CZ2003686A3 - Neimidazolové aryloxypiperidiny - Google Patents

Neimidazolové aryloxypiperidiny Download PDF

Info

Publication number
CZ2003686A3
CZ2003686A3 CZ2003686A CZ2003686A CZ2003686A3 CZ 2003686 A3 CZ2003686 A3 CZ 2003686A3 CZ 2003686 A CZ2003686 A CZ 2003686A CZ 2003686 A CZ2003686 A CZ 2003686A CZ 2003686 A3 CZ2003686 A3 CZ 2003686A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
yloxy
benzyl
alkylene
isopropylpiperidin
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2003686A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Apodaca
Nicholas I. Carruthers
Curt A. Dvorak
Chandravadan R. Shah
Wei Xiao
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ2003686A3 publication Critical patent/CZ2003686A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aryloxypiperidinů, jejich přípravy a jejich použití, například pro léčbu chorob a stavů zprostředkovaných receptorem histaminu.
Dosavadní stav techniky
Histamin [2-(imidazol-4-yl)ethylamin] je přenosová substance. Histamin způsobuje fyziologický účinek přes násobné odlišné G-proteinové kopulované receptory. Hraje důležitou úlohu v bezprostředních hypersenzitivních reakcích a je uvolňován z žírných buněk po interakci IgE protilátky s antigenem. Působení uvolněného histaminu na cévní systém a systém hladkých svalů vede k systémům alergické odezvy. Tyto účinky se nacházejí na receptoru Ηχ (Ash, A.S.F a Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) a jsou blokovány klasickými antihistaminy (například difenhydramin). Histamin je také důležitý regulátor sekrece gastrické kyseliny svým působením na parietální buňky. Tyto účinky histaminu jsou zprostředkovány receptorem H2 (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. a Parsons, E.M., Nátuře, 1972, 236, 385) a jsou blokovány antagonisty receptoru H2 (například cimetidinem). Třetí histaminový receptor -H3- byl prvně popsán jako presynaptický autoreceptor v centrálním nervovém systému (CNS) (Arrang, J.M., Garbarg, M., a Schwartz, J.C., Nátuře 1983, 302, 832) regulující syntézu a uvolnění histaminu. Nedávný důkaz prokázal, že receptory H3 se nacházejí presynapticky jako heteroreceptory na serotonergních, norandrenergních, dopaminergních, cholinergních a GABAergních (obsahující gama-aminobutanovou kyselinu) neuronech. Tyto receptory H3 byly nedávno identifikovány v periferních tkáních, jako jsou vaskulární hladké stavy. Násled• · • · • · · · • · · ·
ně, existuje řada možných terapeutických aplikací pro agonisty, antagonisty a inverzní agonisty histaminu H3 (viz: „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., a Timmerman, H. (vydavatel), Elsevier, 1998; Morisset a kol., Nátuře, 2000, 408, 860-864). Čtvrtý histaminový receptor -H4nedávno popsal Oda a kol., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 3678136786).
Možné použití agonistů histaminu H3 v poruchách spánku a nespavostí je navrženo na základě studie se zvířaty (Lin a kol., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti a kol., J. Pharmacol., 1991, 205, 283) . Bylo také navrženo jejich použití při léčbě migrény (McLeod a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) na základě jejich schopnosti inhibovat neurogenní zánět. Další použití může spočívat v ochranné úloze při myokardiální ischémii a hypertenzi, kde blokáda uvolnění norepinefrinu je prospěšná (Imamura a kol., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Bylo zjištěno, že receptory histaminu H3 mohou být prospěšné při léčbě astma, v důsledku jejich schopnosti redukovat neadrenergní necholinergní (NANC) neurotransmisi v dýchacích cestách a snižují mikrovaskulární prosakování. (Ichinose a kol. Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
Podobně bylo navrženo několik indikací pro antagonisty a inverzní agonisty histaminu H3, založených na farmakologických experimentech se známými antagonisty histaminu H3 (například thioperamidem). Tyto indikace zahrnují demenci, Alzheimerovu chorobu (Panula a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), epilepsii (Yokoyama a kol., Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), nakrolepsii, poruchy ve stravování (Machidori a kol., Brain Research 1992, 590, 180), kinetózu, závrať, lehkou mozkovou disfunkci (ADHD), poruchy v učení a paměti (Barnes a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), schizofrenii (Schlicker a kol. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
1996, 353, 290-294); viz také Stark a kol. Drugs Future, 1996, 21, 507 a Leurs a kol., Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 a odkazy zde citované). Antagonisté histaminu H3, samotné nebo v kombinaci s antagonistem Hi se uvádějí jako užitečná činidla pro léčbu alergie horních cest dýchacích (U.S. patent č 5 217 986; 5 352 707 a 5 869 479). Nedávno byl identifikován antagonist histaminu H3 (GT-2331) a je zkoumán v Gliatech lne. (Gliatech lne. Press Release, 5. listopadu 1998; Bioworld Today, 2. března 1999) pro léčbu chorob CNS.
Jak bylo uvedeno, stav techniky týkající se ligand histaminu H3 byl rozsáhle uveden v přehledu „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs,· Leurs, R., a Timmerman, H. (vydavatel), Elsevier. V tomto odkaze je uveden přehled lékařské chemie agonistů a antagonistů histaminu H3 (viz Krause a kol., respektive Phillips a kol.). Důležitost imidazolové části obsahující pouze jeden substituent v poloze 4 byla uvedena společně s nepříznivými účinky další substituce na aktivitu. Zejména se uvádí silné snížení účinků při methylaci kterékoliv zbývající nesubstituované polohy imidazolového kruhu. Další publikace podporují hypotézu, že imidazolová funkce je důležitá pro vysokou afinitu ligand receptoru histaminu H3 (viz., Ali a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 903 a Stark a kol., Drugs Future, 1996, 21, 507 a odkazy zde citované). Nicméně řada sloučenin obsahujících imidazol jsou substráty pro histaminovou methyltransferázu, hlavní enzym metabolizující histamin u lidí, který vede ke zkrácenému poločasu a nižší biologické dostupnosti (viz Rouleau a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Dále, léčiva obsahující imidazol mohou vést vzhledem ke své interakci s monooxygenázovým systémem cytochromu P450 v nežádoucí biotransformace v důsledku indukce nebo inhibice enzymu (Kapetanovic a kol., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 560; Sheets a kol., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 603; Black a kol., Br. J. Pharmacol. 1985, • · · • · · · ·
85, 121; Lavrijsen a kol., Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). Nízká penetrace přes mozkové cévní stěny starších ligand receptorů histaminu H3 může být také spojována s imidazolovým fragmentem (Ganellin a kol., Arch Pharm. (Weinheim, Německo) 1998, 331, 395) .
Nedávno popisovalo ligandy histaminu H3 několik publikací, které neobsahovaly imidazolovou část. Například Ganellin a kol. Arch. Pharm. (Weinheim, Německo) 1983, 331, 395; Walczynski a kol., Arch. Pharm. (Weinheim, Německo) 1999, 332, 389; Walczynski a kol., Farmaco 1999, 684; Linney a kol., J. Med,. Chem. 2000, 2362; Tozer a Kalindjian Exp. Opinion Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; U.S. patent 5 352 707; přihláška PCT WO 99/42458, 26. srpna 1999; a Evropská patentová přihláška 0978512, 9.2.2000.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu neobsahují imidazolovou část a jeho podstatné nestálosti a udržují sílu na lidský receptor H3. Tak byla v předkládaném vynálezu stanovena vazba k receptorů za použití lidského receptorů histaminu H3 (viz Lovenberg a kol., Mol. Pharmacol. 1999, 1107). Pozorování za použití lidského receptorů je zejména důležité pro identifikaci nových terapií pro léčbu nemocí vyskytujících se u lidí. Obvyklé vazebné zkoušky jsou například stanoveny za použití krysích synaptosomů (Garbarg a kol., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1992, 263, 304), krysích kortikálních membrán (West a kol., Mol. Pharmacol. 1990, 610) a mozku morčat (Kořte a kol., Biochem. Biophys. Res. Commin. 1990, 978). Dříve byly provedeny pouze omezené studie, za použití lidských tkání, ale tyto studie poukazují na výrazné diference ve farmakologii receptorů u hlodavců a primátů (West a kol., Eur. J.
Pharmacol. 1999, 233).
• · · · • · ····
Nyní popisujeme řadu aryloxypiperidinů se schopností modulovat aktivity receptoru histaminu, zejména receptoru H3, bez podstatných problémů spojených s přítomností imidazolové části.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
r3 kde X je O;
n je celé číslo od 0 do 3;
Rs je Ci-io alkyl, C3-8 alkenyl, C3-e cykloalkyl, (C3_8 cykloalkyl) Ci-6 alkyl, (fenyl) Ci-6 alkyl, (fenyl) C3-8 alkenyl nebo (Ci-s alkylkarbonyl) Ci_6 alkyl;
jedno z Ri, R2 a R3 je G nebo W, kde jedna ze zbývajících dvou skupin je vybrána z H a halogenu a třetí je vodík;
• ·
G je skupina obsahující dusík, vybraná z následujících skupin: -O-LiQ, _L2Q, -N(LiQ)R.5, -L3C (LiQ) R6R7, -C (LiQ) RgR7,
R10 (i) i3 /C:r7 '6 < ✓ *-7 N mnu
R10
C-R?
LeC zL?
N R10 (iii) kde
Li je C2_6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C4-6 alkenylen, C4_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, (naftyl) Ci_6 alkylen, C2_5 heteroaryl) Ci_6 alkylen, (fenoxy) Ci_6 alkylen nebo (C2-5 heteroaryloxy) Ci_6 alkylen;
L2 je C1-6 alkylen, C3_6 cykloalkylen, C3_6 alkenylen, C3_6 alkynylen, C2_5 alkanoyl, (fenyl) Ci-6 alkylen, (naftyl) Ci-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci_6 alkylen, (fenoxy)Ci-g alkylen, (Ci5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo (C1-5 heteroarylthio) Ci-6 alkylen;
L3 je C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2_6 alkynylen, C2_5 alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, fenyl, naftyl, (naftyl) Ci-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci_6 alkylen, (fenoxy)Ci-g alkylen, (Ci_ 5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo C2.5 heteroaryl;
L4 je C1-5 alkylen;
L5 je C1-5 alkylen;
Lg je C1-5 alkylen;
L7 je C1-5 alkylen nebo je nepřítomné;
·« φ*·· « • · · · • · · · · · • · · · · · • · · · • · · · · ·
Q je -NR8R9 nebo neromatický C2-is heterocyklylový kruhový systém obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně 1 až 3 delší heteroatomy vybrané z O, S a N v každém kruhu;
R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci_8 alkyl, Ci_6 alkoxy, C2-s alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) Ci_6 alkylen, C2-i5 heterocyklyl a (C2_7 heterocyklyl) Ci_6 alkylen;
R7 je H, hydroxyl, halogen, C2-6 alkoxy nebo je nepřítomné, kde uhlík vázající L6 a L7 (nebo vázaná k R6) se podílí na dvojné vazbě;
každé R8 a R9 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, C1-6 alkoxy, Ci-8 alkyl, C3.8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_ 7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2_i5 heterocyklyl, fenyl, (C2_x5 heterocyklyl ) C1-6 alkylen a (fenyl) Ci_6 alkylen;
R10 je H, Ci-s alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, (C2-15 heterocyklyl) Ci_6 alkylen nebo (fenyl)Ci-6 alkylen;
W je -CN, -CHO, halogen, Ci_8 heterocyklyl, (Ci_8 heterocyklyl)-0-, fenoxy, fenyl, (fenyl)Ci_6 alkylen-Ο-, -C(=O)RX, -C(OH)RxRy, Ci_8 alkyl, Ci_8 cykloalkyl nebo -NRxRy;
kde každé z Rx a Ry se nezávisle zvolí z H, Ci_6 alkylu, Ci_6 alkanoylu, Ci_8 heterocyklylu a fenylu;
kde každá ze shora uvedených alkylových, alkylenových, alkenylových, alkenylenových, alkynylových, alkynylenových, heterocyklylových, cykloalkylových a arylových skupin může být ί ♦ · · ··♦ · · ·
- 9 9 9 9 9 9 9 9 9 .· · ·· · ··»· *··· ·*· ·· ··· ·· ** případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, amino, nitro, hydroxylu a C1-3 alkylu;
a kde substituent Q může být dále vybrán ze souboru, který tvoři, karboxamid, C2_6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl)(C1-8 heterocyklyl), NH(Ci_8 heterocyklyl), (C1-3 alkylen) (Ci-8 heterocyklyl), O(Ci._8 heterocyklyl), O(Ci_6 alkyl), O(C3-s cykloalkyl), fenyl, (C1-3 alkylen) fenyl, N(Ci_6 alkyl) (C1-3 alkylen) fenyl a O(Ci_3 alkylen) fenyl, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny a C1-3 alkylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič; a způsob přípravy nebo formulace takových prostředků. Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat více než jednu sloučeninu podle vynálezu nebo kombinaci (kombinační formulace nebo podání kombinace různě formulovaných aktivních činidel).
Vynález také poskytuje způsoby léčení určitých stavů a nemocí, kde způsoby zahrnují podání subjektu terapeuticky účinného (nebo společně účinného) množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu, v případě potřeby takové léčby. Popsané sloučeniny jsou užitečné v metodách léčby nebo prevence neurologických chorob u subjektů, kteří vyžadují takovou léčbu, zahrnujících poruchy spánku a nespavost (například insomnii a pásmovou nemoc), lehkou mozkovou dysfunkci (ADHD), choroby paměti a problémy s učením, kognitiní dysfunkci, migrénu, neurogenní zánět, demenci, mírné kognitivní poškození • · * • i 99 • · • · • · ·««· ·*· ·* 9999 * ♦
999 «
• * «« 99 t
9999 •
·
9 (pre-demence), Alzheimerovu nemoc, epilepsii, nakrolepsii, poruchy se stravováním, obezitu, kinetózu, závrať, schizofrenii, závislost na léčivech, bipolární choroby, manické choroby a deprese a rovněž choroby zprostředkované jinými receptory histaminu H3, jako je alergie horních cest dýchacích, astma, svrab, nasální překrvení a alergická rinitida.
Například vynález se vyznačuje metodami pro prevenci, inhibici postupu nebo léčby alergické odezvy horních cest dýchacích, astma, svrabu, nasálního překrvení a alergické rinitidy.
Ještě v dalším provedení se mohou sloučeniny podle vynálezu použít při kombinační terapii zahrnující podání společně účinné dávky antagonisty H3 a podání společně účinné dávky antagonisty histaminu Hi, jako je loratidin (CLARITIN™) , desloratidin (CLARINEX™) , fexofenadin (ALLEGRA™) a cetirizin (ZYRTEC™) pro léčbu alergické rinitidy, nasálního překrvení a alergického překrvení.
Ještě v dalším provedení se mohou sloučeniny podle vynálezu použít při kombinační terapii zahrnující podání společně účinné dávky antagonisty H3 a podání společně účinné dávky blokátoru zpětného vychytávání neurotransmitéru, jako je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo neselektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, zahrnující fluoxetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™) , paroxetin (PAXIL™) a amitryptylin pro léčbu deprese, poruch nálady nebo schizofrenie.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu a příkladů uvedených dále a z přiložených nároků.
Podrobný popis vynálezu • · · · ··· · · · • · ····· ·· · • · · · · ···* · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ··
Předkládaný vynález poskytuje aryloxypiperidinové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu chorob a stavů, modulovaných receptorem histaminu.
A. Výrazy
Určité výrazy jsou definovány dále a jejich použitím v předkládaném popisu.
Výraz „halogen jak se zde používá, znamená chlor, brom, fluor a jod nebo jejich jednomocnou skupinu.
Výraz „alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část substituční skupiny zahrnuje uhlíkové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například alkylové skupiny zahrnují, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, „nižší znamená alkyl s uhlíkovým řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku. „Alkylen znamená dvojmocnou hydrokarbylovou skupinu, jako je methylen (CH2) , ethylen (-CH2-CH2-) nebo propylen (-CH2CH2CH2-) .
Výraz „alkoxy, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená kyslíkatou etherovou skupinu shora uvedených alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady se uvádějí, methoxy, ethoxy, n-propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-hexyloxy a podobně.
Výraz „cykloalkyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená tří- až osmičlennou, nasycenou monocyklickou uhlíkovou strukturu. Vhodné příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
·· · ······ ······ ···· · · · ·· · • · ····· ·· · • ···· ···· · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ··
Výraz „cykloalkenyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená tří- až osmičlennou, částečně nenasycenou monocyklickou uhlíkovou strukturu, kde tato kruhová struktura obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Vhodné příklady zahrnují cyklohexenyl, cyklopentenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklohex-1,3-dienyl a podobně.
Výraz „aryl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená karbocyklické aromatické skupiny, jako je fenyl, naftyl a podobně. Dvojmocné skupiny zahrnují fenylen (-C6H4-), který je výhodně fen-1,4-diyl, ale také může být fen1,3-diyl.
Výraz „arylakyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená jakoukoli alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinou, jako je fenyl, naftyl a podobně. Příklady arylalkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl a fenylpropyl.
Výraz „heterocykl nebo „heterocyklyl a „heterocyklo, jak se zde používá, znamená jakoukoliv pěti-, šesti- nebo sedmičlennou monocyklickou, devíti nebo desetičlennou bicyklickou nebo třinácti nebo čtrnáctičlennou tricyklickou strukturu, obsahující alespoň jednu část s heteroatomem, vybraným ze skupiny, kterou tvoří N, 0, SO, S02, (C=0) a S, výhodně N, 0 nebo S, případně obsahující jeden až čtyři další heteroatomy v každém kruhu. V některých případech heterocyklyl obsahuje 1 až 3 nebo 1 a 2 další heteroatomy. Pokud není uvedeno jinak, heterocyklyl může být nasycený, částečně nenasycený, aromatický nebo částečně aromatický. Heterocyklylová skupina může být vázaná ke kterémukoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, pokud vzniká stabilní struktura.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin mohou zahrnovat pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxeta• · • · · · · · · • · · ♦ · · · • · · · · • · · · ···· ··· ·· · · · nyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, thiazaolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, hexahydroazepinyl, 4-piperidinyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranylsulfon, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinylsulfoxid, thiomorfolinylsulfon, 1,3-dixolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, izothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, azetidinyl a podobně.
Například, kde Q je nearomatický, dusík obsahující heterocykl, výhodné hodnoty pro Q zahrnují piperidyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl a N-(Ci-6 alkyl) piperazinyl·. Tyto mohou být vázány ke zbytku molekuly atomem dusíku nebo uhlíku; obecně, N-vázané heterocykly jsou výhodné. Q může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)Ci-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, (tetrazolyl)Ci-6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) Ci_6 alkylen a pyrrolyl. Příklady substituované skupiny Q, kde Q obsahuje heterocyklyl zahrnují: 4-(4-chlorpyridin-2-yl)~ aminopiperidin-l-yl; 4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)aminopiperidin-1-yl; 2-([1,2,4]triazol-l-yl)methylmorfolin-l-yl; 3-(pyrazin-2-yl)piperidin-l-yl; 4-(pyrazol-l-yl)piperidin-l-yl; 4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl; 4-(furan-2-yl)methylpiperazin-l-yl;
4-(thiofen-2-yl)methylpiperazin-l-yl; 4-(4-chlorpyridin-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl; a 5-(izoxazol-5-yl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-yl.
0 0· • · 0
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazinyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako furo[2,3-c]pyridinyl, fůro[3,1-b]pyridinyl, nebo fůro[2,3-b]pyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl), tetrahydrochinolinyl (jako 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl), tetrahydroizochinolinyl (jako 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl), benzoizothiazolyl, benzoizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izoindolyl, tetrahydroindoazolyl (jako 4,5,6,7-tetrahydroindazolyl), izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl,
a podobně.
Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují akridinyl, fenoxazinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, karbazolyl, perminidinyl, fenanthrolinyl, karbolinyl, nafthothienyl, thianthrenyl a podobně.
