CZ2003539A3 - Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly - Google Patents

Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly Download PDF

Info

Publication number
CZ2003539A3
CZ2003539A3 CZ2003539A CZ2003539A CZ2003539A3 CZ 2003539 A3 CZ2003539 A3 CZ 2003539A3 CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 2003539 A3 CZ2003539 A3 CZ 2003539A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
och
carbon atoms
inclusive
alkyl
compound
Prior art date
Application number
CZ2003539A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303707B6 (cs
Inventor
Diane E. Gingrich
Robert L. Hudkins
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of CZ2003539A3 publication Critical patent/CZ2003539A3/cs
Publication of CZ303707B6 publication Critical patent/CZ303707B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

VYBRANÉ KONDENZOVANÉ PYRROLOKARBAZOLY
Oblast techniky
Vynález se týká vybraných kondenzovaných pyrrolokarbazolů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobů léčby nemocí jejich použitím. Vynález se také zaměřuje na meziprodukty a způsoby výroby těchto kondenzovaných pyrrolokarbazolů.
Dosavadní stav techniky
Publikace citované v tomto popisu jsou zde začleněny odkazem v jejich plném znění.
Byly vyrobeny různé syntetické malé molekuly, které jsou biologicky aktivní a v oboru obecně známy jako „kondenzované pyrrolokarbazoly (viz. U.S.patenty č. 5 475 110, 5 591 855, 5 594 009 a 5 616 724). U.S. Patent 5 705 511 navíc popisuje kondenzované pyrrolokarbazoly, které mají řadu funkčních farmakologických účinků. Bylo popsáno mnoho způsobů využití kondenzovaných pyrrolokarbazolů, zahrnujících: zvýšení funkce a/nebo přežití buněk neuronové řady, buď samostatně nebo v kombinaci s neurotrofním(i) faktor(y) a/nebo indolokarbazoly, zvýšení aktivity indukované trofním faktorem, inhibici aktivity proteinkinázy C („PKC) , inhibici aktivity trk tyrozinkinázy, inhibici proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibici buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 neuronových buněk při riziku zániku.
Vynálezci zjistili, že jisté vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly vybrané z obecných vzorců U.S. patentu 5 705 511, které v něm ale nejsou výslovně popsány, mají překvapující a neočekávané biologické účinky ve srovnání se sloučeninami popsanými v U.S. patentu 5 705 511.
Podstata vynálezu
Je tudíž jedním předmětem tohoto vynálezu poskytnout nové kondenzované pyrro1okarba zo1ové sloučeniny představované obecným vzorcem I:
Konstituční členy obecného vzorce I jsou podrobně popsány níže.
Upřednostňované kondenzované pyrrolokarbazoly jsou představovány následujícím obecným vzorcem II:
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Konstituční členy obecného vzorce II jsou podrobně popsány níže.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze použít různými způsoby, které zahrnují: inhibici angiogeneze, jako protinádorová léčiva, zvýšení funkce a/nebo přežití buněk neuronové řady, bud samostatně nebo v kombinaci s neurotrofním(i) faktorem(y) a/nebo indolokarbazoly, zvýšení aktivity indukované trofnim faktorem, inhibici kináz, inhibici receptorové kinázy vaskulárního endothelialniho růstového faktoru VEGRF — z angl. vascular endothelial growth factor receptor), přednostně VEGFR2, inhibici kinázy smíšené řady (MLK): trk kinázy, inhibici receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček (PDGF), inhibici NGF-stimulované fosforylace trk, inhibici účinku proteinkinázy C („PKC), inhibici účinku trk tyrozinkinázy, inhibici proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibici buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití neuronových buněk při riziku smrti. Navíc mohou být kondenzované pyrrolokarbazoly užitečné při inhibici c-met, c-kit a mutované Flt-3, které obsahují interní tandemové duplikace v oblasti juxtamembrány. Kvůli těmto různým účinkům nacházejí popisované sloučeniny využití v řadě nasazení včetně oblasti výzkumu a léčby.
Je dalším předmětem tohoto vynálezu poskytnout farmaceutické přípravky obsahující kondenzovaný pyrrolokarbazol podle tohoto vynalezu, pricemz tyto přípravky obsahují farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosnou látku a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynalezu nebo jejich farmaceuticky
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 přijatelné soli nebo estery.
Je dalším předmětem tohoto vynálezu poskytnout způsoby léčby nebo prevence nemocí a poruch zahrnující podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu subjektu, který to potřebuj e.
další předměty, vlastnosti výhody kondenzovaných pyrrolokarbazolů budou popsány v následujícím podrobném popisu patentu.
Příklady provedení vynálezu
Jedním, provedením tohoto vynálezu jsou kondenzované pyrrolokarbazoly představované obecným vzorcem I:
Vzorec I
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle vybrané z: atomu vodíku nebo alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), přednostně alkylu s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaného OH nebo -OR4, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), arylu, přednostně fenylu nebo naftylu nebo zbytku aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a
R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR , - (CH2) nS (O) yR ,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku, (vcetne) , přednostně alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 nebo SR6 a kde r5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (vcetne), nebo aryl, přednostně fenyl nebo naftyl,
R6 je H, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl s 6-10 atomy uhlíku, přednostně fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl, R7 je H nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
R8 je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo od 1 do 4 (včetně) a y je 1 nebo 2.
V jistých upřednostňovaných provedeních jsou sloučeniny obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce II:
kde:
R1, R2 a R3 jsou stejné, jako je definováno pro vzorec I výše.
V jistých upřednostňovaných provedeních je R1 alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou -OH nebo OR4, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , aryl, přednostně fenyl nebo naftyl, nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny,
H2 je H a R3 je -CH2OH, -CH2OR7, - (CH2)nSR , (CH2) nS (O) yR5, -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně), přednostně alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR nebo SR , kde R5, R6, R7 a R8 jsou stejné, jak jsou definovány výše pro vzorec I.
V jistých jiných upřednostňovaných provedeních je R1 -CH2CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2, R jeHaR je -CH2OR7, kde R7 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně).
V jistých dalších upřednostňovaných provedeních jsou kondenzované pyrrolokarbazoly obecného vzorce I a vzorce II uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
Sloučenina R1 R2 _
1 CH2CH2CH2OH H ch2och2ch3
2 CH2CH2CH2OH H ch2och3
3 CH2CH2CH2OH H ch2och(ch3)2
4 CH2CH2CH2OH H ch2och(ch3) ch2ch3
5 CH2CH2CH2OH H (S) -CH2OCH (CH3) CH2CH3
6 CH2CH2CH2OH H (R) -CH2OCH(CH3)CH2CH3
7 ch2chohch3 H ch2och2ch3
8 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch3
9 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH2CH2CH3
10 CH2CH2CH2OH H CH(CH3)OCH2CH3
11 ch2ch2ch2oh H (chirální) CH (CH3) OCH2CH3
13 οη2οη2οη2οη H (chirální) CH(CH3)OCH2CH3
13 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH3
14 H CH2CH ohch3 ch2och2ch3
15 ch2ch2ch2oh H ch(ch3)och2ch2ch2ch3
16 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH(CH3)2
17 ch2ch2ch2oh H ch2oc(ch3)3 __—__—-------
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka I - pokračování
18 3H2CH2CH2OCOCH2NH2 1 ZH2OCH(CH3) 2
19 3H2CH2CH2OCOCH (nh2 ) ch2 -ch2ch2ch2nh2 d 3H2OCH(CH3)2
20 ch2ch2ch2ococh2ch2nh2 H ch2och(ch3)2
21 ch2ch2ch2ococh2ch2 - CH2N(CH3) 2 H ch2och(ch3)2
22 CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 H CH2OCH(CH3)2
23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2 ch2ch2nh2 H ch2och(ch3)2
24 CH2CH2OH H ch2sch2ch3
25 CH2CH2CH2OH H ch2sch2ch3
26 ch2ch2ch2oh H CH2S (0) CH(CH3) 2
27 ch2ch2ch2oh H CH2SCH(CH3)2
28 CH2CH2OH H ch2oh
29 CH2CH2CH2OH H CH2OH
30 H H ch2oh
31 H H ch2och2ch3
32 H H CH2OCH(CH3)2
33 CH2CH2CH2OH H CH(OH) CH3
34 CH2CH2CH2OH H CH(OH)CH2CH3
35 H H CH(OH) CH3
36 H H (+/-) CH(OCH3)CH3
37 CH2CH2CH2OCOCF3 H ch2sch2ch2ch3
38 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyridyl)
39 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyrimidyl)
40 ch2ch2ch2oh CH2OH CH2OCH(CH3)2
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Upřednostňované kondenzované pyrrolokarbazoly strukturně zapsány v tabulce II:
j sou
Tabulka II
Sloučenina 7zorec
1 S (Nr° VRo OH
2 O o i T-Z^J| 1 o /
3 o o χ x-z l| 1 xz-' w _
4 +/- d° 0“° WO Í^OH
5 ° W X T-z J| I W 'z—· p O-/
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 9 Tabulka II - pokračování
6 (R) X H \__1 YrCcO l^'OH
7 ) /—Ο /—Z \ ° XX Z < Ύ II VJ o O
8 .JX }J y) O-ď / ~'
9 XB S i zXÍ Jí X X
10 O 9 / \ χ i~z J| 1 i V/ o o— P
11 H \ 1 V χΝ. ~ Ko Cj0 XoXXo <-· -s 1 chirální
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 10 Tabulka II - pokračování
12 H Cr° Λ chirální 0H
13 + 1 \ / Z ° O /—z X o
14 J s-o oQU ° 1 o
15 44 V- O r— Z r 1 L o fVií 1 w. ° o
16 o fK x K-/XZ ° r-z J[ J 2_/ o O-Z 1 4-
17 O ° í\ I M? j x-z Η 1 Z—' O
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 11 Tabulka II - pokračování
18 Q 5 O ) \ O=( L/Lz o T-Z JÍ T X 'ý Z—' O O—' Λ
19 1 0 < >=o 1 n\ OcVcO U 0 VJLm 0 JX__nh2
20 Z-O^ o r- Ζ. Ϊ _ r 1 L2-1 O (jl Λ\ ° r o
21 αΓ 5 Z Q y O ΓΆ o=\ My J x z J / P O-/
22 /-° o f—z .1 IT Z-2 ° <Y Y° rX ° x O
23 H 0 Cj0 utMjO X o ΎθΑ^—^
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 12 Tabulka II - pokračování
24 j H 1
,N.
s Ϊλ-αΤΟ
OH
25 H
s <v°
ζ rvoJ
1
OH
26 / H
( N
0s? cr°
γμίΩ
'^-OH
27 H 1
s
VycO
*^OH
28 H I
OH
rChO
OH
29 H
OH .N. o=°
I '^'OH
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 13 Tabulka II - pokračování
30 H — 1 .Nx OH < >=O OjMjO 1 H
31 H 1 --->N. 0 \ ý=o 1 H
32 χ Q
33 H oh ;N^° Rzwo
34 V-o __/ T o /-z r O/-1 ° Οτθ o
35 H 1 OH V-R0 1 H
36 O O \ \ T Z-I O °—ς 1
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka II - pokračování
37 H 1
Xa XcO N
^OCOCFj
38 1 if H --fr°
1
Xh
39 Λ H A-o
qXcO
^OH
40 H Λ-ο
YvoO ^OH ^OH
Zvláště upřednostňované sloučeniny v Tabulce II zahrnují sloučeniny 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 22, přičemž nejvíce se upřednostňují sloučeniny 3 a 22.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I a II, a zobrazené v tabulkách I a II mohou být také uváděny jako „sloučeniny, „sloučeniny podle tohoto vynálezu , „kondenzované pyrrolokarbazoly, „kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu a podobně.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 15 Některé sloučeniny U.S. patentu 5 705 511 jsou zobrazeny v tabulce Ha.
Termín „aminokyselina, jak se zde používá s odkazem na definice R1 a R2, označuje molekulu obsahující jak aminoskupinu, tak karboxylovou skupinu. Zahrnuje „a-amino kyselinu, což je karboxylová kyselina, která má funkční aminoskupinu vázanou na atomu uhlíku sousedícím s karboxylovou skupinou, cc-amino kyseliny mohou byt přírodní nebo uměle připravené. Aminokyseliny zahrnují také
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 16 „dipeptidy, které jsou zde definovány jako dvě aminokyseliny spojené peptidickou vazbou. Složky dipeptidů se tudíž neomezují pouze na a-aminokyseliny a může jimi být jakákoliv molekula obsahující zároveň aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Upřednostňované jsou dipeptidy ccaminokyselin jako například lysyl-β-alanin a aminoalkanové kyseliny s 2-8 atomy uhlíku, např. 3-dimethylaminobutyrová kyselina.
Farmaceuticky přijatelné soli kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu také spadaj í do rozsahu zde popisovaných sloučenin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli jak se zde používá, znamená anorganickou adiční sůl jako například hydrochlorid, sulfát, fosfát nebo adiční sůl organické kyseliny jako například octan, maleát, fumarát, tartrát a citrát. Příklady farmaceuticky přijatelných kovových solí jsou soli alkalických kovů jako například sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako například hořečnatá sůl a vápenatá sůl, hlinitá sůl a zinečnatá sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných amonných solí jsou amonná sůl a tetramethylamonná sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných aminových adičních solí jsou soli s morfolinem a piperidinem. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí aminokyselin jsou soli s lysinem, glycinem a fenylalaninem.
Ze zde poskytnutých sloučenin lze vytvořit farmaceutické přípravky přidáním farmaceuticky přijatelných netoxických excipientů nebo nosných látek. Jak bylo uvedeno výše, takové přípravky lze připravit pro použití při parenterálním podávání, zejména ve formě tekutých roztoku nebo suspenzí, nebo pro perorální podávání, zejména ve formě tablet nebo kapslí, nebo nosní podávání, zejména ve formě
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 prášků, nosních kapek například prostřednictvím nebo aerosolů, nebo dermálně, transdermálních náplastí.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou tedy farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu, popřípadě ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosnými látkami. Přednostně obsahují farmaceutické přípravky sloučeninu obecného vzorce II. Výhodněji farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu z tabulky I nebo z tabulky II.
V určitých upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro inhibici jedne nebo více aktivit trk kinázy, aktivity VEGFR kinázy, PKC nebo PDGFR kinázy, kde přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a popřípadě jednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosných látek. V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro zvýšení trofického faktoru nebo aktivity ChAT míchy, kde směs obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a. farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro léčbu nebo prevenci angiogeneze a angiogenních poruch jako například rakovina pevných tumorů, endometrióza, retinopatie, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, oční poruchy nebo degenerace makuly. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je prostředek pro léčbu nebo prevenci neoplazii, revmatické artritidě, fibróze plic, myelofibroze, abnormálnímu hojeni ran, atheroskleróze nebo restenóze. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 léčbu nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro léčbu nebo prevenci onemocnění prostaty jako například rakoviny prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty. V ještě jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích se směs používá pro léčbu a prevence mnohočetného myelomu a leukémií zahrnujících, ale neomezujících se na: akutní myelogenní leukémii, chronickou myelogenní leukémii, akutní lymfocytární leukémii a chronickou lymfocytární leukémii.
Přípravky lze obvykle podávat v jednotkové dávkové formě a lze je připravit jakýmkoliv způsobem dobře známým ve farmacii, například jak je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Euston, PA, 1950). Přípravky pro parenterální podávání mohou jako běžné excipienty obsahovat sterilní vodu nebo fyziologický roztok, polyalkylenglykoly jako například polyethylenglykol, oleje a hydrogenované naftaleny rostlinného původu a podobně. Zejména biokompatibilní, biologicky odbouratelný laktidový polymer, laktidový/glykolidovy kopolymer, nebo polyoxyethylen-polyoxypropylen kopolymery mohou být použitelné excipienty k řízení uvolňování účinných látek. Jiné použitelné systémy pro parenterální podávání těchto účinných látek obsahuji castice kopolymeru ethylenvinylacetátu, osmotické pumpy, implantabilní infúzní systémy a liposomy. Přípravky pro inhalaci obsahují jako excipienty například laktózu, nebo mohou být vodným roztokem
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
obsahujícím například polyoxyethylen-9-laurylether, glykocholát a deoxycholát, nebo olejovými roztoky pro podávání ve formě nosních kapek, nebo jako gel pro intranasální aplikaci. Přípravky pro parenteralni podáváni mohou také obsahovat glykocholát pro podávání bukálně, salicylát pro rektální podávání nebo kyselinu citrónovou pro vaginální podávání. Přípravky pro transdermalni náplasti jsou přednostně lipofilní emulze.
Sloučeniny podle tohoto vynalezu lze použít jako samostatné účinné látky ve farmaceutické přípravku nebo je lze použít v kombinaci s jinými účinnými složkami, například dalšími růstovými faktory, které by mohly usnadnit přežiti neuronů nebo regeneraci axonů při nemocech nebo poruchách, nebo angiogenezními a protinádorovými činiteli.
Koncentrace zde popsaných sloučenin v terapeutickém nebo farmaceutickém přípravku se bude měnit v závislosti na množství faktorů, které zahrnují dávkování podávaného léčiva, chemických vlastností (např. hydrofobie) použitých sloučenin a způsobu podávání. Obecně vzato, sloučeniny podle tohoto vynálezu lze poskytnout ve vodném fyziologickém roztoku pufru obsahujícím přibližně 0,1 až 10 % hmotnostněobjemových sloučeniny pro parenterální podávání. Typický rozsah dávkování je od přibližně 0,01 μg/kg do přibližně 1 g/kg tělesné váhy denně, upřednostňovaný rozsah dávkování je od přibližně 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné váhy denně. Upřednostňovaná podávaná dávka léčiva pravděpodobně závisí na takových parametrech, jako je druh a stupeň rozvoje onemocnění nebo poruchy, celkový zdravotní stav konkrétního pacienta, relativní biologická účinnost vybrané sloučeniny, příprava excipientu sloučeniny a způsob jejího podávání.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 20 V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob inhibice aktivity trk kinázy zahrnující poskytnutí sloučeniny podle”' tohoto vynálezu v množství dostatečném k dosažení účinné inhibice. V upřednostňovaném provedení je sloučenina podle tohoto vynálezu poskytnuta k léčbě zánětů, například neurologického zánětu a chronického zánětu kloubů. V dalším upřednostňovaném provedení je receptor trk kinázy trk A.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby a prevence poruch prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je poruchou prostaty rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, kde aktivita VEGFR kinázy přispívá k patologickým stavům, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny podle tohoto vynálezu v dostatečném množství k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory vaskulárního endotheliálního růstového faktoru účinné inhibiční množství sloučeniny. V dalším provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je angiogenní poruchou rakovina solidních tumoru, ocm poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence poruch, kde k patologickým stavům
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 21 přispívá aktivita PDGFR, přičemž způsob zahrnuje podání sloučeniny podle tohoto vynálezu v množství dostatečném k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory růstového faktoru krevních destiček ucinne inhibicni množství sloučeniny. V jiném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence patologických poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaných provedeních je patologickou poruchou neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, ateroskleróza nebo restenóza.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje, způsob léčby onemocnění vyznačujících se aberantní aktivitou buněk citlivých na trofní faktor, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II v dostatečném množství, aby do kontaktu s receptory buňky pro trofní faktor vstoupilo účinné množství sloučeniny vyvolávající jejich aktivitu. V upřednostňovaných provedeních je aktivita buněk citlivých na trofní faktor aktivita ChAT. V jiném upřednostňovaném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I a tabulky II subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Pojem „účinek jak se zde používá, když se používá ke bližšímu určení pojmů „funkce a „přežití znamená pozitivní nebo negativní alteraci nebo změnu. Pozitivní účinek zde můžeme označovat jako „zvýšení nebo „zvyšující a negativní účinek zde můžeme označovat jako „inhibicí nebo „inhibiční.
Pojmy „zvýšení nebo „zvyšující jak se zde používají, když se používají k bližšímu určení pojmů „funkce nebo „přežití znamenaj í, že přítomnost kondenzovaného pyrrolokarbazolů má na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor pozitivní účinek ve srovnání s buňkou bez kondenzovaného pyrrolokarbazolů. Například, a ne jako omezení, se u přežití např. cholinergního neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zvyšují přežití cholinergní neuronové populace při riziku smrti (způsobenému např. zraněním, onemocněním, degenerativním stavem nebo přirozeným vývojem) ve srovnání s cholinergní neuronovou populací, která nepřišla do styku s těmito kondenzovanými pyrrolokarbazoly, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace. Jako další příklad, a opět ne jako omezení, se v případě funkce např. senzorického neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zlepšují funkci (např. výběžku neuritu) populace senzorických neuronů ve srovnání s populací senzorických neuronů, které s tímto kondenzovaným pyrrolokarbazolem nepřišly do styku, jestliže výběžek neuritu ošetřené populace je srovnatelně větší než výběžek neuritu neošetřené populace.
Pojmy „inhibovat a „inhibice, jak se zde používají, znamenají, že specifická odpověď určené látky (např.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 aktivita enzymů) je srovnatelně nizsi za přítomnosti kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu.
Pojmy „neuron, „buňka neuronové řady a „neuronová buňka jak se zde používají, zahrnují, ale neomezují se na heterogenní populaci neuronových typů s jedním nebo více transmitery a/nebo jednou nebo více funkcemi, přednostně jsou to cholinergní a senzorické neurony. Výraz „cholinergní neuron, jak je zde použit, znamená neurony centrálního nervového systému (CNS) a periferního nervového systému (PNS), jejichž neurotransmiterem je acetylcholin, například bazální přední mozek a neurony míchy. Výraz „senzorický neuron, jak se zde používá, zahrnuje neurony citlivé na podněty prostředí (např. teplota, pohyb) z např. kůže, svalů a kloubů, příkladem je neuron z DRG.
Pojem „trofní faktor, jak se zde používá, je molekula, která přímo nebo nepřímo ovlivňuje přežití nebo funkci buňky citlivé na trofní faktor. Příklady trofních faktorů zahrnují ciliární neurotrofní faktor (CNTF - Ciliary Neurotrophic Factor), základní fibroblastový růstový faktor (bFGF - base Fibroplast Growth Factor), inzulín a inzulínu podobné růstové faktory (např. IGF-I, IGF-II, IGF-III - Insulinlike growth factors) interferony, interleukiny, cytokiny a neurotrofiny zahrnující nervový růstový faktor (NGF - Nerve Growth Factor), neurotrofin-3 (NT-3 - Neurotrophin-3), neurotrofin-4/5 (NT-4/5 - Neurotrophin-4/5) a neurotrofní faktor související s mozkem (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor).
„Buňka citlivá na trofní faktor, jak je zde definována, je buňka, která obsahuje receptor, na který se může trofní faktor specificky vázat, příklady zahrnují
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 2'4 -
neurony (např. cholinergni a senzorické neurony) a neneuronové buňky (napr. monocyty a neoplasticke buňky).
Pojmy „aktivita trofního faktoru a „aktivita vyvolaná trofním faktorem jak se zde používají, jsou definovány jako jakákoliv odpověď, která přímo nebo nepřímo vychází z navázání trofního faktoru (např. NGF) na buňku obsahující receptor trofního faktoru (např. neuron obsahující trk) . V případě např. navázání NGF na trk, obsahuje typická odezva autofosforylaci tyrozinových zbytků trk, která vede ke zvýšení aktivity ChAT, která způsobí zvýšení přežití a/nebo funkce neuronů.
Pojem „trofní faktor, jak se používá ve výrazech „aktivita trofního faktoru a „aktivita indukovaná trofním faktorem zahrnuje jak endogenní, tak exogenní trofické faktory, kde „endogenní znamená normálně přítomné trofické faktory a „exogenní znamená trofní faktor přidaný do systému. Jak je definováno, „aktivita indukovaná trofním faktorem zahrnuje aktivitu indukovanou (1) endogenními trofními faktory, (2) exogenními trofními faktory a (3) kombinací endogenních a exogenních trofních faktorů.
Pojem „trk, jak se zde používá, znamená rodinu s vysokou afinitou k neurotrofním receptorům v současnosti zahrnující trk A, trk B a trk C a další proteiny spojené s membránou, na které se může neurotrofin vázat.
Výraz „hyperproliferativní stav, jak se zde používá, znamená ve vztahu k pojmu „buňky buňky, jejichž neregulovaný a/nebo abnormální růst může vést k rozvoji nežádoucího stavu, například rakovinného stavu nebo psoriatického stavu.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 25 Výrazy „rakovina a „rakovinný, jak se zde používají, znamenají jakoukoliv maligní proliferaci buněk savců. Příklady zahrnují rakovinu prostaty, benigní hyperplazii prostaty, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu a další známé druhy rakoviny. Pojmy „psoriáza a „psoriatický stav, jak se zde používají, znamenají poruchy zahrnující hyperproliferaci keratinocytů, zánětlivou infiltraci buněk a alteraci cytokinů.
Výraz „při riziku zániku, jak se zde používá, znamená ve spojení s biologickým materiálem, například buňkou jako je například neuron, stav, který negativně ovlivňuje biologický materiál, takže má tento materiál zvýšenou pravděpodobnost zániku kvůli tomuto stavu. Například zde popisované sloučeniny mohou „zachránit nebo zvýšit přežití motoneuronů, které jsou přirozeně v riziku zániku v in ovo modelu programované buněčné smrti. Podobně například neuron může být v riziku zániku kvůli procesu přirozeného stárnutí, který je příčinou smrti neuronu, nebo kvůli poškození jako je například trauma hlavy, které může být takové, že například neurony a/nebo glie postižené takovým traumatem mohou být v riziku zániku. Dále může být například neuron v riziku zániku kvůli nemoci, jako v případě neuronů v riziku zániku způsobeném onemocněním ALS. Zvýšením přežití buněk v riziku zániku použitím sloučeniny nárokované tímto vynálezem je tudíž míněno to, že taková sloučenina snižuje nebo brání riziku zániku buňky.
Pojem „kontaktující, jak se zde používá, znamená takové přímé nebo nepřímé způsobení kontaktu složek, že složky přímo nebo nepřímo přijdou do vzájemného fyzického spojení, čímž se dosáhne požadovaného výsledku. Tudíž, jak
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 26 se zde používá, lze „kontaktovat cílovou buňku zde popisovanou sloučeninou, i když nezbytně nemusí dojít k fyzickému spojení sloučeniny a buňky (jako například v případě, kdy se fyzicky spojí ligand s receptorem), dokud se nedosáhne požadovaného výsledku (např. zvýšení přežití buňky). Kontaktování tudíž zahrnuje působení jako je například umístění složek do jedné nádoby (např. přidání zde popisované sloučeniny do nádoby obsahující buňky pro studii in vitro) stejně jako podání této sloučeniny cílové entitě (např. injekční aplikace zde popisované sloučeniny laboratornímu zvířeti pro testování in vivo nebo člověku k léčbě nebo léčebným účelům).
Pojem „proléčivo, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosné látky, které uvolňují původní aktivní léčivo, jako sloučeninu podle tohoto vynálezu in vivo při podání takového proléčiva savci. Protože je u prodrugů známo, že zlepšují mnoho požadovaných vlastností přípravků (např. rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu atd.), lze sloučeniny podle tohoto vynálezu dodávat ve formě proléčiv. Tento vynález tudíž předpokládá prodrugy sloučenin podle tohoto vynálezu, přípravky obsahující stejné a způsoby léčby nemocí a poruch takovými proléčivy. Proléčivo sloučenin podle tohoto vynálezu, například obecného vzorce I, lze připravit obměnou funkčních skupin ve sloučenině takovým způsobem, že tyto se připojí k původní sloučenině, bud' rutinní manipulací nebo in vivo. Proléčiva tudíž zahrnují například sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde je hydroxyskupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina navázána na jakoukoliv skupinu tak, že když se proléčivo podá savci, rozštěpí se a vznikne volná hydroxylová kyselina, aminokyselina nebo karboxylová kyselina v tomto pořadí. Příklady zahrnují, ale neomezují se
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
na zbytky aminokyselin po odštěpení hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, acetátové, formátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin a alkylové, karbocyklické, arylové a alkylarylové estery jako jsou například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, sek-butylester, terc-butylester, cyklopropylester, fenylester, benzylester a fenethylester a podobně.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu mají důležité funkční farmakologické účinky, které nalézají využití v řadě oblastí, zahrnujících jak oblast výzkumu, tak oblast léčby. Pro snadnou prezentaci, a abychom neomezili rozsah využití, kterým lze tyto sloučeniny charakterizovat, popíšeme obecně účinky kondenzovaných pyrrolokarbazolů následovně:
6. Inhibice aktivity enzymů
6. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor
6. Inhibice odpovědí spojených se zánětem
6. Inhibice růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy
6. Inhibice vývojově naprogramované smrti motoneuronů
Inhibicí aktivity enzymů lze určit například použitím testů inhibice VEGFR (např. inhibice VEGFR2), inhibice MLK (např. inhibice MLK1, MLK2 nebo MLK3), inhibice PDGFR kinázy, NGF-stimulované fosforylace trk, inhibice PKC nebo
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 28 inhibice trk tyrozinkinázy. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor, např. buněk neuronové řady, lze určit použitím kteréhokoliv z následujících testů: (1) testováním kultivované cholinacetyltransferázy míchy („ChAT) (2) testováním kultivovaného výběžku neuritu dorzálního kořenového ganglia („DRG)(3) testováním aktivity ChAT kultivovaného bazálního neuronu předního mozku („BFN). Inhibici odpovědi spojené se zánětem lze určit použitím testování indolamin-2,3-dioxygenázy(„IDO)mRNA. Inhibici růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy lze určit měřením růstu příslušných buněčných řad, jako je například AT2 řada v případě rakoviny prostaty. Inhibici vývojově naprogramované smrti motoneuronů lze stanovit in ovo použitím embryonálních somatických motoneuronu kurát, jejichž buňky přirozeně odumírají mezi 6. a 10. embryonálním dnem a' analýzou inhibice takového přirozeného zániku buněk při působení zde popisovaných sloučenin.
Inhibici aktivity enzymu kondenzovanými pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze určit například použitím následujících testů:
test inhibice VEGFR test inhibice MLK test inhibice aktivity PKC test inhibice aktivity tyrozinkinázy trkA inhibice NGF-stimulované fosforylace trk v celém buněčném přípravku
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Test inhibice růstového faktoru krevních destiček (PDGFR)
Konkrétně, inhibice receptorů vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGFR) vede k využiti například u onemocnění, kde hraje významnou roli angiogeneze, jako je například rakovina pevných tumoru, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, stejně jako další oční onemocněni a rakovina. Inhibice MLK vede k využití například při lecbě neurologických onemocněni. Inhibice trk vede k využití například u nemocí prostaty, jako například rakovina prostaty a benigní hemangioblastom prostaty, a léčby bolesti při zánětech. Inhibice receptorů růstového faktoru krevních destiček (PDGFR) vede k využití například u různých forem neoplazie, revmatické artritidy, fibrózy plic, myelofibrózy, abnormálního hojení ran, nemocí s kardiovaskulárními konci,. jako například aterosklerózy, restenózy, postangioplasticke restenózy a podobně.
Ukázalo se také, že kondenzované pyrrolokarbazoly mají pozitivní účinky na funkci a přežití buněk citlivých na trofní faktor tím, že napomáhají přežití neuronů. Například v souvislosti s přežitím cholinergního neuronu může tato sloučenina udržet přežití populace cholinergních neuronu v riziku zániku (např. kvůli poškození, onemocněni, degenerativnímu stavu nebo přirozenému vývoji) ve srovnaní s populací cholinergních neuronů, která nebyla touto sloučeninou ošetřena, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace.
Řada neurologických poruch se vyznačuje tím, ze neurony odumírají, jsou poškozeny, je omezena jejich funkce, prodělávají degeneraci axonů, jsou v riziku zániku atd. Tyto poruchy zahrnují, ale neomezují se na neurologická
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 onemocnění a poruchy, Alzheimerovu nemoc, poruchy motorických neuronů (např. amyotrofní laterální skleróza), Parkinsonovu nemoc, mozkové cévní poruchy (např. cévní příhody mozkové, ischemie), Huntingtonovu nemoc, demenci u AIDS, epilepsii, roztroušenou sklerózu, periferní neuropatie (např. ty, které postihují DRG neurony při periferní neuropatii spojené s chemoterapií) zahrnující diabetickou neuropatii a periferní neuropatii u AIDS, poruchy vyvolané excitačními aminokyselinamia poruchy spojené s otřesy nebo penetrujícími poškozeními mozku nebo míchy.
Tyto sloučeniny se nevyužívají jen pro zvýšení aktivity buněk citlivých na trofních faktor indukované trofním faktorem, např. cholinergních neuronů, ale také mohou sloužit jako látky napomáhající přežití jiných druhů neuronových buněk, např. dopaminergních nebo glutamatirgních. Růstový faktor může regulovat přežití neuronů signálním kaskádním tokem malých GTP vázajících proteinů ras, rac a cdc42 (Denhardt, D.T., Biochem J., 1996, 318, 729) . Aktivace ras vede specificky k fosforylaci a aktivaci extracelulárním receptorem aktivované kinázy (ERK), která je spojena s procesy diferenciace a biologického růstu.
Stimulace rac/cdc42 vede k nárůstu aktivace JNK a p38, odpovědí, které jsou spojeny se stresem, apoptózou a zánětem. Ačkoliv jdou odpovědi růstového faktoru primárné cestou ERK, ovlivnění těchto pozdějších procesů může vést k alternativním mechanizmům přežití neuronů, které mohou napodobit vlastnosti růstového faktoru zvyšujícího přežiti. (Xia a kol., Science, 1995, 270, 1326). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také účinkovat jak látky zvyšující přežití neuronových a neneuronových buněk mechanismy
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 31 podobnými, ale také odlišnými od přežití zprostředkovaného růstovým faktorem, například inhibicí cest JNK a p38 MAPK, která může vést k přežití inhibicí odumírání buněk v důsledku apoptózy. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě nemocí souvisejících se sníženou aktivitou ChAT nebo odumíráním nebo poškozením motoneuronů míchy, a také jsou užitečné při léčbě nemocí souvisejících s zánikem buněk centrálního a periferního nervového systému v důsledku apoptózy, imunitním systémem a u zánětlivých onemocnění. ChAT katalýzuje syntézu neurotransmitteru acetylcholinu a považuje se za enzymový marker pro funkční cholinergní neuron. Funkční neuron je také schopen přežití. Přežití neuronu se testuje kvantitativní analýzou specifického uptake a enzymatické konverze barviva (např. kalceinu AM) živými neurony. Zde popsané sloučeniny mohou nalézt využití také při léčbě onemocnění zahrnujících maligní proliferaci buněk, jako například mnoho rakovinných onemocnění.
Vlastnosti izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a izoindolonů lze kvůli jejich různorodé použitelnosti využít v jiných oblastech, jako například ve výzkumu. Sloučeniny lze například použít při vývoji in vitro modelů funkce, identifikace nebo přežití neuronových buněk nebo ke screeningu jiných syntetických sloučenin, které mají podobné účinky jako tyto izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a izoondolové sloučeniny. Sloučeniny poskytnuté tímto vynálezem jsou tudíž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití v testech nebo analýzách k určení aktivity látky ve farmaceutickém výzkumném programu.
Sloučeniny lze také využít ke zkoumání, definování a určení molekulárních cílů spojených s funkčními odpověďmi.
Například lze radioaktivním značením izomerního
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 32 kondenzovaného pyrrolokarbazolu nebo izoindolové sloučeniny spojené s určitou funkcí buňky (např. mitogenezí) identifikovat cílovou entitu, na kterou se derivát váže, a lze ji tak potom izolovat a čistit k charakterizaci. Jako další ilustraci lze tyto sloučeniny použít ve vývoji analýz a modelů pro další zlepšení porozumění úlohám, které hraje inhibice serin/threonin nebo tyrozinproteinkinázy (např. PKC, trk tyrozinkináza) v mechanistických aspektech souvisejících poruch a onemocnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tudíž použitelné jako diagnostické reagenční látky v diagnostických zkouškách, jako jsou například zkoušky zde popsané.
Výsledky získané analýzou VEGFR a MLK jsou uvedeny dále. Také jiné testy jsou popsány podrobněji. Nejsou míněny ani konstruovány jako omezení rozsahu tohoto popisu. K popisu výsledků se používají následující zkratky: „μ9 označuje mikrogram, „mg označuje miligram, „g označuje gram, ,,μΐ označuje mikrolitr, „ml označuje mililitr, „1 označuje litr, „nM označuje nanomolární, ,,μΜ označuje mikromolární, „mM označuje milimolární, „M označuje molární a „nm označuje nanometr.
Syntéza
Tento vynález poskytuje také způsob výroby kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze vyrobit řadou odborníkům dobře známých způsobů. Sloučeniny lze syntetizovat například způsoby popsanými v dále uvedených reakčních schematech, nebo jejich obměnou, jak bude odborníkům zřejmé. Vhodné modifikace a substituce jsou ihned zřejmé a dobře známé, nebo je odborník dokáže rychle získat z vědecké literatury. Všechny postupy popisované ve spojení
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 33 s tímto vynálezem lze použít v jakémkoliv měřítku zahrnujícím miligramové, gramové, vícegramové, kilogramové, vícekilogramové nebo komerční průmyslové měřítko.
Bude uznáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů a že je lze izolovat v opticky aktivní nebo racemické formě. Uvažují se tudíž všechny chirální, diastereomerní a racemické formy a všechny geometrické izomerní formy vzorce, pokud není konkrétní stereochemická nebo izomerní forma výslovně uvedena. V oboru je dobře znám způsob přípravy opticky aktivních forem. Například směsi stereoizomerů lze oddělit standardními technikami, které zahrnují, ale neomezují se na rozdělení racemických forem, normální chromatografií, chromatografií s reverzní fází a chirální chromatografii, tvorbu přednostní soli, rekrystalizaci a podobně, nebo chirální syntézu buď z aktivních výchozích látek, nebo záměrnou chirální syntézou cílových center.
Jak bude ihned zřejmé, funkční skupiny přítomné ve sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou obsahovat chránící skupiny. Například substituenty postranního řetězce aminokyseliny těchto sloučenin lze substituovat chránícími skupinami jako jsou například benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina. Chránící skupiny jsou samy o sobě dobře známy jako chemické funkční skupiny, které lze selektivně připojit a odstranit z funkčních skupin jako jsou například hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny. Tyto skupiny jsou v chemické sloučenině přítomny, aby učinily takovou funkční skupinu inertní k podmínkám chemické reakce, kterým je sloučenina vystavena. V tomto vynálezu lze použít jakoukoliv z množství chránících skupin.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 34 Upřednostňované chránící skupiny za rnugi benzyloxykarbonylovou skupinu (Cbz; Z) a tercbutyloxykarbonylovou skupinu (Boc). Další upřednostňované chránící skupiny podle tohoto vynálezu lze nalézt v Greene, T.W. a Wuts, P.G.M. „Protective Groups in Organic Synthesis
2. vydání, Wiley a synové, 1991.
Schéma 1:
benzen
Ri
NMP pTsOH DMB-OH
H
N
HO
VIII
TEA TFAA CH2CI2
III
II / 0 CHCH.0
V
TFA
VI
Thioanisol
Příklad 29
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 35 Schéma 2:
XVI XVtl Příklad 28
Schéma 3:
\ R; R1 = H1(CH2)3OH XI R2 = (CH2)3OH XII R2 = H
Příklad 30 R2 = H, R, = H
Příklad 35 R2 = H, R, = Methyl
Příklad 34 R2 = (CH2)3OH, R, = Ethyl
Příklad 33 R2 = (CH2)2OH, R? = Methyl
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Schéma 4: Η OH Zv*0 r TX>cO k Obecný vzorec IX R2 = H, (CH2)2OH, (CH2)3OH R, = H, methyl, ethyl Schéma 5: <v° 0 UKL ] I H Příklad 31 H 0R5 ' l YmT ) R50bl/^ k H r6sh srs r TTWi 1 \ r2 H NaH ZN^° OMs ---* 0 L£>=kzJ 0^ XUI Superhydrid THF H Cr° k-^-N x3k/ HO»^ Příklad 7
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Schéma 6: DMB H XIV DMB 08003 a__Já / CH2Cl2/methanol Ix <1 /--\ J* -N H XV TFA ,, ch2ci2 Η oA, Příklad 14
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 38 Schéma 7:
Triton B/pyridin, paraformaldehyd
Příklad 40
Schéma 8
Příklad 18 R = CH2NH2
Příklad 19 R = CH(NH2) (CH2)4NH2
Příklad 20 R = (CH2) 2NH2
Příklad 21 R = (CH2) 3N (CH3) 2
Příklad 22 R = CH2N(CH3)2
Příklad 23 R = (CH2) 5NH2
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 39 Popis syntézy
Sloučeniny A a B se vyrobily alkylaci indolu I s 2bromethylbenzyletherem (A) nebo s 3-brompropylbenzyletherem (B) použitím NaH v DMF, a následnou debenzylací (Pd (OH) 2/H2) , jak je popsáno v US patentu 5 705 511. Referenční sloučenina C se vyrobila sloučením B s Boc-leucinem a následnou deprotekcí BOC skupiny použitím standardních postupů známých odborníkovi v oboru organické syntézy. Sloučeninu B lze také vyrobit redukcí esteru IV redukčními činidly jako je například LiBH4, následovanou odstraněním benzhydrolové chránící skupiny. Způsoby výroby benzyletherů a thioletherů jsou popsány ve schématech. K výrobě 3-hydroxymethylových meziproduktů 28 až 30, 33 až 35 se používají dva způsoby. Schéma 1 (způsob A) znázorňuje karbonylaci, zatímco schéma 2 (způsob B) využívá formylaci. Ve schématu 1 vzniká sloučenina obecného vzorce II Michaelovou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ethylakrylátem a bází jako například DBU, následuje ochrana dusíku laktamu dimethoxybenzhydrolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Redukce ethylesteru použitím redukčních činidel jako je lithiumborohydrid následovaná bromací N-bromsukcinimidem poskytla meziprodukt V s dobrým celkovým výtěžkem. Palladiem katalyzovanou karbonylaci sloučeniny obecného vzorce V v methoxyethanolu vznikl methoxyethoxyester obecného vzorce VI. Po deprotekci na sloučeninu obecného vzorce VII lze ester redukovat redukčními činidly, například diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL-H), aby vznikl diol obecného vzorce 29. Formylační postup na hydroxymethýlové sloučeniny (způsob B, schéma 2) používá například HMTA v TFA nebo α,α-dichlormethylmethylether a Lewisovu kyselinu. Tyto aldehydy lze redukovat na hydroxymethylové sloučeniny uoužitím redukčních činidel, jako je například
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 40 natriumborohydrid sodný nebo diisobutylaluminiumhydrid.
Příklady methyletheru nebo thioetheru lze připravit použitím obecného postupu načrtnutého ve schématu 4. V jednom přiblížení lze například diol obecného 29 konvertovat na tri-trifluoracetátový meziprodukt s anhydridem trifluoracetátu a bází, jako například triéthylaminem a následně upravit tento meziprodukt prislusnym alkylalkoholem nebo alkylthiolem, aby se přímo získal benzylether (1-25, 27, 31, 32, 36-40). V určitých případech lze izolovat trifluoracetátový ester primárního alkoholu. V těchto příkladech lze alkohol izolovat zpracováním trifluoracetátu s bází, jako je například hydroxid lithný. V jiném přiblížení lze ethery a thioethery připravit reakcí diolu, například 28 nebo 29, s alkoholem a kyselým katalyzátorem, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina kafrsulfonová v rozpouštědle, například dichlormethanu, toluenu nebo 1,2-dichlorethanu.
Alkoholy 33-35 se použily k výrobě etherů v příkladech 10-13, 15, 16 a 36. Příklady 33-35 se vyrobily z ketonů XI a
XII, jak je znázorněno ve schématu 3. Ethery a thioethery se vyrobily použitím postupů popsaných dříve a znázorněných ve schématu 4.
Příklad 7 se vyrobil postupem zobrazeným ve schématu 5. Příklad 31 se alkyloval mesylglycidolem, aby se získala sloučenina XIII. Redukcí triethylborohydridem v THF vznikl příkladný sekundární alkohol 7. Příklad 14 se vyrobil (schéma 6) zpracováním sloučeniny XIV s uhličitanem česným a acetaldehydem ve směsi dichlormethanu a methanolu. Příklad 40 se vyrobil, jak je zobrazeno ve schématu 7. Di-TBS chráněný XVIII se alkyloval paraformaldehydem použitím směsi tritonu B a pyridinu a následnou deprotekcí použitím TMSC1,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
aby vznikl příklad 40. Estery aminokyselin, příklady 18 až 23, byly připraveny z příkladu 3 a odpovídající karboxylové kyseliny použitím standardní slučovací reakce, která je známa odborníkovi na organickou syntézu.
Další vlastnosti tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících popisů ukázkových provedení. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci tohoto vynálezu a nejsou zamýšleny pro tento vynález jako omezující.
Příklady
Některé zde použité zkratky jsou definovány následovně: „°C pro stupeň Celsia, „d pro dublet, „dd pro dublet dubletů, „t pro triplet, „m pro multiplet, „eg pro ekvivalenty, „g pro gram nebo gramy, „mg pro miligram nebo miligramy, „ml pro mililitr nebo mililitry, „H pro atom nebo atomy vodíku, „h pro hodinu nebo hodiny, „m pro multiplet, „M pro molární, „min pro minutu nebo minuty, „MHz pro megahertz, „MS pro hmotnostní spektroskopii, „nmr nebo „NMR pro spektroskopii nukleární magnetické rezonance.
Příprava sloučeniny obecného vzorce II:
K suspenzi sloučeniny obecného vzorce I (8,0 g, 0,258 mol) v acetonitrilu (3 00 ml) se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 4,19 ml ethylakrylátu (0,357 mol) a následně 1,93 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-enu (DBU) (0,013 mol). Po přidání DBU změnila reakce barvu z oranžové na zelenou. Reakční směs se přes noc zahřívala za refluxování. Během sledu reakcí zůstávala směs homogenní a
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 42 ztmavla. Po 18 h se malý díl odstranil a pevná látka se shromáždila filtrací. XH NMR vzorku ukázala, že nezůstala žádná výchozí látka. Reakčni směs se ochladila na pokojovou teplotu a pevná látka se shromáždila filtrací. Pevná látka se několikrát omyla studeným acetonitrilem a vysušila ve vakuu při 55°C, aby se získalo 5,4 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 78 %) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,72 (t, 3H, J = 6,8), 2,87 (m. 2H), 3,89 (q, 2H, J = 6,8), 4,49 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,92 (m, 2H) , 7,29-7,48 (m, 3H) , 7,507,73 (m, 3H) , 7,96 (d, 1H, J= 7,33), 8,56 (s, 1H) , 9,47 (d, 1H, J = 7,33).
Příprava sloučeniny III:
Do suspenze 5,62 g sloučeniny II (0,0137 mol) ve 300 ml benzenu a 60 ml N-methylpyrrolidinu (NMP) se za pokojové teploty pod dusíkovou atmosférou přidalo 2,48 g monohydrátu kyseliny toluensulfonové (0,013 mol) a 3,19 g 4.4'dimetoxybenzhydrolu (0,013 mol). Obsah baňky se 8 hodin zahříval za refluxování. Po 45 min se výchozí heterogenní reakčni směs homogenizuje. Reakčni směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila se 300 ml ethylacetátu a omyje se nasyceným roztokem hydrogenuhlicitanu sodného, vodou a roztokem chloridu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na 8,31 oranžové pevné látky (výtěžek 95 %) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 1.18 (t, 3H, J = 7,1), 2,84 (m, 2H), 3,80 (6H, s) 4,12 (q, 2H, J = 7,1), 4,38 (s, 2H), 4,72 (2H, s), 4,94 (m, 2H), 6,90 (d, 4H, J =8.5), 6,955 (s, 1H), 7,26 (d, 4H, J = 8,5), 7,347,49 (m, 5H) , 7,61 (d, 1H, J = 7,4). 7,69 (d, 1H, J =7,7). 9,65 (d, 1H, J = 7,8).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 43 Příprava sloučeniny IV:
K míchanému roztoku 7,8 g sloučeniny III (0,0122 mol) v 480 ml THF a 93 ml methanolu se po kapkách přidalo 18,9 ml (2,0 M roztok, 0,0379 mol) borohydridu lithného. Reakční směs byla nejprve homogenní, ovšem s probíhající reakcí se směs stala heterogenní. Po spotřebování všech výchozích látek se reakční směs ochladila v ledové lázni a opatrně se rychle přililo 60 ml 2N HC1. Reakční směs se homogenizovala a získala světle oranžovou barvu. Ke směsi se přidalo 750 ml vody a vytvořila se mléčně bílá sraženina. Sraženina se shromáždila filtrací a vysušila ve vakuu aby se získalo 7,2 g prachové bílé pevné látky. (výtěžek 99 %) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,93 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 3,71 (s, 6H), 4,55 (S, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,93 (d, 4H, J = 8,44), 7,22 (d, 4H, J = 8,4), 7,26 (m, 1H), 7.,34-7,46 (m, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7,65 (d,lH, J= 7.01), 7,70 (d, 1H, J = 8,26), 7,86 (d, 1H, J = 7,82), 9,49 (d, 1H, J = 7,49) .
Příprava sloučeniny V:
Do suspenze 2,02 g sloučeniny IV (0,0034 mol) v 131 ml THF se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 0,63 g N-bromsukcinimidu (0,0036 mol) v jedné porci. Reakční směs se přes noc míchala za pokojové teploty. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla žlutavá pevná látka. Pevná látka se triturovala s chladným methanolem a zachytila filtrací. Pevná látka byla vysušena ve vakuu, aby se získalo 1,98 g žlutavé pevné látky (výtěžek 87 %). XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1,91 (m, 2H) . 3,44 (m, 2H) . 3,72 (s, 6H) , 4,53 (s, 2H) , 474 (m, 2H) , 4,87 (s, 2H) 6,71 (s, 1H) ,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 44 6,93 (d, 4H, J = 8,14), 7,25 (d, 4H, J= 8,1), 7,37 (m, 2H) ,
7,59-7,69 (m, 3H), 8,08 (s, 1H). 9,50 (d, 1H, J= 7,01).
Příprava sloučeniny VI:
Do Schlenkovy zkumavky se dalo 0,79 g sloučeniny V (0,0017 mol) ve 25 ml methoxyethanolu a následně 0,57 g octanu sodného (0,00702 moly) a ' 0,082 g dichlorbis (trifenylfosf in) palladia (II) (PdCl2 (PPh3) 2) (0,000117 mol). Ze zkumavky se vyčerpal vzduch a naplnila se oxidem uhelnatým. Reakčni směs se 3 hodiny ohřívala v zatavené zkumavce při 155°C v olejové lázni. Reakčni směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se další oxid uhelnatý. Směs se na další 3 hodiny znovu ohřála na 150°C. Přidal se další oxid uhelnatý (CO) a PdCl2(PPh3)2 a směs se ohřívala 4 hodiny. Reakčni směs se zředila dichlormethanem a nechala se projít přes celitovou destičku. Filtrát se odpařil ve vakuu na odparek, který se rozpustil v ethylacetátu a opláchl vodou. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na pevnou látku, která se triturovala ethyletherem a shromáždila filtrací, aby se získalo 0,7 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 85 %) . 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 2,14 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,67-3,78 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 4,44 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,81 (m, 4H), 6,91 (d, 4H, J = 8,53), 6,98 (S, 1H) , 7,28 (d, 4H, 8,6), 7,34-7,7,61 (m, 4H) , 8,21 (d, 1H, J = 8,32), 8,42 (s, 1H), 9,67 (d, 1H, J=7,61).
Příprava sloučeniny VII:
K roztoku 0,96 g sloučeniny VI (0,00138 mol) ve 30 ml
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 45 CH2C12 se při O °C pod dusíkovou atmosférou přidalo 3,2 ml thioanizolu (0,110 mol) a následně 8,5 ml kyseliny trifluórooctové (TFA) (0,0276 mol). Po přidání TFA reakční směs zčervenala. Směs se míchala 1 hodinu při 0°C a přes noc se ohřála na pokojovou teplotu. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyl tmavě červený olej. K oleji se přidal ethylether a reakční směs zežloutla a z roztoku se vysrážela žlutohnědá pevná látka. Filtrací se zachytilo
0,6 g pevné látky (výtěžek 92 %) .¾ NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 2,29 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) . 3,73 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 4,54 (m, 3H) , 4,82 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,58 (d,
1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) . 8,52 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 9,49 (d, 1H).
Příklad 2 9 (způsob A) : K míchané suspenzi 4,4 g sloučeniny obecného vzorce VII (0,00935 mol) v 220 ml CHC12 se při 0°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách pomalu přidal DIBAL-H. Reakce se postupně zhomogenizovala. Oranžová reakční směs se 1 hodinu míchala při 0°C, pak se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 6 hodin. Směs se v ledové lázni ochladila na 0°C a na začátku se velmi pomalu přidalo 50 ml vody. Pozorovalo se prudké uvolňování plynu. Přidalo se 300 ml 1M vodného roztoku NaOH a reakční směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Vytvořila se sraženina a shromáždila se filtrací, aby se získalo 3,6 g žlutohnědé pevné látky (96 %) . NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,92 (m,
2H), 3,46 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,88 (S, 2H) , 7,32-7,39 (m, 2H) , 7,47 (d, 1H, J = 8,34),
7,65 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 9,46 (d, 1H, J=
7,44) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 46 Příprava sloučeniny X:
K míchanému roztoku 2,77 g sloučeniny obecného vzorce II (6,75 mmol) ve směsi 30 ml dichlormethanu a 10 ml toluenu (3:1) se přidal chlorid cíničitý (15 ekvivalentů) a α.αdichlormethylmethylether (20 ekvivalentů). Směs změnila barvu z oranžové na tmavě zelenou. Reakční směs se monitorovala HPLC na nepřítomnost výchozí látky. Směs se ochladila na 0°C a přilil se vodný roztok HC1. Látka se přenesla do baňky s kulatým dnem a odpařila ve vakuu na zelenohnědý olej. Přidala se další HC1 a ethylacetát a látka se znovu odpařila ve vakuu. Z roztoku se vysrážela hnědorůžová pevná látka. Pevná látka se triturovala hexany a rozpouštědlo se slilo. Tento postup se opakoval pětkrát. Pevná látka se shromáždila filtrací a vysušila, aby se získalo 2,65 g světlé růžovohnědé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (ESI): m/e 439 (M+H)+, XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,00 (t, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,93 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,97 (m, 4H), 7,37 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) 9,48 (d, 1H) , 10,49 (s, 1H) .
Příklad 29 (způsob B) : K suspenzi 2,37 g sloučeniny obecného vzorce X (0,005 mol) v 50 ml THF se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydrid lithného. Světle hnědá směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě, po kterých nebyla HPLC pozorována žádná výchozí látka. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se přidával methanol, dokud nebylo pozorováno uvolňování plynu. Směs se homogenizovala a poté začala vznikat sraženina. Směs se odpařila ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku, která se triturovala vodou a shromáždila filtraci, aby se získalo 2,0 g produktu (výtěžek 96 %).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 47 Příprava sloučeniny VIII:
K suspenzi sloučeniny 29 (1,13 mmol, 1 ekvivalent) ve 30 ml dichlormethanu se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty triflouracetanhydridu a následně 3 ekvivalenty trimethylaminu. Reakční směs se postupně zhomogenizovala a míchala se 1 hodinu při 0°C, potom se přes noc ohřála na pokojovou teplotu. Směs se rozředila dichíormethanem a omyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na pevnou látku. Tato látka se použila bez čištění.
Obecný postup výroby etheru (obecný vzorec IX):
Sloučenina obecného vzorce VIII se rozpustila ve vhodném alkoholu (0,025 M) a ohřála se na 80°C v olejové lázni. Kontrolovalo se, zda z reakční směsi vymizely výchozí látky. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla pevná látka. Výsledná pevná látka se triturovala etherem a shromáždila filtrací. V některých případech se produkty dale čistily použitím chromatografických technik.
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedeného obecného postupu:
Příklad 1: R5 = O-ethyl, čištěný výtěžek 18 %, MS (m/z): 427 (M++l) , NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 1,148 (t, 3H) , 1,94 (m, 2H) , 3,46-3,52 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,73 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (S,1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 2: R5 = O-methyl, výtěžek 95 %, MS (m/z): 413
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 (M++l) , 435 (M++Na) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,99 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,54 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,66(s,
2H) , 4,79 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 7,40-7,49 (m, 2H) , 7,52(d,
1H) , 7,65-7,84 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 9,51(d,
1H) .
Příklad 3: R5 = O-isopropyl, výtěžek 31 %, MS (m/z): 441 (M++l) , XH NMR (rn, 2H) , 3,45 2H) , 4,73 (m, 1H), 7,62-7,69 (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,15 (d, 6H, 1,92 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H),4,61(s,
2H), 4,89 (S, 2H), 7,3-7,39 (m, 2H0, 7,47(d, (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,47(d,
Příklad 4: R5 = OCH(CH3)CH2CH3, výtěžek 25 %, MS (m/z): 455 (M++l) , NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,98 (t, 3H) , 1,26 (d, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 3,56 (m,2H) ,
4,095 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,57 (m, 2H) , 4,70 (m,2H) ,
4,71 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,42-7,58 (m,4H) ,
7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H).
Příklad 5: R5=®-OCH(CH3)CH2CH3, výtěžek 61 %, MS (m/z): 455 (M++l) /H NMR(300 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,98(t, 3H) ,1,26 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,095 (m,
1H), 4,24 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,71 (s,2H),
6,12 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,42-7,58 (m, 4H), 7,75 (s,1H),
9,48 (d, 1H).
Příklade: R5 = (S)-OCH (CH3) CH2CH3 výtěžek 93 %, MS (m/z): 455 (M++l) , NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,98(t, 3 H) , 1,26 (d, 3H) ,' 1,65 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 3,56 (m,2H) ,
4,095 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,57 (m, 2H) , 4,70 (m, 3H) , 4,71 (S, 2H) , 6,12 (s,lH), 7,33 (t, 1H) , 7,42-7,58 (m,4H) ,
7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 49 Příklad 8: R5 = O-n-propyl, výtěžek 62 %, MS (m/z): 441 (M++l) , 462 (M++Na), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,88 (t, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 1,933 (m, 2H) , 3,36-3,58 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,73 (m, 3H) , 4,90 (s, 2H) , 7,33-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 9: R5 = O-n-butyl, výtěžek 92 %: MS (m/z): 455 (M++l) , 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ (ppm) : 0,854 (t, 3H) , 1,34 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),4,52 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89 (s, 1H),8,54 (s, 1H) , 9,47 (d,1H) .
Příklad 17: R5 = O-terc-butyl, výtěžek 35 %, MS (m/z): 455 (M++l) , 477 (M++Na) : NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) :
1,28 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,52 (s, 2H) , 4,77 (m, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 7,35-7,72 (3m, 3H) ,
7,72 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,8,57 (s, 1H), 9,50 (d, 1H).
Příklad 25: R6 = -S-ethyl, výtěžek 96 %, MS (m/z): 443 (M++l): NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,17 (t, 3H) , 1,93 (m, 2H) , 2,42 (q, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 4,52 (s,2H), 4,72 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,33-7,49 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,56 (s,lH), 9,46 (d, 1H).
Příklad 26: R6 = SOCH(CH3)2, MS (m/z): 494 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,21 (dd, 6H) , 1,93 (m,
2H), 2,82 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,12 (d, 1H), 4,23 (d,1H),
2,52 (s, 2H), 4,75 (m, 3H) , 4,88 (s, 2H) , 7,33-7,45 (m,2H) ,
7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (s, 1H),8,58 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Příklad 27: R6 = SCH(CH3)2· MS (m/z): 457 (M++l) , 479 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,31 (d, 6H) , 2,34 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 2H),7,57 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,53 (d, 1H).
Příklad 37: R6 = n-propyl-S-(Trifluoracetát), 66% výtěžek, NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0,92 (t, 3H) , 1,58 (q, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,53 (m, 4H),
4,82 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,51 (d,
1H) .
Příklad 38: R6 = S (C5H4N) , výtěžek 51 %, MS (ESI): m/e
514 (M+Na)+, XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1,014 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,72 (m, 3H) , 4,85 (s, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 7,30-7,41 (m, 3H) , 7,54-7,67 (m, 4H) , 8,02 (S, 1H) , 8,48 (d, 1H, J = 3,97), 8,55 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J=7,36).
Příklad 39: R6= S(C4H3N2), výtěžek 52 %, MS (m/z): 493 (M++H) , T NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,93 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,51 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 4,72 (m, 2H) , 4,88 (s,
2H), 7,22 (t, 1H), 7,32-7,68 (m, 6H), 8,05 (s, 1H), 8,55 (s,
1H), 8,66 (d, 1H), 9,46 (d, 1H).
Příklad 30: R5 = H, výtěžek 44 %, XH NMR (300 MHz, DMSOd6) δ (pprn): 4,13 (s, 2H),4,64 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 7,287,42 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,49 (S, 1H), 9,34 (d, 1H), 11,83 (s, 1H).
Příklad 31: R5 = O-ethyl, výtěžek 83 %, ΧΗ NMR (300 MHz,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
DMSO-ČU) δ (ppm): 1,18 (t, 3H) , 3,55 (q, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,54 (s, IH) , 9,39 (d, 1H) , 11,91 (s, 1H) .
Příklad 32: R5 = O-isopropyl, čištěný výtěžek 41 -6, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):l,15 (d, 6H) , 3,68 (m, IH) , 4,13 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 7,28-7,42 (m, 3H) , 7,54 (d, IH), 7,64 (d, IH) , 7,88 (s, IH) , 8,49 (s, IH) , 9,35 (d, IH) , 11,87 (S, IH) .
Příprava sloučeniny XI:
K suspenzi chloridu hlinitého (3 ekvivalenty) v 1 ml 1,2-dichlorethanu a 1,8 ml dichlormethanu (1:1,8 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty acetylchloridu. Reakční směs se homogenizovala a v ledové lázni se ochladila na 0°C. Po kapkách se přidala suspenze sloučeniny B (0,84 mmol, 1 eq.) ve 3 ml dichlormethanu a směs zhnědla. Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu. Směs se zahřívala za refluxování 2 hodiny a pak se ochladila na pokojovou teplotu. HPLC ukázala, že není přítomna žádná výchozí látka. Směs se přelila ledovou vodou a přidalo se 5 ml koncentrované HC1. Vytvořilo se 340 mg sraženiny, která se shromáždila filtrací a vysušila se (výtěžek 89 %), MS (m/z): 453 (M++l) , XH NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ (ppm): 2,02 (s, 3H) , 2,18 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,83 (m, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,72 (1H), 9,53 (d, 1H).
Příklad 33: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XI (0,18 mmol, 1 ekvivalent) v 6 ml THF se pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydridu lithneho pri
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 52 O °C. Reakční směs se míchala 1 hodinu při 0 C a pak se na 4 hodiny ohřála na pokojovou teplotu. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se po kapkách přidával methanol. Pri hašeni přebytečného borohydridu se pozorovalo prudké uvolňování plynu. Směs se přes noc míchala při pokojové teplote. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na 69 mg bílé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (m/z): 413 (M +1), 435 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,41 (d, 3H) ,
1,92 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,71 (m, 3H),4,89 (S, 3H), 5,18 (S, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,50 (d, 1H),7,64 (m, 2ΠΗ) , 7,89 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,46 (d, 1H).
Následující sloučeniny byly připraveny podle obecného postupu pro přípravu etherů použitím tri-trifluoracetatových meziproduktů:
Příklad 10: R5 = O-ethyl, výtěžek 68 %: MS (m/z) : 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) , 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,08 (t, 3H), 1,41 (d, 3H). 1,93 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Izomery 11 a 12 získané separací sloučeniny z příkladu 10 chromatografií HPLC s reverzní fází.
Příklad 11 (chirální) : R5 = O-ethyl, MS (m/z) : 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) .
Příklad 12 (chirální) : R5 = O-ethyl, MS (m/z) 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 53 Příklad 13: R5 = O-methyl. výtěžek 76 %, MS (m/z): 427 (M++l) : XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,45 (d, 3H) ,1,98 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 4,58 (m, 3H) , 7,75 (m,
2H), 4,93 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d,1H),
7,72 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,49 (d, 1H).
Příklad 15: R5 = O-butyl, výtěžek 73 %, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,81 (t, 3H) , 1,27-1,43 (m, 7H) , 1,93 (m,
2H), 3,48 (m, 2H), 4,53 (s,2H), 4,58 (m, 1H), 4,73 (m,4H),
4,92 (m, 2H) , 7,33-7,39 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,63 (d,1H) ,
7,69 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad.16: R5 = O-isopropyl, výtěžek 63 %: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,01 (d, 3H) , 1,10 (d, 3H) , 1,38 (d, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,98 (q, 1H) , 4,26 (m, 1H),4,52 (s, 2H) , 4,74 (m, 3H) , 4,90 (m, 2H) , 7,33-7,39 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 35: R5 = H, výtěžek 98 %, MS (m/z) : 455 (M++l) , 337 (M+-H2O) , XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 1,45 (d,
3H), 4,25 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 7,28-7,39 (m,
2H) , 7,43 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) ,
8,49 (s, 1H), 9,35 (d, 1H), 11,78 (s, 1H).
Příklad 36: R5 = O-methyl, výtěžek 50 %: MS (m/z): 369 (M++l) , XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,43 (d, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 4,15 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 7,32-7,40 (m, 3H) , 7,58 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 8,50 (s,
1H), 9,44 (d, 1H), 11,87 (s, 1H).
Příklad 34: R5 - Ή, (výtěžek 77 % ve 2 krocích), MS (m/z): 427 (M++l) , 409 (M+-H2O) , XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 54 (ppm): 0,848 (t, 3H) , 1,70 2H), 4,52 (s, 2H), 4,61 (m, 5,14 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 7,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), (m,
1H) ,
2H) , 9,46
2H) , 1,93 (m, 2H) , 3,47 (m, 4,72 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), (d, 1H).
Obecný způsob tvorby esteru podle příkladu 3: Baňka o objemu 3 1 vysušená v sušárně, s kulatým dnem a třemi hrdly vybavená mechanickým míchadlem, třícestným kohoutem připojeným k balónku s argonem a ponorným teploměrem se naplnila sloučeninou 3 (148,6 mmol) a následně 654 ml bezvodého N,N-dimethylacetamidu. K jasně červenému roztoku se postupně přidalo 0,5 ekvivalentu 4(Dimethylamino)pyridinu (DMAP), 2,5 ekvivalentu aminokyseliny a 2,5 ekvivalentu 1-[3-(dimethylamino)propyl]3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu při 35°C. Reakční suspenze se na 2 hodiny zahřála na teplotu 42-45°C a postupně se přidalo další množství DMAP (0,08 ekvivalentu), aminokyseliny (0,5 ekvivalentu) a 1-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,5 ekvivalentu). Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0-5°C a přelila vodou. Chladící lázeň se odstranila a výsledná žlutavá suspenze se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Suspenze se zfiltrovala, promyla vodou na pH = 8 a přes noc se vysušila použitím prostředí vakua. Žlutavá pevná látka se nevysušila úplně a rozpustila se v dichlormethanu a vodná vrstva se oddělila. Organická fáze se proprala roztokem chloridu sodného, vysušila MgSO4, zfiltrovala přes celit a odpařila použitím rotační odparky, aby se získala surová pevná látka. Surová látka se znovu rozpustila v dichlormethanu a přenesla se do baňky o objemu 3 1 s kulatým dnem a třemi hrdly, vybavené mechanickým míchadlem. Při pokojové teplotě a za stálého míchání se k jasně červenému roztoku během 70 minut po kapkách přidal 1 litr
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·*· ethylacetátu. Po přidání 15 ml ethylacetátu se vytvořila sraženina. Suspenze se míchala 2,5 hodiny a následně se pevná látka shromáždila filtrací. Sraženina se postupně přelila ethylacetátem, směsí ethylacetátu a methyl-tercbutyletheru (3:2) a methyl-terč-butyletherem a vysušila k poskytnutí bělavé pevné látky. Výtěžek 78 %.
Příklad 18 : MS (m/z): 498 (M++l)
Příklad 19 : MS (m/z): 566 (M++l)
Příklad 20 : MS (m/z): 569 (M++l)
Příklad 21 : MS (m/z): 512 (M++l)
Příklad 22 : MS (m/z): 554 (M++l)
Příklad 23 : MS (m/z): 526 (M++l)
Příklad 24 : MS (m/z): 554 (M++l)
Příprava XIII:
Příklad 31 (0,33 mmol) se rozpustilo v 10 ml DMF a polovina objemu se oddestilovala. Baňka se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se 1 ekvivalent hydrid sodný a směs se míchala 1 hodinu. Přidalo se 1.5 ekvivalentu mesylglycidolu a směs se na 24 hodin ohřála na 50°C, a potom se ochladila na pokojovou teplotu. Směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Reakčni směs se čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu, aby se získala sloučenina obecného vzorce XIII s výtěžkem 73 %. 1,19 (t, 3H) , 2,78 (t, 1H) , 3,53 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H)
4,78 (dd, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 5,20 (d, 1H) , 7,35-7,47 (m,
2H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),
8,62 (S, 1H), 9,55 (d, 1H).
Příklad 7: 100 mg sloučeniny XIII se rozpustilo v 10 ml THF a po kapkách se přidaly 2 ml triethylborohydridu. Tato
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
reakční směs se na 4 hodiny ohřála na 70°C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se 1N roztok HC1. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a látka se vyjmula směsí methanolu a vody. Výsledná sraženina se shromáždila filtrací a vysušila. 1,19 (t, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 3,55 (q, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 4,93 (s,
2H) , 4,97 (t, 1H), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (t,
2H) , 7,92 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 9,50 (d, 1H).
Příklad 14: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XIV (0,75 mmol) ve směsi dichlormethanu, methanolu a ΗΜΡΆ (4:2:1 ml) se přidaly 4 ekvivalenty uhličitanu česného. Reakční směs se 30 min míchala, a následně se přidal acetaldehyd. Další acetaldehyd se přidal při malé změně pozorované TLC. Směs se zředila dichlormethanem, přelila vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu. Surový produkt obecného vzorce XV se izoloval sloupcovou chromatografií (výtěžek 33 %). Sloučenina obecného vzorce XV (0,3 mmol) se rozpustila v dichlormethanu a ochladila se na 0°C. Do roztoku se přidaly 2 kapky ethanthiolu a 1 kapka kyseliny trifluóroctové (TFA) a směs se míchala 1 hodinu při 0°C. Směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala 1 hodinu. Do reakční směsi se přidaly další 2 kapky TFA a po 3 0 minutách byla reakce ukončena. Produkt se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu. Bylo izolováno 65 mg jediného diastereomeru (výtěžek 63 %) . 0,52 (d, 3H) , 1,21 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,64 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 9,41 (d,
1H), 10,99 (s, 1H).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Příprava XVII: K roztoku 1,6 g hexamethylentetraminu (11,4 mmol) v TFA se přidaly 2,0 g sloučeniny obecného vzorce XVI (4,6 mmol) při teplotě 60-65°C. Po 2 hodinách míchání se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a následně se přidala po kapkách do 150 ml směsi 2N roztoku H2SO4 a acetonu (2:1). Pevná látka se shromáždila, suspendovala ve 150 ml dioxolanu a zahřívala se 30 minut pod refluxem. Nerozpuštěná látka se odfiltrovala filtrací a rozpouštědlo se odpařilo na přibližně 25 ml. K vysrážení produktu se přidalo 50 ml methanolu, produkt se shromáždil a vysušil, aby se získalo 700 mg žlutavé látky. MS ES+ 467 (M + 1) ·
Příklad 28: K suspenzi 500 mg sloučeniny obecného vzorce XVII (1,1 mmol) v 60 ml směsi CHC13 a methanolu (5:1) se přidalo 200 mg pevného NaBH4. Roztok se 4 hodiny míchal při pokojové teplotě. CHC13 se odstranil za sníženého tlaku a následně se přidal 2N roztok HC1. Roztok se míchal 2 h a pak se shromáždil a vysušil, aby se získalo 42 0 mg bělave pevné látky. MS (ES+) 469 (M + 1). Surový alkohol se suspendoval ve směsi 25 ml CHC13 a 10 ml MeOH, pak se přidalo 0,7 ml 1M roztok methanolátu sodného a následovalo 12 hodin míchání při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo, pevná látka se triturovala methanolem a produkt se shromáždil, aby se získalo 420 mg diolu (výtěžek 84 %) . 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,8 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,63 (d, 2H) , 4,75 (m, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 5,0, (m, 1H) , 5,23 (m,
1H), 7,34-7,51 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,57 (s,
1H) , 9,51 (d, 1H) , MS (ES+) 385 (M+l).
Příklad 24: K 50 mg suspenze podle příkladu 28 (0,13 mmol) v CHC13 se přidalo 30 mg kyseliny kamforsulfonové (0,26 mmol) a ethanthiol (0,39 mmol) a
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 58 následně se míchala 12 h pod dusíkovou atmosférou. Přidal se nadbytek CHC13 a roztok se přelil 2M roztokem Na2CO3, vodou a roztokem chloridu sodného a vysusil (MgS04) . Rozpouštědlo se odpařilo a produkt se shromáždil po triturování methanolem. XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 1,1, 2,3 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 4,0 (s, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 5,0 (t, 1H) , 7,35-7,5 (m, 4H) , 7,7 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H) , 9,5 (d, 1H), (m, 3H), MS(ES+)429, 451 (M + 1,+ 23).
Příklad 40: K 210 mg roztoku podle příkladu 3 (0,48 mmol) v 10 ml DMF se přidal 1 mg DMAP, 267 μΐ Et3N (1,92 mmol) a 220 mg terc-butyldimethylsilylchloridu (tBDMSCl) (1,47 mmol). Po 20 hodinách míchání se směs vpravila do EtOAc a postupně se přelila vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila MgSO4, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromátografii (silikagel, 10% EtOAc/hexan) k poskytnutí 225,1 mg meziproduktu obecného vzorce XVIII (výtěžek 70 %).
Směs 68,1 mg sloučeniny obecného vzorce XVIII (0,10 mmol) a 63,1 mg paraformaldehydu (2,1 mmol) ve 4 ml pyridinu se zpracovala 0,25M roztokem Tritonu B v pyridinu (100 μΐ, 0,025 mmol). Po 2 hodinách míchání se přidal další Triton B v pyridinu (15 0 μΐ, 0,03 8 mmol) . Po 1 hodině se směs vpravila do EtOAc a mohutně promyla vodným roztokem CuS04. Po promytí vodou, vodným roztokem NaHC03 a roztokem chloridu sodného se organická vrstva vysušila MgS04, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromátografií (silikagel, 22% EtOAc/hexan), mohlo uvolnit 45,2 mg sloučeniny obecného vzorce IXX (vytezek 64 s) která má následující spektrální vlastnosti: XH NMR (DMSO-ds) δ 9,42 (d, 1H, J = 7,7), 7,97 (S, 1H) , 7,75 - 7,72 (m, 2H) , 7,52
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 59 (d, 1H, J = 8,5), 7,44 (dd, 1H, J = 7,7, 7,5), 7,36 (dd, 1H,
J = 7,7, 7,5), 5,13 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,77 (m, 1H) ,
4,70 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,76 (sep, 1H, J= 6,1), 3,54 (m,
1H), 3,44 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,22 (m, 6H),
1,07 (s, 9H) , 0,85 (s, 9H) , 0,52 (s, 6H) , 0,00 (s, 3H) , 0,03 (s, 3H), MS m/z 699 (M+H).
K roztoku 22,5 mg sloučeniny obecného vzorce XXI (0,032 mmol) v 10 ml isopropanolu se přidalo 100 μΐ trimethylsilylchloridu (TMSCI) a směs se míchala 2,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se odparek trituroval etherem (3 x 1 ml) a vysušil, aby se získalo 10,8 mg sloučeniny příkladu 40 (výtěžek 72 %) , která má následující spektrální vlastnosti: XH NMR (DMSO-d6) 9,49 (d, 1H, J = 7,7), 8,59 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H, J = 7,3), 7,77 (d, 1H, J=
8,5) 7,55 (d, 1H, J= 7,3), 7,45 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) ,4,98 (m, 3H), 4,78 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H),3,76 (sep, 1H, J = 6,1), 3,38 (m, 1H) , 3,36 -3,25 (m, 2H) ,1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,1), MS m/z, 471 (M+H),
Inhibice aktivity receptorové kinázy vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
Sloučeniny kondenzovaných pyrrolokarbazolů byly testovány na své inhibiční účinky na aktivitu kinázy vakulovirem exprimované kinázové domény receptoru VEGF (lidský flk-1, KDR, VEGFR2) použitím postupu popsaného pro trkA kinázu ELISA testem popsaným níže. Reakčni směs kinázy skládající se z 50 mM Hepes s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různých koncentrací inhibitoru se přenesla na plotny pokryté PLC-y/GST. Přidala se VEGFR kináza a reakce se nechala probíhat 15 minut při 37°C. Detekce fosforylovaného produktu se dosáhlo přidáním
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
anti -fosfotyrozinové protilátky (UBI). Přidala se sekundární enzymově konjugovaná protilátka, aby se zachytil komplex protilátka a fosforylováný PLC-y/GST. Aktivita vázaného enzymu se měřila detekčním systémem se zesilovačem (GibcoBRL). Inhibiční údaje byly analyzovány použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.
Tabulka III: Inhibice VEGFR
Sloučenina VEGFR2 (IC50 nebo % inh. @ 300 nM)
A 107
B 48
C 17%
D 200
1 4
2 17
3 7
4 12
5 12
6 19
7 25
8 13
9 18
10 83
11 65
12 240
13 73
14 72
15 130
16 411
17 11
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
18 23
19 60%
20 31
21 48%
22 18
23 57%
24 31%
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka III - pokračování
25 21
26 31%
27 57
28 34%
29 208
30 302
31 77
32 33%
33 111
34 7
35 37%
36 12%
37 37%
38 45%
39 13%
40 16
Inhibice aktivity Kinázy-1 smíšené řády (MLK1)
Aktivita kinázy MLK1 se odhadla použitím Millipore Multiscreen TCA uspořádání ploten, jak je popsáno pro protein kinázu C (Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, 1: 4751, 1996) . Stručně, každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM p-glycerofosfátu, 60 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 pCi) [y-32P]ATP, 0,1% BSA, 500 μg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13104), 2% DMSO, 1 μΜ testované sloučeniny a 1 μg/ml bakulovirového GST-MLKIkd· Vzorky se inkubovaly 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 3 0 minut při teplotě 4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 63 přednášený scintilační roztok a plotny se nechaly 1-2 hodiny před počítáním použitím Wallac MicroBeta 1450 PLUS scintilačního čítače ustálit.
Inhibice aktivity kinázy-2 smíšeně řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multiscreen uspořádání ploten jak je popsáno pro MLK1. Každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 nM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 μθί) [γ-32Ρ]ΑΤΡ, 0,1% BSA, 500 μg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 3 μg/ml bakulovirového GST-MLK2kdlz . Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 12 hodiny ustálit.
Inhibice aktivity kinázy-3 smíšeně řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multiscreen uspořádání ploten, jak je popsáno pro MLK1. Stručně, každých 50 μΐ odhadní směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 9,-25kBq (0,25 μθί) [γ-32Ρ]ΑΤΡ. 0,1% BSA, 500 μg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 2 μg/ml bakulovirového GST-MLK3kd· Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 1-2 hodiny ustálit.
Tabulka IV: Inhibice MLK
IC50 [nM] nebo % inhibice @ 100 nM
Sloučenina MLK1 MLK2 MLK3
A 22 39% 8
B 31 46% 17
C 8% 0% 30%
D 45 43%
1 21 4
2 15 8
3 17 9
4 15 4
5 27 45% 16
6 38 51% 19
7 85% 30
8 19 76% 13
9 26 15
10 37 15
11 78 20
12 28 131 16
13 20 62% 26
14 93% 9
15 41 27
16 66% 49%
17 35 50%
18 47 23
19 44% 28%
20 42 229 32
21 40%
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka IV - pokračování
22 74 170 28
23 31%
24 62% 55%
25 22 12
26 59
27 22
28 76 74
29 9 64% 5
30 30
31 46 29
32 24 19
33 50 16
34 45% 32%
35 60% 62%
36 26 41%
37 17
38 58% ' 30
39 55% 56%
40 21 86
Inhibice aktivity trkA tyrozinkinázy
Vybrané izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu lze testovat na jejich schopnost inhibovat aktivitu kinázy bakulovirem exprimované lidské trkA cytoplasmatické domény použitím ELISA-testu, jak bylo popsáno dříve (Angeles a kol., Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996). Stručně, mikrotitrační plotna s 96 jamkami se pokryje roztokem substrátu (rekombinantní lidská fosfolipáza C-yl/ fúzní glutathion S-transferáza protein (Rotin a kol., EMBO J., 11:559-567, 1992). Inhibiční studie se provádějí v 100 μΐ laboratorních směsích, které obsahují 50 mM Hepes
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitorů. Reakce se zahájí přidáním trkA kinázy a nechá se probíhat 15 minut při 37°C. Potom se přidá protilátka fosfotyrozinu (UBI) a následně sekundárně konjugovaná protilátka s enzymem, alkalickou fosfátázou značený kozí antimyší IgG (Bio-Rad). Aktivita vázaného enzymu se měří detekčním systémem se zesilovačem (GibcoBRL) . Inhibiční údaje se analyzují použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Koncentrace, která způsobí 50% inhibicí aktivity kinázy se označuje jako „IC50.
Inhibice fosforylace trk stimulované NGF v celém buněčném preparátu
Inhibicí fosforylace trk stimulované NGF sloučeninami podle tohoto vynálezu lze provést použitím modifikovaného postupu, jak je popsáno dále, který se liší od dříve popsaného (viz US Patent č. 5 516 771). NIH3T3 buňky transfektované trkA se kultivují v miskách o průměru 100 mm. Subkonfluentní buňky jsou sérově ochuzené výměnou média za bezsérové 0,05% BSA-DMEM (100 nM a 1 M) obsahující sloučeninu nebo DMSO (přidaný ke kontrolám) na jednu hodinu při teplotě 37°C. Pak se k buňkám přidá NGF (Harlan/Bioproducts for Science) v koncentraci 10 ng/ml na 5 minut. Buňky se lyžují v pufru obsahujícím detergent a inhibitory proteáz. Čiré bunecne lysáty se normalizuji na proteiny použitím způsobu BCA a imunitně se vysráží s protilátkou anti-trk. Polyklonální protilátka anti-trk se vyrobí proti peptidu odpovídajícímu 14 aminokyselinám karboxylového konce trk (Martin-Zanca et al. , Mol. Cell.
Biol. 9 : 24-33 . 1989) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Imunitní komplexy se shromáždily na zrnkách Protein A Sepharose (Sigma Chern. Co., St. Lois, MO) po oddělení SDS elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (SDS-PAGE), a přenesly se na polyvinylidendifluoridovou (PVDF) membránu. Membrána se imunitně nasála protilátkou proti fosfotyrozinu (UBI), a následně se inkubovala s křenovou peroxidázou vázanou s kozí antimyší protilátkou IgG (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Fosforylované proteiny se vizualizovaly použitím ELC (Amersham Life Science, lne., Arlington Heights, IL) . Plocha pásu trk proteinu se měří a porovnává se s kontrolou stimulovanou NGF. Použitý bodovací systém inhibice založeny na procentím úbytku v pásu trk proteinu, může být následující: 0 = žádný úbytek, 1 = 1-25%, 2 = 26-49%, 3 = 50-75%, 4 = 76-100%.
Inhibice aktivity receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček
Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu sloučeniny lze testovat na jejich inhibiční účinky na aktivitu kinázy bakulovirem exprimované domény receptorové kinázy ΡΟΟΡβ použitím trkA kinázy ELISA-testu popsaného výše. Testy se provádí na substrátem (PLC-y/GST)pokrytých mikrotitračních plotnách s 96 jamkami. Každých 100 μΐ reakční směsi obsahuje 50 mM HEPES s hodnotou pH 7,4. 20 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitoru. Reakce se započne přidáním fosforylovaného rekombinantního lidského enzymu (10 ng/mg PDGFRP) a nechá se probíhat 15 minut při 37°C. Předem fosforylovaný enzym se před použitím připraví inkubací kinázy v pufru obsahujícím 20 μΜ ATP a 10 mM MnCl2 na 1 hodinu při teplotě 4 °C. Detekce fosforylovaného produktu se provede přidáním konjugované antifosfotyrozinové
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 68 protilátky (UBI) s křenovou peroxidázou. Později se přidá roztok HRP substrátu obsahující 3,3',5,5'tetramethylbenzidin a peroxid vodíku a plotny se 10 minut inkubují při pokojové teplotě. Reakce se uhasí kyselinou a výsledná absorbance se zjišťuje při 450 nm použitím Microplate Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Inhibiční údaje se analyzují použitím sigmoidální rovnice odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism.
Ačkoliv byl tento vynález popsán poměrně podrobně, odborníci poznají, že lze provádět řadu změn a modifikací provedení a upřednostňovaných provedení tohoto vynálezu, a že tyto změny a modifikace lze provádět bez odchýlení se od podstaty vynálezu. Připojené nároky by proto měly pokrývat všechny ekvivalentní obměny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.r
t FČmA ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ ŠVORČÍK KALENSKÝ
A PARTNEŘI
Ί 20 00 Praha 2, Hálkova 2
Česká republika
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 69 JUDr. Petr Kalenský advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
kde
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), substituovaným -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylová skupiny a
R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2) nS (O) yR5, -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7. -S(O)y, R6 nebo -SR6, a kde
R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,
R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo 1-4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
2. Sloučenina obecného vzorce II:
kde 1 2 1
R a R jsou stejne nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), substituovaným -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a
R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2) nS (O) yR5, -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7. -S(O)y, R6 nebo -SR6, a kde
R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,
R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo 1-4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde
R1 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou -OH nebo -OR4, kde R4 je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, o ,
R je atom vodíku a
27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 71 R3 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , substituovaný s -OH, -OR5. -OR8. -CH2OR7. -S(O)yR6 nebo -SRe, a kde
R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,
R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydro xylové skupiny z karboxylové skupiny.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde:
R1 je -CH2CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2,
R2 je atom vodíku a
R3 je -CH2OR7, kde R7 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně).
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vybraná z tabulky I:
Tabulka I
Sloučenina R1 R2 R3
1 CH2CH2CH2OH Η CH2OCH2CH3
2 ch2ch2ch2oh Η ch2och3
3 ch2ch2ch2oh Η CH2OCH(CH3)2
4 CH2CH2CH2OH Η CH2OCH(CH3)CH2CH3
5 CH2CH2CH2OH Η (S) -CH2OCH (ch3) ch2ch3
6 CH2CH2CH2OH Η ® - ch2och ( ch3 ) ch2 ch3
7 ch2chohch3 Η ch2och2ch3
8 ch2ch2ch2oh Η ch2och2ch2ch3
9 ch2ch2ch2oh Η ch2och2ch2ch2ch3
10 CH2CH2CH2OH Η ch(ch3)och2ch3
11 ch2ch2ch2oh Η (chirální) ch(ch3)och2ch3
12 ch2ch2ch2oh Η (chirální)
27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
CH(CH3)OCH2CH3
13 ch2ch2ch2oh H ch(ch3) och3
14 Η ch2chohch3 ch2och2ch3
15 ch2ch2ch2oh H CH (ch3) och2ch2ch2ch3
16 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH(CH3)2
17 ch2ch2ch2oh H ch2oc (CH3) 3
18 ch2ch2ch2ococh2nh2 H CH2OCH(CH3) 2
19 ch2ch2ch2ococh (nh2) ch2 -ch2ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
20 ch2ch2ch2ococh2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
21 ch2ch2ch2ococh2ch2 - CH2N(CH3)2 H CH2OCH(CH3)2
22 CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 H CH2OCH(CH3) 2
23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2 ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
24 ch2ch2oh H CH2SCH2CH3
25 ch2ch2ch2oh H CH2SCH2CH3
26 ch2ch2ch2oh H CH2S(O)CH(CH3)2
27 ch2ch2ch2oh H CH2SCH(CH3) 2
28 ch2ch2oh H ch2oh
39 ch2ch2ch2oh H CH2OH
30 H H ch2oh
31 H H CH2OCH2CH3
32 H H CH2OCH(CH3)2
33 ch2ch2ch2oh H CH(OH)CH3
34 ch2ch2ch2oh H CH(OH)CH2CH3
35 H H CH(OH) CH3
36 H H ( + /-) CH(OCH3)CH3
37 ch2ch2ch2ococf3 H CH2SCH2CH2CH3
38 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyridyl)
39 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyrimidyl)
40 ch2ch2ch2oh CH2OH CH2OCH(CH3)2
27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
6. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 1.
7. Způsob léčby nebo prevence onemocnění prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
8. Způsob podle nároku 7, kde onemocnění prostaty je rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
9. Způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
10. Způsob podle nároku 9, kde angiogenní onemocnění je zhoubné bujení pevných tumoru, ocm poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
11. Způsob léčby a který zahrnuje podání sloučeniny podle nároku prevence patologických onemocnění, terapeuticky účinného množství
1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
12. Způsob podle nároku 11, kde patologické onemocnění je neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibroza, abnormální hojeni ran, atheroskleróza nebo restenóza.
13. Způsob léčby onemocnění a poruch, a prevence neurodegenerativních
Alzheimerovy nemoci, amyotrofní
27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 74 laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, cévních příhod mozkových, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku a míchy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
14. Způsob léčby a prevence vícenásobného myelomu a leukémií, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomu, kdo takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
15. Způsob podle nároku 14, kde leukémie je akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, akutní lymfocytární leukémie nebo chronická lymfocytární leukémie.
CZ20030539A 2000-08-25 2001-08-23 Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát CZ303707B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22780300P 2000-08-25 2000-08-25
US27845501P 2001-03-23 2001-03-23
US09/935,285 US6630500B2 (en) 2000-08-25 2001-08-22 Selected fused pyrrolocarbazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003539A3 true CZ2003539A3 (cs) 2003-10-15
CZ303707B6 CZ303707B6 (cs) 2013-03-27

Family

ID=27397767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030539A CZ303707B6 (cs) 2000-08-25 2001-08-23 Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6630500B2 (cs)
EP (1) EP1311263B1 (cs)
JP (1) JP5399598B2 (cs)
KR (1) KR100810190B1 (cs)
CN (1) CN1298323C (cs)
AR (1) AR034143A1 (cs)
AT (1) ATE306920T1 (cs)
AU (1) AU8520501A (cs)
BG (1) BG66103B1 (cs)
BR (1) BR0113776A (cs)
CA (1) CA2420592C (cs)
CZ (1) CZ303707B6 (cs)
DE (1) DE60114215T2 (cs)
DK (1) DK1311263T3 (cs)
EA (1) EA006371B1 (cs)
ES (1) ES2250463T3 (cs)
HU (1) HU230128B1 (cs)
IL (2) IL154590A0 (cs)
MX (1) MXPA03001562A (cs)
NO (1) NO325689B1 (cs)
NZ (1) NZ524288A (cs)
PL (1) PL212956B1 (cs)
SK (1) SK287498B6 (cs)
TW (1) TWI299731B (cs)
WO (1) WO2002017914A2 (cs)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
WO2004032870A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by admisnistering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
UA80447C2 (en) 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
US7255860B2 (en) 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
DK1575517T3 (da) 2002-12-24 2012-05-14 Rinat Neuroscience Corp Anti-ngf-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse af samme
KR20050111598A (ko) 2003-02-19 2005-11-25 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 신경 성장 인자 길항제 및 ｎｓａｉｄ를 투여함으로써통증을 치료하는 방법 및 그것을 함유하는 조성물
EA015363B1 (ru) 2003-07-18 2011-06-30 Эмджен Инк. Агенты, специфически связывающие фактор роста гепатоцитов, и их применение
US7169802B2 (en) * 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US7241779B2 (en) * 2003-12-23 2007-07-10 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
KR101637908B1 (ko) 2004-04-07 2016-07-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 신경성장인자 길항제의 투여에 의한 골암 통증의 치료방법
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
US20060134175A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Stephen Bartels Drug eluting pharmaceutical delivery system for treatment of ocular disease and method of use
US20060134176A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
US20060134174A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
WO2008151323A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 University Of Massachusetts Mixed lineage kinases and metabolic disorders
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
CN103965204B (zh) * 2008-11-19 2016-09-07 赛福伦公司 吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑化合物的新形式
EP2192121A1 (en) 2008-11-27 2010-06-02 Cephalon France Regioselective reduction of fused pyrrolocarbazoles-5,7-diones
KR101038055B1 (ko) * 2010-06-10 2011-06-01 송광섭 수중 마사지장치
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX428368B (es) 2019-08-02 2025-11-13 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
AU2020325115B2 (en) 2019-08-02 2026-03-12 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020369569B2 (en) 2019-10-24 2026-06-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4700030A3 (en) 2019-11-14 2026-03-18 Amgen, Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
EP4514998A1 (en) 2022-04-27 2025-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of arthropathy based upon stratification of osteoarthritis polygenic risk score
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
CN120752534A (zh) 2023-03-17 2025-10-03 瑞泽恩制药公司 骨关节炎(oa)的蛋白质组学风险评分
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024404879A1 (en) 2023-12-22 2026-06-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026054762A1 (en) 2024-09-05 2026-03-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Proteomic risk score for adjudicated arthropathy (aa)
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552842A (en) 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US5438050A (en) 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US5185260A (en) 1991-08-29 1993-02-09 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method for distinguishing normal and transformed cells using G1 kinase inhibitors
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705711A (en) * 1995-08-17 1998-01-06 Huntsman Specialty Chemicals Corporation Manufacture of methyl tertiary butyl ether in reactive distillation column
US5808060A (en) 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
BR9711306A (pt) 1996-08-22 1999-08-17 Bristol Myers Squibb Co Amino a-Úcar citotÄxico e derivados de a-Úcar correlatos de indolopirrolocarbazÄis
US6127401A (en) 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
HK1040053B (en) 1998-09-25 2007-09-21 Cephalon, Inc. Use of fused pyrrolocarbazoles for preventing/treating damage to sensory hair cells and cochlear neurons
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Also Published As

Publication number Publication date
EA006371B1 (ru) 2005-12-29
JP5399598B2 (ja) 2014-01-29
BR0113776A (pt) 2004-02-03
AU8520501A (en) 2002-03-13
US20020061920A1 (en) 2002-05-23
US7230026B2 (en) 2007-06-12
NO20030845L (no) 2003-04-16
WO2002017914A3 (en) 2002-04-18
DE60114215T2 (de) 2006-07-13
ES2250463T3 (es) 2006-04-16
EP1311263A2 (en) 2003-05-21
HUP0303103A3 (en) 2004-11-29
WO2002017914A8 (en) 2002-07-11
TWI299731B (en) 2008-08-11
HU230128B1 (hu) 2015-08-28
WO2002017914A2 (en) 2002-03-07
AR034143A1 (es) 2004-02-04
KR20030036727A (ko) 2003-05-09
HUP0303103A2 (hu) 2003-12-29
CN1298323C (zh) 2007-02-07
HK1053989A1 (en) 2003-11-14
MXPA03001562A (es) 2004-12-13
IL154590A0 (en) 2003-09-17
US7115613B2 (en) 2006-10-03
NZ524288A (en) 2005-04-29
CA2420592A1 (en) 2002-03-07
SK2192003A3 (en) 2003-11-04
EP1311263B1 (en) 2005-10-19
JP2004507500A (ja) 2004-03-11
KR100810190B1 (ko) 2008-03-06
US20030203957A1 (en) 2003-10-30
BG66103B1 (bg) 2011-04-29
DE60114215D1 (de) 2006-03-02
SK287498B6 (sk) 2010-12-07
CA2420592C (en) 2011-01-11
EA200300293A1 (ru) 2003-08-28
ATE306920T1 (de) 2005-11-15
CZ303707B6 (cs) 2013-03-27
US20060135590A1 (en) 2006-06-22
IL191104A0 (en) 2008-11-03
NO20030845D0 (no) 2003-02-24
NO325689B1 (no) 2008-07-07
DK1311263T3 (da) 2006-02-13
PL365683A1 (en) 2005-01-10
US6630500B2 (en) 2003-10-07
PL212956B1 (pl) 2012-12-31
BG107659A (bg) 2004-01-30
CN1449287A (zh) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6630500B2 (en) Selected fused pyrrolocarbazoles
CN102906090B (zh) 1-(5-叔丁基-2-苯基-2h-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氧基)-苯基]-脲和相关化合物及它们在治疗中的应用
WO2022061251A1 (en) Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
CN119451960A (zh) 一种稠环化合物、其制备方法及其应用
EP1083903B1 (en) Bridged indenopyrrolocarbazoles
KR101046015B1 (ko) 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제
TWI531573B (zh) 新穎反轉模擬物之化合物及其用途
CN115768757B (zh) Cd206调节剂及其用途和制备方法
EA012295B1 (ru) Конденсированные пирролокарбазолы
EP4378943A1 (en) 8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane compound or salt thereof, and preparation method therefor and use thereof
CN114276333B (zh) 二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂
SK14992000A3 (sk) Spôsob inhibície mrpi
AU2001285205B2 (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
HK1053989B (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
AU2001285205A1 (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
TW202430505A (zh) 萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
JPH0834787A (ja) ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170823