo rozdílné a představují cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo představují 5- až 7člennou aromatickou, optionally benzo-kondenzovanou, heterocyklickou sloučeninu obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, které mohou být případně substituované až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu nebo thiofenylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou a/nebo jsou uvedené kruhy substituované skupinou obecného vzorce -NRviii-iiRviii-12< kde
Rvm-ii a Rviii-12 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvm-i a Rvm-2ř
114 • 9
999 9 99 9
9 9 9 9 9 • 9 999 · 9 9 9 ·· » 9 9 9 9 9 9··
9 9 9 9 9 • 99999 99 9
Xvin představuje lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až dvěma hydroxylovými skupinami,
Rviii-9 představuje atom vodíku a
Rvin-io je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou obsahující až 5 atomů uhlíku a zbytek obecného vzorce -NRvin-i3Rviii-i4/ kde
Rviii-13 3. Rviii-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny Rvin-i a Rviii-2/ nebo
Rviii-9 a Rviii-io spolu s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/04528, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
115 ·· ···· 9 9 9 999
9
9 9
9 9 9
99 9 999 99999
9 9 9 9 9 9
999 99 99· 99 ·
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena substituovanými 1,2,4-triazoly obecného vzorce (IX)
kde
Rix-i je vybraná ze skupiny zahrnující vyšší alkylovou skupinu, vyšší alkenylovou skupinu, vyšší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu a cykloalkylalkylovou skupinu;
Rix-2 je vybraná ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a cykloalkenylovou skupinu, přičemž skupina RIX_2 může být v substituovatelných polohách případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, atom halogenu, aryloxylovou skupinu, aralkyloxylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu; a
9
116
· ·
999 • » · • · « · • · · * ···· • 999
9· 9
Rix-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridoskupinu, skupinu -SH a atom halogenu;
s tou podmínkou, že skupina Rix-2 nemůže představovat fenylovou skupinu nebo 4-methylfenylovou skupinu pokud skupina Rix-i představuje vyšší alkylovou skupinu a skupina Rix-3 je BSH, a farmaceuticky přijatelnými solemi nebo tautomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/41204, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (IX), kterými konkrétně jsou:
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(2—fluorfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(2-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(3-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion;
117 ·»·· ·· ·· · • · · · * · • · · ··· · »9 9 • ·· · · · · ·«··· • · · · · · · ···· ·· 9» · · · ·
2.4- dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(3-methylfeny1)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(2-ethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(2,6-dimethylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol3- thion;
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
4-(2-chlorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion;
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion;
118 » « ·· *··· ·· · ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · · · • * · · · · · · ····· • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3thion;
4-(3-chlor-4-methylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(2-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol
3- thion;
4- (4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol3-thion;
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion;
2.4- dihydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2, 4-triazol 3-thion;
2.4- dihydro-4-(4-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol 3-thion;
2.4- dihydro-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
2,4-dihydro-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thion;
·· ··· · ·· ·
119 ·ϊ« · • · « • · · · ♦ · » · ··· · · · * • · · ··· ····· • « · · · · • ·· ··· ·
2,4-dihydro-4-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-thion;
4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-thion;
2,4-dihydro-5-dodecyl-4-(3-methoxyfenyl) -3H-1,2,4-triazol-3thion;
2,4-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2,4-triazol3-thion;
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion; a
2.4- dihydro-(4-methoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena heterotetrahydrochinoliny obecného vzorce (X)
(X)
120 «· ··· · ·♦ · • · · · · · * *··* « ·· · • · · · · · «· · · ♦ » · · · · • 4 ·· · ·* · kde
Αχ představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku nebo 5- až 7členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, případně benzo-kondenzovaný, heterocyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, který je v případě nasyceného heterocyklického kruhu vázaný k dusíkové funkční skupině, případně je přemostěný přes tuto skupinu, přičemž výše zmíněné aromatické systémy mohou být případně substituované až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu obecného vzorce -BNRx-3RX-4, kde
Rx_3 a Rx-4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
nebo
121 φφ φφφφ
ΦΦ · • Φ φφ · · · φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φ
Αχ představuje zbytek vzorce
Dx představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce Rx_5-Lx-,
nebo Rx-g-Tx-Vx-Χχ, kde
Rx_5, Rx-6 a Rx-9 představují nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný, případně benzo-kondénzovaný, nasycený nebo nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřed122 « · ··*>· ·· · ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · · · • · e · - · · · · · ···· • · · · «··· ··· ··· ·· ··· ·· · nictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karbonylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylalkoxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce BORx_io, -SRx_n, -SO2RX-12 nebo BNRx-13Rx-14, kde
Rx_io, Rx-11 a Rx-12 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Rx-13 a Rx-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rx_3 a Rx_4, nebo
123 ··· · · · ·· ··*
a/nebo Rx_6 představují zbytek vzorce
-ζχχ
nebo
• · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ·····
Rx-7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rx-8 představuje atom vodíku, halogen, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce ~BNRx-15Rx_16, kde
Rx-15 a Rx-16 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rx_3 a Rx_4, nebo
Rx-7 a Rx-8 spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRx-i7, kde
Rx-17 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku,
Lx přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin • · ···· obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Tx a Xx jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo
Tx nebo Xx představuje vazbu,
Vx představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce BNRX_18, kde
Rx-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Ex představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
Rx-i a Rx_2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, která musí být substituovaná karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem vzorce
125
1,3 O-CH, O
-OR χ·19 nebo 1,2
OH (C RX-20 RX-2l)b kde a a b jsou stejné nebo různé a představují čísla 1, 2 nebo 3,
Rx-19 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou silylalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, která může být substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce BORx_22z kde
Rx-22 představuje lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo
Rx-19 je vybraná ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů
126
• · · · · · · · · • · · · · · • ···· · · · · • · · · · ····· ····· · · · uhlíku a benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a trifluormethoxylovou skupinu, a lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rx-2o a Rx-21 jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rx-2o a Rx-21 spolu tvoří 3- až 6členný karbocyklický kruh, přičemž takto vytvořený kruh může být případně substituovaný, případně i geminálně, až 6 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkyloxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthiolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou, oxyacylovou
127 • · · · · ·
nebo karbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, a/nebo uvedené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované, i geminálně, až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a sulfonylbenzylovou skupinu, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo substituentem obecného vzorce
skupinou -SO2-C6H5, skupinou - (CO) dNRx-23Rx-24 nebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 nebo 4, d je číslo 0 nebo 1,
Rx_23 a Rx-24 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou
128
skupinu a nitroskupinu, a/nebo uvedené vytvořené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované spirovázaným zbytkem obecného vzorce
kde
Wx představuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Yx a Υ'χ spolu tvoří 2- až 6člennou lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f je číslo 1 nebo 2,
Rx-25< Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29, Rx-3o a Rx-3i jsou stjné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo
Rx-25 a Rx-26 nebo Rx-27 a Rx-28 spolu tvoří lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
129 • · · 9 9 9
9 • 999
9 9
9 9 9
99···
9 99 9999
999999 99999 99 9
Rx-25 a R-x-26 nebo Rx-27 a Rx_28 spolu tvoří skupinu obecného vzorce wx — ch2
Wx - (CH2)g kde
Wx má výše uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
Rx-32 a Rx-33 spolu tvoří 3- až 7členný heterocyklus, jenž obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, S02 nebo BNRx-34, kde
Rx-34 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery nebo N-oxidy uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (X) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/14215, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (X), kterými konkrétně jsou:
130 • · · · ·· ···· ·· * • · · · · · • · · ·· · ··· • · · · · ····· • · · · · · ·· ··· ·· ·
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(4trifluormethylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;
2-cyklopentyl-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-5hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3(trifluormethylbenxyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena tetrahydronaftaleny a jejich analogy obecného vzorce (XI)
kde
Αχι představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, případně benzo-kondenzovaný, heterocyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, který je v případě nasyceného heterocyklického kruhu vázaný k dusíkové funkční skupině, případně je přemostěný přes tuto skupinu, přičemž výše zmíněné aromatické systémy mohou být případně substituované až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny
131 • · ·· ···· ·· · ·* ·· · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · · ··· ····· • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· · zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu obecného vzorce -NRXI-3Rxi-4 t kde
Rxi-3 a Rxi-4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
DXI představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce Rxi-5~Lxi-,
^XI-6 nebo Rxi-9-Txi-Vxi-Xxi, kde
Rxi-s, Rxi-6 a Rxi-9 představují nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený, mono-, bi- nebo
132 ·· ···· ·· • · · • ·♦· · • · · · • * ·· · · · · • · · ··· ·· ·· · ·· · tricyklický heterocyklus ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřednictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karbonylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylalkoxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhLíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce. -ORxi-ior -SRXI-n, -SO2Rxi-i2 nebo -NRxi-13Rxi-14, kde
Rxi-io, Rxi-ii a RXi-i2 představují nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
133 ·· ···· 9 9 9 999
9
9 9
9 9 9
9 99 9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9
Rxi-13 a Rxi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rxi-3 a Rxi-4, nebo
Rxi-5 a/nebo RXi-g představují zbytek vzorce
nebo
Rxi-7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rxi-8 představuje atom vodíku, halogen, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce “NRxi-isRxi-16, kde
Rxi-15 a Rxi-16 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny Rxi_3 a Rxi-4, nebo
Rxi-7 a Rx_8 spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRx_i7, kde
Rxi-17 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, •4 ·«··
134 « · · · · · • 4 444 4 4 4 4
4 4 · 4 44444
4 4 4 4 4
444 44 4 alkylenovou nebo z těchto skupin skupiny mohou
LXI přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkenylenovou skupinu, přičemž každá obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Τχι a Χχι jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo
Τχι nebo Χχϊ představuje vazbu,
VXi představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NRxi-ig, kde
Rxx-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Εχι představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
Rxi-i a Rxi-2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku,
135 ·» ·η· • * • ··♦ ·· 4 • · · • · ♦ <
• · · · · · · • · · · · · · · «···«· · « 4 · · ·· 4 která musí být substituovaná karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem vzorce (CH2)a-CH2
1,3 O-CH2 O
-OR x_19 nebo 1,2
OH
O^lCRx^R^,).
kde a a b jsou stejné nebo různé a představují čísla 1, 2 nebo 3,
Rxi-19 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou silylalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, která může být substituovaná substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu a fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu a alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce -ORx-22ř kde
Rxi-22 představuje lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo ·· ·
136 ··· · ·« ···· ·· * • · · * · · • · ··· · · · · • · · · · · ···*· • · · « » · « ·» ··· ·· ·
Rxi-19 je vybraná ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku a benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a trifluormethoxylovou skupinu, a lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rxi-2o a Rxi-21 jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rxi-20 a Rxi-21 spolu tvoří 3- až 6členný karbocyklický kruh, přičemž takto vytvořený kruh může být případně substituovaný, případně i geminálně, až 6 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovou nebo cykloalkyloxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkylthiolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu,
137
trifluormethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou, oxyacylovou nebo karbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, a/nebo uvedené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované, i geminálně, až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thiofenylovou skupinu a sulfonylbenzylovou skupinu, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo nitroskupinou a/nebo substituentem obecného vzorce
skupinou -SO2-C6H5, skupinou - (CO) dNRXI-23RXI-24 nebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 nebo 4, d je číslo 0 nebo 1,
Rxi-23 a RXi-24 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 stejnými nebo různými substituenty • ·
138 • · · · · · • · · · · · · · · ·· · ··· ···· • · · · · · • ····· · · · vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu a nitroskupinu, a/nebo uvedené vytvořené karbocyklické kruhy mohou být případně substituované spirovázaným zbytkem obecného vzorce
kde
Wxi představuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Υχι a Υ'χι spolu tvoří 2- až 6člennou lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f je číslo 1 nebo 2,
Rxi-25< Rxi-26r Rxi-27/ Rxi-28/ Rxi-29/ Rxi-30 a Rxi-31 j SOU
Stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo
139 • · ···· ·· · • · · · · · • · · · · · · · · • · · ··· ····· • · · · · · • ····· · · ·
Rxi-25 a Rxi-26 nebo Rxi-27 a RXi-28 spolu tvoří lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo
Rxi-25 a Rxi-26 nebo RXi-27 a RXi-28 spolu tvoří skupinu obecného vzorce wxl— ch2 WXI-<CH2>S kde
WXi má výše uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,
Rxi-32 a Rxi-33 spolu tvoří 3- až 7členný heterocyklus, jenž obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, S02 nebo BNRx-34, kde
Rxi-34 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a stereoizomery, směsmi stereoizomerů a solemi uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XI) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/14174, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
• · ·
140 • ·
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 2-aryl-substituovanými pyridiny obecného vzorce (XII)
kde
Αχιι a Εχιι jsou stejné nebo se od sebe liší a představují arylovou skupinu obsahující od 6 to 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkýlovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRxh-iRxh-2, kde
Rxii-i a Rxii-2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,
Dxn představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, • ·
141
Lxn představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou,
Τχιι představuje zbytek obecného vzorce Rxn-3-Xxn- nebo ^ΧΙΙ-5\^^ΧΙΙ-6
Rxii-3 a Rxii-4 jsou stejné nebo rozdílné a představují cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo představují 5- až 7člennou aromatickou, případně benzokondenzovanou, heterocyklickou sloučeninu obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované až 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu nebo thiofenylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou a/nebo jsou uvedené kruhy substituované skupinou obecného vzorce
-NRXH-7RXH-8, kde • ·
Λ ο ·· ······
14Ζ ··· ··· ·· ··· ·· ·
Rxii-7 a Rxii-8 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny RXn-i a RXu-2,
Xxn představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná až dvěma hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu,
Rxii-5 představuje atom vodíku a
Rxii-6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou obsahující až 5 atomů uhlíku a zbytek obecného vzorce BNRxn-gRxn-io, kde
Rxii-9 a Rxn-io jsou stejné nebo rozdílné a mají význam popsaný výše pro skupiny RXu-i a RXIi_2, nebo
Rxii-5 a RXh-6 spolu s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery nebo stereoizomery uvedených sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné evrospké patentové přihlášce číslo
EP 0 796 846, v patentu Spojených států amerických číslo
US 6,127,383 a v patentu Spojených států amerických číslo • · · · · · • ·
143 • · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ····· • · · · · · ·· ··· ·· *
US 5,925,645, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XII), kterými konkrétně jsou:
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl)(fluor)methyl]-5-(1-hydroxyethyl)pyridin;
2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl)fluormethyl]-3-hydroxymethyl)pyridin; a
2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3—trifluormethylfenyl )vinyl]-3-hydroxymethyl)pyridin.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 2-aryl-substituovanými pyridiny obecného vzorce (XIII)
kde
Rxiii představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, lineární nebo • 4
444
144 ·4 <44 rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, halogenovanou nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, která může být substituovaná, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná, arylovou skupinu, která může být substituovaná, aralkylovou skupinu, která může být substituovaná, nebo 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může být substituovaná;
Χχιιι-ι, Χχιιι-2ζ Χχιιι-3, Χχιιι-4 mohou byt stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenovanou nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nižší alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, acylovou skupinu a arylovou skupinu;,
Yxm představuje skupinu -CO- nebo skupinu BSO2-; a
Zxm představuje atom vodíku nebo skupinu chránící merkaptoskupinu;
a farmaceuticky přijatelnými solemi, enantiomery, stereoizomery, hydráty nebo solváty uvedených sloučenin.
145
9999
9 9 999
9 • · ·
9 9 9
99999
9 9 «
Sloučeniny obecného vzorce (XIII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/35937, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XIII), kterými konkrétně jsou:
N, N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimethylpropanamid];
N, N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-methylcyklohexankarboxamid]
N,Ν' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyklopentankarboxamid];
N,N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyklohexankarboxamid];
N,N'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid];
N, N' - (dithiodi-2,1-fenylen) bistricyklo [3,3,1,13,7] dekane-1karboxamid;
2-methyl-,S-[2[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny propanethioové;
2,2-dimethyl-, S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl] ester kyseliny propanethioové; a
146 ··· ···«· V « • 999 *
• » ·
9 9 9
9 9 9999
9 9
9
S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny ethanethioové.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 2-aryl-substituovanými pyridiny obecného vzorce (XIV) ‘xrv-g
XIV-16\
R.
XIV-1
[ (CRxiv.3H) nxjy]......................N
XIV-2
R.
•XIV-5' •^XIV-l
D.
XXV·;!’
XIV-4
XIV-14 ,K.
xxv-i
SJXIV-2 'XIV-2 XR ^IV****^.»
XXV
RxiV-lf^íXV-i
XIV-8
R.
•XIV-15 T \=7 «XXV-4 &SEÉV-2 ^XTV-3 KXIV-10
RXXV-I2
XIV-1I (XIV) kde nXIV je celé číslo od 0 do 5;
Rxiv-i je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu a haloalkenylovou skupinu;
• · · ·
147
Χχιν je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom vodíku, atom fluoru, atom síry, skupinu S(0), skupinu NH, skupinu N(OH), N(alkyl)ovou skupinu a N(alkoxy)lovou skupinu;
Rxiv-16 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, monokarboalkoxylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokarboxamidoskupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu a spojovací skupinu vybranou ze skupiny zahrnujáící kovalentní jednoduchu vazbu a lineární • · · ·
148 spojovací skupinu obsahující od 1 do 4 vzájemně sousedících atomů vázáných k místu vazby aromatického substituentu, jenž je vybraný ze souboru zahrnujícícho skupinu Rxiv-4, skupinu RXIV.g, skupinu RXIV-9 a skupinu Rxiv-13^ a to za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujícího od 5 do 10 vzájemně sousedících atomů, avšak s tou podmínkou, že uvedenou spojovací skupinou není kovalentní jednoduchá vazba v případě, že skupinu a R Χϊν-2 představuje alkylovou skupinu a skupina RXiv-i6 není přítomna pokud skupina X představuje atom vodíku nebo atom fluoru;
DXIV-1, DXiv-2, JXiv-i, Jxiv-2 a KXIV-i jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, a to za podmínky, že ne více než jedna ze skupin DXiV-i, DXIV_2, Jxiv-iz Jxiv-2 a KXiv-i představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXIV-i, DXIV-2z Jxiv-i, Jxiv-2 a KXiv-i představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin Dxiv-1, DXiv-2, Jxiv-Ιλ Jxiv-2 a Κχιν-1 předsatvuje atom síry, jedna ze skupin DXIV-i, DXiv-2ř Jxiv-ir Jxiv-2 a KXiv-i musí představovat kovalentní váznu, pokud dvě ze skupin DXIV-i, Dxiv-2/ Jxiv-iř Jxiv-2 a Κχιν-ι představuje atom kyslíku a atom síry, a ne více než čtyři ze skupin DXiV-i, DXIv-2ř Jxiv-i< Jxiv-2 a KXiv-i představují atom dusíku;
DXiv-3z Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KXIV-2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, a to za podmínky, že ne více než jedna ze skupin DXIV-3, DXIV-4,
Jxiv-3, Jxiv-4 a KXIV-2 představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXIV-3ř DXIV-4, Jxiv-3ř Jxiv-4 a KXIV-2
149 • · ···· ·· · • · · · · · • · ··· · * · · • · · · · ·····
představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin Dxiv-3, Dxxv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχΐν-2 představuje atom síry, jedna ze skupin DXiv-3, θχιν-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KXjv-2 musí představovat kovalent vazbu pokud dvě ze skupin DXIV-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 představují atom kyslíku a atom síry, a ne více než čtyři ze skupin DXIV-3, DXIV-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 představují atom dusíku;
Rxiv-2 je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, aralkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, • · · ♦ · ·
150 • · ·· · · ·
karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu;
Rxiv-2 a Rxiv-3 jsou spolu spojeny za vzniku lineární spojovací skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího kovalentní jednoduchou vazbu a skupinu obsahující od 1 do 6 vzájemně sousedících atomů, a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 vzájemně sousedících atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů;
151
Rxiv-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, aralkylthiolovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou • · · · · · • * · · · · • · ··· · · · · • · ··· ····· • · · · · · ····· ·· · arylsulfinylovou arylsulfonylovou aralkylsulfiny152 ......
skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, lovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu;
YXIV je vybrnaá ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (C (Rxiv-14) 2) qxivz ve které qXiV je celé číslo 1 nebo 2, a skupinu (CH (Rxiv-14) ) gxiv-WXiv- (CH (RXiv-i4) ) pxiv< ve které gXiV a pXIV jsou celá čísla, která nezávisle na sobě nabývají hodnot 0 nebo 1;
Rxiv-14 je nazávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylovou ·· ···· • · ··· · · · · • · · ··· ····· skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylalkoxylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxythioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, ·· ····
154 • · · · ♦ · • · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· · heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylOvou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu s řetězcem o délce od 3 do 6 atomů, která je vázaná k místu vazby skupiny RXIV-9 nebo Rxiv-n, a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a spojovací skupinu, a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu s řetězcem o délce od 2 do 5 atomů, která je vázaná k místu vazby skupiny RXiv-9 nebo RXIV-8, a to za vzniku heterocyklylové skupiny obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, s tou podmínkou, že pokud skupina YXiV představuje kovalentní vazbu, není skupina Rxiv-14 vázaná ke skupině Υχιν;
pokud jsou skupiny RXiv-i4 a RXiv-i4 vázané k různým atomům, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího kovalentní vazbu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně
155 r « ···« ·
·· 99 · · 9 999
9 99999 9 999 • 9 99 9 999 99999 • 9 99 9999
999 999 99 999 99 9 sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů;
pokud jsou skupiny Rxiv-i4 a Rxiv-i4 vázané ke stejnému atomu, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, thionovou skupinu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující řetězec o délce od 3 do 7 atomů, který je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů;
Wxiv je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, skupinu C(0), skupinu C(S), skupinu C (0)N (Rxiv-14) , skupinu C (S) N (Rxiv-14) r skupinu (Rxxv-14) NC (0) , skupinu (Rxiv-14 )NC(S), atom síry, skupinu S(0), skupinu S(0)2, skupinu (0) 2N (Rxiv-14) , skupinu (Rxiv-14) NS (0) 2, a skupinu N(RXiV_14), s tou podmínkou, že skupina RXiV-i4 nepředstavuje atom halogenu nebo kyanoskupinu;
ZXiv je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, skupinu (C (Rxiv-is) 2) qxiv-2, ve které qXiV-2 je celé číslo 1 nebo 2, (CH (Rxiv-15) ) jxiv-W- (CH (Rxiv-15) ) kxiv, ve které jxiv a kxiv jsou celá číslo, jež nezávisle na sobě nabývají hodnot 0 a 1, s tou podmínkou, že pokud skupina ZXiV představuje kovalentní jednoduchou vazbu, není skupina Rxiv-15 vázaná ke skupině ZXiV;
156 • 9 *<· ·«·· »· « • » · · · • ··· « · · · • · · · · ···· • 9 · · · · • ·· ··· ·· *
Rxiv-15 je, pokud ZXIV představuje skupinu (C (Rxiv-is) 2) qxiv, ve které qXiv je celé číslo 1 nebo 2, nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, acylamidovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthiolovou skupinu arylthiolovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylo vou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cy.kloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou
157 • ·· ···· · · · ·« · · · * · · • · · ··· · · · · skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulf inylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulf inylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující od 3 do 6 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny Rxiv-4 nebo Rxiv-8, a. to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8. vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícícho skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny RXiv-9 nebo Rxiv-i3ř a to za vzniku heterocyklylové skupiny obsahující od 5 do 8 vzájemně sosusedících členů;
· • · · ·
158 ..............
pokud jsou skupiny RXIV-i5 a Rxiv-is vázané k různým atomům, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího kovalentní vazbu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů;
pokud jsou skupiny Rxiv-is a Rxiv-is vázané ke stejnému atomu, jsou tyto spolu spojené za vzniku skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, thionovou skupinu, alkylenovou skupinu, haloalkylenovou skupinu a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující řetězec o délce od 3 do 7 atomů, která je vázaná tak, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 4 do 8 vzájemně sousedících členů;
Rxxv-15 je, pokud ZXIV představuje skupinu (CH (Rxiv-15) ) jxiv-W- (CH (Rxiv-15) ) kxivz ve které jxjV a kxiv nezávisle na sobě nabývají hodnot 0 nebo 1, nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, aryloxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovou • · · ·
159 skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylthioalkylovou skupinu, heteroaralkylthioalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, dikarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfinylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsufonylalkylovou skupinu, heteroaryl9 ·
160 • · · · • ··· sulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulf inylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího lineární skupinu obsahující od 3 do 6 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny RXIV-4 nebo Rxiv-8ř a to za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, a spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícícho lineární skupinu obsahující od 2 do 5 atomů, která je vázaná k místu vázání skupiny Rxiv-9 nebo Rxiv-13, a to za vzniku heterocyklylové skupiny obsahující od 5 do 8 vzájemně sosusedících členů;
RxiV-4 i RxiV-5, Rxiv-6r RxIV-7, RxiV-8< RxiV-9, RxiV-10, RxiV-11, RxiV-12 a Rxiv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující perhaloaryloxylovou skupinu, alkanoylalkylovou skupinu, alkanoylalkoxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, N-aryl-N-alkylaminoskupinu, heterocyklylalkoxylovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, hydroxyalkoxylovou skupinu, karboxamidoalkoxylovou skupinu, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenyloxylovou skupinu, aralkanoylalkoxylovou skupinu, aralkenoylovou skupinu, N-alkylkarboxamidovou skupinu, N-haloalkylkarboxamidovou skupinu, N-cykloalkyl• · · · · · • ·
161 ·· ··· karboxamidovou skupinu, N-arylkarboxamidoalkoxylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, kyanoalkoxylovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, hydridovou skupinu, karboxylovou skupinu, heteroaralkylthiolovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovou skupinu, acylalkoxylovou skupinu, aroylalkoxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aralkylarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovou skupinu, haloalkylthiolovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylalkylovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxylovou skupinu, cykloalkoxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylenedioxylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, nižší alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, arylthiolovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylo162 vou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulf inylalkylovou skupinu, haloalkylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, amidosulfonylovou skupinu, monoalkylamidosulfonylovou skupinu, dialkylamidosulfonylovou skupinu, monoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, diarylamidosulfonylovou skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylthiolovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaralkanoylovou skupinu, haloalkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylenedioxylovou skupinu, haloalkylenedioxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkanoylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, nižší cykloalkylalkylovou skupinu, nižší cykloalkenylalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu; haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, hydroxyhaloalkylovou skupinu, hydroxyaralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyheteroaralkylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, • · • ·
163 • · · · * · • ' ··· · · · · • · · · · · · · · · • · 9 9 9 9
999 99 · nasycenou heterocyklylovou skupinu, částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, alkoxykarboxamidoskupinu, alkylamidokarbonylamidoskupinu, arylamidokarbonylamidoskupinu, karboalkoxyalkýlovou skupinu, karboalkoxyalkenylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, karbohaloalkoxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, fosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonoovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu, s tou podmínkou, že sloučenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentů kruhu, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny Rxiv-s, Rxiv-6, Rxiv-7ř a Rxiv-8, sloučenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentů kruhu, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny Rxiv-9/ Rxiv-ιολ Rxiv-ii< Rxiv-i2< a Rxiv-i3 present, a RXiv-4/
RxIV-5a Rxiv-6z RxiV-7 i RxiV-8 r RxiV-9r RxIV-ΙΟλ RxiV-llř RxiV-12< 3 Rxiv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby byla zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
RxiV-4 a Rxiv-5r RxiV-5 a Rxiv-6ř RxIV-6 a RXiv-7 z RxiV-7 a RXiv-8z RxiV-8 a RxiV-9z RxiV-9 a Rxiv-10ř RxiV-10 a Rxiv-11, Rxiv-ll a RXiv-12r a Rxiv-12 a Rxiv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu obsahující od 3 do 6 vzájemně sousedících atomů, které spojují místa vázání uvedeného spojovacího páru zá vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylová kruh obsahující od 5 .
164 • · · • · · · · ·
do 8 vzájemně sousedících členů, a částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXIV-4 a Rxiv-5, Rxiv-5 a Rxiv-6z Rxiv-6 a Rxiv-7 a Rxiv-7 a Rxiv-8 a dále, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXiV-9 a RXiv-ioz Rxiv-io a Rxiv-ii, Rxiv-n a Rxiv-12 a Rxiv-12 a Rxiv-i3ž
Rxiv-4 a Rxiv-9/ Rxiv-4 a Rxiv-13z Rxiv-8 a Rxiv-9 a Rxiv-8 a Rxiv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby tvořily spojovací pár, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu, která vytváří kruh vybraný ze skupiny zahrnující částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sosedících členů a heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami Rxiv-4 a
Rxiv-9 z Rxiv-4 a Rxiv-13 z Rxiv-8 a Rxiv-9 a Rxiv-s a Rxiv-i3z a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XIV) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo
WO 00/18721, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
• · ·· * • · · • · · · • · · · · ·
165
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XIV), kterými konkrétně jsou:
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy) fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[ [3- (3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorofenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3- (2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluor ethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
166 • Φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ
3—[[3—[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(1,1,2,2 tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• ·
167
99
9999
9 9 999
9
9
9
9 9 9 9
9999
3—[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-[[3 - (trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-[[3- (trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetra fluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• ·
168 ··· · ·· ···· ·♦ * • « · · · • ··· · · · · • · · · · · · · ♦ • · · ♦ · ·· ··· ♦· ♦
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1, - trifluor-2propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethylmethyl)]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
169 • ·· ·· «··· • * · « · · · · • · · • · · ·· ·· · ·· · • · · • · · · • · ·· · ♦ • · · ·· ·
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3- (3-terc. butylfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]1, 1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
170 • 4
ΦΦ ΦΦΦΦ • Φ Φ • · · · ·
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ «
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl] [3-[[3, 5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
171 ·· ···· • · · • · ··♦ • « · · • · · • « ·· ·
9
9 9
9 9 9
99999
9 9 ·
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4 — fluorfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
172 ·* · »· ···· • · 4 · · · • 4 ··· · · · · ·· · · · · 4 4 4 Λ · • · 4 4 4 4 • 4 »44 ·· ·
3-[[3 —[3 —(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-t[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino] 1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
173 ·· · ··· · ·· «··· • · · • · ··· • · · • · · ·· ·· · «b * ♦ · 9 φ · Φ Φ
Φ t · ···· « · ·
Φ« b
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3—[[3,5-dimethylfenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl] [3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3- (2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy) fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · • · · • · · · ·
174
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4 — fluorfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[3—[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·
175
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3- (3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3- (3-terc. butylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·
176
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[2 — fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[(2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[cyklohexylmethoxy] fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
177 • · · · • · • · · • ····
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2—fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
178 • · • · · * ····
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy) fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl )fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethyl fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · ·
179 ····
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4- (trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; a
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena N-alifatickými-N-aromatickýmiterciárními heteroalkylaminy obecného vzorce (XV)
180 ·· ···« • · · • · · · · • · · • · • · · · · • β · • · · • · · · • ♦ ···· • · · ·· ·
XV-l 6 ‘X xv
XV-l / 7CH)
XV-2
XV-3
XV-14 (XV) kde nxv je celé číslo 1 nebo 2;
Axv a Qxv jsou nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího skupinu -CH2 (CRXv-37Rxv-38) vxv (CRXv-33Rxv-34) uxv Τχν- (CRXv-35Rxv-36) wxv-H/ skupinu AQ-1 ‘XV-6
R.
XV-5>
-Κχνςι JXV-l^ '^'ίχν-Γ
-R
XV-7
D.
XV-P
XV-2
R.
R.