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnují morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, akridinyl, azepi-
, nyl, hexahydroazepinyl, azetidinyl, indolyl, izoindolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1,3,4-trihydroizochinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydroindadolyl, benzoxazinyl, benzoaxazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl,
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jiná, výraz „heterocyklylalkyl nebo „heterocyklylalkylen, znamená jakoukoli alkylovou skupinu substituovanou heterocyklylovou skupinou, kde heterocyklylalkylová skupina je vázána přes alkylovou část k centrální části molekuly. Vhodné příklady heterocyklylakylových skupin zahrnují, nikoliv však s Omezením, piperidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, piperidinylethyl, piperazinylmethyl, pyrrolylbutyl, piperidinylizobutyl, pyridylmethyl, pyrimidylethyl a podobně.
Jestliže je skupina „substituována (například alkyl, alkylen, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl), pak může skupina mít jeden nebo více substituentů, výhodně jeden až pět substituentů, výhodněji jeden až tři substituenty, nejvýhodněji jeden nebo dva substituenty, nezávisle vybrané ze seznamu substituentů.
Má se za to, že definice kteréhokoli substituentu nebo proměnné v konkrétním místě v molekule může být nezávislá na jeho definici v jiném místě molekuly. Je třeba vzít v úvahu, že substituenty a substituční části sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem, aby byly poskytovány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a které se ·· ··»·
9· ··· · snadno syntetizují technikami, které jsou odborníkovi známé a rovněž metodami popsanými v tomto dokumentu.
Za standardní nomenklatury používané v předkládaném popise, terminální část označeného bočního řetězce je popsána jako první, poté následuje sousední funkční skupina směrem k bodu připojení. Tak například „fenyl(alkyl)amido(alkyl) substituent se týká skupiny vzorce.
/(alkyl}
Výraz „subjekt, jak se zde používá, znamená živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je předmětem léčby, pozorování nebo experimentu.
Výraz „terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, znamená množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu v tkáňovém systému zvířete nebo člověka, hledanou výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, která zahrnuje prevenci, inhibici nástupu nebo zmírnění symptomů nemoci nebo choroby, která se má léčit.
Výraz „prostředek jak se zde používá znamená produkt, obsahující specifické složky ve specifickém množství a rovněž jakýkoli produkt, který vede přímo nebo nepřímo, ke kombinacím specifických složek ve specifických množstvích.
Zkratky, používané v tomto popise, zejména ve schématech a příkladech jsou následující:
DBAD di-terc0 0 • t • 0
0
000« 000
0 0 0 0 0 0 00 00
butylazodikarboxylát
DCE = 1,2-dichlorethan
DCM = dichlormethan
DEAD = diethylazodikarboxylát
DMA = N,N-dimethylacetamid
DMAP 4-N,N- dimethylaminopyridin
DME = 1,2-dimethoxyethan
DMF = dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
TM = teplota místnosti
TEA = triethylamin
TFA kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
V následující části jsou popsány podrobněji sloučeniny, které vynález poskytuje.
B. Sloučeniny
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou popsány ve shora uvedené podstatě vynálezu a například v nárocích. Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde:
(a) R5 je Ci-5 alkyl, C3-4 alkenyl, C3_6 cyklolakyl, (C3_6 cykloalkyl) Ci alkylen, (fenyl) Ci_3 alkylen nebo (fenyl) C3-4 alkenylen;
(b) R5 je rozvětvený C3-s alkyl, C3-6 cykloalkyl a (C3_6 cykloalkyl)Ci alkylen;
(c) j edno z R2 a R3 je G;
(d) R2 je G;
(e) R3 je G;
(f) Li je C2-3 alkylen;
• <404 «« 440« «4 · * ·
0 0 0 · 4 0
0» 000
0 0 0 0 0 • «00 00 00 (g) L2 je Ci-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) C1-6 alkylen nebo fenyl-Ci_6 alkylen;
(h) L2 je methylen;
(i) li3 je ethylen, vinylen, ethynylen a fenylen;
(j) Q je nearomatický, dusík obsahující C2_5 heterocykl;
(k) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(l) Q je N-morfolinyl nebo N-piperidinyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyl, karboxamid, Ci_6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl) (Ci-8 heterocyklyl), NH(Ci_8 heterocyklyl), (Ci_3 alkylen) (C1-8 heterocyklyl), O(Ci-8 heterocyklyl), O(Ci-6 alkyl),
O(C3-6 cykloalkyl), fenyl, (Ci_3 alkylen) fenyl, N(Ci_6 alkyl) (C1-3 alkylen) fenyl a O(Ci-3 alkylen) fenyl, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitro, kyano a C1-3 alkylu;
(m) Q je substituovaný substituentem obsahujícím C1-6 heterocyklylovou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (C1-6 alkyl)imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, (C1-6 alkyl)tetrazolyl, tetrazolyl, (C1-6 alkyl) triazolyl, triazolyl, (Ci_6 alkyl)pyrrolyi a pyrrolyl;
(n) Q je substituovaný nebo nesubstituovaný N-morfolinyl;
(o) Q je NRgRg, kde každé z Rg nebo Rg se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci_8 alkyl, C3-g alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) Ci_6 alkylen, C2-s heterocyklyl, fenyl, (C2_5 heterocyklyl) Ci_6 alkylen a (fenyl) Ci_6 alkylen;
(p) jedno z Rg a Rg je vodík;
(q) Rg je vodík a Rg je fenyl nebo aromatický Ci-g heterocyklyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nitro, kyano a C1-3 alkylu;
• t * » · ♦
···· · ·· ···· ·· ♦··· · · 9 · 4 » 9 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 (r) R9 je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (Ci_6 alkyl) imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2,3dihydroindolyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, (Ci_6 alkyl) tetrazolyl, tetrazolyl, (Ci_6 alkyl) triazolyl, triazolyl, (Ci-6 alkyl) pyrrolyl a pyrrolyl;
(s) Rs je C1-5 alkyl, C3-4 alkenyl, C3-6 cykloalkyl, (C3_6 cykloalkyl) Ci alkylen, (fenyl) Ci_3 alkylen nebo (fenyl) C3-4 alkylen;
(t) n je 0 nebo 1;
(u) n je 0;
(v) G se vybere z:
(1) vzorce i, kde L4 a L5 se nezávisle vyberou z C2-3 alkylenu, (2) vzorce iii, kde L6 je C2_3 alkylen a L7 je C2_3 alkylen nebo není přítomné, (3) L2Q, kde L2 je C1-6 alkylen, fenylCi-4 alkylen nebo (aromatickýCi_5heterocyklyl) C1-4 alkylen a (4) OLiQ, kde Li je C2_3 alkylen;
(w) G se vybere z:
(1) vzorce i, .kde L4 a L5 jsou každé C2 alkylen, (2) vzorce iii, kde každé L6 a L7 je C2 alkylen, a (3) L2Q, kde L2 je methylen;
(x) kde G je L2Q;
(y) R10 je H, rozvětvený C3_6 alkyl nebo benzyl;
(z) R10 je izopropyl nebo benzyl;
(aa) Q je nearomatický C2-5 heterocyklyl;
(bb) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(cc) R5 je C1-5 alkyl, C3-4 alkenyl, C3-6 cykloalkyl, (C3_6 cykloalkyl) Ci alkylen, (fenyl) C1-3 alkylen nebo (fenyl) C3_4 alkenylen;
·· · ·· ···· ·· ···· • · · · ··· ·· · • · ····· ·· · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ·· (dd) R7 je hydroxyl, halo nebo není přítomné kde jedno z L6 a L7 poskytuje dvojnou vazbu k atomu uhlíku, ke kterému se R6 a R7 váží;
(ee) jedno z R2 a R3 je G;
(ff) jedno z R2aR3 je W a W je heterocyklyl vybraný ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, triazolyl a pyrrolyl;
(gg) R5 je rozvětvený C3_5 alkyl;
(hh) R5 je izopropyl nebo cyklopentyl; nebo (ii) kombinace uvedené shora.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují: 4-(4-imidazol-1-yl-fenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izobutylpiperidin, l-izopropyl-4-(4-pyrrol-l-yl-fenoxy)piperidin, 5-chlor-2-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]ΙΗ-benzimidazol a výhodněji 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izobutylpiperidin a 5-chlor-2-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]-1H-benzimidazol.
Vynález také zahrnuje: (4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]fenylmethanon, 4-(bifenyl-4-yloxy)-1-izopropylpiperidin,
4-(4-benzyloxyfenoxy)-1-izopropylpiperidin, l-izopropyl-4-(4fenoxyfenoxy)piperidin, 4-(4-benzylfenoxy)-1-izopropylpiperidin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]fenylmethanol, N-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid, 4-(4-cyklopentylfenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(1-cylopentylpiperidin4-yloxy)benzonitril, 4-(l-cyklobutylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzaldehyd, 4-(1-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-cyklopropylmethylpiperidin-4-yloxy)benzonitril,
4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzonitril a 4-(1-propylpiperidin-4-yloxy)benzonitril.
Vynález také poskytuje výhodněji sloučeniny, jako: 4-(bifenyl—4—yloxy) -1-izopropylpiperidin, 4-(4-benzyloxyfenoxy)-1izopropylpiperidin, 4-(4-benzylfenoxy)-1-izopropylpiperidin, l-izopropyl-4-(4-fenoxyfenoxy)piperidin a N-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid.
Výhodné sloučeninyjsou také: (A) l-izopropyl-4-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]piperazin a 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]piperazin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]piperazin; a (B) 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 4-[4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 1-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, l-N-izopropyl-4-{4-[5-(l-izopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyJpiperidin, {1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-yl}methanol, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methyl[1,4]diazepan, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]azepan, 1-[4-(1-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ol, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-benzylpiperidin, N-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-Ν,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methylpiperazin, cyklohexyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methylamin, butyl-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methylamin, 4-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, l-izopropyl-4-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)piperidin, diethyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin, 4-[4- (1sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-fenylpiperazin, l-benzyl-4-[4- (121 ·
• · · ·
~izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperazin, 4-[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]-1-izopropylpiperidin, 4-£4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljmorfolin, [4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]dimethylamin, 4-[4-(1-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzyljmorfolin, 4-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 4-[4-(l-propylpiperidin-4-yloxy)benzyljmorfolin, 1-[4-(l-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin,
1-[4-(l-cyklohexylmethylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin a 4-[4-(4-piperidin-1-ylmethylfenoxy)piperidin-1-yl]butan-2-on.
Mezi velmi výhodné sloučeniny patří: 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 4-[4-(1-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzylJmorfolin, 1-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4_yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyljpiperidin, l-N-izopropyl-4-{4-[5-(l-izopropylpiperidin-4—ylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpiperidin, {1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ylJmethanol, 1-[4- (1_izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methyl[1,4]diazepan, 1[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]azepan, 1-[4-(1-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ol, [4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin, 1-[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-benzylpiperidin, N-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-Ν,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methylpiperazin, cyklohexyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzylJmethylamin, butyl-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzylJmethylamin, 4-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyljmorfolin, l-izopropyl-4-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)piperidin, diethyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin, 4-[4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzylJmorfolin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-fenylpiperazin, 1~benzyl-4-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperazin, 422
-[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]-1-izopropylpiperidin, 4-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, [4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]dimethylamin, 4-[4- (1-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin a 4-[4-(1-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin.
Mezi příklady vysoce výhodných sloučenin také patří: cyklopropyl-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-(5-methylpyridin-2-yl)amin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]fenylamin a (5^chlorpyridin-2-yl)-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin.
Vynález také poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné jako syntetické meziprodukty sloučenin podle vynálezu. Takové sloučeniny, které samotné mohou nebo nemusí mít farmaceutické účinky zahrnují ty, které jsou uvedeny ve sxchématech a syntetických příkladech.
Vynález také zahrnuje sloučeniny, které jsou izotopicky značené a které jsou detekovatelné pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo jednoduchou fotonovou emisní tomografií (SPÉCT), které jsou užitečné pro studium chorob zprostředkovaných H3.
V průběhu kteréhokoliv z postupů přípravy sloučenin podle vynálezu může být nezbytné a žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoli molekule, která se zúčastní reakce. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být modifikovány za použití chránících skupin; takové sloučeniny, prekurzory nebo proléčiva spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu. Toho může být dosaženo obvyklými chránícími skupinami, jak je popsáno v „Protective Groups in Organic
Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T.W. Greene & P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, vyd. John Wiley & Sons, 1999. Chránící skupiny mohou být odstraněny vhodným následným stupněm, za použití metod, známých ve stavu techniky.
SKUPINY CHRÁNÍCÍ HYDROXYLOVOU SKUPINU
Chránění hydroxylové skupiny zahrnuje methylethery, substituované methylethery, substituované ethylethery, substituované benzylethery a silylethery.
Substituované methylethery
Příklady substituovaných methyletherů zahrnují methyloxymethyl, methylthiomethyl, terc-butylthiomethyl, (fenyldimethylsilyl)methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyfenoxy)methyl, guajakolmethyl, terc-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyklohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S,S-dioxid, 1-[(2-chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl a 2,3,3a,4,5,6,7,7aoktahydro-7,8, 8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl.
Substituované ethylethery
Příklady substituovaných ethyletherů zahrnují 1-ethoxyethyl, 1-(2-chlorethoxy)ethyl, 1-methyl-l-methoxyethyi, 1-methyl- 1-benzyloxyethyl, 1-methyl-l-benzyloxy-2-fluoroethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)ethyl, terc-butyl, allyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl a benzyl.
• · · · ·· ··· ·
Substituované benzyieťhery
Příklady substituovaných benzyletherů zahrnují p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2, 6-dichlorbenzyl, p-kyanbenzyl, p-fenylbenzyl, 2a 4-pikolyl, 3-methyl-2-pikolyl N-oxid, difenylmethyl, p,p'~
-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmethyl, a-naftyldifenylmethyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, di(p-methoxyfenyl)fenylmethyl, tri(p-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethyl, 4,4',4''-tris(4,5-dichlorftalimidofenyl)methyl, 4,4', 4''-tris(levulinoyloxyfenyl)methyl, 4,4',4''-tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl)bis(4', 4''-dimethoxyfenyl)methyl, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-l'-pyrenylmethyl, 9-anthryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10oxo)anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl a benzizothiazolyl S,Sdioxid.
Silylethery
Příklady silyletherů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, dimethylizopropylsilyl, diethylizopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.
Estery
Vedle etherů, může být hydroxylové skupina chráněna jako ester. Příklady esterů zahrnují formiát, benzoylformiát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát), 4,4-(ethylendithio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát, 2,4,6-trimethylbenzoát (mesitoát).
• · • · · · • · ·
Uhličitany
Příklady uhličitanů zahrnují methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, izobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methyldithiokarbonát.
Skupiny vyžadující podporu při štěpení
Příklady skupin, vyžadujících podporu při štěpení zahrnují 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl) benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy)ethylkarbonát, 4-(methylthiomethoxy)butyrát a 2-(methyl thiomethoxymethyl) benzoát .
Různé estery
Příklady různých esterů zahrnují 2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, izobutyrát, monosukcinát, (E)-2-methyl-2-butenoát(tigloát), o-(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, a-naftoát, nitrát, alkyl N,N,Ν',N'-tetramethylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioyl a 2, 4-dinitrofenylsulfenát.
Sulfonáty
Příklady sulfonátů zahrnují sulfát, methansulfonát (mesylát), benzylsulfonate a tosylát.
CHRÁNĚNÍ 1,2- A 1,3-DIOLŮ
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují methylen, ethyliden, 1-terc-butylethyliden, 1-fenylethyliden, (4-methoxyfenyl)ethyliden, 2,2,2-trichlorethyliden, acetonid (izopropyliden), cyklopentyliden, cyklohexyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-methoxybenzyliden, 2,4-dimethoxybenzyliden, 3,4-dimethoxybenzyliden a 2-nitrobenzyliden.
Cyklické orthoestery
Příklady cyklických orthoesterů zahrnují methoxymethylen, ethoxymethylen, dimethoxymethylen, 1-methoxyethyliden, 1-ethoxyethylidin, 1,2-dimethoxyethyliden, α-methoxybenzyliden, 1•dN,N-dimethylamino)ethylidenový derivát, α-(N,N-dimethylamino)benzylidenový derivát a 2-oxacyklopentyliden.
Silylové deriváty
Příklady silylových derivátů zahrnují di-terc-butylsilylenovou skupinu a 1, 3-(1,1,3,3-tetraizopropyldisiloxanylidenový) derivát.
SKUPINY CHRÁNÍCÍ AMINOSKUPINU
Ochrana aminoskupiny zahrnuje karbamáty, amidy a zvláštní skupiny chránící -NH skupinu.
Příklady karbamátů zahrnují methyl a ethylkarbamáty, substituované ethylkarbamáty, karbamáty vyžadující při štěpení podporu, karbamáty odštěpující se fotolýzou, deriváty močovinového typu a různé karbamáty.
Karbamáty
Příklady methyl a ethylkarbamátů zahrnují methyl a ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-di-terc-butyl-[9-(10,10-dioxo~10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)Jmethyl a 4-methoxyfenacyl.
Substituovaný ethyl
Příklady substituovaných ethylkarbamátů zahrnuji 2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl, 1-(1-adamantyl) -1-methylethyl, 1,l-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-methyl1- (4-bifenylyl)ethyl, 1- (3,5-di-terc-butylfenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-dicyklohexylkarboxamido)ethyl, terc-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, l-izopro~ pylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl a difenylmethyl.
Skupiny vyžadující při štěpení podporu
Příklady skupin vyžadujících při štěpení podporu zahrnují
2- methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, [2-(1,3-dithianyl)Jmethyl, 4-methylthiofenyl, 2,4-dimethylthiofenyl, 2-fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioizopropyl, 1,l-dimethyl-2-kyanethyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzizoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
Skupiny odštěpující se fotolýzou
Příklady skupin odštěpujících se fotolýzou zahrnují m-nitrofenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.
Deriváty močoviny
Příklady derivátů močoviny zahrnují fenothiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl a N'-fenylaminothiokarbonyl.
Různé karbamáty • · · ·· φφφφ · φ ···· * φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ ΦΦ··· φφ φ φ φφφφ φ » φ φ φ • φ φφ φφφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ
Příklady různých karbamátů zahrnují terc-amyl, S-benzylthiokarbamát, p-kyanbenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diizopropylmethyl, 2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzyl, 1, l-dimethyl-3-(N, N-dimethylkarboxamido) propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2-jodethyl, izobornyl, izobutyl, izonikotinyl, p-(p'-methoxyfenylazo)benzyl, 1-methylcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, 1-methyl1- cyklopropylmethyl, 1-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1-methyl-1-(p-fenylazofenyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1-methyl-l- (4-pyridyl) ethyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-triterc-butylfenyl, 4-(trimethylammonium)benzyl a 2,4,6-trimethylbenzyl.
Příklady amidů zahrnují
Amidy
N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-trichloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylový derivát, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl.
Skupiny vyžadující při štěpení podporu N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-dithiobenzyloxykarbonylamíno)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorbutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, N-o*.nitrocinnamoyl, N-acetylmethioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin2- on.
Cyklické imidové deriváty φφ · *· ···· φφ φφφφ • Φ · · 9 9 9 9 9 ·
Φ Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ
Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
N-ftalimid, N-dithiasukcinoyl, Ν-2,3-difenylmaleoyl, Ν2,5-dimethylpyrrolyl, N-l, 1, 4, 4-tetramethyidisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný 1,3-dimethyl-l,3, 5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l, 3, 5-triazacyklohexan-2-on a 1-substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
ZVLÁŠTNÍ OCHRANNÉ SKUPINY PRO NH SKUPINY
Příklady zvláštních ochranných skupin pro NH skupinu zahrnuj i:
N-Alkyl a N-arylaminy
N-methyl, N-allyl, N-[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-acetoxypropyl, N-(l-izopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3yl), kvartérní amoniové soli, N-benzyl, N-4-methoxybenzyl, Ndi(4-methoxyfenyl)methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmethyl, N-(4-methoxyfenyl)difenyImethyl, N-9-fenylfluorenyl, Ν2, 7-dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferrocenylmethyl a N-2-pikolylamin-N'-oxid.
Iminové deriváty
N-l,1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-difenylmethylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]methylen a N-(Ν',N'-dimethylaminomethylen) .
CHRÁNĚNÍ KARBONYLOVÉ SKUPINY
Acyklické acetaly a ketaly
Příklady acyklických acetalů a ketalů zahrnují dimethyl, bis(2,2,2-trichlorethyl), dibenzyl, bis(2-nitrobenzyl) a diacetyl.
Cyklické acetaly a ketaly · 9« ···· 99 999· • · · · · · · « · 9 • 9 99999 99 9
9 99 99999
9999 999 99 999 99 99
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují 1,3-dioxany, 5-methylen-l,3-dioxan, 5,5-dibrom-l,3-dioxan, 5-(2-pyridyl)1.3- dioxan, 1, 3-dioxolany, 4-brommethyl-l,3-dioxolan, 4-(3-butenyl)-1,3-dioxolan, 4-fenyl-l,3-dioxolan, 4-(2-nitrofenyl)1.3- dioxolan, 4,5-dimethoxymethyl-l,3-dioxolan, O, O'-fenylendioxy a 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioxepin.
Acyklické dithioacetaly a ketaly
Příklady acyklických dithioacetalů a ketalů zahrnují S,S'-dimethyl, S,S'-diethyl, S,S'-dipropyl, S,S'-dibutyl, S,S'-dipentyl, S,S“-difenyl, S,S'-dibenzyl a S,S'-diacetyl.
Cyklické dithioacetaly a ketaly
Příklady cyklických dithioacetalů a ketalů zahrnují 1,3dithian, 1,3-dithiolan a 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodithiepin.
Acyklické monothioacetaly a ketaly
Příklady acyklických monothioacetalů a ketalů zahrnují 0-trimethylsilyl-S-alkyl, O-methyl-S-alkyl nebo -S-fenyl a 0-methyl-S-2-(methylthio)ethyl.
Cyklické monothioacetaly a ketaly
Příklady cyklických monothioacetalů a ketalů zahrnují
1.3- oxathiolany.
RŮZNÉ DERIVÁTY
O-substituované kyanhydriny
Příklady O-substituovaných kyanhydrinů zahrnují 0-acetyl, O-trimethylsilyl, 0-1-ethoxyethyl a O-tetrahydropyranyl.
Substituované hydrazony
Příklady substituovaných hydrazonů zahrnují Ν,Ν-dimethyl a
2.4- dinitrofenyl.
·· 9 · ···· ·· *«··
9·· 9 9 9 · · · • 9 9 9 999 · · 9 • 9 9 · 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
Oximové deriváty
Příklady oximových derivátů zahrnují O-methyl, O-benzyl a O-fenylthiomethyl.
Iminy
Substituované methylenové deriváty, cyklické deriváty
Příklady substituovaných a cyklických derivátů zahrnují oxazolidiny, l-methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazoly, N,N'-dimethylimidazolidiny, 2,3-dihydro-l,3-benzothiazoly, diethylaminové adukty a methylaluminum bis(2,6-di-terc-butyl-4-methylfenoxid) (MAD)komplex.
MONOOCHRANA DIKARBONYLOVÝCH SLOUČENIN
Selektivní ochrana a- a β-diketonů
Příklady selektivní ochrany a- a β-diketonů zahrnují enaminy, enolacetáty, enolethery, methyl, ethyl, izobutyl, piperidinyl, morfolinyl, 4-methyl-l,3-dioxolanyl, pyrrolidinyl, benzyl, S-butyl a trimethylsilyl.
Cyklické ketaly, monothio a dithioketaly
Příklady cyklických ketalů, monothio a dithioketalů zahrnují bismethylendioxyderiváty a tetramethylbismethylendioxyderiváty.
OCHRANA KARBOXYLOVÉ SKUPINY
Estery
Substituované methylestery
Příklady substituovaných methylesterů zahrnují 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)32 ·« » 99 9999 ·· ···«
9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 ethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-bromfenacyl, a-methylfenacyl, p-methoxyfenacyl, karboxamidomethyl a N-ftalimidomethyl.
2-Substituované ethylestery
Příklady 2-substituovaných ethylesterů zahrnují 2,2,2-trichlorethyl, 2-haloethyl, ω-chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl , 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyri~ dyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4-(trimethylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-methylcinnamyl, fenyl, p-(methylmerkapto)fenyl a benzyl.
Substituované benzylestery
Příklady substituovaných benzylesterů zahrnují trifenylmethyl, difenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9-antrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)antrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl, 2-(trifluormethyl)-6-chromýlmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2, 6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-pikolyl a p-P-benzyl.
Silylestery
Příklady silylesterů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyidimethylsilyl, izopropyidimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a di-terc-butylmethylsilyl.
Aktivované estery
Příklady aktivovaných esterů zahrnují thioly.
Různé deriváty
Příklady různých derivátů zahrnují oxazoly, 2-alkyl-l,3-oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-l,399 9 00 9900 • · ·· · 0 · • · · 0009 •9 0999
9 0
9 9 • 0 9 9 9
0999 9*0 90 999 dioxolany, orthoestery, fenylovou skupinu a pentaaminokobaltitý komplex.
Stannylestery
Příklady stannylesterů zahrnují triethylstannyl a tri-nbutylstannyl.
AMIDY A HYDRAZIDY
Amidy
Příklady amidů zahrnují Ν,Ν-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrofenanthridinyl, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-P-benzensulfonamidy.
Hydrazidy
Příklady hydrazidů zahrnují N-fenyl a N,N-diizopropyl.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit metodami, které jsou popsané v příští části.
C. Syntézy
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit obvyklými syntetickými metodami a matricovými kombinačními chemickými metodami, jak je ukázáno ve schématech 1 až 10 a příkladech 1 až 86. Odborník pozná variace a adaptace schémat a příkladů za poskytnutí sloučenin podle vynálezu.
Pokud se ve schématech nachází reakční funkční skupina v R3, odborník pozná, že výběr R3 je pouze ilustrativní a že reakční funkční skupina se může také nacházet v Ri a R2 .
• « 9
99
99 9999 99 9999
9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9
9 9 · · 9 · · · • · · 9 9 9 · ·
9 9 9 999 9 9 9 9
Sloučeniny obecného vzorce I postupů uvedených ve schématu 1.
se mohou připravit podle
(II)
Stupeň A r3
OH
R3 (lil) r^KRs
(I)
Sloučenina obecného vzorce I se připraví jak je uvedeno ve schématu 1, reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti báze, jako je CS2CO3/ K2CO3< Na2CO3, NaOH, KOH, LDA, LHMDS nebo podobně, v rozpouštědle, jako je například DMF, DMA, THF, DME, DCM a DMSO při teplotě od teploty okolí do teploty okolo 200 °C. Ve výhodném provedení se báze vybere z CS2CO3, K2CO3 a Na2CO3 v rozpouštědle vybraném z DMF a DMA. V zejména výhodném provedení je báze CS2CO3 a rozpouštědlo je DMF, při teplotě od 80 °C do 150 °C. Odborník pozná, že sloučenina obecného vzorce I může obsahovat jak substituent Xi, který je odštěpující se skupina, tak skupinu Ri nebo R3, kterou je skupina odebírající elektrony, aby reakce se sloučeninou obecného vzorce IV proběhla. Vhodné substituenty Ri a R3 zahrnují -N02/ -CHO, -CN, -CO2Ri5, -CORi6, -CONR17R18 nebo ·· ···· ·· · 4· ··** · ·· · · · · · · • · · · ··· · · · • · « « 4 ···· · • · 4 · 4 4 4 4 4
4444 444 44 »·· ·* 44 podobně. Výhodné substituenty Xx jsou -F, -Cl a -Br. Zvlášť výhodné substituenty Ri nebo R3 jsou -N02, -CHO, -CN a -CORi6. Zvlášť výhodně substituenty Xi jsou -F a -Cl. Sloučenina obecného vzorce I se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV podle Mitsunobuova postupu (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymerním nosiči a DBAD nebo DEAD, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučenina obecného obecného vzorce V jak je vzorce VI se připraví ze sloučeniny uvedeno ve schématu 2.
Schéma 2
(V)
Stupeň A
Y1
N.
(III) (V) (V|)
Sloučenina obecného vzorce VI se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce II nebo se sloučeninou obecného vzorce III podle postupu stupně A nebo stupně B schématu 1. Skupina Yi představuje chránící skupinu. Odborník vybere vhodné chránící skupiny, které jsou kompatibilní s reakcemi. Příklady vhodných chránících skupin zahrnují karbamáty, benzylové a substituované benzylové skupiny. Zvlášť výhodné chránící skupiny jsou terc-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, α-chlorethoxykarbonyl, benzyl, 4-nitrobenzyl a difenylmethyl.
Sloučenina obecného vzorce XI obecného vzorce VI, jak je uvedeno se připraví ze sloučeniny ve schématu 3.
Schéma 3
Stupeň A
Stupeň B
Y*
Y2
N.
(VI)
CP 'n
CHO (XII)
(XXa)
(XIV)
Ve stupni A reaguje sloučenina obecného vzorce VI, kde Y2 je chránící skupina dusíku za vhodných podmínek a získá se sloučenina obecného vzorce VII. Ve výhodném provedení Y2 je benzylová nebo terc-butoxykarbonylová skupina, která se může odstranit hydrogenolýzou nebo kyselou hydrogenolýzou. Ve výhodnějším provedení je chránící skupina terc-butoxykarbonylová skupina a odstraní se HCI v dioxanu. Sloučenina obecného vzorce VIII se získá ve stupni B reakcí sloučeniny obecného vzorce VII a sloučeniny obecného vzorce XXa v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný nebo plynný vodík nebo fenylsilan v přítomnosti katalyzátoru a podobně, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methanol, ethanol, 1,2-dichiorethan, trifluorethanol a podobně, za získání sloučeniny obecného vzorce VIII. Odborník pozná, že přidání kyseliny, aby se snížilo pH reakční směsi na hodnotu menší než okolo 7 může být nezbytné, aby se zlepšil průběh reakce, přičemž kyselina se přidá podle potřeby. Jako kyselina je vhodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová a podobně. Výhodná redukční činidla jsou kyanborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Sloučenina obecného vzorce IX se připraví ze sloučeniny obecného vzorce VIII ve stupni C reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R3 je -CN s redukčním činidlem. Výhodné redukční činidlo je DIBAL v toluenu při teplotě -78 °C až teplotě okolí, výhodně při teplotě 0 °C. Sloučenina obecného vzorce XI se připraví ze sloučeniny obecného vzorce IX ve stupni D, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný nebo plynný vodík v přítomnosti katalyzátoru a podobně v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, trifluorethanol a podobně. Odborník pozná, že přidání kyseliny, aby se snížilo pH reakční směsi na hodnotu menší než okolo 7 může být nezbytné, aby se zlepšil průběh reakce, přičemž kyselina se přidá podle potřeby. Jako kyselina je vhodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová a podobně. Odborník dále pozná, že substituovaný nebo nesubstituovaný nearomatický heterocykl obsahující sekundární aminovou funkční skupinu se může použít místo sloučeniny obecného vzorce X. Výhodná redukční činidla jsou kyanborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce XI získá ze sloučeniny obecného vzorce VI. Tak se získá sloučenina obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce VI za použití podmínek stupně C. Sloučenina obecného vzorce XIII se získá ze sloučeniny obecného vzorce XII reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce X podle podmínek stupně D. Sloučenina obecného vzorce XIV se získá ze sloučeniny obecného vzorce XIII podle podmínek stupně A. Sloučenina obecného vzorce XI se získá ze sloučeniny obecného vzorce XIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XXa podle postupu stupně B.
Sloučenina obecného vzorce XVI se připraví ze sloučeniny obecného vzorce IX a sloučenina obecného vzorce XVII se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XII jak je uvedeno ve schématu 4.
• · · · ····· ···· ··· ·· ··· ·© ··
Schéma 4
Sloučenina obecného vzorce XVI se připraví ze sloučeniny obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce XV. Tak reaguje sloučenina obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XV v přítomnosti disiřičitanu sodného v DMA při teplotě 80 až 120 °C a získá se sloučenina obecného vzorce XVI. V dalším provedení sloučenina obecného vzorce XII, kde Y2 je chránící skupina, reaguje se sloučeninou obecného vzorce XV za stejných podmínek a získá se sloučenina obecného vzorce XVII.
Sloučenina obecného vzorce XXI, obecného vzorce XXIII a obecného vzorce XIX se připraví jak je popsáno ve schématu 5.
Schéma 5
(XXIII) (XXI)
Sloučenina obecného vzorce XXI se připraví ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je halogen, reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII podle Sonogashirova nebo Heckova kopulačního postupu. V obou případech je vhodný halogen Br a I, přičemž I je výhodnější. Ve výhodném provedení reaguje sloučenina obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce XXII v přítomnosti palladiového katalyzátoru a v přítomnosti nebo nepřítomnosti měděného katalyzátoru. Ve výhodnějším provedení se katalyzátor, vybere z Pd2(dba)3, PdCl2 a Pd(OAc)2 s přidáním nebo bez přidání fosfinu. Výhodné přídavky jsou trifenylfosfin a tri-(terc-butyl)fosfin. Jestliže sloučenina obecného vzorce XXII obsahuje trojnou vazbu (tj. když XXII je terminální acetylen), může být výhodné přidat měděný katalyzátor. Výhodný katalyzátor je Cu(I), přičemž Cul je zvlášť výhodný katalyzátor. Další výhodné provedení zahrnuje katalyzátory, společně s bází, vybranou z aminu, Na2CO3, K2CO3 nebo podobně. Zvlášť výhodná báze je vodný K2CO3. Tyto reakce se provedou v rozpouštědle, vybraném z THF, DMF, DME, DMA, benzenu, toluenu, DCM nebo podobně. Výhodná rozpouštědla jsou THF a DME při teplotě okolí do teploty varu rozpouštědla. Sloučenina obecného vzorce XXIII se připraví ze sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je halogen, výhodně I, se sloučeninou obecného vzorce XXIV, podle Suzukiho postupu, v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfín)palladium (0) a podobně, v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný. Sloučenina obecného vzorce XIX se připraví ze sloučeniny obecného vzorce I. Tak reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je halogen, výhodně Br a I s organolitnou sloučeninou a následně se sloučeninou obecného vzorce XXb v rozpouštědle, za získání sloučeniny obecného vzorce XVIII. Ve výhodném provedení je organolithnou sloučeninou n-BuLi a teplota je od -100 °C do 0 °C, výhodně -78 °C. Sloučenina obecného vzorce XIX se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný, v přítomnosti kyseliny, jako je HC1, AcOH, TFA nebo podobně, v rozpouštědle, jako je THF a ether. V alternativním provedení může sloučenina obecného vzorce XVIII reagovat buď s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo triethylsilan v přítomnosti TFA. Ve výhodném provedení reaguje sloučenina obecného vzorce XVIII s triethylsilanem v DCM při teplotě okolí v přítomnosti TFA.
Sloučenina obecného vzorce XXV se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XXIV podle postupu uvedeném ve schématu 6.
Schéma 6
Z2 (XXV) (XXVIII)
4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 44 44
Sloučenina obecného vzorce XXIV, kde Yx znamená skupinu chránící kyslík reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXVII, kde Z2H znamená heterocykl, ve kterém se nachází vazba dusíkvodík, za získání sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde skupina Z2 se váže přes atom dusíku. Ve výhodném provedení reaguje sloučenina obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXVII v přítomnosti Cu(OAc)2, v přítomnosti báze, jako je pyridin, dehydratačního činidla, jako jsou molekulární síta 4Á, v DCM při teplotě okolí za získání sloučeniny obecného vzorce XXVI. Odstranění chránící skupiny Υχ se provede za vhodných podmínek a získá se sloučenina obecného vzorce XXVIII. Odborník je schopen vybrat vhodnou chránící skupinu.
V jednom provedení je Υχ substituovaný benzylether, který se může odstranit působením vodíku v přítomnosti palladia na uhlí. Sloučenina obecného vzorce XXV se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII se sloučeninou obecného vzorce IV podle postupu uvedeném ve stupni B schématu 1.
Sloučenina obecného vzorce XXX obecného vzorce XXIX jak je popsáno se získá ze sloučeniny ve schématu 7.
N.
O 'n
HN (XXIX) (XXXI) (XXXII) R29 (XXX)
Sloučenina obecného vzorce XXXI se získá ze sloučeniny obecného vzorce XXIX reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIX
4 44 444· ·· 4444
4444 444 4 4 4
4 44444 44 4 • 4 44 ····· • 444 444 44 ··· 44 44 s redukčním činidlem v rozpouštědle. Redukční činidla zahrnují plynný vodík na katalyzátoru, například palladiu, platině,
Raney niklu nebo podobně. Ve výhodném provedení je redukční činidlo SnCl2 v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody při teplotě okolí až teploty varu rozpouštědla. Sloučenina obecného vzorce XXXII se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XXXI reakcí sloučeniny obecného XXXI se sloučeninou obecného vzorce XXXIII, kde X2 je odštěpující se skupina. Ve výhodném provedení X2 je Cl a OH. Tak když X2 je Cl, reaguje sloučenina obecného vzorce XXXI se sloučeninou obecného vzorce obecného vzorce XXXIII v rozpouštědle, jako je DCM nebo THF v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže X2 je OH, sloučenina obecného vzorce XXXI reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXIII peptidovou kondenzací, například v přítomnosti DCC v rozpouštědle, jako je DCM nebo THF. Sloučenina obecného vzorce XXX se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XXXII za použití redukčního činidla. Redukční činidlo zahrnuje BH3:THF a BH3:Me2S. Jako výhodné redukční činidlo se používá BH3:Me2S, v THF při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu rozpouštědla.
Sloučenina obecného vzorce XXXV se může připravit podle postupů uvedených ve schématu 8.
Schéma 8
HO (IV)
(XXXIV) ' (XXXVI) (XXXV)
999· ·· ···· • 9 9 · · · • ···· « · ·
9 9 9 9 9 9
9 · · · · · ·· 999 99 99
Sloučenina obecného vzorce XXXIV reaguje se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný nebo plynný vodík v přítomnosti katalyzátoru a podobně v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, trifluorethanol a podobně za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVI. Odborník pozná, že přidání kyseliny, aby se snížilo pH reakční směsi na hodnotu menší než okolo 7 může být nezbytné, aby se zlepšil průběh reakce, přičemž kyselina se přidá podle potřeby. Jako kyselina je vhodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová a podobně. Odborník dále pozná, že substituovaný nebo nesubstituovaný nearomatický heterocykl obsahující sekundární aminovou funkční skupinu se může použít místo sloučeniny obecného vzorce X. Sloučenina obecného vzorce XXXVI reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV podle postupu stupně B, schématu 1 za získání sloučeniny obecného vzorce XXXV.
Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se můžou připravit podle postupu uvedeném ve schématu 9.
·· · ·· ···· ·· ···· • · 4· ··· · · · • · · · · · · · · · • · ·· · ♦ · · · ···· ··· ·* ··· ·· ·*
Schéma 9
ι γ2 (XXXVII) (XL). (XU)
(XLII) (XXXVIII)
Sloučenina obecného vzorce XXXVII, kde R3 se vybere z Br a I, výhodně I reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXIX v přítomnosti katalyzátoru, jako je tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) a podobně, v přítomnosti báze, jako je terc-butoxid sodný, uhličitan česný, triethylamin, uhličitan draselný a-podobně, v organickém rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan a podobně, v přítomnosti BINAP (2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-dinaftyl) a 18-Crown-6 (crownether), za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XL. Sloučenina obecného vzorce XLI se může získat ze sloučeniny obecného vzorce XL odstraněním ·· · ·«««©· • · ·· · · · • · © · · · · « · « « · · © · · · · ·*·· ·©· ·· «·©
• · · ·♦ ♦♦ chránící skupiny Yx a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV podle postupu popsaném ve schématu 1, stupeň B. Sloučenina obecného vzorce XLII se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XLI odstraněním chránící skupiny Y2. Odborník pozná pojem orthogonální ochrany tak, že skupiny Yx a Y2 mohou být odstraněny jednotlivě ve vhodných bodech schématu. Sloučenina obecného vzorce XXXVIII se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XLII reakcí sloučeniny obecného vzorce XLII se sloučeninou obecného vzorce XXc v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, plynný vodík v přítomnosti katalyzátoru a podobné v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, trifluorethanol a podobně, za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Odborník pozná, že přidání kyseliny, aby se snížilo pH reakční směsi na hodnotu menší než okolo 7. může být nezbytné, aby se zlepšil průběh reakce, přičemž kyselina se přidá podle potřeby. Jako kyselina je vhodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová a podobně.
Sloučenina obecného vzorce XLIV se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XLIII podle postupu, uvedeném ve schématu 10.
•9 *099 ♦ 0 9999 • *0 0 99 99
Schéma 10
Rs
I 0 N.
(XXXVII) η
Ri y R2 OH (XLVI)
(XLIV) )n
R1 y r2
OY·, (XLV)
Sloučeniny obecného vzorce XLIII reagují se sloučeninou obecného vzorce IV podle postupu B, schéma 1, za získání sloučenin obecného vzorce XLV. Po odstranění chránící skupiny Yi se získá sloučenina obecného vzorce XLVI. Ve výhodném provedení je skupina Yx benzylová skupina, sloučenina obecného vzorce XLV reaguje s vodíkem nebo formiátem amonným v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo podobně, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol a podobně (tj. katalytická hydrogenolýza), za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLVI. Sloučenina obecného vzorce XLVI reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXVII, kde X3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Cl, Br, I, tosylát, mesylát a podobně, v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, hydrid sodný, uhličitan draselný a podobně, v organickém
• · · • · t
• · • · • · * · · rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF, DMA a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLIV. V alternativním provedení sloučenina obecného vzorce XXXVII, kde X3 je OH, reaguje se sloučeninou obecného vzorce XLVI podle postupů stupně B, schématu 1. .
D. Formulace, podání a terapie
Sloučeniny podle vynálezu, samotné nebo v kombinaci, (například s antagonisty receptorů histaminu Ηχ) jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci neurologických chorob, zahrnujících poruchy spánku a nespavost (například insomnii a pásmovou nemoc), lehkou mozkovou dysfunkci (ADHD), choroby paměti a problémy s učením, kognitivní dysfunkci, migrénu, neurogenní zánět, demenci, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerovu nemoc, epilepsii, nakrolepsii, poruchy se stravováním, obezitu, kinetózu, závrať, schizofrenii, závislost na léčivech, bipolární choroby, manické choroby a deprese a rovněž choroby zprostředkované jinými receptory histaminu H3, jako je alergie horních cest dýchacích, astma, svrab, nasální překrvení a alergická rinitida, u subjektu v případě potřeby.
1. Formulace a podání
Sloučeniny nebo prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány a podávány subjektu jakoukoli konvenční cestou podání, zahrnující, nikoliv však s omezením, intravenózní, orální, subkutánní, intramuskulární, intradermální a parenterální podání. Množství sloučeniny, které je účinné pro léčbu každého stavu se může lišit a může být stanoveno odborníkem.
·· ···· ·· rr· • ··· • · » · » · · ·· ·· podle vynálezu ··*-»
Pro použití v lékařství se soli sloučenin týkají netoxických, „farmaceuticky přijatelných solí. Jiné soli mohou být nicméně užitečné při přípravě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin zahrnují kyselé adiční soli, které mohou být například připraveny smísením roztoku sloučeniny s roztokem farmaceuticky přijatelné soli, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Dále, pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou část, vhodné farmaceuticky přijatelné soli mohou zahrnovat soli alkalického kovu, například sodné nebo draselné soli; soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli; a soli tvořené s vhodnými organickými ligandami, například kvartérní amoniové soli.
Tak reprezentativní farmaceuticky přijatelné soli zahrnují následující soli: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitartarát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, N-methylglukaminová amoniová sůl, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, tritehiodid a valerát.
·· · · • · · · · ·
Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu proléčiva sloučenin podle vynálezu. Obecně, taková léčiva budou funkční deriváty sloučenin, které se snadno převádějí in vivo na požadovanou sloučeninu. Tak do způsobů léčení podle předkládaného vynálezu bude do výrazu „podání” zahrnuta léčba různých popsaných chorob pomocí sloučeniny, specificky popsané nebo pomocí sloučeniny,která nemusí být specificky popsaná, ale která se může změnit na specifikovanou sloučeninu in vivo po podání pacientovi. Obecné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčivých derivátů jsou popsány například v „Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Vedle solí, vynález poskytuje estery, amidy a jiné chráněné nebo derivatizované formy popsaných sloučenin.
Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jedno chirální centrum, pak mohou existovat jako enantiomery. Pokud sloučeniny vykazují dvě nebo více chirálních center, mohou dále existovat jako diastereomery. Je třeba vzít v úvahu, že všechny takové izomery a jejich směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Dále, některé z krystalických forem sloučenin podle vynálezu může existovat jako polymorfy a jako takové jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Dále, některé ze sloučenin podle vynálezu mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s obvyklými organickými rozpouštědly a takové solváty spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky, obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně další farmaceutická činidla, jako jsou antagonisté Hi nebo SSRI. Výhodně jsou tyto prostředky v jednotkové dávkové formě, jako jsou pilulky, tablety, kaplety, kapsle (každá může být ve formě formulace s bezprostředním uvolněním, časovým • · · ·
uvolněním nebo trvalým uvolňováním), prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze (včetně sirupů a emulzí), odměřené aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční zařízení nebo čípky; pro orální, parenterální, intranasální, sublinguální nebo rektální podání nebo pro podání inhalací nebo insuflací. Alternativně může být prostředek podle vynálezu pro jednotýdenní nebo jednoměsíční podání; například nerozpustná sůl aktivní sloučeniny, jako je dekanoátová sůl, může být adaptována k poskytnutí depotního preparátu nebo intramuskulární injekce. Při přípravě pevných prostředků, jako jsou tablety se základní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem, například s obvyklými tabletovacími složkami, jako jsou laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý nebo gumy a ostatní farmaceutická ředidla, například voda, za vzniku pevného předformulačního prostředku, obsahujícího homogenní směs sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Pokud se uvádí v této souvislosti předformulační prostředky jako homogenní, míní se tím, že aktivní složka je dispergována stejnoměrně v celém prostředku, takže prostředek může být snadno rozdělen do stejně účinných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Tato pevná předformulační kompozice je poté rozdělena do jednotkových dávkových forem shora uvedeného typu, obsahující od 5 do 1000 mg aktivní složky podle předkládaného vynálezu. Příklady zahrnují 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg dávky atd. Tablety nebo pilulky popsaných prostředků mohou být povlečeny nebo jinak smíseny, aby poskytly dávkovou formu umožňující výhodné nebo prodloužené působení. Například tableta obsahuje vnitřní dávkovou a vnější dávkovou složku, kde vnější dávková složka je ve formě obalu vnitřní dávkové formy. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterickou vrstvou, která slouží k oddálení dezintegrace v žaludku a umožňuje vnitřní složce procházet neporušená do • · · · • · · ·
dvanáctníku nebo zpožděné uvolňování. Pro takové enterické povlaky nebo vrstvy se může požít řada materiálů, jako například řada polymerních kyselin s takovými materiály, jako je šelak, cetylalkohol nebo acetát celulózy.
Kapalné formy, ve kterých mohou být sloučeniny a kompozice podle předkládaného vynálezu začleněny pro orální podání nebo injekcí zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a vhodně ochucené emulze s jedlými oleji, jako je bavlněný olej, sezamový olej, kokosový olej nebo olej z podzemnice olejně a rovněž elixíry a podobné farmaceutické pomocné látky. Vhodná dispergační nebo suspenzační činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přirozené gumy, jako je tragakant, akacie, alginát, dextran, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Pokud postup pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu poskytuje směs stereoizomerů, tyto stereoizomery se mohou oddělit obvyklými způsoby, jako je preparativní chromatograf ie. Sloučeniny se mohou připravit v racemické formě nebo jednotlivé enantiomery se mohou připravit enantiospecifickou syntézou nebo rozdělením. Sloučeniny mohou být například rozděleny na své enantiomerní složky standardními technikami, jako je tvorba diastereomerních párů tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou, jako je (-)-di-p-toluoyl-d-vinná kyselina a/nebo (+)-di-p-toluoyl-l-vinná kyselina a následnou frakční krystalizací a regenerací volné báze. Sloučeniny se mohou také rozdělit tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů a následným chromatografickým dělením a odstraněním pomocného prostředku. Alternativně se sloučeniny podle vynálezu mohou odstranit rozdělením, za použití chirální HPLC kolony.
• · • · · · • : . . ........
• ..·· ♦ · · · · • · ·· · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·
Výhodně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou podávat v jedné denní dávce nebo celková dávka může být rozdělena do dvou, tří nebo čtyř denních dávek. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v intranasální formě za použití vhodného intranasálního vehikula nebo ve formě transdermální náplasti, což jsou způsoby, které jsou odborníkovi velmi dobře známé. Při použití transdermálního systému se dosáhne, na rozdíl od přerušovaného dávkového systému, kontinuálního dodávání léčiva.
Například, při orálním podání ve formě tablety nebo kapsle, může být aktivní složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda a podobně. Navíc, pokud jsou žádaná nebo nezbytná vhodné pojivá, lubrikanty, dezintegrační činidla a barviva, pak mohou být také tato činidla vpravena do směsi. Vhodná pojivá zahrnují, nikoliv však s omezením, škrob, želatinu, přírodní cukr, jako je glukóza nebo beta-laktóza, sladidla, přírodní nebo syntetické gumy, jako je akácie, tragakant, oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobně. Dezintegrační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu a podobně.
Sloučenina podle vynálezu může být také podána ve formě liposomových lékových forem, jako jsou malé jednolamelární váčky, velké jednolamelární váčky a multilamelární váčky. Liposomy mohou být připraveny z řady fosfolipidů, jako je cholesterol, steraylamin nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také dodávány za použití monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, se kterými jsou molekuly sloučeniny kopulo-
• · · · · · « » · · ·
I · · · · ·
I · * · · • · vány. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kopulovány s rozpustnými polymery jako nosiči léčiva, které je navedou přesně na požadované místo. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylasparatamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být kopulovány na třídu biodegradovatelných polymerů, které jsou užitečné pro dosažení regulovaného uvolnění léčiva, například kyselinu polyoctovou, polyepsilonkaprolakton, polyhydroxybutanovou kyselinu, polyestery, polyacetaly, polydihydroxypyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v kterékoli shora uvedené kompozici a podle dávkových režimů ustanovených v oboru, kde je požadována léčba ADHD.
Denní dávka produktů se může lišit v širokém rozsahu, v případě dospělého pacienta od 1 do 1000 mg/den. Pro orální podání jsou kompozice obvykle poskytovány ve formě tablety, obsahující 1,0, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50, 0, 100, 250 a 500 miligramů aktivní složky pro symtomatické uspořádání dávky subjektu, který se má léčit. Účinné množství léčiv se obvykle dodává v dávkové úrovni od okolo 0,01 mg/kg do okolo 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně činí rozsah od okolo 0,02 mg/kg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, zejména od okolo 0,05 mg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnost denně. Sloučeniny mohou být podány v režimu 1 až 4 dávky denně.
Optimální dávky podání odborník snadno určí a budou záviset na konkrétní použité sloučenině, na způsobu podání, síle preparátu a na postupu chorobného stavu. Další faktory «« < ·· ···· ·· ··' ···· ··· · · • · ····· ·· • .··· «»·» , « · · »··· ···· ··· ·· ··· ·* · vedou v úpravu dávek stravu a dobu podání.
spojené s konkrétním pacientem, které zahrnují věk pacienta, jeho hmotnost,
2. Kombinační terapie
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné v kombinaci s ostatními terapeutickými činidly, zahrnující antagonisty receptoru Hi, antagonisty receptoru H2 a neurotransmitérové modulátory, jako jsou SSRI a neselektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (NSSRI).
Metody pro stanovení účinných dávek pro terapeutické a profylaktické účely popisovaných farmaceutických prostředků nebo popisovaných kombinací léčiv jsou známé, bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou formulovány ve stejném prostředku.
Pro terapeutické účely, výraz „společně účinné množství, jak se zde používá, znamená množství každé aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, samotného nebo v kombinaci, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu v tkáňovém systému člověka a stanovené výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, které zahrnuje zmírnění symptomů nemoci nebo choroby, která se má léčit. Pro profylaktické účely (tj. k inhibici nástupu nebo progresi nemoci) výraz „společně účinné množství, jak se zde používá, znamená množství každé aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, samotného nebo v kombinaci, které inhibuje nástup nebo postup choroby, jak bylo stanoveno výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, přičemž zpoždění nemoci je zprostředkováno, alespoň částečně, modulací jednoho nebo více receptorů histaminu. Tak předkládaný vynález poskytuje kombinace dvou nebo více léčiv, kde například (a) každé léčivo je podáno v nezávisle terapeuticky nebo profylakticky účinném množství;
(b) alespoň jedno léčivo v kombinaci je podáno v množství, které je. sub-terapeutické nebo sub-profylaktické, pokud je • · « · • · · · • · · · · podáno samotné, ale je terapeutické nebo profylaktické, pokud je podáno v kombinaci s druhými nebo dalšími léčivy podle vynálezu; nebo (c) obě léčiva jsou podána v množství, které je sub-terapeutické nebo sub-profylaktické, jestliže je podáno samotné, ale je terapeutické nebo profylaktické, když se podají společně. Kombinace tří nebo více léčiv jsou analogicky možné. Způsoby kombinační terapie zahrnují společné podání jedné formulace, obsahující všechna aktivní činidla; současné podání více než jedné formulace; a podání dvou nebo více aktivních činidel formulovaných separátně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
OH
4-Piperidin-1-ylmethylfenol
Na roztok 4-hydroxybenzaldehydu (10 g), piperidinu (8,9 ml) a kyseliny octové (4,7 ml) v DCE (200 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (24 g). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje se DCM (5 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Triturací zbytku ethylacetátem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (5,5 g).
Příklad 2 • · · · • · · · • · ··
Κι = 3 6 nm
4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy)benzaldehyd
Suspenze produktu příkladu 3 (5,7 g), 4-fluorbenzaldehydu (1,7 ml) a uhličitanu česného (13 mg) v DMF (40 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 22 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se voda (100 ml) a výsledná směs se extrahuje etherem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (0 až 15% 2M methanolický amoniak) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (2,0 g) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 9,86 (s,
1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 2,82 - 2, 72 (m, 3H) , 2,42 (m, 4H) , 2, 08 - 2,00 (m,
2H) , 1, 89 - 1,80 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 3
HO l-Izopropylpiperidin-4-ol
Na roztok l-izopropylpiperidin-4-onu (51,2 g) v absolutním ethanolu (350 ml) se působí borohydridem sodným (7,30 g) tak, aby se nepřekročila vnitřní teplota 50 °C. Po 48 hodinách se rozpouštědlo odpaří a výsledná žlutá pasta se rozdělí mezi DCM (300 ml) a 5% NaOH (300 ml). Tato směs se míchá po dobu 6 hodin a poté se extrahuje DCM (4 x 100 ml). Spojené organické • · · ·
9* ·
9 fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Destilací žlutého oleje (teplota varu: 68 °C, 1,5 mm Hg) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé voskové pevné látky (35,3 g) .
Příklad 4
terc-Butylester kyseliny 4—[4— (1-terc-butoxykarbonylpiperidin4-yloxy) f enyl]piperazin-l-karboxylové
Na suspenzi terc-butylesteru kyseliny 4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-karboxylové (3,11 g) , tec-tbutylesteru kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové (3,51 g) a trifenylfosfinu na polymeru (6,25 g; náplň: 3 mmol/g) v DCM (100 ml) se působí diterc-butylazodikarboxylátem (3,78 g). Po 24 hodinách se výsledná směs filtruje a filtrát se odpaří. Chromatografíi zbytku (15 až 30% ethylacetát/hexany) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (3,20 g).
Příklad 5
N • · · ·
4-(Piperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové (14,99 g) a 4-chlorbenzonitrilu (10,35 g) v DMF (100 ml) se působí hydridem sodným (60 %, 3,8 g). Výsledná tmavá směs se poté zahřívá na 65 °C po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody (11) a extrahuje se etherem (3 x 400 ml). Spojené organické fáze se odpaří a hnědý olej se rozpustí v methanolu (500 ml) a působí se na něj koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Po 24 hodinách se methanol odstraní, přidá se 5% vodný hydroxid sodný (300 ml) a voda (300 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 300 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Destilací zbytku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé voskové pevné látky (12,23 g).
Příklad 6
NH
4-(4-Imidazol-l-ylfenoxy)piperidin
Na roztok terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové (1,6 g), 4-imidazol-l-ylfenolu (1,2 g) a trifenylfosfinu (2,4 g) v THF (10 ml) se působí roztokem diterc-butylazodikarboxylátu (2,1 g) v THF (5 ml). Po 24 hodinách se výsledná směs odpaří. Chromatografií zbytku (0 až 10% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá bezbarvá skelná pevná látka (1,9 g). Tento materiál se rozpustí v methanolu (10 ml) a působí se na něj 2 M etherovým chlorovodíkem (14 ml). Po 24 hodinách se utvoří bílá pevná látka, která se filtruje a promyje se směsí methanol/ether v poměru 1:1 a etherem a tak se získá bílý prášek (1,2 g) . K tomuto materiálu (1,1 g) se přidá 10% vodný hydroxid sodný (20 ml) a DCM (20 ml). Po 10 minutách prudkého míchání se výsledná směs extrahuje DCM (2 x 15 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle růžové pevné látky (781 mg).
Příklad 7 terc-Butylester kyseliny 4-(4-morfolin-4-ylmethylfenoxy)piperidin- 1-karboxylové
Suspenze terc-butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (32,4 g), 4-fluorbenzaldehydu (20,0 g) a uhličitanu česného (52,5 g) v DMF (32 0 ml) se zahřívá na 110 °C po dobu 48 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se voda (400 ml) a výsledná směs se extrahuje etherem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), solankou (200 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Přidá se toluen (2 x 200 ml) a poté se odpaří a tak se získá hnědožlutý olej (47,2 g). Na roztok tohoto oleje (7,0 g), morfolinu (2,4 ml) a kyseliny octové (1,3 ml) v DCM (300 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (5,9 g). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% vodným hydroxidem sodným (50 ml) a extrahuje se DCM (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml), solankou (100 ml) a poté se suší (síran hořečnatý) a ·· ·*«· odpaří se. Chromatografií zbytku (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (6,6 g).
Příklad 8
4-[4- (Piperidin-4-yloxy) benzyl]morfolin
Na roztok produktu příkladu 11 (6,6 g) v dioxanu (40 ml) se působí 4N chlorovodíkem v dioxanu (30 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a na zbytek se působí 10% vodným hydroxidem sodným (50 ml). Výsledná směs se extrahuje DCM (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml), solankou (200 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (5,4 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,86 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 4, 38 - 4,34 (m, 1H) , 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,43 (s, 2H) , 3,19 - 3,13 (m, 2H) , 2,42 (t, J = 4,3 Hz, 2H) , 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,73 - 1, 65 (m, 2H) .
Příklad 9
• 4 *·♦♦
* · • ··♦ • 9
Ki = 48 nM
1—[4— (Piperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Suspenze terc-butyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (32,4 g) , 4-fluorbenzaldehydu (20,0 g) a uhličitanu česného (52,5 g) v DMF (32 0 ml) se zahřívá na 110 °C po dobu 4 8 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se voda (400 ml) a výsledná směs se extrahuje etherem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), solankou (200 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Na zbytek se dvakrát působí toluenem (2 x 200 ml) a odpaří se a tak se získá hnědožlutý olej (47,2 g). Na roztok tohoto oleje (7,0 g), piperidinu (2,8 ml) a kyseliny octové (1,3 ml) v DCM (300 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (5,9 g). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% vodným hydroxidem sodným (50 ml) a extrahuje se DCM (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml), solankou (100 ml) a poté se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (8,6 g). K roztoku tohoto oleje (8,6 g) v dioxanu (30 ml) se přidá 4N chlorovodík v dioxanu (40 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a odpaří se. Na zbytek se působí 10% vodným hydroxidem sodným (50 ml) a extrahuje se DCM (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml), solankou (200 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinové pevné látky (3,4 g). 1H
NMR (400 MH :z, cdci3) : 7,2 :0 (d , J = 8,5 Hz, 2H) , 6,85 (d, J =
8, 6 Hz, 2H) , 4,37 - 4 , 30 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 3,17 - 3,11
(m, 2H) , 2, 75 - 2,68 (m, 2H) , 2, 35 (široké s, 4H) , 2,03- 1, 99
(m, 2H) , 1, 69 - 1, 61 (m, 2H) , 1, 59 - 1,53 (m, 2H) , 1,43- 1, 39
(m, 2H) .
·· ···« • · • ··*
Příklad 10
O
3-(l-lzopropylpiperidin-4-yloxy)benzaldehyd
Na roztok produktu příkladu 3 (716 mg), 3-hydroxybenzaldehydu (672 mg) a trifenylfosfinu (1,6 g) v THF (5 ml) se působí roztokem diterc-butylazodikarboxylátu (1,4 g) v THF (5 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs odpaří. Na zbytek se působí etherem (20 ml) a 20% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná fáze se promyje etherem (20 ml), neutralizuje se pevným uhličitanem sodným a extrahuje se etherem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (0 až 10% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (50 mg).
Příklad 11
O.
Ki = 92 nM
4—[4 — (l-Benzylpiperidin-4-yloxy) benzyl]morfolin • · ···· ·· ··· ·
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), benzaldehydu (0,051 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml) . Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (94 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7 ,33 - 7, 23 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,6
Hz, 2H) , 6, 85 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4,32 - 4,23 (m, 1H) , 3, 69
(t, J = 4, 6 Hz, 4H), 3,53 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H), 2 ,77 - 2,73
(m, 2H) , 2,42 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 2,32 - 2,26 (m, 2H) , 2,02 -
1,96 (m , 2H) / 1,85 - 1,77 (m, 2H) ♦
Příklad 12
Ki = 3,0 nM
4-[4- (l-Cyklohexylpiperidin-4-yloxy) benzyljmorfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá o kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), cyklohexanonu (0,052 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá ·« ·**· ·« ··** sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (73 mg), XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J
8,6 Hz, 2H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H) ,
3,42 (s, 2H) , 2,92 - 2,86 (m, 2H) , 2,57 - 2,51 (m, 2H), 2, 43
2,28 (m, 7H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,92 - 1, 81 (m, 6H), 1, 31
1,20 (m, 4H).
4-[4- (4-Morfolin-4-ylmethylfenoxy) piperidin-l-yl]butan-2-on
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), 4-hydroxy-2-butanonu (44 mg) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek : promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (33 mg) XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J
8,6 Hz, 2H) , 4,32 - 4,27 (m, 1H) , 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H) ,
3,42 (s, 2H), 2,74 - 2,62 (m, 4H), 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02 - 1,76 (m, 6H).
Příklad 14 φφ φφφφ φ •Φ φ φ · φ φ φφφ φ ♦ · · φ φ φ • φφ φφφ φ φ · φφφ φ · · · * φ φ · φφ φφ
4—[4 — (l-Cyklohexylmethylpiperidin-4-yloxy) benzyljmorf olin
Fenylsilan (0, 068 xnl) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), cyklohexankarboxaldehydu (0,061 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3x3 ml). Spojené filtráty se chromatografují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (100 mg) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 4,29 - 4,23 (m, 1H) , 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H) ,
3,42 (s, 2H), 2,70 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 2,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 2,00
- 1,64 (m, 9H) , 1,52 - 1, 43 (m, 1H) , 1,28 - 1,13 (m, 3H) , 0,91
- 0,82 (m, 2H) .
Ki = 3,5 nM ·· 4444 • 4 «« « < » ···· 4
4« 4··· • · · • 4 444 « · · * • · · • 4 <··· • 4 4 ·· 44
4-[4- (l-Izobutylpiperidin-4-yloxy) benzyljmorfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), izobutyraldehydu (0,091 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (198 mg). 2Η NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 4,29 - 4,23 (m, 1H) , 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H) ,
3,42 (s, 2H), 2,72 - 2, 69 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,4 Hz, 4H) ,
2,19 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,00 -
1,95 (m, 2H), 1,83 - 1, 72 (m, 3H) , 0,90 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 16
4-[4 — (l-Propylpiperidin-4-yloxy) benzyljmorfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), propionaldehydu (0,072 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuj!
• · · ·
0000
0 00000 00 0 • · · 0 0 0·0· 0 0 0 00 00000
000 0 0·0 00 000 0· ·· (0,5 až 5,5% 2Μ methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (85 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 4,34 - 4,28 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 2,79 - 2,75 (m, 2H) , 2,42 (t, J= 4,3 Hz, 4H) , 2, 37 - 2,33 (m, 4H) , 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H) , 2,06 - 1,99 (m, 2H) , 1,88 - 1, 80 (m, 2H) ,
1,59 - 1,50 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 6H) .
Příklad 17
4-{4-[l- (1-Methylheptyl) piperidin-4-yloxy]benzyl}morfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), 2-oktanonu (0,156 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (108 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 6,85 (d, J =
8, 6 Hz, 2H) , 4,29 - 4,24 (m, 1H) , 3,70 (t, J - 4,7 Hz, 4H) r
3, 42 (s , 2H) , 2,80 - 2,73 (m, 2H) , 2,60 - 2,57 (m, 1H), 2, 48 -
2, 33 (m , 6H), 1,99 (m, 2H) , 1 ,84 - 1,74 (m, 1H) , 1 ,57 - 1, 54
(m ; 9H) , 0,94 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) , 0,90 - 0, 87 (m, 3H) .
Příklad 18
4-[4- (l-sek-Butylpiperidin-4-yloxy) benzyl]morfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), 2-butanonu (0,089 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (33 mg) .
7h NMR ( 400 MHz, CDC13) : 7 ,20 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 6,85 (d, J =
8, 6 Hz, 2H) , 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H),
3, 42 (s, 2H) , 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,51 - 2,32 (m, 6H) , 2,05-
1, 95 (m, 2H) , 1, 83 - 1,75 (m, 2H) , 1,62 - 1,57 (m, 1H), 1,34-
1, 26 (m, 2H) , 0,99 (d, J = = 6/ 6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz,
3H) .
Příklad 19
• · · ·
Ki = 1,8 nM
4-[4- (l-Cyklopentylpiperidin-4-yloxy) benzyljmorfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 10 (137 mg), cyklopentanonu (0,088 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml) Po 16 hodinách se přidá další fenylsilan (0,036 ml). Po 4 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (168 mg).
H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,22
8,6 Hz, 2H), 4,44- 4,35 (m,
3,43 (s, 2H), 2,95- 2,88 (m, (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,16-2 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,62 - 1
Příklad 20
(d, J = 8, 6 Hz, 2: Η) , 6,85 (d, J =
1H) , 3, 70 (t , J = 4,7 Hz, 4H) r
1H) , 2,76 - 2, 54 (m, 2H), , 2, 42
, 08 (m, 2H ), 1, 94 - 1, 91 (m, 4H) ,
,57 (m, 4H ) .
4-[4- (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)piperidin-l-yl]butan-2-on
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), 4-hydroxy-2-butanonu (44 mg) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3x3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (42 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz,
2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,31 - 4,26 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,75 - 2,61 (m, 4H) , 2,36 - 2,22 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,27 - 1,72 (m, 6H) , 1,59 - 1,53 (m, 4H) , 1,47 - 1,35 (m, 2H) .
Příklad 21
Ki = 3,0 nM
1,86 - 1,76 (m, 2H) , [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl] (5-methylpyridin-2yl)amin
Na roztok produktu příkladu 2 (175 mg), 2-amino-5-methylpyridinu (87 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (257 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (0 až 8% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté voskové pevné látky (103 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,93 (s, 1H) , 7,26 - 7,21 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,32 (d, J = 8,41, 1H) , 4,66 - 4,61 (br m, 1H) , 4,39 (d, J = 5,7, 2H) , 4,31 - 4,24 (m, 1H) , 2,81 - 2,70 (m,
3H), 2,42 - 2,34 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,7, 6H) .
• · · · ·· · ·
Příklad 22
Cl
N N H
Ki = 8,5 nM (5-Chlorpyridin-2-yl)[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 2 (200 mg), 2-amino-5-chlorpyridinu (104 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (257 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (0 až 8% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté amorfní pevné látky (137 mg). NMR (400 MHz, CDC13) : 8,05 (s, 1H) , 7,35 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,84 - 4,78 (m, 1H) , 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H) ,
4,31 - 4,25 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,41 - 2,35 (m, 2H),
2,05 - 1, 96 (m, 2H) , 1,84 - 1,76 (m, 2H) , 1,05 (d, J = 6,1 Hz,
6H) .
Příklad 23 • · · · · · • · ► · · ♦·
Ki = 5,8 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyljf enylamin
Na roztok produktu příkladu 2 (200 mg), anilinu (104 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (257 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a směs se extrahuje DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (0 až 8% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté amorfní pevné látky (136 mg) . 1H NMR (400 MHz,
CDC13) : 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 19 - 7,15 (m, 2H) , 6,89 (d,
J = 8,6 Hz, 2H) , 6, 73 - 6, 69 (m, 1H) , 6, 65 - 6, 62 (m, 2H),
4,31 - 4,23 (m, 3H), 3,96 - 3,90 (br s, 1H), 2, 83 - 2,70 (m,
3H), 2,43- 2,34 (m, 2H) , 2, 05 - 1, 96 (m, 2H) , 1, 8 6 - 1,7 6 (m,
2H) , 1, 06 (d, J = 6,7, 6H) .
Příklad 24 .
1—[4— (l-Benzylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), benzaldehydu (0,051 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se «· ··· · promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuj! (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (145 mg). 4H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,34 - 7,23 (m, 5H) , 7,21 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,32 - 4,26 (m, 1H) , 3,53 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,90 (bs, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 2H),
2,43 (bs, 3H) , 2,39 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,01 - 1,96 (m, 2H) , 1,85 - 1,77 (m, 2H) , 1, 63 - 1,57 (m, 4H) , 1,47 - 1,38 (m, 2H) .
Příklad 25
Ki = 6,9 nM l-[4- (l-Cyklohexylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), cyklohexanonu (0,052 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (141 mg) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 4,30 - 4,25 (m, 1H) , 3,40 (s , 2H ), 2, 88 - 2,83
(m, 2H) 50 - 2, 45 (m, 2H), 2, 40 - 2,29 (m, 5H) , 2,07 - 1,74
(m, 8H) , i, 65 - 1, 62 (m, 1H), 1, 59 - 1,54 (m, 4H) , 1,45 - 1,42
(m, 4H) , lz 30 - 1,19 (m, 4H), 1, 14 - 1,07 (m, 1H) .
• · · · • · « ·
Příklad 26
Κχ = 10 nM l-[4- (l-Cyklohexylmethylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), cyklohexankarboxaldehydu (0,061 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3x3 ml). Spojené filtráty se chromatografují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (163 mg). :H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,27 - 4,23 (m, 1H) , 3,40 (s,
2H) , 2, 76 - 2, 64 (m, 2H) , 2, 43 - 2,28 (bs, 4H) , 2,24 - 2,08 (m, 4H) , 2, 03 - 1,92 (m, 2H) , 1, 65 - 1, 62 (m, 1H) , 1,85 - 1,36 (m, 13H), 1,30 - 1,09 (m, 4H) , 0, 93 - 0,79 (m, 2H) .
Příklad 27
N
Ki = 37 nM
4-[3- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyljmorfolin '0'
0 09 9 0 •9 9090
Na roztok produktu příkladu 10 (50 mg) a morfolinu (21 mg) v DCE (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (64 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 2 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (0 až 15% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého skelného oleje (46 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 2H) , 6, 82 - 6, 78 (m, 1H) , 4,34 4,27 (m, 1H) , 3,71 (t, J = 3,71 (t, J = 3,71, 4H) , 3,46 (s,
2H) , 2,83 - 2,71 (m, 3H) , 2, 47 - 2, 35 (m, 6H) , 2, 05 - 1,97 (m, 2H) , 1,86 - 1,77 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H) .
Příklad 28
Ki = 1,3 nM l-[4- (l-Propylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), propionaldehydu (0,072 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (105 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,30 - 4,26 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,75 - 2,70 ·· · ·· ·· · · • · · · · · · • · « · · · · • · · · ♦ ··· · ·*· · · ··· ·· ··· · ♦ · · ♦ · · • · · · (m, 2H) , 2,40 - 2,20 (m, 7H) , 2, 06 - 1,93 (m, 2H) , 1,86 - 1,68 (m, 5H) , 1,59 - 1, 37 (m, 6H) , 0, 92 - 0, 86 (m, 3H) .
Příklad 29
1—[4 — (l-Izobutylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), izobutyraldehydu (0,091 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (91 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,28 - 4,23 (m, 1H) , 3,39 (s, 2H) , 2,72 - 2, 69 (m, 2H) , 2,35 (bs, 4H) ,
2,21 - 2,16 (m, 2H) , 2,09 (d, 2H) , 2,01 - 1,95 (m, 3H) , 1,59 1,53 (m, 3H) , 1, 44 - 1,38 (m, 2H) , 0,90 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 30
·· • · · · ·· l-{4—[1— (1-Methylheptyl) piperidin-4-yloxy]benzyl}piperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), 2-oktanonu (0,156 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml) . Spojené filtráty se chromatograf.ují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (228 mg). A NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,28 - 4,22 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,79 - 2,72 (m, 2H) , 2,59 - 2,55 (m, 1H) , 2,46 - 2,31 (m, 6H) , 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,57 - 1,53 (m, 4H), 1,43 - 1,38 (m, 8H), 1,32 - 1,21 (m, 10H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) .
Příklad 31
Ki = 0,5 nM
4-[4- (l-sek-butylpiperidin-4-yloxy) benzyl]morfolin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), 2-butanonu (0,089 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografují (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (164 mg) .
·· • · · ·
3Η NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 H: 2, 2H), 6, 84 (d, J =
8, 6 Hz, 2H) , 4,28 - 4,22 (m, 1.H), 3 ,39 (s, 2H) , 2, 89 - 2,72
(m, 2H) , 2, 50 - 2,31 (m, 6H) , 1, 98 - 1,95 ( 2H) , 1,83 - 1,72
(m, 2H) , i. 59 - 1,53 (m, 6H) , 1,43 - 1,37 ( 2H) , 1,34 - 1,23
(m, 1H) Z 0, 98 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) , 0,90 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) .
Příklad 32
1—[4- (l-Cyklopentylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperidin
Fenylsilan (0,068 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu příkladu 9 (137 mg), cyklopentanonu (0,088 ml) a trifluormethansulfonátu skandia (13 mg) v THF (1 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs filtruje přes polštářek celitu a polštářek se promyje DCM (3 x 3 ml). Spojené filtráty se chromatografuji (0,5 až 5,5% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (250 mg) .
XH NMR (4 00 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 4, 34 - 4,23 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2, 87 - 2,73
(m, 2H) , 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,40- 2,26 (m, 6H), 2, 05 - 1,95
(m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 4H) , 1,73 - 1, 49 (m, 8H) , 1,46 - 1,37
(m, 4H).
Příklad 33 »9 9994
4
999 9 9
4-(4-Imidazol-l-ylfenoxy)-1-izobutylpiperidin
Na roztok produktu příkladu 6 (130 mg), cyklohexanonu (0,06 ml) a dibutyltindichloridu (3 mg) v THF (0,1 ml) se působí fenylsilanem (0,07 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs chromatografuje (0 až 8% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě voskové pevné látky (18 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,75 (t, J = 1,2 Hz, 1H) ,
7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4, 35 - 4, 27 (m, 1H) , 2, 76 - 2, 67 (m, 2H) , 2,26 - 2,18 (m, 2H) , 2,10 (d, J = 7,24
Hz, 2H) , 2,05 - 1,96 (m, 2H) , 1, 87 - 1, 73 (m, 3H) , 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6H) .
Příklad 34
l-Cyklopentyl-4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)piperidin
Na roztok produktu příkladu 6 (130 mg), izobutyraldehydu (0,06 ml) a dibutyltindichloridu (3 mg) v THF (0,1 ml) se působí ··· · * · • 9 · · ··# · · · • · 9 9 · · · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 fenylsilanem (0,07 ml). Po 16 hodinách se výsledná směs chromatografuje (0 až 8% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě voskové pevné látky (57 mg). 4Η NMR (400 MHz, CDC13) : 7,75 (t, J = 1,2 Hz, 1H) ,
7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,39 - 4,29 (m, 1H) ,
2,87 - 2,77 (br m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m,
2H) , 2,08 - 1,99 (m, 2H) , 1,94 - 1,82 (m, 5H) , 1, 75 - 1,64 (m,
2H), 1,61 - 1,61 (m, 2H) , 1,47 - 1,37 (m, 2H) .
Příklad 35
Ki = 3,4 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 2 (522 mg), 2-aminopyridinu (230 mg) a kyseliny octové (0,013 ml) v DCM (7 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (720 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (8 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (417 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,10 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,28 - 7,24 (m, 2H) , 6,9 - 6,85 (m, 2H) , 6,58 (m, 1H) , 6,37 (m, 1H) , 4,77 (m, 1H) , 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 4H) , 2,39 (m,
ΦΦ * ·* φφφφ φφ φφφφ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φφφφφ φφ φ • φ φφ φφφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ
3Η), 2,05 - 1,97 (m, 3Η) , 1, 85 - 1,76 (m, 3Η) , 1,06 (d, J = 6, 6 Hz, 6Η) .
Příklad 36
4-(l-Ethylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (226 mg), acetaldehydu (0,5 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (360 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (67 mg) . 4H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,37 (m,
1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,41 (q, J= 7,1, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H)·, 1,07 (t, J = 7,1, 3H) .
Příklad 37
N
Ki = 6000 nM
9 ·* 9999 ·· 9··· • 9 ·· 9 9 9 » · · • 9 ♦ ř ··· · · ♦
99*9 99·· 9 • 9 99 99999
9419· 9*9 »* ·99 9* 99
4- (l-Fenethylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (203 mg), fenylacetaldehydu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (320 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve formě bílé pevné látky (145 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7, 58 (d, J = 8, 8 Hz, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) ,
6, 94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45 (br, 1H) , 2,84 (br, 4H) , 2,66
(br, 2H) , 2,42 (br, 1,5H) , 2,04 (br, 1,5H), 1,91 (br, 2H) ,
1, 55 (br, 1H) .
Příklad 38
4-(l-Cyklobutylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (206 mg), cyklobutanonu (0,1 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (320 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (66 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ; Hz, 2H) , 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 4,41 (br, (br, m, 3H) , 2,23 - 1,46 (br, m, 12H) .
Příklad 39
·· • · ···· •v ♦·«* • · • ··· ·* ··· »· ·«·· o · • · · « « ft · • · « · ·« ··
7,58 (d, J = 8,8 1H), 2,81- 2,54
4-(l-Methylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (213 mg), paraformaldehydu (0,52 g) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (91 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 2,69 (br, 2H) , 2,37 - 2,29 (br, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Příklad 40
· ·· ···· ·· 4444 • · · · 4 · · · 4 · • 4 4 4 4 4 4 · · · • · · · · · · · 4
4444 444 44 444 44 44
Ki = 26 nM
4-(l-sek-Butylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (211 mg), 2-butanonu (0,13 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (91 mg). 7Η NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,93 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 4,36 (br, 1H) , 2,77 (br, 2H), 2,50 (br, 2H) , 2,37 (br, 1H) , 2,02 (br, 2H) , 1,81 (br, 2H), 1,58 (br, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,0 (br, d, J = 6,1 Hz, 3H), 0, 91 (t, J = 7, 3 Hz, 3H) .
Příklad 41
Ki = 5000 nM
4- (l-Benzylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (203 mg), benzaldehydu (0,13 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (112 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,33 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H) ,
4,40 (br, 1H) , 3,54 (br, 2H) , 2,73 (br, 2H) , 2,32 (br, 2H) ,
1,99 (br, 2H) , 1,84 (br, 2H) , 1,56 (br, 1H) .
Příklad 42
4—[1— (2-Hydroxy-l-methylethyl) piperidin-4-yloxy]benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (205 mg), l-hydroxy-2-propanonu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se půsgbí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (161 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,03 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 0,92 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) .
Příklad 43
Ki = 6000 nM
4-(l-Cyklohexylmethylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (221 mg), cyklohexankarboxaldehydu (0,2 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (205 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 9, 1 Hz, 2H) ,
4,37 (br, 1H) , 2,69 (br, 2H) , 2,22 (br, 2H) , 2,14 (br, 2H) , 1,98 (br, 2H) , 1,86 - 1, 63 (m, 7H) , 1,47 (br, 1H) , 1,29 - 1,10 (m, 3H), 0,88 (m, 2H) .
Příklad 44
Ki = 52 nM
4-(l-Cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (202 mg), cyklohexanonu (0,17 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (241 mg) . NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,37 (m, 1H), 2,84 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,32 (br, 1H) , 2,01 (br, 2H) , 1,89 - 1,77 (m, 6H) , 1,63 (m, 1H) , 1,30 - 1,17 (m, 4H) , 1,10 (m, 1H).
Příklad 45
4-(l-Cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (210 mg), cyklopentanonu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze sě suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (237 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H)., 4,40 (br, 1H), 2,91 - 2,23 (br, m, 5H), 2,13 - 1,35 (m, 12H).
Příklad 46
4-(l-Propylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (211 mg), propanaldehydu (0,15 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (64 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 4,42 (br, 1H) , 2,76 (br, 2H) , 2,35 (br, 3H) , 2,05 (br, 2H) , 1,87 (br, 2H) , 1,56 (br, 2H) , 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Příklad 47
4- (l-Izobutylpiperidin-4-yloxy)benzonitril • · · · « · • · · • « · • · · • · · · • · · ·
Na roztok produktu příkladu 5 (202 mg), izobutyraldehydu (0,21 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (360 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (211 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 4,37 (br, 1H), 2,69 (br, 2H) , 2,22 (br, 2H) , 2,09 (br, 2H) , 1,98 (br,
2H), 1,87-1,73 (m, 3H), 0,90 (d, br, J = 7,3 Hz, 6H).
Příklad 48
4-(l-Cyklopropylmethylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 5 (215 mg), cyklopropankarboxaldehydu (0,16 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg) . Po 16. hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (173 mg) . XH NMR (400 MHz, CDCls) : 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H) ,
4,40 (m, 1H) , 2,83 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 2,29 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 0,88 (m, 1H) , 0,52 (m, 2H) ,
0, 11 (m, 2H) .
·· · ·· ···· «· ···· ···· ··· ·· · • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · «··· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad 49
5-Chlor-2-[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy) fenyl]-lH-benzimidazol
Roztok produktu příkladu 2 (260 mg), 4-chlorbenzen-l, 2-diaminu (156 mg) a disiřičitanu sodného (280 mg) v DMA (2 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 12 hodin. Výsledná směs se chromatografuje (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě růžové pevné látky (191 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,54 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, J= 9,1 Hz, 2H),
4,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,07 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Ki = 1,0 nM * 99 ···· 99 ····
9 9 · · · 9 · 9 • 9 09999 90 9
9 99 00099
9009 909 90 990 9« 09
1—[4 — (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]-4-methyl[l, 4]diazepan
Na roztok produktu příkladu 2 (171 mg), N-methylhomopiperazinu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve fo. rmě čirého olej e (121 mg) . XH NMR (400 MHz , CDCls) : 7,22
(d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6, 84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H) ,
3, 55 (s, 2H), 2, 82 - 2, 72 (m, 3H) , 2,71 - 2,63 (m, 6H) , 2,61 -
2,57 (m, 2H), 2, 41 - 2, 36 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) ,
1,85 - 1 ,76 (m, 4H) , 1, 06 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 51
Butyl[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]methylamin
Na roztok produktu příkladu 2 (167 mg), butylmethylaminu (0,08 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
0· · 0« 0000 00 0000 • · · · · · · · 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0·· 00 000 00 00 ve formě čistého oleje (157 mg) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19
(d, J = 8, 6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H) ,
3,40 (s, 2H) , 2,82- 2,71 (m, 3H) , 2,39 (m, 2H) , 2, 34 (m, 2H)
2,16 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 85 - 1,76 (m, 2H) , 1, 52 - 1,45
(m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 2H) , 1, 06 (d, J = 6, 6 HZ, 6H), 0,90
(t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Příklad 52
N-[4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]-N,N' ,N' -trimethylethan-1,2-diamin
Na roztok produktu příkladu 2 (171 mg), N,N,N'-trimethylethan -1,2-diaminu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (126 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,82 - 2,71 (m, 3H), 2,48 2,34 (m, 6H) , 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 6H) , 2,04 - 1, 96 (m, 2H) 1,85 - 1,75 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 53 •9 99 9· · 9 9 999
9 9 9 9
9999 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999 99 99
Cyklohexyl[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyljmethylamin
Na roztok produktu příkladu 2 (169 mg), cyklohexylmethylaminu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (165 mg) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H) ,
3,48 (s, 2H) , 2, 82 - 2,70 (m, 3H) , 2, 46 - 2,33 (m, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2, 04 - 1,96 (m, 2H) , 1, 89 - 1,76 (m, 6H) , 1,62 (m,
1H) , 1,34 - 1,15 (m, 4H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 54
l-[4~(l-Izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljazepan · ·· ···· 44 4444 • · · 4 · · · 4 4 4 • 4 4 · · 44 4 4 4 • · 44 44444
4444 444 ·4 444 44 44
Na roztok produktu příkladu 2 (167 mg), hexamethyleniminu (0,08 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (163 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 2,85 - 2,71 (m, 3H) , 2,60 (m, 4H) , 2,38 (m, 2H) , 2,04 - 1, 96 (m, 2H) , 1,85 - 1, 76 (m, 2H) , 1,60 (m, 9H) , 1,06 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Diethyl[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 2 (170 mg), diethylaminu (0,08 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (78 mg). 7H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8,6
• · • · • • • · • • • ·· • • ···· • • · · ·· • • • • • · · · • •
• • • • • • • ·
·< · · ·« • · · « · • ·
Hz, 2H), 6,84 (d, J 2,82 - 2,70 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,00 (m, 12H) .
8, 6 Hz, 2H), 4,26
2,50 (q. J = 7,1 Hz
1, 85 - i, 76 (m, 2H)
1H) , 3,49 (s, 2H) 4H) , 2,37 (m, 2H) , 1,60 (m, 9H) , 1,07
l-Izopropyl-4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenoxy)piperidín
Na roztok produktu příkladu 2 (169 mg), pyrrolidinu (0,06 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxy borohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (144 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 3,53 (s, 2H), 2,82 - 2,71 (m, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 6H), 1,05 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
·· • · • • • · • • • ·· 4 w« » · • ··· • 9 9 • • • • ♦ · 9 • •
• • • « * • • • 9
·« « e ·· · • · ··» • « • *
Ki - 25 nM
N-[4- (1-1 zopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]-O, N-dimethylhydroxylamin
Na roztok produktu příkladu 2 (170 mg) a hydrochloridu O,N-dimethylhydroxylaminu (0,15 g) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (179 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,27 (m, 1H) , 3,70 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H) , 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 58
Ki = 3,0 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljdimethylamin
Na roztok produktu příkladu 2 (170 mg) a hydrochloridu dimethylaminu (0,12 g) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a ** *· · • · ·· · · · 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • * 9 « 9 9 9 9 9
9 9 999 99 999 99 99 odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (163 mg). 4ί NMR (400 MHz, CDC13) : 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,27 (m, 1H) , 3,34 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,21 (s, 6H) , 2,05 - 1,96 (m, 2H) , 1,85 - 1,75 (m, 2H) , 1,05 (d, J =
6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 59
Ki = 1,7 nM
1—[4— (l-Izopropylpiperídin-4-yloxy) benzyl]-4-methylpiperazin
Na roztok produktu příkladu 2 (173 mg), N-methylpiperazinu (0,08 ml) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve formě čirého oleje (217 mg) . 2H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19
(d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H) ,
3,42 (s, 2H) , 2,81- 2,70 (m, 3H) , 2,55 - 2,33 (m, 8H) , 2,26
(s, 3H), 2,03 - 1,97 (m, 2H) , 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,04 (d, J
= 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 60
100 ·« • · ·· *♦·· • ♦» <··· ·· 9 9 · · · ·
9 · · ··* 9 9 9 • · « · · · · · * · 9 · · · ··«·· «>·· ··· ·· ··· et «·
Ki = 2,2 nM
4-[4- (4-Benzylidenpiperidin-l-ylmethyl) fenoxy]-l-izopropylpiperidin
Na roztok produktu příkladu 2 (136 mg), 4-benzylidenpiperidinu (94 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (190 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (54 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,32 7.27 (m, 2H) , 7,23 - 7,16 (m, 5H) , 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
6.27 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 4H) , 2,43 - 2, 35 (m, 6H) , 2,05 - 1,97 (m, 2H) , 1,86 - 1,76 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Ki = 2,0 nM • · • · • · • · · ·
101 l-Benzyl-4-[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 2 (188 mg), N-benzylpiperazinu (0,13 ml) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (260 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (239 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,31 7,29 (m, 4H) , 7,25 - 7,23 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3,43 (s,
2H), 2,82 - 2,70 (m, 3H), 2,54 - 2,34 (m, 9H), 2,03 - 1,96 (m,
2H) , 1, 84 - 1,75 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 62
Ki = 2,0 nM
1—[4 — (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]-4-fenylpiperazin
Na roztok produktu příkladu 2 (140 mg), N-fenylpiperazinu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (190 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu • ·
102 ·· ····
ve f ormě čirého oleje (78 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,30 -
7,22 (m, 4H) , 6, 65 - 6,82 (m, 5H) , 4,29 (m, 1H), 3,50 (s, 2H),
3,19 (m, 2H) , 3, 16 - 3,12 (m, 2H) , 2,83 - 2,71 (m, 3H), 2,59
(m, 2H) , 2,39 (m, 2H), 2, 06 - 1,99 (m, 2H) , 1,87 - 1, 78 (m,
2H) , 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ki = 1,5 nM
1—[4— (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]-4-benzylpiperidin
Na roztok produktu příkladu 2 (188 mg), N-benzylpiperidinu (0,13 ml) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (250 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čistého oleje (160 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,29
- 7,23 (m, 3H) , 7,19 - 7,10 (m, 4H), 6,83 (m, 2H) , 4,26 (m,
1H) , 3, 39 (s, 2H) , 2, 87 - 2, 70 (m, 5H) , 2,52 (d, J = 7,1 Hz,
2H) , 2,38 (m, 2H) , 2, 03 - 1, 96 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 1,50 (m,
1H) , 1,29 (m, 2H) , i, 06 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 64 • · · · • · • · • · · ·
103
Ki = 2,0 nM
Cyklopropyl[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 2 (250 mg), cyklopropylaminu (0,10 ml) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (88 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H), 2,81 - 2,69 (m, 3H), 2,37 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 2H) , 1, 83 - 1,74 (m, 2H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,44- 0,33 (m, 4H).
Příklad 65
Ki = 1,5 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljmethyl (1-methylpiperidin-4-yl)amin • · • · • · • · · ·
104
Na roztok produktu příkladu 2 (146 mg), l-methyl-4-(methylamino) piperidinu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (200 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (137 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8, 6 Hz,
2H) , 4,24 (m, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,79 - 2, 68 (m,
3H) , 2, 43 - 2,32 (m, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,01 1,94 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,82 - 1,73 (m, 4H) , 1,69 - 1,59 (m, 2H) , 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 66 ,
HO.
Ki = 1,0 nM {l-[4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]piperidin-4-yl}methanol
Na roztok produktu příkladu 2 (158 mg), 4-piperidinmethanolu (78 mg) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (166 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,17
105 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,25 (m, 1H) ,
3,24 (d, J = 6, 6 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 2, 80 —
2, 69 (m, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,02 - 1, 94 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) ,
1, 83 - 1, . 74 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 1H) , 1,23 (m, 2H) ,
1,04 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
1—[4— (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu, příkladu 2 (167 mg), 4-hydroxypiperidinu (73 mg) a kyseliny octové (0,08 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (220 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM). se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (168 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,25 (m, 1H) ,
3,64 (m, 1H) , 3,42 (s, 1H) ,
2,36 (m, 2H) , 2, 08 (m, 2H) ,
(m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1, 04
3,40 (s, 2H), 2, 80 - 2, 69 (m, 5H), 2, 02 - 1,94 (m, 2H) , 1,87 - 1,74 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 68 • · · ·
0 ··· ·
106
0 0·
Ki = 2,4 nM
4-[4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) benzyl]morfolin
Na roztok produktu příkladu 2 (360 mg), morfolinu (0,13 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (450 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a směs se extrahuje DCM (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 7% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje (366 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4,27 (m, 1H) , 3,69 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 3H) , 2,41 (m, 4H), 2,36 (m, 2H) , 2,04 - 1, 96 (m, 2H) , 1,84 - 1,75 (m, 2H) , 1,05 (d, J =
6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 69
Ki = 2,2 nM l-[4- (l-Izopropylpiperidin-4-ylmethoxy) benzyl]piperidin
107
Roztok 4-hydroxymethylpiperidinu (23,1 g), acetonu (40 ml), kyseliny octové (12 ml) a triacetoxyborohydridu sodného (62 g) v DCM (3 ml) se míchá v dusíku přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se alkalizuje 10% vodným hydroxidem sodným na pH 12 až 13. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se suší (síran sodný), filtrují se a odpaří se a tak se získá olej (31,47 g). Část tohoto oleje (595 mg) se pod dusíkem přidá k suspenzi hydridu sodného (151 mg) v dimethylformamidu (4 ml). Po 30 minutách se přidá roztok 4-kyanchlorbenzenu (521 mg) v dimethylformamidu (2 ml).
Reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívá na 65 až 68 °C, ochladí se na teplotu místnosti a vlije se do vody (200 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml)..Spojené extrakty se promyjí vodou, solankou a vodou a poté se suší (síran sodný). Zbytek se chromatografuje (5% 2M methanolický amoniak/DCM). Tento produktu se poté rozpustí v toluenu, ochladí se na 0 °C a působí se na něj diizobutylaluminiumhydridem (2,2 ml 1M roztoku v hexanu). Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti, míchá se po dobu 16 hodin a uhasí se ethylacetátem (1 ml). Přidá se hydroxid sodný (20 ml 1M vodného roztoku) a výsledná směs se míchá pět minut a poté se extrahuje DCM (2 x 30 ml). Spojené organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje (5% 2M methanolický amoniak/DCM). Suspenze tohoto produktu (100 mg), piperidinu (38 μΐ), kyseliny octové (22 μΐ) a triacetoxyborohydridu sodného (122 mg) v DCE (3 ml) se přes noc míchá. Reakční směs se uhasí IN vodným hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 20 ml).
Spojené extrakty se odpaří do sucha. Chromatografii zbytku (5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu (13 mg). :H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,59 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,95 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,37 (široké s, 4H) , 2,19 (m, 3H) , 1,83 (m, 4H) , 1,57 (m, 4H) , 1,42 (m, 4H) , 1,08 (d, J
6, 6 Hz, 6H) .
108
Příklad 70
4-(1-1 zopropylpiperidin-4-yloxy)benzonitril
Na roztok produktu příkladu 3 (10,74 g) a 4-chlorbenzonitrilu (11,45 g) v DMF (100 ml) se působí NaH (60 %, 3,7 g) . Výsledná tmavá směs se poté zahřívá po dobu 16 hodin na 65 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody (1,5 1) a extrahuje se etherem (3 x 400 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (16,6 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 3H), 2,41 (m, 4H), 2, 06 - 1,98 (m, 2H) , 1, 87 - 1,77 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 71
Ki = 0,2 nM ·· ····
109 ···· · l-Izopropyl-4-[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy) fenyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 74 (0,061 mg), acetonu (2 ml) a kyseliny octové (0,012 ml) v DCM (10 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (59 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% vodným hydroxidem sodným (5 ml). Vodná fáze se extrahuje DCM (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (10 ml), solankou (10 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (4 až 10% 2M methanolický amoniak) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (40 mg). τΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 6, 90 - 6, 83 (m,
4H) , 4,19 - 4,15 (m, 1H) , 3,11 (t, J = 5,0 Hz, 4H) , 2,81 2,67 (m, 8H) , 2, 38 - 2,33 (m, 2H) , 2,02 - 1,95 (m, 2H) , 1,82 1,74 (m, 2H) , 1,09 (d, J = 8,5 Hz, 6H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz,
6H) .
1—[4 — (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyljpiperidin
Na suspenzi produktu příkladu 3 (129 mg), produktu příkladu 1 (172 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (600 mg) v DCM (5 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (311 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá ···· ·· ····
110 se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (75
mg) . xh : NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 l (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6, 84
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,82 -
2,71 (m, 3H) , 2, 41 - 2,35 (m, 6H) , 2,40- 2,26 (m, 6H) , 2, 03 -
1,99 (m, 2H) Z lz 85 - 1,77 (m, 2H) , 1,59 - 1,53 (m, 4H) , 1,43 -
1,38 (m, 2H) z lz 06 (d, J = 6, 6 Hz , 6H) .
Příklad 73
l-Izopropyl-4-(4-pyrrol-l-ylfenoxy)piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 3 (129 mg), 4-(ΙΗ-pyrrol)-1-yl)fenolu (143 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (600 mg) v DCM (5 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (311 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě
svět le žlutého ol ej e (92 mg) . 7Η NMR (400 MHz, CDCls) : 7,27 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 6, 99 - 6,98 (m, 2H) , 6z9 3 (d, J = 8 , 9 Hz,
2H) , 6,31 - 6,30 (m, 2H) , 4,30 - 4,26 (m, 1H) , 2, 82 - 2,71 (m,
3H) , 2,42 - 2,36 (m, 2H) , 2,04 - 2,00 (m, 2H) , 1,86 - 1, 78 (m,
2H) , 1,06 (d, J = 6, 6 Hz , 6H) .
Příklad 74 • 9 ····
111 » · · · • « · • * • * * ·· ··
H
Ki = 0,7 nM l-[4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) fenyljpiperazin
Na roztok 1-(4-hydroxyfenyl)piperazinu (12,0 g) v THF (50 ml) se působí di-terc-butyldikarbonátem (72 ml 1M roztoku v THF). Po 10 minutách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po 16 hodinách se výsledná směs extrahuje s ethylactátem (1,5 1). Organická báze se promyje s vodou (2 x 200 ml), solankou (200 ml) a suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Vzniklý hnědý olej se trituruje s hexanem a získá se hnědá pevná látka (16,3 g). Suspenze této hnědé pevné látky (501 mg), produktu příkladu 66 (258 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (12 ml) se zpracuje s di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3 x 2 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2 M methanolickým amoniakem/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědého oleje (275 mg). Roztok tohoto hnědého oleje (259 mg) v dioxanu (5 ml) se zpracuje s chlorovodíkem (5 ml 4 N roztoku v dioxanu). Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se zpracuje s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a extrahuje se s DCM (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí s vodou (50 ml), solankou (50 ml) a suší se (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografií zbytku (6 až 20% 2 M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (61 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 6, 89 - 6, 83 (m, 4H) , 4,21 - 4,15 (m, 1H) , 3,03 (s, ·· ♦·♦·
112
8H) , 2,82 - 2,72 (m, 3Η) , 2,41 - 2,35 (m, 2Η) , 2, 03 - 1,97 (m, 2Η) , 1,83 - 1,75 (m, 1Η) , 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Příklad 75
Ki = 9, 5 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) fenyljfenylmethanol
Na roztok produktu příkladu 75 (65 mg) v ethanolu (10 ml) se působí borohydridem sodným (1 g). Po 16 hodinách se výsledná směs zpracuje vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml) a extrahuje se s DCM (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografií zbytku (1 až 10% 2 M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (52 mg). 7H NMR (400 MHz, CDCls) : 7,38 - 7,21 (m, 7H) , 6, 86 - 6, 82 (m, 2H) , 5,76 (s, 1H) , 4,27 - 4,23 (m, 1H), 2,77 - 2, 68 (m, 3H), 2,39 - 2,34 (m, 2H) , 2,01 - 1,96 (m, 2H) , 1,81 - 1,72 (m, 2H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 76
o ·· ·♦*·
113
Ki = 2,9 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) fenyl]fenylmethanon
Na suspenzi produktu přikladu 66 (258 mg), 4-hydroxybenzofenonu (357 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (151 mg) . H NMR (400 MHz, 7,74 (m, 2H) , 7,59 4,46 - 4,40 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 2H), 6H) .
CDCls) : 7,81 (d, J
7,54 (m, 1H) , 6,96 2,83 - 2, 73 (m, 3H) 1,90 - 1,82 (m, 2H) = 8,9 Hz, 2H) , 7,76(d, J = 8,8 Hz, 2H) , , 2,46 - 2, 40 (m, 2H), , 1,07 (d, J = 6, 5 Hz,
N-Izopropyl-4-{4-[5- (l-izopropylpiperidin-4-ylsulfanyl) tetrazol-l-yl]f enoxyjpiperidin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), 1-(4-hydroxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (175 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem • 9 · · Μ * ·*·· · ···♦ ♦ · ♦ ϊ · φ · · « · * * · · ·«*· ·»· ·« ··· ·· ··
114 (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický
amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě
bezbarvého oleje (54 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,44 - 7,41
(m, 2H), 7,05 - 7, 02. (m, 2H) , 4,39 - 4,36 (m, 1H), 3,97 - 3,92
(m, 1H) , 2,86- 2,70 (m, 6H) , 2,46- 2,40 (m, 4H), 2,38 - 2,24
(m, 2H) , 2,07 - 2, 03 (m, 2H) , 1,89- 1,74 (m, 4H), 1,07 (d, J
= 6,5 Hz, 6H) , 1,04 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 78
4-(4-Imidazol-l-ylfenoxy)-1-izopropylpiperidin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), 4-(imidazol-l-yl)fenolu (144 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (67
mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,76 (s, 1H) , 7,30 - 7,26 (m,
2H) , 7, 21 - 7, 18 (m, 2H) , 7,01- 6, 97 (m, 2H) , 4,36 - 4,30 (m,
1H) , 2, 85 - 2,75 (m, 3H), 2,44- 2, 39 (m, 2H) , 2,07- 2,01 (m,
2H) , 1, 88 - 1, 80 (m, 2H) , 1,07 (d, J = = 6, 6 Hz, 6H) .
115 • t * • * ·· • φ • · • · •·9· ··· *t> Φ··* • · · • · · ·* β · · · ♦ · · ·· »·· ·* ·«·· » » · • · · • · · · • · · ·
ΦΦ ··
Příklad 79
Ki = 17 nM
N-[4- (l-Izopopylpiperidin-4-yloxy) fenyljacetamid
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), acetaminofenonu (136 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (82
mg) . 4H NMR (400 MHz, CDC1 3) : 8, 14 (s, 1H) , 7,39 - 7, 35 (m,
2H), 6Z 84 - 6, 80 (m, 2H) , 4,24 · - 4,18 (m, 1H), 2,80 - 2, ,72 (m,
3H) , 2, 39 - 2,33 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 2, ,00-1,95 (m, 2H) ,
1,81 - 1,73 (m, 2H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 80
4- (4-Cyklopentylfenoxy)-1-izopropylpiperidin • · ··· ·
116
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), 4-cyklopentylfenolu (146 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (19
mg) . H NMR (400 MHz, CDC13) :
(m, 2H) , 4,28 - 4,22 (m, 1H)
(m, 2H), 2,07 - 1, 99 (m, 4H)
= 6,6 Hz, 6H) .
7,15 - 7,12 (m, 2H) , 6,85 - 6,81
2,97 - 2,88 (m, 1H) , 2,42 - 2,36 1, 85 - 1, 49 (m, 8H), 1,06 (d, J
Ki = 3,7 nM [4- (l-Izopropylpiperidin-4-yloxy) fenyljfenylamin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), 4-hydroxydifenylaminu (136 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědého oleje (25 mg).
4Η NMR (400 MHz, CDCI3) : 7 ,23-7,19 ( m, 2H), 7, 06 - 7,03 (m,
2H), 6,93 - 6, 91 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 3H) , 4,26 - 4,20 (m,
1H), 2,84- 2,74 (m, 3H), 2,44 - 2,38 (m, 2H) , 2, 06 - 2,00 (m,
2H), 1,07 ( d, J ; = 6,6 Hz, 6H) .
117 • * ···« • · · • · · · · • · · « • » « • · ·· ·
Příklad 82
4- (4-Benzyloxyfenoxy)-1-izopropylpiperidin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), 4-(benzyloxy)fenolu (180 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle růžové pevné
látky (25 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,43 - 7,28 (m, 5H) ,
6, 91 - - 6,82 (m, 4H) , 5,00 (s, 2H) , 4,18 - 4,13 (m, 1H) , 2,81-
2, 69 (m, 3H), 2,38 - 2, 32 (m, 2H) , 2,01 - 1,95 (m, 2H),1,82 -
1,74 (m, 2H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 83
Ki = 7,5 nM ·· · ·· ···· ·· ···· • · · · · · · 9 9 · ♦ · · · · · · 9 9 ·
118 • 9 · 9 9 w 9 9 9
9999 ··· ·· 9·· 9 9 99 l-Izopropyl-4-(4-fenoxyfenoxy)piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), 4-fenoxyfenolu (168 mg) a trifenylfosfínu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá
se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (77
mg) . 4Η NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,05 - 7,01
(m, 1H) , 6, 97 - 6, 92 (Iti, 4H), 6, 90 - 6, 86 (m, 2H) , 4,25 - 4,20
(m, 1H), 2,83- 2,72 (m, 3H) , 2,41 - 2,35 (m, 2H) , 2,05 - 1, 99
(m, 2H), 1,86- 1,77 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
4-(4-Benzylfenoxy)-1-izopropylpiperidin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg) , 4-hydroxydifenylmethanu (166 mg) a trifenylfosfínu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x1 ml) a spojené filtráty se chromatografují (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (108 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,30 β··· · · · · · · • · · · ··· · · · • »··· · ♦ · · · • · ·· · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· 119
7,26 (m, 2H) , 7,20 - 7,16 (m, 3H) , 7, 09 - 7,06 (m, 2H) , 6, 84 -
6,81 (m, 2H) , 4,27 - 4,21 (m, 1H), 3, 91 (s, 2H), 2, 81 - 2, 67
(m, 3H), 2, 40 - 2,34 (m, 2H) , 2, 02 - 1, 92 (m, 2H) , 1,83 - 1,75
(m, 2H), 1, 05 (d, J ' = 6,6 Hz, 6H) .
Ki = 6, Ο nM
4-(Bifenyl-4-yloxy)-1-izopropylpiperidin
Na suspenzi produktu příkladu 66 (258 mg), acetonu (0,039 ml) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (6 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (622 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3 x 1 ml) a spojené filtráty se chromatografuji (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (91 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7, 55 - 7,49 (m, 4H) , 7,42 - - 7, 38 (m, 2H) , 7, 30 - - 7,26 (m, 1H) ,
6, 98 - 6,95 (m, 2H) , 4,36 - - 4, 31 (m, 1H) , 2, 83 - - 2,73 (m, 3H) ,
2, 46 - 2,41 (m, 2H) , 2,09 - - 2, 05 (m, 2H) , 1, 90 - - 1,82 (m, 2H) ,
1, 08 (d, J = = 6, 6 Hz, 6H) .
Příklad 86
NH
·· φ φ · φφφφ φφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φ φ φφφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ «φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ ··
120
Κι = 4000 ηΜ
4- (Bifenyl-4-yloxy)piperidin
Na suspenzi terc-butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (497 mg), 4-fenylfenolu (300 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (1,2 g) v DCM (10 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (608 mg). Vzniklá směs se třepe 16 hodin a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje s DCM (3x5 ml) a spojené filtráty se odpaří. Zbytek se rozpustí v dioxanu (5 ml) a působí se na něj chlorovodíkem (5 ml 4 N roztoku v dioxanu).
Po 16 hodinách se rozpouštědlo odstraní a zbytek se zpracuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje s DCM (2 x 500 ml) a spojené organické fáze se suší (síran hořeěnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě milé pevné látky (107 mg) . 1H NMR (400 MHz,
CDCls) : 7,56 - 7,49 (m, 4H) , 7, 42 - 7, 39 (m, 2H) , 7,31 - 7,27 (m, 1H), 6, 99 - 6, 96 (m, 2H) , 4, 43 - 4,37 (m, 1H) , 3,18 - 3,13 (m, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 2H) , 2,07 - 2,01 (m, 2H) , 1,73 - 1,64 (m, 2H).
Biologické metody
In vitro
Transfekce buněk s lidským receptorem histaminu cm tkáňová kulturní miska s konfluentní monovrstvou buněk SK-N-MC se rozštěpí dva dny před transfekcí. Za použití sterilní techniky se medium odstraní a buňky se oddělí z misky přidáním trypsinu. Jedna pětina buněk se poté umístí do nové 10 cm misky. Buňky se pěstují v v inkubátoru při 37 °C s 5% CO2 v minimálním základním médiu Eagle s 10% zárodečným hovězím ·· · · · 4 4 4 4 4 4 ····
4 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 · 4 4 · · 4
4 4 4 4 4444 4
4 4 4 <4444
4444 444 44 444 44 44
121 sérem. Po dvou dnech byly buňky přibližně z 80 % konfluentní. Buňky se odstraní z misky s trypsinem a peletují se na klinické odstředivce. Pelety se poté znovu suspendují v 400 μΐ kompletního média přenesou se do elektroporační kyvety s 0,4 cm mezerou mezi elektrodami (Bio-Rad # 165-2088). K buňkám se přidá jeden mikrogram supersbalené H3 receptorové cDNA a smísí se. Napětí elektroporace se nastaví na 0,25 kV, kapacitance se nastaví na 960 μΕ. Po elektroporaci se buňky zředí 10 ml úplného média a umístí se do 10 cm misek. Vzhledem k odlišnosti účinnosti elektroporace byly plátovány čtyři různé koncentrace buněk. Použité poměry byly: 1:20, 1:10, 1:5, přičemž zbytek buněk byl přidán do čtvrté misky. Buňky se nechaly regenerovat 24 hodin a poté se přidalo vybrané médium (úplné médium s 600 gg/ml G418). Po 10 dnech se buňky analyzovaly na kolonie buněk, které přežily. Byly použity misky s dobře izolovanými koloniemi. Buňky z jednotlivých kolonií byly izolovány a zkoumány. Použily se buňky SK-N-MC, poněvadž tyto buňky poskytují účinnou kopulaci pro inhibicí adenylát cyklázy. Pro tuto studii se použily kolonie, které vykazují nej silnější inhibicí adenylát cyklázy v odezvě na histamin.
Vazba [3H]-N-methylhistaminu
Buněčné pelety z buněk SK-N-MC exprimující receptor histaminu H3 byly homogenizovány v 20 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA. Supernatanty sebrané při otáčkách 800 g se sebraly a znovu se centrifugovaly při 30 000 g po dobu 30 minut. Pelety se znovu homogenizovaly v 50 mM TrisHCl/5 mM EDTA (pH 7,4). Membrány se inkubovaly s 0,8 nM [3H]-N-methylhistaminem plus/mínus testovaná sloučenina po dobu 45 minut při 25 °C a sebraly se rychlou filtrací přes skleněný filtr GF/C (předem ošetřený s 0,3% polyethyleniminem) a poté se čtyřikrát promyly ledově studeným
122 ·« 0 0 0 0 · · ···· • · · » · · • 0 · · · · · 0 0 0 0 0 0 4 4 · 0 0 0 0 0
000 «0 *0 pufrem. Filtry se sušily, přidaly se 4 ml scintilačního koktailu a poté se spočítaly na kapalném scintilačním čítači. Nespecifická vazba se definovala s 10 μΜ histaminem. Hodnoty pKi byly vypočteny na základě Kd 800 pM a koncentraci ligandu (M) 800 pM podle vzorce
Ki = (ICso) / (1+ ([L]/Kc) )
In vivo
Objasnění profilů orální absorpce a pronikání přes mozkové cévní stěny pro antagonisty receptoru H3 u krysy
Ke stanovení profilů orální absorpce a pronikání bariérou krev-mozek a kinetik různých antagonistů receptoru H3 po podání jednoho bolusu se použil in vivo systém u krys.
Samice krys Sprague Dawley (hmotnost cca 300 g) se umístily podle schválených standardů a nechaly se aklimatizovat alespoň 7 dnů před studií. Každý antagonista H3 byl formulován v 0,5% hydroxypropylmethylcelulóze při koncentraci 1 mg/ml pro orální podání. Testovaná sloučenina se podala každému z osmi živočichů v jedné orální dávce 10 ml/kg (10 mg/kg). Zbývající dávkovači roztok se nechá pro analýzu. Dvě zvířata.z každé původní osmičlenné skupiny byla usmrcena zadušením CO2 v t = 1, 6, 24 a 48 hodin. Od každého usmrceného zvířete se odebral srdeční punkcí vzorek 0,1 ml krve a mozek se odstranil disekcí kraniálních kostí a umístil se do předem odvážené 50 ml konické zkumavky na suchém ledu.
Krev se přidala do 0,.3 ml 6% kyseliny trichloroctové a okyselený vzorek se vířil a poté se odstředil (5 minut při 14 000 otáčkách za minutu v mikrocentrifuze). Čirý supernatant se uchoval pro analýzu. Zmrazený mozek se zvážil, homogenizoval ·♦«· · · · · · · • · · · ♦ · · · · · « · · · » · · · · · • · ·» · · · · · ···· ·»· ·· ··· ·· ·· 123 se v 6% kyselině trichloroctové (3 ml/g vlhká hmotnost tkáně) a poté se odstředil. Čirý supernatant se uchoval pro analýzu. Supernatanty ze vzorků krve a mozku se analyzovaly kapalinovou chromatografií s hmotnostní spektrální detekcí za použití monitorování selektivní reakce (LC-MS/MS). LC metoda používá kolonu Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) a lineární gradient rozpouštědla vody a acetonitrilu (v obou případech v 1% kyselině octové).
Grafy koncentrací antagonisty receptoru H3 vůči času pro krev a mozek byly generovány z výsledků LC-MS/MS. Střední rezidenční čas (MRT) agonisty receptoru H3 v krvi a v mozku se vypočítal z poměru oblasti pod křivkou prvního momentu (AUMC) k oblasti pod křivkou koncentrací vůči času (AUC): AUMC/AUC.
Index přestupu přes mozkové cévní stěny se vypočítal z log AUCmozek/AUCkr ev
F. Další provedení
Rysy a výhody předkládaného vynálezu budou pro odborníka zřejmé z diskuse, příkladů, provedení a nároků vztahujících se k vynálezu. Vynález také zahrnuje variace a adaptace založené na předkládaném vynálezu, týkajících se klíčových rysů a výhod předkládaného vynálezu a které jsou v možnostech odborníka.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde X je O;
    n je celé číslo od 0 do 3;
    R5 je Ci-io alkyl, C3-8 alkenyl, C3-8 cykloalkyl, (C3-s cykloalkyl) Ci-6 alkyl, (fenyl) Ci_6 alkyl, (fenyl) C3-8 alkenyl nebo (Ci-g alkylkarbonyl) Ci_6 alkyl;
    jedno z Ri, R2 a R3 je G nebo W, kde jedna ze zbývajících dvou skupin je vybrána z H a halogenu a třetí je vodík;
    G je skupina obsahující dusík, vybraná z následujících skupin: -O-LiQ, -L2Q, -N(LiQ)R5, -L3C (LiQ) R6R7, _C(LiQ) RgR7<
    kde '10
    125 ιιηιιι /CCR? L6vL? l^R7 LZ Ί R10
    99 99 « • 9 9
    9 9 99*.
    99 9999
    9 9 9
    9 9 9
    99 99 (0 (iii)
    Li je C2-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C4-6 alkenylen, C4-6 alkynylen, C2_5 alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, (naftyl) Ci_6 alkylen, C2-5 heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen nebo (C2-5 heteroaryloxy) Ci_6 alkylen;
    L2 je Ci_6 alkylen, C3_8 cykloalkylen, C3_6 alkenylen, C3_6 alkynylen, C2_5 alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, (naftyl) Ci_6 alkylen, (Ci_5 heteroaryl) Ci_6 alkylen, (fenoxy)Ci-g alkylen, (Ci_ 5 heteroaryloxy) Ci_6 alkylen nebo (Ci-5 heteroarylthio) Ci_6 alkylen;
    L3 je Ci_6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2_6 alkynylen, C2_5 alkanoyl, (fenyl) Ci-g alkylen, fenyl, naftyl, (naftyl)Ci_6 alkylen, (Ci_5 heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci-g alkylen, (Ci5 heteroaryloxy) Ci-6 alkylen nebo C2_5 heteroaryl;
    L4 je Ci_5 alkylen;
    L5 je Ci_5 alkylen;
    Lg je Ci-5 alkylen;
    L7 je Ci_5 alkylen nebo je nepřítomné;
    Q je -NR8R9 nebo nearomatický C2-is heterocyklylový kruhový systém obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně 1 až 3 delší heteroatomy vybrané z O, S a N v každém kruhu;
    • 9
    126 ·» 99 9 9 ·· 9 9 9 9 ♦ · 9 · · •99« 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 999 99 99
    R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, Cx-6 alkoxy, C2_6 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-i5 heterocyklyl a (C2-7 heterocyklyl) Ci-6 alkylen;
    R7 je H, hydroxyl, halogen, C2-6 alkoxy nebo je nepřítomné, kde uhlík vázající L6 a L7 (nebo vázaný k R6) se podílí na dvojné vazbě;
    každé Rs a Rg se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci_6 alkoxy, Ci-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_ 7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2_i5 heterocyklyl, fenyl, (C2_i5 heterocyklyl) Ci_6 alkylen a (fenyl) Ci-6 alkylen;
    R10 je H, C1-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, (C2-i5 heterocyklyl) Ci-6 alkylen nebo (fenyl)C1-6 alkylen;
    W je -CN, -CHO, halogen, Ci_8 heterocyklyl, (Ci_8) heterocyklyl) -0-, fenoxy, fenyl, (fenyl) Ci_6 alkylen-Ο-, -C(=O)RX, -(0H)RxRy, Ci-s alkyl, Ci_8 cykloalkyl nebo -NRxRy;
    kde každé z Rx a Ry se nezávisle zvolí z H, C1-6 alkylu, Ci_6 alkanoylu, Ci_8 heterocyklylu a fenylu;
    kde každá ze shora uvedených alkylových, alkylenových, alkenylových, alkenylenových, alkynylových, alkynylenových, heterocyklylových, cykloalkylových a arylových skupin může být nezávisle a případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, amino, nitro, hydroxylu a C1-3 alkylu;
    a kde substituent Q může být dále vybrán ze souboru, který tvoří, karboxamid, C2-6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci-6 alkyl)(C1-8 heterocyklyl), NH(Ci-8 heterocyklyl), (C1-3 alkylen) (Ci-8 • · · · • 4 · 4 4 4 > · · 4 · · · «4 4
    4 4444 4444 9 • 4 4 4 44444
    4444 »♦· 44 4·4 44 44
    127 heterocyklyl), O(Ci._8 heterocyklyl), 0(Ci-6 alkyl), 0(C3-6 cykloalkyl), fenyl, (Ci_3 alkylen) fenyl, N(Ci_6 alkyl) (Ci-3 alkylen) fenyl a O(Ci-3 alkylen) fenyl, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny a Ci-3 alkylové skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo amid.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R5 je Ci5 alkyl, C3_4 alkenyl, C3_6 cykloalkyl, (C3.6 cykloalkyl) Cý alkylen, (fenyl) C1-3 alkylen nebo (fenyl) C3.4 alkenylen.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R5 je C35 alkyl, C3-6 cykloalkyl a (C3-6 cykloalkyl) Ci alkylen.
    4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R2 a R3 je G. 5. Sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce I, kde R2 je G. 6. Sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce I, kde R3 je G. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Li je C2.
    3 alkylen.
    8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde l2 je Ci 6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci- -6 alkylen nebo fenylCi. -6 alkylen. 9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce 1, kde l2 je methylen. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde l3 je
    ethylen, vinylen, ethynylen a fenylen.
    128 ·« « ·« ·· ···· * ♦ · · ··· «· · » · « · · · · · · « • · · · » w · · ♦ ···· ··· ♦· ··· ·· ··
    11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický, dusík osahující C2_5 heterocyklyl.
    12. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce I, kde Q je piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    13. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce I, kde Q je N-morfolinyl nebo N-piperidinyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyl, karboxamid, Ci_6 alkyl, Ci_8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl) (Ci_8 heterocyklyl), NH(Ci-e heterocyklyl), (Ci_3 alkylen) (Ci-8 heterocyklyl), 0(Ci_8 heterocyklyl), O(Ci_6 alkyl), O(C3_6 cykloalkyl), fenyl, (Ci_3 alkylen) fenyl, N(Ci-6 alkyl) (Ci-3 alkylen) fenyl a O(Ci-3 alkylen)fenyl, kde každá ze hora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci_3 alkylu.
    14. Sloučenina podle nároku 13, obecného vzorce I, kde Q je substituovaný se substituentem zahrnujícím Ci-6 heterocyklylovou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (Ci_6 alkyl)imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, (Ci_6 alkyl) tetrazolyl, tetrazolyl, (Ci_6 alkyl)triazolyl, triazolyl, (Ci_6 alkyl)pyrrolyl a pyrrolyl.
    15. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I, kde Q je substituovaný nebo nesubstituovaný N-morfolinyl.
    16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q je NR8R9/ kde každé z R8 nebo R9 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci_8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-3 cykloalkyl, (C390 ♦ 9 •
    99 9 9
    9« 9 9 * 99 0
    9 · · ·«· 999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 99 9 » 9 9 9
    99 9 99 9 99 99 9 9
    129
    7 cykloalkyl) Ci-6 alkylen, C2.5 heterocyklyl, fenyl, (C2-s heterocyklyl) Ci-6 alkylen a (fenyl) Ci-6 alkylen.
    17. Sloučenina podle nároku 16, obecného vzorce I, kde jedno z Rg a R9 je vodík.
    18. Sloučenina podle nároku 17, obecného vzorce I, kde Rg je vodík a Rg je fenyl nebo aromatický Ci_8 heterocyklyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nitro, kyano a C1-3 alkylu.
    19. Sloučenina podle nároku 18, obecného vzorce I, kde Rg je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (C1-6 alkyl) imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, (C1-6 alkyl) tetrazolyl, tetrazolyl, (Ci-e alkyl) triazolyl, triazolyl, (C1-6 alkyl) pyrrolyl a pyrrolyl.
    20. Sloučenina podle nároku 18, obecného vzorce I, kde R5 je C1-5 alkyl, C3-4 alkenyl, C3-6 cykloalkyl, (C3_6 cykloalkyl) Ci alkylen, (fenyl) C1-3 alkylen nebo (fenyl)C3-4 alkylen.
    21. Sloučenina podle nároku b obecného vzorce I, kde n j e 0 nebo 1. 22. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce I, kde n . je 0 23. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G se
    vybere z:
    (4) vzorce i, kde L4 a L5 se nezávisle vyberou z C2-3 alkylenu, (5) vzorce íii, kde L6 je C2-3 alkylen a L7 je C2-3 alkylen nebo není přítomné,
    130 φφ « φφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φφφ φ • φ φ φφφ φφφφ • ΦΦΦ *Φ· φφ φφφ φφ φφ (6) L2Q, kde L2 je Ci_6 alkylen, fenylCi-4 alkylen nebo (aromatickýCi_5heterocyklyl) Ci-4 alkylen a (7) OLiQ, kde Li j e C2_3 alkylen.
    24. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce I, kde G se vybere z:
    (8) vzorce i, kde L4 a L5 jsou každé C2 alkylen, (9) vzorce iii, kde každé L6 a L7 je C2 alkylen, a (10) L2Q, kde L2 je methylen.
    25. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce I, kde G je l2q.
    26. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce I, kde Ri0 je H, rozvětvený C3-6 alkyl nebo benzyl.
    27. Sloučenina podle nároku 26, obecného vzorce I, kde R10 je izopropyl nebo benzyl.
    28. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický C2_5 heterocyklyl.
    29. Sloučenina podle nároku 28, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    30. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický C2-s heterocyklyl.
    31. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N- (Ci-6 alkyl) piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    131
    44 4 44 ♦··· 44 4444
    44 4« 4·· 44 4
    44 44 444 · 4 4
  4. 4 4 <4 44444 • 444 444 44 «44 44 44
    32. Sloučenina podle nároku 25, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    33. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce I, kde R5 je Ci-5 alkyl, C3-4 alkenyl, C3-6 cykloalkyl, (C3_6 cykloalkyl) Ci alkylen, (fenyl)Ci_3 alkylen nebo (fenyl )C3-4 alkenylen.
    34. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce I, kde R7 je hydroxyl, halo nebo není přítomné kde jedno z L6 a L7 poskytuje dvojnou vazbu k atomu uhlíku, ke kterému se R6 a R7 váží.
    35. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jedno z R2 a R3 je G.
    36. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jedno z R2 a R3 je W a W je heterocyklyl vybraný ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, triazolyl a pyrrolyl.
    37. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce I, kde R5 je rozvětvený C3-5 alkyl.
    38. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce I, kde R5 je izopropyl nebo cyklopentyl.
    39. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izobutylpiperidin, l-izopropyl-4-(4-pyrrol-l-yl-fenoxy)piperidin, 5-chlor-2-[4- (l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-lH-benzimidazol.
    132 ·♦
    4444
    44 44 44 44 4444
    4 4 4 4 4 4
    4 4 444 444
    444 4444 4
    4 4 4 4 4 4 4
    44 444 44 44
    40. Sloučenina podle nároku 39, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-1-izobutylpiperidin a 5-chlor-2-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]-lH-benzimidazol.
    41. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]fenylmethanon, 4-(bifenyl-4-yloxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-benzyloxyfenoxy)-1-izopropylpiperidin, l-izopropyl-4- (4•fenoxyf enoxy) piperidin, 4- (4-benzylfenoxy) -1-izopropylpiperidin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]fenylmethanol,
    N-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid, 4-(4-cyklopentylfenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(1-cylopentylpiperidin4-yloxy)benzonitril, 4-(l-cyklobutylpiperidin-4-yloxy)benzonitril- , 4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4—(1— izopropylpiperidin-4-yloxy) benzaldehyd, 4- (1-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-cyklopropylmethylpiperidin-4-yloxy)benzonitril, 4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzonitril a 4—(l— propylpiperidin-4-yloxy)benzonitril.
    42. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-(bifenyl-4-yloxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-benzyloxyfenoxy)-1-izopropylpiperidin, 4-(4-benzylfenoxy) -1-izopropylpiperidin, l-izopropyl-4-(4-fenoxyfenoxy)piperidin a N-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid.
    43. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: l-izopropyl-4-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]piperazin a 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]piperazin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl ] piperazin .
    133 ©© · ·♦ *··· ©* *·©· • © ·· · · · * · · • · · · ··· · · © © ··©· © · · · · • · ·· © · · © ♦ ···· ·©· ♦· ··· ·· ·* ’ 44. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 4-[4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 1-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-N-izopropyl-4-{4-[5-(l-izopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxylpiperidin, {1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ylJmethanol, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methyl[1,4]diazepan, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]azepan, 1-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ol, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-benzylpiperidin, N-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-N,N',N'-trimethylethan-1,2-diamin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methylpiperazin, cyklohexyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methylamin, butyl-[4-(l-izopropylpiperidin-4-ýloxy)benzyl]methylamin, 4-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, l-izopropyl-4-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)piperidin, diethyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin, 4-[4- (1-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-fenylpiperazin, l-benzyl-4-[4- (1• -izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperazin, 4-[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]-1-izopropylpiperidin, 4-[4- (1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, [4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]dimethylamin, 4-[4-(1-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 4-[4-(1-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 4-[4-(l-propylpiperidin-4-yloxy)benzyl ]morfolin, 1-[4-(l-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, l-[4-(l-cyklohexylmethylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin a 4—[4— -(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)piperidin-l-yl]butan-2-on.
    134
    • 0 0 0 0 • • 0 • • 0 0 0 0 0 00 00 0 00· 00 0000 0 0 • 0 0 0 0 0 • · 0 • 0 0 0 0000 00 0 00 000 00 0 0
    ’ 45. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)k.
    benzyl]piperidin, 4-[4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 1-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-N-izopropyl-4-{4-[5-{l-izopropylpiperidin-4-ylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyJpiperidin, {1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ylJmethanol, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methyl[1,4]diazepan, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]azepan, 1-[4-(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperidin-4-ol, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin, 1-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-benzyipiperidin, N-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-Ν,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin, 1-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-methylpiperazin, cyklohexyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl ]methylamin, butyl-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl ]methylamin, 4-[4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, l-izopropyl-4-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)piperidin, diethyl[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin, 4- [4-(l-sek-butylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 1-[4- (1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]-4-fenylpiperazin, 1-benzyl« -4-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]piperazin, 4- [4- (4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]-1-izopropylpiperidin, 4-[4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, [4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]dimethylamin, 4-[4-(1-cyklohexylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin, 4-[4-(1-izobutylpiperidin-4-yloxy)benzyl]morfolin.
    46. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje: cyklopropyl-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)ben·· · ·· ♦·«· ·* ···· • · · · ··· · · · ♦ · * · *·* · 9 9
  5. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 999 99 999 99 99
    135 zyl]-(5-methylpyridin-2-yl)amin, [4-(l-izopropylpiperidin-4—yloxy)benzyl]pyridin-2-yl-amin, [4-(l-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]fenylamin a (5-chlorpyridin-2-yl)-[4-(1-izopropylpiperidin-4-yloxy)benzyl]amin.
    47. Sloučenina podle nároku 1 nebo 23, obecného vzorce I, izotopicky značená, aby byla detekovatelná PET nebo SPÉCT.
    48. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
    49. Způsob inhibice aktivity receptoru histaminu H3 u subjektu, vyznačující se tím, že se podá subjektu v případě potřeby takové inhibice aktivity receptoru histaminu H3 účinné množství sloučeniny podle nároků 1, 23, 45 nebo 46.
    50. Způsob léčení subjektu s nemocí nebo stavem modulovaným aktivitou receptoru histaminu H3, vyznačující se tím, že se podá subjektu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 23, 45 nebo 46.
    51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že uvedený stav nebo nemoc se vyberou ze souboru, který tvoří: poruchy spánku a nespavost, migréna, astma, demence, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerova nemoc, epilepsie, nakrolepsie, poruchy se stravováním, kinetóza, závrať, lehká mozková dysfunkce, choroby paměti a problémy s učením, schizofrenie, nasální překrvení, alergická rinitida a alergie horních cest dýchacích.
    52. Způsob léčení nemoci nebo stavu modulovaných alespoň jedním receptorem vybraným z receptoru histaminu Hi a receptoru ·> Φ·ΦΦ
    136 ♦* ·«·· • · * * »·* * « · · · • · · • · · • · · · «< *· histaminu Η3, u subjektu, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje (a) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny, která je antagonistem receptoru histaminu Hi a (b) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 23, 45 nebo 46, přičemž uvedená metoda poskytuje společně terapeuticky účinné množství uvedených sloučenin.
    53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že antagonista receptoru histaminu Ηχ a sloučenina podle nároků 1, 23, 45 nebo 46 jsou přítomné ve stejné dávkové formě.
    54. Způsob léčení nemoci nebo stavu modulovaných alespoň jedním receptorem vybraným z receptoru histaminu H2 a receptoru histaminu H3, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje (a) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny, která je antagonistem receptoru histaminu H2 a (b) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, přičemž uvedená metoda poskytuje společně terapeuticky účinné množství uvedených sloučenin.
    55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že antagonista receptoru histaminu H2 a sloučenina podle nároků 1, 23, 45 nebo 46 jsou přítomné ve stejné dávkové formě.
    56. Způsob léčení jedné nebo více chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, která zahrnuje poruchy spánku, nakrolepsii a nespavost, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 23, 45 nebo 46.
    57. Způsob léčení lehké mozkové dysfunkce (ADHD), ·· · φ» ···· ·· ···· • · ·« *·« ·· · • · · · ··· · · · • «>·> · · · · · • · *4 · · · · · «··· ·** ·· «·· ·· ♦·
    137 vyznačující se tím, že zahrnuje podání r . subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 23, 45
    4* '· nebo 46.
    58. Způsob léčení jedné nebo více chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, kterou tvoří demence, mírné kognitivní poškození (pre-demence), kognitivní dysfunkce, schizofrenie, deprese, manické choroby, bipolární choroby, choroby paměti a problémy s učením, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1,
    23, 45 nebo 46.
    59. Způsob léčení nebo prevence alergické reakce horních cest dýchacích, nasálního překrvení nebo alergické rinitidy, v y značující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 23, 45 nebo 46.
    60. Způsob studia chorob zprostředkovaných receptorem histaminu H3, vyznačující se tím, že se použije 18F-značená sloučenina podle nároku 1 nebo 23 jako pozitronová, emisní tomografická (PET) molekulární sonda.
CZ2003686A 2000-08-08 2001-08-06 Neimidazolové aryloxypiperidiny CZ2003686A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22376800P 2000-08-08 2000-08-08
US09/922,619 US7071191B2 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Non-imidazole aryloxypiperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003686A3 true CZ2003686A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26918109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003686A CZ2003686A3 (cs) 2000-08-08 2001-08-06 Neimidazolové aryloxypiperidiny

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7071191B2 (cs)
EP (1) EP1311482B1 (cs)
JP (1) JP2004511438A (cs)
KR (1) KR100852362B1 (cs)
CN (1) CN100396668C (cs)
AT (1) ATE354568T1 (cs)
AU (2) AU2001281121B2 (cs)
BR (1) BR0113161A (cs)
CA (1) CA2419036A1 (cs)
CZ (1) CZ2003686A3 (cs)
DE (1) DE60126785T2 (cs)
DK (1) DK1311482T3 (cs)
ES (1) ES2282279T3 (cs)
HU (1) HUP0302893A3 (cs)
MX (1) MXPA03001268A (cs)
PL (1) PL360373A1 (cs)
PT (1) PT1311482E (cs)
WO (1) WO2002012190A2 (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2003686A3 (cs) * 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny
ATE319696T1 (de) * 2000-08-08 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxyalkylamine als h3 rezeptor liganden
JP2004532834A (ja) * 2001-03-23 2004-10-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0224083D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060052597A1 (en) * 2002-10-22 2006-03-09 Best Desmond J Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
US7279491B2 (en) 2002-10-23 2007-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines
SI1558595T1 (sl) 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EA011242B1 (ru) * 2004-03-25 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные имидазола
EP1593679A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
ES2346665T3 (es) * 2004-05-07 2010-10-19 Warner-Lambert Company Llc Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
CA2594264C (en) * 2004-12-23 2013-05-21 Athersys, Inc. 4-piperidinol tertiary amines as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of obesity and other cns disorders
RU2499795C2 (ru) 2005-07-04 2013-11-27 Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов
KR101336106B1 (ko) 2005-09-16 2013-12-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민
CN101511187B (zh) 2005-09-23 2012-07-04 株式会社爱慕知科学 哌啶和哌嗪衍生物
AR056690A1 (es) * 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc
US8334290B2 (en) 2005-10-31 2012-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
WO2007052124A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
PL1978015T3 (pl) 2005-11-29 2018-07-31 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Związek prekursorowy związku organicznego znakowanego radioaktywnym halogenem
NZ570078A (en) 2006-01-27 2011-10-28 Ms Science Corp Piperidine and piperazine derivatives
SG163547A1 (en) 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
WO2007138431A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicyclic ether histamine-3 antagonists
UA95644C2 (ru) 2006-07-25 2011-08-25 Сефалон, Инк. Пиридазиноновые производные, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний
EP2066630A1 (en) * 2006-08-23 2009-06-10 Pfizer Products Incorporated Piperidine derivatives
WO2008072724A1 (ja) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
WO2008072703A1 (ja) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ビフェニルアミド誘導体
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
TW200918527A (en) 2007-09-06 2009-05-01 Glaxo Group Ltd Piperazine derivative having affinity for the histamine H3 receptor
BRPI0820432B8 (pt) 2007-11-13 2021-05-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd derivados de fenilpirazol apresentando atividade de antagonista de receptor de histamina h3 e um agente profilático ou terapeutico compreendendo tais derivados
MX2010008375A (es) 2008-01-30 2011-03-04 Cephalon Inc Star Derivados de piperidina espirocíclicos substituidos como ligandos de receptores de histamina-3 (h3).
EA018703B1 (ru) * 2008-04-07 2013-10-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
EP2694492B1 (en) * 2011-02-23 2015-07-29 Suven Life Sciences Limited Novel compounds as histamine h3 receptor ligands
GB201114448D0 (en) * 2011-08-22 2011-10-05 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
EP2789608A4 (en) * 2011-12-08 2015-07-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PHENYLPYRROLDERIVAT
TW201343636A (zh) * 2011-12-27 2013-11-01 大正製藥股份有限公司 苯基三唑衍生物
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
HU231525B1 (hu) * 2019-05-31 2024-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Szelektív hisztamin H3 receptor antagonisták autizmus spektrum betegség kezelésére
IL291569B2 (en) * 2019-09-25 2025-04-01 Oncoarendi Therapeutics Sa Process for the production of 5-(4-((2S,5S)-5-(4-chlorobenzyl)-2-methylmorpholino)piperidin-1-yl)-1H-4,2,1-triazol-3-amine

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2566360A (en) * 1948-08-30 1951-09-04 Schering Corp Aminoalkyl ethers of pyridyl alkylene aryl compounds
GB1096441A (en) * 1964-01-15 1967-12-29 Bristol Myers Co Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof
US3919231A (en) 1974-06-17 1975-11-11 Morton Norwich Products Inc Series of 5-aryl-2-furamidines
US5182291A (en) * 1986-02-14 1993-01-26 Sanofi Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
JP3280040B2 (ja) * 1990-03-26 2002-04-30 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
HUT71353A (en) 1992-04-01 1995-11-28 Univ Toledo 4-[4'-piperidinyl or 3'pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5840746A (en) 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
FR2708609B1 (fr) 1993-07-29 1995-10-20 Sanofi Elf Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
ATE234290T1 (de) 1993-11-15 2003-03-15 Schering Corp Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor- antagonisten
US5580523A (en) 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
AUPN037195A0 (en) * 1995-01-03 1995-01-27 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Piperidine-based sigma receptor ligands
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
KR19990008406A (ko) * 1995-05-08 1999-01-25 스티븐엘.네스비트 알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제및 기관지 확장제로서 그들의 용도
AU707325B2 (en) 1995-11-09 1999-07-08 Sanofi-Aventis 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands
TW486475B (en) * 1996-12-26 2002-05-11 Ube Industries Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same
NZ500590A (en) * 1997-04-22 2001-11-30 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
US6200536B1 (en) 1997-06-26 2001-03-13 Battelle Memorial Institute Active microchannel heat exchanger
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US6218396B1 (en) 1998-02-20 2001-04-17 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
EP0982300A3 (en) 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
DE19920161A1 (de) 1998-11-06 2000-05-25 Atotech Deutschland Gmbh Verfahren zum Herstellen von Mikrobauteilen mit Strömungskanälen
CA2330569C (en) 1999-03-03 2006-11-07 Symyx Technologies, Inc. Chemical processing microsystems, diffusion-mixed microreactors and methods for preparing and using same
KR20020063888A (ko) 1999-11-04 2002-08-05 바실리어 파마슈티카 아게 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘
EP1286761A2 (en) 2000-05-24 2003-03-05 Cellular Process Chemistry Inc. Modular chemical production system incorporating a microreactor
US6638967B2 (en) 2000-08-08 2003-10-28 Ortho-Mcneil Phamraceutical, Inc. Thiophene of furan pyrrolidine compounds
CZ2003686A3 (cs) * 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny

Also Published As

Publication number Publication date
ES2282279T3 (es) 2007-10-16
HUP0302893A3 (en) 2006-04-28
JP2004511438A (ja) 2004-04-15
KR20030048007A (ko) 2003-06-18
DE60126785T2 (de) 2007-10-25
DE60126785D1 (de) 2007-04-05
ATE354568T1 (de) 2007-03-15
BR0113161A (pt) 2004-04-06
HUP0302893A2 (hu) 2003-12-29
PL360373A1 (en) 2004-09-06
EP1311482A2 (en) 2003-05-21
AU2001281121B2 (en) 2007-08-23
US20050227979A1 (en) 2005-10-13
US7241778B2 (en) 2007-07-10
CN100396668C (zh) 2008-06-25
AU8112101A (en) 2002-02-18
US20020040024A1 (en) 2002-04-04
CA2419036A1 (en) 2002-02-14
KR100852362B1 (ko) 2008-08-14
CN1468221A (zh) 2004-01-14
WO2002012190A3 (en) 2002-08-01
MXPA03001268A (es) 2004-09-06
US7071191B2 (en) 2006-07-04
PT1311482E (pt) 2007-04-30
EP1311482B1 (en) 2007-02-21
WO2002012190A2 (en) 2002-02-14
DK1311482T3 (da) 2007-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1311482B1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
DE60117814T2 (de) Nicht-imidazol aryloxyalkylamine als h3 rezeptor liganden
AU2001281121A1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as H3 receptor ligands
AU2001284733A1 (en) Non-imidazole aryloxyalkylamines as H3 receptor ligands
US20040087573A1 (en) Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines
DE60209794T2 (de) Phenylalkyne
KR20050086801A (ko) 페닐알킨 유도체의 제조방법