CZ20033478A3 - Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB - Google Patents

Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB Download PDF

Info

Publication number
CZ20033478A3
CZ20033478A3 CZ20033478A CZ20033478A CZ20033478A3 CZ 20033478 A3 CZ20033478 A3 CZ 20033478A3 CZ 20033478 A CZ20033478 A CZ 20033478A CZ 20033478 A CZ20033478 A CZ 20033478A CZ 20033478 A3 CZ20033478 A3 CZ 20033478A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
wide
atorvastatin
crystalline form
ray powder
hydrates
Prior art date
Application number
CZ20033478A
Other languages
English (en)
Inventor
Byrnástephenárobert
Coatesádavidáandrew
Gushurstákarenásue
Morrisonáiiáhenryágrant
Parkáaeri
Vlahovaápetinkaáivanova
Liázhengájane
Krzyzaniakájosepháfrancis
Original Assignee
Warner@Lambertácompanyállc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23166039&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20033478(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner@Lambertácompanyállc filed Critical Warner@Lambertácompanyállc
Publication of CZ20033478A3 publication Critical patent/CZ20033478A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky:
Předložený vynález se týká nových krystalických forem atorvastatinu, který je znám pod chemickým názvem [R-(R*,Ř*)]-2- (4-fluoro-fenyl) -β, Ó-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-heptanová kyselina, hemivápenatá sůl, vhodných jako farmaceutické látky, postupů jejich přípravy a izolace, farmaceutických prostředků, které -zahrnují tyto sloučeniny..^. £armaceuficky-..p£ijatelné nosiče, stejně jako způsobů užívání těchto prostředků u léčených subjektů, včetně lidí, trpících hyperlipidémií, hypercholesterolémií, osteoporózou a Alzheimerovou nemocí.
Dosavadní stav techniky:
Konverze 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) na mevalonát je ranným a rychlost omezujícím krokem v dráze biosyntézy cholesterolu. Tento krok je katalyzován enzymem NMG-CoA reduktázou. Statiny inhibují NHG-CoA reduktázu z katalýzy touto konverzí. Jako takové jsou statiny souhrnně silnými činidly pro snižování lipidů.
Atorvastatin vápenatý, popsaný v patentu US 5 273 995, který je zde začleněn jako odkaz, je v současnosti prodáván jako Lupitor® , mající chemický název [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-β,δ-dihydroxy-S-(1-methylethyl}-3-fenyl-4-[(fenylamino)• · • · · ·
ΦΦ · φ • · · φ φ φ · φφφφ karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanová kyselina, vápenatá sůl (2:1) trihydrát a vzorec
Ca
2+
Atorvastatin vápenatý je selektivní, kompetitivní inhibitor
HMG-CoA reduktázy. Jako takový je atorvastatin vápenatý potentní sloučeninou pro snižování lipidů a proto je vhodný jako hypolipidemické a/nebo hypocholesterolemické činidlo,
Patent US 4 681 863, který je zde začleněn jako odkaz, popisuje některé trans-6-[2-(3 nebo 4-karboxamidosubstituované-pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-ony včetně trans (±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N-4-difenyl-1-[(2— -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3karboxamidu.
Patent US 5 273 995, který je zde začleněn jako odkaz, popisuje enantiomery mající R formu kyseliny s otevřeným kruhem trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N-4-difenyl-l-[(2—tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1Hpyrrol-3-karboxamidu, tedy [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-β,δ-dihydroxy-5-{1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lří-pyrrol-1-heptanovou kyselinu, kterou je atorvastatin.
·· ·· ...... ·· :
« · · · ·· · ··· ·· · ··· ···· • · · ·· ·· ·· ·····
O · · · · · · * .* ?
Americké patenty s čísly US 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024;
5-123 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047;
284 793; 5 280 126; 5 397 792; 5 342 952; 5 298 627;
446 054; 5 470 981; 5 489 690; 5 489 691; 5 510 488;
998 633; a 6 087 511, které jsou zde zahrnuty jako odkaz, popisují různé postupy a klíčové meziprodukty pro přípravu amorfního atorvastatinu. Amorfní atorvastatin má nevhodné filtrační a sušící charakteristiky pro výrobu v širokém měřítku a musí být chráněn před teplem, světlem, kyslíkem a vlhkostí.
Krystalické formy atorvastatinu vápenatého jsou popsány v amerických patentech US 5 969 156 a 6 121 461, které jsou zahrnuty jako odkaz.
Zveřejněná mezinárodní patentová přihláška č. W02001/036384 údajně popisuje polymorfní formu atorvastatinu vápenatého.
Stabilní orální složení s atorvastatinem vápenatým jsou popsány v amerických patentech č. 5 686 104 a 6 126 971.
Atorvastatin je připraven jako vápenatá sůl, tedy vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-p,S-dihydroxy~5-(1-methylethyl)-3-fényl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1heptanové (2:1). Vápenatá sůl je vhodná, protože umožňuje, aby byl atorvastin běžně formulován například do formy tablet, kapslí, pastilek, prášků a podobných pro orální podávání. Dále existuje potřeba pro výrobu atorvastatinu v čisté a krystalické formě, která umožní, aby složení vyhovovala přísným farmaceutickým požadavkům a specifikacím.
Dále musí být postup, kterým bude atorvastatin vyráběn, dostupný výrobě v širokém měřítku. Dále je vhodné, aby byl produkt ve formě, která se snadno filtruje a snadno suší.
• · • · · ·
Nakonec je i ekonomicky žádoucí, aby byl produkt stabilní po delší časové období bez potřeby specielních skladovacích podmínek.
Nyní jsme překvapivě a neočekávaně nalezli nové krystalické formy atorvastatinu. Proto předložený vynález poskytuje atorvastatin v nových krystalických formách označených jako Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII, Forma XIV, Forma XV, Forma XVI, Forma XVII, Forma XVIII a Forma XIX. Nové krystalické formy atorvastatinu jsou čistější, stabilnější a mají výhodnější výrobní vlastnosti, než amorfní produkt.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je veden na krystal i ckon Formu „vatorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa;
20 relativní intenzita (>10%)a
4,9 (široký) 9
6,0 15
7,0 100
8,0 (široký) 20
8,6 57
9,9 22
16, 6 42
19,0 27
21,1 35
relativní intenzita 4,9(široký} 20 je 9.
« · • · · · • · · • · · · ·
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy V atorvastatinu, vyjádřený v termínech hodnot 26, stanoven na (kapilárním) difraktometru Inel:
2Θ
5/0
6,1
7,5
8,4 (široký)
8.7 (široký) 9, 9
16.7 19,0
-2Í/-2Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu V atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následnými spektry 13C nukleární magnetické rezonance v pevném stavu (ssNMR), kde chemický posun je vyjádřen v dílech na milion.
Přiřazení Chemický posun
C12 nebo C25 185,7
C12 nebo C25 176,8
C16 166,9
• · • · · I • ·
Aromatické uhlíky 138,7
C2-C5, C13-C18 136,3
C19-C24,C27-C32
133,0
128,4
122,0
117,0
116,3
C8,C1O 68,0
Uhlíky methylenu 43,1
C6,C7,C9,C11
C33 25,6
C34 19,9
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu V atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným Ramanovým spektrem s píky vyjádřenými v cm-1:
3062
1622
1604
1528
1478
1400
1413
1397
1368
1158
1034
1001
825
245
224
130
Ve výhodném provedení z prvního hlediska vynálezu je krystalickou formou V atorvastatinu trihydrát.
• · φφ ···· ·· · • · φ φ φφ · φφφ • · · φφ · φ φ · φ • · · · φ φφ φφ φφφφφ ··· ··· ··· * ······ · · · ·· ·
Z druhého hlediska je předložený vynález veden ňa krystalickou formu Ví atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v termínech 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa;
20 relativní intenzita (>10%)a
7,2 11
8,3 77
11,0 20
12,4 11
13,8 9
16,8 14
Xuz J 100
19,7 (široký) 22
20,9 14
25,0 (široký) 15
a relativní intenzita 13,8 (široký) 2Θ je 9.
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy VI atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ stanoven na (kapilárním) difraktometru Inel: • 44 4 4 4 4 4
4 4
4444
2θ
7,3
8,5
11,2
12.7 14,0
17.1 (široký)
18.7 19,9
21.1 (široký)
25.2 (široký)
Dále „je předložený-vynález veden ..na krystali úkon-..formn. VT .
atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následnými spektry 13C nukleární magnetické rezonance v pevném stavu (ssNMR), kde chemický posun je vyjádřen v dílech na milion.
Přiřazení Chemický posun
C12 nebo C25 176,5
C16 nebo C12 nebo C25 168,2
Cl 6 nebo C12 nebo C25 163,1
C16 nebo C12 nebo C25 159,8
• · · · • · • · · • · « • · · • « »9*·
Aromatické uhlíky 136,8
C2-C5, C13-C18 127,8
C19-C24,C27-C32
122,3
118,8
113,7
C8,C10 88,2
C8,C10 79,3 7,05
Uhlíky methylenu 43,3
C6,C7,C9,C11 36.9 31.9
C33,C34 25,9
C33,C34 22,5..,.
Z třetího hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu VII atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuK«; • · · · • · · · · ·· ·#·· ··
2Θ relativní intenzita (>10%)
8,6 76
10,2 70
12,4 (široký) 12
12,8 (široký) 15
17,6 20
18,3 (široký) 43
19,3 100
22,2 (široký) 14
23,4 (široký) 23
23,8 (široký) 26
25,5 (široký) 16
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy VII atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ stanoven na (kapilárním) difraktometřu Ihel:
2Θ
8,7
10,2
12.4 12,9 17,6
18.4
19.4
22,2
23.5 23, 9
25.6
44 ·· ···· 44 ·
4444 44 4 444
4 44 4 44··
4 4 44 44 44 4444· · 4 444 4 4 4
4444 444 ·· 4
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu VII atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následnými spektry 13C nukleární magnetické rezonance v pevném stavu, kde chemický posun je vyjádřen v dílech na milion.
Přiřazení Chemický posun
C12 nebo C25 186,5
C12 nebo C25 183,3
Cl2 nebo C25 176,8
C16 166,5
159,2
Aromatické uhlíky 137,6
C2-C5, C13-C18 128,3
C19-C24, C27-C32
122,3
119,2
C8, CIO 74,5
C8, CIO 70,3
C8, CIO 68,3
C8, CIO 66,2
Uhlíky methylenu 43,5
C6, C7, C9, Cil 40,3
C33, C34 26,3
C33, C34 24,9
C33, C34 20,2
ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ •Φ φφφφ φφ φφφφ φ φ · • φ φ φφφ φφφ φφ · φφ φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφφφ φφφ • Φ φ
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu VII atorvastatinu a jeho hydrátů charakterizovaných následným Ramanovým spektrem s píky vyjádřenými v cm1:
Ramanovo spektrum
3062
2927
1649
1603
1524
1476
1412
1397
1368
1159
W
998
824
114
Ve výhodném provedení třetího předmětu -vynálezu je krystalickou formou VII atorvastatinu seskvihydrát.
Ze čtvrtého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu VIII atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa: • · ·· 99 • · · · · « · · ♦ • ♦ ♦ · ♦ • · · · ···· ·· • » · · ♦ · · · · • · · 999·
9 9 9
99 9
2Θ relativní intenzita (>10%)a
7,5 61
9,2 29
10,0 16
12,1 10
12,8 6
13,8 4
15,1 13
16,7 (široký) 64
18,6 (široký) 100
20,3 (široký) 79
21,2 24
21,9 30
22,4 L9
25,8 33
26,5 20
27,4 (široký) 38
30,5 20
a Relativní intenzita 12,8 2Θ je 6 a 13,8 2Θ je 4.
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy VIII atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ stanoven na (kapilárním) difraktometru Inel;
2Θ
7,5
9,3
10,1
12,2
12,8 φφ · · • φ φ φ • φ φ • φ φ φφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φ • Φ φ φ φ φ • φφφ φ φ φφφφφ φφφ φφ φ
2Θ
13.8
15,1
16,6-16,9 18,5-18,9
20,2-20,6
21.3 22,0
22.5
25.9
26.5
27.4 (široký)
30.6
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu VIII atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následnými spektry i3C nukleární magnetické rezonance v pevném stavu, kde chemický posun je vyjádřen v dílech na milion.
Přiřazení Chemický posun
C12 nebo C25 186,1
C12 nebo C25 179, 5
Cl 6 167, 9
C16 161,0
• · · · · · • · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99
9
9 ·
• · ··<··
Přiřazení Chemický posun
Aromatické uhlíky 139,4
C2-C5, C13-C18 132, 9
C19-C24, C27-C32 128,7
124,7
121,8
116,6
C8,C10 67,0
Uhlíky methylenu C6, C7, C9, Cil 43,3
C33, C34 26,7
C33, C34 24,7
C33, C34 20,9
C33,C34 20,1
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu VIII atorvastatinu a jeho hydrátů charakterizovaných následným Ramanovým spektrem s píky vyjádřenými v cm-1:
Ramanovo spektrum
3065
2923
1658
1603
1531
1510
1481
1413 ·♦ ·*·· ·· « ·» ·· • · · · ·· e ··· • · · · · · ···· •· ····· ····»·« • · · · · 9 9 9 9
9999 99 » ·· ·
997
121
Ve výhodném provedení čtvrtého předmětu vynálezu je krystalickou formou VIII atorvastatinu dihydrát.
Z pátého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu IX atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa:
2Θ relativní intenzita (>10%)
8,8 50
9,4 (široký) 32
11,2-11,7 (široký) 26
16,7 59
17,5 (široký) 33
19,3 (široký) 55
21,4 (široký) 100
22,4 (široký) 33
23,2 (široký) 63
29,0 (široký) 15
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy IX atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ stanoven na (kapilárním) difraktometru Inel: ·* ·· • · · · · · • · · · · » · 9 9 · * • · · 9 9
9999 99 ·
* ► · • 9 9 9
9 9999
9 9
9
28
9,0
9,4
10, 0- -10,5 (široký)
11,8- 12,0 (široký)
16,9
17,5 (široký)
19,4 (široký)
21,6 (široký)
22, 6 (široký)
23,2 (široký)
29,4 (široký)
Z šestého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu X atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa:
2Θ relativní intenzita (>10%)
4,7 35
5,2 24
5,8 11
6, 9 13
7,9 53
9,2 56
9,5 50
10,3 (široký) 13
11,8 20
99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 ·
• 9 9 9
9 9 9 9
999 9999
9 9 9
99 9
2Θ relativní intenzita (>10%)
16,1 13
16,9 39
19,1 100
19,8 71
21,4 49
22,3 (široký) 36
23,7 (široký) 37
24,4 15
28,7 31
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy· X atorva-st-a-t inu - vyj ádř-ený·· v-t-ermí nech.....hodnot -žO-stanovenna (kapilárním) difraktometru Inel;
2Θ
4.7
5.2
5.8
6.9
7.9
9.2 9, 6
10,2-10,4
11.9
16.2 16, 9 19,1 19, 9
21,5 • ·
2&
22,3-22,6
23,7-24,0 (široký)
24,5
28,8
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu X atorvastatinu a jeho hydtátů, charakterizovaných následnými spektry 13C nukleární magnetické rezonance v pevném stavu, kde chemický posun je vyjádřen v dílech na milion.
Při řazení
Chemický posun
C12 nebo C25 187,0
Cl2 nébo C25 179,5
C16 165,5
C16. 159,4
Aromatické uhlíky 137, 9
C2-C5, C13-C18 134,8
C19-C24, C27-C32 129, 4 127.9 123,2 119.9
C8,C10 71,1
Uhlíky methylenu 43,7
C6, C7, C9, Cil 40,9
C33 26,4 25,3
• ·
C34 20,3
18,3
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu X atorvastatinu a jeho hydrátů charakterizovaných následným Ramanovým spektrem s píky vyjádřenými v cm“1:
Ramanovo spektrum
3062
2911
1650
1603
1525
1478
Τ4ΪΓ
1369
1240
1158
1034
999
824
116
Ve výhodném provedení šestého předmětu vynálezu je krystalickou formou VIII atorvastatinu trihydrát.
Ze sedmého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XI atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 20 a relativních • φ φφφ φφφφφ intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno ha Shimadzu difraktometru se zářením CuKa:
20 relativní intenzita (>10%)
10, 8 (široký) 58
12,0 12
13,5 11
16,5 52
17, 6- -18,0 (široký) 35
19,7 82
22,3 loo
23,2 26
24,4 28
25, 8 i i
26,5 30
27,3 31
28,7 19
29,5 12
30,9 (široký) 17
32,8 (široký) 11
33,6 (široký) 15
36,0 (široký) 15
38,5 (široký) 14
Z osmého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XII atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 20 a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shimadzu difraktometru se zářením CuK«:
• * • 1 ·· ··· ···· • · · · · ·· · · · · · · · • · · · · · ··· ······ .·· · ·· ·
2Θ relativní . intenzita (>10%)a
5,4 35
7,7 24
8,8 11
8,6 13
8,9 53
9,9 56
10,4 (široký) 50
12,5 13
13,9 (široký) 20
16,2 10
17, 8 70
19,4 100
20, 8 _
21,7 13
22,4- •22,6 (široký) 18
24,3 19
25,5 24
26,2 11
27,1 8
a Relativní intenzita 13,9 (široký) 2Θ je 9 a 27,1 2Θ je 8.
Dále byl následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy XII atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ stanoven na (kapilárním) difraktometru Inel:
4 4 44 ···· ·· 4
4 4 4 4 4 4 · 4 4 ·· · ··· · 4 4 4 • · · 4 4 · · ·· 4 444· • · · 4 4 4 ··· «4444« 44 4 44 4
2θ
5,4
7,7
8,1
8,6
8.9 10,0
10.5
12.6
14,0 (široký)
16,2
17.9
19.4
-2^-921,8
22,5-22,8 (široký)
24.4
25,6
26.4
27,2
Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu XII atorvastatinu a jeho hydrátů charakterizovaných následným Ramanovým spektrem s píky vyjádřenými v cm1:
Ramanovo spektrum
3064
2973
2926
1652 ·* ·· ···«·· «·· • · · · ·· · *«· • · · *·· ···· • · ····· ··» ··*» «·« *·· · « » _, ·······»» ·· ·
Ramanovo spektrum
1603
1527
1470
1410
1367
1240
1159
1034
1002
823
Z devátého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XIII atorvastatinu a jeho hydrátů,charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Shímadzu difraktometru se zářením tíuKa;
2Θ relativní intenzita (>10%)
8,4 100
8,9 82
15,7 (široký) 45
16,4 (široký) 46
17,6 (široký) 57
18,1 (široký) 62
19, 7 (široký) 58
20,8 (široký) 91
23, 8 (široký) 57
·* ·«·« • · · · · · • · · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999999 99 9
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9 ·
Z desátého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XIV atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřéným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stahoveno na Brukerově D5000 difraktometru se zářením CuKa;
20 relativní intenzita (>10%)
5,4 41
6,7 31
7,7 100
8,1 35
9,0 65
16,5 (široký) 15
17,6 (široký) 17
18,0- 18,7 (široký) 21
19,5 (široký) 18
Z jedenáctého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XV atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 20 a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Brukerově D5000 difraktometru se zářením CuK^.·
Z dvanáctého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XVI atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 20 a relativních • · · ·
intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Brukerově D5000 difraktometru se zářením CuKa;
20 relativní intenzita (>10%)
. 5,2 37
6,4 34
7r5 100
8,7 79
10,5 (široký) 19
12,0 (široký) 10
12,7 (široký) 17
16,7 26
18,3 (široký) 27
23
20,1-20,4 (široký) 37
21,2-21,9 (široký) 32
22,9-23,3 (široký) 38
24,4-25,0 (široký) 35
Dále, následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy XVI atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ byl stanoven na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa;
2Θ
7,6
8,8
10,2
12,5 • · · · · • ·
16,8
18,2
19,3
20,5
23,0
24,8
Dále, následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy XVI atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 20 byl stanoven na Inel (kapilárním) difraktometru:
5.1
6.2 7,3
8.7
10,2 (široký)
12,0 (široký)
12.7 (široký)
16.7
18,0 (široký)
19.5 (široký)
20,0 - 20,5 (široký)
21.5 - 21,6 (široký)
22,9 - 23,3 (široký) 24,0 - 25,0 široký)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · ·· · · · · · · ·
OQ ··· · · * 9 9 9
999999 99 9 99 9
Z třináctého hlediska je předložený vynález veden na krystalickou formu XVII atorvastatinu a jeho hydráty, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 20 a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Brukerově D5000 difraktometru se zářením CuKa: relativní intenzita (>10%)
5, 0 27
6,1 33
7,3 100
7,9 30
8,5 29
9,1 22
10, 0 45
12,1 (široký) 24
14,8 17
16,0-16,5 (široký) 20
17,5 (široký) 28
19,0 (široký) 46
19,5 65
20,2 (široký) 47
21,3 64
21,6 55
22,0 45
Ze čtrnáctého hlediska se předložený vynález týká krystalické formy XVIII atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 20 a relativních intenzitách s relativní intenzitou • Λ
>10% stanoveno na Brukerově D5000 difraktometru se zářením CuKa;
2Θ relativní intenzita (>10%)
8,0 100
9,2 (Široký) 52
9,7 (široký) 40
12,1 24
16,6 (široký) 48
18,5 67
Dále, následný rentgenový práškový difraktogram krystalické rormy Xvi±i atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ byl stanoven na Shimadzu difraktometru se zářením CuKa:
2Θ
7,7
9,3
9,9
12,2
16,8
18,5
Dále, následný rentgenový práškový difraktogram krystalické formy XVIII atorvastatinu vyjádřený v termínech hodnot 2Θ byl stanoven na Inel (kapilárním) difraktometru:
9
9
9 9
2Θ
7,9
9,2 (široký)
9,8 (široký)
12,2 (široký)
16,7 (široký)
18,5
Z patnáctého hlediska se předložený vynález týká krystalické formy XIX atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovaných následným rentgenovým práškovým difraktogramem vyjádřeným v hodnotách 2Θ a relativních intenzitách s relativní intenzitou >10% stanoveno na Brukerově-B&O-QO difraktometru se zářenímCuKa-
2Θ relativní intenzita (>10%)
5,2 32
6,3 28
7,0 100
8,6 74
10,5 34
11,6 (široký) 26
12,7 (široký) 35
14,0 15
16,7 (široký) 30
18,9 86
20,8 94
23,6 (široký) 38
25,5 (široký) 32
Jako inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou nové krystalické formy atorvastatinu vhodnými hypolipidemickýmí a hypocholesterolemickýmí činidly stejně jako látkami pro léčení osteoporózy a Alzheimerovy choroby.
Ještě dalším provedením předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice pro podávání účinného množství krystalinické formy V, formy VI, formy VII, formy VIII, formy IX, formy X, formy XI, formy XII, formy XIII, formy XIV, formy XV, formy XVI, formy XVII, formy XVIII nebo formy XIX atorvastatinu v jednotkové dávkové formě pro léčebné postupy zmíněné výše. Nakonec je předložený vynález veden na způsob přípravy formy V, formy VI, formy VII, formy VIII, formy IX, formy X, formy XI, formy XII, formy XIII, formy XIV, formy XV, formy XVI, formy XVII, formy XVIII nebo formy XIX atorvastatinu.
Popis obrázků na výkresech
Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady, které se vztahují k přiloženým obrázkům 1 až 35, jejichž krátký popis je uveden níže:
Obr.1: Difraktogram formy V atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.2: Difraktogram formy VI atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.3: Difraktogram formy VII atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.4: Difraktogram formy VIII atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.5: Difraktogram formy IX atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.6: Difraktogram formy X atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
• · • · · · • · « · · · • · · ·» ·
Obr. 7: Difraktogram formy XI atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.8: Difraktogram formy XII atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.9: Difraktogram formy XIII atorvastatinu získaný na difraktometru Shimadzu XRD-6000.
Obr.10: Difraktogram formy XIV atorvastatinu získaný na
Brukerově D 5000 difraktometru.
Obr.11: Difraktogram formy XV atorvastatinu získaný na
Brukerově D 5000 difraktometru.
Obr.12: Difraktogram formy XVI atorvastatinu získaný na
Brukerově D 5000 difraktometru.
Obr.13: Difraktogram formy XVII atorvastatinu získaný na
Brukerově D 5000 difraktometru.
Obr.14: Difraktogram formy XVIII atorvastatinu získaný na
Brukerově D 5000 difraktometru.
Obr.15: Difraktogram formy XIX atorvastatinu získaný na
Brukerově D 5000 difraktometru.
Obr.16: Difraktogram formy V atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr.17: Difraktogram formy VI atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr.18: Difraktogrgm formy VII atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr.19: Difraktogram formy VIII atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr.20: Difraktogram formy IX atorvastatinu získaný na difraktometru Inél XRG-3000.
Obr.21: Difraktogram formy X atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr.22: Difraktogram formy XII atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr. 23: Dif.rakt ogram formy XVI atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
• · ♦« · · • · · · ·· * · * * • » · · · » · · · * • · 9 99 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 99 9
Obr.24: Difraktogram formy XVIII atorvastatinu získaný na difraktometru Inel XRG-3000.
Obr.25: Spektrum magnetické 13C nukleární resonance v pevném stavu s vedlejšími spinovými pásy označenými hvězdičkou formy
V atorvastatinu.
Obr.26: Spektrum magnetické 13C nukleární resonance v pevném, stavu s vedlejšími spinovými pásy označenými hvězdičkou formy
VI atorvastatinu.
Obr.27: Spektrum magnetické 13C nukleární resonance v pevném stavu s vedlejšími spinovými pásy označenými hvězdičkou formy
VII atorvastatinu.
Obr.28: Spektrum magnetické 13C nukleární resonance v pevném· stavu s vedlejšími spinovými pásy označenými hvězdičkou formy
VIII atorvastatinu.
Obr.29: Spektrum magnetické i3C nukleární resonance v pevném stavu formy X atorvastatinu.
Obr.30: Ramanovo spektrum formy V.
Obr.31: Ramanovo spektrum formy VI.
Obr.32: Ramanovo spektrum formy VII.
Obr.33: Ramanovo spektrum formy VIII.
Obr.34: Ramanovo spektrum formy X.
Obr.35: Ramanovo spektrum formy XII.
PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU
Krystalická Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII, Forma XIV, Forma XV, Forma XVI, Forma XVII, Forma XVIII a Forma XIX atorvastatinu mohou být charakterizovány svými rentgenovými práškovými difraktogramy, svým spektrem stanoveným nukleární magnetickou rezonancí (NMR)v pevném stavu a/nebo Ramanovými spektry.
XII, XIII, XIV, XV, XVI,
RENTGENOVÁ PRÁŠKOVÁ DIFRAKCE
Formy V, VI, VII, VIII, IX, X, XI,
XVII, XVIII a XIX
Formy V, VI, Vit, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII a XIX atorvastatinu byly charakterizovány jejich rentgenovými práškovými difraktogramy. Rentgenové práškové difraktogramy forem V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII nebo XIII atorvastatinu byly prováděny na rentgenovém práškovém difraktometru Shimadzu XRD-6000 použitím CuK« záření. Zařízení je vybaveno jemným ohniskem rentgenové trubice. Napětí a proud trubice byly nastaveny na 40 kV a 40 mA. bivergence a rozptylové štěrbiny byly nastaveny na 1° a přijímací štěrbina byla nastavena na 0,15 mm. Difrakční záření bylo detekováno Nal detektorem scinfiJa.ee—Ryj o„„ použito -theta.-dvě—spojité snímání při 3°/min (0,4 sek/0,02°krok) od 2,5 do 40°20. Silikonový standard byl analyzován každý den pro kontrolu nastavení zařízení. Rentgenové difrakční obrazce forem XIV,
XV, XVI, XVII, XVIII a XIX byly získány na Brukeřově D 5000 difraktometru použitím záření mědi, fixních štěrbin (1,0; 1,0; 0,6 mm) a Kevex detektoru pevného stavu. Data byla shromažďována od 3,0 do 40,0 stupňů ve 20 při velikostí kroku 0,04 stupňů a doby kroku 1,0 sekundy. Mělo by být zmíněno, že Bruker Instruments koupil Siemans; proto zařízení Bruker D 5000 je v podstatě stejné jako Siemans D 5000.
Rentgenové práškové difraktogramy forem V, VI, VII, VIJI, IX,
X, XII, XVI a XIII atorvastatinu byly také prováděny na difraktometru Inel- Rentgenové difrakční analýzy byly prováděny na difraktometru Inel XRG-3000 vybaveném detektorem
CPS (Curved Position Sensitive) s 20 rozpětím 120 stupňů.
Skutečné časové údaje byly shromažďovány použitím CuBC záření • · • · · 4 se začátkem při přibližně 4 °2Θ při rozlišení 0,03 °2θ. Napětí a proud trubice byly nastaveny na 40 kV a 30 mA. Vzorky byly připraveny pro analýzu zabalením do tenkostěnných skleněných kapilár. Každá kapilára byla upevněna na hlavu goniometru, která je opatřena motorem pro umožnění otáčení kapiláry během snímání dat spektra. Kalibrace zařízení se prováděla denně použitím silikonového referenčního standardu. Difraktogramy Inel pro dostupné formy jsou znázorněny na obrázcích bez odečtení základní linie. Výpočet intenzit z těchto difraktogramů je znám ze stavu techniky a zahrnuje odečtení základní linie pro výpočet difrakce pozadí (jako rozptylu z kapiláry).
K měření rentgenové práškové difrakce na Shimadzu nebo Brukerove zařízení, jako se používají pro zde uvedená měření, je vzorek obvykle vložen do držáku s dutinou. Vzorek prášku je sl -i sován ski pněným pndl ηζηίτη.....qklí npho......poHnbným,—aby- sezajistila nahodilost povrchu a správná výška vzorku. Potom je držák se vzorkem vložen do zařízení (Shimadzu nebo Bruker). Zdroj rentgenového paprsku byl umístěn nad vzorek, nejprve v malém úhlu vzhledem k rovině držáku, a pohyboval se v oblouku, který spojitě zvyšoval úhel mezi dopadajícím paprskem a rovinou držáku. Stanovení diferencí spojených s rentgenovou práškovou analýzou vyplývalo z řady faktorů zahrnujících: (a) chyby při přípravě vzorku (jako jé výška vzorků), (b) chyby přístroje (jako chyby plochy vzorku), (c) kalibrační chyby, (d) operační chyby (včetně chyb vzniklých při stanovování umístění píku) a (e) preferovanou orientaci. Kalibrační chyby a chyby spojené s výškou vzorku byly často příčinou posunu všech píků ve stejném směru ve stejném rozsahu. Malé rozdíly ve výšce vzorku na plochém držáku vedou k plošnému přemístění polohy XRPD píků. Systematická studie ukázala, že při použití Shimadzu XRD-6000 v typickém Bragg-Brentano uspořádání vedou rozdíly ve výšce vzorku o 1 mm k posunu píku ve výšce až 1°2Θ (Chen, a kol., J. Pharmaceutdcal and Biomedical Analysis., ·♦♦» • 4 · · • 4 4 4
4 4
4 4 · · •4 4444 • 4 4 • · · • 4 4 4
4 4
4
4 · 4
4 4 4
44444
2001; 26:63). Tyto posuny mohou být identifikovány z rentgenového čifraktogramu a mohou být eliminovány kompenzací posunu (použitím systematického korelačního faktoru na všechny hodnoty umístění píků) nebo rekalibraqí zařízení. Naopak při použití zařízení Inel se vkládá vzorek do kapiláry, která je umístěna uprostřed zařízení. Tím se minimalizují chyby spojené s výškou vzorku (a) a preferovanou orientaci (e). Jelikož se při použití kapilár neupravuje výška vzorku manuálně, jsou umístění píků při měřeních Inel obvykle přesnější než ze zařízení Shimadzu a Bruker. Jak bylo zmíněno výše, je možné ověřovat měření z různých zařízení použitím systematického korekčního faktoru k přenosu umístění píku do správné pozice. Obecně, tento korekční faktor přenese umístění píku ze zařízeních Shimadzu a Bruker do souladu s Inel a bude v rozmezí 0 až 0,2° 2Θ.
Tabulka 1 uvádí seznam 2Θ a relativních intenzit všech čar vzorku s relativní intenzitou > 10 % pro krystalické formy V XIX atorvastatinu. Čísla uvedená v této tabulce jsou zaokrouhlená čísla.
X ·· ···· » *
9 9
999^
9999 ' já- ·· > .t? t; cn ca C o
SSt oi £ Δ
Ν Ν ’ί Ν ΓΊ rs — ΓΦ
CM ©
Ό Ch
CO £Ο ο’ ο
VS Os CM CO CM ΓΠ Ό* Γ
Tabulka 1: Intenzity a umístění píku všech difrakčních čar s relativní intenzi tou vyšší než 10%a pro formy V až XIX (Měřeno na difraktometru Shimadzu) (str. 1 ze 3)
C Ο —·
Έ οο CM ιη ·*—
CMV-jCNOOOOr-O •nmooocMcM—‘co
Φ
CM * S .*· > ád ν® -r; co (32 S 2 |οί c &
φ
CM les £
Φ
CM w ©** ff O O ~ c A o
CM
I·© 22 Ž «0 c Φ .«— (J> MA «2 =Δ·
Φ
CM i-š -I g l« g 2 <2 •Φ
CM , - ť$ . z—<
l-ž % £ ,32 g 2 <2 = Δ
Φ
CM po
O »n •Q 00 c- tn CM X 00 <q
CM rn so < O\ cm’ cň tri SO
A MA MA so ·· CM CM CM CM CM
'i/ist^nnsoonon©
Nooc>0\fS«^r)W — O\ ví»ns©r*oso\©~ \d s©
CMsoosc*sw%©mfn»rj *
c* < <
# ~ c*: ιλ m x
Os CM —4 <— CM CM CM CM #
CM r*·
CM o
Ph ctí
TT (U <x>
CM °°A
CO ϊ—ί cá o
ω —>
Φ <N °3,
C-i r—H <2
I • λ
Ch o
””í oo co ,— ttOo^orrttTrofrTf©^ ls© cm *- — *-* © © c* cm m ~
Q (S O Q « oo c*’ os’ © * * * At Al _M t** so m cm os
CM CMtm «η oo o —’ cm’
S CM CM CM
O CN ΓΝ m Ό oo ,'so © cm «η O C- — o m ©
CM Tř © CS so so — — CM CM —
I * * * * * * * sOCM^So^cQ^CM^OO^ ·-- © ai rvi C* OO Os ¢4 cň m SO — — ~~CMCMCMCM
PO —· r— r(CM ΓΊ 00 ©
CM
CM tc CM — vs <2 o
&
σΓ o -'—> Φ CM s
I vtn 'ormu XII 13,9 (široký) 2Θ je 9 a 27,1 2Θ je 8.
* ©
*r>
CM oo V-)
CM cn SO oo ^© -e r- oo 3Z
Os ©
CM los *n © © t·** — © cm »n
CM CM CM Tt
CM * oS
Os Η H © r- «i °° \O O Ό O ~ o< so o< —:
— CM ··
9999 ·· ·♦·«
9 • · · • ·· ·*
ja co C
o <D
£ť C
CSeoSvV^O^inOOxf-OQfx) η ΓΊ _ η N n — m co o\ m m (ΝΡΊονο .’ΟΓ^'-ίΓ^.,νοιο — — — M N N
Tabulka 1. Intenzity a umístěni piku všech difrakěních car s relativní intenz tou vyšší než 10%a pro formy V až XIX (Měřeno na difraktometru Shimadzu) (str. 3 ze 3) já 'Τ' > .ti — €0 O' co c O — Οι) tí A oi £ <>
o
CM § (N O TT oo t~2 v rs Tf Ό _ * * — <x <n
2 « σ\ O) i, — ,τ= s®
CO θ'*
C
» > T* CO O o Os CM vo tj- r- o 00 SO VJ r* Tř «η v>
- CM ✓ co co CM CM ττ CM CM CM TT SO Tř KO vo
*
<n
O ·—1 co Os uo o * 00 SO* ♦ uo * o <n * CM co so o
vS s© r*’ od Os o CM tj· 1 O r-’ Os Os O CM CM CM CM CM
SO
Iš « £ 2 g 2 £ S Δ,
CD
CM
ÁC > ,tí x® •J3 « £ g 2 <S £ A š ΰ* ’« °>
g 2 £ C Δ .ti x® ·.- co ©* g 2 & = A
r** O Os Os o t-* so r* CO t-* CM 00 «Λ
co co C CM CM CM co CO CO co
* * * #
ΤΓ Os co o
ΓΜ tJ- »n r* * vo * o * r-ζ r- SO* * CO uo Os o cm CM co CM •n cm
tn sd od o CM CM od 1 » CM 1 os 1 TT
O »—< CM Tj*
CM CM CM CM
SO oo Os Os CM co OO CM
CM CM r“* CO co Tř co CO
*
SO r>^-oo»n — mifionz.
wososot**ooooos.o
Os _ __ o •q- m 2 CD Ό — — CsJ — u-> <n in r- — oo _ ♦ * oo' * mm — ν-ί'ΟΓ-'οο'οχΌ'Γ'^,σΙ oo
SrMV-l^Ot—fMOO — rτΤ Os OO 00 vS k© * *· * * r* so — oo oo oo’ o\ o m “ - N fS o
&
od • c
Tt <υ 4«—>
CD
CM oo
CO ctí
VO o
-T—5
CD <N
OO cf £
O Í O g o s «η c Q §
M Cú O - Λ >» -í <a o
.2 o '«j fa xz> ft« té <8 • · * · · · 9 9 · ·»« • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 99 9 9999 ··· 9 9 9 9 9 9 “v ·· ···· ·♦ · ·· *
Protože je známo pouze 19 krystalických forem atorvastatinu, každá forma může být identifikována a rozlišena od jiných krystalických forem buď kombinaci čar nebo obrazcem, které se liší od rentgenových práškových difrakcí jiných forem.
Například tabulka 2 uvádí seznam kombinace píku 2Θ pro formy V až XIX atorvastatinu, tedy řadu rentgenových difrakčních čar, které jsou jedinečné pro každou formu. Formy I až IV atorvastatinu popsané v patentech Spojených států amerických č. US 5 969 156 a US 6 121 461 jsou zahrnuty pro porovnání.
·· ·* • · · · • « · • · · • · · ·« ···· »»»· ·*
I * • * ··»·
Tabulka 2 t~- crx σ\ cn '-j oo ě G >' ¢/ un o vo un *
r~
Ch oo un O oo O Ol oo O —M r-l r—I Ol itS oo
* * * * *
V“) ΠΊ o o
oí O\ *—< d o
r—< < < CM Ol m
* * ol <o vn oo' o
od d d ifS o
Um
ItS o
ttií2 o
Um lun ol o t· Ό co d d ® °° 2 .—I t—i r-l CM , * * \o n oo o m m d Ol d <*oj cn o un > co 1 cc jo o o Ch ^© d G od duo t*** Ol Γ—; mt —' [d uň d σ-< o <n rt σ\ N cd d d -d r— ,-t 04
3d un o od d un o' C Ol k© m o\ d d o
u<
o
Um >
4—·*
X o
Um
O !Um ':
un rn
0-1 O\ r—« <—< *-1 04
Γ4 3 Ό r- t-; (Λ Ό S od d
O;
un d un d
ΤΓ cn
o ts m <7
♦—» Ch
o Ol Ol Ol
*
*n O\ CTs *—< t
d
> > T un d d cd Ch st Ch oo oo od od d cn
OJ Ol c->
«* «
H u
o
Um
X ε
Um
O i—i
X > O C O O; » v |d od cd od d d d í* oo · un o o o g n
M-M r-. Ol * Široký
Formy I až XHI byly měřeny na difraktometru Shimadzu XRD-6000. Fo my XIV až XIX byly měřeny na difraktometru Bruker D 50001,
Forma Π 2Θ píků z patentu US 5 969 156.
·· • 9 9 · · · • 9 · · · • · · · · 9 • 99 · · ·· 9999 ··
9999
9
9 9 9 ·9·«
9 9 9 999»
9 9 9
99 9
NUKLEÁRNÍ MAGNETICKÁ REZONANCE (NMR) V PEVNÉM STAVU
Metodika 13C NMR spektra v pevném stavu byla získána při 270 nebo 360 MHz zařízení Tecmag. Při 68 MHz (13C frekvence) pro získání dat bylo použito vysokosilové protonové rozpojování a křížová polarizace s magickým-úhlovým otáčením při přibližně 4,7 a 4,2 kHz nebo 4,6 a 4,0 kHz; a 4,9 a 4,4 kHz byly použity pro získání dat při 91 MHz (13C frekvence) . Magický úhel byl upraven s použitím Br signálu KBR detekováním vedlejších pásů. Vzorek byl zabalen do 7 mm Doty rotoru a použit pro každý experiment. Chemické posuny byly odkazovány externě na adamantin s výjimkou Formy X, kde jsou chemické posuny svévolné.
Tabulka 3 ukazuje NMR-spektrum pevného stavu pro krystalické formy v, VI, VII, VIII a X atorvastatinu.
F
V ·* ·· • · · · • · · • ♦ * • · · «· ···· et ···· • · • · • · · * ·
9 9 9 9
999 9 · *
Tabulka 3: Chemické posuny ve formách V, VI, VII, Vlil a x atorvastatinu
Chemický posun
V VI VII VIII X
185.7 186.5 186.1 187.0
183.3 179.5
176.8 176.5 176.8 179.5
166.9 168.2 166.5 167.9 165.5
163.1 161.0
159.8 159.2 159.4
138.7 136.8 137.6 139.4 137.9
136.3 132.9 134.8
133.0
129.4
128.4 127.8 128.3 128.7 127.9
124.7 123.2
122.0 122.3 122.3
121.8
118.8 119.2 119.9
117.0
116.3 116.6
113.7
88.2 74.5
79.3
70.5 70.3 71.1
68.0 68.3 67.0
66.2
43.1 43.3 43.5 43.3 43.7
40.3
36.9 40.9
31.9
• ·
• · · • · · · ·
Tabulka 3- pokračování
Chemické posuny ve formách V, VI, VII, VIII a X atorvastatinu
Chemický posun
V VI VII VIII X
25.6 25.9 26.3 26.7 26.4
24.9 24.7 25.3
22.5 20.2 20.9 20.3
19.9 20.1
18.3
Formy V, VI, VII. VIII a X: Jsou zde ukázány relativní intenzity píků nad 20 (4,5/ 4,6; 4,7 nebo 4,9 kHz CPMAS). Spektra byla získána použitím dvou různých rychlostí magických-úhlových rotací, aby se určila spinová postranní pásma.
Forma X: Jsou zde ukázány relativní intenzity píku nad 20 (5,0 kHz CPMAS).
Tabulka 4 ukazuje jedinečné NMR píky v pevném stavu pro formy V, VI, VII, VIII a X atorvastatinu, tedy píky v ± 1,0 ppm.
Formy I až IV atorvastatinu jsou zahrnuty pro porovnání.
Tabulka 4.
fC oo
_ŮĎ_
Tabulka 4 Formy I až VIII a X jedinečných NMR- píků v pevném o
to
Os oi
O p->
>
S t-4
O to cn cn oo
OO V>
Ό fΓ-
> Os Os
Ě rn s© 1—«
tu O SO m m
w oo s£>
O to o
to· oo rň
Ό
Os t~2 o
to
O to
O to
O — O
SO -íT
oo oo
1—4 Os uS
SO
o O O
T—< rn T—’ O
oo so Ό
T-H 1—1 •i—(
c-i oo
Os
SO • ·
RAMANOVA SPEKTROSKOPIE
Metodika:
Ramanovo spektrum bylo získáno na Ramanově přídavném zařízení připojeném k Fourierově transformačnímu infračervenému spektometru Nicolet Magma 860. Zařízení využívá excitační vlnové délky 1064 nm a výkonu laseru přibližně 0,45 W neodymem dopovaného ytrium-aluminium granátu (Nd:YAG). Spektrum reprezentuje 64 až 128 takzvaných skenů (snímků) získaných při rozlišení 4 cm-1. Vzorek byl pro analýzu připraven vložením části do skleněné trubičky o průměru 5 mm a umístěním této trubičky do spektrometru. Spektrometr byl v době užití kalibrován (vlnová délka) sírou a cyklohexanem.
Tabulka 5 znázorňuje Ramanova spektra pro formy atorvastatinu
V, VI, VII, Vlil, X a XII.
• · • ·
Tabulka 5 Seznam Ramanových plků pro formy V, VI, VII, VIII, X
a XII atorvastatinu
Forma V Forma VI Forma VII Forma VIII Forma X Forma XII
3062 3058 3060 3065 3062 3064
2973
2935 2927 2923 2911 2926
1652 1651 1649 1658 1650 1652
1604
1528 1556
1525 1510
1481
1478 1478 1476 1478 1470
1440
1413 1412 1412 1413 1411 1410
1397 1397
1368 1368 1369 1367
1240 1240
1158 1157 1159 1158 1159
1034 1034 1034 1034
1001 997 998 997 999 1002
825 824 824 823
245
224
130
114 121 1.16
jsou znázorněny relativní píky intenzity nad 20.
Tabulka 6 uvádí seznam jedinečných Ramanových plků pro formy atorvastatinu V, VI, VII, VIII, X a XII, tj., jediná další forma má pík s + 4 cm-1. V případě forem VI a X je to jedinečná kombinace plků. Formy I až IV atorvastatinu jsou zahrnuty pro srovnání.
Tabulka 6 itS co
Γ
Os
CM <M
Ό
C2 co o\ cm w->
CM tn o
Ph «Λ M co
V
CM
ΓOs
Tabulka 6 Formy I až VIH, X a XII jedinečných Ramanových pí kd
Ph e
s í>
o
U-.
Sfž
O tlH
O
Ph co
oo V) ^0 w-i
>n co CM
o Os vn on
co CM
r- o os co tí· co —1 co
CM
VO CM <—« co CM —<
OO o O 1—1 l— CM cn
m SO oo CM OO m
O\ S© oo
CM t—, v—4 T—<
CO OS Ό UO SD CO
o CM OS CM
oo r- CO x3-
o <T) v T—<
m l
p?
tP cž •9
I
MSI >s o
• ·
Φ φ φ φ
ΦΦΦ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ φ φ • φ φ
Krystalické formy V až XIX atorvastatinu podle předloženého vynálezu mohou existovat v bezvodých formách stejne jako hydratovaných a solvatovaných formách. Obecně jsou hydrátováné formy ekvivalentní nehydratovaným formám a jsou uvažovaný za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu. Krystalická forma XIV obsahuje kolem 6 mol vody. Přednosthě obsahuje forma XIV 6 mol vody. Krystalické formy V, X a XV atorvastatinu obsahují kolem 3 mol vody. Přednostně obsahují formy atorvastatinu V, X a XV 3 mol vody.
Krystalická forma VII obsahuje asi 1,5 mol vody. Přednostně forma VII atorvastatinu obsahuje 1,5 mol vody. Krystalická forma VIII obsahuje asi 2 mol vody. Přednostně forma VIII atorvastatinu obsahuje 2 mol vody.
Krystalické formy XVi-xxx mohou existovat jako solváty.
Krystalické formy atorvastatinu podle předloženého vynálezu, bez ohledu na rozsah hydratace a/nebo solvatace, mající ekvivalentní rentgenové difraktogramy, ssNMR nebo Ramanova spektra, jsou v rozsahu předloženého vynálezu.
Krystalické formy, obecně, mohou mít výhodné vlastnosti. Polymorfní látka, solvát nebo hydrát je definován svou krystalovou strukturou a vlastnostmi. Krystalová struktura muže být získána z rentgenových údajů nebo aproximována z jiných dat. Vlastnosti jsou určeny zkouškami. Chemický vzorec a chemická struktura nepopisují nebo neurčují krystalovou strukturu konkrétní polymorfní nebo krystalické hydrátové formy. Nelze rozhodnout o konkrétní krystalické formě na zaklade chemického vzorce, ani chemický vzorec neříká, jako určit konkrétní krystalickou pevnou formu nebo popsat její vlastnosti. Zatímco chemické sloučeniny mohou existovat ve třech stavech - pevném, v roztoku a plynném •9 9999
stavu, krystalické pevné formy existují pouze v pevném stavu. Pokud je chemická sloučenina rozpuštěna nebo roztavena, krystalická pevná forma je rozbita a dále neexistuje {Wells J.I., Aulton M.E. Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design. Reformulation, Aulton M.E., éd., Churchill Livingstone, 1988; 13:237).
Zde popsané nové krystalické formy atorvastatinu mají výhodné vlastnosti. Forma VII má dobrou chemickou stabilitu, která je srovnatelná s formou I (popsanou v americkém patentu č.
US 5 969 156). Jelikož nekrystalické formy atorvastatinu nejsou chemicky stabilní, je tato vlastnost významnou výhodou, která se promítne do prodloužené doby skladovatelnosti a delší doby exspírace. Forma VII může být připravena z acetonu/vody, zatímco forma I je připravena z více toxického systému methanol/voda. Forma VII je seskvihvdrát a obsahuje méně vody.
v tom smyslu, že jednotková hmotnost formy VII obsahuje více molekul atorvastatinu, a tedy má větší účinnost.
Schopnost materiálu tvořit dobré tablety v komerčním měřítku závisí na rozmanitosti fyzikálních vlastností léčiva, jako jsou „tabletovací indexy popsané v Hiestand H., a Smith D., Indices of Tableting Performance, Powder Technology, 1984; 38:145-159. Tyto indexy lze použít k identifikaci forem atorvastatinu vápenatého, který má skvělou tabletovací výkonnost. Jedním takovým indexem je Brittle Fracture. Index (BFI), který vyjadřuje křehkost# a rozmezí od 0 (dobrá-nízká křehkost) do 1 (slabá - vysoká křehkost). Například forma Vil je méně křehké než forma I. Tato nižší křehkost naznačuje na snazší výrobu tablet.
Forma VIII má také méně vody než forma I (dihydrát vs trihydrát) a proto gram formy VIII obsahuje více molekul atorvastatinu.
·« ··«« • · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · ····· ··· ···· • · · ··· ··· ·· ···· ·· · ·· ·
Forma X je výhodná v tom, že může být připravena z méně toxického systému isopropanol (IPA) : voda; tím se lze vyhnout více toxickému systému methanol : voda.
Forma XII má nejvyšši teplotu tavení (210,6 °C) . Jelikož vysoká teplota tavení koreluje se stabilitou při vysoké teplete, znamená to, že tato forma je stabilnější při teplotách blízko teploty tavení. Formy s vysokou teplotou tavení mohou být výhodné, pokud se použijí zpracovatelské metody zahrnující vysoké teploty. Forma XII je také připravena z méně toxického systému tetrahydrofuran (THF): voda.
Forma XIV je připravena použitím méně toxického systému THF/voda,
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy krystalických forem V až XIX atorvastatinu, který zahrnuje krystalizáci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech 2a podmínek, které vedou ke krystalickým formám V až XIX atorvastatinu.
Přesné podmínky, za kterých jsou tvořeny krystalické formy V až XIX atorvastatinu, lze určit empiricky, a je pouze možné uvést řadu metod, které byly nalezeny jako výhodné v praxi.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny a podávány v široké nabídce orálních a parenterálních dávkových forem. Proto mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány injekčně, tedy intravenosně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž podávány inhalacemi, například intranasalně. Dále mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány transdermálně. Odborníkovi v dané oblasti techniky bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku ·· ···· ·· ·♦ • · · • * · * * · ···· * * · · · · · · · · ····
ΓΟ ··· * · · ··· □2 ·· ···· ·· e ·· · buď sloučeniny nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, pilule, kapsle, sáčky, čípky a rozpustné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, látky usnadňující rozpustnost, mazadla, suspendační látky, pojivá, konzervační látky, dezíntegrační činidla nebo zapouzdřovací materiál.
V prášcích je nosičem jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozdělenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivové vlastností ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety obsahují přednostně od dvou nebo deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobné. Uvažuje se, že termín „příprava zahrnuje formováni účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem jako nosičem za vytvoření kapsle, v níž je aktivní složka, s nebo bez dalších nosičů, obklopena nosičem, který je s ní takto ve spojení. Obdobně jsou zahrnuty sáčky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, sáčky a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání.
• · · · » · • · · · · > · • · · · « · ····· • · · · · · ·· · ·· ·
Pro přípravu čípků je nízkotající vosk, jako je směs gíyceridň mastných kyselin nebo kakaového másla, nejprve roztaven a účinná složka je v něm homogenně dispergována, například smísením. Roztavená homogenní směs je potom nalita do forem běžných velikostí, ponechána ochladit a potom ztuhnout.
•w ···· ·· ····
Přípravky v kapalných formách zahrnují roztoky, suspenze, klystýry při zácpě a emulse, například roztoky vpda nebo voda - propylenglykol. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální užití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťovadel dle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální užití mohou být vyrobeny dispergováním jemně rozdělené aktivní složky ve vodě s viskosním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a další velmi dobře známé suspendační látky.
Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny pro přeměnu krátce před užitím na tekutou formu pro orální podání. Tyto tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat, spolu s aktivní složkou, barviva, ochúcovadla, stabilizátory, pufry, umělá i přírodní sladidla, disperganty, zahušťovadla, solubilizátory a podobné.
Farmaceutický přípravek je přednostně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek dále rozdělen do jednotkóvých dávek obsahujících příslušná množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, přičemž balení obsahuje jednotlivá množství přípravku, jako • · ·· ·· ···· ·· ·
jsou balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Také jednotkovou dávkovou formou může být kapsle, tableta, sáček nebo pastilka sama o sobě, nebo to může být příslušný počet některé z nich ve formě balení.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může měnit nebo upravovat na množství od 0,5 mg do 100 mg, přednostně 2,5 mg až 80 mg podle konkrétního použití a účinnosti aktivní složky. Kompozice může, pokud je to potřeba, obsahovat také další kompatibilní terapeutické látky.
Při terapeutickém použití jako účinné hypolipidemické a/nebo hypocholesterolemické látky a látky účinné pro léčbu osteoporosy a Alzheimerovy nemoci jsou krystalické formy V až XIX atorvastatinu použité při léčebném postupu podle tohoto vynálezu podávány ve výchozí dávce kolem 2,5 mg až asi 8Ω mg denně. Přednost se dává dennímu dávkovému rozmez! asi 2,5 mg až asi 20 mg. Dávky se nicméně mohou měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Stanovení vlastní dávky pro konkrétní situaci je na odborníkovi znalém oblasti techniky. Obvykle je léčba zahájena menšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávka sloučeniny. Potom je dávka zvyšována malými přídavky, až je dosaženo za daných okolností optimálního účinku. Pro usnadnění může být celková denní dávka rozdělena a podávána v průběhu dne po částech, pokud je to vhodné.
Následující neomezující příklady ilustrují, podle vynálezce, výhodná provedení metod přípravy sloučenin podle vynálezu.
PŘÍKLAD 1 [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β, 6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-iH-pyrrol-l-heptanová kyselina, hemivápenatá sůl (formy V-XIX atorvastatinu) · · 9 99 9 999 • 9 9 · · · · · · 9 • 9 9 99 99 99 99999 __ 999 999 999 ·· 9999 99 9 99 9
Forma V atorvastatinu
Postup A
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent č. US 5 273 995) byl rozetřen na kaši ve směsi acetonitrilu / vody (9:1) za získání krystalické formy V atorvastatinu.
Postup B
Krystalická forma I atorvastatinu vápenatého (americký patent č. US 5 969 156) byla rozetřena na kaši ve směsi acetonitrilu / vody (9:1) při 60 °C přes noc, filtrována a sušena na vzduchu za získání krystalické formy V atorvastatinu.
Postup C
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent č. US
273 995) byl namáhán pod párami acetonitrilu / vody (9:1) za získání krystalické formy V atorvastatinu.
Postup D
Acetonitril byl přidán do roztoku amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v tetrahydrofuranu /vodě (9:1) a ochlazen za získání krystalické formy V atorvastatinu.
Postup E
Acetonitril byl přidán do roztoku amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v dimethylformamidu /vodě a rychle odpařen za získání krystalické formy V atorvastatinu.
Postup F
Amorfní atórvastatin vápenatý (americký patent č. US 5 273 995) byl difundován v parách acetonitrilu / vody (9:1) za získání krystalické formy V atorvastatinu.
φφφφ ······ ··· ··
Krystalická forma V atorvastatinu, t.t. 171,4 °C, trihydrát Karl Fischer 4,88 % (3 mol vody).
Forma VI atorvastatinu
Postup A
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent č. US 5 273 995) byl vložen do parní nádoby obsahující dímethylformamid / vodu (9:1) po 20 dní za získání krystalické formy VI atorvastatinu.
Postup B
Rychlé odpaření roztoku dimethylformamidu / vody z amorfní,ho atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) poskytlo krystalickou formu VI atorvastatinu.
Postup C
Rychlé odpaření (nasyceného) roztoku dimethylformamidu / vody z amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) naočkovaného krystalickou formou VI poskytlo krystalickou formu VI atorvastatinu.
Krystalická forma VI atorvastatinu, t.t. 145,9 °C.
Forma VII atorvastatinu
Postup A
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent č.
US 5 273 995) v acetonu/vodě (1:1) (5,8 mg/ml) byl míchán přes noc. Byla vytvořena pevná látka, která byla filtrována za získání krystalické formy VII atorvastatinu.
• · · · · · ···· · · · • · · ·· · · · · • · ·· · · · · · • · ·· · · ·· ····· ·· · · · ··· ·«···· ·· · ·· ·
Postup B
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent č. US 5 273 995) v acetonu/vodě (1:1) byl odpařen při 50 °C za získání krystalické formy VII atorvastatinu.
Postup C
Nasycený roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetonu / vodě (1:1) byl naočkován krystalickou formou VII atorvastatinu za získání krystalické formy VII atorvastatinu.
Postup D
Rychlé odpaření nasyceného roztoku amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetonu/vodě (1:1) bylo naočkováno krystalickou formou VII za získání krystalické formy VII atorvastatinu.
Krystalická forma VII atorvastatinu, t.t. 195,9 °C, hydrát Karl Fischer 2,34 % (1,5 mol vody).
Forma VIII atorvastatinu
Postup A
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v dimethylformamidu / vodě (nasycený) (9:1) byl naočkován krystalickou formou VII a odpařen za získání krystalické formy VIII atorvastatinu.
Postup B
Rychlé odpaření roztoku amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v dimethylformamidu/vodě (9:1) poskytne krystalickou formu VIII atorvastatinu.
Krystalická forma VIII atorvastatinu, t.t. 151 °C,
Karl Fischer 2,98 % (2 mol vody).
·· · • · ·· · · ···· · 9 · · · ·
9 · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 99 9
Forma IX atorvastatinu
Postup A
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetonu/vodě (6:4) byl odpařen na rotační odparce za získání krystalické formy IX atorvastatinu.
Postup B
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetonu/vodě (6:4) byl filtrován, naočkován krystalickou formou IX, odpařen na rotační odparce za získání krystalické formy IX atorvastatinu.
Postup C
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetonu/vodš (6:4) byl míchán po 0,5 h, filtrován, odpařen na rotační odparce.za koncertrov-ánlroztoku, a sušen ve vakuové pecí za získání krystalické formy IX atorvastatinu.
Forma X atorvastatinu
Postup A
Suspenze amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v isopropanolu /vodě (9:1) byla míchána po několik dní, filtrována a sušena vzduchem za získání krystalické formy X atorvastatinu.
Postup B
Suspenze amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v isopropanolu /vodě (9:1) byla míchána 5 dní, filtrována a sušena vzduchem za získání krystalické formy X atorvastatinu.
Postup C
4· *· • · · 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 • 9 ·· ·· · · ·· ··<· ·· · « · 9 9 • 9 · 9
9 99999
9 9
Nasycený roztok amorfního atorvastatinu vápenatého {americký patent US 5 273 995) v isopropanolu / vodě (9:1) byl míchán po 2 dny, filtrován a sušen vzduchem za získání krystalické formy X atorvastatinu.
Krystalická forma X atorvastatinu, t.t. 180,1 °C.
Karl Fischer 5,5 % (3,5 mol vody).
Forma XI atorvastatinu
Roztok amorfního atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 273 995) v acetonu/vodě (9:1) byl filtrován a pomalu ponechán odpařit za získání krystalické formy XI atorvastatinu.
Forma XII atorvastatinu
Krystalická forma .1 atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 969 156) byla převedena na suspenzi v tetrahydrofuranu/vodě (2:8) při 90 °C po 5 dní, filtrována a sušena na vzduchu za získání krystalické formy XII atorvastatinu. Krystalická forma XII atorvastatinu, t.t. 210,6 °C.
Forma XIII atorvastatinu
Krystalická forma I atorvastatinu vápenatého (americký patent US 5 969 156) byla přidána do 10 ml 2:8 vody: methanolu za získán,! vrstvy pevné látky na dně zkumavky. Suspenze byla zahřívána na asi 70 °C po 5 dní. Kapalina nad sedlinou (supernatant) byla odstraněna a pevná látka byla sušena vzduchem za získání krystalické formy XIII atorvastatinu.
Forma XIV atorvastatinu
Φ· Φ* ΦΦ ···· ΦΦ 9
ΦΦΦΦ ΦΦ · Φ · ·
ΦΦ Φ ΦΦ Φ ΦΦΦΦ
Φ * ΦΦΦΦΦ ΦΦΦ ·ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ «Φ Φ .Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995), g, byl převeden na suspenzi po dobu 3 týdnů ve 45 ml isopropylalkoholu / 5 ml vody (9:1) při teplotě okolí. Směs byla filtrována za získání krystalické formy XIV atorvastatinu po sušení při teplotě okolí.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) indikuje nízký desolvatační jev při asi 60 °C (pík) s následným tavením při asi 150°C. Analýza spalin indikuje, že sloučenina je hexahydrát. Termografická infračervená spektroskopie (TG-1R) ukazuje, že sloučenina obsahuje vodu. Karl Fischer prokazuje obsah vody 5,8 % ve sloučenině.
Forma XV atorvastatinu
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent US .5 273 QQ5), g, byl převeden na suspenzi po 3 týdny ve 45 ml acetonitrilu /5 ml vody (9:1) při teplotě okolí* Směs byla filtrována za získání krystalické formy XV atorvastatinu po sušení při teplotě okolí. DSC indikuje nízký desolvatační jev při asi 78 °C (pík) s následným tavením při asi 165 °C. Analýza spalin indikuje, že sloučenina je tríhydrát. TG-1R ukazuje, že sloučenina obsahuje vodu.
Forma XVI atorvastatinu
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995), g, byl převeden na suspenzi po asi 1 den v acetonitrilu / vodě (9:1) při teplotě okolí. Směs byla filtrována za získání krystalické formy XVI atorvastatinu po sušení při teplotě okolí. DSC indikuje širokou endotermu při píku teploty 72 °C a endotermu s nástupem teploty 164 °C. Profil hmotnostní ztráty termografickou analýzou (TGA) indikuje celkovou ztrátu hmotnosti asi 7 % při 30 °C až 160 °C. Analýza spalin • Μ • · · · • · · • « · • · · ·· ···· ·* ·· ···· ·· * • · « · » t • · » · · · · • · · 9 19 9991
111 111
1 11 1 indikuje, že analýza TGA a Karl Fischerem (ukazuje 7,1 % vody) indikuje, že sloučenina je tetrahydrátový/acetonitrilový solvátForma XVII atorvastatinu
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995), 0,5 g, byl převeden na suspenzi po asi 2 dny v 5 ml dimethylformamidu (DMF) / vodě (9:1), obsahujících 25 ml acetonitrilu při teplotě okolí. Směs byla filtrována za získání krystalické formy XVII atorvastatinu po sušení při teplotě okolí. DSC vykazuje násobné široké endotermy indikující, že sloučeninou byl solvát.
Forma XVIII atorvastatinu
Krystalická forma XVI atorvastatinu, 0,5 g, byla sušena po asi 1 den při teplotě okolí za.získání krystalické formy
XVIII atprvastatinu. DSC indikuje širokou endotermu při nízké teplotě indikující, že sloučeninou byl solvát. Karl Fischerova analýza prokazuje, že sloučenina obsahuje 4,4 % vody.
Forma XIX atorvastatinu
Amorfní atorvastatin vápenatý (americký patent US 5 273 995), 0,4 g, byl převeden na suspenzi po asi 7 dní ve 4 ml methylethylketonu při teplotě místnosti. Směs byla filtrována za získání krystalické formy XIX atorvastatinu po sušení při teplotě okolí. DSC indikuje nízký desolvatační jev při asi 50 °C (pík) s následným tavením při asi 125 °C. TGA analýza indikuje, že sloučenina je solvát, který se desolvatuje při nízké teplotě.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalická forma V atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa; 4,9 (široký), 6,0, 7,0, 8,0 (široký) , 8,6, 9,9, 16,6, 19,0 a 21,1.
  2. 2. Krystalická forma VI atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa: 7,2, 8,3, 11,0, 12,4, 13,8,
    16.8, 18,5 a 19,7 (široký), 20,9 a 25,0.
  3. 3. Krystalická forma VII atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa: 8,6, 10,2, 12,4 (široký), 17,6, 18,3 (široký), 19,3, 22,2 (široký), 23,4 (široký), 23,8 (široký) a 25,5 (široký).
  4. 4. Krystalická forma VIII atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuK«: 7,5, 9,2, 10,0, 12,1,
    12.8, 13,8, 15,1, 16,7 (široký), 18,6 (široký), 20,3 (široký), 21,2, 21,9, 22,4, 25,8, 26,5, 27,4 (široký) a 30,5.
  5. 5. Krystalická forma IX atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa: 8,8, 9,4 (široký), 11,2 11,7 (široký), 16,7, 17,5 (široký), 19,3 (široký), 21,4 (široký), 22,4 (široký), 23,2 (široký) a 29,0 (široký).
  6. 6. Krystalická forma X atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci. obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa: 4,7, 5,2, 5,8, 6,9, 7,9, 9,2, • · • · ····
    9.5, 10,3 (široký), 11,8, 16,1, 16,9, 19,1, 19,8, 21,4., 22,3 (široký), 23,7 (široký), 24,4 a 28,7.
  7. 7,. Krystalická forma XI atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 20 stanovené použitím záření CuK„: 10,8 (široký), 12,0, 13,5,
    16.5, 17,6 - 18,0 (široký), 19,7, 22,3, 23,2, 24,4, 25,8,
    26.5, 27,3, 28,7, 29,5, 30,9 (široký), 32,8 (široký), 33,6 (široký), 36,0 (široký) a 38,5 (široký).
  8. 8. Krystalická forma XII atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající réntgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa.- 5,4, 7,7, 8,0, 8,6, 8,
  9. 9, 9,9, 10,4 (široký), 12,5, 13,9 (široký), 16,2, 17,8,
    19,4, 20,8, 21,7, 22,4 - 22,6 (široký), 24,3, 25,5, 26,2 a 27,1—-----------9. Krystalická forma XIII atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 20 stanovené použitím záření CuKa: 8,4, 8,9, 15,7 (široký), 16,4 (široký), 17,6 (široký), 18,1 (široký), 19,7 (široký), 20,8 (široký) a 23,8 (široký).
  10. 10. Krystalická forma XIV atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 20 stanovené použitím záření CuKa; 5,4, 6,7, 7,7, 8,1, 9,0, 16,5 (široký), 17,6 (široký), 18,0 - 18,7 (široký) a 19,5 (široký).
  11. 11. Krystalická forma XV atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 20 stanovené použitím záření CuK^ 5,7, 6,1, 6,8, 7,5,
    8,1, 8,5, 9,5, 10,5 (široký) a 19,1 - 19,6 (široký).
    • · · · · ·· · · ·· · · • · • · • ·«
  12. 12. Krystalická forma XVI atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření Cufe 5,2, 6,4, 7,5, 8,7,
    10.5 (široký), 12,0 (široký), 12,7 (široký), 16,7, 18,3 (široký), 19,5, 20,1 - 20,4 (široký), 21,2 - 21,9 (široký), 22,9 - 23,3 (široký) a 24,4 - 25,0 (široký).
  13. 13. Krystalická forma XVII atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa: 5,0, 6,1, 7,3, 7,9,
    8,5, 9,1, 10,0, 12,1 (široký), 14,8, 16,0 - 16,5 (široký),
    17.5 (široký), 19,0 (široký), 19,5, 20,2 (široký), 21,3, 21,6 a 22,0.
  14. 14. Krystalická forma XVIII atorvastatinu nebo jeho hydrátů -má-jící -ťenfgeťrovotr práškovou— difrakci-· obsahuj ίτ:±·~πζΐ3ředuj ící— hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa: 8,0, 9,2 (široký), 9>7 (široký), 12,1, 16,6 (široký) a 18,5.
  15. 15. Krystalická forma XIX atorvastatinu nebo jeho hydrátů mající rentgenovou práškovou difrakci obsahující následující hodnoty 2Θ stanovené použitím záření CuKa; 5,2, 6,3, 7,0, 8,6,
    10,5, 11,6 (široký), 12,7 (široký), 14,0, 16,7 (široký), 18,9,
  16. 20,8, 23,6 (široký) a 25,5 (široký).
CZ20033478A 2001-06-29 2002-05-21 Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB CZ20033478A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30204901P 2001-06-29 2001-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033478A3 true CZ20033478A3 (cs) 2004-10-13

Family

ID=23166039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033478A CZ20033478A3 (cs) 2001-06-29 2002-05-21 Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB

Country Status (41)

Country Link
US (5) US6605729B1 (cs)
EP (2) EP3009423A3 (cs)
JP (2) JP3965155B2 (cs)
KR (1) KR100609371B1 (cs)
CN (2) CN1524073A (cs)
AP (1) AP1571A (cs)
AR (1) AR036118A1 (cs)
AU (1) AU2002258092B2 (cs)
BG (1) BG108393A (cs)
BR (1) BR0210666A (cs)
CA (1) CA2450111C (cs)
CR (2) CR7170A (cs)
CZ (1) CZ20033478A3 (cs)
DO (1) DOP2002000413A (cs)
EA (1) EA005317B1 (cs)
EC (1) ECSP034928A (cs)
EE (1) EE200300597A (cs)
ES (1) ES2558565T3 (cs)
GE (1) GEP20053546B (cs)
HR (1) HRP20031039A2 (cs)
HU (1) HUP0400381A2 (cs)
IL (1) IL158790A0 (cs)
MA (1) MA27044A1 (cs)
MX (1) MXPA03010266A (cs)
MY (1) MY122907A (cs)
NO (1) NO326170B1 (cs)
NZ (1) NZ529557A (cs)
OA (1) OA12636A (cs)
PA (1) PA8549501A1 (cs)
PE (1) PE20030124A1 (cs)
PL (1) PL367943A1 (cs)
PY (1) PY0213405A (cs)
RS (1) RS100003A (cs)
SK (1) SK16002003A3 (cs)
SV (1) SV2003001144A (cs)
TN (1) TNSN03147A1 (cs)
TW (1) TWI319396B (cs)
UA (1) UA74075C2 (cs)
UY (1) UY27359A1 (cs)
WO (1) WO2003004470A1 (cs)
ZA (1) ZA200308731B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
KR100431038B1 (ko) 1995-07-17 2004-05-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴)
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
WO1999026657A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US20040072138A1 (en) * 1997-11-25 2004-04-15 Medical University Of South Carolina Attenuation of ischemia/reperfusion injury
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
CZ20031495A3 (cs) * 2000-11-03 2004-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2002224952B2 (en) * 2000-12-27 2007-04-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
SK16002003A3 (sk) * 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
MXPA04007939A (es) * 2002-02-15 2004-11-26 Teva Pharma Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix.
MXPA04007995A (es) * 2002-02-19 2004-11-26 Teva Pharma Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
US20060122403A1 (en) * 2002-09-03 2006-06-08 Sanjay Suri Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20070270350A1 (en) * 2003-12-23 2007-11-22 Musc Foundation For Research Development Methods and Compositions for the Prevention and Treatment of Inflammatory Diseases or Conditions
EP1761489A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-14 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
AU2004317570B2 (en) 2004-03-17 2011-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
JP2008506764A (ja) * 2004-07-20 2008-03-06 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態
US7674923B2 (en) * 2004-09-28 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
CA2585836A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
WO2006054308A2 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
CA2589537A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
EP1688850A1 (en) 2005-02-07 2006-08-09 Sony Ericsson Mobile Communications AB Generic parser for electronic devices
US8506646B2 (en) * 2005-04-29 2013-08-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Multi-purpose medical implant devices
US8092464B2 (en) * 2005-04-30 2012-01-10 Warsaw Orthopedic, Inc. Syringe devices and methods useful for delivering osteogenic material
CA2628666A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
EP1923057A1 (en) * 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
WO2007057755A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium
CA2633268A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
EP2132171A4 (en) * 2007-03-02 2010-11-17 Dong A Pharm Co Ltd NEW CRYSTALLINE FORMS OF PYRROLYLHEPTANIC ACID DERIVATIVES
WO2008112887A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
WO2008123953A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compound
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
CN102976996B (zh) * 2009-05-27 2015-08-19 峡江和美药业有限公司 阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用
US9334266B2 (en) 2009-09-04 2016-05-10 The University Of Toledo Catalysts and related processes for producing optically pure beta-lactones from aldehydes and compositions produced thereby
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20140335179A1 (en) * 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂
US10450957B2 (en) 2017-01-23 2019-10-22 United Technologies Corporation Gas turbine engine with heat pipe system
CA3059073A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene, pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions thereof and methods of use therefor
WO2020013330A1 (ja) * 2018-07-13 2020-01-16 協和発酵バイオ株式会社 ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3254219B2 (ja) 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
KR100431038B1 (ko) 1995-07-17 2004-05-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
US6087511A (en) 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
WO1998004543A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Warner-Lambert Company Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid
IN191236B (cs) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
CZ20021642A3 (cs) * 1999-11-17 2003-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorfní formy atorvastatinu vápenatého
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
EP1237865B1 (en) * 1999-12-17 2005-11-16 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
WO2001044181A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
CZ20031495A3 (cs) * 2000-11-03 2004-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu
HUP0303555A3 (en) 2000-11-16 2005-08-29 Teva Pharma Hydrolysis of [r(r
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2002224952B2 (en) * 2000-12-27 2007-04-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IN190564B (cs) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
GB0111077D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
SK16002003A3 (sk) * 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
CA2633268A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400381A2 (hu) 2004-09-28
ES2558565T3 (es) 2016-02-05
GEP20053546B (en) 2005-06-10
NZ529557A (en) 2005-05-27
NO326170B1 (no) 2008-10-13
US20080214651A1 (en) 2008-09-04
CR7170A (es) 2004-02-23
EP1423364A1 (en) 2004-06-02
IL158790A0 (en) 2004-05-12
US6605729B1 (en) 2003-08-12
BG108393A (bg) 2004-12-30
EP1423364B1 (en) 2015-11-04
JP2005501032A (ja) 2005-01-13
WO2003004470A1 (en) 2003-01-16
KR20040014583A (ko) 2004-02-14
US20040054193A1 (en) 2004-03-18
MA27044A1 (fr) 2004-12-20
ZA200308731B (en) 2004-11-10
CA2450111A1 (en) 2003-01-16
PE20030124A1 (es) 2003-02-12
AP1571A (en) 2006-02-10
TWI319396B (en) 2010-01-11
MXPA03010266A (es) 2004-03-10
SV2003001144A (es) 2003-03-18
CN101215253A (zh) 2008-07-09
BR0210666A (pt) 2004-10-05
CN1524073A (zh) 2004-08-25
US20060241169A1 (en) 2006-10-26
US7144915B2 (en) 2006-12-05
AP2003002936A0 (en) 2003-12-31
EA200301243A1 (ru) 2004-06-24
UA74075C2 (en) 2005-10-17
EA005317B1 (ru) 2004-12-30
AU2002258092C1 (en) 2003-01-21
SK16002003A3 (sk) 2004-12-01
EP3009423A3 (en) 2016-12-28
CA2450111C (en) 2006-02-07
PY0213405A (es) 2004-07-01
DOP2002000413A (es) 2003-07-15
TNSN03147A1 (en) 2005-12-23
RS100003A (sr) 2007-02-05
MY122907A (en) 2006-05-31
HRP20031039A2 (en) 2005-10-31
NO20035675D0 (no) 2003-12-18
CR9741A (es) 2008-10-31
AR036118A1 (es) 2004-08-11
US20080287521A1 (en) 2008-11-20
JP2007182460A (ja) 2007-07-19
KR100609371B1 (ko) 2006-08-08
OA12636A (en) 2006-06-15
EE200300597A (et) 2004-02-16
PA8549501A1 (es) 2003-09-05
EP3009423A2 (en) 2016-04-20
JP3965155B2 (ja) 2007-08-29
AU2002258092B2 (en) 2007-05-17
UY27359A1 (es) 2003-04-30
PL367943A1 (en) 2005-03-07
ECSP034928A (es) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6605729B1 (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
AU2002258092A1 (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-BETA, DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-Phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
US8648109B2 (en) Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
CA2754932C (en) Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
CA2521833C (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
EP1957452B1 (en) Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium