CZ2003882A3 - Nové guanidinobenzamidy - Google Patents

Nové guanidinobenzamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ2003882A3
CZ2003882A3 CZ2003882A CZ2003882A CZ2003882A3 CZ 2003882 A3 CZ2003882 A3 CZ 2003882A3 CZ 2003882 A CZ2003882 A CZ 2003882A CZ 2003882 A CZ2003882 A CZ 2003882A CZ 2003882 A3 CZ2003882 A3 CZ 2003882A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
groups
ethyl
amino
Prior art date
Application number
CZ2003882A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A. Renhowe
Daniel Chu
Rustum Boyce
Zhi-Jie Ni
David Duhl
Effie Tozzo
Kirk Johnson
David Myles
Natalia Aurrecoechea
Original Assignee
Chiron Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corporation filed Critical Chiron Corporation
Publication of CZ2003882A3 publication Critical patent/CZ2003882A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

NOVÉ GUANIDINOBENZAMIDY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká agonistů receptoru melanokortinu-4 (MC4-R) a způsobů jejich přípravy. Předložený vynález se také týká způsobů léčení onemocnění zprostředkovaných receptorem melanokortinu-4, např. obezita nebo diabetes, zahrnující aktivaci receptoru melanokortinu-4 sloučeninami podle předloženého vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Melanokortiny jsou peptidické produkty vznikající při posttranslačním zpracování pro-opiomelanokortinu a je známo, že mají široké spektrum fyziologických aktivit. Přirozené melanokortiny zahrnují různé typy hormonů stimulujících melanocyt (a-MSH, β-MSH, γ-MSH) a ACTH. Uvažuje se, že z těchto typů patří mezi hlavní endogenní melanokortiny α-MSH a ACTH.
Melanokortiny působí přes receptory melanokortinu (MC-Rs), podskupina receptorů spřažených s G-proteinem. Existuje nejméně pět různých podtypů receptoru (MC1-R až MC5-R). MC1-R zprostředkovává pigmentaci vlasů a kůže. MC2-R zprostředkovává účinky ACTH při steroidogenezi v nadledvině. MC3-R a MC4-R jsou převážně exprimovány v mozku. Předpokládá se, že MC5-R má určitou roli v exokrinním žlázovém systému.
Receptor melanokortinu-4 (MC4-R) je sedmitransmembránový receptor, MC4-R může participovat při modulaci toku vizuálních a senzorických informací, koordinovat aspekty somatomotorické regulace, a/nebo participovat při modulaci autonomního odtoku do srdce. K. G. Mountjoy et al., Science, 257: 1248-125 (1992). Signifikantně vede inaktivace tohoto receptoru genovou manipulací („gene targeting“) u myší k vývoji syndromu obezity vzniklého v dospělosti, který je spojen s hyperfagií, hyperinzulinemií a hyperglycémií. D. Husznar et al., Cell, 88(1): 131-41 (1997). Bylo zjištěno, že MC4-R se podílí na • · dalších onemocněních, včetně erektilní dysfunkce, zánětu, horečky, kognitivních poruch, neuronových poranění a sexuálních dysfunkcí. Μ. E. Hadley and C. Haskell-Luevano, Proopiomelanocortin systém, Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 885:1 (1999).
Dále objevy související s antagonisty endogenního MCx-R indikují, že se MC4-R podílí na regulaci endogenní energie. Například protein z aguti je normálně exprimován v kůži a je antagonistou kožního MC receptorů účastnícího se pigmentace, MC1-R. Μ. M. Ollmann et al., Science, 278: 135-138 (1997). Nicméně nadměrné exprese proteinu z aguti u myší vede ke zbarvení vrchní vrstvy do žluté barvy v důsledku antagonismu MC1-R a zvýšenému příjmu potravy a tělesné váhy v důsledku antagonismu MC4-R. L. L. Kiefer et al., Biochemistry, 36: 2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nátuře, 371: 799-802 (1994). „Aguti related protein“ (AGRP), homolog proteinu z aguti, antagonizuje MC4-R, ale nikoliv MC1-R. T. M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237: 629-631 (1997). Podáním AGRP myším se zvyšuje příjem potravy a způsobuje obezitu, ale nedochází ke změně v pigmentaci. M. Rossi et al., Endocrinology, 139: 4428-4431 (1998). Tento výzkum ukazuje, že MC4-R participuje na regulaci energie, a tím činí tento receptor cílem pro dokonalejší „drug design“ za účelem léčení obezity.
Co se týká MC4-R a jeho zatím otevřené role v etiologii obezity a příjmu potravy, existuje v dosavadní technice několik publikací zabývajících se clnnPAmmtni o rtřínrQvVv ιι A i τί Vil 1 í ιαίζη noAmcto nakn nrtto iTAnióíá ΆΛΓ^/1 t?
A W Vk V Wll 111 Uili Λ «X i i pz A IX , X*. j j U X W U V 1 HIV UJ 1 J IX 1Έ. ιχ ιχ 1 * * ij v v ÍIVW U ii LUg, ť iii W J.T A. —r — IV <
Například patent US č. 6,060,589 popisuje polypeptidy, které jsou schopné modulace signální aktivity receptorů melanokortinu. Také patenty US č. 6,054,556 a 5,731,408 popisují rodinu agonistů a antagonistů receptorů MC4-R, jenž jsou laktamovými heptapeptidy majícími cyklickou strukturu. V přihlášce WO 01/10842 jsou uvedeny sloučeniny vázající MC4-R, které mají velké množství struktur a způsobů použití těchto sloučenin k léčení poruch souvisejících s MC4-R. Některé z popsaných sloučenin zahrnují arény a heteroareny obsahující amidinoskupinu a guanidinoskupinu.
Z dosavadní techniky jsou také známy další sloučeniny obsahující guanidinovou skupinu. Například patent US č. 4,732,916 patřící Satoh et al., ve kterém jsou publikovány sloučeniny použitelné jako antiulcerika („antiulcer agents“); patent US č. 4,874,864, 4,949,891 a 4,948,901 patřící Schnur et al. a evropský patent EP 0343 894 publikují sloučeniny s guanidinoskupinami účinné jako inhibitory proteázy a antiplazmintika („anti-plasmin agent“) a antitrombintika („anti-thrombin agent“); a patent US č. 5,352,704 patřící Okuyama et al. publikující sloučeninu s guanidinoskupinou účinnou jako antivirotikum. Sloučeniny obsahující guanidin se také vyskytují v dalších odkazech. Například patent US č. 6,030,985 patřící Gentile et al. publikující sloučeniny obsahující guanidin použitelné pro léčení a prevenci stavů, ve kterých je prospěšná inhibice NO-syntetázy, např. mrtvice, schizofrenie, úzkost a bolest. V patentu US č. 5,952,381 patřícímu Chen et al. jsou publikovány určité sloučeniny obsahující guanidin určené pro použití v selektivně inhibujících nebo antagonizujících avp3 integrinech.
V patentu US č. 4,211,867, který patří Rasmussenovi, jsou publikovány různé 5-, 6- a 7-členné zcela nasycené l-azakarbocyklické-2-ylidenové deriváty guanidinu mající antisekreční a hypoglykemické aktivity. Podobné sloučeniny jsou použitelné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. V patentu US č. 5,885,985 patřícímu Macdonaldovi et al. jsou publikovány další guanidinové deriváty, které jsou použitelné při terapii zaměřené na léčení zánětu.
Přesto zde existuje stálá potřeba po nových a specifických agonistech MC4-R nepeptidového charakteru o malé molekule a nízké molekulové hmotnosti. Způsoby léčení onemocnění zprostředkovaných receptorem melanokortinu-4, např. obezita, takovými léčivy na bázi nepeptidů, jsou zejména žádoucí.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje účinné a specifické agonisty MC4-R, které jsou nepeptidového charakteru, mají malou molekulu a nízkou molekulovou • * hmotnost. Tudíž předložený vynález poskytuje v rámci jednoho provedení sloučeninu obecného vzorce (IA) nebo (IB):
kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
substitrent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, heteroarylových, heterocyklylových, heterocyklylalkylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
substituent R4 je vybrán zc skupiny sestávající se z II, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin; nebo substituent R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu;
substituenty R6, R7, R8 a R9 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, aminoskupin, alkylových, alkenylových, alkynylových skupin, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupin, cykloalkylových skupin, heterocyklylaminoskupin, heteroarylaminoskupin, aminokarbonylových, alkylaminokarbonylových, dialkylaminokarbonylových, cykloalkylaminokarbonylových, arylaminokarbonylových, heterocyklylaminokarbonylových a heteroarylaminokarbonylových skupiny; a substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylalkylových, arylových a arylalkylových skupin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu dále zahrnují proléčiva sloučenin obecného vzorce (IA) nebo (IB), jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
V rámci jednoho provedení je substituent R vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované a nesubstituované arylalkylové, alkenylové, heteroarylalkylové a heterccyklylalkylovč skupiny.
V rámci dalšího provedení je substituent R3 vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované a nesubstituované cykloalkylové, alkenylové, alkylové a arylové skupiny.
V rámci dalšího provedení mohou být substituenty R4 a R5 stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se ze substituované a nesubstituované alkylové, arylalkylové a heteroarylalkylové skupiny.
0 0 0
V rámci dalšího provedení vytvářejí substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu.
V rámci dalšího provedení vytvářejí substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z O, S a N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny.
Dále předložený vynález v rámci dalšího aspektu poskytuje sloučeninu obecného vzorce (IIA) nebo (IIB);
HA
IIB nebo Z je atom dusíku vytvářející např.
kde alespoň jeden z W, X, Y pyridylovou skupinu;
substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
·· · substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z H substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, heteroarylových, heterocyklylových, heterocyklylalkylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin; nebo substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklyl ovou nebo heteroarylovou skupinu;
substituenty R6, R7, R8 a R9 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, aminoskupin, alkylových, alkenylových, alkynylových skupin, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupin,
V AtůťlOA'! rV 1 τ rl o ΤΎΊ i »*» π 1z“»i ** < íjviví uv jrti j iuiiiiiiuon.up 111 j hctcroaryiauiinoskupiií, aminokarbonylových, alkylaminokarbonylových, dialkylaminokarbonylových, cykloalkylaminokarbonylových, arylaminokarbonylových, heterocyklylaminokarbonylových a heteroarylaminokarbonylových skupin;
kde substituenty R6 může chybět, pokud W je atom dusíku; kde substituent R7 může chybět, pokud X je atom dusíku; kde substituent R8 může chybět, pokud Z je atom dusíku; kde substituent R9 může chybět, pokud Y je atom dusíku;
substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylalkylových, arylových a arylalkylových skupin.
Sloučeniny obecného vzorce (IIA) nebo (IIB) podle předloženého vynálezu dále zahrnují jejich proléčiva, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
V rámci dalšího provedení je substituent R2 vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované a nesubstituované arylalkylové, alkenylové, heteroarylalkylové a heterocyklylalkylové skupiny.
V rámci dalšího provedení je substituent R3 vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované a nesubstituované cykloalkylové, alkenylové, alkylové a arylové skupiny.
V rámci dalšího provedení mohou být substituenty R4 a R5 stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se ze substituované a nesubstituované alkylové, arylalkylové a heteroarylalkylové skupiny.
V rámci dalšího provedení vytvářejí substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu.
V rámci dalšího provedení vytvářejí substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z O, S a N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny.
• »
V rámci dalšího aspektu vynálezu poskytuje předložený vynález přípravek obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob ošetření onemocnění zprostředkovaného MC4-R zahrnující, při potřebě takového ošetření, podání sloučeniny nebo přípravku podle předloženého vynálezu subjektu.
V rámci jednoho provedení je onemocněním, které má být léčeno způsoby podle předloženého vynálezu, obezita a diabetes 2.typu.
Další záměry, znaky a výhody předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícím detailním popisem. Nicméně by mělo být zřetelné, že detailní popis a specifické příklady, i když indikují provedení podle předloženého vynálezu, mají pouze ilustrativní charakter, poněvadž odborné veřejnosti budou z detailnějšího popisu zřejmé různé změny a modifikace v rámci charakteru a rozsahu předloženého vynálezu.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je graf ukazující snížení příjmu potravy u obézních myší léčených intraperitoneálně („IP“) 4-[(7V-cyklohexyl-3,5-dimethyI-piperazin-lkarboximidoyl)-amino]-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidem po dobu 4 týdnů.
Obrázek 2 je graf ukazující snížení tělesné hmotnosti u obézních myší léčených IP 4-[(Ar-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin-1 -karboximidoyl)-amino]7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-benzamidem po dobu 4 týdnů.
Obrázek 3 je graf ukazující snížení hladin glukosy (na lačno) u obézních myší léčených IP 4-[(2V-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin-l-karboximidoyl)amino]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidem po dobu 4 týdnů.
« *
Obrázek 4 je graf ukazující hladiny glukosy během perorálních glukosotolerančních testů u obézních myší léčených IP 4-[(A-cyklohexyI-3,5-dimethylpiperazin-1 -karboximidoyl)-amino]-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidem.
Obrázek 5 je graf ukazující snížení hladin volných mastných kyselin u obézních myší léčených IP 4-[(Ar-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin-lkarboximidoyl)-amino]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidem.
Obrázek 6 je graf ukazující akutní účinek IP léčení 4-[(/V-cyklohexyl-3,5dimethyl-piperazin-l-karboximidoyl)-amino]-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]benzamidem na hladiny inzulínu.
Detailní popis výhodných provedení
Předložený vynález se týká nových tříd agonistů receptoru melanocortinu4 (MC4-R) o malé molekule. Tyto sloučeniny mohou být vpraveny do přípravků a jsou použitelné při aktivaci MC4-R, nebo při léčení onemocnění zprostředkovaných MC4-R, např. obezita, diabetes 2.typu, erektilní dysfunkce, syndrom polycystických ovárií, komplikace vyplývající nebo související s obezitou a diabetes a Syndrom X.
Následující definice jsou používány v celém textu.
Alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny s lineárním nebo rozvětveným řetězcem majícím 1 až asi 8 atomů uhlíku. Příklady alkylové skupiny s lineárním řetězcem zahrnují methylové, ethylové, propylové, butylové, pentylové, hexylové, heptylové a oktylové skupiny. Příklady alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, izopropylové, sec-butylové, /-butylové a izopentylové skupiny. Reprezentativní substituované alkylové skupiny mohou být mohou být substituovány jednou nebo více skupinami, např, aminoskupina, thioskupina, alkoxyskupina nebo halogeny, např. F, Cl, Bral.
* ♦··
Cykloalkylová skupiny jsou cyklické alkylové skupiny, například, ale není to nikterak limitováno, cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové, cykloheptylové a cyklooktylovou skupiny. Cykloalkylová skupiny také zahrnují kruhy, které jsou substituovány výše definovanou alkylovou skupinou s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, a dále zahrnují cykloalkylové skupiny, které jsou substituovány dalšími kruhy zahrnujícími kondenzované kruhy, například, ale není to nikterak limitováno, dekalinyl, tetrahydronaftyl a indanyl. Cykloalkylové skupiny také zahrnují polycyklické cykloalkylové skupiny, například, ale není to nikterak limitováno, norbornylové, adamantylové, bornylové, kamfenlylové, izokamfenylové a karenylové skupiny. Reprezentativní substituované cykloalkylové skupiny mohou být monosubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, například, ale není to nikterak limitováno, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2, 5- nebo 2,6-disubstituované cyklohexylové skupiny nebo mono-, di-or tri-substituované norbornylové nebo cykloheptylové skupiny, které mohou být substituovány, např. alkylové skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, thioskupiny nebo halogeny.
Alkenylové skupiny zahrnují nižší alkylové skupiny s lineárním řetězcem, rozvětvené nebo cyklické mající 2 až asi 8 atomů uhlíku a dále zahrnující alespoň jednu dvojnou vazbu, např. mimo jiné vinylové, propenylové, 2butenylové, 3-butenylové, izobutenylové, cyklohexenylové, cyklopentenylové, cyklohexadienylové, butadienylové, pentadienylové a hexadienylové skupiny.
Alkynylové skupiny zahrnují nižší alkylové skupiny s lineárním řetězcem nebo rozvětvené mající 2 až asi 8 atomů uhlíku a dále zahrnující alespoň jednu trojnou vazbu, například, ale není to nikterak limitováno, ethynylové, propynylové a butynylové skupiny.
Arylové skupiny jsou cyklické aromatické uhlovodíky, které neobsahují heteroatomy. Tudíž arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fenylové, azulenové, heptalenové, bifenylenové, indacenové, fluorenové, fenanthrenové, trifenylenové, pyrenové, naftacenové, chrysenové, bifenylové, anthracenylové a naftenylové skupiny. Ačkoliv termín arylové skupiny ·· ·*« « zahrnuje skupiny obsahující kondenzované kruhy, např. kondenzované aromaticko-alifatické kruhové systémy, nezahrnuje arylové skupiny, které mají další skupiny, např. alkylové skupiny nebo halogeny, vázané k jednomu z členu kruhu. Skupiny jako například tolyl jsou spíše označovány jako substituované arylové skupiny. Termín „arylové skupiny“ zahrnuje skupiny vázané k jednomu nebo více atomů(u) uhlíku a/nebo atomů(u) dusíku ve sloučeninách obecných vzorců (I) a (II). Reprezentativní substituované arylové skupiny mohou být mono-substituované nebo substituované více než jednou, například, ale není to nikterak limitováno, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-substituované fěnylové nebo benzylové skupiny, které mohou být substituované skupinami zahrnujícími, ale není to nikterak limitováno, aminoskupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu nebo halogen.
Cykloalkylalkylová skupiny jsou výše definované alkylové skupiny, ve kterých je atom vodíku nebo uhlíková vazba alkylové skupiny nahrazena vazbou na výše definovanou cykloalkylovou skupinu.
Arylalkylová skupiny jsou výše definované alkylové skupiny, ve kterých je atom vodíku nebo uhlíková vazba alkylové skupiny nahrazena vazbou na výše definovanou arylovou skupinu.
Heterocyklylové skupiny jsou nearomatické kruhové sloučeniny obsahující 3 nebo více členů v kruhu, ze kterých jeden nebo více heteroatomů, například, ale není to nikterak limitováno, N, O a S. Termín „hetěiocyklylová skupina“ zahrnuje kondenzované kruhové species zahrnující ty skupiny, jenž obsahují kondenzované aromatické a nearomatické skupiny. Termín také zahrnuje polycyklické kruhové systémy obsahující heteroatom, například, ale není to nikterak limitováno, chinuklidyl. Nicméně termín nezahrnuje heterocyklylové skupiny, které mají jiné skupiny, například alkylové nebo halogenové skupiny, vázané k jednomu z Členů kruhu. Tyto skupiny jsou spíše označovány jako „substituované heterocyklylové skupiny“. Heterocyklylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, piperazinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu a to · to · · · · · to • · ····* »to « • to··· ··«· · • · ·· · · · · « toto··totototo toto to·· toto ·· homopiperazinoskupinu. Reprezentativní substituované heterocyklylové skupiny mohou být monosubstituované nebo substituované do více poloh, například, ale není to nikterak limitováno, morfolinoskupina nebo piperazinoskupina, které jsou substituované do polohy 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-substituované, nebo, nebo disubstituované skupinami zahrnujícími, ale není to nikterak limitováno, aminoskupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu nebo halogen.
Heteroarylové skupiny jsou aromatické kruhové sloučeniny obsahující 3 nebo více členů v kruhu, ze kterých je jeden nebo více heteroatom, například, ale není to nikterak limitováno, N, O a S. Heteroarylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, například furan, thiofen, pyrrol, izopyrrol, diazol, imidazol, izoímidazol, triazol, dithiol, oxathiol, izoxazol, oxazol, thiazol, izothiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxathiazol, pyran, dioxin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrazin, triazin, oxazin, izoxazin, oxathiazin, azepin, oxepin, thiepin, diazepin, benzofuran a izobenzofuran. Ačkoliv termín „heteroarylové skupiny“ zahrnuje kondenzované kruhové sloučeniny, nespadají do něj heteroarylové skupiny, které mají jiné skupiny vázané k jednomu z členů kruhu, např. alkylové skupiny. Heteroarylové skupiny s takovou substitucí jsou spíše označovány za „substituované heteroarylové skupiny“. Reprezentativní substituované heteroarylové skupiny mohou být substituovány jednou nebo více skupinami zahrnujícími, ale není to nikterak limitováno, aminoskupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu nebo halogen.
Heterocyklyl alkylové skupiny jsou výše definované alkylové skupiny, ve kterých je vodík nebo uhlíková vazba alkylové skupiny nahrazena vazbou na výše definovanou heterocyklylovou skupinu.
Heteroarylalkylové skupiny jsou výše definované alkylové skupiny, ve kterých je vodík nebo uhlíková vazba alkylové skupiny nahrazena vazbou na výše definovanou heteroarylovou skupinu.
Aminokarbonylové skupiny jsou skupiny obecného vzorce RR'NC(O)-, kde substituent R nebo R' může být stejný nebo rozdílný, a kde je každý •0 ···· · · · ·
00 • · · · 0 0 0 0 0 * · 0 0000 00
0000 0000 0 0 0 0 0 0 0
0000 0000 00 000 00 nezávisle vybrán z H, nebo z výše definované substituované nebo nesubstituované alkylové, cykloalkylové, arylové, heterocyklylové nebo heteroarylové skupiny.
Obecně termín „substituovaný“ znamená výše definovanou skupinu, ve které je jedna nebo více vazeb na atom vodíku skupiny nahrazena vazbou na nevodíkový nebo neuhlíkový atom, například, ale není to nikterak limitováno, F, Cl, Br a I; na atom kyslíku v takových skupinách jako jsou např. hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny a esterové skupiny; na atom síry v takových skupinách jako jsou např. thiolové skupiny, alkyl- a aryl-sulfidové skupiny, sulfonové skupiny, sulfonylové skupiny a sulfoxidové skupiny; na atom dusíku v takových skupinách jako jsou např. aminy, amidy, alkylaminy, dialkylaminy, arylaminy, alkylarylaminy, diarylaminy, JV-oxidy, imidy a enaminy; na atom křemíku v takových skupinách jako jsou např. trialkylsilylové skupiny, dialkylarylosilylové skupiny, alkyldiarylsilylové skupiny a triarylsilylové skupiny; a na další heteroatomy v různých dalších skupinách. Substituované alkylové skupiny a také substituované cykloalkylové skupiny také zahrnují skupiny, ve kterých jedna nebo více vazeb na atom uhlíku(ů) nebo vodíku(ů) je nahrazena vazbou na heteroatom, např. kyslík v karbonylových, karboxylových a esterových skupinách; na dusík v takových skupinách jako jsou např. iminy, oximy, hydrazony a nitrily.
Substituovaná cykloalkylová, substituovaná arylová, substituovaná heterocyklylová a substituovaná heteroarylová skupina také zahrnují kruhy a kondenzované kruhové systémy, ve kterých je vazba na atom vodíku nahrazena vazbou na atom uhlíku. Proto mohou být substituované cykloalkylové, substituované arylové, substituované heterocyklylové a substituované heteroarylové skupiny substituovány alkylovýmí skupinami, jak je definováno výše.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s anorganickou bází, organickou bází, anorganickou kyselinou, organickou kyselinou nebo bazickou nebo kyselou aminokyselinou. Jako soli anorganických bází zahrnuje předložený
* ···· « * • ··· ·· · · vynález např. alkalické kovy, např. sodík nebo draslík, kovy alkalických zemin, např. vápník a hořčík nebo hliník, a amoniak. Jako soli organických bází předložený vynález zahrnuje např. trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin. Jako soli anorganických kyselin zahrnuje předložený vynález např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou a fosforečnou. Jako soli organických kyselin předložený vynález zahrnuje např. kyselinou mravenční, octovou, trifluoroctovou, fumarovou, oxalovou, tartarovou, maleinovou, citrónovou, sukcinovou, jablečnou, methansulfonovou, benzensulfonovou a p-toluensulfonovou. Jako soli bazických aminokyselin předložený vynález zahrnuje např. kyselinu aspartovou a glutamovou.
Proléčiva používaná v souvislosti s předloženým vynálezem zahrnují ty deriváty přítomných sloučenin, které podléhají in vivo metabolické biotransformaci, enzymatickým nebo neenzymatickým procesům, např. hydrolýze, za vzniku sloučeniny podle předloženého vynálezu. Ke zlepšení farmaceutických a biologických vlastností, např. rozpustnost, teplota tání, stabilita a příbuzné fyzikálně-chemické vlastnosti, absorpce, farmakodynamika a další vlastnosti související s podáním, mohou být použita proléčiva.
Předložený vynález poskytuje účinné a specifické agonisty MC4-R, které jsou malé molekuly nepeptidového charakteru o nízké molekulové hmotnosti. Podle jednoho aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta jedna skupina
Sloučeniny podle předloženého vynálezu dále zahrnují proléčiva první skupiny obecného vzorce (IA) nebo (IB), jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
4«
Μ 44 ·4 * · 4 4 « 4 4 • · · 4 4 4 4
4 4 · 4 4
4 4 4 «
444444*4 44 *· •4 4·»4
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R1 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkynylových skup in nebo substituovaných nebo
nesubstituovaných alkylových skupin. V různých provedeních má substituent R1 význam H.
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R2 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesub sti tuo vanýc h c ykl o al kyl alkyl o vých skup in, Pil « V* Pí 4-^ 4 i 1 w τ «-» v* Vr L· ouuamuuv anj vn nebo
nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkynylových skupin nebo substituovaných nebo
nesubstituovaných alkylových skupin. V různých provedeních je substituent R2 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin. V dalších provedeních je substituent R2 2,4-disubstituované fenethylové skupiny, například, ale není to nikterak limitováno, 2,4-dihalogenfenethylová skupina nebo 2,4• · * · · ·* « « · * · · · · ··«· » • · * · ·«»«· ··· ···· ·· ··· «φ ·· dialkylfenethylová skupina. V dalším provedení je substituent R2 vybrán z fenethylu, 2,4-dichlorfenethylu, 4-methoxyfenethylu, 4-bromfenethyIu, 4-methylfenethylu, 4-chlorfenethylu, 4-chlorbenzylu, 4-ethylfenethylu, cyklohexenylethylu, 2-methoxyfenethylu, 2-chlorfenethyIu, 2-fluorfenethylu, 3-methoxyfenethylu, 3-fluorfenethylu, thienylethylu, indolylethylu, 4-hydroxyfenethylu, 3,4-dimethoxyfenethylu, 2-chIor-4-jodfenethylu, 2-fluor-4-methylfenethylu, 2-fluor-4-bromfenethylu, 2-fluor-4-methoxyfenethylu, 2-trifluormethyl-4-fluorfenethylu, 2,4-difluorfenethylu, 2,4-dimethylfenethylu nebo 2,4-dimethoxyfenethylu.
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R3 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, heteroarylových skupin, heterocyklylových skupin, heterocyklylalkylových skupin arylalkylových skupin, nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin. V různých provedeních je substituent R vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných nebo nebo nebo nebo nebo pv iy vy iviivK J *
ĎKUpilJ,
Sub S t i tli υ V ttiiýc Ií substituovaných substituovaných nesubstituovaných alkenylových skupin, nesubstituovaných alkylových skupin nebo nesubstituovaných arylových skupin, V dalším provedení je substituent R vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných cyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2-alkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,2-dialkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,3-dialkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,4-dialkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,5-dialkylcyklohexylových skupin, nebo nebo »«r · · « • · • · * ♦ ·· ««· substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných nebo nesubstituovaných 2,6-dialkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3,4-dialkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3-alkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4-alkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3,3,5-trialkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cyklohexylmethylových skupin, nebo nesubstituovaných 2-aminocyklohexylových skupin, nebo nesubstituovaných 3-aminocyklohexylových skupin, nebo nesubstituovaných 4-aminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,3-diaminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,4-diaminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3,4-diaminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,5-diaminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,6-diaminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,2-diaminocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2-alkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3-alkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4-alkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,3-dialkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,4-dialkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3,4-dialkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,5-dialkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,6-dialkoxycyklohexylových skupin, substituovaných nebo iiesubsiiÍunvaných 2,2-diaÍkoxycyklohexyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2-alkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3-alkylthiocykIohexylových skupin, 4alkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,3dialkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
2.4- dialkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
3.4- dialkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
2.5- dialkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
2.6- dialkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,2-dialkylthiocyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
I ···» • « • to·· • · *· »·· ·-·♦
19
cyklopentylových skupin, substituovaných nebo
cykloheptylových skupin, substituovaných nebo
cyklohexenylových skupin, substituovaných nebo
skupin, skupin, skupin, skupin, skupin, nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných izopropylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných n-butylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cyklooktylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2-arylcyklohexylových substituovaných nebo nesubstituovaných 2-fenylcyklohexylových substituovaných nebo nesubstituovaných 2-arylalkylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2-benzylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4-fenylcyklohexylových substituovaných nebo nesubstituovaných adamantylových substituovaných nebo nesubstituovaných izokamfenylových substituovaných nebo nesubstituovaných karenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 7,7-dialkylnorbornylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných bornylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných norbornylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných dekalinylových skupin. V dalším provedení je substituent R3 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných cyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2-methylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,2-dimethylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,3-dimethylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,4-dimethylcyklohexylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,5-dimethylcyklohexylových skupin, , V* 1 Λ ·» r rt w» 2rj-t 1-» juuouíuvy aAiy vil substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných substituovaných nebo nesubstituovaných 2,6-díniethylcyklohexylových nebo nesubstituovaných 3,4-dimethylcyklohexylových nebo nesubstituovaných 3-methylcyklohexylových nebo nesubstituovaných 4-methylcyklohexylových nebo nesubstituovaných cyklohex-3-enylových nebo nesubstituovaných 3,3,5-trimethylcyklohexylových nebo nesubstituovaných 4-í-butylcyklohexylových nebo nesubstituovaných 2-methylcykloheptylových nebo nesubstituovaných cyklohexylmethylových nebo nesubstituovaných izopinokamfenylových nu, skupin, skupin, skupin, skupin, skupin, skupin, skupin, skupin, skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 7,7-dimethylnorbornylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4-izopropylcyklohexylových skupin nebo 3-methylcykloheptylových skupin.
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R4 vybrán ze vybrán z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylových skupin , substituovaných nebo
nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, nebo substituovaných nebo
nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin.
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R5 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
V ---ncici uvjřikijřiu vy vn
Skupin, subautuuVaiiývii ncbv neSUustiíUO váných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin.
V alternativních provedeních první skupiny sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) vytvářejí substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu. V další takovém provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo
* · · nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S nebo N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny. V dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden další dusíkový heteroatom. V ještě dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden další kyslíkový heteroatom. Reprezentativní příklady výše popsaných heterocyklylových provedení zahrnují ty, u kterých substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou piperazinoskupinu, morfolinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperazinoskupinu nebo azepinoskupinu. V dalším specifičtějším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou piperazinoskupinu; a v dalším specifičtějším provedení substituenty R4 a Rs společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou piperazinoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, například jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
V dalším provedení první skupiny sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) má substituent R4 význam H a substituent R5 je vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin. V dalším provedení má substituent R4 význam Ií a substituent R5 je vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoethylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4-ethylbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3chlorbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2,4dichlorbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3methylbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných benzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4-fluorbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3methoxybenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2·«·* ····
a jsou každý nezávisle vybrány ze substituovaných nebo
dialkylaminoethylových skupin, substituovaných nebo
4-ethylbenzylových skupin, substituovaných nebo
3-chlorbenzylových skupin, substituovaných nebo
2,4-dichlorbenzylových skupin, substituovaných nebo
chlorbenzylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných thiofenových skupin. V dalším provedení mohou substituenty R4 a R5 být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin. V dalším provedení mohou substituenty R4a R5 být stejné nebo rozdílí nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných
3-methylbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných benzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 4fluorbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 3methoxybenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných 2chlorbenzylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných thiofenových skupin.
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB), mohou substituenty R6, R7, R8 a R9 být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminokarbonylových skupin, ······*· substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminokarbonylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylaminokarbonylových skupin.
V první skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R10 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových nesubstituovaných cykloalkylalkylových nesubstituovaných aryiových skupin nesubstituovaných arylalkylových skupin. V různých provedeních má substituent R10 význam H.
skupin, substituovaných nebo
skupin, substituovaných nebo
nebo substituovaných nebo
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález druhou skupinu sloučenin obecného vzorce (IA) nebo (IB):
O R8
R” Ř’° Ř5 |A R’ R |B
Sloučeniny podle předloženého vynálezu dále zahrnují prolééiva druhé skupiny óiuuueniii ůoecneno vzorce (ιλ) ncuo (10), jejicn larmaceuucKy přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
V druhé skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R1 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo
24 »· ·· * · ··· • · · · * * * • · · · ··· • · · · · • · · · <······· ·· ··· • · * · · · · • · · • · · « · · · * « · · · * ·* · ·
nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkynylových skupin nebo substituovaných nebo
nesubstituovaných alkylových skupin. V různých provedeních má substituent R1 význam H.
nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných
V druhé skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R2 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo cykloalkylových skupin, substituovaných nebo heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo alkenylových skupin, substituovaných nebo alkynylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin. V dalším provedení je substituent R2 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových, alkenylových, heteroarylalkylových nebo heterocyklylalkylových skupin. V dalším provedení je substituent R2 2,4-disubstítuovaný fenethyl. V dalším provedení je substituent R2 vybrán z 2,4-dihalogenfenethylu nebo 2,4-dialkylfenethylu. V dalším provedení je substituent R2 vybrán z fenethylové, 2,4-dichlorfenethylové, 4-methoxyfenethylové, 4-bromfenethylové, 4-methyI>1 1 ~ — -Al___1___X ‘t’· Vlil VI IVUCUl^lV vc,
4-uhlurbciiz.ylů vé, *t-č iny ncncLny love, cyklohexenylethylové, 2-methoxyfenethylové, 2-chlorfenethylové, 2-fluorfenethylové, 3-methoxyfenethylové, 3-fluorfenethylové, thienylethylové, indolylethylové, 4-hydroxyfenethylové, 3,4-dimethoxyfenethylové, 2-chlor-4-jodfenethylové, 2-fluor-4-methylfenethylové, 2-fluor-4-bromfenethylové, 2-fluor-4-methoxyfenethylové, 2-trifluormethyl-4-fluorfenethylové, 2,4-difluorfenethylové, 2,4-dimethylfenethylu nebo 2,4-dimethoxyfenethylové skupiny.
V druhé skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R3 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, • · · · nesubstituovaných nesubstituovaných substituovaných substituovaných nebo nebo substituent R3 cykloalkylových polycyklických nesubstituovaných nesubstituovaných nebo nebo nesubstituovaných nesubstituovaných substituovaných substituovaných substituovaných nebo nebo nebo
3-aminocyklo2,4-diaminosubstituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo heterocyklylových skupin arylalkylových skupin, nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin. V různých provedení je vybrán ze substituovaných skupin, substituovaných cykloalkylových skupin, alkenylových skupin, alkylových skupin nebo nesubstituovaných arylových skupin. V různých provedeních je substituent R3 vybrán ze substituované nebo nesubstituované cyklohexylové, 2-alkylcyklohexylové, 2,2-dialkylcyklohexylové, 2,3-dialkylcyklohexylové, 2,4-dialkylcyklohexylové, 2,5-dialkylcyklohexylové, 2,6-dialkylcyklohexylové, 3,4-dialkylcyklohexylové, 3-alkylcyklohexylové, 4-alkylcyklohexylové, 3,3,5-trialkylcyklohexylové, cyklohexylmethylové, 2-aminocyklohexylové hexylové, 4-aminocyklohexylové,2,3-diaminocyklohexylové, cyklohexylové, 3,4-diaminocyklohexylové, 2,5-diaminocyklohexylové, 2,6-diaminocyklohexylové, 2,2-diaminocyklohexylové, 2-alkoxycyklohexylové, 3-alkoxycyklohexylové, 4-alkoxycyklohexylové, 2,3-dialkoxycyklohexylové,
2.4- dialkoxycyklohexylové, 3,4-dialkoxycyklo'nexylové, 2,5-diaÍkoxycykiohexylové, 2,6-diaIkoxycyklohexylové, 2,2-dialkoxycyklohexylové, 2-alkylthiocyklohexylové, 3-alkylthiocyklohexylové, 4-alkylthiocyklohexylové, 2,3-dialkylthiocyklohexylové, 2,4-dialkylthiocyklohexylové, 3,4-dialkylthiocyklohexylové,
2.5- dialkyIthiocyklohexylové, 2,6-diaIkylthiocyklo-hexyIové, 2,2-dialkylthiocyklohexylové, cyklopentylové, cykloheptylové, cyklohexenylové, izopropylové, n-butylové, cyklooktylové, 2-arylcyklohexylové, 2-fenylcyklohexylové, 2-arylalkylcyklohexylové, 2-benzylcyklohexylové, 4-fenylcyklohexylové, adamantylové, ízokamfenylové, karenylové, 7,7-dialkylnorbornylové, bornylové, norbornylové nebo dekalinylové skupiny. V dalším provedení je substituent R3 vybrán ze substituované nebo nesubstituované cyklohexylové, 2-methylcyklohexylové, 2,2-dimethylcyklohexylové, 2,3-dimethylcyklohexylové, 2,4-dimethylcyklohexylové, 2,5-dimethylcyklohexylové, 2,6-dimethylcyklohexylové, 3,4-dimethylcyklohexylové, 3-methylcyklohexylové, 4-methylcyklohexylové, cyklohexenylové, 3,3,5-trimethylcyklohexylové, 4-í-butylcyklohexylové, 2-methylcykloheptylové, cyklohexylmethylové, izopinokamfeylové, 7,7-dimethylnorbornylové, 4izopropylcyklohexylové nebo 3-methylcykloheptylové skupiny.
V druhé skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z O, S a N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny. V dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden další dusíkový heteroatom. V dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden další kyslíkový heteroatom.
Reprezentativní příklady výše popsaných heterocyklylových provedení zahrnují ta provedení, u kterých substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou piperazinoskupinu, morfolinoskupinu, pyrrolidinoskupíiiu, pipěiidiiioskupiiiu, homopiperazinoskupinu nebo azepinoskupinu. V dalším specifičtějším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou piperazinoskupinu; a v dalším specifičtějším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou piperazinoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, např. jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
V druhé skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) mohou být 6 V 8 9 substituenty R , R , R a R stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány * · • · ···· z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminokarbonylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylaminokarbonylových skupin.
Ve druhé skupině sloučenin obecného vzorce (IA) a (IB) je substituent R10 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo iiesuosíiÍLiovanýcn neíerocyKiyiovýcn SKupin, suDStituovanýcn neoo nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo alkenylových skupin, substituovaných nebo alkynylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, V jednom provedení má substituent R10 význam H.
V rámci dalšího aspektu poskytuje obecného vzorce (IIA) nebo (IIB):
φ· *· » φ φ · ©···♦·· předložený ·· φ · vynález sloučeninu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu dále zahrnují proléčiva sloučenin obecného vzorce (IIA) nebo (IIB), jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) jsou W, X, Y, a Z uhlík nebo dusík. V některých provedení je alespoň jeden z W, X, Y nebo Z atom dusíku. Ve specifičtějším provedení jsou tři z W, X, Y a Z uhlík a jeden z W, X, Y a Z je dusík, čímž dochází k vytvoření pyridylové skupiny. V konkrétnějším provedení je každý z X, Y a Z uhlík a W je dusík. V dalším konkrétnějším provedení je každé W, X a Z uhlík a Y je dusík.
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) je substituent R1 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo
nesnbstitnovanvch heterocvklvlovvch sknnin. X - substi tnovanveh J nebo
nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkynylových skupin, nebo substituovaných nebo
nesubstituovaných alkyiových skupin. V různých provedení má substituent R1 význam H.
·« φφφ »φ φ·· φ φφφφ φφφφ φ Λ φφ Φ 4
Φ 4
Β Φ Φ »
Ve sloučeninách obecného vzorce (HA) a (IIB) je substituent R2 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
heteroaryiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
nesubstituovaných nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin. V různých provedeních je substituent R2 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových, alkenylových, heteroarylalkylových nebo heterocyklylalkylových skupin. V dalším provedení je substituent R2 2,4disubstituovaný fenethyl. V dalším provedení je substituent R2 vybrán z 2,4dihalogenfenethylové nebo 2,4-dialkylfenethylové skupiny. V dalším provedení je substituent R vybrán ze substituovanéh nebo nesubstituované fenethylové,
2,4-dichlorfenethylové, 4-methoxyfenethylové, 4-bromfenethylové,
4methylfenethylové, 4-chlorfenethylové, 4-chlorbenzylové, 4-ethylfenethylové, cyklohexenylethylové, 2-methoxyfenethylové, 2-chlorfenethylové, 2-fluorfenethylové, 3-methoxyfenethylové, 3-fluorfenethylové, thienylethylové, indolylethylové, 4-hydroxyfenethylové, 3,4-dimethoxyfenethylové, 2-chlor-4-jodfenethylové, 2-fluor-4-methylfenethylové, 2-fluor-4-bromfenethylové, 2-fluor-4-methoxyfenethy!ové, 2-trifluormethyl-1 fiuorfenethylovč, 2,4-difíuorfenethylové, 2,4-dimethylfenethylové nebo 2,4-dimethoxyfenethylové skupiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) je substituent R3 vybrán z
H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných
nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heteroaryiových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo
00*0 0 000 cyklopentylové cyklooktylové, nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin. V různých provedeních je substituent R3 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových, polycyklických cykloalkylových, alkenylových, alkylových nebo arylových skupin. V dalších provedeních je substituent R3 vybrán ze substituované nebo nesubstituované cyklohexylové, 2-alkylcyklohexylové, 2,2dialkylcyklohexylové, 2,3-dialkylcyklohexylové, 2,4-dialkylcyklohexylové, 2,5dialkylcyklohexylové, 2,6-dialkylcyklohexylové, 3,4-dialkylcyklohexylové, 3alkylcyklohexylové, 4-alkylcyklohexylové, 3,3,5 -trialkylcyklohexylo vé, cyklohexylmethylové, 2-aminocyklohexylové, 3-aminocyklohexylové, 4-aminocyklohexylové, 2,3-diaminocyklohexylové, 2,4-diaminocyklohexylové, 3,4-diaminocyklohexylové, 2,5-diaminocyklohexylové, 2,6-diaminocyklo-hexylové,
2.2- diaminocyklohexylové, 2-alkoxycyklohexylové, 3-alkoxy-cyklohexylové, 4-alkoxycyklohexylové, 2,3-dialkoxycyklohexylové, 2,4-dialkoxycyklohexylové,
3.4- dialkoxycyklohexylové, 2,5-dialkoxycyklohexylové, 2,6-dialkoxycyklohexylové, 2,2-dialkoxycyklohexylové, 2-alkylthiocyklohexylové, 3-alkylthiocyklohexylové, 4-alkylthiocyklohexylové, 2,3-dialkylthiocyklohexylové,
2.4- dialkylthiocyklohexylové, 3,4-dialkylthiocyklo-hexylové, 2,5-dialkylthíocyklohexylové, 2,6-dialkylthiocyklohexylové, 2,2-dialkyl-thiocyklohexylové, cykloheptylové, cyklohexenylové, izopropylové, n-butylové,
2-arylcyklohexylové, 2-fenylcyklohexylové, 2-arylalkylcyklohěxylové, 2-beiiz,ylcykluliexylové, 4-ienylcykÍohexyiové, adamantylové, izokamfenylové, karenylové, 7,7-dialkylnorbornylové, norbornylové, bornylové nebo dekalinylové skupiny. V dalším provedení je substituent R3 vybrán ze substituované nebo nesubstituované cyklohexylové, 2-methylcyklohexylové,
2.2- dimethylcyklohexylové, 2,3-dimethylcyklohexylové, 2,4-dimethylcyklohexylové, 2,5-dimethylcyklohexylové, 2,6-dimethylcyklohexylové, 3,4dimethylcyklohexylové, 3-methylcyklohexylové, 4-methylcyklohexylové, cyklohexenylové, 3,3,5 -trimethylcyklohexylové, 4-t-butylcyklohexylové, cyklohexylmethylové, izopinokamfeylové, 7,7-dimethylnorbornylové, 4-izopropylcyklohexylové nebo 3-methylcykloheptylové skupiny.
·« ·< fl · · * φ φ • φ • · φφφ· φφφφ φφ ·ΦΦΊ φ · φ • * φφφ φ φ φ « φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ ♦ φφφ φ · φ φ · φφ φφ ♦ Β ΦΦ
Ve sloučeninách obecného vzorce (ΠΑ) a (IIB) je substituent R4 vybrán z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylových skupin, substituovaných nebo heterocyklylových skupin, substituovaných nebo arylalkylových skupin, substituovaných nebo heteroarylalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin.
nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) je substituent R5 vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylových skupin, heterocyklylových skupin, arylalkylových skupin, substituovaných nebo substituovaných nebo substituovaných nebo nesubstituovaných nesubstituovaných nesubstituovaných heteroarylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných cvkloalkvlalkvlnvvch skupin.
y y · · · —— y τ ** ·
V některých provedeních sloučeniny vzorce (IIA) a (ΠΒ) má substituent R4 význam H a substituent R5 je vybrán ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových, arylalkylových a heteroarylalkylových skupin. V dalším provedení má substituent R4 význam H a substituent R5 je vybrán ze substituované nebo nesubstituované dialkylaminoethylové, 4-ethylbenzylové, 3chlorbenzylové, 2,4-dichlorbenzylové, 3-methylbenzylové, benzylové, 4-fluorbenzylové, 3-methoxybenzylové, 2-chlorbenzylové a thiofenové skupiny. V dalších provedeních mohou být substituenty R4 a R5 stejné nebo rozdílné a jsou • · * · každý nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových, arylalkylových nebo heteroarylalkylových skupin. V dalších provedeních mohou být substituenty R4 a Rs stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze substituované nebo nesubstituované dialkylaminoethylové, 4-ethylbenzylové, 3-chlorbenzylové, 2,4-dichlorbenzylové, 3-methylbenzylové, benzylové, 4fluorbenzylové, 3-methoxybenzylové, 2-chlorbenzylové nebo thiofenové skupiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, mohou vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu. V dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S nebo N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny. V dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden další dusíkový heteroatom. V ještě dalším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden další kyslíkový heteroatom. Reprezentativní příklady výše popsaných heterocyklylových provedení zahrnují ty, ve kterých substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou piperazinoskupinu, morfolinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperazinoskupinu nebo azepinoskupinu. V dalším specifičtějším provedení substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou piperazinoskupinu; a v dalších specifičtějších provedeních substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou piperazinoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, např. jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) mohou být substituenty R6, R7, R8, a R9 stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány z H, Cl, I, F, • · nesubstituovaných nesubstituovaných
Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoskupin, substituovaných nebo heteroarylaminoskupin, substituovaných nebo aminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminokarbonylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminokarbonylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heteroarylaminokarbonylových skupin. Ve sloučeninách obecného vzorce (ΠΑ) a (IIB) může substituent R6 chybět, pokud W je atom dusíku; substituent R7 může chybět, pokud X je atom dusíku; substituent R8 může chybět, pokud Z je atom dusíku; a substituent R9 může chybět, pokud Y je atom dusíku.
Ve sloučeninách obecného vzorce (IIA) a (IIB) je substituent R10 je vybrán z H, a substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkynylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo arylalkylových skupin. V některých provedeních má substituent R10 význam H.
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález přípravek obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
4 4 4
4 ♦ · 4 · 4 • · · · · 44« • 4 · · 4 4 ···« 4444 44 444 4*
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob aktivace MC4-R u subjektu zahrnující, při potřebě takového ošetření, podání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle předloženého vynálezu subjektu.
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob léčení onemocnění zprostředkovaného MC4-R zahrnující, při potřebě takového ošetření, podání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle předloženého vynálezu subjektu.
V rámci jednoho provedení onemocnění, které má být léčeno způsoby podle předloženého vynálezu, zahrnují obezitu, diabetes l.typu nebo 2.typu.
V rámci dalšího provedení stav, který má být léčen způsoby podle předloženého vynálezu, zahrnuje stav související nebo komplikaci vyplývající z obezity nebo diabetes 2.typu.
V rámci dalšího provedení stav, který má být léčen způsoby podle předloženého vynálezu, zahrnuje erektilní dysfunkci.
V rámci dalšího provedení onemocnění, které má být léčeno způsoby podle předloženého vynálezu, zahrnuje polycystické ovariální onemocnění.
V rámci dalšího provedení onemocnění, které má být léčeno způsoby
Μ Λ /) 1 Λ T FW Frt ιΊ 1 rt ΓΤ» « rt Λ τ·« Λ , , A Οτ ΙΆ »- η -w-ν» yuuiv yi vuimzjVhvuv vjiiuivlUj ^amnuji, jpiutum zv.
Předložený vynález také zahrnuje tautomery sloučenin podle předloženého vynálezu. Například předložený vynález také zahrnuje tautomery obecného vzorce (IA), např. následující, kde substituent R10 ve výše uvedeném obecném vzorci (IA) je H, a kde následující vzorec ukazuje strukturu tautomeru:
··*« ♦ · · ♦ • ·
Podobným způsobem zahrnuje předložený vynález také ty tautomery sloučenin obecného vzorce (IIA), např. následující, kde substituent R10 ve výše uvedeném obecném vzorci (IIA) je H, a kde následující vzorec ukazuje strukturu tautomeru:
kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, W, X, Y a Z mají shora definovaný význam. Proto předložený vynález také zahrnuje proléčiva farmaceuticky přijatelné soli, stereoizomery, hydráty, hydridy nebo solváty těchto tautomeru.
Předložený vynález může také existovat ve své jedné nebo více stereoizomerních formách. Různé stereoizomery zahrnují enantiomery, diastereoizomery, atropizomery a geometrické izomery. V některých případech může být jeden stereoizomer aktivnější a/nebo může vykazovat výhodné účinky v porovnání s druhým stereoizomerem(y), nebo pokud je separován od jiného stereoizomeru(ů). Nicméně odborná veřejnost jistě bude vědět, jakým způsobem tyto stereoizomery separovat a/nebo selektivně připravit. Tudíž termín „stereoizomery“ podle předloženého vynálezu nutně zahrnuje směsi stereoizomerů, konkrétní stereoizomery nebo opticky aktivní formy.
Obecně mohou být sloučeniny obecného vzorce (IA) připraveny např. způsobem zahrnujícím kopulaci sloučeniny obecného vzorce R*R2NH s 4azidobenzoovou kyselinou za vzniku W:
• · • ·♦· • · · » · v · · · ·««· ···* ·· *·· ·· ··
Sloučenina W se pak nechá reagovat s odstupující skupinou, např. trifenylfosfinem (PPh3), čímž se získá X:
Meziprodukt obecného vzorce X se pak uvede v kontakt s izokyanátem obecného vzorce OCNR3 a sloučeninou obecného vzorce R4R5HN, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (IA) výše, její proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli, stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty, kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou definovány výše. Je také možné, aby jiné skupiny nahradily PPh3, např. jakékoliv fosfiny (PR3), fosfity {P(OR)3} nebo arsiny (ASPh3).
Příprava sloučenin obecného vzorce (IA), kde substituent R10 je atom vodíku, může být znázorněna například následujícím schématem syntézy:
Schéma syntézy
1) PPh3
2) FPNCO
3) R4R5NH
Sloučenina obecného vzorce (IA), ve které substituent R10 je substituent jiný než atom vodíku (např. alkylová nebo aralkylová skupina), může být připravena následujícím způsobem:
• * « « * ·
1) ΜθΙ
2) LiOH
Ř10 Ř10 Ř5
Sloučeniny mající obecnou strukturu uvedenou na obecném vzorci (IB) mohou být připraveny podle obecného schématu syntézy uvedené níže.
O
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (IIA) připraveny např. způsobem zahrnujícím uvedení sloučeniny obecného vzorce R!R2HN v kontakt se sloučeninou obecného vzorce Y:
R8 R9 Z=Y
HOOC—N=PPh3 Y R7 R6 za vzniku meziproduktu obecného vzorce Z:
to to to · toto·* to to
Meziprodukt obecného vzorce Z se pak uvede v kontakt s izokyanátem obecného vzorce OCNR3 a se sloučeninou obecného vzorce R4R5HN za vzniku sloučeniny obecného vzorce (ΠΑ) výše, jejího proléčiva, farmaceuticky přijatelných solí, stereoizomerů, tautomerů, hydrátů, hydridů nebo solvátů, kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou definovány výše.
Specificky mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny např. reakcí vhodné azidobenzoové kyseliny nebo jejího vhodného halogenidu kyseliny s vhodnou aminosloučeninou reprezentovanou obecným vzorcem R'R2HN. Reakce se může provádět na pevné fázi v přítomnosti inertního rozpouštědla, např. aprotického rozpouštědla, např. pyridin, methylenchlorid, tetrahydrofuran, A, <V-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid nebo jejich směsi. Kondenzační produkt může být případně purifikován a reagován s fosfinem, vhodným izokyanátem obecného vzorce OCNR3 a sloučeninou obecného vzorce R4R5HN. Adiční produkt pak může být odpoután z pryskyřice, pokud je třeba, elucí vhodnou kyselinou, např. směs trifluoroctové kyseliny a methylenchloridu (4:1). Další purifikace může být provedena standardními způsoby, např. filtrací, extrakcí a rekrystalizací.
Předložený vynález také poskytuje přípravky, které mohou být připraveny smícháním jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelných solí nebo tautomerů s farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty, pojivý, ředícími roztoky, atd., k léčení nebo zlepšení různých onemocnění (poruch). Příklady takových onemocnění (poruch) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, obezitu, erektilní dysfunkce, kardiovaskulární onemocnění, neuronální poranění nebo poruchy, zánět, horečku, kognitivní poruchy, poruchy sexuálního chování. Termín „terapeuticky účinná dávka“ se vztahuje na množství jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, které je dostatečné ke zlepšení symptomů onemocnění (poruchy). Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být vyráběny standardními způsoby, mimo jiné např. granulací, mícháním, rozpouštěním, enkapsulací, lyofilizaci, emulzifikací nebo vyhlazováním povrchu. Přípravky mohou být ve formě např. granulí, prášků, tablet, kapslí, sirupů, čípků, injekcí, emulzí, léčebných nápojů, suspenzí nebo roztoků. Tyto přípravky mohou být podávány různými způsoby, např. perorálními, intranazálním, transmukózním, rektálním nebo subkutánním podáním, jakož i intratekální, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intranazální, intraokulární nebo intraventrikulární injekcí. Sloučenina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také podávány spíše místním způsobem než systematickým, např. injekcí, např. formulace s trvalým uvolňováním. Následující dávkovači formy mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak předložený vynález limitovat.
Pro perorální, bukální a sublinguální podání jsou jako pevné dávkovači formy přijatelné prášky, suspenze, granule, tablety, pilule, kapsle, gelové kapsle („gelcaps“) a kaplety („caplets“). Tyto dávkovači formy mohou být připraveny např. smícháním jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelných solí nebo tautomerů s alespoň jedním aditivem nebo excipientem, např. škrobem nebo jiným aditivem. Vhodná aditiva nebo excipienty jsou sacharosa, laktosa, celulosový cukr, manitol, maltitol, dextran, sorbitol, škrob, agar, algináty, chitiny, chitosany, pektiny, tragant, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, syntetické nebo semisyntetické polymery nebo glyceridy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa a/nebo polyvinylpyrrolidon. Případně mohou perorální dávkovači formy obsahovat další složky k usnadnění podání, např. inaktivní ředící roztoky nebo lubrikans, např. stearát hořečnatý, nebo konzervační látky, např. paraben nebo kyselina sorbová nebo antioxídanty, např. kyselina askorbová, tokoferol nebo cystein, dezintegrační činidla, pojivá, zahušťovadla, pufry, sladidla, barvidla nebo vonné látky. Dále pro identifikací mohou být přidána barviva nebo pigmenty. Tablety a pilule mohou být dále podrobeny vhodným potahovacím látkám známým z dosavadní techniky.
* ·
Tekuté dávkovači formy pro perorální podání mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných emulzí, sirupů, léčebných nápojů, suspenzí, kašovitých směsí nebo roztoků, které mohou obsahovat inaktivní ředící roztok, např. vodu. Farmaceutické formulace mohou být připraveny jako tekuté suspenze nebo roztoky za použití sterilní tekutiny, například, ale není to nikterak limitováno, olej, voda, alkohol a jejich kombinace. Kvůli perorálnímu nebo parenterální mu podání mohou být přidány farmaceuticky přijatelné surfaktanty, suspendační prostředky, emulgátory.
Jak je uvedeno výše mohou suspenze zahrnovat oleje. Tyto oleje zahrnují, ale není to nikterak limitováno, arašídový olej, sezamový olje, bavlníkový olej, kukuřičný olej a olivový olej. Preparáty ve formě suspenze mohou také obsahovat estery mastných kyselin, např. ethyl-oleát, izopropyl-myristát, glyceridy mastných kyselin a acetylované glyceridy mastných kyselin. Formulace ve formě suspenze mohou také zahrnovat alkoholy, například, ale není to nikterak limitováno, ethanol, izopropylalkohol, hexadecylalkohol, glycerol a propylenglykol. Ethery, například, ale není to nikterak limitováno, poly(ethylenglykol), uhlovodíky z minerálního oleje, např. minerální olej a petrolátum; a ve formulacích ve formě suspenze může být také používána voda.
Pro intranazální podání (např. k dodání sloučenin do mozku) nebo podání ve formě inhalace (např. k dodání sloučenin skrz plíce) mohou být farmaceutické formulace ve formě roztoku, spreje, suchého prášku nebo aerosolu obsahujícího jakákoliv vhodná rozpouštědla nebo případně další sloučeniny, například, ale není to nikterak limitováno, stabilizátory, antimikrobiální agens, antioxidanty, pH modifikátory, surfaktanty, biologicky dostupné modifikátory a jejich kombinace. Příklady intranazálních formulací a způsoby podání mohou být nalezeny v WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, patentu US ě. 6,180,603 a patentu US ě. 5,624,898. Propelanty pro aerosolovou formulaci mohou zahrnovat stlačený vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo nízkovroucí rozpouštědlo na bázi uhlovodíku. Sloučenina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodně dodávány ve formě aerosolového spreje v rozprašovači nebo podobně.
4
Injikovatelné dávkovači formě obecně zahrnují vodné suspenze nebo olejovité suspenze, které mohou být připraveny pomocí vhodného dispergátoru nebo smáčedla a suspendačního prostředku. Injikovatelné formy mohou být v roztoku nebo ve formě suspenze, jenž jsou připraveny s rozpouštědlem nebo ředícím roztokem. Přijatelná rozpouštědla nebo nosiče zahrnují sterilizovanou vodou, Ringerův roztok nebo izotonický vodný fyziologický roztok. Alternativně mohou být jako rozpouštědla nebo suspendační prostředky používány sterilní oleje. Výhodně je olej nebo mastná kyselina netěkavá, včetně přirozených nebo syntetických olejů, mastných kyselin, mono-, di- nebo tri-glyceridů.
Pro injekci může být farmaceutická formulace prášek vhodný pro rekonstituci s vhodným roztokem, jak je uvedeno výše. Příklady takových prášků zahrnují, ale není to nikterak limitováno, prášky lyofilizované, rotačně nebo rozprašovacím způsobem sušené, amorfní prášky, granule, precipitáty nebo částice. Pro injekci mohou formulace případně obsahovat stabilizátory, pH modifikátory, surfaktanty, biologicky dostupné modifikátory a jejich kombinace. Sloučeniny mohou být připraveny pro parenterální podání injekcí, např. injekční bolus nebo kontinuální infuze. Jednotková dávkovači forma pro injekci může být v ampulích nebo vícedávkových zásobnících.
Pro rektální podání mohou být farmaceutické formulace ve formě čípků, masti, klyzma, tablety nebo krému pro uvolňování sloučeniny ve vnitřnostech, eso vité flexuře a/nebo konečníku. Rektální čípky jsou připraveny smícháním jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo tautomerů sloučeniny s přijatelnými nosiči, např. kakaový olej nebo polyethylenglykol. Tyto rektální čípky jsou za normální teploty tuhé a při vyšších teplotách, např. v těle nebo konečníku, tekuté. Při přípravě želatiny lehkého typu a čípků mohou být používány také oleje. Při přípravě suspenze může být používána, voda, fyziologický roztok, vodná dextrosa a roztoky příbuzných cukrů a glyceroly, kde suspenze mohou také obsahovat suspendační prostředky, např. pektiny, karbomery, methylcelulosu, jakož i pufry a konzervační látky.
•
Kromě výše uvedených reprezentativních dávkovačích forem spadají do předloženého vynálezu i farmaceuticky přijatelné excipienty a nosiče, které jsou obecně známé odborné veřejnosti. Tyto excipienty a nosiče jsou popsány např. v „Remingtons Pharmaceutical Sciences“ Mack Pub. Co., New Jersey (1991), zde je uvedeno jako odkaz.
Formulace podle předloženého vynálezu mohou být připraveny, jak je uvedeno níže, pro krátký či dlouhodobý účinek, rychlé uvolnění a postupné uvolňování. Farmaceutické formulace mohou být tedy připraveny pro řízené uvolňování nebo pro pomalé uvolňování.
Běžné přípravky mohou také obsahovat např. micely nebo lipozómy nebo některou další enkapsulovanou formu nebo mohou být podávány ve formě prodlouženého uvolňování k dosažení prodlouženého uchování a/nebo „delivery“ efekt. Tudíž farmaceutické formulace mohou být lisovány do pelet nebo válečků a implantovány intramuskulárně nebo subkutánně jako depotní injekce nebo jako implantáty, např. stenty. Tyto implantáty mohou zahrnovat známé inertní materiály, např. silikony a biologicky degradovatelné polymery.
Termín „terapeuticky účinná dávka“ se vztahuje na takové množství sloučeniny, které má za následek zlepšení symptomů. Specifické dávky mohou být upraveny v závislosti na stavu onemocnění, věku, tělesné váze, základních zdravotních stavech, pohlaví, stravě subjektu, dávkovaých intervalech, způsobech podání, míře exkrece a kombinaci léčiv. Jakákoliv z výše uvedených dávkovačích forem obsahujících účinná množství patří do rutinního experimentu, a tudíž patří i do rozsahu předloženého vynálezu. Terapeuticky účinná dávka může být různá v závislosti na způsobu podání a formě dávky. Výhodná sloučenina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu je formulace, která vykazuje vysoký terapeutický index. Terapeutický index je rozsah dávky mezi toxickým a efektivním účinkem, který může být vyjádřen jako poměr mezi hodnotami LD50 a ED50. Hodnota LD50 je dávka, která usmrtí 50% populace, a ED50 je dávka, která má terapeutický účinek u 50% populace. Hodnoty LD50 a ·· ·♦ *· ·
ED50 jsou stanoveny standardními farmaceutickými způsoby na zvířecích buněčných kulturách nebo experimentálních zvířatech.
Předložený vynález také poskytuje způsoby zvyšující aktivitu MC4-R u lidí či zvířat. Způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny nebo přípravku podle předloženého vynálezu uvedenému savci nebo zvířeti. Účinná množství sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují ta množství, která aktivují MC4-R a jsou detekovatelná např. testy popsanými níže v názorných příkladech nebo kterékoliv jiné známé způsoby pro detekci signální transdukce při biochemické cestě přes aktivaci G-proteinu spřaženého s receptory, např. měření zvýšených hladin cAMP v porovnání s kontrolou. Tudíž termín „aktivující“ znamená schopnost sloučeniny iniciovat detekovatelný signál. Účinná množství mohou také zahrnovat množství, která zmírňují symptomy MC4-R poruchy, léčitelná aktivací MC4-R.
MC4-R porucha nebo nemoc zprostředkovaná MC4-R, která může být léčitelná poskytnutými způsoby, zahrnuje jakoukoliv biologickou poruchu nebo onemocnění, na kterém se podílí MC4-R, nebo kde inhibice MC4-R potenciuje biochemickou cestu, která je defektivní u poruch nebo stavu onemocnění. Příklady takových onemocnění zahrnují obezitu, erektilní dysfunkce, kardiovaskulární poruchy, neuronové poranění nebo poruchy, zánět, horečku, kognitivní poruchy, diabetes 2.typu, polycystické ovariální onemocnění, Syndrom X, komplikace při obezitě a diabetes a poruchy sexuálního chování. Ve výhodném provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny, přípravky a způsoby, které jsou účinné pro redukci příjmu energie a tělesné hmotnosti; redukci sérového insulinu a hladin glukosy; zmírnění inzulínové rezistence; a snížené sérových hladin volných mastných kyselin. Zejména je předložený vynález výhodný při léčených takových poruch a onemocnění, která souvisejí s obezitou nebo diabetem 2.typu.
Termín „léčení“ v souvislosti s předloženým vynálezem tedy znamená zmírnění symptomů souvisejících s poruchou nebo onemocněním, nebo zastavení další progrese nebo zhoršení těchto symptomů, nebo prevenci, nebo profylaxi onemocnění nebo poruchy. Například v souvislosti s obezitou může úspěšné léčení zahrnovat zmírnění symptomů nebo zastavení progrese onemocnění, které je měřeno redukcí tělesné hmotnosti, nebo redukci množství potravy nebo příjmu ·«»·····
4· 4 · · energie. Tudíž úspěšné léčení diabetů l.typu nebo 2.typu může zahrnovat zmírnění symptomů nebo zastavení progrese onemocnění, které je měřeno snížením sérové glukosy nebo hladiny insulinu např. u pacientů s hyperinzulinemií nebo hyperglykémií.
Tudíž obecně popsaný předložený vynález bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak předložený vynález limitovat.
Příklady provedeni vynálezu
V příkladech provedení vynálezu byly použity následující zkratky:
ACN: Acetonitril DCM: Dichlormethan DIEA: Diizopropylethylamin DMF: Dimethylformamid DMSO: Dimethylsulfoxid
EDCI: l-Ethyl-J-^-dimethylaminopropyljkarbodiimid-hydrochlorid
HCI: Kyselina chlorovodíková
HPLC: Vysokoúčinná kapalinová chromatografie
KOH: Hydroxid draselný
MeOH: Methanol
PyBOP: Benzotriazol- 1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium-hexafluorfosfát TFA: Kyselina trifluoracetová THF: Tetrahydrofuran TMOF: Trimethylorthoformiát
Příklad 1
Příprava (4-{[l-((3J?)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid
Krok 1. Příprava [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-A-[2-(2,4-dichloro-fenyl)ethy 1 ] karb ox am i du.
·« ·· ·♦ »* ···* • ♦ · · » · ♦ ·
Do směsi 2-(2,4-dichlorfenyl)ethylaminu (20,2 mmol), 4-azidobenzoové kyseliny (22,2 mmol) a EDCI (22,2 mmol) v THF se při pokojové teplotě přidá DIEA (40,2 mmol). Směs se míchá přes noc a odstraní THF. Zbytek se zředí ethylacetátem, promyje IN HCI, solankou, NaHCO3 (nasyc.) a suší nad Na2SO4 a koncentruje za vzniku pevného podílu, který se čistí na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexany (1:4), čímž se získá [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-Ar-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid (93%).
Krok 2. Příprava (4-{[l-((3/í)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2cyklohexylvinyl]-amino }fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid.
Do roztoku [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu (2,56 mmol) v THF se přidá tri fenyl fosfin (3,07 mmol) pří pokojové teplotě. Po 10 minutách se přidá cyklohexylizokyanát (3,07 mmol), roztok se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Do směsi se přidá (R)-2-methylpiperazin (5,12 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se odstraní THF. Zbytek se rozpustí v IN HCI a vodě, extrahuje etherem, vodná vrstva se nechá reagovat s pevným NaHCO3 a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad Na2SO4 a koncentrují, čímž se získá zbytek, který se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi, čímž se získá (4-{[l-((3/ř)-3methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-?7-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě volné báze. Báze se nechá reagovat s 1,1 ekvivalentem HCI (0,5N), rozpustí ve směsi ACN a vody a lyofilizuje, čímž se získá její mono-hydrochlorid.
HPLC: 23,05 minut
MS : MH+ = 516
Příklad 2
Příprava (4-{[l-((37?)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu na pevné fázi „Aldehyd Sasrin“ pryskyřice (0,7 mmol/g, 3,5 mmol) se promyje TMOF. Na pryskyřici se přidá TMOF, 2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamin (14,0 mmol) a »φ © φ * » ©« ··· φ κ«· ΦΦ φφ
NaH3B(CN) (20 mmol) v THF. Směs se míchá přes noc a promyje MeOH a DCM, suší za vakua, čímž se získá aminová pryskyřice. K aminové pryskyřice (2,1 mmol) v DMF se přidá 4-azidobenzoová kyselina (10,5 mmol), PyBOP (10,5 mmol) a DIEA (40 mmol). Po míchání přes noc se pryskyřice promyje MeOH a DCM, suší za vakua, čímž se získá amidová pryskyřice.
K amidové pryskyřice (1,0 g, 0,7 mmol) v THF se přidá trifenylfosfin (7 mmol) a následně cyklohexylizokyanát. Směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 5 hodin a promyje DCM a THF. Přidá se (S)-2-methylpiperazin (20 mmol) a THF. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, promyje DCM, MeOH a DCM a suší za vakua. Pryskyřice se podrobí TFA po dobu 2 hodin. Po promytí DCM se spojený roztok koncentruje a čistí na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((32?)3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino} fenyl)-27-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své bistrifluoracetátové soli.
HPLC: 23,05 minut
MS: MH+= 516
Příklad 3
Příprava [4-({ [(12:)-1-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-cyklohexylvínyl]amino}-methyl)fe-nyl]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu na pevné fázi „Aldehyd Sasrin“ pryskyřice (0,7 mmol/g, 3,5 mmol) se promyje TMOF. K pryskyřici se přidá TMOF, 2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamin (14 mmol) a NaH3B(CN)(lM v THF, 20 mmol). Směs se míchá přes noc a promyje MeOH a DCM, suší za vakua, čímž se získá aminová pryskyřice. K aminové pryskyřice (1,4 mmol) v DMF se přidá 4-brommethylbenzoová kyselina (7,0 mmol), PyBOP (7 mmol) a DIEA (28 mmol). Po 3 hodinovém míchání se pryskyřice promyje MeOH, DCM a DMSO. K pryskyřici v DMSO se přidá azid sodný (14 mmol) a směs se míchá po dobu 4 dnů a promyje vodou, MeOH, DCM, vodou, MeOH, DCM a suší.
K amidové pryskyřice (0,14 mmol) v THF se přidá trifenylfosfin (0,382 mmol) a následně cyklohexylizokyanát. Směs se zahřívá při teplotě 70°C po • to · ·* to «· to· toto ···« • · · · · · · · · · • * to·*·* to to to «·· ···· · « · ·· · · · · · ···· ···· ·· ··· toto ·· dobu 5 hodin a promyje DCM a THF. Přidá se (5j-2-methylpiperazin (1 mmol) a THF. Směs se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, promyje DCM, MeOH a DCM, nechá reagovat s TFA po dobu 2 hodin. Po promytí DCM se spojený roztok koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá [4-({[(l£')-l-((35)-3-methylpiperazinyl)2-aza-2’Cyklohexylvinyl]amino}-methyl)fenyl]-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své bis-trifluoracetátové soli.
HPLC: 24,07 minut
MS: MH+ = 530
Přiklad 4
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(czj-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino} fenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu na imobilizované trifenylfosfinové pryskyřicí
Krok 1. Příprava imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Do suspenze trifenylfosfinové pryskyřice (3 mmol/g, 30 mmol) v THF při teplotě 0°C se přidá v několika podílech pevný [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-/V-[2(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamid (30,0 mmol). Po 30 minutách se odstraní ledová lázeň. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, filtruje a promyje DCM a suší za vakua, čímž se získá imobilizovaný {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl }-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid.
Krok 2. Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(czs-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino}feny])-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid.
K polymeru vázaný fosfin-imin (1,5 mmol/g, 0,15 mmol) v THF a v baňce se přidá cyklohexylizokyanát (0,15 mmol). Baňka se zavře a zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá cis-2,6dimethylpiperazin (0,18 mmol, 1,2 ekvivalenty). Baňka se uzavře a zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin, filtruje a promyje DCM. Spojené filtráty se « 4 » * * · · • · 4 4··«
4 4 « « • 4 4 · 4 • •444*44 4* 44· koncentrují a Čistí na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cz.y-3,5dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid ve formě své bis-trifluoracetátové soli.
HPLC: 23,79 minut
MS: MH+ = 530
Příklad 5
Příprava (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cykloheptylvinyl]amino} fenyl)-A'-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid
Krok 1. Příprava cykloheptanizokyanátu.
Do ledového roztoku cykloheptylaminu (221 mmol) a aktivního uhlí (katalytické množství) v ethylacetátu při teplotě -10°C se přes nálevku po kapkách přidá předem ochlazený roztok difosgenu (265,0 mmol) v ethylacetátu. Po přidání se reakce zahřívá k refluxu přes noc a filtruje přes vrstvu Celitu. Roztok se koncentruje za vzniku hustého oleje, který se destiluje, čímž se získá cykloheptanizokyanát ve formě čiré tekutiny (67%).