XV-8
XV-4 (AQ-1) a
181
RXV-XO
D.
skupinu AQ-2 ·· ···· • · • ··· ····
W~ii
X-3 RXV-31
XV-3 .B
XV-l
XV-9 •K,
XV-2
T RXV“32 uXV-4
PjíV-4 RXV-12 .Axv-x Βχν-2 / \
BjtV-13 (AQ-2), s tou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Axv a Qxv musí představovat skupinu vzorce AQ-1 a jedna ze skupin Axv a Qxv musí být vybrána ze souboru zahrnujícího skupinu AQ-2 a skupinu -CH2 (CRxv_37RXv-38) vxv- (CRXv-33Rxv-34) uxvTxv-
- (CRXv-35Rxv-36) wXV“Hř
Txv je vybraná ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu S(O), skupinu S(0)2, skupinu C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a skupinu C=C;
Vxv je celé číslo 0 nebo 1 za přepokladu, že vXV je rovno 1, pokud kterákoli ze skupin Rxv-33, Rxv-34, Rxv-35, a Rxv-36 představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
uxv a wXV jsou nezávisle na sobě celá čísla od 0 do 6;
AXv-i představuje skupinu C(RXV-3O);
·« ···· • 9 ··· • · ···♦
182 ·ϊ· ··· ·· ··· ·· *
Dxv-i, Dxv_2, Jxv-ir Jxv-2, a Κχν-ι jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, s podmínkou, že ne více než jedna ze skupin Dxv-i, Dxv-2, Jxv-iz Jxv-2, a Κχν-ι představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin Dxv-l, DXv-2z Jxv-lz Jxv-2z a
Κχν-ι představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin Dxv_i, Dxv-2z Jxv-iz Jxv-2z a Kxv-i představuje atom síry, jedna ze skupin Dxv-i, DXy-2z Jxv-iz Jxv-2< a KXv-i musí být kovalentní vazba, pokud dvě ze skupin Dxv-i, Dxv-2z Jxvi, Jxv-2, a Κχν-ι představují atom kyslíku a atom síry a ne více než čtyři ze skupin Dxv-i, Dxv-2z Jxv-iz Jxv-2 a Kxv-i představují atom dusíku;
Bxv-ia Βχν-2ζ θχν-3, DXv-4, Jxv-3< Jxv-4z a Κχν-2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, skupinu C(Rxv-3o), atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu, s podmínkou, že ne více než pět ze skupin Bxv-i, Bxv-2z Dxv-3z Βχν-4ζ Jxv-3z Jxv-4z a Kxv-2 představuje kovalentní vazbu, ne více než dvě ze skupin Βχν-ΐζ Bxv-2r DXv-3, θχν-4/ Jxv-3z Jxv-4z a KXv-2 představují atom kyslíku, ne více než dvě ze skupin Bxv-iz Bxv-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4z a KXv-2 představují atom síry, ne více než dvě ze skupin Bxv-i, Bxv_2, Dxv-3, Dxv_4, JXv-3z Jxv-4z a Kxv-2 představují simultánně atom kyslíku a atom síry a ne více než dvě ze skupin Bxv-i, Bxv-2z DXv-3z. Dxv-4z Jxv-3z Jxv-4z a Κχν2 představují atom dusíku;
Βχν-ι a Dxv-3 z θχν-3 a JXv-3z Jxv-3 a KXv-2z Κχν-2 a JXv-4z Jxv-4 a DXv-4 a
DXv-4 a BXv-2 jsou nezávilse na sobě vybrané tak, aby spolu tvořily dvojice spojovacích párů, jež jsou součástí
183
• · · • · · · • · ♦ · ···· • · · · ·· · kruhu, přičemž uvedený spojovací pár je vybraný ze souboru zahrnujícího skupinu C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a skupinu N=N s tou podmínkou, že skupina AQ-2 musí představovat kruh obsahující alespoň 5 vzájemně sousedících členů, ne více než dva z uvedených spojovacích párů představují simultánně skupinu C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a ne více než jeden z uvedených spojovacích párů představuje skupinu N=N, pokud ostatními spojovacími páry nejsou skupina
C (Rxv-33) =C (Rxv-35) , atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
Rxv-i je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu a haloalkoxymethylovou skupinu;
Rxv-2 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu;
Rxv-3 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu a haloalkoxyalkylovou skupinu;
Yxv je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (CH2)q, ve které q je celé číslo 1 nebo 2 a skupinu (CH2) j-0- (CH2) k, ve které j_ a k jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Ζχν je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (CH2)q, ve které q je celé číslo 1 nebo 2 •Φ ···· • · • ···
184 • · · • * · ·· ··· ·· · • · · • · · · • · ··· · • · · a skupinu (CH2) j-0-(CH2) k, ve které j_ a k jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Rxv-o Rxv-8z Rxv-9 and Rxv-13 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hybridovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu;
Rxv-30 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu a haloalkoxyalkylovou skupinu s tou podmínkou, že Rxv-30 je vybraná tak, aby byla zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
Rxv-30 pokud je vázaná ke skupině Axv_i, tvoří lineární spojovací skupinu uvnitř kruhu, která spojuje atom uhlíku Axv-i v místě navázání skupiny Rxv-3o s místem navázání skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího skupinu Rxv-ioz skupinu Rxv-11, skupinu Rxv-i2, skupinu Rxv-3i a skupinu Rxv-32, přičemž uvedená lineární spojovací skupina uvnitř kruhu je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a spojovací skupinu obsahující od 1 do 6 vzájemně sousedících atomů, a to tak aby tvořila kruh vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů;
«φ ··*· • · • ···
185
• · ··*·
Rxv-3o pokud je vázaná ke skupině Axv-i, tvoři rozvětvenou spojovací skupinu uvnitř kruhu, která spojuje atom uhlíku Αχν-i v místě navázání skupiny Rxv-3o s místy navázání jednotlivých členů párů substituentů vybraných ze souboru zahrnující následující páry: Rxv-io a Rxv-n, Rxv-io a Rxv-3i, Rxv-io a RXv-32z Rxv-io a RXv-12z Rxv-ll a Rxv-31/ Rxv-ll a RXv-32 z Rxv-ii a Rxv-12z Rxv-31 a RXv-32z Rxv-31 a RXv-i2 a RXv-32 a RXv-i2z přičemž uvedená lineární spojovací skupina uvnitř kruhu je vybraná tak, aby tvořila dva kruhy vybrané ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů a heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 10 vzájemně sousedících členů;
RxV-4 t Rxv-5z Rxv-6z RxV-7z RxV-8z RxV-9z RxV-10z RxV-llz Rxv-12z Rxv-13z Rxv3iz Rxv-32, Rxv-33z Rxv-34, Rxv-35z and Rxv-36 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, karboxylovou skupinu, heteroaralkylthiolovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovou skupinu, acylalkoxylovou skupinu, aroylalkoxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aralkylarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu,
186 ··· · ·· ···· • * • ··· • · * • * ·· ··· • · • · · • ···· • · cykloalkylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovou skupinu, haloalkylthiolovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylalkylovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxylovou skupinu, cykloalkoxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylenedioxylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, nižší alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, arylthiolovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylalkylovou skupinu, haloalkylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, amidosulfonylovou skupinu, monoalkylamidosulfonylovou skupinu, dialkylamidosulfonylovou skupinu, monoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, diarylamidosulfonylovou skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylthiolovou
187
skupinu, alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaralkanoylovou skupinu, haloalkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylenedioxylovou skupinu, haloalkylenedioxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkanoylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, nižší cykloalkylalkylovou skupinu, nižší cykloalkenylalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, hydroxyhaloalkylovou skupinu, hydroxyaralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyheteroaralkylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, nasycenou heterocyklylovou skupinu, částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, alkoxykarboxamidovou skupinu, alkylamidokarbonylamidovou skupinu, alkylamidokarbonylamidovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkenylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, karbohaloalkoxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, fosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu s podmínkou, že skupiny RXv-4, Rxv-s, Rxv-6< Rxv-7,
RxV-8 r Rxv-9r RxV-10z RxV-llř Rxv-12< RxV-13, Rxv-31z RxV-32ř Rxv-33z
Rxv-34/ Rxv-35 a Rxv-36 jsou všechny nezávisle na sobě vybrané
188 tak, aby byla zahována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku, přičemž ne více než tři ze skupin Rxv-33 a Rxv-34 jsou simultánně vybrané z jiné skupiny než je skupina sestávající z hydridové skupiny a atomu halogenu a ne více než tři ze skupin Rxv-35 a Rxv-36 jsou simultánně vybrané z jiné skupiny než je skupina sestávající z hydridové skupiny a atomu halogenu;
Rxv-9z RxV-10z Rxv-llz Rxv-12z RxV-13z RxV-31z a Rxv-32 j sou nezávisle na sobě vybrány tak, aby představovaly oxoskupinu s tou podmínkou, že skupiny Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-3, DXv-4z Jxv-3z Jxv-4, a Kxv-2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající z atomu uhlíku a atomu síry a ne více než dvě ze skupin RXv-9z Rxv-ioz Rxv-iiz Rxv-i2z Rxv-137 Rxv-3iz a Rxv-32 simultánně představují oxoskupinu, přičemž skupiny RxV-9z RxV-10z Rxv-llz RxV-12z Rxv-13z RxV-31 a RXv-32 j SOU nezávisle na sobě vybrány tak, aby byla zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
Rxv-4 a RXv-5z Rxv-5 a RXv-6z Rxv-6 a Rxv-7z Rxv-7 a RXv-8z Rxv-9 a RXv-ioz Rxv-10 a RXv-iiz Rxv-11 a RXv-3iz Rxv-31 a RXv-32z Rxv-32 a RXv-i2 a Rxv-12 a Rxv-i3 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu obsahující od 3 do 6 vzájemně sousedících atomů, které spojují místa vázání uvedeného spojovacího páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně
189 sousedících členů, heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami Rxv-4 a Rxv-5,
Rxv-s a Rxv-6, Rxv-6 a Rxv-7t Rxv-7 a Rxv-8 a dále daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami Rxv-9 a Rxv-io, Rxv-ίο a Rxv-u, Rxv-ii a Rxv -31, Rxv -31 a RXv -32, Rxv -32 a Rxv -12 a RXv -12 a RXv -13,'
Rxv-9 a RXv-n, Rxv-9 a RXv-i2, Rxv-9 a RXv-i3 Rxv-9 a RXv-3i, Rxv-9 a RXv-32, Rxv-ίο a Rxv-i2, Rxv-ίο a Rxv-13, Rxv-ίο a RXv-3i, Rxv-ίο a Rxv-32, Rxv-11 a RXv-i2, Rxv-11 a Rxv-13, Rxv-11 a Rxv-32, Rxv-12 a RXv-3i,
Rxv-13 a Rxv-31 a Rxv-i3 a Rxv-32 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu vybranou ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a skupinu obsahující od 1 do 3 vzájemně sousedících atomů, a to za vzniku kruhu vybraného ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 vzájemně sousedících členů, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden z uvedených spojovacích párů;
Rxv-37 a Rxv-38 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, amino190 ·· ···» ·· * • · · · · · • · ··· « · · · • · · · · ····· skupinu, thiolovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu a haloalkoxyalkylovou skupinu;
a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XV) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/18723, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XV), kterými konkrétně jsou:
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,1-trifluor-2-propanol;
• · • ·
191 • · · · · · • ···· · · · ·
····· ·· ·
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]
1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] (cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[ [3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] (cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]](3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol;
• · · · · ·
192 • · ·
—[[3 — (3-isopropylfenoxy)fenyl] (cyklopentylmethyl]amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklopropylmethy)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
• ·
193 • ··
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [(3-pentafluorethyl)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]-1,1,ΙΟ rif luor-2-propanol ;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1triflouro-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
194
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy]fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy) fenyl] (cyklopropylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy) fenyl] [(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy) fenyl] [(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy] fenyl] [(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy) fenyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1-triflupr-2-propanol ;
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
195 » ·♦· · ♦ · • 99· » · • 9 · • ····
3-[ [3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] [(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] [(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] [(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3- [ [3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluor ethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[ [ [ (3-trifluormethyl)fenyl]methyl] (cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
3- [ [ [ (3-pentafluorethyl)fenyljmethyl] (cyklohexyl)amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol;
3- [ [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] (cyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl](4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
196 • · ······ ··· «· ·· · · * · · · · « ··#· · ··· • ···» · · · · ···* • · ·· · · · * ·«· ··· *· ··· ·· ·
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl]fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[((3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-methylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3-(4-chlor-3ethylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
197 • ·
ΦΦ φφφφ φφ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφ φφφ φφ ·
3-[[[(3-trifluormethyl]fenyl]methyl] (3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] (3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifloromethyl)fenyl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] (3-isopropoxycyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl]fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
198 • ·* 9999
9 9 9
9 9 999
9 9 9 9
9 9 9
999 99 999
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] (3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
- [ [ [(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[ [ [(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl] methyl] (3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3— [ [ [(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[t[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl] [3-(4-chlor-3ethylfenoxy)cyklo-hexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3— [ [ [(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-pentafluorethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluormethoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
199 •Φ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ
3—[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-2,2,-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-2,2,-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3—[[[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)-2,2,-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl] methyl] [3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
200 ·« ···· *· · • · · · · · • · ··· · · « · • · · ♦ · · · ···· « · · · t · ·· ··· ·· ·
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]]3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol; a
3-[[[3—(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(fenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena chirálními (R)-halogenovanými-1substituovanými amino-(n+1)alkanoly obecného vzorce (XVI)
XVI-6
XVI-16
XVI RXVI-SX^ ^χ-^Χνί-Ι ^X^XVI-7 'XVI-1 fXVI-2
D.
'XVI-1' οR.
•XVI-4
R.
XVI XVI-2 R
XVI-1
R •XVI-2
R.
XVI-8 čxvi Rxvi-9 /Λςνι-ιο (CH)
XVI-3
Λϊ *· As?
XVI-12 kde nXVi je celé číslo od 1 do 4;
XVI představuje oxyskupinu;
(XVI)
201 φ · ·· ···· ·· ·· · · · • · · · ·♦· • · · · · · « · · · · ··· ··· ·· ··· #· 9 • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Rxvi-i je vybraná ze skupiny zahrnující haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxymethylovou skupinu a haloalkenyloxymethylovou skupinu s tou podmínkou, že skupina RXvi-i má podle Cahn-Ingold-Prelogova stereochemického systému vyšší prioritu než skupina RXVi-2 a skupina (CHRxvi-3) n—N (AXvi) Qxvi< ’,Te které AXvi představuje skupinu obecného vzorce (XVI-(II)) a Q představuje skupinu obecného vzorce (XVI-(III));
R.
χνϊ~δ
R.
XVI-5
Λ 'XVI-l KXVI-1 ^ZRXVI“7 ťXVI-2
DXVI-X DXVX-2
XVI-4
XVI «8
R.
XVI-15 ✓ “XVI
X \ (XVI-II)
R.
XVI-14
VÍVI-13 xvr-10
XVI-2——R KXVI-11 •XVI-12 (XVI-III)
Rxvi-16 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu a • 9
202 « 9 9 • ·
9999 9 9 9 999 9 ·
9
9
9
9 9
9 9 9
99999
9 9 ·
spojovací skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího kovalentní jednoduchou vazbu a lineární spojovací skupinu obsahující v řetězci od 1 do 4 atomů, která je vázaná k místu vázání aromatického substituentu vybraného ze skupiny zahrnující skupiny RXVi-4/ Rxvi-8/ Rxvi-9 a Rxvi-n, za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujícího od 5 do 10 vzájemně sousedících členů;
Dxvi-i/ Dxvi-2/ Jxvi-i/ Jxvi-2 a Κχνι-ι jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu s podmínkou, že ne více než jedna ze skupin DXVi-i, DXVi-2/ Jxvi-iz Jxvi-2 a KXvi-i představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin Dxvi-iz DXvi-2z Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin DXVi-i, DXVi-2z Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι představuje atom síry, jedna ze skupin DXVi-i, DXvi-2z Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι musí předsatvovat kovalentní vazbu, pokud dvě ze skupin DXVx-i, DXVi-2, Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι představují atom kyslíku a atom síry a ne více než čtyři ze skupin DXVi-i, DXVi-2/ Jxvi-iz Jxvi-2 a KXVi-i představují atom dusíku;
Dxvi-3/ DXvi-4z Jxvi-3/ Jxvi-4 a Κχνι-2 j sou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a kovalentní vazbu s podmínkou, že ne více než jedna z těchto skupin představuje kovalentní vazbu, ne více než jedna ze skupin DXVi-3,
Dxvi-4/ Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνχ-2 představuje atom kyslíku, ne více než jedna ze skupin DXVi-3z DXVi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 představuje atom síry, ne více než dvě ze skupin DXVi-3, Dxvi-4z Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 představují atom kyslíku a atom ·*»· *·
V · · ·
203
999 • · « « ·
999 9 9 9 •
RxVI-2
RxVI-3 síry, jedna ze skupin DXVI_3, DXVi-4, JXvi-3r Jxvi-4 a Κχνι-2 musí předsatvovat kovalentní vazbu, pokud dvě ze skupin Dxvi-3/ Dxvi-4/ Jxvi-3r Jxvi-4 a Κχνι-2 představují atom kyslíku a atom síry a ne více než čtyři ze skupin DXVI_3, DXVi_4, Jxvi-3ř Jxvi-4 a Κχνι-2 představuj i atom dusíku;
je vybraná ze skupiny zahrnující hybridovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, perhaloarylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, perhaloaryloxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu a karboalkoxykyanoalkylovou skupinu s tou podmínkou, že skupina RXVi-2 má podle Cahn-Ingold-Prelogova stereochemického systému nižší prioritu než skupina RXVi-i a skupina (CHRxvi-3 ) n-N (Αχνι) Qxvi;
je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboxamidovou skupinu a karboxamidoalkylovou
204 • « ···· • · • · · * »· · • · · • · · ♦ • · · « · ···* • · · · « · • · · · · · · * skupinu s tou podmínkou, že skupina (CHRXVI_3) n-N (AXVi) Qxvi má podle Cahn-Ingold-Prelogova stereochemického systému nižší prioritu než skupina Rxvi-i a vyšší prioritu než skupina Rxvi-2;
Υχνι ίθ vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (C (Rxvi-14) 2) q< ve které je q celé číslo 1 nebo 2, a skupinu (CH (Rxvi-14) ) g-WXVi- (CH (Rxvi-14) ) p, ve které g a p jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
Rxvi-14 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu a karboxamidoalkylovou skupinu;
Ζχνι je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, skupinu (C (Rxvi-15) 2) q, ve které q je celé číslo 1 nebo 2, a skupinu (CH (Rxvi-is) ) j-WXVi~ (CH (RXVI_15) ) k, ve které a k jsou nezávisle na sobě celá čísla 0 nebo 1;
WXvi je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, skupinu C(0), skupinu C(S), skupinu C (O) N (Rxvi-14) , skupinu C (S) N (Rxvi-14) < skupinu (Rxvi-14) NC (O) , skupinu (Rxvi-14 )NC(S), atom síry, skupinu S (O) , skupinu S(O)2<
• 4 « • 4 4
4 4 4 • 4 4 4444
4 4
4 c, « ·· ···· ·· ·· · · · • · · · ··· • · · · · · * · · · · ··· ··· ·· ···
205 skupinu S (O) 2N (Rxvi-14) z skupinu (Rxvi-14) NS (O) 2 a skupinu N(RXVI-14) s tou podmínkou, že skupina RXVi-i4 nepředstavuje kyanoskupinu;
Rxvi-15 je vybraná ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, haloalkenyloxyalkylovou skupinu, monokarboalkoxyalkylovou skupinu, monokyanoalkylovou skupinu, dikyanoalkylovou skupinu, karboalkoxykyanoalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu a karboxamidoalkylovou skupinu;
RxVI-4/ RxVI-5/ Rxvi-6ř RxVI-7ř RxVI-8 r RxVI-9z Rxvi-10ř RxVI-11/ Rxvi-12/ S Rxvi-13 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydridovou skupinu, karboxylovou skupinu, heteroaralkylthiolovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovou skupinu, acylalkoxylovou skupinu, aroylalkoxylovou skupinu, heterocyklyloxylovou skupinu, aralkylarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylv, aralkinylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, perhaloaralkylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylalkylovou skupinu, aralkylsulfinylovou skupinu, aralkylsulfinylalkylovou skupinu, halocykloalkylovou skupinu, halocykloalkenylovou skupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovou skupinu, hetero• ·
206 • ·· arylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroaralkylovou skupinu, heteroarylaminoalkýlovou skupinu, haloalkylthiolovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylalkylovou skupinu, heteroaralkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxylovou skupinu, cykloalkoxyalkylovou skupinu, cykloalkylalkoxylovou skupinu, cykloalkenyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylendioxylovou skupinu, halocykloalkoxylovou skupinu, halocykloalkoxyalkylovou skupinu, halocykloalkenyloxylovou skupinu, halocykloalkenyloxyalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, nižší alkylaminoskupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, arylthiolovou skupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroaralkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfinylalkylovou skupinu, arylsulfonylalkylovou skupinu, heteroarylsulfinylalkylovou skupinu, heteroarylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, haloalkylsulfinylalkylovou skupinu, haloalkylsulfonylalkylovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, amidosulfonylovou skupinu, monoalkylamidosulfonylovou skupinu, dialkylamidosulfonylovou skupinu, monoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, diarylamidosulfonylovou skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylthiolovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylthiolovou
207 • · · ··· skupinu, alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaralkanoylovou skupinu, haloalkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu, alkenyloxyalkylovou skupinu, alkylenedioxylovou skupinu, haloalkylenedioxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkanoylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, nižši cykloalkylalkylovou skupinu, nižší cykloalkenylalkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, haloalkenylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, hydroxyhaloalkylovou skupinu, hydroxyaralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyheteroaralkylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, nasycenou heterocyklylovou skupinu, částečně nasycenou heterocyklylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, heteroaryloxyalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, alkoxykarboxamidovou skupinu, alkylamidokarbonylamidovou skupinu, arylamidokarbonylamidovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkenylovou skupinu, karboaralkoxylovou skupinu, karboxamidovou skupinu, karboxamidoalkylovou skupinu, kyanoskupinu, karbohaloalkoxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, fosfonoalkylovou skupinu, diaralkoxyfosfonovou skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovou skupinu s tou podmínkou, že skupiny RXVi-4, Rxvi-5ř Rxvi-6z RxVI-7 r RXVI-8ř RxVI-9< RXVI-10< RXVI-11< RxVI-12 3 Rxvi-13 jsou nezávisle na sobě vybrané tak, aby byla • ·
208 zachována čtyřvaznost uhlíku, trojvaznost dusíku, dvojvaznost síry a dvojvaznost kyslíku;
RxVI-4 a Rxvi-5z RxVI-5 a RXvi-6z RxVI-6 a Rxvi-7z RxVI-7 a RXVI-8r Rxvi-9 a Rxvi-ioz Rxvi-io a RXvi-n, Rxvi-11 a RXvi-i2z Rxvi-12 a RXv-i3 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu obsahující od 3 do 6 vzájemně sousedících atomů, které spojují místa vázání uvedeného spojovacího páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů, heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXVi-4 a RXvi-s, Rxvi-5 a Rxvi-6/ Rxvi-6 a Rxvi-7 a RXv-7 a RXv-s a dále daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden spojovací pár tvořený skupinami RXVi-g a RXVi-io, Rxvi-10 a RXVi-u, RXvi-ii a Rxvi-12 a Rxvi-12 a RXvi-i3/
Rxvi-4 a RXvi-9z RxVI-4 a RXVI-13z Rxvi-8 a Rxvi-9 a RXVI-8 a Rxvi-13 jsou nezávisle vybrané tak, aby tvořily spojovací páry, přičemž uvedený spojovací pár je spojen tak, že tvoří lineární skupinu, která vytváří kruh vybraný ze skupiny zahrnující částečně nasycený heterocyklylový kruh obsahující od 5 do 8 vzájemně sousedících členů a heteroarylový kruh obsahující od 5 do 6 vzájemně sousedících členů a arylovou skupinu, s tou podmínkou, že daná sloučenina neobsahuje současně více než jeden • ····
209 .............
spojovací pár tvořený skupinami RXVi-4 a Rxvi-9, Rxvi-4 a Rxvi-13, Rxvi-8 a Rxvi-9 a RXv-s a RXv-i3;
a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XVI) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/18724, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (XVI), kterými konkrétně jsou:
(2R)—3—[[3—(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)—3—[[3—(3—(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, 1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ····
210 (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluor-5-bromofenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)—3—[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][ [3(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor 2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy ) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-terč. butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluo ethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
·· ·
211 ·· ···· » · · • · · · ·
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3 - [ [3(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl] [3—[[3 — (trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl] amino]-1, 1,1-trífluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, 1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3—[[3,5— difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] [3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ·
212 »· ·*·· • 9 9 999
···· »
(2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluormethy1-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)—3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
213 • · ·« ···· • 9 9 999 9 ·
9 ·
999
9
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 · ·· · (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]-amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
(2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino] -1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
• · ·
214 (2R)-3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][ [3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[3 (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3(pentafluorethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3—(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl][3-[[3,5-dimethylfenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
····
215 • · · · · · • ···· · ··· • · · · · · · · · · • · · · · · ·· ··« »· · (2R)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)—3—[[3—(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ····
216 • ·· ·· ··· ·· · (2 R) — 3 —[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1,-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluor-5-bromofenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [ [3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
217 • · · · • · • · • 4« (2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluor propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol ;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ····
218 (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(hepta fluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluor methyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3- [ [3- (-2,3-dichlorfenoxy) fenyl] [ [2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
219 »· ♦ (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-3-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2—fluor-5~bromfenoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R) -3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ♦
220 ·· ·»· (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylaminofenoxy]fenyl][[2-fluor5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3—[[3—(tri— fluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-3propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl )fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3—[[3,5— difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3- [cyklohexylmethoxylfenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
φ φ · φ · ·
221
ΦΦΦΦ · φ*· • φφφ φφφφφ φφ φφφ (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)—3—[(3—(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-([3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2 R)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-flouro-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)—3—[[3—(3—(2-furyl)fenoxy)fenyl] [ [2-fluor-4-(trifluormethyl )fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2, 3-dichlorfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
222 ·· ···« • · ··· · · · ♦ • · · ····· · · · ··· 44 · (2R)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl )fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-fluor-5-bromofenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]aminol-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [ [2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-terc. butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
··
223
9
999 999
99·
99
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 (2R)-3-[ [3-(5,6,7, 8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol;
(3R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1, 1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1, 1,1-trifluor-2propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
·· ·««·
224 * * · « · ♦ · · • · • · ·· »·» (2R)—3—[[3—(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[[3—(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol;
(2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena chinoliny obecného vzorce (XVII)
kde
Αχνη představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze ·« ··»· ·· · • · · · * · « ·· · · « · · · · · · · • » · · · • ·· ·»· · · nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluor225 ·· skupiny zahrnující atom halogenu, lovou skupinu, trifluormethylovou methoxylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou a alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu -NRXVii-4Rxvii-5, kde
Rxvii-4 a Rxvii-5 js°u stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
θχνιι představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou,
RxVII-3 PxVII-9 nebo zbytek vzorce RXVII~6 Lxvd
RxVfí-7 nebo
Rxviiio—'Τχνιι Vxvn“^xvn kde
Rxvii-6, Rxvii-7, Rxvii-io představují nezávisle na sobě skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku a 5- až 7členný, případně benzo-kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus obsahující až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom dusíku,
226 • 4 ···· • · · • · ···
• · ·· • « · · ·· · přičemž uvedené kruhy mohou být případně substituované, v případě kruhů obsahujících atom dusíku rovněž prostřednictvím dusíkové funkční skupiny, až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou, alkylovou, alkylthiolovou, alkylalkoxylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo případně benzo-kondenzovaný, aromatický 5- až 7členný heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a/nebo atom kyslíku, a/nebo skupinu obecného vzorce -ORxvn-n, -SRxvii-i2/ -SO2RXV11-13 nebo -NRxvii-iiRxvii-is/ kde
Rxvu-iir Rxvii-12, a Rxvii-13 představuj i nezávisle na sobě arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná až 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, atom halogenu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;
Rxvii-14 a Rxvii-15 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RXVii-4 a Rxvii-5,* nebo
227
Rxvii-6 a/nebo Rxvn-7 ·· • ·
9 ·
999 999
9999
9 9
9 999
9 9
9 9
999
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 představují zbytek vzorce
Rxvii-8 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a
Rxvii-9 představuje atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce NRXVII_i6RxVii-i7;
Rxvii-16 a Rxvix-17 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše popsané skupiny RXvii-4 a Rxvii-5,’ nebo
Rxvii-8 a Rxvii-9 spolu tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRxVII-ie;
Rxvii-18 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku;
228 ·· ···· • · ·· · • · · • · · ·
I · ·· · · · · · · · · · * 9 ♦ 9 · · ® · ··· ··· ·· ··· ·* *
Lxvn přestavuje lineární nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 8 atomů uhlíku a uvedené skupiny mohou být případně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami;
Τχνιι a Χχνιι jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku; nebo
Τχνιι a Χχνιι představuje vazbu;
Vxvn představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NRxvii-i9;
Rxvii-19 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu;
Εχνιι představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou;
Rxvii-i a Rxvii-2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu od 3 do 8 atomů uhlíku, atom vodíku, nitroskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu,
229 ·« ····
• · • · · · ···· • · · « • ·· karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, lineární nebo rozvětvenou acylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a skupinu NRXVii-2oRxvii-2i;
Rxvii-20 a Rxvii-21 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, fenylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku; a nebo
Rxvn-i a/nebo Rxvii-2 je vybraná ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou, alkoxylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 7 atomů uhlíku, a skupinu NRxvii-22Rxv:h-23;
Rxvii-22 a Rxvii-23 j sou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, fenylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou akylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku; a/nebo • 9 ·
230 .
·« *··· • · ···· • · • · · · · • ···· · · • · · · · · · • · · · · ·· *·· ··
Rxvii-i a Rxvii-2 spolu tvoří lineární nebo rozvětvenou alkenovou nebo alkanovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, které mohou být případně substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou obsahující až 5 atomů uhlíku;
Rxvii-3 představuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu, trifluoromethylovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethoxylovou skupinou, lineární nebo rozvětvenou fluoracylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku a 7 atomů fluoru, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná hydroxylovou skupinou, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná fenylovou skupinou, jež může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo tetrazolem substituovanou fenylovou skupinu, a/nebo alkylovou skupinu, která může být případně substituovaná skupinou obecného vzorce -ORXVii-24;
Rxvii-24 je lineární nebo rozvětvená acylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina;
a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
231 ·« *··· ·9 · • · « · · •··· · * · • · · · · ·« > · · · · ·· *·· ··
Sloučeniny obecného vzorce (XVII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/39299, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Další třída inhibitorů CETP, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena 4-fenyltetrahydrochichinoliny obecného vzorce (XVIII)
(XVIII) kde
ΑχνίΧΙ představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, z nichž každá obsahuje až 3 atomy uhlíku;
DXVIII představuje skupinu vzorce
R.
XVIII-7
R
XVIII-6
XVIII-5 nebo ^XVIII-8“CH2”O“CH2232 • < *· ···· ·· · ·· ·· · · · · · · • · · ···* » · · · • · « · · ···· ···· • « « · · · · · ··« ·»· ·* w·· ♦♦ *
Rxviii-5 a Rxviii-6 spolu tvoří skupinu =0; nebo
Rxviii-5 představuje atom vodíku a skupina Rxviii-6 představuje atom halogenu nebo atom vodíku; nebo
Rxviix-5 a Rxviii-6 předstvují atom vodíku;
Rxviii-7 a Rxviii-8 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu a pyridylovou skupinu, které mohou být substituované až 4 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxylovou skupinu, skupinu -SO2-CH3 a skupinu NRxviII-9RxviII-10;
Rxviii-9 a Rxviii-io jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku;
Εχνιιι představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku;
Rxviii-i představuje hydroxylovou skupinu;
Rxviii-2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;
233 .:. .
4444 ·· 4 · 4 <44
4444 4 444 «4 4 444 4 44 4 4
4 4 4 4 4 • 4 444 44 4
Rxviii-3 a Rxviii-4 jsou stejné nebo se od sebe liší a představují lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku; nebo
Rxviii-3 a Rxviii-4 spolu tvoří alkenylenovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku;
a N-oxidy a farmaceuticky přijatelnými formami těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (XVIII) a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/15504 a v patentu Spojených států amerických číslo US 6,291,477, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Předmětný vynález je zvlášť výhodný pro použití ve spojení s třídou léčiv, jež jsou jak citlivá na kyselinu, tak málo rozpustná. Jako příklad léčiva, které je citlivé na kyselinu a zároveň málo rozpustné, je možné uvést ( + )-N-{3-[3-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu; omeprazol; etoposid; famotidin; erythromycin; chinapril; lansoprazol; a progabid; jakož i inhibitory CCR1, jako je [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluorbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové a [l-benzyl-4(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové.
Předmětný vynález je dále vhodný pro zlepšení vlastní rychlosti rozpouštění léčiv vybraných z níže uvedených
234 ·· ···· • · • ··· ··· ··· ·· ··· ·· · • · • · · • ···· • · ·· · sloučenin. Vlastní rychlost rozpouštění je definována jako rychlost rozpouštění čisté farmaceuticky aktivní složky při zachování konstaních podmínek, jako je měrný povrch, rychlost míchání, pH a iontová síla rozpuštěcího média. Vlastní rychlost rozpouštění je dále definována tak, že se jedná o hodnotu naměřenou ve vodě při teplotě 37 °C, a to pomocí rozpouštěcí aparatury USP II opatřené Woodovým přístrojem (viz. publikace Wood, J. H.; Syarto, J. E. a Lettermann, H:
J. Pharm. Sci., 1965, 54, 1068) při míchání rychlostí 50 otáček za minutu. Vlastní rychlost rozpouštění se uvádí jako množství léčiva v miligramech, které ze rozpustí za minutu z jednotky měrného povrchu, a proto je jednotkou vlastní rychlosti rospuštění mg/min.cm2.
Kompozice a způsoby podle předmětného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro sloučeniny, jejichž vlastní rychlost rozpouštění je výhodně nižší než 0,1 mg/min.cm2, výhodněji pak nižší než 0,05 mg/min.cm2.
Co se chemické struktury specifických inhibitorů CCR1 týče, jedna třída inhibitorů CCRl, jež nacházejí uplatnění podle tohoto vynálezu, je tvořena deriváty kyseliny dihydroxyhexanové obecného vzorce (CCR1-I)
O
CCR1-I
235 kde
Rx je představuje heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(0=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do
236
• · · · · atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocyklo237 • · » · · · « 9 9 9 999 alkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R2 představuje skupinu fenyl-(CH2)m-, skupinu naf tyl-(CH2) m-, skupinu cykloalkyl-(CH2) m- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu heteroaryl(CH2)m- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová část, naftylová část, cykloalkylová část obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku uvedené skupiny fenyl- (CH2)m-, skupiny naftyl- (CH2)m-, skupiny cykloalkyl-(CH2) m- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, skupiny heteroaryl-(CH2)mobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku mohou být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-0-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku,
HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=O)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do
238 • · ······ ·· · •« · · · · · ··· • · · · ··· · · · · • · ·· · ··· · · · · · • · ·· · · · · ······ ····· ·· · atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl ]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, • · · · • · ·
239
9 9 9
9 9999 skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl ]2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, benzyloxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2) n- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, skupinu heterocykloalkyl-(CH2)n- obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(CH2) n- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku nebo skupinu aryl-(CH2) n-; kde n je celé číslo od 0 do 6;
přičemž uvedená alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku ve skupině R3 může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty (výhodně jedním až třemi substituenty) vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu
240 obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=O)alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(0=C)-, H(0=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech
241 • · ······ ·· · • · ·· · · · · ♦ · • · ····· · · · · • · · · · ··· ····· • · · · · · · · • ·« ··· ·· ·· · ·· · alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH~, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SC>2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku; přičemž kterákoli z jednoduchých vazeb mezi atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku může být nahrazena dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku;
přičemž uvedená cykloalkylová. část obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku v případě, kdy skupina R3 představuje skupinu cykloalkyl-(CH2) n~ obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku může být případně • · · · · · • · ·
242 • · · · · · ♦ 4» ··· · · · · • · ··· ····· • · · · · ♦ ·· ··· ·· · substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(0=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu • 9
243
999
9999
9 9 9 99
9
9 9
9 9 9
99999
9 9 [alkyl] 2N-(C=0) - obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N (C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
přičemž uvedená heterocykloalkylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku v případě, kdy skupina R3 představuje
244
9999
9 9 999
9
9 9
9 9 9
9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9 skupinu heterocykloalkyl-(CH2) n- obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku může obsahovat od jednoho do tří heteroatomů vybraných nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku, skupinu >S{=0) , skupinu >S02 a skupinu >NR6, přičemž uvedená heterocykloalkylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku uvedené skupiny heterocykloalkyl- (CH2)n“ obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku být případně substituovaná na kterémkoli atomu uhlíku, jenž je součástí kruhu a který může nést ještě další substituent (výhodně jedním až třemi substituenty na jeden kruh) substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v ·· ·
245 • · * · · · • · ··· · · · · • · · · · · ····· • · · · · · ····· ·· · obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)~, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)~ obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou ·· ····
246 ♦ · · · · · · • · ···* · · • · · · · · · · • · · · · · · •·· ·· *·· ·* · • · »··· alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-SC>2-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
přičemž uvedená heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku v případě, kdy skupina R3 představuje skupinu heteroaryl-(CH2) n- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, může obsahovat od jednoho do tří heteroatomů vybraných nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku, přičemž uvedená heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku uvedené skupiny heteroaryl-(CH2) n _ obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku být případně substituovaná na kterémkoli atomu uhlíku, jenž je součástí kruhu a který může nést ještě další substituent (výhodně jedním až třemi substituenty na jeden kruh) substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů
247 »· φφφ φ φφ φ ·· · φ · · » · • φ φ ··· φ φ · φ •••4 · · Φ Φ Φ···
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0) - obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu ·· *
24í ·· ···· • · · * · · • · ··· · · · · • · · ··« · «·« · • · · · · · • ·· ··· ·· · obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
přičemž uvedenou aryl-(CH2)n- skupinou ve skupině R3 je případně substituovaná fenylová nebo naftylová skupina, přičemž uvedená fenylová nebo naftylová skupina může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující
249 • · · · · · • ···· · ··· « · · ··· ····« • · · · · · • ····· ·· · v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu
• · · · • · · · · · · ··· 4»···· • · · · obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
nebo skupina R3 a atom uhlíku, ke kterému je vázaná, tvoří pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh, přičemž kterýkoli atom uhlíku uvedeného pěti členného kruhu může být případně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v
251 • · • ··· alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=O)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku,, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do
252 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, přičemž jedna z vazeb mezi atomy uhlíku uvedeného pětiaž sedmičlenného karbocyklického kruhu může být případně přikondenzovaná k případně substituovanému fenylovému kruhu, přičemž uvedené substituenty mohou být nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=O)-alkylovou skupinu obsahující v • 9 · ·
253 alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(0=0)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do
254 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkoxy(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2) q- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 10 atomů uhlíku, skupinu heterocykloalkyl-(CH2) q- obsahující v heterocykloalkylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(CH2) qobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu fenyl·-(CH2) q- nebo skupinu naftyl- (CH2) q-; kde uvedená heterocykloalkylové část obsahující od 2 do • ·
255 atomů uhlíku, heteroarylová část obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, fenylová část a naftylová část může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku,
256 •4 ···· • · • · · · skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SCq- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
257
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo aminoskupinu; nebo
R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující jak v alkoxylové, tak alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, HO-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-O-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-(C=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(0=C)-, H(0=C)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl(0=C)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl (0=C)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylo258 • ·* ···· Φ· · • · φφφ φφφ • φ φ ··· · · · · • · · · · · < · φ φ φ · φ · · φ · φ φ φφφ ·· φφφ φ· · vou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoalkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=0)- obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, H2N(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl-HN(C=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=0)-NH obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[NH]alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-, H2N-S02-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylHN-S02-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2N-S02-alkylovou skupinu obsahující ve všech alkylových částech od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, heterocyklo259 • ·· •· ····
·« · • ♦ · • · · · ·· ··· alkylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
R6 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkoxy-(CH2) g- obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkoxy (C=0) - (CH2) gobsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(S02) - (CH2)g- obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(CH2) g- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryloxy(C=0)-(CH2) g- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku nebo skupinu aryl-(SO2) - (CH2) gobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku;
g je celé číslo od 0 do 4;
m je celé číslo od 0 do 4;
n je celé číslo od 0 do 6;
s tou podmínkou, že pokud jedna ze skupin R4 nebo R5 představuje atom vodíku a druhá ze skupin R4 nebo R5 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; skupina R2 představuje cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku nebo isopropylovou skupinu a skupina R3 představuje alkylovou skupinu obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, methylvinylovou skupinu, dimethylvinylovou skupinu, halovinylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku nebo aminoalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,
260
9 9 9·9 • · • 999 ·· 9 • 9 potom R1 musí představovat jinou skupinu než je indol-5ylová skupina, 6-azaindol-2-ylová skupina, 2,3-dichlorpyrrol-5-ylová skupina, 4-hydroxychinolin-3-ylová skupina, 2-hydroxychinoxalin-3-ylová skupina, 6-azaindolin-3-ylová skupina nebo případně substituovaná indol-2 nebo 3-ylová skupina;
a farmaceuticky přijatelnými solemi těchto sloučenin.
Pokud není uvedeno jinak, mohou být zde uváděné alkylové nebo alkenylové skupiny, jakož i alkylové části ostatních skupin (jako je například alkoxylová skupina) lineární nebo rozvětvené a dále mohou být i cyklické (jako je tomu například v případě cyklopropylové skupiny, cyklobutylové skupiny, cyklopentylové skupiny, cyklohexylové skupiny nebo cykloheptylové skupiny), nebo tyto skupiny mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části. Takovéto alkylové a alkoxylové skupiny mohou být substituované jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu a/nebo hydroxylovými skupinami, výhodně pak atomy fluoru.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje výraz „atom halogenu atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Výrazem „cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí cykloalkylové skupiny obsahující až dvě místa nenasycenosti, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1,3-cyklohexadienová skupina, cykloheptylová skupina,
261 ·« ···· ·· · • · · · · · • ···· · · · · ·· · · · · · 9 · · · • · ♦ · · · • 99 999 99 9 cykloheptenylová skupina, bicyklo[3,2,1]oktanová skupina, norbornanylová skupina apod.
Výrazem „heterocykloalkylová skupina obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, thiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, methylendioxylová skupina, chromenylová skupina, isoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidin-3-ylová skupina, isothiazolidinylová skupina, 1,3-thiazolidin-3-ylová skupina,
1.2- pyrazolidin-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidin-l-ylová skupina, piperidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina,
1.2- tetrahydrothiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrothiazin3-ylová skupina, tetrahydrothiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová skupina,
1.3- tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina apod. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že vazba uvedených heterocykloalkylových kruhů obsahujících od 2 do atomů uhlíku je zprostředkovaná atomem uhlíku nebo atomem dusíku v sp3 hybridizaci.
Výrazem „heteroarylová skupina obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku se v tomto textu rozumí furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3,5-oxadiazolylová skupina,
1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina,
1,3, 5-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina,
262 «
• »· · • · · • · · * ··· ♦ · · · · • « · · ·· ·
1.2.4- thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina,
1.2.4- triazinylová skupina, 1,2,3-triazinylová skupina,
1.3.5- triazinylová skupina, pyrazolo[3,4-b]pyridinylová skupina, cinnolinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3ylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thianaftenylová skupina, isothianaftenylová skupina, benzofuranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, isoindolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, isochinolylová skupina, chinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, benzoxazinylová skupina apod. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že vazba uvedených heterocykloalkylových kruhů obsahujících od 2 do 9 atomů uhlíku je zprostředkovaná atomem uhlíku nebo atomem dusíku v sp3 hybridizaci.
Výrazem „aryl nebo „arylová skupina se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Výrazy „chráněný amin a „chráněná aminoskupina se v tomto textu rozumí aminoskupina, ve které je jeden atom vodíku nahrazen chránící skupinou (P). Pro ochránění aminoskupiny je podle tohoto vynálezu možné použít jakoukoli vhodnou chránící skupinu. Skupina vhodných chránících skupin zahrnuje karbobenzyloxylovou skupinu, terč. butoxykarbonylovou skupinu (BOC) a 9-fluorenylmethylenoxykarbonylovou skupinu.
·
263
9· ··*· • · * ···
9* » • · · • · · · • 9 · · · ···♦ · · · · · · ·
9·· ··· ·· ··· ·· *
Sloučeniny obecného vzorce (CCR1-I) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/380,269 ze dne 5. února 1998, v přihlášce patentu Spojených států číslo USSN 09/403,218 ze dne 18. ledna 1999, ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/38167 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/40061, přičemž obsah všech těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedený inhibitor CCR-1 vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce (CCR1-I), kterými konkrétně jsou:
4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(1S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové;
(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S) , 7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové;
[4 (R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(1 (S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7methyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4 (R)-karbamoyl-1(S)-(2-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
264 [1(S)-(2-fluorbenzyl)-2(S), 7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1(S)-(3,4-dífluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S), 7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(4(R)-karbamoyl-2(S) , 7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-naftalen-1ylmethyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové;
1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 8-fluorchinolin-3-karboxylové;
[4(R)-karbamoyl-7-fluor-1-(3(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[4(R)-karbamoyl-1-(2(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyl]amid kyseliny chinoxalin-2karboxylové;
265 • · · · ·· ·· · • · · · · · • ···· · ··· • · · · · ····· • · · · · · • · · · · ·· ·
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy4-methylcyklohexyl)butyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
[1(S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2 (S) hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2karboxylové;
[1 (S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4,4-difluorcyklohexyl)-2(S)hydroxybutyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
(1 (S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl) amid kyseliny chinolin-3-karboxylové;
(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiofen-2ylmethyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
• · · ··· ·· ·
266 • ···· · · · · » · · · · · ····· ··· ··· ·· ··· ·· ·
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
N-l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7methyloktyl)-5,6-dichlornikotinamid;
(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiazol-4(R)ylmethyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny benzothiazol-2-karboxylové; a (S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové.
V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu, lze strukturu uvedené sloučeniny CCR-1 vystihnout obecným vzorcem (Ia-1):
OH ve kterém mají jednotlivé substituenty shora popsaný význam • · · · • · · · · · • · · · · · · · ·
Při výhodném způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia-1) se provádí sled reakcí podle schématu 1. Význam jednotlivých substituentů na uvedeném schématu je shodný se substituenty ve sloučenině (CCRl-I) a dále:
R7 představuje hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami obsahujícím od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu;
R8 představuje hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu;
Rg představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
P je chránící skupina;
X je hydroxylová skupina nebo atom halogenu; a q je 0, 1, 2, 3 nebo 4.
268 ···
Schéma 1
O (Vi-i)
HN
PZ OH (VId-1)
O'
• · ·· · · • · · · · ·
269
Ve stupni 1 na schématu 1 se sloučenina obecného vzorce (VI-1) redukuje za tepla pomocí redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VId-1). V jednom z možných provedení je uvedeným redukčním činidlem triisopropoxid hlinitý a isopropylalkohol. Ve výhodném provedení se teplota při této reakci udržuje na vyšší hodnotě, než je teplota místnosti, výhodněji pak v rozmezí od přibližně 60 °C do přibližně 82 °C. Vzniklý alkohol je možné izolovat buď ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti, zředěním dalším podílem isopropylalkoholu a izolací vzniklého krystalického materiálu nebo ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti, přidáním lmolární kyseliny chlorovodíkové a vody a izolací vzniklého krystalického materiálu.
Stupeň 2 na schématu 1 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce R7-SO2-X a sloučeniny obecného vzorce (VId-1) v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIe-1).
Pro provedení této reakce je vhodná jakákoli aminová báze, včetně pyridinu, triethylaminu, N-methylmorfolinu a diisopropylethylaminu. V jednom z provedení je sloučeninou obecného vzorce R7-SO2-R8 kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina sírová a methansulfonylchlorid. V jiném provedení je možné přeměny hydroxydioxanu obecného vzorce (VId-1) na dioxanoxazolidinon obecného vzorce (VIe-1) dosáhnout reakcí hydroxydioxanu obecného vzorce (VId-1) s methansulfonylchloridem a triethylaminem v tetrahydrofuranovém roztoku a zahříváním této směsi za účelem vyvolání cyklizace in sítu vzniklého mesylátu, při které vzniká uvedený oxazolidinon.
270 • ·
4 4 4 4 4 4 4 · • 4 · 4 · 4 • · 4·· · 4 4 4 •4 4 444 44444
4 4 4 4 4
44444 44 4
Ve stupni 3 na schématu 1 je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (VIf-1), a to zahříváním sloučeniny obecného vzorce (VIe-1). Uvedenou reakci je možné provést tak, že se sloučenina obecného vzorce (VIe-1) rozpustí v rozpouštědle, jako je pyridin, N-methylimidazol, a vzniklá směs se několik hodin zahřívá na teplotu v rozmezí od přibližně 50 °C do přibližně 100 °C, výhodně pak na teplotu přibližně 80 °C. Mesylát obecného vzorce (VIf-1) je možné regenerovat ze směsi extrakcí do organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, a odstraněním aminových rozpouštědel extrakcí roztoku vodnou kyselinou.
Stupeň 4 na schématu 1 popisuje reakci hydrochloridu hydroxylaminu, sloučeniny obecného vzorce R7-SO2-X a sloučeniny obecného vzorce (VIf-1) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIg-1) . V jednom z provedení je sloučeninou R7-SO2-X kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo methansulfonylchlorid. Uvedená reakce může probíhat v rozpouštědle, jako je methanol. V jednom z možných provedení probíhá uvedená reakce v methanolu s kyselinou p-toluensulfonovou po dobu od 8 do 24 hodin při teplotě varu rozpouštědla. Vzniklý nitrilioxazolidinon obsahuje malé množství odpovídajícího ethylesteru, který se neizoluje, protože se v dalších stupních rovněž převádí na požadovaný lakton.
Stupeň 5 na schématu 1 zahrnuje a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (VIg-1) vodným roztokem v přítomnosti báze, b) ochránění aminoskupiny takto vzniklé sloučeniny, a c) cyklizaci takto připravené sloučeniny působením tepla v přítomnosti kyselého katalyzátoru. V jednom z možných provedení se sloučenina obecného vzorce (VIg-1) hydrolyzuje pomocí hydroxidu ·· ····
271 • · · « » · • · ··· · ··· • · · ··· ····· • · · · · · ·· ··· ·· · sodného. Hodnota pH reakční směsi se upraví na přibližně 10 a ke směsi se přidá tetrahydrofuran a BOC-dikarbonát. Tímto postupem dochází ke vzniku chráněné hydroxykyseliny, kterou je možné zahřívat v lOprocentní kyselině octové a toluenu za vzniku chráněného aminolaktonu obecného vzorce (V—1).
Sloučeninu obecného vzorce (V-l) je možné připravit také podle schématu 2.
·· ···· ·· · 9
272 ·Σ· · · · 9 9
9999 9 9
9 9 9 9 9
4 9 9 9 9
999 9 9 9 • · »· · ·
Schéma 2
OH (VIb-1)
Z NH (V-l) P
Ve stupni 1 na schématu 2 může sloučenina obecného vzorce (VI-1) reagovat s ozonem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIa-1). Sloučenina obecného vzorce (VI-1) může být přítomna v rozpouštědle, jako je. ethylacetát, a do reakční • φ φφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφ φφφφφ φ φ φφ φφφφ
273 ........... ·· · směsi se probubláváním při teplotě nižší než je teplota místnosti, výhodně při teplotě -15 °C, zavádí ozon, a to až do okamžiku, kdy dojde ke zreagování v podstatě veškerého výchozího dioxanketonu. Přebytek ozonu je možné odstranit probubláním roztoku dusíkem. Surová směs obsahující ketonester může být izolována po reakci s vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného za účelem odstranění peroxidů.
V alternativním případě může být sloučenina obecného vzorce (VIa-1) ve stupni 1 schématu 2 připravena reakcí kyseliny chlorné a sloučeniny obecného vzorce (VI-1). Při tomto typu oxidační reakce obvykle vznikají vedle sloučeniny obecného vzorce (VIa-1) jako vedlejší produkty chlorované formy sloučeniny obecného vzorce (VIa-1). Uvedená oxidační reakce se provádí mícháním sloučeniny obecného vzorce (VI-1) v rozpouštědle, jako je kyselina octová a/nebo aceton, a přidáním chlornanu sodného, přičemž je udržována nízká teplota reakční směsi, která je výhodně nižší než 0 °C nebo se pohybuje okolo teploty 0 °C.
Za účelem konverze uvedených vedlejších produktů, kterými jsou chlorované formy sloučeniny obecného vzorce (VIa-1), na sloučeninu obecného vzorce (V-l) mohou být tyto sloučeniny vzniklé při oxidaci kyselinou chlornou případně hydrogenovány reakcí s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru. Uvedená hydrogenace může zahrnovat přidání uvedených produktů oxidace kyselinou chlornou do systému rozpouštědel, jenž je tvořen tetrahydrofuranem a vodou, a následné přidání katalyzátoru, kterým je palladium na uhlí (Pd/C). Výsledná směs reaguje v přetlaku vodíku a při zvýšené teplotě. V jednom z možných provedení je tlak vodíku přibližně 552 kilopascalů (80 psi) a
274
·« ···· • · • ··· • · · · • · ·· · · • · · ·· · reakční teplota je udržována v rozmezí od přibližně 60 °C do přibližně 70 °C až do okamžiku, kdy je reakce v podstatě skončena.
Ve stupni 2 na schématu 2 je možné připravit sloučeninu obecného vzorce(VIb-1), a to reakcí silylačního činidla a sloučeniny obecného vzorce (VIa-1) a následnou reakcí takto vzniklé sloučeniny s redukčním činidlem. V jednom z možných provedení je uvedeným redukčním činidlem N-selektrid. V jiném provedení je uvedeným silylačním činidlem 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan. Uvedená redukční reakce může probíhat při teplotě nižší než přibližně 0 °C, výhodně při teplotě nižší než přibližně -20 °C a ještě výhodněji při teplotě nižší než přibližně -50 °C. Kromě toho může být redukční činidlo ve směsi přítomno v mírném přebytku.
Ve stupni 3 na schématu 2 vzniká sloučenina obecného vzorce (V-l) zahříváním sloučeniny obecného vzorce (VIb-1) v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina octová. V jednom z možných provedení této reakce dochází k cyklizaci tak, že se sloučenina obecného vzorce (VIb-1) přidá do směsi rozpouštědel, jako je směs toluenu a lOprocentní kyseliny octové, a vzniklá směs se 8 až 16 hodin zahřívá na teplotu varu použitého rozpouštědla. Tímto postupem se po zpracování surového produktu získává požadovaný lakton ve formě pevné krystalické látky.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (VI-1) spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce (VII-1)
275
9 9
99
9 9 9 9
9 999 9 9
9 9 9 « 9
9 9 9 9 9
99999 99 9 • 9 • 9··
s Grignardovým činidlem, jež se připravuje in šitu přidáním 2-(2-bromethyl)-[1,3]dioxanu ke směsi obsahující hořčík a sloučeninu obecného vzorce (VII-1). V jednom provedení uvedená směs dále zahrnuje methylmagnesiumchlorid a/nebo methylmagnesiumbromid v rozpouštědle. Jakoukoli vzniklou exotermní reakci je možné regulovat rychlostí přidávání bromu do reakční směsi.
Sloučeninu obecného vzorce (VII-1) je možné připravit adicí hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu a sloučeniny obecného vzorce (VIII-1)
Tuto adiční reakci je možné připravit postupem zahrnujícím použití směsného anhydridu. Při jednom z možných postupů zahrnujících použití směsného anhydridu se sloučenina obecného vzorce (VIII-1) smíchá s dichlormethanem a do vzniklé směsi se postupně přidá N-meťhylmorfolin a isobutylchlorformiát. V oddělené směsi se k suspenzi hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu přidá N-methylmorfolin. Uvedené dvě reakční směsi se spolu spojí a výsledná směs se rozloží roztokem • · ·« ···♦ ·· · ·· ·· · · · « · · • · · *··· · ·· · • · ·· · · · · ···«« _ _ · · ·· ·»β·
276 ··· ··· ·· ··· ·· · kyseliny citrónové ve vodě. Uvedený postup se výhodně provádí při teplotě nižší než přibližně 20 °C, výhodněji pak při teplotě nižší než přibližně 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (V-l) je možné použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce (IVal-1) podle schématu 3.
Schéma 3
Ve stupni 1 podle schématu 3 je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (IVal-1) reakcí 4-halo-2-methyl-2-butenu a sloučeniny obecného vzorce (V-l) v přítomnosti báze. Jako příklad vhodných bází je v této souvislosti možné uvést lithiumdialkylamidy, jako je lithium-N-isopropyl-N-cyklohexylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, a hydrid draselný. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje aprotická polární rozpouštědla, jako jsou ethery (jako je tetrahydrofuran, . glym nebo dioxan), benzen nebo toluen, výhodně pak tetrahydrofuran. Uvedená reakce se provádí při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 0 °C, výhodně při teplotě přibližně -78 °C. V jednom provedení se alkylace
277 laktonu obecného vzorce (V-l) provádí reakcí laktonu obecného vzorce (V-l) s lithiumbis(trimethylsilyl)amidem a dimethylallylbromidem v tetrahydrofuranu při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně -50 °C. Reakční doba se pohybuje od několika hodin nebo, v případě, že se do reakční směsi přidává aditivum, jako je dimethylimidazolidinon, může reakce proběhnout v několika minutách.
Sloučeniny obecného vzorce (IVal-1) je možné použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce (Ia-1) podle schématu 4:
278 • · · • · · • 9 9 9 • · 9 · · · · • 9·9 9 9 999 99 9
Schéma 4
Ve stupni 1 na schématu 4 se připravuje sloučenina obecného vzorce (IIIal-1), a to reakcí sloučeniny obecného vzorce (IVal-1) s kyselinou fosforečnou. Ve výhodném provedení se uvedená reakce provádí v jakémkoli vhodném rozpouštědle, jako jsou nealkoholická rozpouštědla. Skupina dvou výhodně • · · · · ·
279 používaných rozpouštědel zahrnuje tetrahydrofuran a dichlorethan. Uvedená reakce může probíhat při jakékoli vhodné teplotě, výhodně pak při teplotě v rozmezí od přibližně -25 °C do přibližně 120 °C, výhodněji při teplotě od přibližně 15 °C do přibližně 40 °C. Reakční doba je závislá na teplotě a měřítku reakce a na mnoha dalších faktorech, avšak obvykle se reakční doba pohybuje od přibližně 2 hodin do přibližně 14 hodin.
Stupeň 2 na schématu 4 znázorňuje adici sloučeniny obecného vzorce (IIIal-1) a sloučeniny obecného vzorce Ri-CO-X za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIal-1). Tato adiční reakce se obvykle provádí při teplotě od přibližně -30 °C do přibližně 80 °C, výhodně při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 25 °C. K uvedené adiční reakci může dojít v přítomnosti adičního činidla, které aktivuje kyselinovou funkční skupinu. Jako příklad adičního činidla je možné uvést dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-ethyloxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydročhinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a diethylfosforylkyanid. Uvedená adice se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, dichlormethan, chloroform nebo Ν,Ν-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. V jednom provedení této reakce se kyselina chinoxalinová smísí s CDI v bezvodém tetrahydrofuranu a vzniklá směs se zahřívá za vzniku acylimidazolu. K uvedenému acylimidazolu se při teplotě místnosti přidá sloučenina obecného vzorce (IIIal-1) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIal-1).
280
Stupeň 3 na schématu 4 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIal-1) s aminem obecného vzorce NHR4R5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia-1). V jednom provedení tohoto reakčního stupně je uvedeným aminem amoniak, a to buď bezvodý v organickém rozpouštědle nebo ve formě vodného roztoku hydroxidu amonného přidaného do polárního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od přibližně -10 °C do přibližně 35 °C, výhodně při teplotě přibližně 30 °C. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo různé izomery butanolu; ethery, jako je tetrahydrofuran, glym nebo dioxan; nebo jejich směsi, včetně vodných směsí. Výhodným rozpouštědlem je methanol. V jednom z možných provedení se sloučenina obecného vzorce (IIal-1) rozpustí v methanolu, který byl předem nasycen plynným amoniakem. V jiném provedení se ke sloučenině obecného vzorce (IIal-1) v methanolu přidá při teplotě místnosti hydroxid amonný v tetrahydrofuranu.
Schéma 5 představuje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia-1) ze sloučenin obecného vzorce (IVal-1).
281
Schéma 5 • · · · · · • ···· · · · · • · · · · · «· · · • · · · · · • · « · · · · ·
CH,
OH
282
Ve stupni 1 na schématu 5 reaguje sloučenina obecného vzorce (IVal-1) se sloučeninou obecného vzorce R9-SO2-X za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa2-l). V tomto stupni může být provedena jakákoli vhodná reakce pro odštěpení chránící skupiny za kyselých podmínek. Jako jeden z příkladů je možné popsat případ, kdy se přebytek hydrátu kyseliny p-toluensulfonové v ethylacetátu přidá při teplotě místnosti ke sloučenině obecného vzorce (IVal-1). Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje ethylacetát, alkoholy, tetrahydrofuran a směsi těchto rozpouštědel. Uvedenou reakci je možné provést při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. V obvyklém případě je reakce v podstatě skončena během dvou až dvanácti hodin. Vzniklou sloučeninu obecného vzorce (IVa2-l) je možné ponechat zkrystalizovat a izolovat z reakční směsi a je možné ji dále přečistit za účelem odstranění nečistot pomocí překrystalování z horkého ethylacetátu.
Ve stupni 2 na schématu 5 je možné Sloučeninu obecného vzorce (IVa2-l) adovat se sloučeninou obecného vzorce Ri-CO-X za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIa2-l). Tato adiční reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od přibližně -30 °C do přibližně 80 °C, výhodně při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 25 °C. K uvedené adiční reakci může dojít v přítomnosti adičního činidla, které aktivuje kyselinovou funkční skupinu. Jako příklad adičního činidla je možné uvést dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-ethyloxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI)/dimethylaminopyridin (DMAP) a diethylfosforylkyanid. Uvedená adice se provádí v inertním
283 • · ······ ·· · • · » · · · · · · • · 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 99999
999 999
999 99 9 rozpouštědle, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, dichlormethan, chloroform nebo N,N-dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. V jednom provedení této reakce se kyselina chinoxalinová smísí s dichlormethanem, oxalylchloridem a katalytickým množstvím N,N-dimethylformamidu za vzniku komplexu chloridu kyseliny. K uvedenému komplexu chloridu kyseliny se při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 25 °C přidá nejprve sloučenina obecného vzorce (IVa2-l) a triethylamin za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIa2-l).
Stupeň 3 na schématu 5 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIIa2-l) s kyselinou trifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIa2-l). V jednom z možných provedení se hydratace pomocí kyseliny trifluoroctové provádí v dichlormethanovém roztoku při teplotě místnosti. Uvedená hydratace může při teplotě místnosti trvat několik hodin. K reakčnímu roztoku je možné za účelem urychlení reakce přidat katalytické množství kyseliny sírové.
Stupeň 4 na schématu 5 zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IIa2-l) s aminem obecného vzorce NHR4R5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia-1). V jednom provedení tohoto reakčního stupně je uvedeným aminem amoniak, a to buď bezvodý v organickém rozpouštědle nebo ve formě vodného roztoku hydroxidu amonného přidaného do polárního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od přibližně -10 °C do přibližně 35 °C, výhodně při teplotě přibližně 30 °C. Skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo různé izomery butanolu; ethery, jako je tetrahydrofuran, glym nebo dioxan; nebo jejich směsi, včetně vodných směsí. Výhodným • ·· 4
44 · · · 4 · · • 4 · · · 4 · · 4 4 4 • 4 4 · 4 444 44444
4 44 444· rozpouštědlem je methanol. V jednom z možných provedení se sloučenina obecného vzorce (IIa2-l) rozpustí v methanolu, který byl předem nasycen plynným amoniakem. V jiném provedení se ke sloučenině obecného vzorce (IIa2-l) v methanolu přidá při teplotě místnosti hydroxid amonný v tetrahydrofuranu.
Adsorbáty
Dané léčivo je v kompozici podle tohoto vynálezu přítomno ve formě adsorbátu zahrnujícího léčivo a podkladový materiál. Alespoň větší část z celkového množství uvedeného léčiva přítomného v adsorbátu je amorfní. Výrazem „amorfní se jednoduše označuje skutečnost, že dané léčivo není krystalické, což lze prokázat běžnou metodou, jako je prášková rentgenová difrakční (PXRD) analýza, kdy v daném spektru nejsou přítomny ostré rozptylové linie, jež jsou asociovány s krystalickými formami, nebo je snížena intenzita těchto linií, nebo lze amorfní povahu daného léčiva prokázat absencí endotermního přechodu při teplotě tání odpovídající krystalické formy, pokud je daná amorfní forma léčiva podrobena termické analýze. Výrazem „větší část léčiva se rozumí, že alespoň 60 procent daného léčiva je v amorfní formě a ne v krystalické formě. Ve výhodném provedení je léčivo v adsorbátu podle tohoto vynálezu v podstatě amorfní. Výrazem „v podstatě amorfní se v tomto textu rozumí, že podíl daného léčiva v amorfní formě činí alespoň 80 procent. V ještě výhodnějším provedení je léčivo v adsorbátu podle tohoto vynálezu „téměř zcela amorfní, čímž se rozumí, že podíl léčiva v amorfní formě činí alespoň 90 procent, jak vyplývá z měření práškové rentgenové difrakce nebo z diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) nebo jakékoli jiné standardní kvantitativní analytické metody. V nejvýhodnějším
285 provedení je léčivo v adsorbátu podle tohoto vynálezu přítomno ve zcela amorfní formě, a to uvnitř mezí detekovatelnosti analytických metod použitých pro jeho charakterizaci.
Adsorbát podle předmětného vynálezu rovněž zahrnuje podkladový materiál s velkým měrným povrchem. Uvedeným podkladovým materiálem může být jakýkoli materiál, který je inertní, čímž se rozumí, že daný podkladový materiál v nepřijatelně vysoké míře neinteraguje negativně s daným léčivem, a který je farmaceuticky přijatelný. Podkladový materiál podle tohoto vynálezu má rovněž velký měrný povrch, čímž se rozumí, že daný podkladový materiál má měrný povrch alespoň 20 m2/gram, výhodně alespoň 50 m2/gram, výhodněji alespoň 100 m2/gram a nej výhodněji alespoň 180 m2/gram. Měrný povrch podkladového materiálu je možné měřit standardnímu postupy. Příkladem jedné takovéto metody je měření adsorpce dusíku při nízké teplotě založené na metodě dle Brunauera, Emmetta a Tellera (BET), která je v dané oblasti techniky dobře známá. Jak již bylo uvedeno výše, čím větší je měrný povrch podkladového materiálu, tím vyššího poměru léčivo/ podkladový materiál je možné dosáhnout, přičemž je stále zachována podpora vysoké koncentrace léčiva a zlepšena fyzikální stabilita. Proto mohou podkladové materiály účinné z hlediska předmětu tohoto vynálezu mít měrný povrch až 200 m2/gram, výhodně až 400 m2/gram a výhodněji až 600 m2/gram nebo více. Podkladový materiál podle tohoto vynálezu by měl rovněž mít formu malých částic o velikosti v rozmezí od 10 nanometrů do 1 mikrometru, výhodně v rozmezí od 20 nanometrů do 100 nanometrů. Uvedené částice mohou tvořit aglomeráty o velikosti v rozmezí od 10 nanometrů do 100 mikrometrů. Uvedený podkladový materiál je rovněž nerozpustný v prostředí, jež se používá při způsobu přípravy adsorbátu podle tohoto
286 • · ♦···♦· · · ♦ · ·· * · · · · · ♦ · ♦ · ··♦ « · ♦ · • · · · 9 · · · ····· • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· a* a vynálezu. To znamená, že pokud se adsorbát podle tohoto vynálezu vytváří s použitím rozpouštědla, nerozpouští se použitý podkladový materiál v uvedeném rozpouštědle. Pokud se adsorbát podle tohoto vynálezu vytváří tavením nebo tepelným procesem, má podkladový materiál dostatečně vysokou teplotu tání aby nedošlo k jeho roztavení.
Jako příklad materiálu, jenž lze vhodně použít jakožto podkladový materiál podle tohoto vynálezu, je možné uvést anorganické oxidy, jako je oxid křemičitý, oxid titaničitý, ZnC>2, oxid zinečnatý, oxid hlinitý, křemičitan hořečnatohlinitý, křemičitan vápenatý, A10H2, zeolity a další anorganická molekulová síta; polymery nerozpustné ve vodě, jako je síťovaný acetát-ftalát celulosy, síťovaný acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, síťovaný polyvinylpyrrolidinon (známý rovněž pod označením „cross povidone), mikrokrystalickou celulosu, kopolymer polyethylenu a polyvinylalkoholu, kopolymer polyethylenu a polyvinylpyrrolidonu, síťovanou karboxymethylcelulosu, sodnou sůl glykolátu škrobu, síťovaný polystyrendivinylbenzen; a různé druhy aktivního uhlí, včetně aktivního uhlí vytvářeného karbonizací polymerů, jako jsou polyimidy, polyakrylonitril, fenolové pryskyřice, acetát celulosy, regenerovaná celulosa a umělé hedvábí (rayon).
Povrch podkladového materiálu podle tohoto vynálezu může být modifikován různými substituenty za účelem dosažení zvláštních interakcí léčiva s daným podkladovým materiálem.
Tak například může mít podkladový materiál podle předmětného vynálezu hydrofobní nebo hydrofilní povrch. Změnou terminálních skupin substituentů vázaných k podkladovému materiálu je možné ovlivnit interakci mezi léčivem a uvedeným podkladovým
287
4 ·· 4444 44 4
44 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 444 4 444
4 44 4 444 44444
4 44 4444
444 444 44 444 44 4 materiálem. Tak například pokud je dané léčivo hydrofobní, může být žádoucí za účelem zlepšení vazby uvedeného léčiva k podkladovému materiálu zvolit takový podkladový materiál, který obsahuje hydrofobní substituenty.
Obecné by interakce léčiva s podkladovým materiálem měla být natolik velká, aby mobilita léčiva v adsorbátu léčivo/ podkladový materiál byla dostatečně snížena, takže uvedená kompozice má lepší stabilitu, jak je popsáno v dalším textu. Nicméně, uvedená interakce léčivo/podkladový materiál by měla být dostatečně malá, aby dané léčivo mohlo být snadno desorbováno z adsorbátu po zavedení do prostředí použití, což se projeví vysokou koncentrací léčiva v roztoku.
Adsorbáty podle tohoto vynálezu jsou vytvořeny tak, aby byla vytvořena tenká vrstva amorfního léčiva na povrchu podkladového materiálu. Výrazem „tenká vrstva se v tomto textu rozumí vrstva, jejíž průměrná tloušťka se pohybuje od méně než jedné molekuly léčiva do 10 molekul léčiva. Pokud je interakce léčivo/podkladový materiál velká a průměrná tloušťka vrstvy léčiva, stanovená na základe poměru hmotnosti léčiva ku velikosti měrného povrchu podkladového materiálu, odpovídá přibližně rozměru jedné molekuly, je uvedená vrstva léčiva obvykle označována jako „monovrstva.
Adsorpci léčiva k podkladovému materiálu je možné charakterizovat posunem v infračervených (IČ) spektrech léčiva, který slouží jako indikátor interakce daného léčiva s podkladovým materiálem. Uvedené interakce jsou obecně způsobeny Londonovými disperzními silami, dipól-dipólovými interakcemi, vodíkovými vazbami, donor-akceptorovými interakcemi nebo
288 • · 44 4444 44 4
44 4 4 4 4 4 · • · 4 4 44· 4 4 4 4
4 44 4 444 44444
4 44 4444
444 444 44 444 44 4 iontovými interakcemi. Se stoupajícím počtem vrstev molekul léčiva na podkladovém materiálu tedy klesá střední posun v infračerveném (IČ) absorpčním spektru. To znamená, že dané infračervené (IČ) spektrum bude obsahovat směs spektra molekul, které jsou v kontaktu s daným podkladovým materiálem, a molekul, které jsou více vzdáleny od povrchu podkladového materiálu. Kromě toho může v případě, kdy adsorbát podle tohoto vynálezu obsahuje více než 2 nebo 3 vrstvy molekul léčiva, dojít ke snížení fyzikální stability uvedeného adsorbátu, protože mobilita molekul léčiva, jež jsou nejvíce vzdáleny od povrchu podkladového materiálu, je poměrně vysoká. Ke krystalizaci molekul léčiva na silné adsorbované vrstvě tak může docházet rychleji než je možné pozorovat v případě tenké adsorbované vrstvy.
Jedním příkladem způsobu přípravy adsorbátů podle předmětného vynálezu je tzv. zpracování s použitím rozpouštědla. Zpracování s použitím rozpouštědla se skládá z rozpuštění daného léčiva v rozpouštědle, jež obsahuje podkladový materiál, a z následujícího rychlého odstranění rozpouštědla. Výraz „rozpouštědlo je v tomto textu použit v širokém smyslu slova a zahrnuje v sobě i směsi rozpouštědel. Obvykle se v použitém rozpouštědle podkladový materiál výrazně nerozpouští a zůstává v pevném stavu během celého procesu.
Nejprve se podkladový materiál přidá do rozpouštědla, které je schopno rozpustit léčivo. Protože je obecně žádoucí vytvořit částice adsorbátu, které jsou malé, výhodně menší než přibližně 1 až 10 mikrometrů, míchá se uvedený roztok za vzniku suspenze malých částic podkladového materiálu suspendovaných v uvedeném rozpouštědle. Míchání roztoku je •9 9999 • · • 999 • 9 9
9 9
9 9 9
9 99 9 999 99999
9 99 9999
999 999 99 999 99 9 možné provádět jakýmkoli způsobem, kterým je možné předat do roztoku dostatek energie k rozbití aglomerátů částic podkladového materiálu. Výhodným způsobem je sonikace směsi. Skupina dalších metod, jež je možné použít pro rozbití částic za vzniku suspenze podkladového materiálu v rozpouštědle, zahrnuje míchání vysokou rychlostí a mechanické míchání s vysokými střihovými silami. Uvedený roztok se míchá dostatečně dlouhou dobu, takže uvedený podkladový materiál zůstává alespoň několik minut suspendovaný v roztoku. Pro usnadnění celého procesu je často žádoucí, aby uvedený podkladový materiál zůstal suspendovaný po dobu alespoň 60 minut, aniž by docházelo k tvorbě aglomerátů. Avšak toto není nezbytnou podmínkou pro uskutečnění předmětného vynálezu. Aby bylo zajištěno, že podkladový materiál zůstane suspendovaný v rozpouštědle, může se uvedená suspenze rozpouštědlo/podkladový materiál kontinuálně míchat během celého procesu.
