UA74075C2

UA74075C2 - NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R,R)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS)

Info

Publication number: UA74075C2
Application number: UA20031212658A
Authority: UA
Inventors: Stephen Robert Byrn; David Andrew Coates; Karen Sue Gushurst; Henry Grant Ii Morrison; Ivanova Vlahova; Zheng Jane Li; Joseph Francis Krzyzaniak
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-05-21
Publication date: 2005-10-17
Also published as: HUP0400381A2; CA2450111C; AU2002258092C1; EP3009423A2; NO20035675D0; US7144915B2; ES2558565T3; EA200301243A1; PY0213405A; JP2007182460A; PE20030124A1; AP2003002936A0; MA27044A1; TWI319396B; GEP20053546B; PA8549501A1; US20060241169A1; BG108393A; DOP2002000413A; UY27359A1

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується нових кристалічних форм аторвастатину, який відомий під хімічною 2 назвою

ІК" КО)І-2-(4-фторфеніл)- р,6-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-(феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти гемікальцієва сіль, корисних як фармацевтичні агенти, способів їх одержання і виділення, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки і фармацевтично прийнятний носій, також як і способів використання таких композиція для лікування суб'єктів, включаючи людей, що страждають на гіперліпідемію, то гіперхолестеринемію, остеопороз і хворобу Альцгеймера.

Перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензиму А (НМО-СоА) у мевалонат є початковою і обмежуваною за швидкістю стадією шляху біосинтезу холестерину. Ця стадія каталізується ферментом НМО-СоА редуктазою.

Статини інгібують НМО-СоА редектазу, що каталізує це перетворення. По суті, статини є досить сильними агентами, що знижують рівні ліпідів. т Аторвастатин кальцію, описаний в патенті ОЗ 5,273,995, який включений сюди як посилання, на сьогодні продається як Пріюг Ф, що має хімічну назву

ІК" КО)ОІ-2-(4-фторфеніл)-р,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти кальцієва сіль (2:1) тригідрат і формулу і ме но Во З

Ме-- А Ї Гой о І об у З : й і ел о о ю то Аторвастатин кальцію є селективним конкурентним інгібітором НМО-СоА редуктази. в.

По суті, аторвастатин кальцію є сильним агентом, що знижує рівень ліпідів і є, таким чином, корисним як о гіполіпідемічний і/або гіпохолестеринемічниї агент.

Патент Ш5 4,681,893, який включений сюди як посилання, описує деякі транс-6-(2-(3- або «І 4-карбоксамідо-заміщені-пірол-1-іл)алкіл|-4-гідроксипіран-2-они, включаючи транс в ()-5-(4-фторфент)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-((2-тетрагідро-4-пдрокси-6б-оксо-2Н-піран-2-іллетил|-1Н-пірол-

З-карбоксамід.

Патент 05 5,273, 995, який включений сюди як посилання, описує енантіомер, що має К форму кислоти з відкритим кільцем « транс-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-((2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил|-1Н-пі шщ с рол-3-карбоксаміду, тобто, ц ІК" КО)ОІ-2-(4-фторфеніл)-р,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов "» ої кислоти, яка є аторвастатином.

Патенти З 5,03,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; -І 5,998,633 і 6,087,511, які включені сюди як посилання, описують різні способи і ключові проміжні сполуки для ї» одержання аморфного аторвастатину. Аморфний аторвастатин погано фільтрується і висушується при промисловому виробництві і повинен бути захищений від нагрівання, світла, кисню і вологи. (ав) Кристалічні форми аторвастатину кальцію описані в патентах ОЗ 5,969,156 і 6,121,461 які включені сюди як посилання. ї Міжнародна опублікована заявка на патент УУО 01/36384, як стверджують, описує поліморфну форму сл аторвастатину кальцію.

Стабільні пероральні рецептури аторвастатину кальцію описані в патентах ОЗ 5,686,104 і 6,126,971.

Аторвастатин одержують як його кальцієву сіль, тобто, ІН-Т, К)ОІ-2-(4 фторфеніл)-р,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-З-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанової кислоти о кальцієва сіль (2:1). Кальцієва сіль є бажаною оскільки вона забезпечує аторвастатину прийнятні властивості для формування у, наприклад, таблетки, капсули, лозенги, порошки і їм подібне для перорального введення. іме) Крім того, вона необхідна для одержання аторвастатину в чистій і кристалічній формі для забезпечення рецептур, що відповідають фармацевтичним вимогам і умовам. 60 Крім того, необхідний спосіб для одержання аторвастатину, який може бути придатний для великотоннажного виробництва. Крім того, бажано щоб продукт був у формі, яка легко фільтрується і легко висушується. В кінці кінців, з економічної точки зору бажано, щоб продукт був стабільним протягом тривалого проміжку часу без застосування спеціальних умов зберігання.

Ми незвичайно і неочікувано знайшли нові кристалічні форми аторвастатину. Таким чином, представлений 65 винахід забезпечує аторвастатин в нових кристалічних формах, що позначаються як Форми М, МІ, МІ, МП, ІХ,

Х, Хі, ХІЇ, ХІІ, ХІМ, ХМ, ХМІ, ХМІІ, ХМ ї ХІХ. Нові кристалічні форми аторвастатину є чистішими, більш стабільними або мають корисні для виробництва властивості порівняно з аморфним продуктом.

Відповідно, представлений винахід стосується кристалічної Форми М аторвастатину і її гідратів, що характеризується наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 0 і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю 21095 виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з випромінюванням СиКуо;: авішивюю 0090 о в 177560 вв 81» ів

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми М аторвастатину, що виражена в значеннях 29 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): з | сч зв в о вм тв ва широюию

Втіширокию ю зо в -і т во о з | ч

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми М аторвастатину і її гідратів, що їч- характеризуються наступним твердотільним "3С спектром ядерного магнітного резонансу (ТТЯМР), в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: ч 2 с з : остео, сотою - вв м нн ШЕУ в о нин ЕІ --9 в сл бвстсвси зв о Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми М аторвастатину і її гідратів, що о характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см": бо (спектр Рамана вова лева я вв бо 1478 ле ля

ЕІ з ля шиті м вв о ж т ло

В переважному втіленні першого аспекту винаходу, кристалічна Форма М аторвастатину є тригідратом.

В другому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми МІ аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 28 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 21095 виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з випромінюванням СиКа;: сч ва 17777778 о ю зо щі й

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми МІ аторвастатину, що виражена в З значеннях 286 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): ч- в ших ші « в 0 з но с нити . ме г» т сирою вк 4 ва - т широти г 252 широт (ав) Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми МІ аторвастатину і її гідратів, що -1 50 характеризуються наступним твердотільним спектром "ЗС ядерного магнітного резонансу, в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: сл ов щі юю 59 ством, стою нн ШЕ вв в нин ЕСЕ бо св, сто вв нин ШЕ ня 70 В третьому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми МІ! аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 8 і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю 21095 виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з випромінюванням СиКа;: їв вв сч о

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми МІЇ аторвастатину, що виражена в значеннях 29 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): юю

ГТ їч- вт о аг їй 28 ї- те ва лем « 222 235 ші с ЕІ г зв.

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми Мі! аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним спектром "С ядерного магнітного резонансу, в якому хімічні зсуви - виражені в мільйонних частках: т о - 20 с вва о ством, соте 4 з п ЕЕ бо бо с33, сЗА 26,3

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми Мі! аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см".

Спеют Ремана вово

Й в шт

ЕС: ші шт: ів ле ши жі з ши: я вав вм м

В переважному втіленні третього аспекту винаходу, кристалічна Форма МІІ аторвастатину є сесквігідратом. с

В четвертому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми МІ аторвастатину і її гідратів, що характеризується наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 20 і відносних і) інтенсивностях з відносною інтенсивністю 21095 виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з випромінюванням СиКа;:

ІС) зо т о з зв нини к- « и я с . г» - г 2 - 50

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми МІ аторвастатин, що виражена в сл значеннях 29 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): в 5 о в лю т з ов во зв м зввлвя ввлвя аю 65 21,3 жо в вв 274 свироки вює

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми МІ аторвастатину і її гідратів, що /р характеризуються наступним твердотільним 13С спектром ядерного магнітного резонансу, в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: ів сто стою 000 нн ШЕ х ли нс нин ШЕ вв сч о бвстсвси ю зо т «в)

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми МІ аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см": З і -

Спеют Ремана во ші « вв 0 ЕС: з с ЕН . ЕС си г» ле з ни їх ши ї ! ! ! .

В переважному втіленні четвертого аспекту винаходу, кристалічна Форма МІ аторвастатину є дигідратом. (ав) В п'ятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ІХ аторвастатину і її гідратів, що -1 50 характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 6 і відносних інтенсивностях з відносною інтенсивністю 21095 виміряною на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з сл випромінюванням СиКа;: зв о з 65 б5

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми ЇХ аторвастатину, що виражена в значеннях 28 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний):

ЕІ в ва 00705 широкий зтвла (широ вв о тв широюю лей (широкий 216 (широкий 226 (широкий (232 (широкий 5 (294 (широкий

В шостому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми Х аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 09 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 21095 виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з випромінюванням СиКо: сч вв 15 о ю зо щі

Фо й те « с 70 - "» Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми Х аторвастатину, що виражена в " значеннях 28 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): з 7»

В. а їх ва в о вв - 7 тв ва о вв оовлоя мя 9 ва

Ф. а юю ми ва тв 60 зт зат2яо (шировню яв вв б5 : т : : - гот :

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми Х аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступним твердотільним "С спектром ядерного магнітного резонансу в якому хімічні зсуви виражені в мільйонних частках: о нин ШЕ ва ів в в 1вв

Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми Х аторвастатину і І! її гідратів, що Ге характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см": о

Спеют Ремана вова м ю зо лю м лю

ЕЕ - | «в) гли з вва - лю вв в « вва з в я с м . » В переважному втіленні шостого аспекту винаходу, кристалічна форма Х аторвастатину є тригідратом.

В сьомому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми Хі аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 60 і відносних - інтенсивностях з відносними інтенсивностями 21095 виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з їх випромінюванням СиКуо;: о --9 сл зв о ю во й 32,8 (широкий) 11

, Щ , , . сш. ,

У восьмому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХІ! аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 0 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 21095 виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Зпітааи) з випромінюванням СиКа;: вв вв 1 вв вв 161 зва 01011118 сч о ю зо в ї- й

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми ХІЇ аторвастатину, що виражена в ч значеннях 20 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): ї- в ва я їх и, нині З с вве . ве 2 юю ою 35 26

В. ло (широкий їх ва ле о ва - 70 юв ме сл 22529 (шировню ма ве 5 ва

Ф, ме о Крім того, представлений винахід стосується кристалічної Форми Хі! аторвастатину і її гідратів, що во характеризуються наступним спектром Рамана, що має піки виражені в см". (Спектр Рамана во вт ває бо 1652 лю ЦД ші лю ло

ЕІ лю ши

ШЕ о шт вв

В дев'ятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми Хі аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 9 і 75 Відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 21095 виміряними на дифрактометрі Шимадзу (Зпітадги) з випромінюванням СиКа: в 1 сч о

В десятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХІМ аторвастатину і її гідратів, юю що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 9 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями »10956 виміряними на дифрактометрі ВгиКег 05000 з - випромінюванням СиКуо;: І ав з зв ча в 118 їх з -; с хз "

В одинадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХМ аторвастатину і її -і гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 96 і їз відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 210906 виміряними на дифрактометрі ВгиКег 05000 з випромінюванням СиКуо;: («в)

ЩЕ сл вв о т 60

В дванадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХМ аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 9 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 210906 виміряними на дифрактометрі ВгиКег 05000 з випромінюванням СиКа;: б5 її і

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми ХМІ аторвастатину, що виражена в значеннях 296 виміряних на дифрактометрі Шимадзу (Зпітад2и) з випромінюванням СиКа;:

ЕІ тв

ЕІ ло см 2) о лев ле лез

ЕЙ ю 230 м ав «в)

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми ХМ аторвастатину, що виражена в « значеннях 29 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): і - в вм в « м Ц вм як с 102 (широкий з» 120 (широкий " 27 широкий ви 35 180 (широкий

В. 195 (широкий г 200205 (широкий 15216 (шировю о 229253 (широкий - 70 240-250 (широкий) сл У тринадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХМІЇ аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 96 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 210906 виміряними на дифрактометрі ВгиКег 05000 з 22 випромінюванням СиКо: о т во бо 12,1 (широкий) 24 о

В чотирнадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХМІЇ! аторвастатину і її гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 96 і відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 210906 виміряними на дифрактометрі ВгиКег 05000 з 75 випромінюванням СиКо; вв с

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми ХМ аторвастатину, що виражена в значеннях 29 виміряних на дифрактометрі Шимадзу (Зпітаад2и) з випромінюванням СиКа: о

ЕІ

Х ю за. їч- 122 | о ві ч і -

Крім того, наступною рентгенограмою на порошку кристалічної Форми ХМ аторвастатину, що виражена в значеннях 29 виміряних на дифрактометрі Інел (Іпеї) (капілярний): в ч 4 тя З с з широкю . ов широю » 22 свироки 67 (широти іл -І

У п'ятнадцятому аспекті, представлений винахід стосується кристалічної Форми ХІХ аторвастатину і її о гідратів, що характеризуються наступною рентгенограмою на порошку, що виражена в значеннях 2 96 і ав! відносних інтенсивностях з відносними інтенсивностями 210906 виміряними на дифрактометрі ВгиКег 05000 з Випромінюванням СиКо; -І сл ов в 17600 о ю во ве |в 65

Як інгібітори НМО-СоА редуктази, нові кристалічні форми аторвастатину є корисними як гіполіпідемічні і гіпохолестеринемічні агенти, також як і агенти при лікуванні остеопорозу і хвороби Альцгеймера.

Наступним втіленням представленого винаходу є фармацевтична композиція для введення ефективної кількості кристалічної Форми М, Форми МІ, Форми МІЇ, Форми МІ, Форми ІХ, Форми Х, Форми Хі, Форми ХІЇ,

Форми ХІЇЇ, Форми ХІМ, Форми ХМ, Форми ХМІ, Форми ХМІІ, Форми ХМ або Форми ХІХ аторвастатину в одиничній дозованій формі в способах лікування згаданих вище. В кінці кінців, представлений винахід стосується способів одержання Форми У, Форми МІ, Форми МІЇ, Форми МІ, Форми ІХ, Форми Х, Форми ХІ, Форми

ХІЇ, Форми ХІЇЇ, Форми ХІМ, Форми ХУ, Форми ХМІ, Форми ХМІЇ, Форми ХМІІЇ або Форми ХІХ аторвастатину. 70 Крім того, винахід описується наступними прикладами, що не обмежують його, з посиланням на супровідні

Фігури 1-35, короткий опис яких приведений далі.

Фігура 1

Дифрактограма Форми М аторвастатину знята на дифрактометрі Зпітадги ХКО-6000.

Фігура 2

Дифрактограма Форми МІ аторвастатину знята на дифрактометрі Зпітадги ХКО-6000.

Фігура З

Дифрактограма Форми МІ аторвастатину знята на дифрактометрі 5пітадги ХКО-6000.

Фігура 4

Фігура 5

Дифрактограма Форми ІХ аторвастатину знята на дифрактометрі Зпітадги ХКО-6000.

Фігура 6

Дифрактограма Форми Х аторвастатину знята на дифрактометрі Зпітадги ХКО-6000.

Фігура 7 сч

Дифрактограма Форми Хі аторвастатину знята на дифрактометрі Зпітадги ХКО-6000.

Фігура 8 і)

Дифрактограма Форми ХІЇ аторвастатину знята на дифрактометрі 5пітадги ХКО-6000.

Фігура 9

Дифрактограма Форми ХІЇЇ аторвастатину знята на дифрактометрі Зпітадги ХКО-6000. ю зо Фігура 10

Дифрактограма Форми ХІМ аторвастатину знята на дифрактометрі Вгикег Ю 5000. -

Фігура 11 о

Дифрактограма Форми ХМ аторвастатину знята на дифрактометрі ВгиКкег Ю 5000.

Фігура 12 «

Дифрактограма Форми ХМ аторвастатину знята на дифрактометрі Вгикег Ю 5000. ї-

Фігура 13

Дифрактограма Форми ХМІЇ аторвастатину знята на дифрактометрі Вгикег Ю 5000.

Фігура 14

Дифрактограма Форми ХМІІІ аторвастатину знята на дифрактометрі ВгиКег Ю 5000. «

Фігура 15 шщ с Дифрактограма Форми ХІХ аторвастатину знята на дифрактометрі Вгикег Ю 5000.

Фігура 16 ;» Дифрактограма Форми М аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000.

Фігура 17

Дифрактограма Форми МІ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000. -І Фігура 18

Дифрактограма Форми МІ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000. ве Фігура 19 о Дифрактограма Форми МІ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000.

Фігура 20

Ш- Дифрактограма Форми ІХ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000. сп Фігура 21

Дифрактограма Форми Х аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000.

Фігура 22

Дифрактограма Форми ХІЇ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000.

Фігура 23

Ф) Дифрактограма Форми ХМІ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпе! ХКО-3000. ка Фігура 24

Дифрактограма Форми ХМІІІ аторвастатину знята на дифрактометрі Іпеі ХКО-3000. во Фігура 25

Твердотільний "С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що обертаються, позначеними зірочкою Форми М аторвастатину.

Фігура 26

Твердотільний "С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що обертаються, позначеними 65 зірочкою Форми МІ аторвастатину.

Фігура 27

Твердотільний "С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що обертаються, позначеними зірочкою Форми МІЇ аторвастатину.

Фігура 28

Твердотільний "С спектр ядерного магнітного резонансу з бічними смугами, що обертаються, позначеними зірочкою Форми МІ аторвастатину.

Фігура 29

Твердотільний 7ЗС спектр ядерного магнітного резонансу Форми Х аторвастатину.

Фігура 30

Спектр Рамана Форми У.

Фігура 31

Спектр Рамана Форми МІ.

Фігура 32

Спектр Рамана Форми МІ.

Фігура 33

Спектр Рамана Форми МІ.

Фігура 34

Спектр Рамана Форми Х.

Фігура 35

Спектр Рамана Форми ХІЇ.

Кристалічна Форма М, Форма МІ, Форма МІЇ, Форма МІ, Форма ІХ, Форма Х, Форма ХІ, Форма ХІЇ, Форма ХІІ,

Форма ХІМ, Форма ХМ, Форма ХМІ, Форма ХМІІ, Форма ХМІЇ і Форма ХІХ аторвастатину можуть бути охарактеризовані за допомогою їх рентгенограм на порошку, за допомогою їх спектрів твердотільного ядерного магнітного резонансу (ЯМР), і/або їх спектрів Рамана. с

Дифракція рентгенівських променів на порошку о

Форми М, МІ. МІЇ. МІП. ЇХ. Х. ХІ, ХП. ХП. ХІМ, ХМ, ХМІ. ХМІІ. ХПІ ї ХІХ

Форми М, МІ, МІ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІІ, ХІІ, ХІМ, ХМ, ХМІ, ХМІЇ, ХМ або ХІХ аторвастатину було охарактеризовані за допомогою їх рентгенограм на порошку.

Таким чином, рентгенограми Форми М, МІ, МІЇ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ або Форми ХІЇЇ аторвастатину знімали на ів) порошковому дифрактометрі Зпітад2и ХКО-6000 використовуючи випромінювання СиКо. Прилад споряджений їч- добре сфокусованою рентгенівською трубкою. Вольтаж і сила струму в трубці становили 40КкВ і 40мА, відповідно.

Відхилення і розсіювання щілин встановлювали 1 о і щілина прийому була 0,15мм. Дифрактоване о випромінювання детектували за допомогою Ма! сцинтиляційного детектору. Використовували тета-два тета «г сканування з З г/хв (0,4сек/0,02крок) від 2,5 до 402 20. Силіконовий стандарт аналізували кожен день для 3о перевірки регулювання інструменту. Рентгенограми Форм ХІМ, ХМ, ХМІ, ХМ, ХМІШ їі ХІХ знімали на в дифрактометрі Вгикег 05000 використовуючи випромінювання міді, з фіксованими щілинами (1,0, 1,0, О,бмм), і твердотільний детектор Кемех. Дані знімали від 3,0 до 40,0 градусів 20 використовуючи розмір кроку 0,04 градусів і 0,1 секунд на кожен крок 1,0. Слід відзначити, що ВгиКег Іпзігитепіз придбали у Зіетапе; таким « чином, прилад ВгиКег ЮО 5000 є, по суті, таким же що і Зіетапвз Ю 5000. З7З 70 Рентгенограми Форм М, МІ, МІ, МІ, ІХ, Х, ХІЇ, ХМІ і ХМ також знімали на дифрактометрі Іпеї. с Рентгеноструктурний аналіз проводили на Іпе! ХКО-3000, спорядженому детектором Сигумей Розйіоп Зепзійїме "з (СРБ) з 26 інтервалом 120 градусів. Дані знімали в реальному часі використовуючи випромінювання СИК о, починаючи приблизно з 4 229 з розділенням 0,03 226. Вольтаж і сила струму в трубці становили 40кВ і ЗОмА, 15 відповідно. Зразки для аналізу одержували шляхом пакування їх в тонкостінні скляні капіляри. Кожен капіляр -1 поміщали на головку гоніометру, що Е моторизованою, для обертання капіляру під час знімання даних. Пристрій калібрували щоденно використовуючи силікон як внутрішній стандарт. Дифрактограми Іпе! для доступних форм т. показані на фігурах без віднімання фону. Розрахунок інтенсивностей з цих дифрактограм є відомим з літератури о і включає віднімання фону, що є наслідком фонового розсіювання (наприклад, розсіювання капіляру).

Зняття рентгенограм на приладах Зпітад2и або ВгиКег є подібним до тих вимірювань, що були тут описані, -і зразок зазвичай поміщають в штатив, який має порожнину. Зразок порошку набивають за допомогою скляного сп повзунка або еквівалентну, для гарантування випадкової поверхні і характерну висоту зразка. Штатив з зразком потім поміщають у прилад (Зпітад2и або ВгиКкег). Джерело рентгенівського випромінювання розташовують над зразком, спочатку з малим кутом відносно площини штативу, і рухають по дузі, що постійно збільшує кут між 5 джерелом випромінювання і площиною штативу. Відмінності вимірювань порошкового рентгеноструктурного аналізу обумовлені рядом факторів включаючи: (а) похибки допущені при одержанні зразків (наприклад, висота (Ф) зразка), (б) похибку приладу (наприклад, похибки площини зразку), (в) похибки калібрування, (г) похибки

Ге оператора (включаючи похибки допущені при визначенні розташування піку) і (д) переважна орієнтація.

Калібрування похибок і похибок висоти зразка часто призводить до зсуву всіх піків в один з боків і на теж во саме значення. Маленькі відмінності у висоті зразка на плоскому штативі призводять до великих відмінностей у розташуванні піків на рентгенограмі. Систематичні дослідження показали, що використовуючи Зпітаадги

ХКО-6000 в типовій конфігурації Брега-Брентано (Вгадод-Вгепіапо), з різницею у висоті зразків їмм призводить до зсуву піків до 1 229 |Спеп, еї аї, 9. Рпагтасеціїса! апа Віотедіса! Апаїувів, 2001; 26: 63). Ці зсуви можуть бути ідентифіковані з диифрактограми і можуть бути обмежені компенсуванням зсуву (використовуючи 65 системний корегуючий фактор для всіх значень розташування піку) або шляхом повторного калібрування приладу. Навпаки, в приладі Іпе!, що тут використовується, зразок поміщають в капіляр, який розташовують в центрі пристрою. Це зменшує похибки викликані різницею зразків по висоті (а) і переважно орієнтацією (д).

Оскільки, коли використовуються капіляри, висота зразка не встановлюється в ручну, розташування піків в дифрактограмі з приладу ІпеІ є зазвичай більш точним, ніж в дифрактограмах одержаних на Зпітад?2и або

Вгикег. Як згадано вище, можна виправити вимірювання на різних приладах використовуючи системний корегуючий фактор для узгодження розташування піку. Загалом, цей корегуючий фактор буде узгоджувати розташуванні піків на дифрактограмі з Зпітайд»?и і ВгиКег з розташуванням одержаним на Іпеї і буде знаходитись в інтервалі від 0 до 0,2 920.

Таблиця 1 перелік 29 і відносних інтенсивностей всіх смуг в зразку з відносною інтенсивністю 21095 для 70 кристалічних Форм М-ХІХ аторвастатину. Значення приведені в цій таблиці є округленими значеннями. "Таблиця 1: інтенсивності Грозташування піків для всіх дифракційних смуг з відносною інтенсивністю більше ніж 109 дпя Форм М -

ХІХ (Виміряні на дифрактометрі ЗВітайігів) 7 ) Відносна І І Відносна СС Відносна : Відносна! Відносна 20 Відносна Відносна! 29 Відносна. інтенсив інтенсивн інтенсивн інтендйвн! інтенсивн інтенсивн інтенсивні! інтенсивн ість. | ість ість ість, ість ість. ість З ість. 151095) (21095) (51095), (ято9е) (ої (10953 (-т092у 210955) ю рр дя рає ою ровер юю ор в ро й р ж 5 | ||| ім віт в. 76 06 Тло 1247 700 112е- 26 я 1 во 25 мли ! яра фея піні вт в || нів в є5і | є 57 13,8 176. 128 178 3 79 17 Б 25 см 380" зр ню іти я ви я вив зір ві о 66 | ме | ле5 | о | 8 | ме |) їй) 8 | М то) 95 / во | 29 | бо | м | о 5о | 27 | и | я ри | тура | в | | з | 2 | 6 | 25 вл | зв | 205 | м у | 2 пає | ло | 82 | 6 | пе | 20 | м | 28 | зи | 9 2 реверс рот розвою тв | я) я | 7 | 2 | о во 3о срср ї- и п ПОЛИВ ПОЛЯНИ ПОВНА ПОНИНІ НОВЕ ТИНА НОМ МАННЯ ПОН ЗАНОВО КАЖАНИ КИНННННЯ НИКИ

І 1.1... 4356 38 пр в|.ї о

Широкий й що | й - е Відносна інтенсивність для Форми У 4,9 (широкий) 26:є:9; Форми У! 13,8 29 є.9; Форми УІН 12,8.28 є.6313,8-29 є «4 і Форми: ХІЇ 13,9:

І - іширокий) 20'є 91 27,1. 26 є 8. "Табзище Аетенсивності розтавтування під для веж дифракційних емує звідновнеко іененсивністю більше ніж 096 дляфорюм М є

Ж (Виміваніна дифвактеметрі Бинзацяцу « - ше Ан фони ен дек | ро ук ук їз» 45.10 1; Чіа | рен | Г бен. у у ВИ Я, - Я МВВ МИШІ МАО ЗОНА ПЛОВ: ПОДАНО УК ОНА НАШЕ І ЗМНКОКНИ: ЗНИКНЕ ЧАН ПОСННЕ НИК: ЗЛЕ ПСИ ОК НК ЗВО

Ї тк ! ши ж ши и КЕ КЕ жи ши сви

СД НЕ ОМ НО ОН МО МО Ной По МОЄ НОВ Пай Но ой ПЕ Я й ме 7; МОНЕ ПОБИЛИ ЗАИНННЕ ЧАЛНИНН ПИНВОННЯ: ЗИМОННННЕ ОАКВННННН УАОНННННХ УНН: «ОМННИНН НО сн ЗЕ НД З: НОЙ ПИ НИ ЧАЙ С ЗЕ МКС сл НИ ПИВНІ ЧИННІ ЧАШОК КИНЕ ЗЛО ФАО ЧИМ ЯИКШИНЦОИЄ ЗАКИД ЗОНАМ НОКОНКНН ЧАС КПК ОКУ НО Я НИ ВВ

Трос я шо шо Маші 0 дз ши и ші ши оз сс сш В "«ШИракий;

ГФ) 7 Відносна лнтеноквність апА форми аю щироким ов о; фобій кс єю вв; Форми це воо вто веж теории хи 5 бо б5

Таблицю т інтенсивноюті розтамування ній: для еоїхудисфраксційннях ятвкута едикт інтенснвкстю біли нік Об" дян ферм М»

Ма Біне | о пт Яйнеєня оо іднання в реа БО рббщнеєе у) обо бдневна | бо Віннесня : пнхенсннй З ежнсмвні | ріневнснвнії зінтенсявні г Янезйненвнів Йнтенснкнісї Тенввснннію, я ким ПИ ід он зетовву Тетьн інт ОН) орі Мідний Бедь юю да ре ре і а у т в яак т е р а | у к е | к о У З ЖИ ВО ОНИ ЗЕ «ОО ПОДИХ НА ВН НЛО ОВНС ПО ВАЄ НОВО АННИ ОБ ЗНА НАВИ АД

АЗИ с ЗДА АБ ДІ ННЯ АД ОНА ВД ФО ЗА ПЕВ НААН ВОДА ВОАС ВО НД ВА я вт в | нею |у ов |в ни і тв САТ ря рн ро вит; й пев рату тр яв

НИВИ ННЯ ИН ОМВО; АИОВНННЬ НОВО. МОНО ЗНИК ПЕН Ка схЗЙ НООНЕ СТИК ПИВНІ НААН МА СИ ЧОН ЗДА

ТАННЯ ЗОЛИ ОНКО МОВИВ ВИКОН КМИН госьньнй ОНА МЕ ВОД «Й ЗНАК НИЙ, ВОМНВКВНЙ НАКНННИННОЬ НО «ЯВНІ но є ДИНИ ЗОВ ПАНИ НОМ КК ННЯ ВАКИВИНИНО Пес сек НН НО МОН ВОЮ МИ, ЯН ПОНННШНИ НИКИ Нр о НИОКС - НОЯ ПИ ВИНИ ПОД ПО ПН СА ЖК ИЕ: ЗАЙ АЙ. НБН КВН ВНФНЧННХ КОН КО

Вал МОБ Кр ПОДИХ ВАД КОДКНЬО: НИВИ ЗНО МОЖ ЗА АХ ПОВНШНЧЯ ОНИ КОЛО НН ПОН й ЕВ ся й Кий 7 т 7 ще пи й й НИ й й й т " й й що сч зборки Ж; Ж, КМ А, ЖИ ХК ананізуваиьєна дифрактвееві Ве ОвОв; "ЄВідневеня тент ДН фер є (щійрений 2-6 віоокрням М хвою его; ФОНИ УК Тех во ев тв ав е ас Форки Жила: о

Оскільки відомі тільки 19 кристалічних форм аторвастатину, кожна форма може бути охарактеризована і співвіднесена від інших кристалічних форм або за допомогою набору смуг, або рентгенограми, що відрізняється Іо) від рентгенограм інших форм. м

Наприклад, в Таблиці 2 приведені набори 29 піків для Форм М-ХІХ аторвастатину, тобто, розташування смуг на дифрактограмі, що є унікальним для кожної форми. (ав)

Пи ПО ПО ПОЛЯ ПОН ПОЛОН КОНЯ ПОН ПНЯ НАННЯ

Твердотільний ядерний магнітний резонанс (ЯМР)

Методологія

Твердотільний С ЯМР спектр знімали при 270 або З6ОМГц на приладі Тестад. Високопотужну протонну розв'язку і кросполяризаційне обертання під магічним кутом приблизно при 4,7 і 4,2кКГц або 4,6 і 4,0кГц бо використовували для 68МГЦц ("З частота) зняття даних, 4,9 і 4,4кГц використовували для 91МГц (3 частота)

зняття даних. Магічний кут встановлювали використовуючи сигнал Вг КВг для детектування бічних смуг. Зразок напаковували в 7мм ротор Ооїу і використовували в кожному експерименті. Хімічні зсуви співвідносили відносно адамантану, за винятком Форми Х хімічні зсуви якої є незалежними.

В Таблиці З приведені спектри твердтільного ЯМР для кристалічних форм М, МІ, МІЇ, МП ї Х аторвастатину.

А 34. 33, за Щ й

С. е Ї он оно ! . ЕЙ Я 6 ! і : о 29 ин си ув

Н. з - і ба 25 197 13 14

Св лва 10001 в8 « й пЕстти ниш о ПО ПНЯ З яв 17111181 - п ТЕЛ Я ПО ПОН

І» вве ме вв 11 в |в - во 1 роввавто вва ь о п юв | 1 вве 111109 т ме 111712 сп ме | мт | овз 11122122 | сою | оз вам о нн а В ЕЕ ко Форми М, МІ, МІ, МШ ї Х: Тут показана відносна інтенсивність піку понад 20 (4,5, 4,6, 4,7 або 4,9КкГц

СРМАФ). Спектри знімали використовуючи диференційне обертання під магічним кутом з подвійною швидкістю бо для визначення бічних смуг обертання.

Форма Х: Тут показана відносна інтенсивність піку понад 20 (5,0кГц СРМАФ5).

В Таблиці 4 показані характеристичні піки твердотільного ЯМР для Форм М, МІ, МІЇ, МІ ї Х аторвастатину, тобто, піки в межах 1,0м.ч.. Форми І-ІМ аторвастатину включені для порівняння. во

Характеристичні піки твердотільного ЯМР Форм ІМШ ї Х си рлезю мом | вав 000036 06в1 отв рлето | ме ле ме ме 17 ве мов вв 11111 ва 1

Спектроскопія рамана 70 Методологія

Спектр Рамана знімали на інфрачервоному спектрометрі Рамана доповненому інтерфейсом МісоЇїеїс Мадпа 860 з Фур'є перетворювачем. Доповнення використовують з довжиною збудження 106б4нм і приблизно 0,458 лазером - неодім привитий на ітрієво-алюмінєвий гранат (Ма: МАС). Спектр представлений 64 або 128 скануваннями одержаними з 4см"' розділенням. Зразок одержували для аналізу поміщаючи частину в 5-мм 7/5 скляну пробірку і розташовували цю пробірку в спектрометр. Спектрометр калібрували (довжина хвилі) сіркою і циклогексаном в час використання.

В Таблиці 5 показані спектри Рамана Форм М, МІ, МІЇ, МІ, Х і ХІЇ аторвастатину. ю вс рова 1овот ово 1 семою сч о 1015010 ни и о ПОЕТ ПОЛЯ ПО ю зо яв | в яв 00000008 мо пет нини ня ПО НОЯ ПОН т о 1110101

Ес Ин НЕ ЗИ НО НЕ НЕ ЯН з з5 юю м явля пп я 11841000

ПОЕТИ сл НИ НО ЗА НЯ ПЕР « вк 1001 вмє000000000вм0вв « ПОВНІ ИН ПОЛЯ ПОЛОН ПОЛЯ ОН з с ПЕН ПИЛНЯ ПОН ПОЛОН ПОН НОЯ з» лю 1 " ними п ПОЕТ ПО Р ПО ЕТО ПОЛЯ

Показана відносна інтенсивність піку понад 20. -і В Таблиці б приведені характеристичні піки спектру Рамана для Форм М, МІ, МІ, МІ, Х ї ХІЇ їх аторвастатину, тобто, тільки одна форма має пік вмежах -4см"!. У випадку Форм МІ і Х, вони мають унікальну комбінацію піків. Форми І-ІМ аторвастатину включені для порівняння. («в) -14.50 сл заява левову ем и зв зе || вв 0000000мз 055 о пе 00155610 юс й ет 00000011

ПИ Я Ех и НО НОЯ ОЛЯ ПОН ПОЛ НОЯ НОЯ й в 01000011

Кристалічні форми М-ХІХ аторвастатину представленого винаходу можуть існувати в безводних формах, також як і вигляді гідратів і сольватів. Загалом, гідратовані форми є еквівалентними негідратованим формам і 65 призначені для включення в межі представленого винаходу. Кристалічна Форма ХІМ містить приблизно бмоль води. Переважно, Форма ХІМ містить бмоль води. Кристалічні Форми МУ, Х і ХМ аторвастатину містять приблизно

Змоль води. Переважно, Форми У, Х і ХМ аторвастатину містять Змоль води.

Кристалічна Форма МІ! містить приблизно 1,5моль води. Переважно, Форма МІ! аторвастатину містить 1,5моль води. Кристалічна Форма МІ містить приблизно 2моль води. Переважно, Форма МІІЇ аторвастатину містить 2моль води.

Кристалічні Форми ХМІ-ХІХ можуть існувати як сольвати.

Кристалічні форми аторвастатину представленого винаходу, не дивлячись на ступінь гідратації і/або сольватації мають еквівалентні порошкові дифрактограми, ттЯМР, або спектри Рамана, які попадають в межі представленого винаходу. 70 Кристалічні форми, загалом, мають корисні властивості. Поліморф, сольват або гідрат є визначеними за допомогою їх кристалічної структури і властивостей. Кристалічну структуру можна одержати з рентгеноструктурних даних або вивести з інших даних. Властивості визначають за допомогою дослідів. Хімічна формула і хімічна структура не описується або пропонується кристалічна структура будь-якого окремого поліморфу або кристалічного гідрату. Не може бути встановлена будь-яка окрема кристалічна форма з хімічної 7/5 Формули, и при цьому хімічна форма не дає те, як визначити будь-яку кристалічну форму або описати Її властивості. Приймаючи до уваги те, що хімічна сполука може існувати в трьох станах - твердий, розчин і газ - кристалічні форми існують тільки у вигляді твердої речовини. Як тільки хімічна сполука розчиняється або розплавляється, кристалічна форма руйнується і більше не існує |ММеїЇІв 9У.І., Ашоп М.Е. Рнагтасеціїсв. Те "Зсіепсе ої бозаде Богт ЮОевзідп. Кеїогтшиацоп, АцМоп М.Е. ед. , Спигепії! І іміпдвіопе, 1988;13:237|.

Нові кристалічні форми аторвастатину описані тут мають корисні властивості. Форма МІ! має добру хімічну стабільність, яка є співставимою з стабільністю Форми І (описана в патенті ОЗ 5,969, 156). Оскільки некристалічні форми аторвастатину не є хімічностабільними, це є значною перевагою, яка буде забезпечувати збільшення часу напівпрозкладу і подовження часу вивільнення. Форму МІ можна одержати з суміші ацетон/вода, в той час як Форму І одержують з більш токсичної системи метанол/вода. Форма Мі! є сч ов сесквігідратом і містить менше води, що означає, що одиниця ваги Форми МІ! містить більше молекул аторвастатину, що означає, що вона є більш активною. і)

Здатність матеріалу утворювати добрі за комерційними параметрами таблетки залежить від фізичних властивостей лікарського засобу, таких як Показники таблетування описані в (Ніезіапа Н. і Зтйй 0., Іпаїсез ої Таріейпд Репогтапсе, Ром/дег Тесппоіоду, 1984; 38: 145-159). Ці показники таблетування можуть бути ю зо Використані для ідентифікування форм аторвастатину кальцію, які мають кращі умови властивості для таблетування. Один з таких показників є індекс крихкого злому (ІКЗ), який відображає крихкість і знаходиться - в інтервалі від ОО (добра - низька крихкість) до 1 (погана - висока крихкість). Наприклад, Форма МІ! має о значення ІКЗ 0,09, в той час як Форма І має значення ІКЗ 0,81. Таким чином, Форма МІ! є менш крихкою ніж

Форма І. Ця низька крихкість вказує на більшу легкість виготовлення таблеток. «

Форма МІЇЇ також має менше води, ніж Форма І! (дигідрат до тригідрату) і таким чином грам Форми МІ ї- містить більше молекул аторвастатину.

Форма Х є переважною в тому, що її одержують з менш токсичної системи ізопропанол (ІРА):вода, таким чином уникаючи більш токсичної системи метанол:вода.

Форма Хі! має найвищу температуру плавлення (210,6). Оскільки висока температура плавлення « Корелюється з стабільністю при високій температурі, це означає, що ця форма є більш стабільною при з с температурах, що наближається до температури плавлення. Форми з високою температурою плавлення можуть мати перевагу, коли процес переробки включає використання високих температур. Форму ХІЇ також одержують з ;» менш токсичної системи тетрагідрофуран (ТГФ)/вода.

Форму ХІМ одержують використовуючи менш токсичну систему ТГФ/вода.

Представлений винахід забезпечує спосіб одержання кристалічних Форм М-ХІХ аторвастатину, який полягає -І у кристалізації аторвастатину з розчину в розчинниках за умов, які дають кристалічні форми М-ХІХ аторвастатину. ве Точні властивості, за яких утворюються кристалічні форми М-ХІХ аторвастатину, можна визначити емпірично, о і це можливо провівши ряд випробувань, які як встановлено є приданими для практичного застосування.

Сполуки представленого винаходу можна одержати і вводити у широкому переліку пероральних і ш- парентеральних дозованих форм. Таким чином, сполуки представленого винаходу можуть бути введенні за сп допомогою ін'єкції, що є внутрішньовенною, внутрішньом'язовою, черезшкірною, підшкірною, інтрадуоденальною або інтраперітонеальною. Також, сполуки представленого винаходу можуть бути введенні за допомогою інгаляції, наприклад, інтраназально. Крім того, сполуки представленого винаходу можуть бути введенні ов трансдермально. Для спеціаліста в цій галузі зрозуміло, що наступні дозовані форми можуть включати як активний інгредієнт, або сполуки або відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук представленого винаходу.

Ф) Для одержання фармацевтичних композицій представленого винаходу, фармацевтично прийнятні носії ка можуть бути твердими або рідкими. Твердими рецептурами є порошки, таблетки, пілюлі, капсули, каше, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердим носієм може бути одна або більша кількість речовин, які бр Можуть діяти як розріджувачи, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні агенти, суспендувальні агенти, зв'язувальні агенти, консерванти, дезінтегратори таблеток або інкапсулюючи матеріали.

В порошках, носій є добре подрібненою твердою речовиною, яка є сумішшю з добре подрібненим активним компонентом.

В таблетках, активний компонент змішаний з носієм, що має добрі зв'язувальні властивості в придатних 65 пропорціях і сформований у часточки бажаної форми і розміру.

Порошки і таблетки переважно містять від двох або десяти до приблизно сімдесяти відсотків активної сполуки. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлози натрій, низькоплавкі воски, масло какао і їм подібні. Термін "одержання" означає включення рецептури активної сполуки в інкапсулюючий матеріал, як носій, що утворює капсулу, в якій активний компонент, з або без інших носіїв, оточений носієм, і який є таким чином поєднаний з ним. Подібним чином, включені каше і лозенги. Таблетки, порошки, капсули, піпюлі, каше і лозенги можуть бути використані як тверді дозовані форми придатні для перорального введення.

Для одержання супозиторіїв, низькорозчинні воски, такі як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку розплавляють і активний компонент гомогенно диспергують у ньому, за допомогою перемішування. 7/0 Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у формочки потрібного розміру, залишають охолоджуватись і завдяки чому розплав твердіє.

Рідкими формами є розчини, суспензії, клізм, що утримується, і емульсії, наприклад, вода або водні розчини пропіленгліколю. Для парентерального введення, рідкі рецептури можуть бути сформовані у вигляді розчину у водному поліетиленгліколі.

Водні розчини придатні для парентерального використання можуть бути одержані шляхом розчинення активного компоненту у воді і додавання придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і коагулянтів як бажано.

Водні суспензії придатні для перорального використання можуть бути одержані шляхом диспергування добреподрібненого активного компоненту у воді з в'язким матеріалом, таким як природні або синтетичні смоли,

Камеді, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлози натрій і інші добре відомі суспендувальні агенти.

Також включені тверді форми, які призначені для швидкого перетворення перед використанням у рідку форму для перорального введення. Такими рідкими формами є розчини, суспензії і емульсії. Ці рецептури можуть містити, на додаток до активного компоненту, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, синтетичні і природні підсолоджувачи, диспергатори, загусники, солюбілізатори і їм подібне. сч

Фармацевтичні рецептури переважно знаходяться в одиничній дозованій формі. В такій формі, рецептура розділена на одиничні дози, що містять прийнятну кількість активного компоненту. Одинична дозована форма і) може бути упакованою рецептурою, упаковка містить дискретну кількість рецептури, такі як упаковані таблетки, капсули і порошки в пляшечках або ампулах. Також, одинична дозована форма може бути капсулою, таблеткою, каше або лозенгом, або вона може бути прийнятною кількістю будь-яких цих запакованих форм. ю зо Кількість активного компоненту в одиничній дозованій рецептурі може змінюватись або коливатись від 0,5мМг до 10Омг, переважно від 2,5мг до 8Омг згідно з особливістю застосування і активністю активного компоненту. -

Композиція може, при бажанні, також містити інші сумісні терапевтичні агенти. о

При терапевтичному використанні як гіполіпідемічних і/або гіпохолестеринемічних агентів і агентів для лікування остеопорозу і хвороби Альцгеймера, кристалічні форми М-ХІХ аторвастатину, що використовуються у « фармацевтичному способі цього винаходу вводяться початковій дозі від приблизно 2,5мг до приблизно 8Омг на ї- день. Інтервал добової дози від приблизно 2,5мг до приблизно 20мг є переважним. Дозування, однак, може змінюватись в залежності від вимог пацієнта, складності стану, що лікується, і сполуки, що використовується.

Визначення потрібної дози для окремої ситуації знаходиться в межах знань спеціаліста в цій галузі. Зазвичай, лікування починають з менших доз, які є меншими ніж оптимальна доза сполуки. Після цього, дозу збільшують « маленькими прирощуваннями до досягнення оптимального ефекту. Для зручності, при бажанні, загальнадобова 7-3 с доза може розділятись і вводитись частинами протягом дня.

Наступні необмежуючі приклади ілюструють переважні способи одержання сполук винаходу. з Приклад 1

ІН-Т, КО)І-2-(4-Фторфеніл)-р 6 "дигідрокси-5-(1-метилетил)-З-феніл-4-|(феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанової кислоти гемікальцієва сіль -і (Форми М-ХІХ аторвастатину)

Форма М Аторвастатину шк Спосіб А о Аморфний аторвастатин кальцію (патент 05 5,273,995) суспендували в суміші ацетонітрил/вода (9:1) одержуючи кристалічну Форму М аторвастатину. і Спосіб Б 4 Кристалічну Форму І аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,969,156) суспендували в суміші ацетонітрил/вода (9:1) при 602С протягом ночі, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму М аторвастатину.

Спосіб В

Аморфний аторвастатин кальцію (патент 05 5,273,995) обробляли парами ацетонітрил/вода (9:1) одержуючи кристалічну Форму М аторвастатину. і) Спосіб Г ко Ацетонітрил додавали до розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент ОЗ 5,273,995) в тетрагідрофуран/вода (9:1) і охолоджували одержуючи кристалічну Форму М аторвастатину. во Спосіб Д

Ацетонітрил додавали до розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,273,995) в диметилформамід/вода і швидке випарювання давало кристалічну Форму М аторвастатину.

Спосіб Е

Аморфний аторвастатин кальцію (патент 05 5,273,995) дифузували в парах ацетонітрил/вода (9:1) 65 одержуючи кристалічну Форму М аторвастатину.

Кристалічна Форма М аторвастатину, Тпл. 171,42С, тригідрат

Карл Фішер 4,8895 (Змоль води).

Форма МІ Аторвастатину

Спосіб А

Аморфний аторвастатин кальцію (патент ОЗ 5,273,995) поміщали в ємність з парами диметилформамід/вода (9:1) на 20 днів одержуючи кристалічну Форму МІ аторвастатину.

Спосіб Б

Швидке випаровування розчину диметилформамід/«вода з аморфного аторвастатину кальцію (патент О5 5,273,995) дає кристалічну Форму МІ аторвастатину. 70 Спосіб В

Швидке випаровування розчину диметилформамід/«вода з аморфного аторвастатину кальцію (патент О5 5,273,995) з затравкою кристалічної Форми МІ дає кристалічну Форму МІ аторвастатину.

Кристалічна Форма МІ аторвастатину, Тпл. 145,996,

Форма МІ! Аторвастатину

Спосіб А

Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) (5,8мг/мл) перемішували протягом ночі. Одержану тверду речовину фільтрували одержуючи кристалічну Форму МІЇ аторвастатину.

Спосіб Б

Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,273,995) в ацетон/вода (1:11) упарювали при 502С 2о одержуючи кристалічну Форму МІ! аторвастатину.

Спосіб В

Насичений розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент И5 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) затравлювали кристалічною Формою МІ аторвастатину одержуючи кристалічну Форму МІ! аторвастатину.

Спосіб Г Га

Швидке випарювання насиченого розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,273,995) в ацетон/вода (1:1) з затравкою кристалічної Форми МІЇ дає кристалічну Форму МІ! аторвастатину. і)

Кристалічна Форма МІ! аторвастатину, Тпл. 195,92, 1,5 гідрат

Карл Фішер 2,3495 (1,5моль води).

Форма МІ! Аторвастатину юю

Спосіб А

Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент 05 5,273,995) в диметилформамід/вода (насичений) (9:1) - затравлювали кристалічною Формою МІЇ і упарювали одержуючи кристалічну Форму МІІЇ аторвастатину. («в

Спосіб Б

Швидке випарювання розчину аморфного аторвастатину кальцію (патент 5 5273995) в З диметилформамід/вода (9:1) дає кристалічну Форму МІ аторвастатину. ї-

Кристалічна Форма МІ аторвастатину, Тпл. 1512С, дигідрат

Карл Фішер 2,9895 (2моль води).

Форма ІХ Аторвастатину «

Спосіб А

Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент 05 5,273,995) в ацетон/вода (6:4) (З,4мг/мл) випарювали - с на роторному випаровувачи одержуючи кристалічну Форму ІХ аторвастатину. и Спосіб Б є» Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент 5 5,273,995) в ацетон/вода (6:4) фільтрували, затравлювали кристалічною Формою ІХ, випарювали на роторному випаровувачі одержуючи кристалічну Форму

ЇХ аторвастатину. -і Спосіб В їх Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,273,995) в ацетон/вода (6:4) перемішували протягом 0,5 години, фільтрували, випарювали на роторному випаровучі до концентрованого розчину і сушили у вакуумній («в) печі одержуючи кристалічну Форму ІХ аторвастатину. -1 50 Форма Х Аторвастатину

Спосіб А сл Суспензію аморфного аторвастатину кальцію (патент 5 5,273,995) в ізопропанол/вода (9:1) перемішували протягом декількох днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму Х аторвастатину.

Спосіб Б

Суспензію аморфного аторвастатину кальцію (патент 05 5,273,995) в ізопропанол/вода (9:1) перемішували о протягом 5 днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму Х аторвастатину.

Спосіб В їмо) Насичений розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент 05 5,273,995) в ізопропанол/вода (9:1) перемішували протягом 2 днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму Х аторвастатину. 60 Кристалічна Форма Х аторвастатину, ТГпл. 180,12С, тригідрат

Карл Фішер 5,595 (3,5моль води).

Форма ХІ Аторвастатину

Розчин аморфного аторвастатину кальцію (патент 05 5,273,995) в ацетонітрил/вода (9:1) фільтрували і залишали повільно випаровуватись одержуючи кристалічну Форму ХІ аторвастатину. 65 Форма ХІІ! Аторвастатину

Кристалічну Форму І аторвастатину кальцію (патент ОБ 5,969,156) суспендували в тетрагідрофуран/вода (2:8)

при 902 протягом 5 днів, фільтрували і сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму ХІЇ аторвастатину.

Кристалічна Форма ХІЇ аторвастатину, ТГпл. 210,626.

Форма ХІІ! Аторвастатину

Кристалічну Форму І аторвастатину кальцію (патент 05 5,969,156) додавали до 10мл 2:8 вода:метанол і шар твердої речовини опускався на дно колби. Суспензію нагрівали приблизно при 70 2С протягом 5 днів.

Надосадкову рідину видаляли і тверду речовину сушили на повітрі одержуючи кристалічну Форму ХП аторвастатину.

Форма ХІМ Аторвастатину

Аморфний аторвастатин кальцію (патент ОБ 5,273, 995), 1г, суспендували протягом З тижнів в 4бмл ізопропілового спирту/бмл води (9:1) при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну

Форму ХІМ аторвастатину після висушування при кімнатній температурі.

Диференційна скануюча калориметрія (ДСК) показала (ДСК) показала низьку десольватацію навіть приблизно при 602С (пік) з наступним розплавленням приблизно при 15020. Аналіз згорянням показав, що 75 сполука є гексагідратом. Термографічна інфрачервона спектроскопія (ТГ-ІЧ) показала, що сполука містить воду.

Аналіз Карла Фішера показав, що сполука містить 5,895 води.

Форма ХМ Аторвастатину

Аморфний аторвастатин кальцію (патент 5 5,273,995), 1г, суспендували протягом З тижнів в 45мл ацетонітрил/бмл вода (9:1) при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму ХМ аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. ДСК показала низьку десольватацію приблизно при 7890 (піь) з наступним розплавленням приблизно при 1652. Аналіз згорянням показав, що сполука є тригідратом. ТГ-ІЧ показала, що сполука містить воду.

Форма ХМ Аторвастатину

Аморфний аторвастатин кальцію (патент 05 5,273,995), 1г, суспендували протягом приблизно 1 дня в 9:1 с ацетонітрил/вода при кімнатній температурі. Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму ХМІ о аторвастатину після висушування при кімнатній температурі ДСК показав широку ендотерму з піковою температурою при 722С і ендотерму з піковою температурою при 1642. Профіль втрати ваги визначений за допомогою термографічного аналізу (ТГА) показала загальну втрату ваги приблизно 795 при 3020-1602. Аналіз згорянням показав, ТГА і аналіз Карла Фішера (показали 7,190 води), що сполука є сольватом о тетрагідрат/ацетонітрил. їч-

Форма ХМІЇ Аторвастатину

Аморфний аторвастатин кальцію (патент 05 5,273,995), 0,5г, суспендували протягом приблизно 2 днів в бмл о 9:11 диметилформамід (ДМФА)/вода, що містить 25мл ацетонітрилу при кімнатній температурі. Суміш « фільтрували одержуючи кристалічну Форму ХМІ! аторвастатину після висушування при кімнатній температурі.

ДСК показала набір широких ендотерм, що вказує, що сполука була сольватом. -

Форма ХМ Аторвастатину

Кристалічну Форми ХМІ аторвастатину, 0,5г, сушили протягом приблизно 1 днів при кімнатній температурі одержуючи кристалічну Форму ХМІІЇ! аторвастатину. ДСК показала широку ендотерму при низькій температурі, « що вказує, що сполука була сольватом. Аналіз Карла Фішера показав, що сполука містить 4,495 води.

Форма ХІХ Аторвастатину З с Аморфний аторвастатин кальцію (патент 05 5,273,995), 0,4г, суспендували протягом приблизно 7 днів в 4мл "з метилетилкетону при кімнатній температурі Суміш фільтрували одержуючи кристалічну Форму ХІХ " аторвастатину після висушування при кімнатній температурі. ДСК показала низьку десольватацію приблизно при 509 (пік) з наступним розплавленням приблизно при 1252С. ТГА аналіз вказує, що сполука є сольватом, який - 45 десольватується при низькій температурі. т

Claims

Формула винаходу («в) -І 20 1. Кристалічна Форма М аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ЕК: 4,9 (широкий), 6,0, 7,0, 8,0 (широкий), 8,6, с 9,9, 16,6, 19,0 і 21,1.
2. Кристалічна Форма МІ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення а, виміряні із використанням випромінювання цк: 7,2, 8,3, 11,0, 12,4, 13,8, 16,8, 18,5, 19,7 (широкий), 20,9 і 25,0.
о З. Кристалічна Форма МІ! аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить іме) наступні значення а, виміряні із використанням випромінювання ик : 8,6, 10,2, 12,4 (широкий), 12,8 (широкий), 17,6, 18,3 (широкий), 19,3, 22,2 (широкий), 23,4 (широкий), 23,8 (широкий) і 25,5 (широкий). 60
4. Кристалічна Форма МІІЇ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення а, виміряні із використанням випромінювання ик 7,5, 9,2, 10,0, 12,1, 12,8, 13,8, 15,1, 16,7 (широкий), 18,6 (широкий), 20,3 (широкий), 21,2, 21,9, 22,4, 25,8, 26,5, 27 4 (широкий) і 30,5.
5. Кристалічна Форма ІХ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні б5 Значення зв, виміряні із використанням випромінювання ЕК : 8,8, 9,4 (широкий), 11,2-11,7 (широкий), 16,7, 17,5 (широкий), 19,3 (широкий), 21,4 (широкий), 22,4 (широкий), 23,2 (широкий) і 29,0 (широкий).
6. Кристалічна Форма Х аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ЕК 4,7, 5,2, 5,8, 6,9, 7,95 92, 9,5, 10,3 (широкий), 11,8, 16,1, 16,9, 19,1, 19,8, 21,4, 22,3 (широкий), 23,7 (широкий), 24,4 і 28,7.
7. Кристалічна Форма ХІ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання цк: 10,8 (широкий), 12,0, 13,5, 16,5, 17,6-18,0 (широкий), 19,7, 22,3, 23,2, 24,4, 25,8, 26,5, 27,3, 28,7, 29,5, 30,9 (широкий), 32,8 (широкий), 33,6 (широкий), 36,0 (широкий) і 38,5 (широкий).
8. Кристалічна Форма Хі! аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить то наступні значення а, виміряні із використанням випромінювання ик : 5,4, 7,7, 8,0, 8,6, 8,9, 9,9, 10,4 (широкий), 12,5, 13,9 (широкий), 16,2, 17,8, 19,4, 20,8, 21,7, 22,4-22,6 (широкий), 24,3, 25,5, 26,2 і 27 1.
9. Кристалічна Форма ХІІ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ЕК : 8,4, 8,9, 15,7 (широкий), 16,4 79 (широкий), 17,6 (широкий), 18,1 (широкий), 19,7 (широкий), 20,8 (широкий) і 23,8 (широкий).
10. Кристалічна Форма ХІМ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ик 54, 6,7, 7,7, 8,1, 9,0, 16,5 (широкий), 17,6 (широкий), 18,0-18,7 (широкий) і 19,5 (широкий).
11. Кристалічна Форма ХМ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення а, виміряні із використанням випромінювання ик : 5,7, 6,1, 6,8, 7,5, 81, 8,5, 9,5, 10,5 (широкий) і 19,1-19,6 (широкий).
12. Кристалічна Форма ХМІ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення В, виміряні із використанням випромінювання ик 5,2, 6,4, 7,5, 8,7, 10,5 (широкий), Ге! 12,0 (широкий), 12,7 (широкий), 16,7, 18,3 (широкий), 19,5, 20,1-20,4 (широкий), 21,2-21,9 (широкий), (9 22,9-23,3 (широкий) і 24,4-25,0 (широкий).
13. Кристалічна Форма ХМІЇ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ик 5,0, 6,1, 7,3, 7,9, 8,5, 91, 10,0, о зо 12,1 (широкий), 14,8, 16,0-16,5 (широкий), 17,5 (широкий), 19,0 (широкий), 19,5, 20,2 (широкий), 21,3, 21,6 і 22,0.
14. Кристалічна Форма ХМІІ! аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить - наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ик : 8,0, 9,2 (широкий), 9,7 (широкий), о 12,1, 16,6 (широкий) і 18,5. «
15. Кристалічна Форма ХІХ аторвастатину або її гідрат, що має порошкову дифрактограму, яка містить наступні значення зв, виміряні із використанням випромінювання ик 5,2, 6,3, 7,0, 8,6, 10,5, 11,6 - (широкий), 12,7 (широкий), 14,0, 16,7 (широкий), 18,9, 20,8, 23,6 (широкий) і 25,5 (широкий). ші с ;» -І щ» («в) - 50 сл Ф) іме) 60 б5