Krok 2. Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cykloheptyIvinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamidu,
K fosfin-iminové pryskyřice vázané k polymeru (0,194 mmol) v THF se přidá cykloheptanizokyanát (194 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Do reakce se přidá (S)-2-methy1piperazÍn (0,23 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[l((35)-3 -methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cykloheptyI vinyl] -amino } fenyl)-77- [2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 23,18 minut
MS: MH+ - 530 • 44 ·· « · · · tf · • · · • · ··»· ·*·· ·► ·*·« to » · * · ··· • · · • * · *· «·· ato · · * · • · « • · * · · ·* ·*
Příklad 6
Příprava (4'{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyI)-2-cykloheptylvinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichIorfenyl)ethyI]karboxamid
Do roztoku fosfin-iminové pryskyřice vázané k polymeru (0,21 mmol) v THF (2 ml) se přidá cykloheptylizokyanát (0,21 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá 2,6-dimethylpiperazin (0,25 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[(ÍZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2cykIoheptylvinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyl]karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 23,70 minut
MS: MH+ = 544,3
Příklad 7
Příprava (4- {[l-((37í)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-methylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-?/-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyljkarboxamidu.
Do roztoku [4-(azadiazomvÍnyI)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu (0,18 mmol) v THF (2 ml) se přidá trifenylfosfin (0,21 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut.
Krok 2. Příprava (4-{[l-((3/ř)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-ethyl-cykIohexyl)vinyl]amino} fenyl)-2V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamidu.
K roztoku {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu se přidá 2-methylcyklohexylizokyanát (0,25 mmol) a roztok se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K polovině karboimidového roztoku se přidá THF roztok (5)-2-methylpiperazinu (0,3 mmol). Po zahřívání při teplotě • 4
70°C po dobu 2 hodin se zbytek se podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4{[ 1-((3 /ř)-3-methylpiperazinyl)( lZ)-2-aza-2-(2-methyl-cyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 24,43 minut
MS: MH+ = 530
Příklad 8
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-methylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-?/-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Do roztoku [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamidu (2,0 mmol) v THF se přidá trifenylfosfin (2,2 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut. K roztoku {4[aza(trifenylyliden)methyI]fenyÍ}-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu se přidá 2-methylcyklohexylizokyanát (2,4 mmol) a roztok se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Ke karboimidovému roztoku se přidá 2,6-dimethylpiperazin (2,4 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se zbytek podrobí purifikaci na HPLC, Čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5dimethylpiperazinyl)-2-(2-methylcyklohexyl)-vinyl]amino }fenyl)-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl] karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 24,00 minut
MS: MH+ = 544
Příklad 9
Příprava [4-({ l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-[4-(terc-butyl)cyklohexyl]vinyI)-amino)fenyl]-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava 4-(íerc-butyl)cyklohexanizokyanátu
Předem ochlazený roztok difosgenu (168,0 mmol) v ethylacetátu se přidá po kapkách přes nálevku do studeného roztoku 4-(ř-butyl)cyklohexylaminu
(140,0 mmol) a aktivního uhlí (katalytické množství) v ethylacetátu při teplotě 10°C. Po přidání se reakce zahřívá k refluxu přes noc, filtruje přes vrstvu Celitu a roztok se koncentruje za vzniku hustého oleje, který se destiluje za vakua, čímž se získá 4-(/erc-butyl)cyklohexanizokyanát ve formě čiré tekutiny (48%).
Krok 2. Příprava [4-({ l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-[4-(řercbutyl)cyklo-hexyl] vinyl }amino)fenyi] -7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
K fosfin-iminové pryskyřice vázané k polymeru (0,150 mmol) v THF se přidá 4-(/erc-butyl)cyklohexanizokyanát (0,15 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá (5')-2-methylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá [4-({l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-[4-(/ercbutyl)cyklohexylj-vinyl}amino)-fenyl]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 26,82 minut
MS: MH+ = 572
Příklad 10
Příprava [4-({(lZ)-2-aza-2-[4-(rerc-butyl)cyklohexyl]-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl)-amino)fenyl]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamidu
K fosfin-iminové pryskyřice vázané k polymeru (0,150 mmol) v THF se přidá 4-(/erobutyl)cyklohexanizokyanát (0,15 mmol). Reakce se pak zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá 2,6-dimethylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá [4-({(lZ)-2-aza-2-[4-(/erc-butyl)cyklohexyl]-l-(3,5dimethylpiperazinyl)vinyllamino)fenyl]-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 27,05 minut * · ·
MS: MH+ = 586,5
Příklad 11
Příprava (4-{[l-((3ó)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)-vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava 3,3,5-trimethylcyklohexanizokyanátu.
Předem ochlazený roztok difosgenu (178,3 mmol) v ethylacetátu se přidá po kapkách přes nálevku do studeného roztoku 3,3,5-trimethylcykIohexylaminu (148,6 mmol) a aktivního uhlí (katalytické množství) v ethylacetátu při teplotě 10°C. Po přidání se reakce zahřívá k refluxu přes noc a filtruje přes vrstvu Celitu, roztok se koncentruje za vzniku hustého oleje, který se destiluje za vakua, čímž se získá 3,3,5-trimethylcyklohexanizokyanát ve formě čiré tekutiny (56%).
Krok 2. Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu.
K fosfin-iminové pryskyřice vázané k polymeru (0,15 mmol) v THF se přidá
3,3,5-trimethylcyklohexanizokyanát (0,15 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, K reakční směsi se přidá (S)-2-methylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[l-((3Sj-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(3,3,5trimethylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 25,62 minut
MS: MH+ = 558,5 « * • · · ·
Příklad 12
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(3,3,5-trimethylcykIohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K fosfin-iminové pryskyřice vázané k polymeru (0,150 mmol) v THF se přidá 3,3,5-trimethylcyklohexanizokyanát (0,15 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá 2,6-dimethylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cís-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(3,3,5trimethylcyklohexyI)vinyl]amino}fenyl)-2V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 25,74 minut
MS: MH+ = 572,5
Příklad 13
Příprava (4-{[l-((35)-3-methyIpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohex-3-enylvinyl]amino} -fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethylikarboxamid
Krok 1. Příprava cyklohex-3-en-izokyanátu.
Roztok 3-cyklohexenyIkarboxylové kyseliny (1 mmol), difenylfosforylazidu (1,2 mmol) a triethylaminu (2,5 mmol) v toluenu se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 9 hodin.
Krok 2. Příprava [4-(l,3-diaza-3-cyklohex-3-enylpropa-l,2-dienyl)fenyl]-Ar-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu,
K roztoku izokyanátu připravenému výše se přidá imobilizovaný [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid na „Sasrin“ pryskyřici (0,24 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 6 hodin a pak promyje DCM.
Krok 3. Příprava (4-{[l-((3S')-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohex-3enylvinyl]-amino}fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
K iminové pryskyřice v THF se přidá THF roztok (5)-2-methylpiperazinu (0,5 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se pryskyřice promyje směsí MeOH a DCM, samotným DCM a nechá reagovat s TFA po dobu 2 hodin. Filtrát se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((35)3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cykIohex-3-enylvinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 22,70 minut
MS : MH+ = 514
Příklad 14
Příprava (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohex-3- enylvinyl] amino} fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K [4-( 1,3-diaza-3-cyklohex-3-enylpropa-l ,2-dienyl)fenyl]-A-[2-(2,4dichlor-fenyl)ethyl]karboxamidové pryskyřice v THF (2 ml) se přidá THF roztok 2,6-dimethylpiperazinu (0,5 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se pryskyřice promyje směsí MeOH a DCM (5x), DCM (2x) a nechá reagovat s TFA po dobu 2 hodin, filtrát se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(ci\y-3,5-dimethylpiperazinyl)-2cyklohex-3-enylvinyljamino} fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 23,18 minut
MS: MH+ = 528
Příklad 15
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimethylpiperazinyl)-3,3-dimethyIbut-lenyl] amino }-fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu • ·· *
Do roztoku {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-77-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamidu (0,05 mmol) se přidá ř-butylizokyanát (14 μΐ, 0,12 mmol) a roztok se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Do roztoku se přidá THF roztok 2,6dimethylpiperazinu (1 M, 0,1 ml, 0,1 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se roztok podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(17)-2aza-1 -(cz's-3,5-dimethylpiperazinyl)-3,3-dimethylbut-l-enyl] amino )fenyl)-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 27,05 minut
MS: MH+ = 504
Příklad 16
Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-3-cyklohexylprop-lenyl] amino }-fenyl)-A-[2-(2,4-dÍchlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1, Příprava [4-(l,3-diaza-4-cyklohexylbuta-l,2-dienyl)fenyl]-?7-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
K roztoku {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-A-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyljkarboxamidu (0,15 mmol) se přidá cyklohexylmethylthioizokyanát (0,18 mmol), roztok se zahřívá při teplotě 80°C přes noc a použije bez další purifikace.
Krok 2. Příprava (4-{[l-((35,)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-3-cyklohexylprop1 -enyl] amino} fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
Do roztoku [4-{l,3-diaza-4-cyklohexylbuta-l,2-dieny])fenyl]-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu (0,075 mmol) se přidá THF roztok (£)-2methylpiperazinu (0,15 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se roztok podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((3£)-3methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-3-cyklohexylprop-l-enyl] amino} fenyl)-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 24,26 minut
MS: MH+ = 530 • * « ·
Příklad 17
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-3-cyklohexylprop-lenyl]amino}-fenyI)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Do roztoku [4-( 1,3 -diaza-4-cyklohexylbuta-1,2-dienyl)fenyl]-A-[2-(2,4dichlor-fenyl)ethyl]karboxamidu (0,075 mmol) se přidá THF roztok 2,6dimethylpiperazinu (0,15 mmol). Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 2 hodin se roztok podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-1-(3,5dimethylpiperazinyl)-3-cyklohexylprop-l-enyl] amino }fenyl)-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 24,68 minut
MS: MH+ = 544
Příklad 18
Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklooktylvinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava cyklooktanizokyanátu.
Předem ochlazený roztok difosgenu (236 mmol) v ethylacetátu se přidá po kapkách přes nálevku do studeného roztoku cyklooktylaminu (196 mmol) a aktivního uhlí (katalytické množství) v ethylacetátu při teplotě -10°C. Po přidání se reakce zahřívá k refluxu přes noc a filtruje přes vrstvu Celitu, roztok se koncentruje za vzniku hustého oleje, který se destiluje za vakua, čímž se získá cyklooktanizokyanát (46%) ve formě čiré tekutiny.
Krok 2. Příprava (4-{[l-((35)-3-methy]piperazinyl)(lZ)-2-aza-2cyklooktylvinyl]-amino }fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
K fosfin-iminové pryskyřici vázané k polymeru (0,15 mmol) v THF se přidá cyklooktanizokyanát (0,15 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá (Ó')-2-methylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje ···· · · φ · · * • · · · · · · * · · φ φ · · * · * · ··«· ·· ··« ·· ·· dichlormethanem (2χ), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[1((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklooktyl-vinyl]amino}fenyl)-?/-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamidu ve formě bílého prášku.
HPLC: 24,59 minut
MS: MH+ = 544
Příklad 19
Příprava (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(3,5 -dimethylpiperazinyI)-2cyklooktylvinyljamino} fenyl)-Y-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K fosfin-imínové pryskyřici vázané k polymeru (0,150 mmol) v THF se přidá cyklooktanizokyanát (0,15 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá 2,6-dimethyIpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklooktylvinyl]amino}fenyl)-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 24,80 minut
MS: MH+= 558,5
Příklad 20
Příprava (4- {[ 1 -((35)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]-amino)fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava 4-methylcyklohexanizokyanátu.
Předem ochlazený roztok difosgenu (530 mmol) v ethylacetátu se přidá po kapkách přes nálevku do studeného roztoku 4-methylcyklohexylaminu (442 mmol) a aktivního uhlí (katalytické množství) v ethylacetátu při teplotě -10°C.
Po přidání se reakce zahřívá k refluxu přes noc a filtruje přes vrstvu Celitu, roztok se koncentruje za vzniku hustého oleje, který se destiluje za vakua, čímž se získá (48%) ve formě čiré tekutiny.
Krok 2. Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-díchlorfenyl)-ethyl]karboxamidu.
K fosfin-iminové pryskyřici vázané k polymeru (0,15 mmol) v THF se přidá 4-methylcyklohexanizokyanát (0,15 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá ($)-2-methylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě bílého prášku.
HPLC: 23,97 minut MS: MH+ - 530,5
Příklad 21
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]-amino }fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K fosfin-iminové pryskyřici vázané k polymeru (0,150 mmol) v THF se přidá 4-methylcyklohexanizokyanát (0,15 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. K reakční směsi se přidá 2,6-dimethylpiperazin (0,18 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice se filtruje a promyje dichlormethanem (2x), filtrát se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(4methylcyklohexyl)vinyI]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid (směs cis a trans izomeru) ve formě bílého prášku.
HPLC: 24,28 minut (32,6%) a 24,46 minut (67,3%)
MS: MH+ = 544,5 « · • « · · φ · * * ·
Příklad 22
Příprava [4-( 1,3-diaza-3-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylpropa-l ,2-dienyl)fenyl]-A-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Do roztoku {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl }-tV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamidu (0,1 mmol) se přidá bicyklo[2.2.1 jheptan-2-izothiokyanát (0,12 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 24 hodin, čímž se získá fosforan-iminový roztok.
Příklad 23
Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-bicyklo[2.2.1]hept-2ylvinyl]-amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K polovině fosforan-iminového roztoku připraveného ze sloučeniny podle příkladu 22 se přidá (S)-2-methylpiperazin (0,2 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2bicyklo[2.2.1]hept-2-ylvinyl]-amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli,
HPLC: 23,26 minut
MS: MH+ = 528
Příklad 24
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-2-bicyklo[2.2.I]hept-2-yl-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]-amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K polovině fosforan-iminového roztoku připraveného výše (příklad 22) se přidá 2,6-dimethylpiperazin (1 M v THF, 0,2 ml, 0,2 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 23.71 minut
MS: MH+ = 542 • · • « · ·
Příklad 25
Příprava (4-([2-(/rans-2-ethylcyklohexyl)( lZ)-2-aza-1 -(3,5-dimethyIpiperazinyl)vinyl]-amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava 2-ethyI-l-(hydroxyimino)cyklohexanu.
Do roztoku 2-ethylcyklohexanonu (104,3 mmol) ve vodě a ethanolu a octanu sodného (125,1 mmol) se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (156,4 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, ethanol se odstraní za sníženého tlaku a reakční směs se rozpustí ve vodě, vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují, čímž se získá 2-ethyl-l-(hydroxyimino)cyklohexan (52%) ve formě hustého oleje.
Krok 2. Příprava 2-ethylcyklohexylaminu.
Do roztoku 2-ethyl-l-(hydroxyímino)cyklohexanu (6,8 g, 48,5 mmol) v ethanolu (75 ml) se po částech přidají kousky sodíku (asi 8,0 g) a reakce se zahřívá k refluxu při teplotě 110°C přes noc. Přidá se další podíl sodíku a reakce se míchá dalších 6 hodin. Reakce se nechá reagovat s koncentrovanou HCl (12 M, 4,0 ml) ve vodě (25 ml). Ethanol se odstraní za vakua, vodná vrstva se promyje etherem (10 ml) a nechá reagovat s vodným KOH (25 ml) a extrahuje etherem (3x20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (20 ml), suší nad síranem sodným a koncentrují za vakua, čímž se získá 2-ethylcyklohexylamin ve formě bělavého oleje.
Krok 3. Příprava 2-ethylcyklohexylizokyanátu.
Do roztoku 2-ethylcyklohexylaminu (0,61 mmol) v methanolu se přidá
HCl (4,0 M v dioxanu, 0,152 ml) a směs se koncentruje, čímž se získá zbytek, ke kterému se přidá roztok fosgenu (20% v toluenu, 6,0 ml) a reakce se zahřívá při teplotě 110°C přes noc. Přebytek toluenu a fosfenu se odstraní za vakua, čímž se získá zbytek.
• · · ·
Krok 4. Příprava (4-{[2-(řrans-2-ethylcyklohexyl)(lZ)-2-aza-l-(3,5dimethylpiperazinyl)-vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Do roztoku [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-Ar-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyl]karboxamidu (0,785 mmol) v THF se přidá trifenylfosfin (0,785 mmol), roztok se míchá po dobu 10 minut a přidá k /ra«s-2-ethylcyklohexylizokyanátu připravenému výše. Roztok se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, přidá se 2,6dimethylpiperazin (0,785 mmol) a reakce se zahřívá po dobu 3 hodin při teplotě 70°C. Roztok se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[2-(/ra«5-2-ethylcyklohexyl)(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid ve formě bílého prášku. HPLC: 24,60 minut
MS: MH+ = 558,3
Příklad 26
Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-cyklohexylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava 2-cyklohexylcyklohexanizokyanátu.
Roztok 2-cyklohexylcyklohexylaminu (1,0 mmol) v methanolu se nechá reagovat s HCl (4 N v dioxanu, 0,5 ml, 2 mmol) a koncentruje, čímž se získá zbytek, který se nechá reagovat s fosgenem a zahřívá při teplotě 110°C přes noc. Přebytek toluenu a fosgenu se odstraní za vakua, čímž se získá zbytek.
Krok 2. Příprava (4-{[l-((3Sj-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-cyklohexylcyklohexyl)-vinyl]amino} fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
K izokyanátovému zbytku se přidá roztok {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu připraveného in šitu z [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu (0,6 mmol) a tri fenyl fosfinu (0,6 mmol) v THF (10 ml). Roztok se zahřívá po dobu
V*** *0 00*0 ··
000* 000 0 • 000 000 0
0 0 0 0 0
0000 00*0 00 000 00
70°C přes noc. K polovině roztoku se přidá (S)-2-methylpiperazin (0,5 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((3S)-3methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-cyklohexylcyklohexyl)-vinyl] amino jfenyl)V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 27,79 minut
MS: MH+ = 598
Příklad 27
Příprava (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(3,5 -dimethylpiperazinyl)-2-(2-cyklohexylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K polovině roztoku {4-[l, 3-diaza-3-(2-cyklohexylcyklohexyl) propal,2dienyl]fenyl}-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu připravenému výše se přidá 2,6-dimethylpiperazin (0,5 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-cyklohexyl-cyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli. HPLC: 28,52 minut
MS: MH+= 612
Příklad 28
Příprava (4-{[l-((35')-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-methoxycyklohexyl)vinyl]-amino} fenyI)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava l-(hydroxyimino)-2-methoxycyklohexanu.
Směs 2-methoxycyklohexanonu (39,0 mmol), hydroxylamin-hydrochloridu (72 mmol) a octanu sodného (48,8 mmol) v ethanolu a vodě se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Ethanol se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě a ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší a koncentrují, čímž se získá l-(hydroxyimino)-2methoxycyklohexan.
···* • « · · · · · ♦ · ···· ···· ·· ··· « * 4·
Krok 2. Příprava 2-methoxycyklohexylaminu.
Směs l-(hydroxyimino)-2-methoxycyklohexanu (1,05 mmol) a Raneyova niklu (0,5 g) v ethanolu (30 ml) se hydrogenuje (90 psi) při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu, promyje MeOH a koncentruje. Zbytek se rozpustí v MeOH, nechá reagovat s HCI (4 N v dioxanu, 4 mmol) a koncentruje, čímž se získá 2-methoxycyklohexylamin-hydrochlorid.
Krok 3. Příprava 2-methoxycyklohexanizokyanátu.
Směs methoxycyklohexylamin-hydrochloridu (0,84 mmol) a roztok fosgenu (20% v toluenu) se zahřívá při teplotě 110°C přes noc. Toluen a přebytek fosgenu se odstraní za vakua, čímž se získá zbytek.
Krok 4. Příprava (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2methoxycyklohexyl)-vinyl]amino} fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyl]karboxamidu.
K izokyanátovému zbytku se přidá roztok {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu připraveného in šitu z [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-2V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu (0,3 mmol) a trifenylfosfinu (0,3 mmol) v THF. Roztok se zahřívá po dobu 70°C přes noc. K polovině roztoku se přidá (S)-2-methylpiperazín (26 mg, 0,25 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza2-(2-methoxycyklohexyl)vinyl]amino}-fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamid (směs cis a trans izomerů) ve formě své TFA soli.
HPLC: 23,10 a 23,25 minut
MS: MH+ = 546
Příklad 29
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-methoxycyklohexyl)vinyl]-amino }fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K polovině roztoku {4-[l,3-diaza-3-(2-methoxycyklohexyl)propa-l,2dienyl]fenyl}-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu připraveného výše se přidá
2,6-dimethylpiperazin (28 mg, 0,25 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(12)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-methoxycyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid (směs cis a trans izomerů) ve formě své TFA soli.
HPLC: 23,44 a 23,66 minut
MS: MH- = 560
Příklad 30
Příprava (4- {[(1 Z)-2-aza-1-(c/s-3,5 -dimethylpiperazinyl)-2-perhydro-27ř-pyran4-ylvinyl]-amino} fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu Krok 1. Příprava 4-(hydroxyimino)-3,5,6-trihydro-27/-pyranu.
Směs 3,5,6-trihydro-2/Z-pyran-4-onu (50 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (72 mmol) a octanu sodného (61 mmol) v ethanolu se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Ethanol se odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí ve vodě a ethylacetátu, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad NaiSCL a koncentrují, čímž se získá 4(hydroxyimino)-3,5,6-trihydro-2//“pyran (88%).
Krok 2. Příprava perhydro-27/-pyran-4-ylamin-hydrochloridu.
Směs 4-(hydroxyimino)-3,5,6-trihydro-27/-pyranu (43,4 mmol) a Raneyova niklu (200 mg) v ethanolu se hydrogenuje (90 psi) při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu, promyje MeOH a koncentruje. Zbytek se rozpustí v MeOH a nechá reagovat s HCl (4 N v dioxanu, 60 mmol) a koncentruje, čímž se získá perhydro-2//-pyran-4-ylamin-hydrochlorid (89%).
Krok 3. Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cřy-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-perhydro27í-pyran-4-ylvinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
«φ φφφ φ φφ *· *♦ Φφφφ φφφφ φ φ * φ φ • · · · Φφφ φφφ φ · φ · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ Φφ»φ φφ Φφφ φφ φφ
Směs perhydro-2íř-pyran-4-ylamin-hydrochloridu (0,5 mmol) a roztok fosgenu (20% v toluenu, 4 ml) se zahřívá při teplotě 110°C přes noc. Toluen a přebytek fosgenu se odstraní za vakua. Do zbytku se přidá roztok {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl }-?/-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu připraveného in šitu z [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamidu (0,3 mmol) a trifenylfosfinu (0,3 mmol) v THF. Roztok se zahřívá po dobu 70°C po dobu 4 hodin. Do roztoku se přidá cis-2,6dimethylpiperazin (0,5 mmol) a zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l(cis-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-perhydro-2H-pyran-4-ylvinyl] amino} fenyl)-7V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 20,50 minut
MS: MH+ - 532,2
Příklad 31
Příprava (4-{[2-(řra«j-2-fenylcyklohexyl)(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-vinyl]-amino}fenyl)-/V-[2-(2,4- dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
Krok 1. Příprava 2-fenylcyklohexyloximu.
Do roztoku 2-fenylcyklohexanonu (28,6 mmol) ve vodě a ethanolu a octanu sodného (34, 4 mmol) se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (43,0 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc a ethanol se odstraní za sníženého tlaku. Reakční směs se rozpustí ve vodě a extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují, čímž se získá 2-fenylcyklohexyloxim (92%) ve formě vločkovitého bílého prášku.
Krok 2. Příprava t/'íz/í5-2-fenylcyklohexylaminu.
Do roztoku trans-2-fenylcyklohexyloximu (7,92 mmol) v ethanolu se přidají kousky sodíku (asi 3,0 g po částech). Reakce se zahřívá k refluxu při teplotě 110°C přes noc. Přidají se další kousky sodíku a reakce se míchá dalších 6 hodin. Reakční směs se nechá reagovat s koncentrovanou HCl ve vodě a ethanol se odstraní za vakua. Vodná vrstva se extrahuje etherem a neutralizuje • 4 4· * · «4 ·· • · 4 * ··· < · «
4 · 4 · 4 · · · • 4 44 4 * 4 *4 ♦ ··* 4*44 4· ·44 4* ·4 vodným KOH. Vodná vrstva se nechá reagovat s etherem, etherové vrstvy se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za vakua, čímž se získá 2-fenylcyklohexylamin ve formě hnědého oleje.
Krok 3. Příprava řra/i3-2-fenylcyklohexylizokyanátu.
Do roztoku 2-fenylcyklohexylaminu (2,28 mmol) v methanolu se přidá HCl (4,0 M v dioxanu, 0,57 ml), roztok se koncentruje a nechá reagovat s roztokem fosgenu (20% v toluenu, 16,0 ml). Reakce se zahřívá při teplotě 110°C přes noc a koncentruje za vakua.
Krok 4. Příprava (4-{[2-(íra«s-2-fenylcyklohexyl)(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-vinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
Do roztoku [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamidu (0,149 mmol) v THF se přidá trifenylfosfin (0,149 mmol).
Směs se míchá po dobu 10 minut a převede s k 2-fenylcyklohexylizokyanátu (asi 100 mg) připravenému výše. Reakce se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, přidá se 2,6-dimethylpiperazin (0,149 mmol) a reakce se zahřívá 3 hodiny při teplotě 70°C. Roztok se koncentruje a čistí HPLC, čímž se získá (4-{[2-(trans-2fenylcyklohexyl)(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-/V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě bělavého prášku.
HPLC: 24,86 minut
MS: MH+ = 606,63
Příklad 32
Příprava (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methoxycyklohexyl)vinyl]-amino} fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava 4-methoxycyklohexanizokyanátu.
Do roztoku 4-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny (2,0 mmol) v DCM se přidá oxalylchlorid a dvě kapky DMF. Po 1 hodině se odstraní DCM a toto toto to··· ·· ***** tototo · · to · to * • · to «··· · « to • to toto *···* • to·* tototo* toto toto* to· « přebytek oxalylchloridu a nechá na pumpě po dobu 10 minut. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá do roztoku azidu sodného (0,3 g) ve vodě při teplotě 0°C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak zředí chloroformem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje na 10 ml.
Roztok se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 30 minut, koncentruje a rozpustí v THF (4 ml).
Krok 2. Příprava {4-[l,3-diaza-3-(4-methoxycyklohexyl)propa-l,2dienyl]fenyl}-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
Do roztoku {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-77-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamidu připraveného in sítu z [4-(azadiazomvinyl)-fenyI]-2V-[2-(2,4dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu (0,3 mmol) a trifenylfosfínu (0,3 mmol) v THF se přidá THF roztok4-methoxycyklohexanizokyanátu připravený výše. Roztok se zahřívá při teplotě 70°C přes noc.
Krok 3. Příprava (4-{[l-((3ISj-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4methoxycyklohexyl)-vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
Do roztoku karbodíimidu (0,15 mmol) z kroku 2 se přidá (-5)-2methylpiperazin (0,25 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((35j-3methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methoxycyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid (směs cis a trans izomerů) ve formě své TFA soli.
HPLC: 21,34 a 21,95 minut
MS: MH+ = 546
Příklad 33
Příprava (4-(lZ)-2-aza-l-(cz\s-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(4-methoxycyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu ·· ·· ·· ··«· * · · · ··» ι * · · · ··· « • · · * · «·· • · · · · ·
444· ···· ·«
Do roztoku {4-[l,3-diaza-3-(4-methoxycyklohexyl)propa-l,2dienyl]fenyl}-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu (0,15 mmol) se přidá 2,6-dimethylpiperazin (0,25 mmol), roztok se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cí>-3,5dimethylpiperazinyl)-2-(4-methoxycyklohexyl)-vinyl]amino}fenyl)-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid (směs cis a trans izomerů) ve formě své TFA soli. HPLC: 21,64 a 22,24 minut
MS: MH+ = 560
Příklad 34
Příprava (4- {[ 1 -((3iS)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-fenylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyi)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Příprava l-(hydroxyimino)-4-fenylcyklohexanu.
Směs 4-fenylcyklohexanonu (28,7 mmol), hydroxylamin-hydrochloridu (36,0 mmol) a octanu sodného (60,95 mmol) v ethanolu a vodě se zahřívá při teplotě 70°C přes noc. Ethanol se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě a ethylacetátu, vodná vrstva extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy promyjí solankou, suší a koncentrují, čímž se získá l-(hydroxyimino)-4fenylcyklohexan (97%).
Krok 2. Příprava 4-fenylcyklohexylaminu.
Směs l-(hydroxyimino)-4-fenylcyklohexanu (17,4 mmol) a Raneyova niklu (300 mg) v ethanolu se hydrogenuje (90 psi) při teplotě 50°C po dobu 40 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu, promyje MeOH a koncentruje. Zbytek se rozpustí v MeOH, nechá reagovat s HCI (4 N v dioxanu, 20 mmol) a koncentruje, čímž se získá 4-fenylcyklohexylamin-hydrochlorid (100%).
Krok 3. Příprava 4-fenylcyklohexanizokyanátu.
Směs 4-fenylcyklohexylamin-hydrochloridu (0,5 mmol) a roztoku fosgenu (20% v toluenu, 4 ml) se zahřívá při teplotě 110°C přes noc. Toluen a přebytek fosgenu se odstraní za vakua, čímž se získá zbytek.
*··« ···· ·· «··
Krok 4. Příprava (4-{[l’((35')-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4fenylcyklohexyl)-vinyl]amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu.
Do zbytku izokyanátu se přidá roztok {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid připravený in šitu z [4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamidu (0,3 mmol) a trifenylfosfinu (0,3 mmol) v THF. Roztok se zahřívá po dobu 70°C přes noc. K polovině roztoku se přidá (S)-2-methylpiperazin (0,25 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza2-(4-fenylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 26,37 minut
MS: MH+ - 592
Příklad 35
Příprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cís-3,5-dimethyIpiperazinyl)-2-(4-fenylcyklohexyl)vinyl]-amino)fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
K polovině roztoku připraveného výše (sloučenin podle příkladu 34) se přidá cis-2,6-dimethylpiperazin (0,25 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje a podrobí purifikaci na HPLC, čímž se získá (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cí‘s-3,5-dimethylpiperazÍnyl)-2-(4-fenylcyklohexyl)vinyljamino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamid ve formě své TFA soli.
HPLC: 26,52 minut
MS: MH+ = 606
Příklad 36
Obecný způsob přípravy 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehydu vázaného k polystyrenu.
·«·♦ · · · 4 9 4 · · · 4 4 4 · · · « · · · · · · · * · • 4 · · · · · · · ···· ♦»·· 94 444 ·· ·· „Merrifield“ pryskyřice (1 ekvivalent) se prolévá v V-methylpyrrolidinonu (NMP) po dobu 5 minut, po kterých se přidají 2 ekvivalenty 4-hydroxy-2methoxybenzaldehydu a K2CO3 (2 ekvivalenty). Výsledná směs se odplyňuje argonem a zahřívá za stálého míchání při teplotě 120°C po dobu 18 hodin. Pryskyřice se filtruje a promyje DMF, H2O, MeOH a CH2C12. Vločky se pak suší přes noc za vakua, čímž se získá 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd vázaný k pryskyřici.
Příklad 37
Obecný způsob přípravy aminů vázaných k polystyrenu.
4-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd vázaný k pryskyřici (1 ekvivalent) se nechá za stálého míchání po dobu 18 hodin a při teplotě 23°C reagovat s 10 ekvivalenty primárního aminu v (MeO)3CH. Imin vázaný k pryskyřici se rychle promyje (3 x) bezvodým CH2C12 a okamžitě se redukuje pyridin-boranovým komplexem (5 ekvivalenty) v roztoku CH2C12, MeOH a AcOH (2:2:1) za stálého míchání při teplotě 23°C po dobu 18 hodin. Výsledný amin vázaný k pryskyřici se promyje CH2C12, MeOH, Et3N a CH2C12 a suší za vakua přes noc.
Příklad 38
Obecný způsob přípravy p-azidobenzamidů vázaných k polystyrenu.
Směs aminu vázaného k pryskyřici (1 ekvivalent), p-azidobenzoové kyseliny (10 ekvivalentů) a bezvodého CH2C12 se míchá do té doby, dokud se kyselina nerozpustí. Do této směsí se přidá DIC (3,3 ekvivalenty) a výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 23°C. Poté se pryskyřice promyje CH2C12 a bezvodým THF (pokaždé 3 x) a benzamid vázaný k pryskyřici se suší za vakua přes noc.
Příklad 39
Obecný způsob přípravy p-benzamidoiminofosforanů vázaných k polystyrenu.
Do směsi p-azidobenzamidu vázaného k pryskyřici (1 ekvivalent) a bezvodého THF se přidá Ph3P (10 ekvivalenty) při teplotě 23°C. Dochází • · k intenzivnímu bublání, které přestane po 30 minutách. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, filtruje, promyje bezvodým THF a CH2CI2 a suší za vakua přes noc, čímž se získá p-benzamidoiminofosforan vázaný k pryskyřici.
Příklad 40
Obecný způsob přípravy p-benzamidokarbodiimidů vázaných k polystyrenu.
Směs p-benzamidoiminofosforanu vázaného k pryskyřici (1 ekvivalent) a bezvodého THF se nechá za stálého míchání při teplotě 23°C a po dobu 16 hodin reagovat s izokyanátem (10 ekvivalenty). Poté se pryskyřice filtruje, promyje bezvodým THF a CH2CI2 a suší za vakua přes noc, čímž se získá pbenzamidokarbodiimid vázaný k pryskyřici.
Příklad 41
Obecný způsob přípravy p-benzamidoguanidinů vázaných k polystyrenu.
Směs p-benzamidokarbodiimidu vázaného k pryskyřici (1 ekvivalent) a bezvodý THF se nechá za stálého míchání při teplotě 23°C a po dobu 36 hodin reagovat s aminem (20 ekvivalenty). Pryskyřice se pak filtruje, promyje DMF, MeOH a CH2CI2 a suší za vakua, čímž se získá p-benzamidoguanidin vázaný k pryskyřici. Požadovaný produkt se uvolní po 3 hodinách míchání za teploty 23°C z polystyrénového nosiče směsí TFA a CH2CI2 (4:1). Pryskyřice se filtruje, promyje CH2CI2 a výsledný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá p-benzamidoguanidin ve formě své TFA soli.
Následující sloučeniny se připraví podle výše uvedených obecný způsobů: {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2cyklohexylvinyl)amino]-fenyl}-/V-(2-fenylethyl)karboxamid. LC/MS m/z 526,7 (MH+). Rt 3,15 minut.
• · *« « to {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl} -N- [2-(4-methoxyfenyl)ethyl] karboxamid. LC/MS m/z 556,8 (MH+). Rt 3,28 minut.
{4-[((lZ)“2-aza-1 - {[2-(dímethylamino)ethyl]benzylamino} -2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 561,2 (MH+). Rt 3,29 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-{[(4-fluorfenyl)methyl]-(2-pyridylmethyl)amino}vinyl)amino] fenyl }-/V-(2-fenylethyl) karboxamid. LC/MS m/z 564,7 (MH+). Rt 3,98 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-?7-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 595,6 (MH+). Rt 3,53 minut.
{4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino} -2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(4-ethylfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 554,8 (MH+). Rt 3,53 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karboxamÍd. LC/MS m/z 556,8 (MH+). Rt 3,23 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cykIohexylvinyl)~ amino]fenyl}-/V-(2-cyklohex-l-enylethyl)karboxamid. LC/MS m/z 530,8 (MH+). Rt 2,85 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 544,7 (MH+). Rt 2,02 minut.
« · • * 4 · · · · 4
4444 ···· » * ··· {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 561,2 (MH+). Rt 2,10 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(4-bromfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 605,6 (MH+). Rt 2,20 minut.
{4-[((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexyl vinyl)amino] fenyl }-jV-[2-(4-methylfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 540,8 (MH+). Rt 2,10 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino] -2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl]-7V-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 561,2 (MH+). Rt 2,10 minut.
[4-( {(1 £)-2-aza-1 -[({1 -[(4-chlorfenyl)methyl]-5-methylimidazol4yl}mentyl)amino]-2-cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-?/-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 614,2 (MH+). Rt 2,20 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-JV-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 556,8 (MH+). Rt 3,27 minut.
(4-{[(l£)-2-aza-2-cyklohexyl-l-(4-methylpiperidyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 516,5 (MH+). Rt 3,35 minut, {4-[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-piperazinylvinyl)amino] fenyl }-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 503,5 (MH+). Rt 3,33 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-(l,4-diazaperhydroepinyl)vinyl)amino]-fenyl }7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 517,5 (MH+). Rt 3,36 minut.
β · « (4- {[ 1 -(2,5 -trťms-dimethylpiperazinyl)( lZ)-2-aza-2-cyklohexyl vinyl] amino} fenyl)-?7-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 531,5 (MH+). Rt 3,42 minut.
(4-{[(IZ)-2-aza-l-(2,5-diazabicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 557,6 (MH+). Rt 3,52 minut.
(4-{[l-((3/ř)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-/V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 517,5 (MH+). Rt 3,36 minut.
{4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl] [(4-ethylfenyl)methyl] -amino} -3 methylbut-1 -enyl)amino] fenyl} -/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl] -karboxamid.
LC/MS m/z 583,6 (MH+). Rt 3,58 minut.
(4-[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-3methoxyfenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 547,5 (MH+). Rt 3,25 minut.
(4-[l-((35')-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-2chlorfenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 552,0 (MH+), Rt 3,32 minut.
(4-{[l-((3iS)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-3methylfenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 531,5 (MH+). Rt 3,30 minut.
(4- {[ 1 -((35)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino} -5-chIor2-methoxyfenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid. LC/MS m/z 582,0 (MH+). Rt 3,48 minut.
Příklad 42
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 43-59
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-/7-(2(2,4-dichlorfenyl)ethyI]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a za stálého míchání ochladí na teplotu 0°C. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-/7-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin, pak filtruje a promyje suchým DCM a {4(aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-77-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný na pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátů z amin-hydrochloridů
Do 1 g amin-hydrochlorid v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%) a suspenze se zahřívá k refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza izokyanátů z karboxylových kyselin
Do 1 mmol karboxylové kyseliny rozpuštěné v 5 ml DCM se přidá 1 mmol triethylaminu a 1 mmol difenylfosforazidátu. Reakce se míchá pod dusíkem po dobu 30 minut při teplotě 0°C, pak při teplotě 50°C po dobu 3 hodin. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za vakua a k připravení zásobního roztoku izokyanátů, který se použije bez dalšího Čištění, se přidá suchý THF.
Krok 4. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (krok 1 výše; 1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátů z kroků 2 nebo 3 výše a suspenze se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
• # « » · « • · · a
Krok 5. Syntéza guanidinu
Reakční směs v kroku 4 výše se ochladí na pokojovou teplotu, přidají se 2 ekvivalenty piperazinu a reakční směs se za stálého míchání zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin a ochladí. Reakční směs se pak filtruje, promyje THF a spojené filtráty se koncentrují za vakua. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by mohl být dále čištěn HPLC na reverzní fázi.
Obecné schéma pro sloučeniny podle příkladů 43*59
Příklad 43
Syntéza (4-{[řrí7rts-2-methylcyklohexyl)(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]-amino)fenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyIiden)methyl]fenyl)-77-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-ň/-[2-(2,4• ♦ · • · · · ··♦ · · · · • · · · * · ·«· ··· ·· ··· ·* dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin, pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl }-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g íra«j-2-methylcyklohexylamin-hydrochloridu (připravený hydroborací 2-methylcyklohexenu podle H. C. Browna et al, Tetrahedron, 43, No, 18, 4071-4078 (1987)) v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%) a suspenze se zahřívá k refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách), roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše a suspenze se míchá for 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu, přidají se 2 ekvivalenty cis-2,6-dimethylpiperazinu a reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Reakční směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografii na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,55 minut
MS: MH+ = 544,5 * *
4« 4 4 * 4 * · 4 · · · · • «*4 ·«·· «4 444 ·· 4*
Příklad 44
Syntéza (4-{[l-((3R)-3-methylpiperazinyl)-2-((lS,25)-2-methylcyklohexyl)(lZ)2-azavinyl] amino} fenyl]-N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a pak filtruje, promyje suchým DCM a {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g íraziJ-2-methylcyklohexylamin-hydrochloridu (připravený hydroborací 2-methylcyklohexenu podle H. C. Browna et al, Tetrahedron, 43,
No. 18, 4071-4078 (1987)) v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%) a suspenze se zahřívá k refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách), roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše a suspenze se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty (R)-2-methylpiperazinu. Reakční směs se pak zahřívá při ♦ · · · teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek Čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,27 minut
MS: MH+ = 530,5
Příklad 45
Syntéza (4-{[(lZ)-2-aza-2-(2,6-dimethylcyklohexyl)-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]-amino }fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyI)ethyI]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-Ar-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-;V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl}-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g 2,6-dimethylcyklohexylamin-hydrochloridu (připravený reduktivní aminací 2,6-dimethylcyklohexanonu podle Sukanta Bhattacharyya Tetrahedron, Synlett, 11, 1781-1783 (1999)) v baňce s kruhovým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%) a suspenze se zahřívá k refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu ** · · φ
Κ fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše a suspenze se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty cis-2,6-dimethylpiperazinu. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí, výsledná směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,6-7,9 minut
MS: MH+ =55
Příklad 46
Syntéza (4- {[ 1 -((3S,5,5)-3,5-dimethylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-/V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a pak filtruje, promyje suchým DCM a {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g amin-hydrochloridu v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%), suspenze se zahřívá k • · « ·· ·
refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše, suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty (25,65)-2,6-dimethylpíperazinu (připravený podle E. Jon Jacobson Tetrahedron, J. Org. Chem. 60,4177-83 (1995)) a reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Reakční směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále Čistit HPLC na reverzní fázi.
HPLC: 7,3 minut
MS: MH+ = 530,3
Příklad 47
Syntéza (4-{[(lZ)-2-aza-2-(2,3-dimethylcyklohexyl)-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]-amino }fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol tri fenyl fosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azídu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-JV-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po **·· dobu 8 hodin a pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl} -7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g 2,3-dimethylcyklohexylamin-hydrochloridu v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Suspenze se pak se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty t?i'í-2,6-dimethylpiperazinu. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,97 minut
MS: MH+ = 558,5
Příklad 48
Syntéza (4-{[l-((35')-3-methylpiperazinyl)-2-(řrans-2-methylcykloheptyl)(lZ)-2azavinyljamino} fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-77-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu φ φ φ φφφ ·«« · φ··* mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyIiden)methyl]fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g řranď-2-methylcykloheptylamin-hydrochloridu (připravený hydroborací 2-methylcykloheptenu podle H. C. Browna Tetrahedron, Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)) v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Suspenze se pak se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty (5)-(+)-2-methylpiperazinu. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,9 minut
MS: MH+ = 544,3
0« · 0 • 0 « · · ·
Příklad 49
Syntéza (4-{[l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-((/róř«ó-2-methylcyklohcptyl)(lZ)-2azavinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl}-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-JV-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl }-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g trans-2-methylcykloheptylamin-hydrochloridu (připravený hydroborací 2-methylcykloheptenu podle H. C. Browna Tetrahedron, Tetrahedron, 43, No. 18,4071-4078 (1987)) v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Suspenze se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty cis-2,6-dimethylpiperazinu. Reakční směs se zahřívá při teplotě ·*·
9 • · ·· •9 99··
70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 24,3 minut
MS: MH+ = 558,5
Příklad 50
Syntéza (4- {[ 1 -((3S)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-(/ranj-4-methylcyklohexyl)vinyl]amino)fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-W-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvínyl)fenyI]-V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl}-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z karboxylové kyseliny
Do 1 mmol Zranj-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny rozpuštěné v 5 ml DCM se přidá 1 mmol triethylaminu a 1 mmol difenyl-fosforazidátu. Výsledná směs se míchá pod dusíkem po dobu 30 minut při teplotě 0°C a pak při teplotě 50°C po dobu 3 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za vakua a k vytvoření zásobního roztoku izokyanátu, který se používá bez další purifikace, se přidá suchý THF.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu • Μ · * · ·
Κ fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátů z kroku 2 výše. Suspenze se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty (iS')-(+)-2-methylpiperazinu. Reakční směs se za stálého míchání zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,59 minut
MS: MH+ = 530,3
Příklad 51
Syntéza (4-{[l-(-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(ímn.s-4-methylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-77-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-77-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-77-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátů z karboxylové kyseliny
Do 1 mmol karboxylové kyseliny rozpuštěné v 5 ml DCM se přidá 1 mmol triethylaminu a 1 mmol difenylfosforazidátu. Reakce se pak míchá pod dusíkem
9« ·· ♦ · · » • · • · ·*4* · * * · • · « « · · • * · · · * « « · · · · ··· ·· ·* *· ·«·« ♦ * • ·· po dobu 30 minut při teplotě 0°C, pak při teplotě 50°C po dobu 3 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za vakua a k vytvoření zásobního roztoku izokyanátu, který se používá bez další purifikace, se přidá suchý THF.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 3. Suspenze se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty cří-2,6-dimethylpiperazin. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,92 minut
MS: MH+ = 544,3
Příklad 52
Syntéza [4-({l-((35')-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-[4-(trifluormethyl)cyklohexyl]-vinyl }amino)fenyl]-N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-JV-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadÍazomvinyl)fenyl]-V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4·« «·«« [aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-V-[2-(2,4-dÍchlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z karboxylové kyseliny
Do 1 mmol karboxylové kyseliny rozpuštěné v 5 ml DCM se přidá 1 mmol triethylaminu a 1 mmol difenylfosforazidátu. Reakce se pak míchá pod dusíkem po dobu 30 minut při teplotě 0°C, pak při teplotě 50°C po dobu 3 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za vakua a k vytvoření zásobního roztoku izokyanátu, který se používá bez další purifikace, se přidá suchý THF.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se ekvivalenty (S)-(+)-2-methylpiperazin. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Reakční směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografii na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,59 minut
MS: MH+ = 584,3
Příklad 53
Syntéza (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(3-methoxycyklohexyl)vinyl]-amino} fenyl)-W-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfínu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-2V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl} -V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z karboxylové kyseliny
Do 1 mmol 3-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny rozpuštěné v 5 ml DCM se přidá 1 mmol triethylaminu a 1 mmol difenyl-fosforazidátu. Reakční směs se pak míchá pod dusíkem po dobu 30 minut při teplotě 0°C, pak při teplotě 50°C po dobu 3 hodin. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za vakua a k vytvoření zásobního roztoku izokyanátu, který se používá bez další purifikace, se přidá suchý THF.
Krok 3. Syntéza karbodíimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty (5)-(+)-2-methylpiperazin. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografii na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 6,95 minut
MS: MH+ = 546,3 φφ φφφφ
Příklad 54
Syntéza (4- {[ 1 -((35)-3-methylpiperazinyl)-2-((25,35,15,5/ř)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl)(l Z)-2-azavinyliamino} fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyljkarboxamid
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-7V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-?V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl }-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g (15,25,35,57ř)-(+)-izopinokamfeyIamin-hydrochloridu v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 6 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Výsledná suspenze se pak se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 2 ekvivalenty (5)-(+)-2-methylpiperazin. Reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, • φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ·· φφφ φφ φφ promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi.
HPLC: 8,68 minut
MS: MH+= 570
Příklad 55
Syntéza (4-{[l-((35)-3-methylpÍperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2,2-dimethylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-Y-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4díchlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza( tri fenylyliden)methyl] fenyl }-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 0,5 g 2,2-dimethylcyklohexamin-hydrochloridu v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 4,5 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Suspenze se pak zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
• ·
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 1,2 ekvivalenty (S)-(+)-2-methylpiperazin. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografii na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylamínem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 7,93 minut
MS: MH+= 544
Příklad 56
Syntéza (4-{[(lZ)-2-aza-2-(2,2-dimethylcyklohexyl)-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]-amino} fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl} -N-(2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl} -7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 0,5 g 2,2-dimethylcyklohexamin-hydrochloridu v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 4,5 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Výsledná suspenze se pak se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
• ·
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 1,2 ekvivalenty 2,6-dimethylpiperazin. Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 8,10 minut
MS: MH+= 558,6
Příklad 57
Syntéza (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl)vinyl]amino}fenyl)-2V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g izopinokamfeylamin-hydrochloridu baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 8 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Výsledná suspenze se pak se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 1,2 ekvivalenty 2,6-dimethylpiperazin. Výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná reakční směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 8,83 minut
MS: MH+= 584, 6
Příklad 58
Syntéza (4-{[l-((35j-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2,6,6-trimethylbicyklo[3.1. l]hept-3-yl)vinyl] amino }fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylylíden)methyl]fenyl}-V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý • •Μ dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyIiden)methyl]fenyl}-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřici se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z amin-hydrochloridu
Do 1 g izopinokamfeylamin-hydrochloridu v baňce s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem se přidá 8 ml roztoku fosgenu v toluenu (20%). Výsledná suspenze se pak se zahřívá při refluxu (110°C), dokud není čirá (obvykle po asi 2-8 hodinách). Roztok se ochladí a koncentruje za vakua a výsledný izokyanát se buď destiluje nebo použije jako takový.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 1,2 ekvivalenty (S)-(+)-2-methylpiperazinu. Výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se pak filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 8,73 minut
MS: MH+ = 570,6
Příklad 59
Syntéza (4-{[l-((3S,55')-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]-amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyI)ethyl]karboxamidu
Krok 1. Syntéza imobilizovaného {4-[aza(trifenylyliden)methyl]fenyl}-V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamidu mmol trifenylfosfinu vázaného k pryskyřici v baňce s kulatým dnem se suspenduje v THF a ochladí na teplotu 0°C za stálého míchání. Pak se pomalu v malých podílech přidá 1 mmol azidu ([4-(azadiazomvinyl)fenyl]-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid) a baňka se otevře, aby mohl unikat vzniklý dusík. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakce míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Výsledná směs se pak filtruje, promyje suchým DCM a {4[aza(trifenylyliden)methyl] fenyl}-V-[2“(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid imobilizovaný k pryskyřicí se suší za vakua po dobu 8 hodin.
Krok 2. Syntéza izokyanátu z karboxylových kyselin
Do 1 mmol Zrans-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny rozpuštěné v 5 ml DCM se přidá 1 mmol triethylaminu a 1 mmol difenylfosforazidátu a se reakce pak míchá pod dusíkem po dobu 30 minut při teplotě 0°C, pak při teplotě 50°C po dobu 3 hodin. Dále se reakce ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za vakua a k vytvoření zásobního roztoku izokyanátu, který se používá bez další purifikace, se přidá suchý THF.
Krok 3. Syntéza karbodiimidu
K fosfiniminu vázanému k pryskyřici (1 mmol) a suspendovanému v suchém THF se přidá 1 mmol izokyanátu z kroku 2 výše. Suspenze se pak míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70°C v uzavřené baňce.
Krok 4. Syntéza guanidinu
Reakční produkt z kroku 3 výše se ochladí na pokojovou teplotu a přidají se 1,2 ekvivalenty (2S,65)-2,6-dimethylpiperazinu (připravené podle E. Jon Jakobsona Tetrahedron, J. Org. Chem. 60,4177-83 (1995)). Reakční směs se zahřívá při teplotě 70°C za stálého míchání po dobu 2 hodin a ochladí. Výsledná směs se filtruje, promyje THF a spojený filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% methanolu v DCM s 2% triethylaminem. Finální produkt by se mohl dále čistit HPLC na reverzní fázi. HPLC: 8,21 minut
MS: MH+ = 544,5
Příklad 60
Syntéza (acetyloxy)methyl(25)-4-((£')-{[4-({[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}karbonyl)-fenyl]amino} {[(15,25,3,S',57?)2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1] hept-3yl]imino}methyl)-2-methylpiperazin-l-karboxylát
Syntéza výše jmenované sloučeniny zahrnuje acylaci produktu připraveného podle příkladu 54 za podmínek uvedených v J. Alexandr Tetrahedron, J. Med. Chem. 31, 318-322 (1988),
Příklady 61-113
Sloučeniny podle příkladů 61-113 v tabulce níže se připraví způsobem, který je podobný výše popsaným způsobům (např. příklad 8) nebo podle následujících obecných způsobů.
Obecný způsob syntézy karboxamidů
Do roztoku aminu (1,0 ekvivalent) a 4-azidobenzoové kyseliny (1,0 ekvivalent) nebo 4-nitrobenzoové kyseliny (1,0 ekvivalent) v THF se přidá EDCI (1,5 ekvivalent) a směs se míchá při pokojové teplotě (8-12 hodin), odstraní se THF a zbytek se resuspenduje v ethylacetátu, promyje vodou, suší síranem sodným, koncentruje a čistí chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexany nebo chlorform/methanol.
Obecný způsob syntézy guanidinů
A. Z azidokarboxamidů
Do roztoku odpovídajícího azidokarboxamidů (1,0 ekvivalent) v THF se přidá trifenylfosfin (1,0 ekvivalent) při pokojové teplotě. Po 8 hodinách se přidá odpovídající izokyanát (1,3 ekvivalenty) a roztok se zahřívá při teplotě 55-80°C přes noc. Do směsi se přidá amin (1,3 ekvivalenty). Po zahřívání při stejné teplotě po dobu 2 hodin se THF odstraní. Zbytek se resuspenduje v ethylacetátu, • · · · · · ···* · · ·«»· ♦ · · · • * *««·· · promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentruje a čistí chromatografii na silikagelu (CHCH/MeOH 90:10+0,1 % EtjN 2% EtjN). Finální produkty by mohly bý dále čištěny HPLC na reverzní fázi.
B. Z nitrokarboxamidů
Nitrokarboxamid se vytřepe v ethanolu (nebo methanolu) a propláchne suchým dusíkem. Do tohoto roztoku se zavede aktivovaný Pd/C (10% w/w, 0,1 ekvivalent) a směs se hydrogenuje po dobu asi 30 minut, nebo dokud není reakce hotová podle LC/MS. Směs se pak filtruje přes Celit, koncentruje za vakua a použije jako taková do dalšího kroku.
Do 0,5 M acetonového roztoku (0°C ledová lázeň) obsahujícího amin (1 ekvivalent) a uhličitan sodný (3 ekvivalenty) se po kapkách přidá thiofosgen (3 ekvivalenty). Po 2 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za vakua (k odstranění rozpouštědla a přebytku thiofosgenu). Zbytek se vytřepává v ethylacetátu a promyje vodou, suší síranem sodným a pak koncentruje za vakua, čímž se získá izothiokyanát. Do roztoku výsledného izothiokyanátu v suchém THF (0,5 M roztok) se přidá amin (1,5 ekvivalenty). Po míchání přes noc se reakční směs koncentruje za vakua a thiomočovinový produkt se rozpustí v ethylacetátu nebo DCM a čistí zrychlenou chromatografii.
Do roztoku thiomočoviny v suchém THF (0,1 M) se přidá EDC (2 ekvivalenty) a roztok se zahřívá při refluxu (~ 80°C vnější teplota) po dobu 60 minut. Po této době se směs ochladí na pokojovou teplotu, převede za stálého mícháni do ledové lázně na 15 minut. Přidá se DCM roztok obsahující amin (2 ekvivalenty) a reakce se míchá při pokojové teplotě. Po 20 minutách se reakce zředí ethylaeetátem a promyje vodou. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylaeetátem a spojené organické vrstvy se po zahuštění za vakua čistí zrychlenou chromatografii na silikagelu (typicky nejprve eluce s 10% MeOH v DCM, poté se do mobilní fáze přidá 2% triethylamin) a/nebo preparativní HPLC na reverzní fázi.
Výchozí látky a meziprodukty
Potřebné výchozí látky a meziprodukty odpovídající příkladům v tabulkách jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby • to to · ···· ··· ·· * * · · to · to to to· * • · · · ···>· toto·· to··· ·· ··· * ·· známými odborné veřejnosti, způsoby uvedenými v předchozích příkladech nebo následujícími způsoby.
Příprava nekomerčních fenylethylaminů
Fenyethylaminy používané při přípravě sloučenin podle příkladů 83, 87 a mohou být připraveny podle J. Weinstock Tetrahedron, J. Med. Chem. 11661176 (1987) nahrazením nitromethanu, resp. nitroethanu, nitropropanu a nítrobutanu.
Příprava [2 S nebo R]-2-amino-3-[2,4-dichlorfenyl] propan-l-olu
Připravený z L nebo D 2,4-dichlorfenylalaninu podle J. Org. Chem. 65,
No. 16, 503 (2000).
Příprava 6-chlor-3,4-dihydro-l/7-naftalen-2-onu
Připravený podle Journal of Amer. Chem. Soc. 119, 12722-12726 (1997) a
Org Synthesis, 51, 109 (1971).
Příprava ó-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylaminu
Aza[6-chlor-(2-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)]diazomethan může být připraven podle J. Org. Chem. 60, 4324-4330 (1995) (podle předepsaného postupu s výjimkou spočívající v tom, že mesylátový meziprodukt se konvertuje na azid bez purifikace na silikagelu). Aza[6-chlor(2-1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]diazomethan (1,0 ekvivalent) se pak rozpustí v THF, ke kterému se přidá trifenylfosfin (1,0 ekvivalent) a reakční směs nechá míchat při 70°C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 5% KOH a k vytvoření jedné fáze se přidá další THF. Roztok se míchá další 1 hodinu při teplotě 70°C. Veškeré THF se odstraní a KOH vrstva se extrahuje CHCI3 (3x). Spojené organické extrakty se promyjí 1 N HCl (2x) a organická fáze se odstraní. Vodná vrstva se dále nechá reagovat s 5% KOH (5 ml) a tímto způsobem vzniklý amin se extrahuje CHCI3 (3x). Chloroformové extrakty se dále promyjí solankou a suší síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za vakua se získá čistý amin.
toto ·· « toto to * « · * · · to » · to • · · « · · to ·· to • « ·· «··** ···· to·** ·· ·«· *· *«
100
Příprava 6-fluor-3,4-dihydro-l.ř/-naftalen-2-onu
4-Fluorfenyloctová kyselina (1 ekvivalent) se rozpustí v dichlorethanu (1,3 M) obsahující SOCI2 (3 ekvivalenty). Směs se refluxuje po dobu 90 minut a rozpouštědlo se odstraní. Roztok tohoto surového produktu v CH2CI2 se přidá po kapkách v průběhu 60 minut do AICI3 (2 ekvivalenty) v CH2C12 (0,4 M) o teplotě 0°C. Poté se při teplotě 0°C po dobu 45 minut zavádí ethylen, načež směs se míchá dále při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a následně se směs zchladí na teplotu 0°C. Organická fáze se promyje IN HCI (2x), NaHCOa (nasyc. roztok), suší a odpařuje. Zbytek se trituruje hexanem, čímž se získá produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Příprava 6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylaminu
Do roztoku 6-fluortetralonu (6-fluor-3,4-dihydro-17/-naftalen-2-on; 1 ekvivalent) a octanu amonného (5 ekvivalenty) ve směsi MeOH a THF (0,24 M,
2:1) se opatrně přidá NaCNBHs (2 ekviv.) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Při teplotě 0°C se přidává koncentrovaná HCI, dokud není pH menší než 2 a MeOH se odstraní za vakua. Zbytek se vytřepává vodou a extrahuje CHCI3 (2x). Vodný roztok se alkalizuje pevným KOH a extrahuje CHCI3 (3x). Spojené extrakty se suší (MgSCL) a odpařují za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Příprava 2-(4-brom-2-fluor)nitrostyrenu
4-Brom-2-fluorbenzaldehydu 1 (1 ekvivalent) se rozpustí v bezvodém methanolu (0,3 M) a přidá se nitromethan (1 ekvivalent). Reakce se zchladí v ledu. Do reakce se přidá po kapkách přebytek DBU (11,04 ml, 73,8 mmol) a v míchání se pokračuje při teplotě 0°C po dobu 25 minut. Reakce se pak nalije do 180 ml 3 M HCI (22 ekvivalenty). Pevný podíl vyprecipituje a spojí se filtrací.
Žlutý pevný podíl se znovu rozpustí v etheru a suší nad Na2SO4, filtruje a koncentruje, čímž se získá 2-(4-brom-2-fluor)nitrostyren ve formě žluté pevné látky. MS: 247,9 (M+H).
Příprava 2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethylaminu
101
4-Brom-2-fluornitro-styren (1 ekvivalent) v THF (0,2 M) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s 1,0 M BHj v THF (5 ekvivalenty). Reakce se zahřívá při refluxu přes noc, ochladí na teplotu 0°C a zháší H2O, pak 1 N HCI, dokud není pH asi 2. Reakce se míchá po dobu 30 minut při pokojové teplotě a pak extrahuje etherem (3x). Vodná vrstva se alkalizuje 5% roztokem NaOH. Vodná vrstva se pak extrahuje do etheru (3x), spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad Na2SO4, filtrují a koncentrují, čímž se získá surový 2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethylamin. Purifikaci zrychlenou chromatografií, mobilní fází ve formě gradientů 2%-5%-10% MeOH/CH2Cl2 obsahujícím 1% konc. amoniak, se získá požadovaná sloučenina. MS m/z 219,8 (M+H).
Příprava 6-azido-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]pyridin-3-karboxamidu
6-Chlor-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]pyridin-3-karboxamid (1 ekvivalent) a azid sodný (2,6 ekvivalenty) se suspendují v bezvodém DMSO (0,6 M) pod dusíkem. Směs se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 4 dnů. Ethylacetát se přidá a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Filtrát se odpařuje do sucha a výsledný zbytek se rozpustí ve směsi 1:1 ethylacetátu a DCM. Tento roztok se čistí zrychlenou chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát/DCM). Frakce koeluující se hlavním podílem (Rf 0,53, eluent: 1:1 ethylacetát/DCM) se spojí a odpařují do sucha. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 6-azido-W-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]pyridin-3-karboxamid ve formě žlutých jehliček. LCMS (MH+) 336.
Příprava 4-azido-jV-[2-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethyl]-benzamidu
Krok 1.
2-Fluor-4-methoxy-benzaldehyd (1 ekvivalent) se rozpustí v MeOH a ochladí v ledové lázni. Přidá se nitromethan (1 ekvivalent). Do roztoku nitromethanu a aldehydu se přidá po kapkách roztok NaOH (1,05 ekvivalenty) ve vodě, přičem teplota by neměla přesáhnout 15°C. Reakce se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut. Reakční směs se nalije do koncentrované HCI zředěné vodou. Produkt se extrahuje EtOAc a promyje vodou, solankou a suší (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá žlutý olej. Tento olej se čistí sublimací v • fc ·· ·* ··»· »fc »*··
102
90% MeCN/thO, čímž se získá product 2-fluor-4-methoxy-l-(2-nitrovinyl)benzen, který se použije bez dalšího čištění.
Krok 2.
L1AIH4 (3,5 ekvivalenty) se suspenduje v THF a refluxuje. 2-Fluor-4methoxy-l-(2-nitro-vinyl)-benzen (1 ekvivalent) se rozpustí v THF a přidá po kapkách do L1AIH4. Reakce se nechá refluxovat přes noc, poté se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá H2SO4. Reakční směs se extrahuje etherem, etherové frakce se odstraní a pH vodné vrstvy se upraví na 12 pomocí 5% NaOH. Vodná vrstva se dále extrahuje etherem (3x), spojené etherové frakce se promyjí solankou a suší nad Na2SO4- Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 2-(2-fluor4-methoxy-fenyl)-ethylamin ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Krok 3.
4-Azidobenzoová kyselina (1,5 ekvivalenty) se rozpustí v THF. Přidá se EDC (1,5 ekvivalenty), DIEA (1,5 ekvivalenty) a DMAP (0,1 ekvivalenty), poté 2-(2-fluor-4-methoxy-fenyl)-ethylamin (1 ekvivalent) a reakce se nechá míchat pres noc při pokojové teplotě. Přidá se EtOAc a reakční směs se promyje 10% kyselinou citrónovou, 10% hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad Na2SO4 se rozpouštědlo odstraní a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií, mobilní fáze 20% EtOAc/DCM, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Příprava 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[cř]azepinu
Krok 1.
2-(3-Methoxy-fenyl)-ethylamin (1 ekvivalent) se v tříhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem rozpustí v bezvodém DCM (0,88 M) a míchá v ledové lázni. Pak se tosylchlorid (1,25 ekvivalenty) rozpustí v bezvodém DCM pod dusíkem a přidává do míchaného roztoku po dobu 10 minut (pozor, jde o φ* φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ * · φ «φ φ φ φ φ · φ · φ · φ φ φφφφ φφφφ « φ φ φφ φφφφφ φφφφ φφφφ φφ ··· φ* φφ
103 exotermní reakci). Vznikne precipitát a přidá se DIEA (1,2 ekvivalenty). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc a před sušením síranem sodným se promyje 10% kyselinou citrónovou, 10% uhličitanem sodným a solankou. Organické rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej. Tato surová látka se pak čistí zrychlenou chromatografií, mobilní fáze ve formě 100% DCM, čímž se opět získá produkt sulfonamid. (MH+) 306,1.
Krok 2.
Sulfonamid (1 ekvivalent) se rozpustí v acetonu a míchá v baňce s kulatým dnem s K2CO3 (6,9 ekvivalenty). Tento roztok se ohřeje na teplotu 78°C a refluxuje. Přidá se ethylbromacetát (1,5 ekvivalenty) a reakce se nechá běžet přes noc. K2CO3 se pak odfiltruje a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Do tohoto bezbarvého oleje se přidá NaOH (4,4 ekvivalenty) rozpuštěný v 50% EtOH (0,4 M), směs se zahřívá při refluxu, 90°C, a nechá běžet přes noc. EtOH se pak odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se promyje vodou a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí konc. HCl a extrahuje diethyletherem (2x). Organické vrstvy se spojí a extrahují uhličitanem sodným (2x). Vodné vrstvy se spojí, okyselí koncentrovanou HCl a extrahují diethyletherem (2x). Organické vrstvy se spojí a suší nad síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého talku. Tato látka se pak rekrystalizuje se směsi ethylacetátu a lakovém benzinu („petroleum spirit“), čímž opět izoluje alkylovaný produkt [[2-(3 -methoxy-fenyl)-ethyl]-(toluen-4-sulfonyl)-amino] octová kyselina. (MH+) 363,9.
Krok 3.
[[2-(3-Methoxy-fenyl)-ethyl]-(toluen-4-suIfonyl)-amino]-octová kyselina (1 ekvivalent) se rozpustí v bezvodém DCM (0,13 M) a přidá do míchaného roztoku P2O5 (5 ekvivalenty) suspendovaného v bezvodém DCM (0,13 M) při teplotě 0°C pod dusíkem. Tato reakce se nechá běžet při pokojové teplotě po dobu 2 dnů a zpracuje se. Reakční směs se pak zředí 3% NaOH a extrahuje DCM. Organické vrstvy se spojí a suší nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, čímž se izoluje cyklizovaný produkt 8-methoxy-3-(toluen-4-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[J] azepin-l-on,
0* » 0 0 0 0 « e 4
Φ Φ ···< 000« ·· *0 000« 0 0 • 0 0 0
0··*
104 přičemž vzniká regio-izomer (ortho cyklizovaný produkt). Tato látka se pak čistí zrychlenou chromatografií, mobilní fáze ve formě 20% acetonu v lakovém benzinu („petroleum spirit“). Izolují se dvě separované frakce požadovaného izomerně Čistého 8-methoxy-3-(toluen-4-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-l-onu. Tyto dvě frakce se pro další reakci separují. (MH+) 346,1.
Krok 4.
Ketonový produkt z kroku 3 se rozpustí v čisté TFA a míchá pod dusíkem. Do tohoto míchaného roztoku se přidá triethylsilan (2,2 ekvivalenty) a reakce se nechá běžet přes noc při pokojové teplotě. Poté se přidá vodný roztok uhličitanu sodného a roztok se extrahuje etherem (2x). Etherové vrstvy se pak spojí a suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej. Surová látka z obou dvou reakcí se pak spojí a čistí zrychlenou chromatografií, mobilní fáze ve formě 20% acetonu/1 % roztoku amoniaku/lakového benzinu („petroleum spirit“)t, čímž se získá 7-methoxy-3(toluen-4-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[J]azepin. (MH+) 178,0,
Krok 5.
Nejdřív se plynný amoniak zavádí a kondenzuje do tříhrdlé baňky (vysušéné v sušárně) s kulatým dnem pod atmosférou dusíku a v lázni ze suchého ledu a acetonu. Do intenzivně míchaného tekutého amoniaku se přidá kovový sodík za vzniku amidu sodného. Roztok by měl být tmavě modré barvy, což znamená, že tekutý amoniak je bezvodý. Sulfonamid (1 ekvivalent) z kroku 4 se pak rozpustí v THF (0,1 M) v baňce s kruhovým dnem (vysušené v sušárně) připojené ke chladiči s pevným CO2. Bezvodý tekutý amoniak se pak destiluje nad baňkou s kulatým dnem obsahující sulfonamid za intenzivního míchání a pod stabilním proudem dusíku, přičemž baňka je připojená k chladiči s pevným CO2 sériově. Jakmile destilace skončí, sulfonamid z chladiče a baňky se izoluje. Poté se přidává kovový sodík (2,1 ekvivalenty) do té doby, dokud roztok nemá opět tmavě modrou barvu. Před tím než se reakce zháší NH4C1 (9,3 ekvivalenty), míchá se dalších 30 minut. Reakce se pak extrahuje diethyletherem, suší síranem
4» *· ·«♦* 4« 4444 • « 4 4 *44 « · * • 4 · 4 *44 · 4 4
4 4 · · · · · · *
4 · · « 4 4 4 4
4444 4444 ·· *44 44 44
105 sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá produkt, amin, ve formě žlutého oleje. (MH+) 353,3.
Příprava (4-azido-fenyl)-(7-methoxy-l,2,4,5-tetrahydro-benzo[</]azepin-3-yl)methanonu
7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[í/]azepin (1 ekvivalent) se rozpustí v THF (0,1 M) společně s azidobenzoovou kyselinou (1,5 ekvivalenty),
EDC (1,5 ekvivalenty), DMAP (0,18 ekvivalenty) a DIEA (1,5 ekvivalenty).
Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc, promyje 10% kyselinou citrónovou, nasyceným uhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva se pak suší nad síranem sodným a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Látka se pak čistí zrychlenou chromatografií, mobilní fáze ve formě 8% acetonu/1 % roztoku amoniaku/lakového benzinu („petroleum spirit“), čímž se získá požadovaná sloučenina. (MH+) 323,2.
Příprava 5-methoxy-2-indaminu
Krok 1.
Směs 4-methoxyfenyloctové kyseliny (1 ekvivalent), čerstvě předestilovaného thionylchloridu (5,6 ekvivalenty) a DMF se zahřívá při refluxu po dobu 30 minut. Směs se ochladí a odpařuje do sucha, čímž se získá oranžový olej. Surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Roztok diazomethanu se ochladí v ledové lázni. Pomalu se přidá roztok surového produktu z předešlého kroku v etheru. Na baňku se přidá chlorkalciový uzávěr a reakce se nechá běžet 16 hodin. Směs se zahustí do sucha za probublávání dusíku reakční směsí a externího zahříváni při 30°C. Zbytek se purifikuje zrychlenou chromatografií na silikagelu (DCM, 5% ethylacetát/DCM). Frakce koeluující se hlavním pásem se spojí a zahušťují do sucha, čímž se získá l-diazo-3-(4methoxy-fenyl)propan-2-on ve formě oranžového oleje. (MH+) 191.
Krok 2.
Roztok l-diazo-3-(4-methoxyfenyl)propan-2-onu (1 ekvivalent) v bezvodém DCM (0,1 M) se připraví pod dusíkem. Suspenze dimeru octanu rhodnatého (0,02 ekvivalenty) v bezvodém DCM (0,01 M) se připraví pod ··*» ···*
106 dusíkem. Roztok diazoketonu se převede do suspenze dimeru octanu rhodného a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Směs se filtruje (filtrační papír: Whatmann No 1) a filtrát zahušťuje do sucha. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na silikagelu (eluent DCM). Frakce koeluující s hlavní nepolární látkou (Rf 0,62) se spojí a zahušťují do sucha, čímž se získá 5-methoxy-2indanon ve formě žluté pevné látky.
(MH+) 162,
Krok 3.
Směs 5-methoxy-2-indanonu (1 ekvivalent) a methoxyamin-hydrochloridu (2,5 ekvivalenty) se rozpustí ve směsi (0,24 M) ethanolu a pyridinu (1:1). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 30 minut a nechá vychladnout. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a filtrují. Filtrát se zahušťuje do sucha, čímž se získá oranžový olej, který se použije v následujícím kroku bez další purifikace. Surový produkt z předešlého kroku se pod dusíkem rozpustí v bezvodém THF. Přidá se komplex boran-THF (1,0 M, 4,7 ekvivalentu) a směs se zahřívá při refluxu pod dusíkem po dobu 3 hodin. Přidá se methanol a směs se zahušťuje do sucha. Ke zbytku se přidá HCI (3M, 24 ekvivalenty) a směs se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 1 hodiny. Přidá se roztok NaOH (10M, 25 ekvivalenty) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetátové extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a filtrují. Filtrát se zahušťuje do sucha a zbytek se purifikuje zrychlenou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze 10% methanol, 1 % konc. roztok amoniaku v DCM. Frakce koeluující s majoritní látkou (Rf 0,31, eluent: 10% metanol, 1% konc. roztok amoniaku v DCM, vizualizace ninhydrinem a zahřátím) se spojí a zahuštťují do sucha, čímž se získá 5-methoxy-2-indamin ve formě světle hnědého oleje. (MH+) 164,2.
• •Μ ··· ·
107
Tabulka sloučenin podle příkladů 61-113
Příklad Název MH+
61 4-{[(Z)-(cyklopentylimino)(piperazin-1 -y])methyl] - amino}-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-benzamid 488
62 4- {[(Z)-(cyklopentylimino)( 1,4-diazepan-1 -yl)methyl] amino}-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-benzamid 502
63 jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-({(£)-[(3- methylcyklohexyl)imino][(35j-3-methylpiperazin- 1 -yl]methyl} amino)benzamid 530,5
64 /V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-{[(£’)-[(3S)-3- methylpiperazin-1-yl] (tricyklo[3,3,1,1-3,7-]dec-2- ylimino)methyl] amino} benzamid 544,5
65 N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-[((Z)-[(3S)-3- methylpiperazin-1 -yl] {[4-(trifluormethyl)- cyklohexyl]imino}methyl)amino]benzamid 584,4
66 7V-t2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-({(£)-[(35)-3methylpiperazin-1 -yl] [(2-propylcyklohexyl)- imino] methyl} amino)benzamid 558
67 Y-[2-(2,4-dichlorfenyI)ethyl]-4-({(£)-[(3/?,5,S')- 3,5-dimethylpiperazin-l-yl][(2-propylcyklohexyl)- imino]methyl}amino)benzamid 572,3
68 N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-{[(£j-[(3£)-3- methylpiperazin-l-yl](tricyklo[3,3,l,l~3,7-]dec-2- ylimino)methyl]amino} benzamid 568
69 Y-[2-(2,4-dichIorfenyl)ethyl]-4-({(£)-[(3/ř,5S)- 3,5-dimethylpiperazin-l-yl][(l,7,7- trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)imino]- methyl}amino)benzamid 584,3
70 JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-{[(£)-[(3Sj-3- methylpiperazin-l-yl][(l,7,7-trimethylbicyklo- [2.2,I]hept-2-yl)imino]methyl}amino)benzamid 570,3
• · · ♦
108
71 Af-[2-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-4-{[(£')-[(4- methylcyklohexyl)imino][(35)-3-methylpiperazin1 -yl]methyl} amino)benzamid 498,2
72 A'-[2-(2,4-dichlorfeny])ethyl]-4-[((£)-[(3S)-3- methylpiperazin-1 -yl] {[(15,2/í ,35,672)-3,7,7trimethylbicyklo[4,1,0]hept-2-yI]imino} methyl)- amino]benzamid 570,1
73 Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-({(Z)-[(3/ř,55)-3,5- dimethylpiperazin-1 -yl] [(4-ethylcyklohexyl)- iminojmethyl} amino)benzamid 558,2
74 6-({(Z)-(cyklohexylimino)[(35)-3- methylpiperazin-1-yl] methyl }amino)-V-[2-(2,4- dichlorfenyl)ethyl]pyrídin-3-karboxamid 517
75 A-[2-(2,4-dichlorfenyl)cthyl]-4-({(£)-[(4- ethylcyklohexyl)imino] [(35)-3-methylpiperazin-1 - yl]methyl} amino)benzamid 544,2
76 4-({(Z)-(cyklohexyIimino)[(35)-3- methylpiperazin-l-yl]methyl}amino)-lV-[2-(2,4- dichlorfenyl)-1 -methylethyljbenzamid 530,2
77 7V-{2-[2,4-bis(methyloxy)fenyl]ethyl}-4-(((Z)-[(4- methylcyklohexyl)imino][(35)-3-methylpiperazin- 1 -yl]methyl} amino)benzamid 522,4
78 7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-1 -methylethyl]-4-( {(Z)- [(4-methylcyklohexyl)imino] [(35)-3- methylpiperazin-1 -yl] methyl} amino)benzamid 544,2
79 7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-{[(Z)-[(372,55)-3,5- dimethylpiperazin-1 -yl]( {(15,25)-2- [(fenylmethyl)oxy]cyklohexyl}imino)methyl]amin o}benzamid 636,2
80 7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-6-({(£)-[(4- methylcyklobexyl)imino] [(35)-3 -methylpiperazin- l-yl]methyl}amino)pyridin-3-karboxamid 531,2
φ φ * · · » · φ · φφφφ φφφφ ·· ·· φφ φφ
109
81 4-({(Z)-(cyklohexylimino)[(35)-3- methylpiperazin-l-yl]methyl}amino)-?/-[2-(2,4- dimethylfenyl)ethyl]benzamid 476
82 /V-{2-[2,4-bis(methyloxy)fenyl]etliyl}-4-[((Z)- [(35)-3-methylpiperazin-l-yl]{[(15,25,35,5/ř)2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ] hept-3 - yl]imino}methyl)amino]benzamid 562,2
83 2V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-l-methylethyl]-4-[((Z)- [(35)-3-methylpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,5Λ)- 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3 - yl]imino}methyl)amino]benzamid 584,2
84 7V-[2-(2,4-dimethylfenyl)ethyl]-4-[((£)-[(35)-3- methylpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,5/ř)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1, l]-hept-3-yl]imino}- methyl)amino]benzamid 530
85 V-[2-(2,4-dímethylfenyl)ethyl]-4-[((£)-(3,5- dimethylpiperazin-l-yl) {[(15,25,35,57ř)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1. l]hept-3-yl]imino} - methyl)amino]benzamid 544
86 V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-6-[((£)-[(35)-3- methylpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,5Λ)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1. l]hept-3-yl]imino} - methyl)amino]pyridin-3-karboxamid 571,2
87 75-{l-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]propyl}-4-[((Z)- [(35)-3-methylpiperazin-l-yl] {[(15,25,35,5/?)- 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]imino} - methyl)amino]benzamid 598,2
88 N- {1 -[(2,4-dichlorfenyl)methyl]butyl} -4-[((Z)- [(35)-3-methylpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,5/ř)- 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]imino) - methyl)amino]benzamid 612,2
• » · « v
110
89 4-[((Z)-[(35)-3-methyIpiperazin-l-yl]{[(15,25,35,55)2,6,6-trimethylbicyklo[3.1,1 ]hept-3-yl]imino} - rnethyl)amino]-7V-[(2S)-2-fenylpropyl]benzamid 516,3
90 4-[((Z)-[(35)-3-methylpiperazin-1 -yl] {[(1 S,2S,3R,5R)~ 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]imino}- methyl)amino]-JV-[(25)-2-fenylpropyl]benzamid 516,3
91 jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-[((£')-(3,5- dimethylpiperazin-l-yl){[( 15,25,35,57ř)-2,6,6- trimethylbícyklo[3, l.l]hept-3-yl]imino}- methyl)amino]benzamid 584,7
92 2V-[2-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-4-[((£')-[(35)-3- methylpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,55)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl]imino}- methyl)amino]benzamid 538,2
93 7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-4-{[(£')- {[(15,25,35,55)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]hept- 3-yl]imino}(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- methyl] amino} benzamid 598,7
94 Ar-{2-[2-fluor-4-(methyloxy)fenyl]ethyl}-4-[((Z)- [(35)-3-methylpiperazin-l-yl] {[(15,25,35,55)2,6,6-trimethyIbicyklo[3.1. l]hept-3- yl]imino} methyl)amino]benzamid 550,2
95 /V-[( 15)-2-(2,4-dichlorfenyl)-l- (hydroxymethyl)ethyl]-4-[((£)-[(35)-3- methylpiperazin-l-yl] {[(15,25,35,55)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3- yl]imino}methyl)amino]benzamid 600,4
96 N-[( 15)-2-(2,4-dichlorfenyl)-l-(hydroxymethyl)- ethyl]-4-[((£,)-[(35)-3-methylpiperazin-l-yl]- {[(15,25,35,55)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1 .ljhept- 3-yl]imino}methyl)amino]benzamid 600,5
111
97 7V-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-4[((Z)-[(35)-3 -methylpiperazin-1 - yl] {[(15,25,35,57ř)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1 .l]hept-3- yl]imino}methyl)amino]benzamid 562,3
98 7V-[2-(2-fIuor-4-methylfenyl)ethyl]-4-({(7šj-[(4- methylcyklohexyl)imino][(35)-3-methylpiperazin- 1 -yl] methyl} amino)benzamid 494,6
99 Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-7'/-methyl-4-[((£)- [(35)-3-methyIpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,57?)- 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3 - yl]imino}methyl)amino]benzamid 584,7
100 JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-2-fluor-4-[((£)- [(35)-3-methylpiperazin-1 -yl] {[(15,25,35,57?)- 2,6,6-trimethylbicyklo[3.1. l]hept-3- yl]imino}methyl)amino]benzamid 588,6
101 V-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-4- [((£)- [(3 5)-3 -methylpiperazin-1 - yl] {[(15,25,35,57?)-2,6,6- trimethylbicyklo[3. l.l]hept-3- yl] imino} methyl)amino]benzamid 546
102 ?/-[6-(methyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]- 4-[((Z)-[(35)-3-methylpiperazin-l-yl]- {[(15,25,35,57?)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept- 3-yl]imino}methyl)amino]benzamid 558
103 7V-{2-[2-fluor-4-(methyloxy)fenyl]ethyl}-4-({(Z)- {[(15,25)-2-methylcykloheptyl]imino}[(35)-3- methylpiperazin-l-yl]methyl}amíno)benzamid 524,2
104 JV-[2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethyl]-4-[((£)-[(35)-3- methylpiperazin-l-yl] {[(15,25,35,57?)-2,6,6- trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]imino}- methyl)amino]benzamid 598
112
105 N- {2-[4-fluor-2-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}-4[((£)-[(35)-3-methylpiperazin-l-yl]- {[(15,25,35,5£)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]hept- 3-yl]imino}methyl)amino]benzamid 588
106 yV-[2-(4-brom-2-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]-4- [((£)-[(35)-3 -methylpiperazin-1 -yl]- {[(l5,25,35,57ř)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]hept- 3-yl] imino} methyl)amino]benzamid 614
107 7V-[2-(2-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-4-({(Z)- {[(l5,25)-2-methylcykloheptyl]imino}[(35)-3- methylpiperazin-l-yl]methyl}amino)benzamid 508,3
108 7V-[2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethyI]-4-[((Z)-[(35)-3- methylpiperazin-l-yl]{[4-(trifluormethyl)- cyklohexyl]imino)methyl)amino]benzamid 612,2
109 7V-[5-(methyloxy)-2,3-dihydro-17/-inden-2-yl]-4- [((Z)-[(35)-3-methylpiperazin-l-yl]- {[(15,25,35,57ř)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept- 3-yl] imino} methyl)amino]benzamid 544,3
110 4-[((Ζ)-[(3Λ, 55)-3,5-dimethylpiperazin-1 - yl]{[(15,25,35,5£)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1. l]hept-3-yl]imino}methyl)amino]-A-f2-[2- fluor-4-(methyloxy)fenyl] ethyl} benzamid 564,3
111 jV-[2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethyl]-4-[((Z)-[(3£,55)- 3,5-dimethylpiperazin-l-yl] {[(15,25,35,55)-2,6,6trimethylbicyklo[3.1 .l]hept-3-yl]imino}- methyl)amino]benzamid 612
112 /V-[2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethyl]-4-({(Z)-[(4- methylcyklohexyl)imino] [(35)-3-methylpiperazin- 1 -yl]methyl} amino)benzamid 558
113 7V-[2-(4-brom-2-fluorfenyl)ethyl]-4-({(Z)- (cykloheptylimino)[(35)-3-methylpiperazin-1 yl]methyl} amino)benzamid 558
113
Příklady 114-118
Sloučeniny podle příkladů 114-118 uvedené v následující tabulce se připraví obecnými způsoby uvedenými výše.
Tabulka sloučenin podle příkladů 114-118
Příkla d Název MH+
114 4-[((12s)-[(35)-3-methylpiperazin-l- yl] {[(15,2S,3S, 5řř)-2,6,6-trimethylbicyklo- [3.1.1 ]hept-3-yl]amino} methyliden)amino]-?V- [(2R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]benzamid 528,3
115 7V-[(2R)-5-(methyloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen- 2-yl]-4-[((l£')-[(35)-3-methylpiperazin-l- yl] {[(15,25,35,57?)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]- hept-3-yl]amino]methyliden)amino]benzamÍd 558,7
116 W-[(25)-7-(methyloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen- 2-yl]-4[((l£)-[(35)-3-methylpiperazin-l- yl] {[(15,25,35,5/ř)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]- hept-3-yl]amino}methyliden)amino]benzamid 558,8
117 4-({(l£’)-(cykloheptylamino)[(35)-3- methylpiperazin-l-yl]methyliden]amino)-JV-[(25)- l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]benzamid 488,6
118 7V-[(2S)-5-(methyloxy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen- 2- yl]-4-[((l£)[(35)-3-methylpiperazin-l-yl]- {[(15,25,35,55)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept- 3- yl]amino}methyIiden)amino]benzamid 558,7
114
Příklad 119
Hodnoty EC50 testovaných sloučeniny byly stanoveny vystavením buněk exprimujících MC4-R testované sloučenině a lyžováním buněk a měřením koncentrace intercelulární cAMP na Amersham-Pharmacia RPA-55- cAMP SPA (Scintillation Proximíty Assay) kitu. Následující sloučeniny byly připraveny a testovány tímto testem. Sloučeniny uvedené níže měly hodnoty -log ED50 větší než 3. Také všechny požadované sloučeniny podle příkladů 61-118 měly hodnoty -log ED50 větší než 3. Pro tento účel jsou každá ze sloučenin v následujícím seznamu a každá z požadovaných sloučenin podle příkladů 61-118 individuálně výhodné a jsou výhodné jako skupina. Dále skupiny odpovídající substituentům Rl až R10 pro každou z těchto sloučenin jsou také výhodné. Nomenklatura pro tyto sloučeniny byla určena podle softwaru Nomenclator (v.3.0 & v.5.0) od Cmemlnovation Software, lne. Následující sloučeniny mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak předložený vynález limitovat:
{4-[((lZ)-2-aza-2-cyklopentyl-l-piperazinylvinyl)amino]fenyl}-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((55)-2,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-3-methylbut-l-enyl]amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-2-cykIohexyl-1 -(3-oxopiperazinyl)vinyl]amino} fenyl)-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-morfolin-4-ylvinyl)amino]fenyl}-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((l Z)-2-aza-2-cyklohexyl-l-piperazinylvinyl)amino]fenyl}-A-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid, (4- {[1-((35)-3 -methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklopentylvinyl]-amino}fenyl)A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-2-cyklopentyl-l-(l,4-diazaperhydroepinyl)vinyl)amino]fenyl}A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({(lZ)-l-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-2-aza-2-cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-A-[2-(2,4-dichlorfenyI)ethyl]karboxamid, (4-{[l-(2,5-diazabicyklo[2.2. l]hept-2-yl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, v ·
115 (4-{[ 1-((35)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohex-3-enylvinyl]amino }fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-oxocyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-aza-2-cyklohexyl-l-(3-hydroxypiperidyl)vinyl]amino}fenyl)-V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-2chlorfenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-(l,4-díazaperhydroepinyl)-vinyl)amino]fenyl}7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[ 1 -((3/ř)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl] amino} fenyl)-/V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-2V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-piperazinylvinyl)amino]methyl}fenyl)-V-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklopentylvinyl]amino}fenyl)-7V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(2,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklopentylvinyl]amino}fenyl)-N[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-2-cykloheptyl-l-piperazinylvinyl)amino]fenyl}-/V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[ 1 -((35)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino} fenyl)-/V[2-(2,4-difluorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-Ar[2-(4-chlorfenyl)ethyI]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-Ar[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((3iSj-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-/V’(2-fenylethyl)karboxamid, (4-{[(l£)-2-aza-2-(2,4-dichlorfenyI)-l-(3,5-dimethyIpiperazinyI)vinyl] amino }fenyl)-N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, ····
116 (4-{[(lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-(3-imino-l-oxo-(2,5,ó,7,8,8a-hexahydro-2,7diazaindolizin-7-yl))vinyl]amÍno}fenyl)-/7-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({ l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-[4-(trifluormethyl)cyklohexyl]vinyl}amino)fenyl]-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohex-3-enylvinyl]amino}fenyl)-/7-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-bicyklo(2.2.1]hept-2ylvinyl] amino }fenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid,
4-{[(1 £)-2-aza-2-cyklohexyl-1-(4-methylpiperidyl)vinyl] amino} fenyl)-JV-[2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((3S)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-5-chlor2-methoxyfenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(lZ)-2-aza-l-(3,5 -dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexyl vinyl] amino} fenyl)-77[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-({(l£)-l-((3-aminocyklohexyl)amino]-2-aza-2-cyklohexylvinyl}amino)fenyl]77-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-((1 -((55)-2,5-dimethylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl] amino } fenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamíd, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-3methylfenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]karboxamid, [4-( {[ 1 -((35)-3-methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino} methyl)fenyl]-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[((lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-(l,4-diazaperhydroepinyl)vinyl)amino]methyl}fenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-((( 1 £)-1-(((15,27?)-2-aminocyklohexyl)amino] -2-aza-2-cyklohexylvinyl }amino)fenyl]-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-((1-((3 S)-3 -methylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cykloheptylvinyl]amino} fenyl)77-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-((1 -((35)-3-ethylpiperazinyl)( lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl] amino} fenyl)-77[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(2-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, • •Μ
117 (4-{[1 -((35)-3,4-dimethylpiperazinyl)( 1 Z)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino} fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,3-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino}feny])-/V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((3/ř,57ř)-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexyIvinyl]amÍno}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[1 -((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-3-cyklohexylprop-l-enyl] amino} fenyl)-77-[2-(2}4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(3-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£’)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-JV-[2-(2,4-dicblorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(2,6-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl] amino} fenyl)-7V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£')-2-((l/ř,27ř)-2-methylcyklohexyl)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2azavinyl] amino} fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35)-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}-3methoxyfenyl)-?7-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1 £)-1 -((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(2-methoxycyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1£)-1 -((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(4-methoxycyklohexyl)vinyl]amino} fenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(1 Z)-2-aza-1-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl] amino} fenyl)-/V[2-(4-chlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({(l£)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-[4-(trifluormethyl)cyklohexyl]vinyl}amino)fenyl]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyI)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,6-diazabicyklo[4.3.0]non-3-yl)-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-(3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylvinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid,
118 (4-{[(1 Z)-2-aza-1-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl] amino }fenyl)-/V[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamÍd, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cykIohexylvinyl]annno}-5-chlor2-methoxyfenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethy)]karboxamid, (4-{[l-((35j-3-methylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-jV (2-indol-2-ylethyl)karboxamid, [4-({[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexyIvinyl]amino}methyl)fenyl]-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({[(lZ)-2-aza-l-(2,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino}methyl)fenyl]-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35,57ř)-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cykloheptylvinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({l-[(35)-3-(methylethyl)piperazinyl](lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-3-cyklohexylprop-lenyl] amino }fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(1 £)-1-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-cyklooktylvinyl] amino }fenyl)/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35,5£)-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(3-methylcyklohexyl)vinyl]amíno}fenyl)-W-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[l-((35,5£)-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1 £)-2-((25, l£)-2-methylcyklohexyl)-2-aza-1 -(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-((l£,2£)-2-methylcyklohexyl)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-((l£,2£)-2-methylcykloheptyl)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2azavinyl]amino}fenyl)-W-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(2,2-dimethylcyklohexyl)vinyl] amino }fenyl)-jV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, toto • to »· · *to · to · ·· ·
to ·
119 (4-{[l-((35,55)-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-(4-methylcyklohexyl)vinyl] amino} fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({l-[(35)-3-(2-methylthioethyl)piperazinyl](lZ)-2-aza-2cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyI)etliyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino}-3methoxyfenyl)-Ár-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2-methoxycyklohexyl)vinyl] amino }fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£j-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(4-methoxycyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-1-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino }fenyl)-JV[2-(4-methyoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((l£j-2-aza-l-{[2-(diethylamino)ethyl]amino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-JV-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1E)-1 -((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-indan-2-yl vinyl] amino } fenyl)-JV[2-(4-fluorfenyI)ethyl]karboxamid, [4-({(l£j-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-[2-(methylethyl)fenyl] vinyl }amino)fenyl]-7V-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4- [((lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino} -3 -methylbut-1 enyI)amino]fenyl}-7V-[-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-( {(1 £)-2-aza-1 -[({5 [(dimethylamino)methyl] (2-furyl)} methyl)amino]-2cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)eíhyl]karboxamid, (4-{(lZ)-2-aza-l-(2,5-diazabicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2-cyklohexylvínyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-cyklohexylvinyl]amino}fenyl)-7V(2-indol-3-ylethyl)karboxamid, [4-({(l£)-2 -aza-2-[4-(/erc-butyl)cyklohexyl]-l-piperazinylvinyl}amino)fenyl]7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({l-[(35)-3-(2-methylpropyl)piperazinyl](lZ)-2-aza-2-cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£,)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)vinyl] amino }fenyl)-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, • fc »·· · • fc • ··· •fc fcfcfcfc • fc fc · · · fcfcfcfc ···· «·*· ·· ··· fc· ··
120 (4- {[ 1 -((3£,5/?)-3,5-dimethylpiperazinyl)(lZ)-2-aza-2-cyklooktylvinyl]amino }fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-[(l£)-2-aza-2-(2,6-dimethyIcyklohexyl)-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l-E)-2-aza-2-(2,3-dimethylcyklohexyl)l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-2V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-[(1/7)-2-(( 17ř,2/ř)-2-methylcykloheptyl)-2-aza-1 -(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-((l/ř,2£)-2-ethylcyklohexyl)-l-((3£,57ř)-3,5-dimethylpiperazinyl)-2azavinyl] amino }fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-[(l£)-2-aza-(2,2-dimethylcyklohexyl)-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-l-((3£)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(2-propylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1E)-1 -((3£)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-( 1,2,3,4-tetrahydronaftyl)vinyl]amino}fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({(lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-[4-(2- furylkarbonyl) piperazinyl] vinyl}amino)fenyl]-2V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}hex-l-enyl)amino]fenyl} -N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl][(4-methylfenyl)methyl]amino}-3methylbut-l-enyl)amino] fenyl}-A’[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(E)-1 -((3£)-3-methylpiperazinyl)-2-adamantan-2-yI-2-azavinyl}amino} fenyl)-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({(l£)-l-((3£)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-[2-(methylethyl)fenyl]vinyl}amino)fenyl]-jV-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-((l£}57ř)-2,6,6trimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl)-l-((3£)-3methylpiperazinyl)-2-azavinyl]amino}fenyl)-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(l£)-l-((3£)-3-methylpiperazinyl)-2-((25',35,l/ř,57ř)-2,6,6-trimethylbicyklo[3.1 .l]hept-3-yl)-2-azavinyl]amino}fenyl)-N-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, t t ·
121 (4- {[(17:)-1 -((3S)-3-methylpíperazinyl)-2-(( 15,55,2R,3R)-2,6,6trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl)-2-azavinyI]amino} fenyl)-7V-[2-(2,4dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethyIamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyI}-V-(2-(2-thienyl(ethyl)karbroxamid, [4-({(l£)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-[4-(/erc-butyl)cyklohexyl]vinyl}amino)fenyl]-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(1 £)-1-((35,5J?)-3,5-dimethylpiperazinyl)-2-aza-2-(3,3,5-trimethylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-//-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyI]karboxamid, (4-{[(l£)-l-((35,57ř)-3,5dimethylpiperazinyl)-2-aza-2-(2-propylcyklohexyl)vinyl]amino }fenyl)-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl] karboxamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-2-cyklohexyl-1 -(3-fenylpiperazinyl)vinyl]amino } fenyl)-?/- [2(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4- {[(1 £)-2-aza-1-(3,5 -dimethylpiperazinyl)-2-( 1,2,3,4-tetrahydronaftyl)vinyl]amino}fenyl)-?/-[2-(2,4-dichlorfenyl)etliyl)karboxamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-indan-2-ylvinyl] amino} fenyl)-7V[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4- [((lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl] [(4-ethylfenyl)methyl]amino }-3methylbut-l-enyl)amíno] fenyl }-7V-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, (4-{[(l£)-2-adamantan-2-yl-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)vinyl]amino}fenyl)-?/-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {6-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino](3-pyridyl)}-JV-(2-fenylethyl) karboxamid, (4-{[(l£)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-(2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl)vinyl]amino}fenyl)-?/-[2-(2,4-dÍchlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({(l£)-l-(3,5-dimethylpiperazinyl)-2-aza-2-[4-(rerc-butyl)cyklohexyl]vinyl}amino)fenyl]-?/-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, [4-({(lZ)-2-aza-2-cyklohexyl-l-[(imidazol-2-ylmethyl)benzylamino] vinyl} amino)fenyl]-jV-(2-fenylethyl)karboxamid, (4-{[(l£)-l-((35)-3-methylpiperazinyl)-2-aza-2-(4-fenylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino} -2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl}-77-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, •* φφφφ φ φ φφ φφφφ» φφφφ φφφφ ·· φφφ φ» φφ
122 {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzyl-amino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-N-[2-(4bromfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cykIohexylvinyl)amino]fenyl}-jV-[2’(3-chlorfenyl)ethyl]karboxaniid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2(dimethylamino)ethyl]benzyl-amino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-V-[2-(2chlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl}-Ar-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-7V-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-?/-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cykIohexylvinyl)amino] fenyl} -Ar-(2-fenylethyl)karboxamid, {4-[((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino } -2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-jV-[2-(4-hydroxy-fenyl)ethyl]karboxaniid, {4-[((IZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl} -7V-(2-cyklohex-1 -enylethyl) karboxamid, (4-{[(l£)-2-aza-l-(3,5-dimethylpiperazinyI)-2-(4-fenylcyklohexyl)vinyl]amino}fenyl)-JV-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl][(4-methylfenyl)methyl]amino}-2cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyl]karboxamÍd, {4-[((lZ)’2-aza-l-{[(2,4-dichlorfenyl)methyl][2-(dimethyl-amino)ethyl]amino}2-eyklohexylvinyl)amino] fenyl }-V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2’aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl][(4-chlorfenyl)methyl]amino}-2cyklohexylvinyl)amino] fenyl}-7V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl][(2-chlorfenyl)methyl]amino}-2cyklohexyl-vinyl)amino] fenyl }-V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyI]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl][(2-chlorfenyl)methyl]amino}-2cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-7V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethyl-amino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-7y-methyl-JV-(2-fenylethyl)karboxamid, *»
9« « · • · 9 • 9 e » ··· · · • · 9 · ·9* 9« • 9 9« 9 · 9 9 9
9··· ·99· ·· 9·· ·9 99
123 {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-N-[2-(4-methylfenyl)ethyl]karboxamidt {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexyIvinyl)amino]fenyl}-7V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzyl-amino} -2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-Ar-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-7V-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl}-Ar-[2-(4-methoxyfenyl)ethylJkarboxamid, {4- [((1 Z)-2-aza-2-cyklohexyl-1 - {[(4-fluorfenyI)methyl] (2pyridylmethyl)amino} vinyl)amino]fenyl}-7V-(2-fenylethyI)karboxamid, [4-({(l£)-2-aza-l-[({l-[(4-chlorfenyl)methyl]-5-methylimdiazol-4-yl}methyl)amino]-2-cyklohexylvinyl}amino)fenyl]-JV-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2(dimethylamino)ethyl] [(4-ethylfenyl)methyl] amino } -2cyklohexylvinyl)amino] fenyl}-7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethyI]karboxamid, {4-[((l£’)-2-aza-2-cyklohexyl-l-([l-benzyl(4-piperidyl)]amino}vinyl)amino]fenyl}Ar-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid,
3-{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-7V-(2fenylethyl) propanamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl}-Ar-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2(dimethylamino)ethyl][(3-methylfenyl)methyl]amino}-2cyklohexyl-vinyl)amino]fenyl}-7V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-/V-[2-(3,4-dímethoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl]benzyl-amino} -2-cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-JV-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl] [(4-methoxyfenyl)methyl] amino} 2cyklohexylvinyi)amino] fenyl} -N- [2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl][(3-methoxyfenyl)methyl]amino}2cyklohexyl-vinyl)amino] fenyl} -/V-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]karboxamid, •4 4444 •4 444· • 4 • · ·*
4 4 · * · 4 4 4 V · » · * 4 4 4 ·
4·4· 4··* ·* »44 44 4»
124 {4-[ ((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl] [(3 -ethylfenyl)methyl ] amino} -2cyklohexylvínyl)amino] fenyl}-N-[2-(4-methoxyfenyl)ehtyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl](4-chinolymethyl)amino}-2cyklohexylvinyl)amino]fenyl}-N-[2-(4-methoxy-fenyl)ethyl]karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl }-/V-(2,2-difenylethyl)karboxamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]benzylamino}-2cyklohexylvinyl)amino]fenyl}JV-(2,2-difenylethyl)karboxamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimethylamino)ethyl] benzylamino} -2-cyklohexylvinyl)amino] fenyl} -/V-(2-fenylethyl)-/V-benzylkarboxamid a (acetyloxy)methyl-(2S)-4-((£)- {[4-( {[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino} karbonyl)fenyl]amino} - {[(lS,2S,35,57ř)2,6,6-trimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3yl]imino}methyl)-2-methylpiperazin-l-karboxylát.