Poté se do rozpouštědla přidá léčivo a rozpustí se. Množství léčiva a podkladového materiálu v roztoku je zvoleno tak, aby byl získán adsorbát s požadovaným poměrem léčiva a podkladového materiálu. Obecně je možné dosáhnout dobrých výsledků pokud daný roztok obsahuje od 0,1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent léčiva a od 0,1 hmotnostního procenta do 5 hmotnostních procent podkladového materiálu. Obecně je žádoucí udržovat množství pevných částic v roztoku na úrovni nižší než přibližně 10 hmotnostních procent, protože pokud roztok obsahuje vyšší množství podkladového materiálu, může tento ucpávat zařízení použité pro vytvoření adsorbátu podle předmětného vynálezu nebo ulpívat na povrchu tohoto zařízení. Hmotnostní poměr léčiva k podkladovému materiálu je zvolen tak, aby byla získána požadovaná tloušťka vrstvy • · ·· φφφφ φφ φ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφ
290 ..............
léčiva. Obecně je možné uvést, že lepších rozpouštěcích charakteristik je dosaženo při nižších poměrech léčiva k podkladovému materiálu. Avšak vyšší poměry léčiva k podkladovému materiálu zajišťují dobré rozpouštěcí charakteristiky pokud má daný podkladový materiál velký měrný povrch.
V obvyklém případě je za účelem dosažení výhodných rozpouštěcích charakteristik třeba, aby poměr léčiva k podkladovému materiálu byl nižší než 1,0 a často nižší než 0,25.
Po promíchání podkladového materiálu a rozpuštění léčiva se použité rozpouštědlo rychle odstraní odpařením nebo smícháním s antirozpouštědlem. Jako příklad postupu vhodného pro provedení tohoto stupně je možné uvést sprejové sušení, sprejové potahování (bubnové potahování, potahování ve fluidním loži atd.) a vysrážení rychlým smícháním roztoku s oxidem uhličitým, hexanem, heptanem vodou o vhodném pH nebo některým jiným antirozpouštědlem. Ve výhodném provedení vede odstranění rozpouštědla k získání pevného adsorbátu. Pro dosažení tohoto výsledku je obecně třeba rychle odstranit rozpouštědlo z roztoku, jako je tomu například při postupu, kdy se roztok atomizuje a dochází k rychlému vyloučení léčiva v pevném stavu na podkladovém materiálu.
Adsorbáty vytvořené takovýmito postupy, při kterých dochází k rychlému „kvenčování materiálu, tj. k velmi rychlé změně z rozpuštěné formy materiálu na formu pevnou, jsou obecně výhodné, protože vedou k získání materiálu s vynikající fyzikální strukturou a charakteristikou.
V jednom z provedení předmětného vynálezu se rozpouštědlo odstraňuje sprejovým sušením. Výraz sprejové sušení se v tomto
291 ·« ···· • · • · · · ·· ··· ·· · • « · • · · · • · ··♦« • · * ·· · textu používá ve svém obvyklém významu a obecně se týká postupu, jenž zahrnuje rozptýlení kapalných směsí na malé kapičky (atomizaci) a rychlé odstranění rozpouštědla z uvedené směsi, ke kterému dochází ve vhodném zásobníku (sprejové sušárně), ve kterém existuje silná hnací síla pro odpaření rozpouštědla z uvedených kapiček. Uvedená silná hnací síla pro odpaření rozpouštědla se obvykle vytváří tak, že parciální tlak rozpouštědla ve sprejové sušárně se udržuje na hodnotě značně nižší než je hodnota tlaku nasycených par rozpouštědla při teplotě sušení uvedených kapiček. Uvedené snížení parciálního tlaku je dosaženo buď (1) udržováním částečného vakua (např. tlaku od 1,01 do 50,7 kilopascalu, tj. od 0,01 do 0,50 atmosféry) uvnitř sprejové sušárny; (2) smícháním kapiček s teplým sušicím plynem; nebo (3) kombinací těchto postupů. Kromě toho je možné alespoň část tepla potřebného pro odpaření rozpouštědla zajistit ohříváním uvedeného sprej ováného roztoku.
Rozpouštědlem vhodným pro sprejové sušení podle tohoto vynálezu může být voda nebo jakékoli organické rozpouštědlo, ve kterém je dané léčivo rozpustné a ve kterém je zároveň nerozpustný použitý podkladový materiál. Ve výhodném provedení je uvedené rozpouštědlo rovněž těkavé s teplotou varu přibližně 150 °C nebo méně. Kromě toho by použité rozpouštědlo mělo mít poměrně nízkou toxicitu a mělo by docházet k jeho odstranění z adsorbátu podle tohoto vynálezu v takové míře, která je přijatelná podle pokynů ICH (The International Commitee on Harmonisation). Odstranění rozpouštědla do uvedené míry může vyžadovat použití zpracovávacího stupně, jako je sušení v roštové sušárně, který se používá po skončení procesu sprejového sušení nebo sprejového potahování. Skupina
292 • 99 9 9 9 9 99 9 • 9 · · 9 9 9 9
9 9999 9 999 · 9 9 999 99999
9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 9 výhodných rozpouštědel zahrnuje alkoholy, jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol a butanol; ketony, jako je aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; estery, jako je ethylacetát a propylacetát; a různá další rozpouštědla, jako je acetonitril, dichlormethan, toluen a
1,1,1-trichlorethan. Často je třeba použít směsi rozpouštědel, zejména pak směsi organického rozpouštědla, jako je methanol, ethanol nebo aceton, a vody. Dále je rovněž možné použít rozpouštědla s nižší těkavostí, jako je dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid. Dále je podle tohoto vynálezu rovněž možné použít směsi rozpouštědel, jako je směs 50 procent methanolu a 50 procent acetonu, stejně jako je možné použít směsi s vodou za předpokladu, že v těchto směsích je léčivo dostatečně rozpustné aby bylo možné uskutečnit proces sprejového sušení.
V obvyklém případě se teplota a průtok sušicího plynu vol tak, aby kapičky obsahující adsorbát podle tohoto vynálezu byly dostatečně vysušeny do doby než narazí na stěnu sušicího zařízení, takže v tomto okamžiku jsou již v podstatě pevné a tvoří tak jemný prášek a nedochází k jejich nalepování na uvedenou stěnu sušicího zařízení. Skutečná délka doby potřebná pro dosažení této míry vysušení závisí na velikosti kapiček. Velikost kapiček, vyjádřená jako jejich průměr, se obvykle pohybuje v rozmezí od 1 mikrometru do 500 mikrometrů, přičemž obvykleji se velikost kapiček pohybuje v rozmezí od 5 mikrometrů do 150 mikrometrů. Velký poměr povrchu k objemu uvedených kapiček a velká hnací síla pro odpaření rozpouštědla vedou k tomu, že skutečná doba sušení se pohybuje v rozmezí do několika sekund a v obvyklejším případě je kratší než 0,1 sekundy. Doba, za kterou přejde léčivo do pevného stavu by měla být kratší než 100 sekund, výhodně kratší než několik sekund a • « ·*··*· »· · ·· ·· » · · · · · • · · · ··· t · · · • · · · · · · · · · * · · • · · · « · · t
293 ··· ..........
nejvýhodněji kratší než 1 sekunda. Obecně je za účelem dosažení tohoto rychlého přechodu léčiva do pevného stavu výhodné, aby velikost kapiček, vyjádřená jakožto jejich průměr, vytvořených během procesu sprejového sušení byla menší než přibližně 150 mikrometrů. Takto vzniklé pevné částice mají obvykle průměr menší než přibližně 150 mikrometrů.
Po přechodu léčiva do pevného stavu zůstává vzniklý pevný prášek obvykle po dobu od přibližně 5 sekund do přibližně 60 sekund v komoře sprejové sušárny, čímž dochází k dalšímu odpařování rozpouštědla z tohoto pevného prášku. Výsledný obsah rozpouštědla v pevném adsorbátu na výstupu ze sušárny by měl být nízký, protože nízký obsah rozpouštědla snižuje mobilitu molekul léčiva v uvedeném adsorbátu, čímž je zvýšena jeho stabilita. Obecně je možné uvést, že obsah rozpouštědla v adsorbátu podle tohoto vynálezu při jeho výstupu z komory sprejové sušárny by měl být nižší než 10 hmotnostních procent a výhodně nižší než 2 hmotnostní procenta. Po skončení sprejového sušení je možné adsorbát vysušit v sušárně pro odstraňování rozpouštědel, jako je roštová sušárna nebo sušárna s fluidním ložem, a to za účelem odstranění zbytků rozpouštědla.
Proces sprejového sušení a zařízení pro sprejové sušení jsou obecně popsány v publikaci Chemical Engineer's Handbook, Sixth Edition (editoři R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney), McGraw-Hill Book Co. 1984, na str. 20-54 až 20-57. Více podrobností týkajících se procesu sprejového sušení a příslušných zařízení je možné nalézt v publikaci Marshall: „Atomization and Spray-Drying 50 Chem. Eng. Prog. Monogr.
Series 2 (1954).
294 • 9 ···· • · * 999 ·
• · · « « · · • · * · · 4··· • · · · · ·· ♦·· ·· «
Jak již bylo uvedeno výše, výhodné adsorbáty podle tohoto vynálezu se připravují postupy, jako je například sprejové sušení, při nichž dochází k rychlému přechodu léčiva z rozpuštěného do pevného adsorbovaného stavu. Takovéto adsorbáty mají unikátní fyzikální strukturu a mají vyšší fyzikální stabilitu a lepší rozpouštěcí charakteristiku oproti adsorbátům připraveným postupy, při nichž dochází k pomalému odstraňování rozpouštědla.
Dalším způsobem přípravy adsorbátů podle předmětného vynálezu, které zahrnují amorfní léčivo naadsorbované na podkladovém materiálu, je tepelný proces. V tomto případě se léčivo roztaví a následně se jím potahuje povrch podkladového materiálu, přičemž pro toto potahování se používá například extruder se dvěma šneky. Při jednom z možných postupů se léčivo nejprve homogenně promíchá s podkladovým materiálem. Uvedenou směs je možné vytvořit pomocí způsobů, jež jsou v dané oblasti techniky dobře známé a které slouží pro získání práškových směsí s vysokou mírou homogenity. Tak je například možné léčivo a podkladový materiál nejprve odděleně mlít, čímž se získají částice o malé velikosti (např. částice menší než přibližně 100 mikrometrů), tyto částice se převedou do V-mísiče a mísí po dobu 20 minut. Vzniklá směs se poté může mlít za účelem rozbití aglomerátů a následně znovu míchat pomocí V-mísiče, čímž se získá homogenní předsměs léčiva a podkladového materiálu.
Uvedená předsměs léčiva a podkladového materiálu se naplní do extruderu se dvěma šneky. Konfigurace šneku a míchacích lopatek jsou nastaveny tak, aby byl maximalizován stupeň • » >· ···· ·· * ·· ·· · · · · · a • · · · ··· · · · · • ·«·· · · » · ···« Λ Λ _ ·♦ 9 9 9 9 9 9
295 ..............
naplnění jednotlivých sekcí šneku za účelem maximálního přenosu tepla z bubnu extruderu a za účelem vyloučení nadměrného omezení toku. Konfigurace šneku je rovněž zvolena tak, že v extruderu je dostatek mechanické energie (např. střihové) pro rozbití agregovaných částic podkladového materiálu, které jsou ve směsi stále přítomné i po skončení předmísícího stupně, a pro homogenní promíchání léčiva a podkladových materiálů. Teplota v bubnu extruderu by se měla postupně zvyšovat z teploty odpovídající přibližně teplotě místnosti v oblasti plnění bubnu do teploty mírně vyšší než je teplota tání léčiva v poslední zóně bubnu extruderu (tj. na straně výstupu). Tento postup je použitelný pro jakékoli léčivo, jehož teplota tání je dostatečně nízká na to, aby je bylo možné roztavit v extruderu (tj. nižší než 400 °C) a pro léčiva s přijatelnou chemickou stabilitou při zvýšených teplotách. Tepelný proces, jako je proces extrudování taveniny, a odpovídající zařízení jsou popsány v publikaci Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Editiron (John Wiley & Sons, 1991).
Do uvedených směsí léčivo/podkladový materiál je možné případně přidat aditivum pro zlepšení zpracovatelnosti, čímž dojde k vytvoření třísložkové (nebo vícesložkové) předsměsi, která se plní do extruderu. Jedním z cílů použití těchto aditiv je snížení teploty potřebné pro zkapalnění daného léčiva. Uvedené aditivum tedy má obvykle nižší teplotu tání než léčivo a uvedené léčivo je obvykle rozpustné v roztaveném aditivu. Uvedeným aditivem může být těkavý materiál, jako je voda, který se odpaří ze vzniklé směsi, nebo může mít naopak vysokou teplotu varu, jako je tomu v případě mono- nebo diglyceridu, takže zůstává součástí směsi i po jejím zpracování.
i
296
Analogicky k výše popsanému způsobu zpracování s použitím rozpouštědla je i v tomto případě výhodné rychle „kvenčovat roztavený materiál v okamžiku jeho výstupu z extruderu. Pro tuto operaci je vhodná jakákoli metoda, která vede k rychlému ztuhnutí léčiva za vzniku pevné adsorbované vrstvy na podkladovém materiálu. Příkladem takovéto vhodné metody je kontakt s chladicí tekutinou, jako je studený plyn nebo studená kapalina. V alternativním případě může materiál vstupovat do vychlazeného mlýnu, ve kterém dochází k přenosu tepla z uvedeného materiálu současně s jeho mletím na jemný prášek za vzniku granulí o velikosti v rozmezí od 100 nanometrů do 100 mikrometrů.
V další alternativě je možné k předsměsi plněné do extruderu se dvěma šneky přidat rozpouštědlo, jako je voda. Konfigurace šneku je v tomto případě zvolena tak, aby v extruderu byl dostatečně vysoký tlak na to, aby bylo zabráněno odpaření daného rozpouštědla při teplotě potřebné k roztavení léčiva. V okamžiku kdy vzniklý extrudát opouští extruder způsobí náhlý pokles tlaku rychlé odpaření rozpouštědla, což vede k rychlému ochlazení a utuhnutí adsorbátu. Zbytky rozpouštědla obsažené ve výsledné kompozici je možné odstranit běžným způsobem sušení, jako je sušení v roštové sušárně nebo ve fluidním loži.
Výhodné adsorbáty podle tohoto vynálezu je tedy možné připravit jakýmkoli způsobem zahrnujícím použití rozpouštědla nebo tepelným procesem, při kterých dochází k rychlému přechodu léčiva do pevného stavu (tj. kvenčování), a to pomocí odstranění rozpouštědla, srážení pomocí antirozpouštědla nebo pomocí chlazení. Takovéto materiály, označované jako „rychle • · · ·
297 kvenčované adsorbáty mají lepší vlastnosti než adsorbáty připravené jinými metodami.
Zejména je možné uvést, že když se uvedené „rychle kvenčované adsorbáty dodají do vodného prostředí použití, poskytují vyšší koncentrace léčiva. Konkrétně uvedené rychle kvenčované adsorbáty poskytují vyšší maximální koncentraci volného léčiva nebo vyšší maximální koncentraci celkově rozpuštěného léčiva než jakou poskytuje srovnávací kompozice, jež se označuje jako „pomalu odpařovaná srovnávací kompozice, která se připravuje odpařením rozpouštědla ze suspenze stejného podkladového materiálu v roztoku léčiva během 30 nebo více minut.
Kromě toho mohou uvedené rychle kvenčované adsorbáty rovněž vykazovat lepší fyzikální stabilitu, menší rychlost krystalizace a lepší tepelné vlastnosti v porovnání s uvedenou pomalu odpařovanou srovnávací kompozicí.
Adsorbáty léčivo/podkladový materiál podle předmětného vynálezu, které jsou produktem shora popsaných různých způsobů jejich přípravy, jsou pevné materiály obsahující od přibližně 5 hmotnostních procent do přibližně 90 hmotnostních procent léčiva. Uvedenými materiály jsou obvykle aglomeráty částic, přičemž uvedené aglomeráty mají střední průměr v rozmezí od 10 nanometrů do 100 mikrometrů. Uvedené aglomeráty si obvykle zachovávají povahu jemných částeček výchozího podkladového materiálu. V případě oxidu křemičitého s velkým měrným povrchem se uvedené aglomeráty skládají z rozvětvených řetězců složených z mnoha částeček o středním průměru v rozmezí od
298 přibližně 10 nanometrů do přibližně 30 nanometrů; nebo z aglomerátů tvořených velmi malými kuličkami (< 10 mikrometrů).
V případě adsorbátů, ve kterých je měrný povrch podkladového materiálu přibližně 200 m2/gram, se předpokládá, že při nízkém obsahu léčiva (tj. pro obsah léčiva pod přibližně 12 hmotnostních procent) je uvedené léčivo přítomno primárně ve formě molekul léčiva adsorbovaných přímo na povrchu. V případě uvedených podkladových materiálů s velkým měrným povrchem je daná plocha dostatečná pro přímou adsorpci léčiva na povrch podkladového materiálu až do hodnoty poměru množství léčiva a podkladového materiálu přibližně 8. Léčivo adsorbované na povrch takovýchto podkladových materiálů je možné považovat za monovrstvu. Léčivo adsorbované tímto způsobem není krystalické a lze jej tedy považovat za amorfní. Nicméně interakce léčiva s povrchem podkladového materiálu propůjčuje uvedenému léčivu podstatně jiné fyzikální vlastnosti v porovnání se samotnou amorfní formou stejného léčiva. Při vyšším obsahu léčiva v adsorbátu podle tohoto vynálezu se předpokládá, že dané léčivo tvoří další vrstvy amorfního léčiva na povrchu počáteční monovrstvy. Bez vazby na jakoukoli teorii se předpokládá, že interakce jedné nebo více tenkých vrstev léčiva s podkladovým materiálem zlepšuje fyzikální stabilitu léčiva prostřednictvím snížení mobility léčiva na podkladovém materiálu oproti mobilitě léčiva v samotném amorfním materiálu. Toto omezení mobility se může projevit zvýšenou fyzikální stabilitou, která je způsobena bráněním v difúzi léčiva, a tím i inhibicí vzniku krystalické formy.
S rostoucím měrným povrchem podkladového materiálu roste rovněž množství léčiva, které může být inkorporováno na povrch
299
444 44444 adsorbátu ve formě monovrstvy (nebo neúplné monovrstvy). Tak například pokud má podkladový materiál měrný povrch 400 m2/ gram, činí množství léčiva, jež vede k vytvoření monovrstvy, hmotnostních procent, zatímco pokud má podkladový materiál měrný povrch 600 m2/gram, může množství léčiva činit přibližně 32 hmotnostních procent při současném zachování monovrstvy léčiva na uvedeném podkladovém materiálu. Proto je žádoucí používat podkladový materiál s co největším měrným povrchem, aby bylo možné dosáhnout vysokých množství naneseného léčiva. Uvedené hodnoty pro vztah „obsahu léčiva k velikosti měrného povrchu podkladového materiálu jsou pouze přibližné a jsou závislé na konkrétní velikosti, tvaru a orientaci každého jednotlivého léčiva.
Amorfní léčivo adsorbované na povrch podkladového materiálu se při nadávkování do vodného prostředí použití nachází v poměrně vysokém energetickém stavu. Bez vazby na jakoukoli teorii nebo jakýkoli mechanismus účinku se předpokládá, že tento vysoký energetický stav je způsoben obecně sníženými interakcemi léčivo-léčivo uvedeného léčiva adsorbovaného k podkladovému materiálu v porovnání se samotnou amorfní nebo krystalickou formou stejného léčiva. Uvedený podkladový materiál stabilizuje tuto vysoce energetickou amorfní formu léčiva. Proto tedy při zavedení do vodného prostředí použití může adsorbát léčivo/podkladový materiál podle tohoto vynálezu může zajistit zvýšenou koncentraci daného léčiva ve vodě.
Fyzikální povahu uvedeného stabilizovaného vysokoenergetického stavu amorfního léčiva je možné charakterizovat pomocí infračervené (IČ) spektroskopie. Obecně jsou interakce léčiva • · · · • ·
300 s podkladovým materiálem charakteristické posunem v IČ spektru směrem k nižšímu vlnočtu, což je známkou vázání léčiva k podkladovému materiálu pomocí vodíkového můstku. Kromě toho je možné fyzikální povahu adsorbovaného léčiva podle předmětného vynálezu hodnotit technikami, jako je absorpce par, tepelnou kalorimetrií, jako je diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), nebo práškovou rentgenovou difrakcí.
Adsorbát podle tohoto vynálezu může kromě již popsaných aditiv pro zlepšení zpracovatelnosti rovněž obsahovat případné další složky, jako jsou povrchově aktivní látky, modifikátory pH, dezintegrační činidla, pojivá, lubrikanty atd. Tyto materiály mohou napomáhat zlepšit zpracování nebo účinnost, nebo mohou pomáhat při přípravě dávkových forem obsahujících uvedené adsorbáty, jak je popsáno níže.
Příprava kompozic obsahujících adsorbáty a polymery pro zvýšení koncentrace
V dalším aspektu předmětného vynálezu obsahuje uvedená kompozice adsorbát léčivo/podkladový materiál a polymer pro zvýšení koncentrace. Ačkoli adsorbát léčivo/podkladový materiál podle tohoto vynálezu zajišťuje zvýšenou koncentraci léčiva v prostředí použití v porovnání se samotným amorfním léčivem, může vpravení polymeru pro zvýšení koncentrace do kompozice podle tohoto vynálezu zlepšit pozorované zvýšení koncentrace léčiva a/nebo umožnit delší trvání uvedeného zvýšení koncentrace.
Kompozice podle předmětného vynálezu, které obsahují polymery pro zvýšení koncentrace, je možné připravit pomocí
4 ···· · · ·
301
4 * 4 4 4 44444
444 44 4 celé řady různých metod. Uvedený polymer pro zvýšení koncentrace může být koadsorbován na povrch podkladového materiálu spolu s léčivem za vzniku amorfní disperze léčiva a polymeru, která je naadsorbovaná na podkladovém materiálu. V alternativním případě může být uvedený polymer pro zvýšení koncentrace kombinován s adsorbátem léčivo/podkladový materiál podle tohoto vynálezu ve směsi nebo v jediné dávkové formě. V alternativním případě je možné uvedený polymer pro zvýšení koncentrace podávat společně s adsorbátem podle předmětného vynálezu.
Při jednom z výhodných postupů kombinování adsorbátu podle tohoto vynálezu a polymeru pro zvýšení koncentrace se daný polymer pro zvýšení koncentrace koadsorbuje spolu s léčivem na povrch podkladového materiálu. Tento postup vede ke vzniku amorfní disperze léčiva a polymeru, která je naadsorbovaná na povrchu uvedeného podkladového materiálu. Uvedený polymer pro zvýšení koncentrace se může koadsorbovat s léčivem na podkladový materiál pomocí jakéhokoli postupu, který vede k vytvoření tenké vrstvy amorfního léčiva a polymeru, jež je naadsorbovaná na povrchu daného podkladového materiálu. Tloušťka uvedené vrstvy se může pohybovat v rozmezí od úplné nebo diskontinuální vrstvy molekul léčiva a polymeru naadsorbovaných přímo na povrch podkladového materiálu do vrstvy léčiva a polymeru o tloušťce odpovídající až přibližně 5 až 10 molekulám polymeru nebo léčiva. Alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní. Ve výhodném provedení je léčivo obsažené v uvedeném adsorbátu v podstatě amorfní a ještě výhodněji je uvedené léčivo téměř úplně amorfní. Ačkoli uvedená disperze léčiva a polymeru, která je naadsorbovaná na podkladovém materiálu, může obsahovat místa bohatá na léčivo a
302 • · ··*· ·· · • · · · « · • · · · · · ··· • « · · · ····· místa bohatá na polymer, je v jednom z možných provedení tohoto vynálezu uvedená disperze v podstatě homogenní, což znamená, že množství léčiva přítomného v uvedených amorfních místech bohatých na léčivo, jež se nacházejí v uvedené disperzi, je nižší než 20 procent. Často je v případě těchto materiálů uvedená disperze „zcela homogenní, což znamená, že množství léčiva v místech bohatých na léčivo je nižší než 10 procent.
Jedním z postupů adsorpce polymeru pro zvýšení koncentrace na povrch podkladového materiálu spolu s léčivem je postup, při kterém se adsorbát podle tohoto vynálezu vytvoří shora popsaným způsobem zahrnujícím použití rozpouštědla. V tomto případě se polymer pro zvýšení koncentrace a léčivo rozpouštějí ve společném rozpouštědle, do kterého byl předem přidán podkladový materiál. Výrazem „společné rozpouštědlo se rozumí rozpouštědlo, které je schopné rozpustit jak léčivo, tak polymer pro zvýšení koncentrace.
Příkladem jednoho postupu je případ, kdy se podkladový materiál nejprve přidá do uvedeného společného rozpouštědla a sonikuje se. K tomuto roztoku se přidá daný polymer pro zvýšení koncentrace a rozpustí se. K získanému roztoku se přidá léčivo a rozpustí se. Poté je z výsledného roztoku obsahujícího rozpuštěné léčivo, rozpuštěný polymer a suspendovaný podkladový materiál rychle odstraněno rozpouštědlo. Vzniklé částice adsorbátu se následně izolují a usuší.
Alternativním způsobem koadsorpce léčiva a polymeru na povrch podkladového materiálu je použití výše popsaného tepelného procesu. Při jednom z příkladů provedení tohoto postupu
303
• » · • · · · • · · · · · se léčivo, polymer pro zvýšení koncentrace a podkladový materiál předem smíchají a naplní do extruderu se dvěma šneky. Uvedený extruder je uspořádán tak, aby došlo k roztavení uvedeného léčiva a polymeru, což vede k jejich naadsorbování na podkladový materiál. Vzniklá kompozice se následně rychle ochladí za vzniku rychle kvenčovaného adsorbátu, jak bylo popsáno výše. Do výše uvedené předsměsi se mohou přidat aditiva, jako jsou voda, rozpouštědla, pevné částice s nízkou teplotou tání nebo změkčovadla, a to za účelem snížení teploty tání daného polymeru a za účelem umožnění použití nižší pracovní teploty.
Vzniklé adsorbáty léčivo/polymer/podkladový materiál mohou zahrnovat od 2 hmotnostních procent do 90 hmotnostních procent léčiva, od 2 hmotnostních procent do 90 hmotnostních procent podkladového materiálu a od 5 hmotnostních procent do 95 hmotnostních procent polymeru pro zvýšení koncentrace. Střední průměr adsorbátu léčivo/polymer/podkladový materiál podle tohoto vynálezu se pohybuje v rozmezí od 10 nanometrů do 100 mikrometrů a uvedenými adsorbáty jsou obvykle aglomeráty částic o středním průměru od 10 nanometrů do 50 nanometrů.
V alternativním případě je možné spolu smísit adsorbát léčivo/podkladový materiál a polymer pro zvýšení koncentrace. Proces míšení zahrnuje fyzikální zpracování, jakož i granulaci za mokra nebo za mokra a potahování. V této souvislosti je možné použít jakýkoli konvenční způsob míšení. Vzniklou směsí může být pevná kompozice, přičemž tento výraz zahrnuje uvedený adsorbát léčivo/podkladový materiál a polymer pro zvýšení koncentrace suspendované v matrici, směs vzájemně promíchaných oddělených částic adsorbátu a částic polymeru pro zvýšení • · · · ··
304
1» · • · · • *· · · koncentrace, sérii jednotlivých vrstev adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace, nebo jakoukoli jinou směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace.
Jako příklad způsobu míšení je možné uvést konvekční míchání, střihové míchání nebo difúzní míchání. Konvekční míchání zahrnuje přemisťování relativně velkého množství materiálu z jedné části práškového lože do druhé, a to pomocí břitů nebo lopatek, otáčejícího se šneku nebo pomocí převracení uvedeného práškového lože. Ke střihovému míchání dochází pokud se v míchaném materiálu vytvoří smykové plochy. Difúzní míchání zahrnuje výměnu pozic jednotlivých částic. Tyto mísicí procesy je možné provádět s použitím zařízení, které pracuje ve vsázkovém nebo kontinuálním režimu. Bubnové mísiče (například s dvojím pláštěm) jsou běžně používaným zařízením pro vsázkový režim. Kontinuální míchání je možné použít pro zlepšení homogenity kompozice. Skupina kontinuálních mísičů zahrnuje in-line mísiče a extrudery. Uvedené extrudery mohou obsahovat jeden nebo dva šneky. Šneky v extruderech se dvěma šneky se mohou pohybovat stejným směrem nebo proti sobě.
Pro přípravu kompozic podle předmětného vynálezu je rovněž možné použít drcení. Drcení je mechanický proces sloužící pro zmenšení velikosti pevných částic (rozmělňování). Nejběžnějšími typy drtícího zařízení jsou rotační řezačka, buchar, válec a hydraulické drtiče. Výběr zařízení je závislý na vlastnostech složek obsažených v lékové formě (které mohou být například měkké, abrazivní nebo drobivé). Pro provedení několika z uvedených procesů je možné vybrat techniky drcení za mokra nebo za sucha, přičemž jejich výběr je rovněž závislý na vlastnostech uvedených složek (například na stabilitě
305 • 99*999 99 · • 9 9 9 9 9*9 • · 9·»· 9 999
9 * 9 999 99999
9 9 9 9 9 «
9999 99999 99 9 léčiva v daném rozpouštědle). Pokud jsou výchozí materiály heterogenní, může proces drcení simultánně sloužit jako mísící proces. Běžné mísící a drticí procesy, které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, jsou komplexněji diskutovány v publikaci Lachman a spolupracovníci, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3rd Edition, 1986).
Složky kompozic podle předmětného vynálezu mohou být spolu míšeny rovněž pomocí granulace za sucha nebo za mokra. Polymer pro zvýšení koncentrace může být rovněž nanesen na povrch adsorbátu léčivo/podkladový materiál podle tohoto vynálezu pomocí potahovacích metod, jež jsou v daném oboru dobře známé. Tak například může být uvedený polymer nejprve rozpuštěn v rozpouštědle a vzniklý roztok může být sprejově nanášen na adsorbát podle tohoto vynálezu v bubnové potahovačce nebo v potahovačce s fluidním ložem.
V alternativním případě může být uvedená směs vytvořena tak, že se nejprve smíchá adsorbát podle tohoto vynálezu a polymer pro zvýšení koncentrace s matricí, což vede ke vzniku směsi uvedeného adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace suspendované v matrici.
Kromě shora popsaných fyzických směsí mohou být kompozice podle předmětného vynálezu tvořeny přípravkem nebo sadou přípravků, pomocí kterých je možné dosáhnout cíle, kterým je dodání jak adsobátu, tak polymeru pro zvýšení koncentrace do prostředí použití. Uvedený adsorbát a polymer pro zvýšení koncentrace se mohou nacházet v různých místech kompozice podle tohoto vynálezu. Tak například v případě orálního podávání živočichovi může být dávková forma tvořena vrstvenou • ·
306 • · «·« · • · · • 9 9
9 9 9 • · 9 · 9 9
9 9 tabletou, ve které jedna nebo více vrstev zahrnuje uvedený adsorbát a jedna nebo více vrstev zahrnuje uvedený polymer pro zvýšení koncentrace. V alternativním případě může být dávkovači formou potažená tableta, jejíž jádro zahrnuje adsorbát podle předmětného vynálezu a uvedený povlak zahrnuje polymer pro zvýšení koncentrace. Dávkovači formou může být též kapsle, jejíž stěna zahrnuje polymer pro zvýšení koncentrace a adsorbát podle tohoto vynálezu je obsažen uvnitř této kapsle. Kromě toho mohou být adsorbát a polymer pro zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu obsaženy dokonce v různých dávkových formách, jako jsou tablety nebo kuličky, a mohou se podávat simultánně nebo odděleně pokud se uvedený adsorbát a polymer pro zvýšení koncentrace podávají takovým způsobem, že dané léčivo a polymer pro zvýšení koncentrace spolu mohou v prostředí použití přijít do styku. Pokud se adsorbát a polymer pro zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu podávají odděleně, je obvykle výhodné podávat uvedený polymer pro zvýšení koncentrace před daným léčivem.
Množství polymeru pro zvýšení koncentrace vzhledem k množství léčiva, jež je přítomno ve směsích podle tohoto vynálezu, je závislé na povaze daného léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace a může se měnit v širokých mezích poměru množství léčiva a množství polymeru, jenž nabývá hodnot od 0,01 do přibližně 20. Avšak ve většině případů, s výjimkou situace, kdy je dávka léčiva poměrně nízká (např. 25 miligramů nebo méně), je výhodné, aby uvedený poměr množství léčiva a množství polymeru byl vyšší než 0,05 a nižší než přibližně 5, přičemž často je možné pozorovat vynikající zvýšení koncentrace léčiva nebo relativní biologické dostupnosti léčiva při hodnotě poměru množství léčiva a množství polymeru 1 nebo • · ·· <·*· ·· · ·· ·· · · · 9 9 9
9 9 9 99· 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 99999 ~ Λ „ · 9 9 9 9 9 9 9
307 ........... ·· · nižší nebo pro některá léčiva dokonce při hodnotě 0,2 nebo nižší. V případech, kdy dávka léčiva činí přibližně 25 miligramům nebo méně, může být hodnota poměru množství léčiva a množství polymeru výrazně nižší než 0,05. Obecně, bez ohledu na velikost dávky, míra zvýšení koncentrace léčiva nebo relativní biologické dostupnosti léčiva roste s klesající hodnotou poměru množství léčiva a množství polymeru. Nicméně, z praktických omezení pro udržení nízké celkové hmotnosti tablety, kapsle nebo suspenze je často žádoucí použít relativně vysoký poměr množství léčiva a množství polymeru, avšak jen pokud je za těchto podmínek dosaženo uspokojivých výsledků. Maximální hodnota poměru léčivo:polymer, při které je dosaženo uspokojivých výsledků, se mění léčivo od léčiva a nejlépe je možné ji stanovit in vitro a/nebo in vivo rozpouštěcími testy, které jsou popsány níže.
Polymery pro zvýšení koncentrace
Polymery pro zvýšení koncentrace, které jsou vhodné pro použití podle různých aspektů předmětného vynálezu, by měly být farmaceuticky přijatelné a měly by mít alespoň nějakou rozpustnost ve vodném roztoku při fyziologicky relevantním pH (např. 1 až 8). Téměř jakýkoli neutrální nebo ionizovatelný polymer, jehož rozpustnost ve vodném prostředí při alespoň části rozmezí pH od 1 do 8 je alespoň 0,1 miligramu/mililitr, může být vhodný pro použití podle tohoto vynálezu.
Je výhodné, aby uvedené polymery pro zvýšení koncentrace měly „amfifilní povahu, čímž se rozumí, že daný polymer obsahuje jak hydrofobní, tak hydrofilní části. Amfifilní polymery jsou výhodné, protože se předpokládá, že takovéto
308 • · φφ φφφφ φφ · φφ φφ φ φ φ φφφ φ φ · φ φφφ φ φφφ • φ · · φ φφφ φφφφφ φ φ φφ φφφφ φφφ φ φφ φφφφφ φφ φ polymery mají sklon k poměrně silným interakcím s léčivem a mohou podporovat vytváření různých typů uskupení polymer/ léčivo v roztoku. Zvlášť výhodnou třídou amfifilních polymerů jsou polymery, které jsou ionizovatelné, přičemž ionizovatelné části uvedených polymerů tvoří při jejich ionizaci alespoň část hydrofilní části uvedeného polymeru. Bez vazby na jakoukoli teorii mohou takováto uskupení polymer/léčivo zahrnovat například hydrofobní klastry léčiva obklopené daným polymerem pro zvýšení koncentrace, jehož hydrofobní oblasti jsou otočeny dovnitř směrem k uvedenému léčivu a hydrofilní oblasti uvedeného polymeru jsou otočeny ven směrem k vodnému prostředí. V alternativním případě, v závislosti na konkrétní chemické povaze daného léčiva, se ionizované funkční skupiny polymeru mohou asociovat, například prostřednictvím iontového párování nebo vytvářením vodíkových můstků, s iontovými nebo polárními skupinami daného léčiva. V případě ionizovatelných polymerů by hydrofilní oblasti daného polymeru měly obsahovat ionizované funkční skupiny. Kromě toho odpudivost stejných nábojů ionizovaných skupin takovýchto polymerů (pokud je daný polymer ionizovatelný) může sloužit pro omezení velikosti uvedených uskupení polymer/léčivo na nanometrové nebo submikrometerové měřítko. Uvedené sestavy léčivo/polymer pro zvýšení koncentrace v roztoku se mohou velice podobat nabitým polymerním strukturám micelárního typu. V každém případě, bez ohledu na mechanismus účinku, bylo pozorováno, že takovéto amfifilní polymery, zejména pak ionizovatelné polymery na bázi celulosy, jejichž příklady jsou uvedeny níže, interagují s léčivem, takže dochází k zachování vyšší koncentrace léčiva ve vodném prostředí použití.
•9 9999
309
9 9
9
999 999
9 9
9 9 9 9
9 9
9 9
999
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
Jedna třída polymerů vhodných pro použití podle předmětného vynálezu zahrnuje neutrální necelulosové polymery. Jako příklad takovýchto polymerů je možné uvést vinylové polymery nebo kopolymery obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylacyloxylovou skupinu a cyklickou amidovou skupinu; vinylové kopolymery alespoň jedné hydrofilní, hydroxylovou skupinu obsahující opakující se jednotky a alespoň jedné hydrofobní, alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující opakující se jednotky; polyvinylalkoholy, které obsahují alespoň část opakujících se jednotek v nehydrolyzované (vinylacetátové) formě; kopolymery polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu; polyvinylpyrrolidon; kopolymery polyethylenu a polyvinylalkoholu a polyoxyethylenpolyoxypropylenové blokové kopolymery (označované rovněž výrazem poloxamery).
Další třída polymerů vhodných pro použití podle předmětného vynálezu zahrnuje ionizovatelné necelulosové polymery. Příklady takovýchto polymerů jsou: vinylové polymery funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jako jsou polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jejichž příkladem jsou produkty dostupné pod obchodním názvem EUDRAGITS® od společnosti Rohm Tech lne., Malden, Massachusetts, USA; polyakryláty a polymethakryláty funkcionalizované aminem; proteiny o vysoké molekulové hmotnosti, jako je želatina a albumin; a škroby funkcionalizované karboxylovou kyselinou, jako je glykolát škrobu.
Necelulosové polymery, které jsou amfifilní, jsou kopolymery relativně hydrofilního a relativně hydrofobního
4 44 4444 44 4 • 4 44 444 444
4 44444 4444
4 44 4 444 44444
4 44 4444
310 ..............
monomeru. Příkladem takovýchto polymerů jsou kopolymery akrylátu a methakrylátu. Příkladem komerčně dostupných polymerů tohoto typu jsou i produkty EUDRAGITS, což jsou kopolymery methakrylátů a akrylátů.
Výhodná třída polymerů zahrnuje ionizovatené a neutrální (neboli neionizovatelné) celulosové polymery s alespoň jedním substituentem vázaným přes esterovou a/nebo etherovou funkční skupinu, přičemž stupeň substituce daného polymeru pro každý substituent má hodnotu alespoň 0,05. V této souvislosti je třeba poznamenat, že v tomto popisu je použit pro označení polymerů názvoslovný princip, kdy substituenty vázané prostřednictvím etherové skupiny jsou vyjmenovány před slovem „celulosa, jakožto skupina vázaná k etherové skupině; tak například výraz „kyselina ethylbenzoová-celulosa označuje celulosu substituovanou kyselinou ethoxybenzoovou. Analogicky jsou substituenty vázané přes esterovou skupinu vyjmenované před slovem „celulosy; tak například výraz „ftalát celulosy označuje derivát, ve kterém je jedna karboxylová skupina každé ftalátové skupiny vázaná k polymeru přes esterovou funkci a druhá karboxylová skupina uvedené ftalátové skupiny je nezreagovaná.
Dále je třeba poznamenat, že název polymeru, jako je „acetát-ftalát celulosy (CAP), označuje jakoukoli skupinu celulosových polymerů, které obsahují acetátové a ftalátové substituenty vázané esterovými spojovacími skupinami k výraznému podílu hydroxylových skupin daného celulosového polymeru. Obecně může stupeň substituce každého substituentu nabývat hodnot v rozmezí od 0,05 do 2,9 za předpokladu, že ostatní kritéria kladená na polymer jsou splněna. Výraz
311 • · ·· *· ··· · • · • ··· ·· ··· ·· 9 • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9 ·
„stupeň substituce označuje průměrný počet ze tří hydroxylových skupin na každou opakující se jednotku sacharidu v celulosovém řetězci, které jsou substituované. Tak například, pokud jsou všechny hydroxylové skupiny v celulosovém řetězci substituované ftalátovými skupinami, je hodnota stupně substituce pro ftalátovou skupinu 3. Každá skupina polymerů rovněž zahrnuje celulosové polymery, které obsahují další substituenty, které jsou zastoupeny v poměrně malém množství a které podstatně neovlivňují chování daného polymeru.
Skupina amfifilních celulosových polymerů zahrnuje polymery, ve kterých je základní celulosový polymer substituovaný na jakékoli nebo na všech třech hydroxylových skupinách přítomných v každé opakující se jednotce sacharidu alespoň jedním poměrně hydrofobním substituentem. Uvedeným hydrofobním substituentem může být v podstatě jakýkoli substituent, který, pokud je substituován v dostatečně vysokém stupni substituce, je schopen způsobit, že uvedený celulosový polymer je v podstatě nerozpustný ve vodě. Jako příklad hydrofobních substituentů je možné uvést alkylové skupiny vázané etherovou skupinou, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina atd.; nebo alkylové skupiny vázané esterovou skupinou, jako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina atd.; a arylové skupiny vázané etherovou a/nebo esterovou skupinou, jako je fenylová skupina, benzoátová skupina nebo fenylátová skupina. Hydrofilními částmi uvedeného polymeru mohou být buď ty části, které jsou poměrně nesubstituované, protože nesubstituované hydroxylové skupiny jsou samy o sobě poměrně hydrofilní, nebo ty části, které jsou substituované hydrofilními substituenty. Skupina hydrofilních substituentů zahrnuje
312 ·· 9··· • · • ··« <*· · • » · • · · · • ···· ··«· ··*·
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 999 99 9 neionizovatelné skupiny vázané etherovou nebo esterovou skupinou, jako jsou hydroxyalkylové substituenty, jejichž příkladem je hydroxyethylová skupina a hydroxypropylová skupina, a alkyletherové skupiny, jako je ethoxyethoxylová skupina nebo methoxyethoxylová skupina. Zvlášť výhodnými hydrofilními substituenty jsou ionizovatelné skupiny vázané etherovou nebo esterovou skupinou, jako jsou karboxylové kyseliny, thiokarboxylové skupiny, substituované fenoxylové skupiny, aminy, fosfáty nebo sulfonáty.
Jedna třída celulosových polymerů zahrnuje neutrální polymery, čímž se rozumí, že uvedené polymery jsou ve vodném roztoku v podstatě neionizovatelné. Takovéto polymery obsahují neionizovatelné substituenty, které mohou být vázané buď etherovými nebo esterovými skupinami. Jako příklad neionizovatelného substituentu vázaného etherovou skupinou je možné uvést alkylové skupiny, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina atd.; hydroxyalkylové skupiny, jako je hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, hydroxypropylová skupina atd.; a arylové skupiny, jako je fenylová skupina. Jako příklad neionizovatelného substituentu vázaného esterovou skupinou je možné uvést alkylové skupiny, jako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina atd.; a arylové skupiny, jako je fenylátová skupina. Avšak pokud jsou v polymeru přítomny arylové skupiny, může být nezbytné, aby uvedený polymer obsahoval dostatečné množství hydrofilních substituentů, aby uvedený polymer měl alespoň nějakou rozpustnost ve vodě při jakémkoli fyziologicky relevantním pH v rozmezí od 1 do 8.
313 • · ·» ···· • · · • · ··· • ·· · * • · • ft · ·· ··· ··
Příkladem neionizovatelného celulosového polymeru, který může být použit jakožto polymer podle tohoto vynálezu, je acetát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa, hydroxyethylmethylcelulosa, acetát hydroxyethylcelulosy a hydroxyethylethylcelulosa.
Výhodnou skupinu neionizovatelných (neutrálních) celulosových polymerů tvoří amfifilní celulosové polymery. Příkladem takovýchto polymerů je hydroxypropylmethylcelulosa a acetát hydroxypropylcelulosy, ve kterých celulosové opakující se jednotky, které obsahují poměrně vysoký počet methylových nebo acetátových substituentů vzhledem k nesubstituovaným hydroxylovým nebo hydroxypropylovým substituentům, tvoří hydrofobní části vzhledem k ostatním opakujícím se jednotkám obsaženým v uvedeném polymeru.
Skupina výhodných celulosových polymerů zahrnuje polymery, které jsou alespoň částečně ionizovatelné při fyziologicky relevantní hodnotě pH a které obsahují alespoň jeden ionizovatelný substituent, jenž může být vázaný buď etherovou skupinou nebo esterovou skupinou. Jako příklad ionizovatelného substituentu vázaného etherovou skupinou je možné uvést karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina alkoxybenzoová, jako je kyselina ethoxybenzoová nebo kyselina propoxybenzoová, různé izomery kyseliny alkoxyftalové, jako je kyselina ethoxyftalová a kyselina ethoxyisoftalová, různé izomery kyseliny alkoxynikotinové, jako je kyselina ethoxynikotinová, a různé izomery kyseliny pikolinové, jako je kyselina ethoxypikolinová atd.; thiokarboxylové kyseliny, jako je kyselina thiooctová;
• 9
314
9
9 9 9
99999 substituované fenoxylové skupiny, jako je hydroxyfenoxylová skupina atd.; aminy, jako je aminoethoxylová skupina, diethylaminoethoxylová skupina, trimethylaminoethoxylová skupina, atd.; fosfáty, jako je fosfátethoxylová skupina; a sulfonáty, jako je sulfonátethoxylová skupina. Jako příklad ionizovatelného substituentu vázaného esterovou skupinou je možné uvést karboxylové kyseliny, jako je sukcinátová skupina, citrátová skupina, ftalátová skupina, tereftalátová skupina, isoftalátová skupina, trimellitátová skupina, a různé izomery kyseliny pyridindikarboxylové atd.; thiokarboxylové kyseliny, jako je thiosukcinátová skupina; substituované fenoxylové skupiny, jako je kyselina aminosalicylová; aminy, jako jsou přírodní nebo syntetické aminokyseliny, jako je alanin nebo fenylalanin; fosfáty, jako je acetylfosfátová skupina; a sulfonáty, jako je acetylsulfonátová skupina. V případě polymerů substituovaných aromatickými skupinami je rovněž třeba, aby za účelem splnění požadavku na rozpustnost daného polymeru ve vodě bylo na uvedený polymer navázáno dostatečné množství hydrofilních skupin, jako je hydroxypropylová skupina, nebo karboxylových skupin, které způsobují, že uvedený polymer je rozpustný ve vodě, a to alespoň při pH, při němž dochází k ionizaci jakýchkoli ionizovatelných skupin. V některých případech může být Samotný aromatický substituent ionizovatelný, jako je tomu v případě ftalátového substituentu nebo trimellitátového substituentu.
Příkladem celulosového polymeru, který je alespoň částečně ionizován při fyziologicky relevantním pH, je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCAS), sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, sukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxyethyl315 • · · · · · • · • ··♦ • · ·· · celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCP), acetátsukcinát hydroxyethylmethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxyethylmethylcelulosy, karboxyethylcelulosa, ethylkarboxymethylcelulosa (označovaná také jako karboxymethylethylcelulosa nebo CMEC), karboxymethylcelulosa, acetát-ftalát celulosy (CAP), acetát-ftalát methylcelulosy, acetát-ftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát-propionát celulosy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetáttrimellitát celulosy (CAT), acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-trimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-trimellitát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetátpyridindikarboxylát celulosy, kyselina salicylová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylsalícylová-acetát celulosy, kyselina ethylbenzoová-acetát celulosy, kyselina hydroxypropylethylbenzoová-acetát. celulosy, kyselina ethylftalováacetát celulosy, kyselina ethylnikotinová-acetát celulosy a kyselina ethylpikolinová-acetát celulosy. Z těchto celulosových polymerů, které jsou alespoň částečně ionizované při fyziologicky relevantních hodnotách pH, byly při vývoji tohoto vynálezu označeny za nejvýhodnější následující polymery: HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, karboxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa a ethylkarboxymethylcelulosa.
Skupina dalších výhodných polymerů je tvořena neutralizovanými kyselými polymery. Výrazem „neutralizovaný kyselý
316
444 444 ·· ··· 44 4 polymer se v tomto textu rozumí jakýkoli kyselý polymer, ve kterém je podstatný podíl „kyselých skupin nebo „kyselých substituentů „neutralizovaný, to znamená, že se nachází v deprotonované formě. Výrazem „kyselý polymer se v toto textu rozumí jakýkoli polymer, jenž obsahuje výrazný počet kyselých skupin. Obecně by výrazný počet kyselých skupin měl být roven nebo vyšší než přibližně 0,1 miliekvivalentu kyselých skupin na každý gram polymeru. Výraz „kyselé skupiny v sobě zahrnuje jakékoli funkční skupiny, které jsou dostatečně kyselé na to, aby při kontaktu nebo rozpuštění ve vodě mohly alespoň částečně odštěpit vodíkový kation do vody a zvýšit tak koncentraci vodíkových iontů. Tato definice v sobě zahrnuje jakoukoli funkční skupinu nebo „substituent, jak se tato funkční skupina označuje pokud je kovalentně vázaná k polymeru, jejíž pKa je menší než přibližně 10. Příklady funkčních skupin, které spadají do výše uvedené definice, jsou karboxylové kyseliny, thiokarboxylové kyseliny, fosfáty, fenolové skupiny a sulfonáty. Uvedené funkční skupiny mohou tvořit primární strukturu polymeru, jako je tomu v případě kyseliny polyakrylové, avšak obvykleji jsou kovalentně vázané k základnímu řetězci základního polymeru a označují se tedy jako „substituenty. Neutralizované kyselé polymery jsou podrobněji popsány v předběžné přihlášce patentu Spojených států amerických číslo USSN 60/300,256, která má název „Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers a která byla podána dne 22. června 2001 a jejíž relevantní části jsou zahrnuty v tomto textu jako odkazový materiál.
Ačkoli byly v předchozích odstavcích jakožto polymery vhodné pro použití podle tohoto vynálezu popsány konkrétní polymery, mohou být pro použití podle předmětného vynálezu
317 • · ······ ·· · • · ·· ··· · · · • · · · · · · · «·· • · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · ······ ··*·» ·· · vhodné i směsi těchto polymerů. Proto výraz „polymer pro zvýšení koncentrace v sobě kromě individuálních polymerů zahrnuje i směsi polymerů.
Zvýšení koncentrace léčiva
Kompozice podle předmětného vynálezu zajišťují zvýšení koncentrace léčiva oproti srovnávací kompozici. Kompozice podle tohoto vynálezu zajišťují minimálně zvýšení koncentrace léčiva v porovnání se srovnávacím vzorkem zahrnujícím samotné krystalické léčivo. Pokud se tedy kompozice podle tohoto vynálezu přidá do prostředí použití, zajistí tato kompozice vyšší koncentraci (jak je detailněji popsáno níže) v porovnání se srovnávacím vzorkem, jenž sestává z ekvivalentního množství samotného krystalického léčiva. Ve výhodném provedení zajišťují kompozice podle předmětného vynálezu zvýšení koncentrace léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí zahrnující ekvivalentní množství samotného neadsorbovaného amorfního léčiva.
V případě těch provedení tohoto vynálezu, která zahrnují použití polymeru pro zvýšení koncentrace, výhodně platí, že takovéto kompozice zajišťují zvýšení koncentrace nebo biologické dostupnosti léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí, která zahrnuje ekvivalentní množství léčiva ve formě adsorbátu, avšak která nezahrnuje polymer pro zvýšení koncentrace.
Výrazem „použité prostředí se v tomto textu rozumí buď in vivo prostředí gastointestinálního (GI) traktu, subdermálního, intranasálního, bukálního, intratekálního, okulárního, intraaurálního a subkutánního prostoru, vaginálního traktu,
318 ♦ · * • · · • · · • · · · · · arteriálních a venózních krevních žil, pulmonárního traktu nebo intramuskulární tkáně živočicha, jako je savec a zejména pak člověk, nebo in vitro prostředí testovacího roztoku, jako je PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok) nebo roztok MFD (Model Fasted Duodenal). Bylo zjištěno, že zvýšení koncentrace léčiva při in vitro rozpouštěcích testech v MFD roztoku nebo v PBS je dobrým indikátorem in vivo chování a biologické dostupnosti léčiva. Vhodným roztokem PBS je vodný roztok obsahující 20mM hydrogenfosforečnanu sodného (Na2HPO4) , 47 mM hydrogenfosforečnanu draselného (K2HPO4) , 87 mM chloridu sodného (NaCl) a 0,2 mM chloridu draselného (KC1), jehož pH je pomocí hydroxidu sodného upraveno na hodnotu 6,5. Vhodným roztokem MFD je stejný roztok PBS, který dále obsahuje 7,3 mM sodné soli kyseliny taurocholové a 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleylsn-glycero-3-fosfocholinu. Konkrétně může být daná kompozice testována na rozpustnost tak, že se k ní přidá roztok MFD nebo PBS a vzniklá směs se míchá za účelem usnadnění rozpouštění.
Kompozice podle předmětného vynálezu poskytuje po jejím přidání do vodného prostředí použití takovou velikost plochy pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne alespoň srovnávací kompozice, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití. Výhodněji je plocha pod křivkou (AUC) dosažená při použití kompozic podle předmětného vynálezu alespoň 2-násobkem, výhodněji alespoň 3-násobkem plochy pod křivkou poskytnuté alespoň jednou srovnávací kompozicí.
319
Kompozice podle tohoto vynálezu může rovněž zajistit maximální koncentraci léčiva (MDC), která je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace léčiva (MDC) dosažené pro alespoň jednu srovnávací kompozici. Jinými slovy, pokud je maximální koncentrace léčiva (MDC) dosažená při použití srovnávací kompozice 100 mikrogramů/mililitr, potom kompozice podle předmětného vynálezu zajisti maximální koncentraci léčiva (MDC) alespoň 125 mikrogramů/mililitr. Výhodněji je maximální koncentrace léčiva (MDC) dosažená při použití kompozic podle předmětného vynálezu alespoň 2-násobkem a ještě výhodněji alespoň 3-násobkem maximální koncentrace léčiva (MDC) dosažené při použití alespoň jedné srovnávací kompozice.
V alternativním případě zajišťují kompozice podle tohoto vynálezu při jejich orálním podání člověku nebo jinému živočichovi takovou plochu pod křivkou (AUC) koncentrace léčiva v krevní plazmě nebo séru, která je alespoň 1,25-násobkem hodnoty pozorované při podání jedné ze srovnávacích kompozic. Ve výhodnějším provedení je plocha pod křivkou (AUC) koncentrace léčiva v krevní plazmě nebo séru alespoň 2-násobkem a výhodněji alespoň 3-násobkem hodnoty pozorované v případě podání jedné ze srovnávacích kompozic. Kompozice podle tohoto vynálezu je tedy možné testovat buď in vitro testem nebo in vivo testem nebo oběma těmito testy.
Typický test pro stanovení zvýšené koncentrace léčiva je možné provést tak, že se (1) přidá dostatečné množství testované kompozice (např. adsorbátu podle tohoto vynálezu) k testovacímu médiu (jako je PBS nebo MFD roztok), a to v takovém množství, že pokud by došlo k rozpuštění veškerého
320 • 4 · 4 9« • 4444 4 449
4 99« 4 4 4 4 4 léčiva, překročila by teoretická koncentrace léčiva rovnovážnou koncentraci uvedeného léčiva v testovacím médiu alespoň dvojnásobně; (2) příslušné množství srovnávací kompozice se přidá k ekvivalentnímu množství testovacího média a (3) stanoví se, zda naměřená hodnota maximální koncentrace léčiva (MDC) a/nebo plochy pod křivkou (AUC) pro testovanou kompozici v testovacím médiu je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace léčiva (MDC) a/nebo plochy pod křivkou (AUC) zajištěné srovnávací kompozicí. Při provádění uvedeného rozpouštěcího testu se používá takové množství testované kompozice, aby, pokud by došlo k rozpuštění veškerého léčiva, byla koncentrace léčiva alespoň 2- až 100-násobkem rovnovážné koncentrace léčiva. Koncentrace rozpuštěného léčiva se obvykle měří v závislosti na čase tak, že se odebírají vzorky testovacího média a zjištěná hodnota koncentrace léčiva se vynáší do grafu proti času, takže je možné snadno stanovit hodnoty maximální koncentrace léčiva (MDC) a/nebo plochy pod křivkou (AUC).
Pro vyloučení částic léčiva, které by způsobovaly chybu při stanovení koncentrace léčiva při in vitro testech, se testovaný roztok před stanovením koncentrace léčiva odstřeďuje. Za „rozpuštěné léčivo se obvykle považuje látka, která zůstává po odstředění v supernatantu. Uvedené odstřeďování se obvykle provádí v polypropylenové mikroodstřeďovací zkumavce,a to při 13 000 G po dobu 60 sekund. Nicméně i při použití jiných podobných způsobů odstřeďování je možné získat použitelné výsledky.
V alternativním případě zajišťují kompozice podle předmět ného vynálezu lepší relativní biologickou dostupnost léčiva. Relativní biologickou dostupnost léčiva obsaženého v • · · · φ φ
kompozicích podle předmětného vynálezu je možné testovat in vivo na zvířatech nebo lidech, a to s využitím koncentračních metod pro provedení takovýchto stanovení. In vivo test, jako je zkřížená studie, může být použit pro stanovení zda testovaná kompozice zajišťuje zvýšenou relativní biologickou dostupnost léčiva v porovnání se srovnávací kompozicí. Při in vivo zkřížené studii se „testovaná kompozice, jež obsahuje kompozici podle tohoto vynálezu, dávkuje polovině ze skupiny testovacích jedinců a po uplynutí příslušné doby pro vyloučení z organismu (např. po uplynutí jednoho týdne) je těm samým jedincům podána dávka „srovnávací kompozice. Uvedenou „srovnávací kompozicí může být jakákoli z výše popsaných srovnávacích kompozic. Druhé polovině ze skupiny testovacích jedinců se nejprve podává dávka srovnávací kompozice a teprve jako druhá v pořadí se těmto jedincům podává dávka testované kompozice. Relativní biologická dostupnost léčiva se měří jakožto koncentrace léčiva v krvi (nebo v séru nebo plazmě) proti hodnotě plochy pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace na čase, jež byla zjištěná pro testovanou skupinu, vydělené hodnotou plochy pod křivkou (AUC) pro koncentraci léčiva v krvi, které je dosaženo při použití srovnávací kompozice. Ve výhodném provedení se tento poměr testovaná kompozice/srovnávací kompozice stanovuje zvlášť pro každého jedince a získané hodnoty jednotlivých poměrů se zprůměrují. In vivo stanovení plochy pod křivkou (AUC) je možné provést sestrojením grafu závislosti koncentrace léčiva v séru nebo plazmě na čase.
Výhodným provedení tohoto vynálezu je takové provedení, ve kterém je hodnota relativní biologické dostupnosti testované sloučeniny alespoň 1,25, vztaženo na alespoň jednu ze srovnávacích kompozic. (To znamená, že plocha pod křivkou (AUC)
322 koncentrace léčiva v krvi, které bylo dosaženo při použití testované kompozice, je alespoň 1,25-násobkem plochy pod křivkou (AUC), které bylo dosaženo při použití srovnávací kompozice). Ještě výhodnějším provedením tohoto vynálezu je takové provedení, ve kterém je hodnota relativní biologické dostupnosti testované sloučeniny alespoň 2,0, vztaženo na alespoň jednu ze srovnávacích kompozic, ještě výhodněji pak hodnota relativní biologické dostupnosti je alespoň 3. Stanovení plochy pod křivkou (AUC) je všeobecně známý proces a je popsáno například v publikaci Welling, „Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph 185 (1986).
Zvýšená stabilita léčiva
V jednom provedení tohoto vynálezu má málo rozpustné léčivo obsažené v kompozicích podle předmětného vynálezu zlepšenou fyzikální a/nebo chemickou stabilitu v porovnání se stejným léčivem, které obsahuje odpovídající srovnávací kompozice. Uvedenou srovnávací kompozicí může být buď (1) neadsorbované léčivo v amorfní formě (tj. léčivo, které není adsorbované na povrch podkladového materiálu), (2) amorfní léčivo smíchané s polymerem pro zvýšení koncentrace, nebo (3) pevná amorfní disperze léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace.
Podle jednoho aspektu zajišťují kompozice podle předmětného vynálezu zvýšenou fyzikální stabilitu amorfního léčiva, pokud je toto léčivo adsorbované na povrchu podkladového materiálu. Zde používaným výrazem „fyzikální stabilita se rozumí rychlost změny daného léčiva z amorfního stavu na krystalický stav v čase v obvyklém skladovacím prostředí. Léčiva v amorfním stavu, která mohou existovat buď
323 v amorfní nebo krystalické formě, mají sklon časem krystalovat, protože uvedená krystalická forma daného léčiva představuje nižší energetický stav než amorfní forma. Fyzikální stabilita léčiva v kompozicích podle tohoto vynálezu je zlepšená, čímž se rozumí, že rychlost, jakou dochází k přeměně amorfní formy léčiva na krystalickou v kompozicích podle tohoto vynálezu, je nižší než ve srovnávací kompozici. Předpokládá se, že kompozice podle předmětného vynálezu zajišťují zvýšenou fyzikální stabilitu alespoň zčásti z důvodu snížené mobility léčiva naadsorbovaného na podkladovém materiálu, čímž je ve velké míře inhibována schopnost léčiva krystalovat. Kromě toho, interakce léčiva a povrchu podkladového materiálu mohou mít sklon k udržování molekul léčiva v orientaci nebo konformaci, která se liší od orientace nebo konformace molekul v léčiva v krystalickém stavu, což způsobuje snížení rychlosti krystalizace tím, že je snížen podíl molekul nacházejících se ve stavu, ve kterém dochází snadno ke krystalizaci. Fyzikální stabilitu léčiva v dané kompozici je možné určit stanovením rychlosti změny fyzikálního stavu (krystalického versus amorfního) léčiva v kompozici podle tohoto vynálezu a porovnáním zjištěné rychlosti s odpovídající rychlostí změny fyzikálního stavu léčiva v případě srovnávací kompozice. Uvedenou rychlost změny fyzikálního stavu je možné měřit jakýmkoli standardním fyzikálním měřením, jako je rentgenová difrakce, diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), nebo rastrovací elektronová mikroskopie (SEM). Fyzikálně stabilní kompozice podle předmětného vynálezu krystalizují pomaleji než odpovídající srovnávací kompozice. Ve výhodném provedení činí rychlost krystalizace léčiva v kompozici podle tohoto vynálezu méně než 90 procent a ještě výhodněji méně než 80 procent rychlosti krystalizace léčiva v příslušné srovnávací kompozici.
9 9 «
9 9
999 9
V dalším aspektu předmětného vynálezu má léčivo obsažené v kompozicích podle předmětného vynálezu lepší chemickou stabilitu v porovnání s léčivem v odpovídající srovnávací kompozici. Zde používaným výrazem „chemická stabilita se rozumí rychlost chemické degradace léčiva v obvyklém skladovacím prostředí. Skupina degradačních reakcí, ke kterým může dojít, zahrnuje hydrolýzu, laktonizaci, esterifikaci, oxidaci, redukci, cyklizaci a transesterifikaci, bez omezení na uvedený výčet.
Adsorpce léčiva na povrch inertního podkladového materiálu se může projevit zvýšenou chemickou stabilitou daného léčiva, což může být způsobeno mnoha různými mechanismy. Tak například ke zvýšení chemické stability léčiva může dojít díky izolaci léčiva od potenciálních reaktantů, díky snížení mobility léčiva a tím i rychlosti jeho reakce, nebo díky kombinaci obou těchto faktorů. V uvedených případech by podkladový materiál měl být vybrán tak, aby výhodně nereagoval s léčivem nebo aby nekatalyzoval reakce s léčivem nebo, pokud daný podkladový reakce reaguje nebo katalyzuje reakce s léčivem, měly by takovéto reakce být přijatelně pomalé. Kromě toho by podkladový materiál měl být vybrán tak, aby žádný produkt degradace samotného podkladového materiálu, pokud tento degraduje, neragoval s léčivem. Uvedený podkladový materiál by rovněž neměl obsahovat nepřijatelně vysoké množství nečistot, které by mohly způsobovat degradaci léčiva.
Obecně je možné degradaci léčiva měřit pomocí běžných metod sloužících pro měření čistoty nebo účinnosti léčiva ve farmaceutické kompozici. Tak například je možné množství
325
Φ φ φφ φφφφ • φ φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφφφ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ aktivního léčiva, které je přítomno v adsorbátu, měřit pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo pomocí jiných analytických metod, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. V alternativním případě je možné množství léčiva přítomného v kompozici na počátku skladování vypočítat z množství léčiva, které je přítomné v roztoku nebo směsi použité pro přípravu adsorbátu podle tohoto vynálezu. Účinnost adsorbátu se následně měří po uplynutí příslušné doby skladování při regulované teplotě a vlhkosti. Pokles v účinnosti kompozice je znakem toho, že došlo k chemické reakci, která vedla k poklesu množství aktivního léčiva přítomného v daném adsorbátu, což je zároveň známkou nízké chemické stability.
Alternativním způsobem stanovení chemické stability je analýza poměru vzrůstu množství produktu degradace léčiva v daném adsorbátu, přičemž toto vzrůstající množství produktů degradace léčiva je známkou probíhající reakce léčiva. Pro stanovení koncentrace produktů degradace léčiva v daném adsorbátu je možné použít vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) nebo jinou vhodnou analytickou metodu. Množství produktů degradace léčiva se měří před a po skladování adsorbátu při regulovaných skladovacích podmínkách. Uvedené zvýšení množství produktů degradace je možné použít pro stanovení procentické hodnoty snížení „čistoty léčiva. „Procentická hodnota čistoty léčiva je definována jako lOOnásobek podílu celkového množství léčiva přítomného v adsorbátu a počátečního celkového množství léčiva přítomného v adsorbátu. Procentickou hodnotu čistoty léčiva je tedy možné vypočítat podle vzorce:
326 « · ·· • · ··· · • · • ··· • · 99 999 • · • · 9
9999
9 9
9 celkové množství přítomného léčiva % čistoty léčiva = (-----------------------------------) * 100 poč. celk. množství přítomného léčiva
Pokud se procentická hodnota čistoty léčiva vypočítává z celkového množství nečistot, je možné „procentickou hodnotu čistoty léčiva vypočíst s předpokladem, že „počáteční celkové množství přítomného léčiva, udávané v hmotnostních procentech, je rovno 100 hmotnostním procentům, od kterých je třeba odečíst počáteční celkový procentický obsah nečistot, a dále s předpokladem, že „celkové množství přítomného léčiva je rovno 100 hmotnostním procentům, od kterých je třeba odečíst celkový procentický obsah nečistot po skladování adsorbátu, tj. po uplynutí určité doby. Tento postup výpočtu „procentické hodnoty čistoty léčiva lze vyjádřit vzorcem:
celkové množství přítomných nečistot % čistoty léčiva = [1 - (---------------------------)] * 100 poč. celk. množství přítomných nečistot
Rychlost s jakou dochází k uvedené degradaci je obecně závislá na podmínkách skladování. Pokud se léčivo formuluje jakožto kompozice podle předmětného vynálezu, mělo by být stálé při teplotě místnosti a běžné relativní vlhkosti při této teplotě (např. při relativní vlhkosti v rozmezí od 20 do 60 procent), a to dlouhodobě, například po dobu několika měsíců nebo let. Nicméně za účelem urychlení testování je možné použít skladování při zvýšené teplotě a/nebo relativní vlhkosti, čímž je simulována delší doba skladování za běžných podmínek. Doba skladování se může měnit od období několika dnů
327
·· · • · ♦ • · · · • ····>· • · 9 ·· · do několika týdnů nebo měsíců, a to v závislosti na reaktivitě léčiva a podmínkách skladování.
„Stupeň degradace léčiva po skončení skladování může být stanoven odečtením konečné procentické hodnoty čistoty léčiva (stanovené buď na základě zjištění poklesu množství přítomného léčiva nebo na základě zjištění vzrůstu množství přítomných produktů degradace léčiva) od počáteční procentické hodnoty čistoty léčiva. Tak například v případě kompozice, která by na počátku obsahovala 100 miligramů léčiva a neměřitelné množství nečistot, by počáteční procentická hodnota čistoty léčiva byla 100 procent. Pokud by po skončení skladování množství léčiva přítomného v uvedené kompozici kleslo na 95 miligramů, byla by konečná procentická hodnota čistoty léčiva rovna 95 procentům a „stupeň degradace léčiva by byl 5 hmotnostních procent (100 hmotnostních procent-95 hmotnostních procent). V alternativním případě, pokud by bylo zjištěno, že 100 miligramů léčiva původně obsahovalo 1 miligram nečistot, byla by počáteční „procentická hodnota čistoty léčiva 99 procent. Pokud by po skončení skladování množství přítomných nečistot vzrostlo na 6 hmotnostních procent, byla by konečná procentická hodnota čistoty léčiva rovna 94 procentům a „stupeň degradace léčiva by byl 5 hmotnostních procent (99 hmotnostních procent94 hmotnostních procent).
Alternativně je možné „stupeň degradace stanovit odečtením počátečního množství jednoho nebo více konkrétních produktů degradace léčiva od množství jednoho nebo více konkrétních produktů degradace léčiva přítomných v kompozici po skončení skladování. Takovéto měření je užitečné v případech, kdy existuje několik různých produktů degradace · 444444 ·· 4 ·· ·· 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 444 4 4 4 4
4 44 4 444 44444 _ Λ Λ 4 4 44 4444
328 ...... ·· *·· ·· · léčiva, z nichž pouze jeden (nebo několik) je významný.
Uvedený stupeň degradace může být vypočten na základě pouze významných produktů degradace. Tak například, pokud dané léčivo původně obsahovalo 1 hmotnostní procento konkrétního produktu degradace a po skončení skladování je koncentrace tohoto produktu degradace 6 hmotnostních procent, je stupeň degradace roven 5 hmotnostním procentům (6 hmotnostních procent-1 hmotnostní procento).
„Relativní stupeň zlepšení chemické stability může být stanoven vypočtením poměru stupně degradace léčiva obsaženého ve srovnávací kompozici a stupně degradace léčiva obsaženého v testované kompozici podle předmětného vynálezu, přičemž hodnoty těchto stupňů degradace jsou stanoveny za stejných podmínek skladování a pro shodnou dobu skladování. Uvedenou testovanou kompozicí je adsorbát léčivo/podkladový materiál a (pokud je v kompozici přítomen) polymer pro zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu. Uvedenou srovnávací kompozicí může být buď samotné amorfní léčivo nebo, pokud se vyhodnocují kompozice obsahující polymer pro zvýšení koncentrace, amorfní léčivo smíchané s polymerem pro zvýšení koncentrace, nebo může srovnávací kompozicí být pevná amorfní disperze léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace. Tak například, pokud je stupeň degradace léčiva v testované kompozici, zahrnující léčivo a podkladový materiál, roven 1 hmotnostnímu procentu a stupeň degradace léčiva ve srovnávací kompozici, vytvořené z léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace, je roven 50 hmotnostním procentům, je relativní stupeň zlepšení chemické stability roven 50 hmotnostním procentům/1 hmotnostnímu procentu, neboli 50. Pro kompozice vytvořené z léčiv a podkladových materiálů podle tohoto aspektu předmětného vynálezu je hodnota rela329 • 9
999 • · • · «
tivního stupně zlepšení chemické stability léčiva rovna alespoň 1,25. Pokud je dané léčivo zvlášť nestabilní, může být nezbytné dosáhnout vyšší hodnoty relativního zlepšení chemické stability léčiva, aby chemická stabilita dané kompozice byla farmaceuticky přijatelná. V takovýchto případech je podle tohoto vynálezu dosaženo vyšší chemické stability pokud relativní stupeň zlepšení chemické stability je roven alespoň přibližně 2, výhodně alespoň přibližně 5 a ještě výhodněji alespoň přibližně 10. Ve skutečnosti je možné v případě některých kompozic dosáhnout hodnoty relativního stupně zlepšení chemické stability léčiva vyšší než 100.
Konkrétní podmínky skladování a dobu skladování je možné zvolit podle potřeby, podle stability daného léčiva, konkrétní koncentrace polymeru pro zvýšení koncentrace a poměru léčiva ku polymeru pro zvýšení koncentrace. Pokud je dané léčivo zvlášť nestabilní, nebo pokud daná kompozice má nízký poměr léčiva ku polymeru, může být použita kratší doba skladování. Pokud je rychlost degradace léčiva lineární, bude relativní stupeň zlepšení chemické stability závislý na době skladování. Avšak pokud je rychlost degradace léčiva za regulovaných podmínek skladování nelineární, je výhodně test stability, který se používá pro porovnání testované kompozice se srovnávací kompozicí, zvolen tak, aby hodnota stupně degradace léčiva byla dostatečně vysoká na to, aby bylo možné ji přesně měřit.
V obvyklém případě je časový úsek zvolen tak, aby zjištěná hodnota stupně degradace léčiva činila od alespoň 0,1 hmotnostního procenta do 0,2 hmotnostního procenta. Avšak uvedený časový úsek není natolik dlouhý, aby došlo k výrazné změně hodnoty poměru množství léčiva ku množství polymeru. Obvykle je délka uvedeného časového úseku zvolena tak, aby hodnota
330
4» 4444 44 4 • · * · 4 4 • ···· · 4· · »4 · · · 4 4444
4 4 4 4 4
444 44 4 stupně degradace léčiva byla nižší než 50 hmotnostních procent a výhodně pak nižší než 20 hmotnostních procent. Pokud je rychlost degradace léčiva ve srovnávací kompozici poměrně nízká, provádí se uvedený test výhodně při řízených podmínkách skladování během dlouhého časového úseku, který umožňuje smysluplné porovnání stability testované kompozice podle tohoto vynálezu se srovnávací disperzí.
Testem stability, který může být použit pro otestování, zda kompozice splňuje shora popsaná kritéria chemické stability, je skladování testované kompozice a srovnávací kompozice po dobu šesti měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent. Relativní stupeň zlepšení chemické stability může být zřejmý již po uplynutí kratší doby, například od 3 do 5 dnů, a pro některá léčiva je možné použít kratší dobu sladování. Při srovnání kompozic za podmínek skladování, které přibližně odpovídají prostředí místnosti, například při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 procent, může potřebná doba skladování činit od několika měsíců do dvou let.
Kromě toho je výhodné, aby vytvoření kompozic podle tohoto vynálezu, které zahrnují léčivo a podkladový materiál, vedlo k dosažení takové stability léčiva, že stupeň degradace uvedeného léčiva je nižší než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně nižší než přibližně 0,5 hmotnostního procenta a ještě výhodněji nižší než přibližně 0,1 hmotnostního procenta, a to při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent po dobu 6 měsíců, nebo nižší než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně nižší než přibližně 0,5 hmotnostního procenta a ještě výhodněji nižší než přibližně 0,1 hmotnostního procenta, a to při skladování při teplotě 25 °C a v w ·» ···· • 9 99 9 9 9
9 9 9 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 999 ·· * · ·
9 9 9
9 9 9999
9 9
9 relativní vlhkosti 60 procent po dobu 1 roku, nebo nižší než přibližně 2 hmotnostní procenta, výhodně nižší než přibližně 0,5 hmotnostního procenta a ještě výhodněji nižší než přibližně 0,1 hmotnostního procenta, a to při skladování za podmínek panujících běžně v místnosti po dobu 2 let. Nicméně, kompozice podle předmětného vynálezu mohou mít stupeň degradace léčiva, který je mnohem vyšší než jsou shora uvedené výhodné hodnoty, avšak za předpokladu, že daná testovaná kompozice dosahuje shora popsaných hodnot relativního stupně zlepšení chemické stability vzhledem ke srovnávací kompozici.
Kompozice podle předmětného vynálezu jsou zvlášť užitečné v případech, kdy dané léčivo degraduje v přítomnosti použitého polymeru pro zvýšení koncentrace. Předmětný vynález tak může být použit například pokud je dané léčivo citlivé na kyselinu a zároveň je třeba použít kyselý polymer pro zvýšení koncentrace. Použití kyselých polymerů pro zvýšení koncentrace je často výhodné, protože použití těchto polymerů vede k vynikajícím hodnotám koncentrace uvedeného léčiva v prostředí použití. Avšak uvedené kyselé polymery pro zvýšení koncentrace mohou negativně interagovat s léčivem, a to zejména pokud je uvedené léčivo dispergováno v kyselém polymeru. V souladu s tím řeší předmětný vynález tento problém vytvořením adsorbátu, jenž slouží pro chemickou stabilizaci léčiva. Uvedený adsorbát se může následně smíchat s kyselým polymerem pro zvýšení koncentrace, což vede ke vzniku adsorbátu, který má zlepšenou chemickou stabilitu v porovnání s prostou fyzickou směsí uvedeného léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace, nebo v porovnání s pevnou amorfní disperzí uvedeného léčiva a polymeru pro zvýšení koncentrace.
332
Excípienty a dávkové formy
Ačkoli klíčovými složkami kompozic podle předmětného vynálezu jsou jen adsorbát léčiva a podkladového materiálu a případně polymer(y) pro zvýšení koncentrace, může být vhodné vpravit do kompozice podle tohoto vynálezu další složky. Tyto excipienty je možné využít spolu s kompozicí podle předmětného vynálezu za účelem formulace dané kompozice do tablet, kapslí, suspenzí, prášků pro přípravu suspenzí, krémů, transdermálních náplastí, depotních přípravků apod. Kromě toho, jak již bylo popsáno výše, mohou být adsorbát a případný polymer pro zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu smíchány s excipienty odděleně za vzniku různých kuliček nebo vrstev nebo povlaků nebo jader nebo dokonce oddělených dávkových forem.
Velmi užitečnou třídou excipentů jsou povrchově aktivní látky. Skupina vhodných povrchově aktivních látek zahrnuje sulfonáty mastných kyseliny a alkylsulfonáty; komerčně dostupné povrchově aktivní látky, jako je benzethaniumchlorid (produkt HYAMINE® 1622, dostupný od společnosti Lonza, lne., Fairlawn, NJ, USA); produkt DOCUSATE SODIUM (dostupný od společnosti Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO, USA); polyoxyethylen sorbitanové estery mastných kyselin (produkt TWEEN®, dostupný od společnosti ICI Americas lne., Wilmington, DE, USA); produkt LIPOSORB® P-20 (dostupný od společnosti Lipochem lne., Patterson, NJ, USA); produkt CAPMUL® POE-O (dostupný od společnosti Abitec Corp., Janesville, WI, USA); a přírodní povrchově aktivní látky, jako je sodná sůl kyseliny taurocholové, l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, lecithin, a další fosfolipidy a mono- a diglyceridy. Uvedené materiály je možné s výhodou použít pro zvýšení rychlosti • · · ·
333 rozpouštění prostřednictvím usnadnění smáčení, čímž dochází ke zvýšení maximální koncentrace rozpuštěného léčiva, a dále rovněž pro inhibici krystalizace nebo srážení léčiva vlivem interakce s nerozpuštěným léčivem takovým mechanismem, jako je komplexace, tvorba inklúzních komplexů, tvorba micel nebo adsorbce na povrch pevného léčiva. Uvedené povrchově aktivní látky mohou tvořit až 5 hmotnostních procent dané kompozice.
Rovněž výhodné může být přidání činidel pro modifikaci pH, jako jsou kyseliny, báze nebo pufry, protože tato činidla mohou retardovat nebo urychlovat rozpouštění dané kompozice, nebo v alternativním případě mohou tato činidla napomáhat při zvyšování chemické stability dané kompozice.
V kompozicích podle předmětného vynálezu je možné použít další excipenty, jež se běžně používají při formulaci různých farmaceutických forem, a to včetně všeobecně známých excipientů, které jsou popsané například v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences (16th ed. 1980) .
Obecně je možné za obvyklým účelem a v obvyklých množstvích, bez negativního ovlivnění vlastností kompozic podle tohoto vynálezu, použít excipienty, jako jsou plniva, dezintegrační činidla, pigmenty, pojivá, lubrikační činidla, glidany, chuťové látky atd. Uvedené excipienty je možné použít po vytvoření kompozice léčivo/polymer podle tohoto vynálezu, a to za účelem formulování uvedené kompozice do tablet, kapslí, suspenzí, prášků pro přípravu suspenze, krémů, transdermálních náplastí apod.
334 • · · · · ···
Jako příklad matricových materiálů, plniv nebo ředidel je možné uvést laktosu, manitol, xylitol, dextrosu, sacharosu, sorbitol, komprimovatelný cukr, mikrokrystalickou celulosu, práškovou celulosu, škrob, předželatinovaný škrob, dextráty, dextran, dextrin, dextrosu, maltodextrin, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, poloxamery, jako je polyethylenoxid, a hydroxypropylmethylcelulosu.
Příkladem povrchově aktivní látky je sodná sůl laurylsulfátu a polysorbát 80.
Jako příklad činidla pro komplexaci léčiva nebo solubilizačního prostředku je možné uvést polyethylenglykoly, kofein, xanthen, kyselinu gentisovou a cyklodextriny.
Jako příklad dezintegračního činidla je možné uvést sodnou sůl glykolátu škrobu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, sodnou sůl kroskarmelosy, crospovidon (polyvinylpolypyrrolidon), methylcelulosu, mikrokrystalickou celulosu, práškovou celulosu, škrob, předželatinovaný škrob a alginát sodný.
Příkladem pojivá používaného v tabletách je arabská guma, kyselina alginová, karbomer, sodná sůl karboxymethylcelulosy, dextrin, ethylcelulosa, želatina, guarový polysacharid, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, kapalná glukosa, maltodextrin, polymethakryláty, povidon, předželatinovaný škrob, alginát sodný, škrob, sacharosa, tragant a zein.
335
Jako příklad lubrikačního činidla je možné uvést stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný rostlinný olej, lehký minerální olej, stearát hořečnatý, minerální olej, polyethylenglykol, benzoát sodný, sodnou sůl laurylsulfátu, sodnou sůl stearylfumarátu, kyselinu stearovou, mastek a stearát zinečnatý.
Příkladem glidantu je oxid křemičitý, mastek a kukuřičný škrob.
Kompozice podle tohoto vynálezu je možné použít v širokém spektru dávkových forem používaných pro podávání léčiv. Příkladem dávkových forem jsou prášky nebo granule, které je možné užívat orálně, a to suché nebo rekonstituované přidáním vody za vzniku pasty, suspenze nebo roztoku; tablety; kapsle; multičástice; a pilulky. Za účelem vytvoření materiálu vhodného pro přípravu výše uvedených dávkových forem je možné s kompozicemi podle tohoto vynálezu smíchat, mlít nebo granulovat různé materiály.
V některých případech mohou mít výsledná dávková forma nebo výsledné částice, granule nebo kuličky, jež tvoří danou dávkovou formu, lepší vlastnosti pokud jsou potažené enterosolventním polymerem, jenž brání nebo retarduje rozpouštění dokud daná dávková forma neopustí žaludek. Jako příklad enterosloventního potahového materiálu je možné uvést HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, karboxymethylethylcelulosu, polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
336 • · ··· · • · · · • 4 • 4 » · · ·
Kompozice podle předmětného vynálezu je možné podávat ve formě pro řízené uvolňování léčiva. V jednom z typů takovýchto forem je kompozice vytvořená z adsorbátu a případně polymeru pro zvýšení koncentrace podle tohoto vynálezu vpravena do matricového materiálu, jenž podléhá erozi. Výrazem matricový materiál, jenž podléhá erozi se rozumí, že daný materiál podléhá erozi ve vodě nebo ve vodě botná nebo je ve vodě rozpustný, a to v tom smyslu, že buď eroduje nebo botná nebo se rozpouští v čisté vodě nebo je pro způsobení jeho eroze zapotřebí přítomnost kyseliny nebo báze za účelem dostatečné ionizace polymerní matrice, jež způsobuje erozi nebo rozpouštění. Při kontaktu s vodným prostředím použití absorbuje uvedená polymerní matrice vodu a vytváří vodou nabotnalý gel neboli „matrici, která zadržuje směs adsorbátu a případně polymeru pro zvýšení koncentrace. Uvedená vodou nabotnalá matrice postupně v prostředí použití eroduje, botná, rozpadá se nebo se rozpouští, čímž dochází k řízení uvolňování dané směsi zahrnující léčivo do uvedeného prostředí použití.
V alternativním případě mohou být kompozice podle předmět ného vynálezu podávány v nebo vpraveny do matricového materiálu, jenž nepodléhá erozi.
V další alternativě může být směs zahrnující léčivo podle tohoto vynálezu podána pomocí potažené dávkové formy s osmoticky řízeným uvolňováním léčiva. Tato dávková forma má dvě komponenty: (a) jádro, jež obsahuje osmotické činidlo a adsorbát podle tohoto vynálezu; a (b) povlak obklopující uvedené jádro, přičemž tento povlak řídí pronikání vody z vodného prostředí použití do jádra, čímž je způsobeno uvolnění léčiva vlivem extruze části nebo celého jádra do daného
337 • · ··· · • · · · · · • ···· · · · · • · · ··· ····· • · · · · · ·· ··· ·· · prostředí použití. Uvedeným osmotickým činidlem obsaženým v jádře této dávkové formy může být hydrofilní polymer botnajicí ve vodě, hydrogel, osmogen nebo osmagent. Uvedený povlak je výhodně polymerní, propouští vodu a obsahuje alespoň jedno místo pro uvolnění léčiva. Případně použitý polymer pro zvýšení koncentrace může být buď smíchán s adsorbátem (jak bylo popsáno výše) nebo může být obsažen v samostatné oblasti jádra nebo může být aplikován jakožto jediná složka nebo jedna ze složek uvedeného povlaku, jenž řídí pronikání vody k jádru, nebo může být aplikován ve formě zvláštního povlaku.
V alternativním provedení je možné směs obsahující léčivo podle tohoto vynálezu podávat prostřednictvím potažené hydrogelové dávkové formy s řízeným uvolňováním léčiva, která má následující tři složky: (a) kompozici obsahující léčivo, která zahrnuje adsorbát podle tohoto vynálezu, (b) kompozici botnající ve vodě, kdy tato kompozice botnajicí ve vodě je obsažena v oddělené oblasti jádra, jež je tvořeno uvedenou kompozicí obsahující léčivo a kompozicí botnajicí ve vodě a (c) povlak obklopující uvedené jádro, který je propustný pro vodu a ve kterém se nachází alespoň jedno místo pro uvolnění léčiva. Při vlastním použití absorbuje uvedené jádro vodu procházející skrz povlak, dochází k botnání uvedené kompozice botnajicí ve vodě a tím ke zvyšování tlaku uvnitř jádra a k vymývání uvedené kompozice obsahující léčivo. Protože uvedený povlak zůstává nedotčen, je uvedená kompozice obsahující léčivo extrudována do prostředí použití skrz místo pro uvolnění léčiva. Případně použitý polymer pro zvýšení koncentrace může být podáván v oddělené dávkové formě, může být smíchán s adsorbátem (jak bylo popsáno výše) a být tak přítomen v uvedené kompozici obsahující léčivo, může být obsažen v
338
9 • 999 9 9 ····
9 • 99 9 9 9 9 9 uvedené kompozici botnajici ve vodě, může být obsažen v samostatné vrstvě uvnitř jádra nebo může být aplikován jakožto jediná složka nebo jedna ze složek uvedeného povlaku, jenž je nanesen na uvedené dávkové formě, nebo může být aplikován ve formě zvláštního povlaku.
V jednom provedení mohou být kompozice podle tohoto vynálezu podávány souběžně, čímž se rozumí, že adsorbát podle tohoto vynálezu může být sice podáván odděleně od polymeru pro zvýšení koncentrace, avšak v rámci obecně stejného časového rámce. Tak je například možné adsorbát podle tohoto vynálezu podávat ve vlastní dávkové formě, která se užívá v přibližně stejném okamžiku jako polymer pro zvýšení koncentrace, jenž je obsažen v jiné dávkové formě. Při odděleném podávání je výhodné podávat adsorbát a polymer pro zvýšení koncentrace s odstupem do 60 minut, takže obě tyto složky jsou spolu obsaženy v prostředí použití. Pokud se uvedené složky nepodávají simultánně, podává se výhodně polymer pro zvýšení koncentrace před adsorbátem podle tohoto vynálezu.
Kromě shora popsaných přísad a excipientů mohou být potenciálně užitečné i další materiály běžně používané při formulování farmaceutických dávkových forem, jakož i způsoby přípravy vhodných dávkových forem, při kterých se používají kompozice podle předmětného vynálezu a které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé.
Další rysy a provedení tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
339 •4 4444
4 4 4 4 4
4 444 4 4 4 4
4 444 44444
4 4 4 4 4
444 44 4
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Adsorbát léčivo/podkladový materiál obsahující [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové (Léčivo 1) a oxid zinečnatý (jakožto podkladový materiál) byl připraven následujícím postupem: 0,15 hmotnostního procenta Léčiva 1 bylo rozpuštěno v suspenzi obsahující 1,33 hmotnostního procenta oxidu zinečnatého (produkt NanoTek®, 30 až 60 nanometrů, měrný povrch 15 až 45 m2/gram) v methanolu (který sloužil jako rozpouštědlo Léčiva 1) za vzniku mléčné suspenze. Tato suspenze byla pomocí lineárního dávkovače a injekční stříkačky přiváděna rychlostí 1,3 mililitru/minutu do „miniaturní sprejové sušárny. K uvedené stříkačce bylo připojeno vysokofrekvenční vibrační zařízení (Whisper 700 - Sound Natural) , které sloužilo pro udržení homogenity suspenze během vytváření adsorbátu. Sprej ováný roztok byl dávkován pomocí lineárního dávkovače Cole Parmer série 74900. Uvedený roztok byl čerpán do trysky pro rozstřikování dvou kapalin SU1A od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík, který byl stlačený a ohřátý na teplotu 100 °C a jeho průtok byl přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Uvedený roztok byl rozstřikován z vrchu nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklý adsorbát léčivo/podkladový materiál byl izolován na papírovém filtru Whatman® 1 s výtěžkem přibližně 53 procent, vysušen ve vakuu a uložen v exsikátoru. Po usušení obsahoval adsorbát podle příkladu 1 10 hmotnostních procent Léčiva 1 a 90 hmotnostních procent oxidu zinečnatého.
·« ····
340
Srovnávací kompozice 1A: Srovnávací kompozicí 1A bylo samotné krystalické Léčivo 1.
Příklad 2
Adsorbát léčivo/podkladový materiál podle příkladu 1 a krystalické léčivo tvořící srovnávací kompozici 1A byly testovány v in vitro rozpouštěcím testu, při kterém byla použita mikroodstřeďovací metoda. Při tomto testu bylo 18 miligramů adsorbátu podle příkladu 1 nebo 1,8 miligramu srovnávací kompozice 1A vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky. Zkumavky byly umístěny do komory, ve které byla udržována teplota 37 °C, a do každé zkumavky bylo přidáno 1,8 mililitru fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) o pH 6,5 a 290 mOsm/kilogram. Získané roztoky byly po dobu přibližně 60 sekund rychle míchány a následně odstřeďovány 1 minutu při teplotě 37 °C a 13 000 G. Ze získaného supernatantu byl odebrán vzorek, jenž byl zředěn methanolem v objemovém poměru 1:5. Jednotlivé zředěné vzorky byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí UV zářením o vlnové délce 245 nanometrů, přičemž při této chromatografii byla použita kolona Phenomenex Kromasil C4 a mobilní fáze tvořená směsí 45 procent 0,2% H3PO4/55 procent acetonitrilu. Po odebrání vzorků byly obsahy jednotlivých zkumavek znovu promíchány a ponechány nerušeně stát při teplotě 37 °C až do odebrání dalšího vzorku. Vzorky byly odebrány po 4, 10, 20,
40, 90 a 1200 minutách. Koncentrace léčiva zjištěné v těchto vzorcích jsou uvedeny v tabulce 2A. Výsledky uváděné pro příklad 1 jsou průměrné hodnoty ze dvou testů, zatímco
341 φ« φφφφ φφ · φφφ · · φ • · φφφ · φφφ • · · φ · φφφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ * výsledky pro srovnávací kompozici 1A jsou průměrné hodnoty ze 6 testů.
Tabulka 2A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 1 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
1 0 0 0
4 986 2 000
10 1098 8 200
20 1028 18 900
40 860 37 700
90 426 69 900
1200 404 530 500
Srovn. kompozice 1A 0 0 0
4 254 510
10 298 2 200
20 306 5 200
40 302 11 300
90 329 27 000
180 325 56 500
1200 319 385 000
Výsledky těchto testů jsou shrnuty v tabulce 2B, která uvádí hodnotu maximální koncentrace Léčiva 1 v roztoku během prvních 90 minut testu (Cmax,9o) , velikost plochy pod křivkou závislosti koncentrace ve vodě na čase po uplynutí 90 minut (AUC90) .
·
342 ··· ·· ···· • · • ··· ·« ··· • * • · · • ···· • ·
Tabulka 2B
Příklad Podkladový materiál Konc. Léčiva 1 v adsorbátu (hmotn. %) Cmax, 90 (pg/ml) AUCgo
(min. pg/ml)
1 oxid zinečnatý 10 1100 69 900
Srovn. komp. 1A žádný - 329 27 000
4 CAB-O-SIL M-5P 25 901 77 700
Z těchto výsledků je patrné, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 1 byla 3,3-násobně vyšší než v případě krystalické srovnávací kompozice 1A, zatímco hodnota AUCgo byla 2,6-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 1A.
Srovnávací kompozice 1B: Srovnávací kompozicí 1B bylo samotné amorfní Léčivo 1, které bylo připraveno sprejovým usušením roztoku sestávajícího z 2,02 hmotnostního procenta Léčiva 1 a 97,98 hmotnostního procenta methanolu, přičemž pro toto sprejové sušení byl použit postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že koncentrace Léčiva v methanolovém roztoku byla 2,02 hmotnostního procenta a nebylo třeba použít vibrační zařízení. Vzniklá amorfní forma Léčiva 1 byla izolována s výtěžkem přibližně 43 procent, vysušena ve vakuu a skladována v exsikátoru.
343 • · ······ ··· ·· ·· ··· · · · • · · · ·Μ · · · · • · · · · ··· ····· • · · · · · · · ······ ····· ·· ·
Příklad 3
Stabilita adsorbátu z příkladu 1 byla testována ve zrychleném skladovacím testu. Uvedený adsorbát byl skladován při zvýšené teplotě a vlhkosti, a to za účelem zrychlení rychlosti fyzikálních změn, ke kterým dochází v materiálu, čímž byla simulována delší doba skladování za obvyklých skladovacích podmínek. Vzorky adsorbátu a srovnávací kompozice 1B byly skladovány při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent. Vzorky byly analyzovány práškovou rentgenovou difrakcí (PXRD) pomocí difraktometru Bruker AXS D8 Advance, a to následujícím postupem: rentgenová lampa (KCu, 1,54184 Á) byla provozována při napětí 45 kilovoltů a proudu 40 miliampérů, přičemž paprsek byl zaostřen pomocí Góbelova zrcadla a série štěrbin do čárkového ohniska. Difraktogramy byly obvykle snímány v rozsahu 4° až 40° stupnice 20 s krokem o velikosti 0,02°. Data byla snímána po dobu minimálně 2,4 sekundy/krok. Skeny byly získány tak, že lampa byla udržována v konstantním úhlu (za účelem udržení konstantní velikosti ozářené plochy) a skenování s použitím scintilačního čítacího detektoru opatřeného kolimátorem s tenkým filmem probíhalo v uvedeném rozsahu stupnice 2Θ. Všechny standardy a vzorky byly za účelem minimalizace efektů orientace vzorku otáčeny v rovině rychlostí 30 otáček za minutu. Jako vzorkovací pohárky byly použity buď (1) standardní plastické pohárky Bruker o hloubce 1 milimetr (s hlubšími drážkami), nebo (2) pohárky s nulovým pozadím o hloubce 0,5 milimetru, které byly připraveny upevněním destiček Si(511) na dno standardních pohárků Bruker. Standardy (o hmotnosti 150 až 200 miligramů) byly připraveny a vpraveny do pohárků pomocí mírného tlaku špachtle, kterou byl • · · ·
344
pomocí sekavých pohybů prášek přemístěn na požadované místo a přebytek prášku byl odstraněn.
Výsledky těchto testů prokázaly, že Léčivo 1 obsažené v adsorbátu podle příkladu 1 nekrystalovalo ani po 4týdenním skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent. V případě srovnávací kompozice 1B byla zjištěna výrazná míra krystalizace již po ltýdenním skladováním za stejných podmínek. V případě kompozice podle tohoto vynálezu tedy bylo prokázáno, že měla oproti srovnávací kompozici zvýšenou fyzikální stabilitu.
Příklad 4
Byl připraven adsorbát léčivo/podkladový materiál obsahující Léčivo 1 a mikronizovaný oxid křemičitý, kterým byl produkt CAB-O-SIL M-5P od společnosti Cabot Corporation, jakožto podkladový materiál. Léčivo 1 bylo nejprve v methanolu smícháno s produktem CAB-O-SIL M-5P (jehož měrný povrch byl přibližně 200 m2/gram) za vzniku suspenze. Léčivo 1 bylo následně rozpuštěno v uvedené suspenzi, takže tato suspenze obsahovala 0,25 hmotnostního procenta Léčiva 1, 0,74 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P a 99,01 hmotnostního procenta methanolu. Injekční stříkačka obsahující 2centimetrové míchadlo byla umístěna do blízkosti míchací desky za účelem udržení homogenity suspenze. Tato suspenze byla pomocí lineárního dávkovače a injekční stříkačky přiváděna rychlostí 1,3 mililitru/minutu do „miniaturní sprejové sušárny.
Sprej ováný roztok byl dávkován pomocí lineárního dávkovače Cole Parmer série 74900. Uvedený roztok byl přiváděn do trysky pro rozstřikování dvou kapalin SU1A od společnosti Spraying
345
Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík. Tento dusík byl stlačený a ohřátý na teplotu 100 °C a jeho průtok byl přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Vzniklý adsorbát léčivo/podkladový materiál byl izolován na papírovém filtru Whatman® 1 s výtěžkem přibližně 53 procent, vysušen ve vakuu a uložen v exsikátoru. Po usušení obsahoval adsorbát podle příkladu 4 25 hmotnostních procent Léčiva 1 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
Příklad 5
Adsorbát podle příkladu 4 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, a to postupem popsaným v příkladu 2 s tou výjimkou, že v tomto případě bylo při testu použito 7,4 miligramu adsorbátu podle příkladu 4. Dosažené koncentrace léčiva při použití těchto vzorků jsou uvedeny v tabulce 5A.
Tabulka 5A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 1 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
4 0 0 0
4 828 1 660
10 868 6 750
20 877 15 500
40 883 33 100
90 901 77 700
1 200 398 799 000
346
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 2B a·je z nich patrné, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 4 byla 2,7-násobně vyšší než v případě krystalické srovnávací kompozice 1A, zatímco hodnota AUC90 pro uvedený adsorbát byla 2,9-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 1A.
Příklad 6
Adsorbát léčivo/podkladový materiál obsahující ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové (Léčivo 2) a produkt CAB-O-SIL M-5P byl připraven tak, že nejprve byl do acetonu přidán produkt CAB-O-SIL M-5P a vzniklá směs byla následně 10 minut sonikována pomocí sonikátoru SF15 od společnosti Fisher Scientific za účelem zajištění úplné suspendace uvedeného produktu a homogenity vzniklé suspenze. V této suspenzi bylo následně rozpuštěno Léčivo 2, čímž vznikla směs obsahující 0,18 hmotnostního procenta Léčiva 2, 1,6 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P a 98,2 hmotnostního procenta acetonu. Tato suspenze byla pomocí lineárního dávkovače Cole Parmer série 74900 přiváděna rychlostí 1,0 mililitr/minutu do „miniaturní sprejové sušárny. V uvedené sprejové sušárně byla použita tryska pro rozstřikování dvou kapalin SUlA od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík. Dusík byl stlačený a ohřátý na teplotu 110 °C při průtoku přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Uvedená suspenze byla rozstřikována z vrchu nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklý pevný amorfní adsorbát byl izolován na papírovém filtru Whatman® 1 s výtěžkem přibližně
347 procent, vysušen ve vakuu a uložen v exsikátoru. Po usušení obsahoval adsorbát podle příkladu 6 10 hmotnostních procent Léčiva 2 a 90 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
Srovnávací kompozice 2A: Srovnávací kompozicí 2A bylo samotné krystalické Léčivo 2.
Srovnávací kompozice 2B: Srovnávací kompozicí 2B bylo samotné amorfní Léčivo 2.
Příklad 7
Adsorbát léčivo/podkladový materiál podle příkladu 6 a krystalické léčivo tvořící srovnávací kompozici 2A byly testovány v in vitro rozpouštěcím testu, při kterém byla použita mikroodstřeďovací metoda popsaná v příkladu 2. Při tomto testu bylo 9 miligramů adsorbátu podle příkladu 6 nebo 1,8 miligramu srovnávací kompozice 2A vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky. Zkumavky byly umístěny do komory, ve které byla udržována teplota 37 °C, a do každé zkumavky bylo přidáno 1,8 mililitru roztoku MFD o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta a pH 6,5 a 290 mOsm/kilogram. Získané roztoky byly po dobu přibližně 60 sekund rychle míchány a následně odstřeďovány 1 minutu při teplotě 37 °C a 13 000 G. Ze získaného supernatantu byl odebrán vzorek, jenž byl zředěn methanolem v objemovém poměru 1:5. Jednotlivé zředěné vzorky byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí UV zářením o vlnové délce 256 nanometrů, přičemž při této chromatografii byla použita kolona Waters Symmetry Cg a mobilní fáze tvořená směsí 15 procent 0,2% H3PO4/85 procent acetonitrilu. Po odebrání vzorků byly obsahy • ·
348 jednotlivých zkumavek znovu promíchány a ponechány nerušeně stát při teplotě 37 °C až do odebrání dalšího vzorku. Vzorky byly odebrány po 4, 10, 20, .40, 90 a 1200 minutách.
Koncentrace léčiva zjištěné v těchto vzorcích jsou uvedeny v tabulce 7A.
Tabulka 7A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
6 0 0 0
4 89 180
10 63 640
20 29 1 100
40 <1 1 400
90 <1 1 400
1 200 <1 1 400
Srovn. komp. 2A 0 0 0
4 3 6
10 2 21
20 8 71
40 4 190
90 11 570
1 200 15 14 700
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 7B a je z nich patrné, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 6 byla alespoň 11-násobně vyšší než v případě krystalické srovnávací kompozice 2A, zatímco hodnota AUCgo pro uve349 ·· ···· • · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· ····· ·· · děný adsorbát byla 2,5-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 2A.
Tabulka 7B
Příklad Podkladový materiál Koncentrace Léčiva 2 v adsorbátu (hmotn. %) Cmax, 90 (pg/ml) auc90 (min.pg/ml)
6 CAB-O-SIL M-5P 10 89 1 400
Srovn. kompozice 2A žádný - 11 570
8 CAB-O-SIL M-5P 15 62 790
9 CAB-O-SIL M-5P 25 186 8 700
Příklad 8
Adsorbát léčivo/podkladový materiál byl připraven stejným postupem jako v příkladu 6 s tou, výjimkou, že uvedená suspenze se skládala z 0,27 hmotnostního procenta Léčiva 2, 1,52 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P a 98,2 hmotnostního procenta acetonu. Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 8 15 hmotnostních procent Léčiva 2 a 85 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
• · · • * · ··· · · · « • · · · · · · ·· ····
Příklad 9
Byl připraven adsorbát léčivo/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 2 a produkt CAB-O-SIL M-5P. Pro přípravu tohoto adsorbátu byl použit postup podle příkladu 6 s tou výjimkou, že uvedená suspenze se skládala z 0,56 hmotnostního procenta Léčiva 2, 1,68 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P a 97,8 hmotnostního procenta acetonu a tato suspenze byla čerpána lineárním dávkovačem rychlostí 1,2 milí litru/minutu. Dusík byl ohřát na teplotu 100 °C a jeho průtok byl přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 9 25 hmotnostních procent Léčiva 2 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
Příklad 10
Adsorbáty podle příkladů 8 a 9 byly testovány v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 7. Při tomto testu bylo do mikroodstřeďovací zkumavky vloženo 12 miligramů adsorbátu podle příkladu 8 nebo 7,2 miligramu adsorbátu podle příkladu 9 spolu s 1,8 mililitru MFD roztoku o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta o pH 6,5 a ze vzniklých směsí byly dodržením postupu podle příkladu 7 odebírány vzorky. Koncentrace léčiva zjištěné v těchto vzorcích jsou uvedeny v tabulce 10A.
351 • φ φφ φφφ φ φφφ ·· ·· φφφ · φ φ • φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφ φφφφφ φ φ φφ φφφφ φφφ φ φφ φφφφφ φφ φ
Tabulka 10Α
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
8 0 0 0
4 62 130
10 33 410
20 14 650
40 <1 790
90 <1 790
1 200 <1 790
9 0 0
4 158 300
10 162 1 300
20 105 2 900
40 49 5 130
90 25 8 720
1 200 12 45 600
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 7B a je z nich patrné, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 8 byla 5,6-násobně vyšší než v případě krystalické srovnávací kompozice 2A, zatímco hodnota AUC90 pro uvedený adsorbát byla 1,4-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 2A. Adsorbát podle příkladu 9 zajistil hodnotu Cmax,901 jež byla 16,9-násobkem.hodnoty zjištěné pro uvedenou srovnávací kompozici, a hodnotu AUC90» jež byla 15,3-násobkem hodnoty zjištěné pro srovnávací kompozici 2A.
352 • 9 «· 9999 99 9
99 999 999
9 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 999 99999
9 99 9999
999 999 99 999 99 9
Příklad 11
Adsorbát podle příkladu 9 a krystalické léčivo tvořící srovnávací kompozici 2A byly hodnoceny pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR). Při tomto testu bylo 0,690 miligramu adsorbátu podle příkladu 9 nebo 0,174 miligramů srovnávací kompozice 2A vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky. Uvedené zkumavky byly umístěny do komory, ve které byla udržována teplota 37 °C, a bylo do nich přidáno 1,7 mililitru, v případě kompozice podle příkladu 9, nebo 1,8 mililitru, v případě srovnávací kompozice 2A, deuterovaného roztoku MFD (d-MFD) o pH 6,5 a teplotě 37 °C a 290 mOsm/kilogram. Jednotlivé vzorky byly 60 sekund rychle míchány. Vzorky byly 30 minut ponechány usazovat v boxu vyhřátém na teplotu 37 °C a následně 1 minutu odstřeďovány při 13 000 G. V případě adsorbátu podle příkladu 9 byl získaný supernatant opatrně přenesen do skleněné zkumavky pro měření NMR spektra o průměru 8 milimetrů. V případě srovnávací kompozice 2A byla peleta resuspendována pomocí Pasteurových pipet a tento vzorek byl následně přenesen opatrně do NMR zkumavky. Do obou zkumavek byl přidán roztok kyseliny trifluoroctové (TFA) sloužící jako vnitřní standard, čímž byly získány koncentrace 0,2762 mM 19F (v případě vzorku z příkladu 9) a 0,3565 mM 19F (v případě vzorku ze srovnávací kompozice 2A).
Fluorová spektra jednotlivých vzorků byla měřena při pracovní frekvenci 282,327 MHz na NMR spektrometru Varian Gemini 2000, 300 MHz, který byl vybaven 8milimetrovou sondou pro nepřímou detekci Nalorac. Teplota vzorku byla v uvedené sondě udržována na hodnotě 37 °C a spektra byla získána s použitím pulzu o šířce 90° a zpoždění 20 sekund (zpoždě353 ·· ···· • · • ··· ·· · • · · • · · · • · · · · ·· · · • · · · ···· ······ «· ··· ·· » ní >5 x ti léčiva nebo standardu) · Rezonanční signály léčiva byly integrovány vzhledem k intenzitě píku uvedeného vnitřního standardu a na základě těchto údajů byla stanovena koncentrace léčiva. Uváděná doba trvání experimentu byla měřena od okamžiku, kdy bylo k pevnému vzorku přidáno rozpouštědlo až do okamžiku, kdy uplynula polovina doby potřebné k naměření NMR spektra. Tak například, pokud bylo dané spektrum měřeno 2 hodiny po předcházející 30minutové ekvilibraci vzorku, je doba uvedená u výsledku NMR měření 90 minut.
Fluorová NMR spektra byla měřena s provedením přiměřeného počtu skenů aby byly dobře odlišeny signály od šumu, což vedlo v případě vzorků z příkladu 9 k dosažení doby trvání experimentu 90 minut, respektive k dosažení doby trvání experimentu 60 minut v případě srovnávací kompozice 2A. Měřicí parametry zahrnovaly dobu měření, která činila 0,788 sekundy, a dobu zpoždění, která trvala 19,2 sekundy, takže celková doba relaxace činila 20 sekund, přičemž uvedené měřicí parametry byly takto zvoleny proto, aby z výpočtů byly vyloučeny hodnoty frakčních intenzit. Píky byly integrovány a korigovány na počet molekulárních atomů fluoru přítomných v použitém vnitřním standardu, čímž bylo možné stanovit koncentraci Léčiva 2.
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 11, která uvádí koncentrace Léčiva 2 v roztocích získaných při použití kompozice podle příkladu 9, respektive srovnávací kompozice 2A. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že při použití srovnávací kompozice 2A nebylo ve vzorku detekováno žádné rozpuštěné léčivo ani po uplynutí 60 nebo 240 minut. Po 3denní ekvilibraci vzorku byla koncentrace rozpuštěného léčiva v
354 ·« 4 • 4 4 4 4 4
4 444 4 4 4 4
4 444 44444
4 4 4 4 4
444 44 4 případě použití srovnávací kompozice 2A 13 mikrogramů A/mililitr (výraz mikrogram A označuje mikrogramy aktivního léčiva). Adsorbát podle příkladu 9 tedy zajistil větší koncentraci rozpuštěného léčiva než zmíněná srovnávací kompozice.
Tabulka 11
Příklad Podkladový materiál Konc. Léčiva 2 v adsorbátu (hmotn. %) Koncentrace rozpuštěného léčiva (pgA/ml) (pro NMR)
9 CAB-O-SIL M-5P 25 59 (90 minut)
Srovn. komp. 2A žádný/ krystalický - 0 (60 minut a 240 minut)
13 CAB-O-SIL EH-5P 25 41 (90 minut)
14 CAB-O-SIL C-90 25 42 (90 minut)
Příklad 12
Vzorky adsorbátu podle příkladu 9 byly testovány na fyzi kální stabilitu, a to tak, že byly skladovány 12 týdnů při te plotě 50 °C a relativní vlhkosti 75 procent. U uvedených vzor
355 • * φφ φφφ · φφφ φφφφ φφφ φφφ • φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφ φ Φ· φ · φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φ* φφφ φφ φ ků nebyla pozorována žádná krystalinita, což bylo znamením, že uvedený adsorbát byl fyzikálně stabilní.
Příklad 13
Byl připraven adsorbát léčivo/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 2 a produkt CAB-O-SIL EH-5 (od společnosti Cabot Corp.) (měrný povrch tohoto produktu byl přibližně 380 m2/gram), přičemž pro přípravu tohoto adsorbátu byl použit postup popsaný v příkladu 6 s tím rozdílem, že uvedená suspenze se skládala z 0,5 hmotnostního procenta Léčiva 2,
1,5 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL EH-5 a 98 hmotnostních procent acetonu. Roztok byl čerpán lineárním dávkovačem rychlostí 1,17 mililitru/minutu. Dusík byl ohřátý na teplotu 100 °C a jeho průtok byl přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 13 25 hmotnostních procent Léčiva 2 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL EH-5.
Příklad 14
Byl připraven adsorbát léčivo/podkladový materiál, který byl vytvořen z Léčiva 2 a produktu CAB-O-SIL L-90 (jehož měrný povrch byl 90 m2/gram). Uvedený adsorbát byl sprejové sušen postupem popsaným v příkladu 13 a po usušení obsahoval 25 hmotnostních procent Léčiva 2 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL L-90.
356 • · *· 9999 99 9
99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 t · · » • * 9 · 9 9999 9999 • · 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9
Příklad 15
Adsorbáty podle příkladu 13 a 14 byly testovány pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR), jak bylo popsáno v příkladu 11. Výsledky těchto testů jsou shrnuty v tabulce 11, která uvádí koncentraci Léčiva 2 v roztoku v případě použití adsorbátů podle příkladu 13 a 14, jakož i při použití srovnávací kompozice 2A.
Z uvedených výsledků vyplývá, že adsorbáty podle příkladů 13 a 14 zajistily vyšší koncentraci Léčiva 2 v porovnání s krystalickou srovnávací kompozicí 2A.
Příklad 16
Adsorbáty podle příkladů 6, 9, 13 a 14 byly analyzovány infračervenou spektroskopií s Fourierovou transformací (FTIR) a to za účelem charakterizace interakce Léčiva 2 a daného podkladového materiálu na bázi oxidu křemičitého. Uvedená analýza byla provedena s použitím spektrometru Nicolet Nexus 670 a s použitím příslušenství Smart MIRacle, jež sloužilo pro jednoduchý odraz zeslabeného totálního odrazu (ATR). Přibližně 5 až 10 miligramů vzorku bylo vloženo do komory pro měření spektra. Jako detektor se používal dusíkem chlazený MCT (mercury-cadmium-telluride) detektor. Spektra byla zobrazena jakožto průměrné hodnoty 64 skanů s rozlišením 1 cm-1. Bylo provedeno porovnání spekter s FTIR spektrem samotného amorfního léčiva (srovnávací kompozice 2B).
Spektrum srovnávací kompozice 2B obsahovalo pík odpovídá jící vibraci karbonylové skupiny (C=0) při vlnočtu 1700 cm”1.
357
Tento pík lze považovat za charakteristický pro interakci karbonylové skupiny v samotné amorfní formě Léčiva 2.
Adsorbát podle příkladu 6 byl adsorbátem Léčivo 2/ CAB-O-SIL M-5P, který obsahoval 10 hmotnostních procent Léčiva 2, přičemž měrný povrch uvedeného podkladového materiálu činil přibližně 200 m2/gram. FTIR spektrum adsorbátu podle příkladu 6 vykázalo posun uvedeného píku karbonylové skupiny k 1680 cm'1, což bylo známkou toho, že karbonylové skupiny Léčiva 2 byly vázány vodíkovými můstky k hydroxylovým skupinám přítomným na povrchu SÍO2 uvedeného podkladového materiálu. Ze zjištěných údajů vyplynulo, že veškeré množství léčiva v adsorbátu bylo vázáno vodíkovými můstky k podkladovému materiálu, z čehož lze usuzovat, že uvedené léčivo bylo adsorbováno na povrchu podkladového materiálu ve formě monovrstvy.
Adsorbát podle příkladu 9 byl adsorbátem obsahujícím 25 hmotnostních procent Léčiva 2 adsorbovaných na produktu CAB-O-SIL M-5P (jehož měrný povrch byl přibližně 200 m2/gram). FTIR adsorbátu podle příkladu 9 odhalilo, že uvedené léčivo existuje ve dvou různých amorfních stavech. Spektrum obsahovalo signály vibrace skupiny C=0, jak při 1700 cm1, tak při 1680 cm1, což bylo známkou toho, že část léčiva obsaženého v adsorbátu byla vázána vodíkovými můstky k podkladovému materiálu, zatímco zbytek léčiva se nacházel v prostředí amorfního léčiva.
Podobné výsledky byly získány i pro adsorbát podle příkladu 13, kterým byl adsorbát obsahující 25 hmotnostních procent Léčiva 2 naadsorbovaných na produktu CAB-O-SIL EH-5 (jehož měrný povrch byl přibližně 380 m2/gram). FTIR spektrum
358
adsorbátu podle příkladu 13 odhalilo, že oproti adsorbátu podle příkladu 9 byla větší část léčiva vázaná vodíkovými můstky k podkladovému materiálu. Toto je způsobeno tím, že měrný povrch produktu CAB-O-SIL M-EH-5, jenž byl použit v příkladu 13, byl větší než měrný povrch podkladového materiálu použitého v příkladu 9, čímž bylo umožněno, aby se větší část léčiva navázala k uvedenému podkladovému materiálu ve formě monovrstvy.
FTIR spektrum adsorbátu podle příkladu 14 (kterým byl adsorbát obsahující 25 hmotnostních procent Léčiva 2 naneseného na produktu CAB-O-SIL L-90, jehož měrný povrch byl 90 m2/ gram) rovněž odhalilo, že léčivo existovalo ve dvou amorfních formách. V případě adsorbátu podle příkladu 14 byla vodíkovými můstky k podkladovému materiálu vázána menší část léčiva, než v případě adsorbátů podle příkladů 9 a 13, což bylo způsobeno menším měrným povrchem podkladového materiálu použitého v příkladu 14.
Příklad 17
Adsorbát léčivo/podkladový materiál obsahující 5-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl-6-chloroxindol (Léčivo 3) a produkt CAB-O-SIL M-5P byl připraven tak, že nejprve byl do rozpouštědla přidán produkt CAB-O-SIL M-5P, vzniklá směs byla sonikována a následně bylo k této směsi přidáno Léčivo 3. Vzniklý roztok se skládal z 0,194 hmotnostního procenta Léčiva 3, 0,584 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P a 99,22 hmotnostního procenta směsi methanol/tetrahydrofuran (v poměru 7:3 hmotnostních dílů). Produkt CAB-O-SIL M-5P byl nejprve přidán do uvedeného • ·
359 • · · · · · • ·
I · · · · » * 1 » · a • » · · » rozpouštědla a vzniklá směs byla následně 10 minut sonikována pomocí sonikátoru SF15 od společnosti Fisher Scientific za účelem zajištění úplné suspendace uvedeného produktu a homogenity vzniklé suspenze. V této suspenzi bylo následně s použitím sonikace rozpuštěno Léčivo 3. Tato suspenze byla sprejově sušena tak, že byla lineárním dávkovačem přiváděna rychlostí 0,75 mililitru/minutu do sprejové sušárny, ve které byla použita tryska pro rozstřikování dvou kapalin SU1A od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík. Dusík byl stlačený a zahřátý na teplotu 120 °C při průtoku přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Uvedená suspenze byla rozstřikována z vrchu nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklý adsorbát léčivo/podkladový materiál byl izolován na papírovém filtru Whatman® 1 s výtěžkem přibližně 61 procent, vysušen ve vakuu a uložen v exsikátoru. Po usušení obsahoval adsorbát podle příkladu 17 25 hmotnostních procent Léčiva 3 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
Srovnávací kompozice 3A: Srovnávací kompozicí 3A bylo samotné krystalické Léčivo 3.
Příklad 18
Adsorbát podle příkladu 17 a krystalické léčivo tvořící Srovnávací kompozici 3A byly testovány v in vitro rozpouštěcím testu, při kterém byla použita mikroodstřeďovací metoda popsaná v příkladu 2. Při tomto testu bylo 1,44 miligramu adsorbátu podle příkladu 17 nebo 0,36 miligramu krystalického Léčiva 3 (srovnávací kompozice 3A) vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky spolu s 1,8 mililitru roztoku MFD o koncentraci 0,5 hmot• ·
360 • · · · · · • · · · · · « ···· · ··· • · · · · · ····· « · · · · · ····· · · · nostního procenta a pH 6,5. Jednotlivé vzorky byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) s detekcí UV zářením o vlnové délce 254 nanometrů, přičemž při této chromatografii byla použita kolona Phenomenex ODS 20 a mobilní fáze tvořená směsí 60 procent 0,02M KH2PO4 (pH 3,0)/40 procent acetonitrilu. Koncentrace léčiva zjištěné v těchto vzorcích jsou uvedeny v tabulce 18A.
Tabulka 18A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
17 0 0 0
4 7 10
10 5 50
20 4 100
40 4, 180
90 3 370
1 200 3 3 700
Srovn. komp. 3A 0 0 0
4 3 10
10 2 20
20 1 30
40 2 60
90 2 150
1 200 5 3 900
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 18B a je z nich patrné, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 17 byla 2,7-násobně vyšší než v případě krystalické
361 • 9
9·· 9
9··
9 9 9 9
999 9 srovnávací kompozice 3A a hodnota AUC90 pro uvedený adsorbát byla 2,1-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 3A.
Tabulka 18B
Příklad Podkladový materiál Konc. Léčiva 3 v adsorbátu (hmotn. %) Cmax, 90 (pg/ml) AUC90 (min.pg/ml)
17 CAB-O-SIL M-5P 25 8 320
Srovn. komp. 3A žádný - 3 150
Příklad 19
Adsorbát podle příkladu 17 byl 6 týdnů skladován při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent. Poté byl vzorek analyzován práškovou rentgenovou difrakcí (PXRD), při které bylo detekováno malé množství krystalického léčiva, což bylo známkou toho, že uvedený adsorbát měl vynikající fyzikální stabilitu. Byly provedeny pokusy připravit amorfní formu Léčiva 3 pomocí sprejového sušení, avšak díky rychlé krystalizaci Léčiva 3 tuto nebylo možné připravit.
Příklad 20
Adsorbát podle příkladu 17 byl analyzován pomocí FTIR, a to postupem popsaným v příkladu 16. Podle spektra adsorbátu podle příkladu 17 bylo zjištěno, že Léčivo 3 bylo v tomto
362
4·· ··· ·· X · případě vázáno vodíkovými můstky k povrchu SiO2. Díky tomu, že Léčivo 3 bylo vázáno vodíkovými můstky k povrchu SiO2, došlo k posunu signálu vibrace karbonylové skupiny z hodnoty 1730 cm'1 směrem k hodnotě odpovídající nižší energii, a to na 1710 cm'1 Na základě tohoto zjištění lze předpokládat, že Léčivo 3 bylo adsorbováno na uvedeném podkladovém materiálu ve formě monovrstvy.
Příklad 21
Byl připraven adsorbát léčivo/podkladový materiál, který obsahoval indomethacin (Léčivo 4), přičemž byl použit stejný postup a zařízení jako v příkladu 6. Pro vytvoření adsorbátu podle příkladu 21 bylo 150 miligramů Léčiva 4 přidáno k suspenzi 450,2 miligramu oxidu křemičitého (konkrétně produktu CAB-O-Sil M-5P) v 60 gramech acetonu. Homogenní suspenze byla přiváděna rychlostí 1,3 mililitru/minutu do miniaturní sprejové sušárny. Pro atomizaci roztoku byl použit dusík, jehož teplota byla 105 °C, který proudil rychlostí přibližně 28,32 litrů/minutu (tj. přibližně 1 scfm). Výtěžek postupu činil 63 procent. Adsorbát byl vysušen ve vakuu a uložen v exsikátoru. Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 21 25 hmotnostních procent Léčiva 4 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-Sil M-5P.
Srovnávací kompozice 4: Srovnávací kompozicí 4 bylo samotné krystalické Léčivo 4.
• ··»
Příklad 22
Adsorbát podle příkladu 21 a krystalické léčivo tvořící srovnávací kompozici 4 byly testovány v in vitro rozpouštěcím testu, při kterém byla použita mikroodstřeďovací metoda popsa ná v příkladu 2 pro Léčivo 1. Při tomto testu bylo 36 miligramů adsorbátu podle příkladu 21 nebo 9 miligramů srovnávací kompozice 4 vloženo do mikroodstřeďovacích zkumavek používaných při tomto testu. Jednotlivé vzorky byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekc UV zářením o vlnové délce 254 nanometrů, přičemž při této chromatografii byla použita kolona Alltech platinum EPS 1A8 a mobilní fáze tvořená směsí 40 procent 0,02M KH2PO4 (pH 4,5)/ procent acetonitrilu/50 procent methanolu. Vzorky byly odebrány po 4, 10, 20, 40 a 90 minutách. Koncentrace Léčiva 4 zjištěné v těchto vzorcích jsou uvedeny v tabulce 22A.
Tabulka 22A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 4 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
21 0 0 0
4 3 520 7 100
10 2 370 24 700
20 1 840 45 700
40 1 670 80 800
90 1 570 161 500
1 200 1 030 1 605 000
c » * · · ·
364
• · · ·· 9
Tabulka 22A - pokračování
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 4 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
Srovn. komp. 4 0 0 0
4 320 630
10 340 2 600
20 610 7 300
40 460 8 100
90 480 41 700
1 200 400 527 700
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 22B
Tabulka 22B
Příklad Způsob přípravy adsorbátu Podkl. materiál Konc. Léčiva 4 v adsorbátu (hmotn. %) Cmax, 90 (pgA/ml) AUC90 (min.pg/ml)
21 sprej ové sušení CAB-O- SIL M-5P 25 3 520 161 500
Srovn. komp. 4 — žádný — 610 41 700
23 extruze taveniny CAB-O- SIL 20 2 870 174 100
• · · ·
365 • · * ·
Z uvedených výsledků je zřejmé, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 21 byla 5,8-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 4 a hodnota AUCgo pro uvedený adsorbát byla 3,9-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 4.
Příklad 23
Adsorbát Léčivo 4/CAB-O-SIL M-5P obsahující 20 procent léčiva byl připraven technologií extruze taveniny. Předsměs obsahující 80 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P a 20 hmotnostních procent Léčiva 4 byla plněna do extruderu o průměru 19 milimetrů se dvěma rotujícími šneky (konkrétně se jednalo o zařízení B&P Process Equipment TC-19, 25 L/D), které se otáčely rychlostí 30 otáček za minutu. Rychlost plnění byla 10 gramů/minutu a uvedená předsměs byla plněna z volumetrického plniče Accurate 304-12. Uvedený extruder byl nastaven tak, aby pracoval jako kontinuální míchaný výměník tepla. Šneková sestava se skládá ze dvou vodících plnicích šneků a míchacích lopatek nastavených jakožto míchací prvky. Toto uspořádání umožnilo přenášet do šnekem plněných sekcí teplo z bubnu extruderu a vyloučení nadměrného omezení toku. Oblast štěrbiny extruderu byla ponechána otevřena, čímž bylo rovněž vyloučeno omezení toku. Teplota v bubnu vzrůstala z teploty 25 °C v oblasti plnění na teplotu 170 °C v poslední zóně bubnu (tj. na straně výstupu z bubnu). Vzniklý extrudát vystupoval do vzduchu o teplotě místnosti, což vedlo k rychlému ztuhnutí léčiva na povrchu podkladového matriálu.
« · · · · ·
366 ........ ···
Příklad 24
Adsorbát podle příkladu 23 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 22. Při tomto testu bylo 45 miligramů adsorbátu podle příkladu 23 vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky používané při tomto testu. Vzorky pro provedení tohoto testu byly odebrány po 4, 10, 20, 40, 90 a 1200 minutách. Koncentrace léčiva zjištěné v těchto vzorcích jsou uvedeny v tabulce 24A.
Tabulka 24A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 4 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
23 0 0 0
4 2 800 5 600
10 2 870 22 600
20 1 980 46 900
40 1 830 84 900
90 1 740 174 100
1 200 1 620 2 039 000
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 22B a je z nich patrné, že hodnota Cmax,9o zajištěná adsorbátem podle příkladu 23 byla 4,7-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 4 a hodnota AUC90 pro uvedený adsorbát byla 4,2-násobně vyšší než v případě srovnávací kompozice 4. Z porovnání výsledků pro adsorbáty podle příkladů 21 a 23 je • · · »
367 *·· ··· ·· ··· ·· · zřejmé, že adsorbáty Léčiva 4 a produktu CAB-O-SIL M-5P vyrobené srejovým sušením a extrudováním se chovají podobně.
Příklad 25
Fyzikální stabilita adsorbátu podle příkladu 23 byla testována skladováním vzorků adsorbátu při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent, přičemž během skladování byly periodicky odebírány vzorky adsorbátu a analyzovány práškovou rentgenovou difrakcí (PXRD). Po 4 dnech skladování bylo léčivo obsažené v adsorbátu podle příkladu 23 z přibližně 5 procent krystalické, z čehož vyplývala rychlost krystalizace 1,25 procenta/den, zatímco amorfní srovnávací vzorek byl po 4 dnech skladování za stejných podmínek krystalický z více než 80 procent, z čehož vyplývala rychlost krystalizace 20 procent/den. Adsorbát podle příkladu 23 tak měl zvýšenou fyzikální stabilitu v porovnání se srovnávacím vzorkem, přičemž uvedený adsorbát krystaloval rychlostí, která odpovídala pouze přibližně 6 procentům rychlosti krystalizace srovnávacího vzorku.
Příklad 26
Adsorbáty podle příkladů 21 a 23 byly analyzovány pomocí FTIR, a to postupem popsaným v příkladu 16. FTIR spektra odhalila, že Léčivo 4 v uvedeném adsorbátu je vázané vodíkovými můstky k povrchu částic oxidu křemičitého. Tato skutečnost byla indikována posunem signálu karbonylové vazby (který se ve spektru amorfní formy nachází na 17 40 cm-1) o 20 cm-1 směrem k nižšímu energetickému stavu.
368 ·<
♦ · · · · <“ 1 · · * * I « I 9
9 999 .1 • · t 9 99 9 9
Příklad 27
Adsorbát léčivo/podkladový materiál byl vyroben odpařováním, při kterém bylo ze suspenze pomalu odstraněno rozpouštědlo. Při tomto postupu bylo 450 miligramů produktu CAB-O-SIL M-5P sonikováno 15 minut ve 26,25 gramu acetonu, a to s použitím sonikačního zařízení popsaného v příkladu 6.
Poté bylo do směsi přidáno 150 miligramů Léčiva 2 a suspenze byla ponechána 20 minut ekvilibrovat a poté 5 minut sonikována, což vedlo k rozpuštění uvedeného léčiva v suspenzi. Suspenze byla odpařena na rotační odparce s využitím vodní lázně, jejíž teplota byla udržována na 40 °C. Získaný vzorek byl sušen přes noc ve vakuu. Uvedeným odpařováním bylo získáno přibližně 88 procent adsorbátového produktu. Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 27 25 hmotnostních procent Léčiva 2 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
Příklad 28
Adsorbát podle příkladu 27 byl testován v NMR testu, který byl popsán v příkladu 11. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 28 spolu s výsledky pro sprejově usušený adsorbát podle příkladu 9 a pro krystalickou srovnávací kompozici 2A. Z těchto údajů vyplývá, že adsorbát získaný rotačním odpařováním podle příkladu 27 zajistil vyšší koncentraci Léčiva 2 ve srovnání s krystalickou srovnávací kompozicí 2A. Ze získaných údajů rovněž vyplývá, že sprejově usušený adsorbát podle příkladu 9 zajistil ještě větší zvýšení koncentrace léčiva.
369 * · » *
·· »··
• ♦ · ··♦· • · « * · 4
Tabulka 28
Příklad Podkladový materiál Způsob přípravy adsorbátu Konc. Léčiva 2 v adsorbátu (hmotn. %) Konc. rozp. Léčiva 2 (pgA/ml)
27 CAB-O-SIL M-5P pomalé odpaření (rotační odpaření) 25 13 (90 minut)
9 CAB-O-SIL M-5P rychlé odstranění rozpouštědla (sprejové sušení) 25 59 (90 minut)
Srovn. komp. 2A žádný (krystalický srovn. vzorek) - — 0 (60 minut a 240 minut)
Příklad 29
Uvedený příklad ilustruje, že kombinace polymeru pro zvýšení koncentrace s adsorbátem vede k většímu zvýšení koncentrace léčiva. Adsorbát podle příkladu 1 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, a to postupem popsaným v příkladu 2, avšak s tou výjimkou, že 18 miligramů uvedeného adsorbátu bylo přidáno do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru PBS spolu s 5,4 miligramu hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) •9 >···
370 (která sloužila jako polymer pro zvýšení koncentrace). Zjiště né výsledky jsou uvedeny v tabulce 29A.
Tabulka 29A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 1 (pg/ml AUC (min.pg/ml)
29 0 0 0
4 1 157 2 300
10 1 228 9 500
20 1 348 22 300
40 1 355 49 400
90 1 404 118 400
1 200 1 164 1 543 600
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 29B, která rovněž obsahuje údaje týkající se rozpouštěcího testu provedeného s adsorbátem podle příkladu 1 bez polymeru pro zvýšení koncentrace.
371 #·· ·
♦ · *
I * *
Tabulka 29B
Příklad Podkl. materiál Konc. Léčiva 1 v adsorbátu (hmotn. %) Receptorový roztok Cmax, 90 (pgA/ml) AUC90 (min.pg/ml)
29 oxid zinečnatý 10 PBS/HPMC 1 404 118 400
1 oxid zinečnatý 10 PBS 1 098 69 900
Z uvedených výsledků je patrné, že směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace podle příkladu 29 zajistila hodnotu Cmax,se která byla 1,3-násobkem hodnoty zajištěné samotným adsorbátem. Uvedená směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace podle příkladu 29 rovněž zajistila hodnotu AUC90, která byla 1,7-násobkem obdobné hodnoty zajištěné samotným adsorbátem.
Příklad 30
Adsorbát podle příkladu 17 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 18 s tou výjimkou, že při tomto testu bylo 1,44 miligramu adsorbátu vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru MDF roztoku o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta spolu s polymerem pro zvýšení koncentrace, kterým byl HPMCAS-HF. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 30A.
372 φφ ·»♦· : :κ.
♦ · φ φ φ φ φ • φφ ·♦· •» φ • « φ • φ φ # φ φ φφ «φ φφφ
Tabulka 30Α
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
30 0 0 0
4 44 88
10 23 290
20 18 490
40 16 820
90 14 1 600
1 200 10 14 600
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 30B, která rovněž obsahuje údaje týkající se rozpouštěcího testu provedeného s adsorbátem podle příkladu 17 bez polymeru pro zvýšení koncentrace.
Tabulka 30B
Příklad Podkl. materiál Konc. Léčiva 1 v adsorbátu (hmotn. %) Receptorový roztok Omax, 90 (pgA/ml) AUC90 (min.pg/ml)
30 CAB-O-SIL M-5P 25 0,5% MFD/HPMCA S-HF 44 1 600
17 CAB-O-SIL M-5P 25 0,5% MFD 8 320
373 «
4« 44 • 4 « 4 4 • · ·4· 444 • 4 4*<4 ·· 4 * 4 4 4 4 4
4444 4 444
4 · 4 4 4444
4 4 4 4 4 • 4 *44 4· ·
Z uvedených výsledků je patrné, že směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace podle příkladu 30 zajistila hodnotu Craax,90, která byla 5,5-násobkem hodnoty zajištěné samotným adsorbátem podle příkladu 17. Uvedená směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace podle příkladu 30 rovněž zajistila hodnotu AUC90, která byla 5,0-násobkem obdobné hodnoty zajištěné samotným adsorbátem podle příkladu 17.
Přiklad 31
Adsorbát léčivo/polymer pro zvýšení koncentrace/podkladový materiál obsahující Léčivo 2, HPMCAS-MF a CAB-O-SIL M-5P byl připraven tak, že nejprve byl smíchán „středně jemný (AQUOT-MF) ionizovatelný celulosový polymer HPMCAS (jenž byl vyroben společností Shin Etsu, Tokio, Japonsko) s rozpouštědlem a tato směs byla sonikována dokud nedošlo k úplnému rozpuštění polymeru. K roztoku byl následně přidán produkt CAB-O-SIL M-5P a vzniklá směs byla sonikována po dobu alespoň 10 minut. Ke vzniklé suspenzi bylo přidáno Léčivo 2 a směs byla potřetí sonikována až do úplného rozpuštění léčiva. Výsledná suspenze sestávala z 0,31 hmotnostního procenta Léčiva 2, 1,84 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,92 hmotnostního procenta HPMCAS-MF a 96,93 hmotnostního procenta acetonu. Roztok byl následně přiváděn do „miniaturní sprejové sušárny, a to rychlostí 0,83 mililitru/minutu, přičemž pro řízení rychlosti přivádění roztoku byl použit lineární dávkovač Cole Parmer série 74900. Roztok byl přiváděn do trysky pro rozstřikování dvou kapalin SUlA od společnosti Spraying Systems Co., přičemž jako atomizační plyn byl použit dusík, který byl stlačený a ohřátý na teplotu 120 °C a jehož průtoku byl přibližně 28,31 litrů/minutu (tj. přibližně
374 • φ φφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ • φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ · • φ φφφφ scfm). Uvedený roztok byl rozstřikován z vrchu nerezové komory o průměru 11 centimetrů. Vzniklý pevný amorfní adsorbát byl izolován na papírovém filtru Whatman® 1, vysušen ve vakuu a uložen v exsikátoru. Po usušení obsahoval adsorbát podle příkladu 31 10 hmotnostních procent Léčiva 2, 60 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P a 30 hmotnostních procent polymeru HPMCAS-MF.
Příklad 32
Adsorbát podle příkladu 31 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 7, s tou výjimkou, že při tomto testu bylo 18 miligramů adsorbátu vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru MDF roztoku o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta a pH 6,5. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 32A.
Tabulka 32A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
31 0 0 0
4 70 140
10 100 650
20 190 2 100
40 230 6 290
90 286 19 200
1 200 92 228 800
375 ··· 999 ·· *·*· • · • ··· ·
• · · 99 999 ·
• 9 9
99 99 9 9
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 32B, která rovněž obsahuje údaje týkající se rozpouštěcího testu provedeného s adsorbátem podle příkladu 6 bez polymeru pro zvýšení koncentrace (viz. příklad 7)
Tabulka 32B
Příklad Podkl. materiál Léčivo/ podkl. materiál/ polymer v adsorbátu (hmotn. %) Cmax, 90 (pg/ml) auc90 (min.pg/ml)
31 CAB-O-SIL M-5P 10/60/30 286 19 200
6 CAB-O-SIL M-5P 10/90/0 89 1 400
33 CAB-O-SIL M-5P 331/3/331/3/331/3 78 4 600
Příklad 33
Adsorbát léčivo/polymer pro zvýšení koncentrace/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 2, HPMCAS-MG a produkt CAB-O-SIL M-5P, byl připraven tak, že se nejprve smíchalo Léčivo 2 s rozpouštědlem a „středně granulárním (AQUOT-MG) ionizovatelným celulosovým polymerem HPMCAS (který byl výrobkem společnosti Shin Etsu) za vzniku roztoku. V tomto roztoku Léčiva 2/HPMCAS byl následně suspendován produkt CAB-O-SIL M-5P. Výsledná suspenze se skládala z 2,5 hmotnostního procenta Léčiva 2, 2,5 hmotnostního procenta produktu
376 • · ·· ···· ·· ♦ • · · · · • 999 · 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9
999 99 9
CAB-O-SIL M-5P, 2,5 hmotnostního procenta HPMCAS a 92,5 hmotnostního procenta acetonu. Roztok byl sprejován, jak je popsáno v příkladu 31. Po usušení obsahoval adsorbát podle příkladu 33 33 hmotnostních procent Léčiva 2, 33 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P a 33 hmotnostních procent polymeru HPMCAS-MG.
Příklad 34
Adsorbát podle příkladu 33 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 7, s tou výjimkou, že při tomto testu bylo 5,4 miligramu adsorbátu vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru MDF roztoku o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta a pH 6,5. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 34A a sumarizovány v tabulce 32B.
Tabulka 32A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
33 0 0 0
4 47 94
10 39 352
20 43 760
40 43 1 600
90 78 4 600
1 200 37 68 600
377 φφ «φφφ • · • φφφ
Φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ
Příklad 35
Adsorbát léčivo/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 3 a produkt CAB-O-SIL EH-5, byl připraven postupem popsaným v příkladu 17 s těmito výjimkami: Daná suspenze se skládala z 0,67 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL EH-5, 22 hmotnostních procent Léčiva 3 a 99,1 hmotnostního procenta tetrahydrofuranu. Produkt CAB-O-SIL EH-5 byl přidán do rozpouštědla a 45 minut sonikován, čímž byla zajištěna úplná suspendace a homogenita vzniklé suspenze. Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 35 25 hmotnostních procent Léčiva 3 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL EH-5.
Srovnávací kompozice 3B: Srovnávací kompozice 3B se skládala z amorfního Léčiva 3 bez podkladového materiálu.
Příklad 36
Adsorbát podle příkladu 35 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 18, s tou výjimkou, že při tomto testu bylo 1,44 miligramu adsorbátu nebo 0,36 miligramu srovnávací kompozice 3B vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru MDF roztoku o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta a pH 6,5. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 36A a sumarizovány v tabulce 36B.
378 • «
4 * · · • · 4·· · · • · · 4 · 4 • 4 4 4 4 4
4·· 44 4 • 4 ····
4 ··*♦
Tabulka 36A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
35 0 0 0
4 22 0
10 16 200
20 15 300
40 14 600
90 13 1 300
1 200 15 16 800
Srovn. kompozice 3B 0 0 0
4 2 0
10 2 0
20 2 0
40 2 100
90 2 200
1200 2 2 400
Z.uvedených výsledků je patrné, že adsorbát podle příkladu 35 zajistil hodnotu Cmax,9o, která byla 11-násobkem hodnoty zajištěné srovnávací kompozicí 3B, zatímco hodnota AUCgo byla 6, 5-násobkem obdobné hodnoty zajištěné srovnávací kompozicí 3B.
379
99
9* * » · 9 · · · • · · · · a · ·· • · · ♦ · ·····
9 9 9 9 9
9 99« · · · ♦ 9 9999
Tabulka 36B
Příklad Pokladový materiál Poměr léčivo/ podkl. mat. v adsorbátu (hmotn. %) Cmax,90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg /ml) Cl200 (pgA/ ml)
35 CAB-O-SIL EH-5 25/75 22 1 300 15
Srovn. komp. 3B žádný -- 2 200 2
Příklad 37
Adsorbát léčivo/polymer pro zvýšení koncentrace/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 3, acetát-ftalát celulosy (CAP) (kvalita NF, produkt společnoti Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee, USA) a produkt CAB-O-SIL M-5P, byl připraven postupem popsaným v příkladu 31 s těmito výjimkami:
Daná suspenze se skládala z 0,11 hmotnostního procenta Léčiva 3, 0,20 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P,
0,20 hmotnostního procenta CAP a 99,49 hmotnostního procenta směsi methanol/aceton (2:1). Roztok pro sprejování byl přiváděn rychlostí 1,0 mililitr/minutu a dusík byl zahřátý na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 37 20 hmotnostních procent Léčiva 3, 40 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P a 40 hmotnostních procent polymeru CAP.
«· · • « «· ···· ·· *· « * · · · · » · · · ··· · · · · » ·«>· ·4«· ····
ΊΠΓι ········
380 ··· ··· ·♦ ··· ·· ·
Příklad 38
Adsorbát podle příkladu 37 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 18, s tou výjimkou, že při tomto testu bylo 1,96 miligramu adsorbátu nebo 0,39 miligramu srovnávací kompozice 3A vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru MDF roztoku o koncentraci 0,5 hmotnostního procenta a pH 6,5. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 38A a sumarizovány v tabulce 38B.
Tabulka 38A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
37 0 0 0
4 74 100
10 70 600
20 5 1 000
40 4 1 000
90 3 1 200
1 200 3 4 600
381 ·· ···· • · • ··· • · · · · • · · · ··· ··· ·· ··· ·· * • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Tabulka 38A - pokračování
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
Srovn. komp. 3A 0 0 0
4 13 0
10 22 100
20 26 400
40 13 800
90 8 1 300
1 200 9 10 700
Z uvedených výsledků je patrné, že adsorbát podle příkladu 37 zajistil hodnotu Cmax,9o, která byla 2,8-násobkem hodnoty zajištěné srovnávací kompozicí 3A.
382
Tabulka 38B
Příklad Podkl. mat. Poměr léčivo/ podkl. mat. / polymer v adsorbátu (hmotn. %) C-max, 90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml) 6-1200 (pgA/ml)
37 CAB-O-SIL M-5P 20/40/40 74 1 200 3
Srov. komp. 3A žádný — 26 1 300 9
Příklad 39
Tento příklad ilustruje, že smíchání polymeru pro zvýšení koncentrace s adsorbátem léčivo/podkladový materiál vede k dosažení ještě většího zvýšení koncentrace léčiva. Adsorbát podle příkladu 9, který sestával z 25 hmotnostních procent Léčiva 2 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P, byl hodnocen v in vitro rozpouštěcím testu, při kterém byl použit postup podle příkladu 2, s tou výjimkou, že 7,2 miligramu adsorbátu nebo 1,8 miligramu srovnávací kompozice 2B bylo vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru samotného roztoku PBS, nebo směs 1,8 mililitru roztoku PBS a polymeru pro zvýšení koncentrace, kterým byl polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (konkrétně produkt Pluronic® F-127, dostupný od společnosti BASF Corp.). Bylo prováděno analytické stanovení Léčiva 2 pomocí vysoko• · · • · · ·
383 ··· ··· · · · · φ · · · účinné kapalinové chromatografie, a to postupem popsaným v příkladu 7. Zjištěné jsou uvedeny v tabulce 39A.
Tabulka 39A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
Příklad 9 0 0 0
4 23 0
10 5 100
20 3 200
40 2 200
90 1 300
1 200 2 2 200
Příklad 9 + Pluronic F127 0 0 0
4 33 100
10 30 300
20 39 600
40 47 1 500
90 72 4 400
1 200 71 83 800
384
Tabulka 39A - pokračování
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
Srovnávací kompozice 2B 0 <1 0
4 <1 <2
10 <1 <8
20 <1 <18
40 <1 <38
90 <1 <88
1200 <1 <1 200
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 39B.
• · · • · · · «
385 ·· · · · « » · · > · · · · • · ·· ·
Tabulka 39B
Příklad Podkl. mat. Konc. Léčiva 2 v adsorbátu (hmotn. %) Receptorový roztok Cmax, 90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ ml)
9 CAB-O- SIL M-5P 25 PBS 23 300
9 + Pluronic F127 CAB-O- SIL M-5P 25 PBS 72 4400
Srovn. komp. 2B žádný 100 PBS <1 <88
Z uvedených výsledků je patrné, že směs adsorbátu podle příkladu 9 a polymeru pro zvýšení koncentrace Pluronic F-127 zajistila hodnotu Cmax,90, která byla 3,1-násobkem hodnoty zajištěné samotným adsorbátem, přičemž uvedená hodnota Cmax,90 byla více než 72-násobkem odpovídající hodnoty zajištěné srovnávací kompozicí 2B. Uvedená směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace rovněž zajistila dosažení hodnoty AUCgo, která byla 11-násobkem odpovídající hodnoty zajištěné samotným adsorbátem a více než 50-násobkem hodnoty dosažené při použití srovnávací kompozice 2B.
Příklad 40
Adsorbát léčivo/podkladový materiál, který obsahoval sildenafil (Léčivo 5), byl připraven postupem popsaným v příkladu 6 s těmito výjimkami: Daná suspenze se skládala z
386 • · * · · · · · ·· · • · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · · · · · • ·· ··· ·» ·
0,58 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,09 hmotnostního procenta Léčiva 5 a 99,33 hmotnostního procenta methanolu. Dusík byl ohřátý na teplotu 100 °C. Po vysušeni obsahoval adsorbát podle příkladu 40 10 hmotnostních procent aktivního Léčiva 5.
Srovnávací kompozice 5: Srovnávací kompozicí 5 bylo samotné krystalické Léčivo 5.
Příklad 41
Adsorbát léčivo/podkladový materiál podle příkladu 40 byl hodnocen v in vitro rozpouštěcím testu, při kterém byl použit postup podle příkladu 2, s tou výjimkou, že 12,91 miligramu adsorbátu nebo 1,29 miligramu srovnávací kompozice 5 bylo vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru samotného roztoku PBS, nebo směs 1,8 mililitru roztoku PBS a polymeru pro zvýšení koncentrace, kterým byl CAP. Bylo prováděno analytické stanovení Léčiva 5 pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s použitím kolony Waters Symmetry Cis a mobilní fáze, kterou byla směs 0,05M kyseliny trifluoroctová (TEA) o pH 3,O/methanol/acetonitril (58:25:17). Absorbance ultrafialového záření Léčiva 5 byla měřena při vlnové délce 290 nanometrů. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 41A.
387 • · ·» ···· • · · · ··· · · · • · · ···· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 ····· • · 9 9 9 9 9 9
99 9 99 99 99 9 9 9 9
Tabulka 41A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 5 (pgA/ml) AUC j (min.gg/ml)
Příklad 40 0 0 0
4 40 100
10 36 300
20 38 700
40 44 1 500
90 37 3 500
1 200 37 44 600
Příklad 40 + CAP 0 0 0
4 146 300
10 151 1 200
20 162 2 700
40 162 6 000
90 172 14 300
1 200 145 190 300
• · «··· ·· ·
388 ··· ··· · · «··
Tabulka 41A - pokračování
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 5 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
Srovnávací kompozice 5 0 0 0
4 42 100
10 40 300
20 47 800
40 47 1 700
90 42 3 900
1 200 31 44 400
Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v tabulce 41B.
Tabulka 41B
Příklad Podkl. mat. Konc. Léčiva 5 v adsorbátu (hmotn. %) Recepto- rový roztok Cmax, 90 (pgA/ml) AUC90 (min.pg/ ml) Cl200 (pgA/ml)
40 CAB-O- SIL M- 5P 10 PBS 44 3 500 37
40 + CAP CAB-O- SIL M- 5P 10 PBS 172 14 300 145
389
• · · · 9 · • · · ·
Tabulka 41B - pokračování
Příklad Podkl. mat. Konc. Léčiva 5 v adsorbátu (hmotn. %) Recepto- rový roztok C-max, 90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ ml) Cl200 (pgA/ml)
Srovn. komp. 5 žádný 100 PBS 47 3 900 31
Z uvedených výsledků je patrné, že směs adsorbátu podle příkladu 40 a polymeru pro zvýšení koncentrace CAP zajistila hodnotu Cmax,go, která byla 3,7-násobkem hodnoty zajištěné srovnávací kompozicí 5. Uvedená směs adsorbátu a polymeru pro zvýšení koncentrace rovněž zajistila dosažení hodnoty AUCgcu která byla 3,7-násobkem odpovídající hodnoty zajištěné srovnávací kompozicí 5.
Příklad 42
Adsorbát léčivo/polymer pro zvýšení koncentrace/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 2, blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu (Pluronic F127) a produkt CAB-O-SIL M-5P, byl připraven postupem popsaným v příkladu 31 s těmito výjimkami: Daná suspenze se skládala z 0,39 hmotnostního procenta Léčiva 2, 0,78 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,78 hmotnostního procenta polymeru Pluronic F127 a 98,05 hmotnostního procenta acetonu. Roztok pro sprejování byl přiváděn rychlostí 1,2 mililitru/minutu a dusík byl zahřátý na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát
390 ♦ · ♦·«·♦· ·* · *· ·· · · · · · · • · · · · · · · · · · • ···· <······· ··· ·«· ·· ··· ·· · podle příkladu 42 20 hmotnostních procent Léčiva 2, 40 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P a 40 hmotnostních procent polymeru Pluronic F127.
Příklad 43
Adsorbát léčivo/polymer pro zvýšení koncentrace/podkladový materiál podle příkladu 42 byl testován v in vitro rozpouštěcím testu, jenž byl popsán v příkladu 2, s tou výjimkou, že při tomto testu bylo 9,0 miligramů adsorbátu nebo 1,8 miligramu srovnávací kompozice 2B vloženo do mikroodstřeďovací zkumavky obsahující 1,8 mililitru roztoku PBS o pH 6,5. Bylo prováděno analytické stanovení Léčiva 2 pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), a to za podmínek popsaných v příkladu 7. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 43A a sumarizovány v tabulce 43B.
Tabulka 43A
Příklad Čas (min) Koncentrace Léčiva 2 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
42 0 0 0
4 173 300
10 168 1 400
20 163 3 000
40 158 6 200
90 145 13 800
1 200 64 129 800
• · « *
391 • · ♦ · · φ · « • « · · φ · φ φ φ φ • * · φ φ · φ φ · φ φ φ • « · · · · · • *· φφ · · φ φφ φ
Tabulka 43Α - pokračování
Výsledky tohoto testu jsou sumarizovány v tabulce 43B. Z těchto výsledků je patrné, že adsorbát podle příkladu 42 zajistil hodnotu CmaXz9o, která byla více než 173-násobkem hodnoty zajištěné pro srovnávací kompozici 2, přičemž hodnota AUC9o byla více než 157-násobkem hodnoty zjištěné pro srovnávací kompozici 2.
392
99*999 9*9 ·· 9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9* · 9 9 9 · -t · 9*9 9 9 9 9 9 * *999 • 99* ·· *9* 9» 9
Tabulka 43B
Příklad Podkl. mat. Poměr léčivo/ podkl. mat. / polymer v adsorbátu (hmotn. %) Cmax, 90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml) Cl200 (pgA/ml)
42 CAB-O- SIL M-5P 20/40/40 173 13,800 64
Srovn. komp. 2B žádný — <1 <88 <1
Příklad 44
Adsorbát léčivo/podkladový materiál, který obsahoval Léčivo 2 a produkt CAB-O-SIL M-5P, byl připraven postupem popsaným v příkladu 6 s těmito výjimkami: Daná suspenze se skládala z 0,86 hmotnostního procenta produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,29 hmotnostního procenta Léčiva 2 a 98,85 hmotnostního procenta acetonu. Roztok pro sprej ování byl přiváděn rychlostí 1,2 mililitru/minutu a dusík byl ohřátý na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát podle příkladu 44 25 hmotnostních procent Léčiva 2 a 75 hmotnostních procent produktu CAB-O-SIL M-5P.
393 φ Φ φ φ φ « • · φ φ • φφφφφ • φ φ «φ ·
Příklad 45
Adsorbát léčivo/podkladový materiál podle příkladu 44 byl dávkován ve formě orálního prášku pro konstituci (OPC) za účelem hodnocení této kompozice při in vivo testu, při kterém byli použiti psi rasy bígl. Uvedený prášek OPC byl podáván ve formě suspenze v roztoku obsahujícím 0,5 hmotnostního procenta produktu Methocel® (od společnosti Dow Chemical Co.) a byl připraven následujícím způsobem: Nejprve bylo odváženo 7,5 gramu produktu Methocel® a toto množství bylo pomalu přidáno do přibližně 490 mililitrů vody o teplotě 90 °C až 100 °C za vzniku suspenze Methocelu®. Po přidání veškerého množství produktu Methocel® byla suspenze zředěna 1000 mililitry vody, která měla stejnou teplotu jako byla teplota v místnosti a takto zředěná suspenze byla umístěna do ledové lázně. Po rozpuštění veškerého množství produktu Methocel® bylo do vzniklého roztoku přidáno 2,55 gramu produktu Tween 80 a směs byla míchána do rozpuštění posledně jmenovaného produktu, čímž vznikl zásobní suspenzní roztok.
OPC byl vytvořen tak, že bylo přesně naváženo takové množství testované kompozice, které bylo schopné zajistit množství Léčiva 2 odpovídající 90 mgA, a toto množství uvedené kompozice bylo umístěno do třecí misky. Poté bylo do třecí misky přidáno 20 mililitrů uvedeného zásobního suspenzního roztoku a tato směs byla promíchávána tloučkem. Postupně byla do třecí misky za neustálého míchání přidána další suspenze produktu Methocel®, a to v takovém množství, aby do třecí misky bylo přidáno celkem 400 mililitrů zásobního suspenzního roztoku. Následně byla výsledná suspenze převedena do zásobná láhve, čímž byl vytvořen uvedený prášek OPC. Stejným způsobem
394 • » φφ φ φφ φ φφφ φφ φφ φ φ · φφφ
Φ Φ 4 Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦ Φ ΦΦΦ φφφφφ
Φ Φ ΦΦ ΦΦΦφ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ ·· φ byl připraven prášek OPC obsahující 90 mgA amorfního Léčiva 2 (srovnávací kompozice 2B).
Šesti samčím jedincům psí rasy bígl byla pomocí žaludeční sondy a injekční stříkačky podána dávka OPC. Z jugulární žíly byl odebrán vzorek krve a tento byl analyzován na obsah Léčiva 2 . K 25 mikrolitrům každého vzorku plazmy bylo přidáno 30 mikrolitrů roztoku Léčiva 2, jenž sloužil jako vnitřní standard a výsledné vzorky byly promíchány. Poté byl ke každému vzorku přidán 1,0 mililitr acetonitrilu, jednotlivé vzorky byly opět promíchány, odstředěny a převedeny do skleněných kultivačních zkumavek. Do každé zkumavky bylo přidáno 100 mikrolitrů l,0M KH2PO4 pufru o pH 11 a 20 mikrolitrů PFBBr. Vzorky byly promíchány a inkubovány 30 minut při teplotě 85 °C. Do každé zkumavky byly přidány 2,0 mililitry vody a 0,5 mililitru methyl-terc. butyletheru, vzorky byly promíchány, odstředěny a z každého vzorku byl odebrán alikvót 100 mikrolitrů, který byl přenesen do GC lékovky. Vlastní analýza byla provedena pomocí plynové chromatografie (GC). Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce 45 a je z nich patrné, že kompozice podle předmětného vynálezu zajistily zvýšenou koncentraci léčiva a relativní biologickou dostupnost oproti samotnému amorfnímu Léčivu 2 (tj. srovnávací kompozici 2B). Kompozice podle příkladu 44 zajistila při podání vyhladovělým psům rasy bígl hodnotu Cmax, která byla více než 423-násobkem hodnoty dosažené při použití uvedené amorfní srovnávací kompozice a relativní biologickou dostupnost, jež byla více než 8400krát vyšší než v případě uvedené amorfní srovnávací kompozice. Kompozice podle příkladu 44 zajistila při podání nakrmeným psům rasy bígl hodnotu Cmax, která byla více než 6,8-násobkem hodnoty dosažené při použití uvedené amorfní srovnávací kompozice a relativní ·« ·
395 • * · • · ··» • · · ♦ • · « • ·♦ ··· * · · • · · · • » · · · · « « t • · · biologickou dostupnost, jež byla více než 7,3krát vyšší než v případě uvedené amorfní srovnávací kompozice.
Kompozice Cmax (ng/ml) AUC(0-24) (ng/ml.hod)
Příklad 44 (25 hmotn. % Léčiva 2/ CAB-O-SIL M-5P) - nalačno 427,8 1687,4
Srovn. komp. 2B (amorfní Léčivo 2) - nalačno <0,1 <0,2
Příklad 44 (25 hmotn. % Léčiva 2/ CAB-O-SIL M-5P) - nakrmení psi 1254,9 4365,0
Srovn. komp. 2B (amorfní Léčivo 2) - nakrmení psi 184,8 598,5
Výrazy a formulace použité v předcházejícím popisu jsou použity pouze za účelem popisu předmětného vynálezu a ne k omezení jeho rozsahu, přičemž použitím těchto výrazů nejsou v žádném případě vyloučeny z rozsahu tohoto vynálezu ekvivalenty charakteristických rysů ani jejich částí popsaných v tomto textu, přičemž rozsah tohoto vynálezu je definován pouze následujícími nároky.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuj e
    a) pevný adsorbát zahrnující léčivo s nízkou rozpustností adsorbované na povrchu podkladového materiálu, přičemž uvedený podkladový materiál má měrný povrch alespoň 20 m2/gram a alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní; přičemž
    b) uvedený adsorbát zajišťuje vyšší koncentraci uvedeného léčiva v prostředí použití v porovnání se srovnávací kompozicí získanou pomalým odpařováním, která zahrnuje uvedené léčivo a uvedený podkladový materiál, avšak která je vytvořena odpařením rozpouštědla ze suspenze uvedeného léčiva v rozpouštědle, ve kterém je suspendovaný uvedený podkladový materiál, přičemž odpařování uvedeného rozpouštědla za účelem vytvoření uvedené srovnávací kompozice získané pomalým odpařováním se provádí po dobu alespoň 30 minut.
  2. 2. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuj e
    a) pevný adsorbát zahrnující léčivo s nízkou rozpustností adsorbované na podkladový materiál, jehož měrný povrch je alespoň 20 m2/gram, přičemž alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je amorfní; a
    b) polymer pro zvýšení koncentrace.
    « 9 ·· »··· ·· · »· ·· · · · ♦ · · • · · ···· · ··· • · · · · · · · ····· • · · · ···« ··· ··· 99 999 99 9
  3. 3. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené léčivo v uvedeném adsorbátu má teplotu skelného přechodu, která se podstatně liši od teploty skelného přechodu samotného uvedeného léčiva v amorfní formě, jež není adsorbováno na uvedený podkladový materiál.
  4. 4. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené léčivo obsažené v uvedeném adsorbátu má lepší fyzikální stabilitu než srovnávací kompozice sestávající z ekvivalentního množství samotného uvedeného léčiva v amorfní formě, jež není adsorbováno na uvedený podkladový materiál.
  5. 5. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené léčivo a uvedený polymer pro zvýšení koncentrace jsou koadsorbovány na povrchu uvedeného podkladového materiálu.
  6. 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené léčivo a uvedený polymer pro zvýšení koncentrace tvoří amorfní disperzi a tato disperze je v podstatě homogenní.
  7. 7. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 a 5 a 6, vyznačující se tím, že uvedený polymer pro zvýšení koncentrace je vybraný ze skupiny zahrnující sukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-sukcinát celulosy, acetát-sukcinát methylcelulosy, acetát-sukcinát ethylcelulosy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-ftalát398 ·· ···· ·· >
    * · · * « • ··· 9 9 9 · • ··· 99999 • 9 9 9 9
    99 999 99 9 sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-sukcinát celulosy, butyrát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylcelulosu, karboxyethylcelulosu, ethylkarboxymethylcelulosu, acetátftalát celulosy, acetát-ftalát methylcelulosy, acetátftalát ethylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, propionát-ftalát celulosy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát celulosy, acetát-trimellitát methylcelulosy, acetát-trimellitát ethylcelulosy, acetáttrimellitát hydroxypropylcelulosy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethylcelulosy, acetát-trimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulosy, propionát-trimellitát celulosy, butyrát-trimellitát celulosy, acetát-tereftalát celulosy, acetát-isoftalát celulosy, acetát-pyridindikarboxylát celulosy, kyselinu salicylovou-acetát celulosy, kyselinu hydroxypropylsalicylovou-acetát celulosy, kyselinu ethylbenzoovou-acetát celulosy, kyselinu hydroxypropylethylbenzoovou-acetát celulosy, kyselinu ethylftalovou-acetát celulosy, kyselinu ethylnikotinovou-acetát celulosy a kyselinu ethylpikolinovou-acetát celulosy, polymethakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, aminem funkcionalizované polyakryláty, aminem funkcionalizované polymethakryláty, proteiny a karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby, acetát hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, methylcelulosu, hydroxyethylmethylcelulosu, acetát hydroxyethylcelulosy a hydroxyethylethylcelulosu, vinylové polymery a kopolymery obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxylovou
    399 • * · · 4 · 4 4 ««··«· 44 444 44 4 skupinu, alkylacyloxylovou skupinu a cyklickou amidovou skupinu, vinylové kopolymery alespoň jedné hydrofilni, hydroxylovou skupinu obsahující opakující se jednotky a alespoň jedné hydrofobní, alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující opakující se jednotky, polyvinylalkoholy, které obsahují alespoň část opakujících se jednotek v nehydrolyzované formě, kopolymery polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu, kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyethylenu a polyvinylalkoholu, polyoxyethylenpolyoxypropylenové blokové kopolymery, neutralizované formy těchto polymerů a jejich směsi.
  8. 8. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačujíc! se tím, že uvedená kompozice zajišťuje po podání do prostředí použití alespoň jeden z následujících jevů:
    a) velikost plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, která je alespoň 1,25-násobkem odpovídající plochy pod křivkou, kterou poskytne srovnávací kompozice obsahující ekvivalentní množství samotného krystalického léčiva, přičemž uvedená plocha pod křivkou odpovídá časovému úseku alespoň 90 minut, jenž se nachází mezi dobou od přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití do přibližně 270 minut po přidání uvedené kompozice do uvedeného prostředí použití;
    b) maximální koncentraci uvedeného léčiva v uvedeném prostředí použití, která je alespoň 1,25-násobkem maximální koncentrace uvedeného léčiva, které je dosaženo při použití uvedené srovnávací kompozice
    400 • 4 4444 • · · ·
    4 · 4 · 4 4 4 • · · • 4 4 ·· 4 • 4 4 zahrnující ekvivalentní množství samotného krystalického léčiva; a
    c) relativní biologickou dostupnost, která je alespoň
    1,25-násobkem vzhledem k uvedené srovnávací kompozici sestávající z ekvivalentního množství samotného krystalického léčiva.
  9. 9. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedené léčivo je vybrané ze skupiny zahrnující [R- (R*S*)]-5-chlor-N-[2-hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-l-(fenylmethyl)propyl-lH-indol-2karboxamid; [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R, 4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl-)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlor-lHindol-2-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]-4[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl) amino]-2-ethyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; ethylester kyseliny [2R,4S]-4-[3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; [4(R) -karbamoyl1(S)-3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4- [ (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové; 5-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl-6-chloroxindol; a indomethacin.
  10. 10. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že uvedené léčivo zahrnuje inhibitor CCR1 nebo inhibitor CETP.
    401 • · 99 9999 99 9
    99 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9999 9999 9999
    9 9 99 9999
    999 999 99 999 99 9
  11. 11.
  12. 12 .
  13. 13.
    Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že uvedené léčivo zahrnuje [4(R)-karbamoyl-1 (S)-3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl] amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové nebo [l-benzyl-4(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové.
    Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že uvedené léčivo zahrnuje ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-karboxylové; isopropylester kyseliny [2R,4S]4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové; nebo isopropylester kyseliny [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
    Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) opatření podkladového materiálu s měrným povrchem alespoň 20 m2/gram;
    b) přidání uvedeného podkladového materiálu k rozpouštědlu za vzniku suspenze a míchání uvedené suspenze;
    c) rozpuštění léčiva s nízkou rozpustností v uvedeném rozpouštědle;
    d) rychlé odstranění rozpouštědla z uvedené suspenze za vzniku rychle kvenčovaného adsorbátu zahrnujícího uvedené léčivo s nízkou rozpustností adsorbované na povrchu uvedeného podkladového materiálu, přičemž
    402
    44 4444 44 « • 4 4 4 4 4 • · 444 · · · 4 • · · ··· · 444«
    4 4 4 4 4 4 alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je v amorfní formě.
  14. 14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) opatření podkladového materiálu s měrným povrchem alespoň 20 m2/gram;
    b) roztavení léčiva s nízkou rozpustností;
    c) smíchání uvedeného léčiva s nízkou rozpustností s uvedeným podkladovým materiálem za vzniku směsi; a
    d) ochlazení uvedené směsi tak, aby uvedené léčivo bylo adsorbováno na povrchu uvedeného podkladového materiálu za vzniku adsorbátu, přičemž alespoň větší část uvedeného léčiva v uvedeném adsorbátu je v amorfní formě.
  15. 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň smíchání polymeru pro zvýšení rozpustnosti s uvedeným léčivem o nízké rozpustnosti a uvedeným podkladovým materiálem.
CZ20033456A 2001-06-22 2002-05-21 Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug CZ20033456A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30026001P 2001-06-22 2001-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033456A3 true CZ20033456A3 (en) 2004-07-14

Family

ID=23158346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033456A CZ20033456A3 (en) 2001-06-22 2002-05-21 Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20030054037A1 (cs)
EP (2) EP1404302B1 (cs)
JP (1) JP4547148B2 (cs)
KR (2) KR100759635B1 (cs)
CN (1) CN1523979A (cs)
AT (1) ATE486586T1 (cs)
AU (1) AU2002302903B2 (cs)
BG (1) BG108489A (cs)
BR (1) BR0210519A (cs)
CA (1) CA2448825C (cs)
CR (1) CR7167A (cs)
CZ (1) CZ20033456A3 (cs)
DE (1) DE60238193D1 (cs)
EA (1) EA006777B1 (cs)
EC (1) ECSP034895A (cs)
EE (1) EE200400034A (cs)
HU (1) HUP0400281A3 (cs)
IL (1) IL158771A0 (cs)
IS (1) IS7018A (cs)
MA (1) MA27038A1 (cs)
MX (1) MXPA03010165A (cs)
NO (1) NO20035498D0 (cs)
NZ (1) NZ529490A (cs)
OA (1) OA12625A (cs)
PL (1) PL367674A1 (cs)
SK (1) SK15742003A3 (cs)
TN (1) TNSN03138A1 (cs)
WO (1) WO2003000238A1 (cs)
ZA (1) ZA200308735B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60320940D1 (de) 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
BR0307332A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
DK1532975T3 (da) * 2003-11-18 2007-04-23 Helm Ag Fremgangsmåde til fremstilling af frit flydende pulverformige atorvastatin-adsorbater
ES2274386T3 (es) * 2004-02-06 2007-05-16 Helm Ag Preparaciones farmaceuticas que contienen tibolona amorfa.
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
JP2008511607A (ja) * 2004-08-31 2008-04-17 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬物および重合体を含む医薬投与剤形
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
DE102004055229A1 (de) * 2004-11-17 2006-05-18 Heidelberger Druckmaschinen Ag Zustandsabhängige Absicherung von Maschinen
US7700774B2 (en) * 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
MX2007007919A (es) * 2004-12-31 2008-01-22 Reddy Us Therapeutics Inc Nuevos derivados de bencilaminas como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester(cetp).
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1852118A1 (en) * 2005-01-25 2007-11-07 Kowa Company, Ltd. Method for producing adsorptive porous body
WO2006079921A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Pfizer Products Inc. Drying of drug-containing particles
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US20090169583A1 (en) * 2005-02-08 2009-07-02 Pfizer, Inc. Solid Adsorbates of Hydrophobic Drugs
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
WO2008122048A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Removal of contrast agents from blood
KR20100014854A (ko) * 2007-04-03 2010-02-11 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 페메트렉세드의 고체 형태
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
WO2009026461A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
EP2072042A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Active pharmaceutical ingredient on solid support, amorphous and with improved solubility
JP5437232B2 (ja) * 2008-03-11 2014-03-12 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
RU2483729C2 (ru) * 2008-05-30 2013-06-10 Нитто Денко Корпорейшн Чрескожно абсорбируемый препарат
EP2352568B1 (en) * 2008-10-02 2017-11-29 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Administration of an adsorbent polymer for treatment of systemic inflammation
JP2012506904A (ja) * 2008-10-28 2012-03-22 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 難水溶性成分のためのメソ多孔性材料賦形剤
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
JPWO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2012-08-16 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
WO2010102065A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
PT3130396T (pt) 2009-03-27 2021-05-12 Bend Res Inc Processo de secagem por pulverização
EP2238979A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
WO2011110662A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Danmarks Tekniske Universitet Supported biologically active compounds
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
WO2012031129A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012031133A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bench Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
TWI590821B (zh) * 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
CN103732216A (zh) * 2011-08-16 2014-04-16 默沙东公司 无机基质和有机聚合物组合用于制备稳定的无定形分散体的用途
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
IN2014CN02290A (cs) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
CN106102716A (zh) * 2014-02-05 2016-11-09 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
CA2962719A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Bend Research Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
EP3226656B1 (en) * 2015-06-15 2020-11-25 Sumitomo Chemical Company Limited Method of manufacturing organic el element
US20200147032A1 (en) 2018-11-14 2020-05-14 Robert K. Prud'homme Dihydromyricetin hot melt extrusion formulations and methods for forming them
MX2021015457A (es) 2019-06-14 2022-04-06 Univ Princeton Formulaciones de dihidromiricetina y un permeabilizante.
EP4221690A4 (en) 2020-09-29 2024-10-30 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CN113476408A (zh) * 2021-07-23 2021-10-08 兆科药业（广州）有限公司 一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用
JP2025512788A (ja) 2022-03-25 2025-04-22 シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． Ｐｒｏｔａｃ化合物の医薬組成物及びその使用
CN121969370A (zh) * 2023-09-28 2026-05-01 福贝生物医药科技(北京)有限公司 一种固体分散体、药物组合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS5942313A (ja) * 1982-09-01 1984-03-08 Teijin Ltd ポリビニルポリピロリドンを用いた製剤
DE3485000D1 (de) 1983-06-28 1991-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Gemahlene mischung.
US4581232A (en) * 1983-07-20 1986-04-08 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4717565A (en) * 1986-03-27 1988-01-05 Warner-Lambert Company Process for the preparation of medicament adsorbates
US4716033A (en) * 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
US4711774A (en) 1986-03-27 1987-12-08 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with complex magnesium aluminum silicate and their preparation
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IE60458B1 (en) 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
US5300302A (en) * 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5626878A (en) * 1995-01-10 1997-05-06 Warner Lambert Company Reduction of electrostatic forces between magnesium trisilicate adsorbates
SI9500059A (sl) 1995-02-23 1996-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba
CA2218173A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogs of growth hormone-releasing factor
WO1996039126A2 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Warner-Lambert Company Ranitidine salts on magnesium trisilicate as an adsorbate
DE19532061A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Bayer Ag N-Sulfonyliminodithioverbindungen
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Cycloalkano-pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704244A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
DE19704243A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
SK112899A3 (en) 1997-02-26 2001-05-10 Pfizer Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
PT901786E (pt) * 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
WO1999014204A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
DE19832159A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Substituierte Tetrahydro-naphthaline
DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
EP1037534A4 (en) * 1997-09-29 2005-04-06 China Innovation Ct For Life S FAGOPYRUM CYMOSUM (TREV.) MEISN COMPOSITION, PROCESS FOR PREPARING AND ANALYZING THE SAME AND USES THEREOF
ATE337307T1 (de) 1998-02-05 2006-09-15 Pfizer Prod Inc Neue dihydroxyhexansäurederivate
US6605624B1 (en) 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JPH11246404A (ja) 1998-03-04 1999-09-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 吸収を改善した医薬組成物
US20010025046A1 (en) * 1999-06-24 2001-09-27 Rong(Ron) Liu Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
JP4815053B2 (ja) * 1998-08-13 2011-11-16 シーマ・ラブス、インコーポレイテッド 経口投与の固形投与形態物としてのマイクロエマルション
US6376481B2 (en) * 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
CA2345108A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3924124B2 (ja) 1998-09-25 2007-06-06 ファルマシア・コーポレーション コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換された多環アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
WO2000056286A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a bioavailable oral dosage form of cefuroxime axetil
KR100342943B1 (ko) 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
AR028253A1 (es) * 2000-03-16 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la glucogeno fosforilasa
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6602523B1 (en) * 2000-08-17 2003-08-05 Technology Holding, Llc. Composite material and process for increasing bioavailability and activity of a beneficial agent
US6596262B2 (en) * 2001-02-15 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery

Also Published As

Publication number Publication date
BG108489A (bg) 2004-07-30
US20080292707A1 (en) 2008-11-27
EA006777B1 (ru) 2006-04-28
TNSN03138A1 (en) 2005-12-23
US20030054037A1 (en) 2003-03-20
SK15742003A3 (sk) 2005-01-03
OA12625A (en) 2006-06-12
HUP0400281A3 (en) 2009-11-30
KR100759635B1 (ko) 2007-09-17
JP4547148B2 (ja) 2010-09-22
CN1523979A (zh) 2004-08-25
ATE486586T1 (de) 2010-11-15
PL367674A1 (en) 2005-03-07
ECSP034895A (es) 2004-01-28
US8389006B2 (en) 2013-03-05
AU2002302903B9 (en) 2003-01-08
HUP0400281A2 (hu) 2004-08-30
KR20060113801A (ko) 2006-11-02
ZA200308735B (en) 2004-09-15
IS7018A (is) 2003-11-10
EP2275091A1 (en) 2011-01-19
AU2002302903B2 (en) 2007-05-17
CA2448825C (en) 2009-08-11
WO2003000238A1 (en) 2003-01-03
US20070148236A1 (en) 2007-06-28
MXPA03010165A (es) 2004-03-10
EE200400034A (et) 2004-06-15
EP1404302B1 (en) 2010-11-03
KR100768766B1 (ko) 2007-10-19
DE60238193D1 (de) 2010-12-16
EA200301279A1 (ru) 2004-06-24
NO20035498D0 (no) 2003-12-10
KR20040023632A (ko) 2004-03-18
US8703199B2 (en) 2014-04-22
MA27038A1 (fr) 2004-12-20
BR0210519A (pt) 2004-06-22
CR7167A (es) 2004-02-23
CA2448825A1 (en) 2003-01-03
EP1404302A1 (en) 2004-04-07
IL158771A0 (en) 2004-05-12
NZ529490A (en) 2005-08-26
JP2005501820A (ja) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8389006B2 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US8236328B2 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of amorphous drugs mixed with polymers
EP1399190B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
US9468604B2 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers
AU2002302903A1 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug