ES2236833T3 - Compuestos heterociclicos de guanidinilo utiles como agonistas de receptores adrenergicos alfa 2. - Google Patents
Compuestos heterociclicos de guanidinilo utiles como agonistas de receptores adrenergicos alfa 2.Info
- Publication number
- ES2236833T3 ES2236833T3 ES97948290T ES97948290T ES2236833T3 ES 2236833 T3 ES2236833 T3 ES 2236833T3 ES 97948290 T ES97948290 T ES 97948290T ES 97948290 T ES97948290 T ES 97948290T ES 2236833 T3 ES2236833 T3 ES 2236833T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- amino
- guanidine
- compound
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS QUE TIENEN LA ESTRUCTURA (I), SEGUN SE DESCRIBE EN LAS REIVINDICACIONES; ASI COMO A SUS ENANTIOMEROS, ISOMEROS OPTICOS, ESTEREOISOMEROS, DIAESTEREOMEROS, TAUTOMEROS, SALES DE ADICION, AMIDAS BIOHIDROLIZABLES Y ESTERES, ASI COMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCLUYEN DICHOS NUEVOS COMPUESTOS. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE AL USO DE TALES COMPUESTOS PARA PREVENIR O TRATAR LOS TRASTORNOS MODULADOS POR LOS ADRENOCEPTORES ALFA - 2.
Description
Compuestos heterocíclicos de guanidinilo útiles
como agonistas de receptores adrenérgicos alfa 2.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos
heterocíclicos sustituidos de guanidinilo. Se ha encontrado que los
compuestos son agonistas de receptores adrenérgicos alfa y son
útiles para el tratamiento de trastornos modulados por receptores
adrenérgicos alfa 2.
Las indicaciones terapéuticas de los agonistas de
los receptores adrenérgicos alfa 2 se han discutido en la
literatura: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, & J.P.
Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of
Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review
of Pharmacology & Toxicology (1993) Vol. 32, págs.
243-279.
La información referida a los receptores,
agonistas y antagonistas adrenérgicos alfa, en general, y referida a
los compuestos relacionados estructuralmente con los de esta
invención se describen en las referencias siguientes: Timmermans,
P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, "12.1
\alpha-Adrenergic Receptors", Comprehensive
Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G.
Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), págs.
133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van
Zwieten, "\alpha-Adrenoceptor Agonists and
Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1,
(January, 1984), págs. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E.
Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further
Validation of in vivo y in vitro Pharmacological
Procedures for Assessing the \alpha_{1} and
\alpha_{2}-Selectivity of Test compounds: (2)
\alpha-Adrenoceptor Agonists", European
Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), págs.
57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C.
Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten,
"Quantitative Relationships between
\alpha-Adrenergic Activity and Binding Affinity of
\alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists",
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984), págs.
495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M.
Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha
Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and
Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat",
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
Vol. 219, núm. 3 (1981), págs. 760-767; Chapleo,
C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M. R.
Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on
the Adrenergic Activity of Some Standard
\alpha-Adrenoreceptor Agents", European
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), págs.
619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England,
P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F.
Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the
\alpha_{2}-Adrenoreceptor Partial Agonist
Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32
(1989), págs. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton
& N.T. Thompson, "Effects of
\alpha_{2}-Adrenoceptor Agonists and of Related
compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in,
Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol. 82
(1984), págs. 467-476; la patente de EE. UU. núm.
3.890.319, concedida a Danielewicz, Snarey & Thomas el 17 de
Junio de 1975 y la patente de EE. UU. núm. 5.091.528, concedida a
Gluchowski el 25 de Febrero de 1992. Sin embargo, muchos compuestos
relacionados estructuralmente con los de esta invención no
proporcionan la actividad y especificidad deseables al tratar
trastornos modulados por receptores adrenérgicos alfa 2.
Por ejemplo, muchos compuestos que se ha
observado que son descongestionantes nasales efectivos presentan con
frecuencia efectos secundarios no deseables, tales como hipertensión
e insomnio a dosis sistémicamente eficaces. Son necesarios nuevos
fármacos que proporcionen alivio frente a la congestión nasal sin
causar estos efectos secundarios indeseables.
Es un objeto de la invención proporcionar
compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de trastornos
modulados por receptores adrenérgicos alfa 2.
Es un objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos que tengan una actividad significativa en la
prevención o tratamiento de la congestión nasal, otitis media y
sinusitis, sin efectos secundarios no deseados.
Es también objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos para el tratamiento de la tos, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) y/o asma.