Příklad 120
In vivo studie MC4-R agonistů na příjem energie, tělesnou hmotnost, hyperinsulinémii a hladinu glukosy.
In vivo studie byly provedeny za účelem zjištění účinků MC4-R agonistů na příjem energie, tělesnou hmotnost, hyperinsulinémii a hladinu glukosy. Veškeré studie byly prováděny na samčích 9-10 týdnů starých ob/ob myších, které jevily známyk propuknutí obezity, inzulínové rezistence a diabetes v důsledku defícience leptinu. Myši byly před provedením studií aklimatizovány po dobu 1 týdne na zařízení a chovány samostatně v klecích. Pararelně se prováděly studie na myších, které byly ošetřovány nosičem (kontrolní skupina) a léčivem. V několika denních studiích byla u myší sledována (8-15 na skupinu) základní tělesná hmotnost, hladina glukosy (na lačno), insulinu, krevních lipidů a energetické výdaje. Poté bylo myším injektováno dvakrát denně (9:00 a 17:00) mg/kg MC4-R agonisty 4-[(/V-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin-lkarboximidoyI)-amino]-/V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidu po dobu 4 týdnů. Tělesná hmotnost, jakož i příjem stravy a vody byly denně sledovány. Pro měření hladin glukosy (na lačno), insulinu a lipidů jednou týdně byla zvířata do konce studie hladověna přes noc. Energetické výdaje (rychlost metabolizmu • 0 *000
0 · · 00« 0 0# « · » 0 · · · 0 0 0 • 0 00 >000· • ••0 00·· ·· ·00 00 00
125 v klidu, tzn. spotřeba 02 a produkce CO2) byly sledovány ve vzduchotěsné komoře na konci studie na živených zvířatech. Spotřeba O2 a produkce CO2 byla měřena na Oxymax systems (Columbus Instruments). Perorální glukosotoleranční test (OGTT - rutinní test na diabetes a glukosovou toleranci) byl prováděn na konci studie na myších, které byly hladověny přes noc,. Hladiny krevní glukosy a perorální glukoso-toleranční test byly měřeny pomocí monitoru glukosy (Onetouch sold by Lifescan). Volné mastné kyseliny byly měřeny pomocí nesterifikovaných volných mastných kyselin enzymatickým testem (Waco Chemicals). Hladiny sérového insulinu byly měřeny imunologickým testem (AIpco).
Výsledky
Na obrázku 1 je uveden účinek 4-[(7V-cyklohexyl-3,5-dimethyI-piperazin1 -karboximidoyl)-amino]-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidu na příjem potravy. Obrázek 1 ukazuje celkový příjem potravy uvedený v gramech/myš/den v průběhu 4 týdnů. Potrava byla sledována každé ráno. Kumulativní přísun potravy reprezntuje celkové množství v gramech spotřebované myší v průběhu studie. Každá skupina (pro nosič nebo léčivo) činila 15 myší. Jak je uvedeno na obrázku 1, signifikantní redukce přísunu potravy se projevila u myší, které byly ošetřovány IP 4-[(A-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin-1 -karboximidoyl)aminoj-7V-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-benzamidem po dobu 4 týdnů.
Na obrázku 2 je uveden účinek 4-[(A-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin1 -karboximidoyl)-amino]-V-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidu na tělesnou hmotnost. Obrázek 2 ukazuje redukci tělesné hmotnosti uvedenou v gramech/myš/den v průběhu 4 týdnů, Myši byly váženy každé ráno. Na konci studie vážily myši ošetřované léčivem o 19% méně než myši ošetřované nosičem. Každá skupina (pro nosič nebo léčivo) činila 15 myší. Jak je uvedeno na obrázku 2, signifikantní redukce tělesné hmotnosti se projevila u myší, které byly ošetřovány IP 4-[(Ar-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin-l-karboximidoyl)amino]-A-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethyl]-benzamidem po dobu 4 týdnů.
• ·
00 0
126
Na obrázku 3 je uveden účinek 4-[(A-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin1 -karboximidoyl)-amino]-?/-[2-(2,4-dichlorfenyJ)-ethyl]-benzamidu na hladinu krevní glukosy. Obrázek 3 ukazuje hladiny krevní glukosy v mg glukosy/dl krve. Myši byly přes noc vyhladověny a hladiny glukosy byly měřeny následující den v 8:00. Myši ošetřované nosičem vykazovaly přírůstek krevní glukosy v souladu s rychlou progresí diabetes, zatímco u myší ošetřované léčivem docházelo k výraznému úbytku (47% úbytek). Každá skupina (pro nosič nebo léčivo) činila 8 myší. Jak je uvedeno na obrázku 3, signifikantní snížení hladin glukosy (na lačno) se projevila u myší, které byly ošetřovány IP 4-[(7V-cyklohexyl-3,5dimethyl-piperazin- l-karboximidoyl)-amino]-N-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethyl]benzamidem po dobu 4 týdnů.
Na obrázku 4 je uveden účinek 4-[(/7-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin1 -karboximidoyl)-amino]-Y-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]~benzamidu na hladinu glukosy během perorálního glukoso-tolerančního testu (OGTT). Obrázek 4 ukazuje OGTT prováděný na konci studie na myších, které byly vyhladověny přes noc. Hladiny krevní glukosy jsou vyjádřeny jako mg glukosy na dl krve. Hladiny glukosy byly měřeny následující ráno: 90 minut před a 25, 60 a 120 minut po perorálním podání (2 mg/kg). Perorálně podávaná glukosa rychle zvyšovala hladinu krevní glukosy, podobně jako u jídla, a odpověď na tuto exogenní glukosu umožnila měření, jako dobře tělo reguluje homeostázu glukosy. Jak je uvedeno na obrázku 4, myši ošetřované nosičem vykazovaly zvýšenou odpověď na glukosu v souladu s jejich diabetickým stavem, zatímco myši ošetřované léčivem měly velmi zlepšené zpracování glukosy, což je ilustruváno 45% úbytkem plochy pod křivkou. Každá skupina (pro nosič nebo léčivo) Činila 15 myší.
Na obrázku 5 je uveden účinek 4-[(/V-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazinl-karboximidoyl)-amino]-A-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidu na hladiny volných mastných kyselin (FFA). Na obrázku 5 je vyjádřeno FFA jako mmoly FFA na 1 séra. Myši byly přes noc vyhladověny a hladiny volné mastné kyseliny byly měřeny následující den v 8:00. Jak je uvedeno na obrázku 5, myši ošetřené nosičem měly v průběhu studie hladiny FFA zvýšené v souladu s jejich obézním • * • v · ·
127 stavem, zatímco u myší s diabetes ošetřovaných léčivem se projevilo dramatické 50% snížení hladin.
Na obrázku 6 je uveden účinek 4-[(JV-cyklohexyl-3,5-dimethyl-piperazin1 -karboximidoyl)-amino]-N-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]-benzamidu na hladiny sérového insulinu. Hladiny sérového insulinu byly měřeny jednu hodinu po jednorázové IP dávce 1 a 3 mg/kg ob/ob myším, které byly přes noc vyhladověny. Na obrázku 6 jsou hladiny sérového insulinu vyjádřeny jako ng insulinu na ml séra. Jak je uvedeno na obrázku 6, vykazovaly myši ošetřované léčivem na dávce závislé snížení hladin sérového insulinu (27%, resp. 55%) v porovnání se skupinou, které byl podáván nosič. Každá skupina (která byla ošetřována nosičem nebo léčivem) činila 6 myší.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (IA) nebo (IB)
    IA
    IB kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
    substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
    ”1 substitrent R je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, heteroarylových, heterocyklylových, heterocyklylalkylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
    substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, ··*· · · · ♦
    129 arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin; nebo substituent R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu;
    substituenty R6, R7, R8 a R9 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, aminoskupin, alkylových, alkenylových, alkynylových skupin, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupin, cykloalkylových skupin, heterocyklylaminoskupin, heteroarylaminoskupin, aminokarbonylových, alkylaminokarbonylových, dialkylaminokarbonylových, cykloalkylaminokarbonylových, arylaminokarbonylových, heterocyklylaminokarbonylových a heteroarylaminokarbonylových skupiny; a substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylalkylových, arylových a arylalkylových skupin; a jejich proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, alkenylových, heteroarylalkylových a heterocyklylalkylových skupin.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných cykloalkylových, alkenylových, alkylových a arylových skupin.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty R4 a R5 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se ze
    44 4 4 *··♦ * 4
    130 substituovaných a nesubstituovaných alkylových, arylalkylových a heteroarylalkylových skupin.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu,
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z O, S a N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (IIA) nebo (IIB):
    IIA
    IIB kde alespoň jeden z W, X, Y nebo Z je atom dusíku vytvářející např. pyridylovou skupinu;
    substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
    substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
    131 substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z H substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, heteroarylových, heterocyklylových, heterocyklylalkylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
    substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin; nebo substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu;
    substituenty R6, R7, R8 a R9 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, aminoskupin, alkylových, alkenylových, alkynylových skupin, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupin, cykloalkylových, heterocyklylaminoskupin, heteroarylaminoskupin, aminokarbonylových, alkylaminokarbonylových, dialkylaminokarbonylových, cykloalkylaminokarbonylových, arylaminokarbonylových, heterocyklylaminokarbonylových a heteroarylaminokarbonylových skupin;
    kde substituenty R6 může chybět, pokud W je atom dusíku;
    kde substituent R7 může chybět, pokud X je atom dusíku;
    4 * • 4
    132 kde substituent R8 může chybět, pokud Z je atom dusíku;
    kde substituent R9 může chybět, pokud Y je atom dusíku;
    substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylalkylových, arylových a arylalkylových skupin.
    jejich proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, alkenylových, heteroarylalkylových a heterocyklylalkylových skupin.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, kde substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných cykloalkylových, alkenylových, alkylových a arylových skupin.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, kde substituenty R4 a R5 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, arylalkylových a heteroarylalkylových skupin.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 7, kde substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z O, S a N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny.
    • · ·· • * · φ φ « Φ a φ ·«*· Φφφφ φφ *·· «« φφ
    133
  13. 13. Přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  14. 14. Způsob, vyznačující se tím, že ošetření onemocnění zprostředkované MC4-R zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání sloučeniny podle nároku 1 subjektu.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že onemocnění je obezita nebo diabetes 2. typu.
  16. 16. Přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  17. 17. Způsob, vyznačující se tím, že ošetření onemocnění zprostředkované MC4-R zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání sloučeniny podle nároku 7 subjektu.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že onemocnění je obezita nebo diabetes 2. typu.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce (IA) nebo (IB)
    IA
    IB substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových, alkynylových a alkylových skupin;
    • 000
    0··» 000 00 ·
    0 0 0 0 000 00 0
    0 0 00 00000 «000 0000 «· 00« 00 **
    134 substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, heteroarylalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, cykloalkylových, heterocyklylalkylových, cykloalkylalkylových, alkenylových a alkynylových skupin;
    o substitrent R je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, heteroarylových, heterocyklylových, heterocyklylalkylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin;
    substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylových, arylových, heteroarylových, heterocyklylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a cykloalkylalkylových skupin; nebo substituent R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu;
    substituenty R6, R7, R8 a R9 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, a substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, aminoskupin, alkylových, alkenylových, alkynylových skupin, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupin, cykloalkylových skupin, heterocyklylaminoskupin, heteroarylaminoskupin, aminokarbonylových, alkylaminokarbonylových, dialkylaminokarbonylových, cykloalkylaminokarbonylových, arylaminokarbonylových, heterocyklylaminokarbonylových a heteroarylaminokarbonylových skupiny; a
    135 substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, a substituovaných a nesubstituovaných alkylových, alkenylových, alkynylových, cykloalkylalkylových, arylových a arylalkylových skupin; a jejich proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli, jejich stereoizomery, tautomery, hydráty, hydridy nebo solváty.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných arylalkylových, alkenylových, heteroarylalkylových a heterocyklylalkylových skupin.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 19, kde substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných cykloalkylových, alkenylových, alkylových a arylových skupin.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 19, kde substituenty R4 a R5 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových, arylalkylových a heteroarylalkylových skupin.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 19, kde substituenty R4 a R5 společné s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde substituenty R4 a R5 společně s dusíkem, kterému jsou připojeny, vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z O, S a N kromě atomu N, ke kterému jsou substituenty R4 a R5 připojeny.
  25. 25. Přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 19 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    ··
    136
  26. 26. Způsob, vyznačující se tím, že ošetření onemocnění zprostředkované MC4-R zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání sloučeniny nebo přípravku podle nároku 19 subjektu.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že onemocnění je obezita nebo diabetes 2. typu.
CZ2003882A 2000-08-31 2001-08-31 Nové guanidinobenzamidy CZ2003882A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23056500P 2000-08-31 2000-08-31
US24557900P 2000-11-06 2000-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003882A3 true CZ2003882A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26924350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003882A CZ2003882A3 (cs) 2000-08-31 2001-08-31 Nové guanidinobenzamidy

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6638927B2 (cs)
EP (1) EP1409468B9 (cs)
JP (1) JP4166567B2 (cs)
KR (1) KR20030034163A (cs)
CN (1) CN1659156A (cs)
AP (1) AP2003002755A0 (cs)
AT (1) ATE414067T1 (cs)
AU (2) AU8860401A (cs)
BG (1) BG107639A (cs)
BR (1) BR0113643A (cs)
CA (1) CA2420694C (cs)
CZ (1) CZ2003882A3 (cs)
DE (1) DE60136571D1 (cs)
DZ (1) DZ3415A1 (cs)
EA (1) EA200300323A1 (cs)
ES (1) ES2316467T3 (cs)
HU (1) HUP0302067A2 (cs)
IL (1) IL154604A0 (cs)
MA (1) MA26948A1 (cs)
MX (1) MXPA03001813A (cs)
NO (1) NO20030929L (cs)
NZ (1) NZ524897A (cs)
PL (1) PL360698A1 (cs)
PT (1) PT1409468E (cs)
SI (1) SI21267A (cs)
SK (1) SK3832003A3 (cs)
WO (1) WO2002018327A2 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE348097T1 (de) 2001-04-09 2007-01-15 Chiron Corp Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ATE540678T1 (de) 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
EP1487474A4 (en) * 2002-02-25 2006-11-29 Chiron Corp INTRANASAL ADMINISTRATION OF MC4-R AGONISTS
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
ATE440827T1 (de) * 2002-12-04 2009-09-15 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
JP2007501861A (ja) * 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
EP1661898A4 (en) * 2003-08-29 2009-04-15 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC PIPERAZINE COMPOUND AND ITS USE
JP2005306839A (ja) * 2003-08-29 2005-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 二環性ピペラジン化合物およびその用途
WO2005051391A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
CA2584338C (en) 2004-11-04 2013-08-06 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
EP2035373B1 (en) 2006-06-09 2011-05-04 Action Pharma A/S Phenyl pyrrole aminoguanidine derivatives
GB0624987D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Acure Pharma Ab Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
ES3041907T3 (en) 2019-05-10 2025-11-17 Synact Pharma Aps Phenyl pyrrole aminoguanidine derivatives in combination with methotrexate for use in the treatment of arthritic disease
KR20240024818A (ko) 2021-06-21 2024-02-26 신액트 파마 에이피에스 페닐 피롤 아미노구아니딘 염 및 제형
CN115850117B (zh) * 2022-11-15 2024-06-04 黎明化工研究设计院有限责任公司 一种制备1,4-环己烷二异氰酸酯的方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177218A (en) * 1962-01-17 1965-04-06 Monsanto Chemicals Methylene-bis(2-guanidino-4-methylquinazoline)
DE2623846A1 (de) * 1976-05-28 1977-12-15 Hoechst Ag 4-chinazolinyl-guanidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
EP0059597B1 (en) * 1981-02-27 1986-04-23 Imperial Chemical Industries Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
DE3267110D1 (de) * 1981-05-18 1985-12-05 Ici Plc Amidine derivatives
US4921939A (en) * 1985-03-19 1990-05-01 Universite Claude Bernard -Lyon 1 Sweetening agents
JPS6229566A (ja) 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
US4948891A (en) 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US4874864A (en) 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US4948901A (en) 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5055479A (en) 1988-06-16 1991-10-08 Sankyo Company, Limited Method of treating cachexia
GB8926512D0 (en) 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2032420A1 (en) 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5124328A (en) 1990-10-11 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Morpholine derivatives compositions and use
US5885985A (en) 1993-03-23 1999-03-23 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
WO1995005363A1 (en) 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5599984A (en) 1994-01-21 1997-02-04 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
US5637439A (en) 1994-11-07 1997-06-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd. Photographic silver halide photosensitive material and method for developing the same
WO1996024580A1 (en) 1995-02-09 1996-08-15 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2250698A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
ZA973850B (en) 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US6127343A (en) 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
JP2001502296A (ja) 1996-08-23 2001-02-20 アラネックス コーポレーション ニューロペプチド―ｙリガンド
JP2001502712A (ja) 1996-10-31 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
ES2236833T3 (es) * 1996-11-25 2005-07-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Compuestos heterociclicos de guanidinilo utiles como agonistas de receptores adrenergicos alfa 2.
WO1997041119A1 (en) 1997-05-02 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU742425B2 (en) 1998-06-11 2002-01-03 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19831710A1 (de) * 1998-07-15 2000-01-20 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazinderivate
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1156803A4 (en) * 1999-02-09 2004-03-17 Bristol Myers Squibb Co FXA LACTAM INHIBITORS AND METHOD
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
MXPA02001160A (es) * 1999-08-04 2002-07-02 Millennium Pharm Inc Compuestos que se unen a los receptores para melanocortina-4, y metodo de uso de estos.
US20030195212A1 (en) 2000-01-28 2003-10-16 Torbjorn Lundstedt Novel melanocortin receptor agonists and antagonists
GB0002059D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines
WO2001055107A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Melacure Therapeutics Ab Aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
EP1268000A4 (en) 2000-03-23 2004-12-29 Merck & Co Inc SPIROPIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
AU4929601A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
GB0102668D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE348097T1 (de) 2001-04-09 2007-01-15 Chiron Corp Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU8860401A (en) 2002-03-13
AU2001288604B2 (en) 2005-02-24
HUP0302067A2 (hu) 2003-09-29
DE60136571D1 (de) 2008-12-24
KR20030034163A (ko) 2003-05-01
JP2004508304A (ja) 2004-03-18
MA26948A1 (fr) 2004-12-20
US6638927B2 (en) 2003-10-28
WO2002018327A2 (en) 2002-03-07
SI21267A (sl) 2004-02-29
PL360698A1 (en) 2004-09-20
PT1409468E (pt) 2009-01-28
AP2003002755A0 (en) 2003-06-30
NZ524897A (en) 2004-08-27
BR0113643A (pt) 2004-03-02
DZ3415A1 (fr) 2002-03-07
CA2420694A1 (en) 2002-03-07
NO20030929D0 (no) 2003-02-27
CA2420694C (en) 2009-06-23
NO20030929L (no) 2003-04-30
US20020137939A1 (en) 2002-09-26
CN1659156A (zh) 2005-08-24
WO2002018327A3 (en) 2002-08-08
MXPA03001813A (es) 2004-11-01
US20030199499A1 (en) 2003-10-23
EP1409468B9 (en) 2009-07-29
US6995269B2 (en) 2006-02-07
IL154604A0 (en) 2003-09-17
SK3832003A3 (en) 2003-11-04
BG107639A (bg) 2003-11-28
ATE414067T1 (de) 2008-11-15
EP1409468B1 (en) 2008-11-12
EP1409468A2 (en) 2004-04-21
JP4166567B2 (ja) 2008-10-15
EA200300323A1 (ru) 2003-08-28
ES2316467T3 (es) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003882A3 (cs) Nové guanidinobenzamidy
AU2001288604A2 (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists
AU2001288604A1 (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists
EP1385823B1 (en) Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonists
TWI466869B (zh) 新穎化合物
US20030195187A1 (en) Guanidino compounds
HUT73770A (en) Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same
SK148898A3 (en) Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
FR2920773A1 (fr) Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20050124652A1 (en) Guanidino compounds
ME00986B (me) Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
ZA200301544B (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists.
SI22674A (sl) Postopek za pripravo telmisartana