Es también objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos
asociados con la actividad del sistema nervioso simpático,
incluyendo hipertrofia prostática benigna, trastornos
cardiovasculares que comprenden isquemia miocárdica, lesión por
reperfusión cardíaca, angina, arritmia cardíaca, insuficiencia
cardíaca e hipertensión.
También es objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos oculares, como
la hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis y
uveitis.
También es objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, como la diarrea, síndrome del intestino
irritable, hiperclorhidria (hiperacidez) y úlcera péptica
(úlcera).
También es objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos para el tratamiento de la migraña.
También es objeto de esta invención proporcionar
nuevos compuestos para el tratamiento del dolor, toxicomanía y/o el
síndrome de abstinencia.
También es objeto de esta invención proporcionar
compuestos que tengan una buena actividad en dosificación por vía
oral, parenteral, intranasal y/o tópica.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen
la siguiente estructura:
- a)
- R_{1} es hidrógeno; o alquilo o nada; donde R_{1} es nada, el enlace (a) es un doble enlace;
- b)
- D es CR_{2} y R_{2} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo C_{1}-C_{3} no sustituido; amino, hidroxi, mercapto; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3}; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino y halo; o cuando B es CR_{3}; D puede ser N;
- c)
- B es NR_{9}, CR_{3}=CR_{8}, CR_{3}=N, CR_{3}, S, O, SO o SO_{2}; en donde R_{9} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo y en donde R_{3} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino y halo;
- d)
- R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino; halo; y NH-C(=NR_{10})NHR_{11} (guanidinilo); en donde R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; metilo; y etilo; y en donde uno de los R_{4}, R_{5} y R_{6} es guanidinilo;
- e)
- R_{7} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino y halo;
y enantiómeros, isómeros ópticos,
estereoisómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales de adición,
amidas y ésteres biohidrolizables, y composiciones farmacéuticas que
contienen dichos nuevos compuestos, y el uso de tales compuestos
para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar
trastornos modulados por receptores adrenérgicos alfa
2.
En la presente memoria, "alcanilo" significa
un sustituyente hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o
ramificada, sustituido o no sustituido.
En la presente memoria, "alquenilo"
significa un sustituyente hidrocarbonado con un doble enlace, de
cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido.
En la presente memoria, "alquiltio"
significa un sustituyente que tiene la estructura
Q-S-, donde Q es alcanilo o alquenilo.
En la presente memoria, "alcoxi" significa
un sustituyente que tiene la estructura Q-O-, donde
Q es alcanilo o alquenilo.
En la presente memoria, "alquilamino"
significa un sustituyente que tiene la estructura
Q-NH-, donde Q es alcanilo o alquenilo.
En la presente memoria, "dialquilamino"
significa un sustituyente que tiene la estructura
Q_{1}-N(Q_{2})-, donde cada Q es
independientemente alcanilo o alquenilo.
"Guanidinilo" se define como un radical de
estructura;
Al poner como ejemplo este radical, aparecerá en
todos los gráficos abreviadamente como "GNDNL".
"Halo", "halógeno", o "haluro" es
un cloro, bromo, flúor o iodo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una
sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej., carboxilo),
o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (p. ej.,
amino). Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se
describe en la patente mundial 87/05297, Johnston y col., publicada
el 11 de Septiembre de 1987, incluida como referencia en la presente
memoria. Sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales
alcalinos (como el sodio y potasio) y sales de metales
alcalinotérreos (como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las
sales aniónicas preferidas incluyen los haluros, sulfonatos,
carboxilatos, fosfatos, y similares. Claramente contempladas en
dichas sales están las sales de adición que puedan proporcionar un
centro óptico, donde antes no hubiera ninguno. Por ejemplo, puede
prepararse a partir de los compuestos de la invención una sal quiral
de tartrato, y esta definición incluye tales sales quirales.
Los compuestos de la invención son lo
suficientemente básicos como para formar sales de adición ácidas.
Los compuestos son útiles tanto en forma de base libre como y de sal
de adición ácida, estando ambas formas dentro del ámbito de la
invención. Las sales de adición ácidas son en algunos casos una
forma de uso más conveniente. En la práctica, el uso de la forma sal
en sí mismo implica el uso de la forma base de la sustancia activa.
Los ácidos utilizados para preparar sales de adición ácidas incluyen
preferiblemente aquellos que producen, al combinarse con la base
libre, sales medicinalmente aceptables. Estas sales tienen aniones
que son relativamente inocuos para el organismo animal, por ejemplo
de mamíferos, en dosis medicinales de las sales de modo que la
propiedad benéfica inherente en la base libre no esté viciada por
ningún efecto secundario imputable a los aniones del ácido.
Ejemplos de sales de adición ácidas adecuadas
incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato,
iodhidrato, sulfato, hidrógenosulfato, acetato, trifluoroacetato,
nitrato, maleato, citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato,
malato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propinato, butirato,
tartrato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,
p-toluensulfonato, dodecilsulfato,
ciclohexanosulfamato y similares. No obstante, otras sales
medicinalmente aceptables adecuadas dentro del ámbito de la
invención son las derivadas de otros ácidos minerales y orgánicos.
Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se preparan
mediante varios métodos. Por ejemplo, la base libre puede disolverse
en una solución alcohólica acuosa que contenga el ácido adecuado,
aislándose la sal por evaporación de la solución. Alternativamente,
pueden prepararse haciendo reaccionar la base libre con un ácido en
un disolvente orgánico de manera que la sal se separa directamente.
Cuando la separación de la sal es difícil, puede precipitarse con un
segundo disolvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de
la solución.
Aunque se prefieren las sales medicinalmente
aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición
ácidas están dentro del ámbito de la presente invención. Todas las
sales de adición ácidas son útiles como fuentes de la forma de base
libre, incluso si la sal particular per se es deseada únicamente
como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma
únicamente con fines de purificación o de identificación, o cuando
se usa como producto intermedio en la preparación de una sal
medicinalmente aceptable por procedimientos de intercambio iónico,
estas sales se contemplan claramente como formando parte de esta
invención.
"Amida biohidrolizable" se refiere a una
amida del compuesto de la invención que es convertida fácilmente
in vivo por un mamífero para producir un compuesto activo de
la invención.
Un "éster biohidrolizable" hace referencia a
un éster del compuesto de la invención que es convertido fácilmente
por un mamífero para producir un compuesto activo de la
invención.
"Isómero óptico", "estereoisómero",
"enantiómero,""diastereoisómero," tal como se citan en la
presente memoria tienen los significados estándar reconocidos en la
técnica (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11th
Ed.). Por supuesto, una sal de adición puede proporcionar un centro
óptico, donde antes no había ninguno. Por ejemplo, puede prepararse
una sal quiral de tartrato a partir de los compuestos de la
invención, incluyendo esta definición tales sales quirales. Será
aparente para el experto en la técnica que la descripción de la
mezcla racémica sola describe todos los enantiómeros de la misma.
Por tanto, mediante una descripción, se muestra más de un
compuesto.
En la presente memoria, "animal" incluye
"mamíferos", que incluye "humanos".
El experto en la técnica apreciará que existirán
formas tautoméricas en ciertos compuestos de la invención. Por
ejemplo, cuando R_{2} es hidroxi y el enlace (a) es un enlace
doble, se sobreentiende que incluye la forma cetónica de dicha
molécula, donde R_{2} es oxo y el enlace (a) es un enlace
sencillo, aunque no se describa específicamente. Por tanto, en esta
descripción, la descripción de una forma tautomérica describe todos
y cada uno de los tautómeros. De manera similar, cuando se muestra
el tautómero A de la molécula, se sobreentiende que incluye los
tautómeros B y C de dicha molécula, si bien no se describe esto
específicamente.
La ilustración de formas protegidas específicas y
otros derivados de los compuestos de la Fórmula (I) no debe
considerarse como limitativa. La aplicación de otros grupos de
protección útiles, formas de sales, etc. está dentro de la capacidad
del experto en la técnica.
Como se definió anteriormente y tal como se
utilizan en la presente memoria, los grupos sustituyentes pueden
estar a su vez sustituidos. Dicha sustitución puede ser con uno o
más sustituyentes Tales sustituyentes incluyen los listados en C.
Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis
in Chemistry and Biology (1979), incorporada en la presente
memoria como referencia. Los sustituyentes preferidos incluyen (por
ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino,
aminoalquilo (p. ej., aminometilo, etc.), ciano, halo, carboxi,
alcoxiacetilo (p. ej., carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo (p. ej., piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi,
arilalquilo, y combinaciones de los mismos.
Para fines de nomenclatura, como en el ejemplo
que sigue, se denota la localización de los radicales
guanidinilo:
Se reconoce que donde B es CR_{3} = CR_{8} y
similares, esta numeración no cumple estrictamente con la
nomenclatura de la IUPAC. Se utiliza únicamente con fines de
ilustración de los métodos sintéticos; los ejemplos de compuestos
tienen nombres que son más parecidos a la nomenclatura de la
IUPAC.
Esta invención incluye compuestos que tienen la
siguiente estructura:
como se describe en el sumario de
la
invención.
En la estructura anterior, cuando el guanidinilo
está en posición 6, R_{7} se selecciona preferiblemente entre
hidrógeno; teniendo el alcanilo o alquenilo no sustituidos 1 a
aproximadamente 3 átomos de carbono; el alquiltio o alcoxi no
sustituido tiene de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono;
hidroxi; tiol; ciano; y halo. R_{4} es preferiblemente hidrógeno,
ciano, halo o metilo. R_{7} es también preferiblemente alcanilo,
más preferiblemente metilo o etilo, con máxima preferencia metilo.
R_{7}, que es alquiltio o alcoxi es preferiblemente saturado,
también preferiblemente C_{1} o C_{2}, con máxima preferencia
metiltio o metoxi. R_{7}, que es halo, es preferiblemente cloro o
bromo.
En la estructura anterior, cuando el guanidinilo
está en la posición 5, R_{4} se selecciona preferiblemente entre
hidrógeno; teniendo el alcanilo o alquenilo no sustituido 1 a
aproximadamente 3 átomos de carbono; el alquiltio o alcoxi no
sustituido tiene de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono;
hidroxi; tiol; ciano; y halo. R_{7} es preferiblemente alcanilo o
halo. R_{4} y R_{7} son con máxima preferencia metilo.
En la estructura anterior, cuando el guanidinilo
está en la posición 4, R_{7} se selecciona preferiblemente entre
hidrógeno; teniendo el alcanilo o alquenilo no sustituido 1 a
aproximadamente 3 átomos de carbono; hidroxi; tiol; ciano; y halo.
R_{7}, que es alcanilo, es preferiblemente metilo o etilo, más
preferiblemente metilo. R_{7}, que es halo es preferiblemente
cloro o bromo. R_{6} es preferiblemente hidrógeno; alcanilo;
ciano; y halo. R_{6}, que es alcanilo, es preferiblemente metilo o
etilo, con máxima preferencia metilo. R_{5} es preferiblemente
hidrógeno; alcanilo; y halo. R_{5}, que es alcanilo, es
preferiblemente metilo o etilo, con máxima preferencia metilo.
Los compuestos preferidos de esta invención
tienen la siguiente estructura:
en donde R_{1} es nada, (a) es u
enlace doble y D, B, R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{10} son los
indicados en la tabla
siguiente:
Los compuestos de esta invención se sintetizan
utilizando los procedimientos siguientes. Para los propósitos de
esta descripción, se muestran los compuestos de
6-guanidinilo, si bien el experto en la técnica
sabe que los compuestos de 4- y 5-guanidinilo se
preparan de modo similar. Los radicales
R_{1}-R_{7} se omiten por claridad, a menos que
se preparen siguiendo este esquema específico. El experto en la
técnica conoce que los radicales omitidos se añaden utilizando
técnicas conocidas en la técnica. El experto en la técnica también
sabe que los métodos descritos pueden utilizarse con grupos de
protección y similares, según sea necesario.
Los grupos guanidilo se preparan convenientemente
a partir de compuestos nitro y amino mediante las siguientes
secuencias de síntesis de ejemplo:
Preferiblemente, estos compuestos se obtienen a
partir de compuestos nitro o amino. (Los compuestos nitro y amino se
obtienen mediante métodos químicos conocidos). Los compuestos pueden
manipularse para dar lugar a los aminoheterociclos adecuadamente
sustituidos. Este aminoheterociclo se somete entonces a métodos
conocidos para producir el derivado de guanidinilo. Por ejemplo, el
compuesto amino puede hacerse reaccionar con cianamida (H_{2}NCN)
en ácido, obteniéndose el compuesto de guanidinilo.
Alternativamente, el compuesto amino puede hacerse reaccionar con un
precursor de guanidina, tales como la alquil pseudotiourea o alquil
pseudotiourea protegida en presencia de mercurio o similares.
Los compuestos iniciales nitro y amino anteriores
se obtienen partiendo de uno o más pasos de síntesis que comprenden
alquilaciones, halogenaciones (normalmente bromaciones), y
reacciones de desplazamiento de halógeno. A continuación se resumen
estos tipos de reacción;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la cloración se logra utilizando
Cl_{2}, y la iodación, por ICl utilizando las mismas
reacciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El experto en la técnica es consciente de que las
reacciones ilustradas anteriormente son reacciones conocidas.
Además, no presenta problemas para el experto en la técnica variar
dichas reacciones para preparar compuestos dentro del ámbito de las
reivindicaciones.
En los esquemas anteriores, donde un R es alcoxi
o alquiltio, los compuestos hidroxi o tiol correspondientes se
derivan de los compuestos finales utilizando un procedimiento
estándar de desalquilación (Bhatt, y col., "Cleavage of
Ethers", Synthesis, 1983, págs.
249-281).
Las materias primas utilizadas en la preparación
de los compuestos de la invención son conocidas, se obtienen
mediante métodos conocidos, o se comercializan como materia
prima.
Se reconoce que el experto en la técnica de la
química orgánica puede fácilmente llevar a cabo manipulaciones sin
una dirección adicional, es decir, está dentro del ámbito y práctica
del experto en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Éstas
incluyen la reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes
correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones
aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas,
eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones, y similares.
Estas manipulaciones se discuten en textos estándar tales como
March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg,
Advanced Organic Chemistry (2 vol.) y Trost y Fleming
Comprehensive Organic Synthesis (6 vol.). El experto en la
técnica apreciará fácilmente que determinadas reacciones se llevan a
cabo idóneamente cuando se enmascaran o protegen otras
funcionalidades de la molécula, evitándose así todas las reacciones
secundarias no deseadas y/o aumentando el rendimiento de la
reacción. Con frecuencia, el experto en la técnica hace uso de
grupos protectores para lograr estos mejores rendimientos o para
evitar tales reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran
en la literatura y están también dentro del ámbito del experto en la
técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden
encontrarse, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in
Organic Synthesis.
Ejemplos de
compuestos
Los ejemplos no limitantes que siguen
proporcionan detalles de la síntesis de heterociclos de
guanidinilo:
A una solución de 30 g de
3-metil-2,4-dinitroanilina
en 750 ml de etanol hirviendo se añade gota a gota durante 90
minutos una solución de 109,6 g de sulfuro sódico nonahidrato en 750
ml de agua. Al final de la adición, la mezcla se calienta a reflujo
durante 30 minutos, se pone en hielo (2000 g) y se deja reposar
hasta que todo el hielo se haya fundido. La mezcla se extrae
entonces con cloruro de metileno, y la fase orgánica se seca sobre
sulfato magnésico y se seca con el rotavapor. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice,
eluyendo con cloruro de metileno para obtener
2,3-diamino-6-nitrotolueno
en forma de sólido naranja.
Una mezcla de 11,8 g de
2,3-diamino-6-nitrotolueno,
390 ml de ácido fórmico al 88% y 38 ml de ácido clorhídrico 12 N se
calientan a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría a
temperatura ambiente y se seca con el rotavapor. El residuo se
diluye con 200 ml de agua, se basifica con hidróxido amónico
(28-30%). La suspensión se extrae con acetato de
etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato
magnésico y se seca con el rotavapor para obtener
4-metil-5-nitrobenzimidazol
en forma de sólido naranja.
Se agita una suspensión de 11,2 g de
4-metil-5-nitrobenzimidazol,
21,58 g de di-ter-butil-dicarbonato, 11,7 ml
de trietilamina y 100 mg de
4-dimetilamono-piridina en metanol
(800 ml) y acetato de etilo (400 ml) a temperatura ambiente toda la
noche. La mezcla se seca con el rotavapor y el residuo purificado
mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos. Las fracciones que
contienen el producto se combinan y se secan con el rotavapor para
obtener un sólido blanco contaminado con un aceite amarillo. El
sólido se disuelve en cloruro de metileno y se añade hexano
suficiente para causar la precipitación. El sólido se filtra y se
lava con cloruro de metileno/hexano al 50%. El filtrado se seca con
el rotavapor y el proceso se repite hasta que no se obtiene más
sólido blanco limpio por precipitación. Las fracciones sólidas
combinadas se secan in vacuo para obtener
1-ter-butoxicarbonil-4-metil-5-nitrobenzimidazol
en forma de sólido blanco.
A una solución de 8 g de
1-ter-butoxicarbonil-4-metil-5-nitrobenzimidazol
en 40 ml de metanol y 400 ml de acetato de etilo se añaden 500 mg
de paladio sobre carbono (10%) y 7,27 g de formiato amónico. La
mezcla se agita a 50ºC durante 2 horas, se filtra después en Celite,
con un lavado de metanol de los sólidos. El filtrado se seca con el
rotavapor y el residuo se reparte entre el agua y el acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con cloruro amónico saturado, se
seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se seca con el rotavapor
para obtener
5-amino-1-ter-butoxicarbonil-4-metilbencimidazol
en forma de sólido blanquecino.
A una solución de 500 mg de
5-amino-1-(ter-butoxicarbonil)-4-metil-benzimidazol
en 20 ml de tetrahidrofurano se añaden 753 mg de etil
N,N-bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea
y 645 mg de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se diluye con
acetato de etilo y se lava con agua, seguida de salmuera. Las fases
acuosas se extraen con acetato de etilo; las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se secan
con el rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/hexanos al 50% seguida de recristalización a partir de
hexanos/cloruro de metileno hasta obtenerse 927 mg de
1-(ter-butiloxicarbonil)-5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)-guanidino]-4-metilbencimidazol
en forma de un sólido blanco.
A una solución fría (0ºC) de 874 mg de
1-(ter-butoxicarbonil)-5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4-metilbencimidazol
en 2 ml de cloruro de metileno se añaden 2 ml de ácido
trifluoroacético. La solución resultante se agita a temperatura
ambiente durante 30 minutos, luego se seca con el rotavapor. El
residuo se purifica mediante cromatografía en columna flash sobre
gel de sílice, eluyendo con metanol/cloroformo al 20% seguida por
recristalización a partir de hexanos/cloruro de metileno para
obtener 573 mg de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4-metilbencimidazol
en forma de sólido blanco.
A una solución de 740 mg de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4-metil-benzimidazol
en 20 ml de etanol se añaden 240 mg de formiato amónico y una
cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión
resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La
mezcla de reacción se filtra y el filtrado se seca con el rotavapor.
El residuo se disuelve en 25 ml de metanol y se trata con una
corriente lenta de gas clorhídrico durante 5 minutos. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se seca
con el rotavapor para obtener un sólido amarillo pálido. El sólido
se purifica por recristalización a partir del metanol/acetato de
etilo para obtener 361 mg de
(4-metilbencimidazol-5-il)guanidina,
sal diclorhídrica, en forma de sólido amarillo.
Una mezcla de 5,1 g de
2,3-diamino-p-xileno, 200 ml de ácido fórmico
al 88% y 20 ml de ácido clorhídrico 12 N se calientan a reflujo
durante 3 horas. La mezcla resultante se enfría a temperatura
ambiente y se seca con el rotavapor. El residuo se diluye con 100 ml
de agua, basificándose posteriormente con hidróxido amónico
(28-30%). La suspensión se extrae con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato
magnésico y se secan con el rotavapor para obtener
4,7-dimetilbencimidazol en forma de un sólido
amarillo.
A una solución fría (baño de hielo) de 1 g de
4,7-dimetilbencimidazol en 8 ml de ácido sulfúrico
concentrado, se añade gota a gota ácido nítrico concentrado (0,37
ml), durante 50 minutos. La mezcla se remueve unos 30 minutos
adicionales en el baño de hielo, vertiéndose luego a una mezcla de
hielo picado (30 ml) e hidróxido amónico (30 ml). La mezcla
resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre
sulfato magnésico y se seca con el rotavapor para obtener
4,7-dimetil-5-nitrobenzimidazol
en forma de un sólido tostado oscuro.
A una solución de 1,17 g de
4,7-dimetil-5-nitrobenzimidazol
en 150 ml de metanol se añaden 160 mg de paladio sobre carbono (10%)
y 1,31 g de formiato amónico. La mezcla se agita a temperatura
ambiente toda la noche, se filtra en Celite, con un lavado de
metanol de los sólidos. El filtrado se seca con el rotavapor y el
residuo se reparte entre el agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con cloruro amónico saturado, se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se seca con el rotavapor para obtener
5-amino-4,7-dimetilbencimidazol
en forma de sólido rojizo espumoso.
Una solución de 430 mg de
5-amino-4,7-dimetilbencimidazol
en 100 ml de acetato de etilo y 10 ml de metanol se añaden 1 g de
etil
N,N-bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea
y 855 mg de acetato mercúrico, y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 15 horas. La mezcla se seca con el rotavapor y el
residuo se purifica mediante cromatografía en columna flash sobre
gel de sílice, eluyendo con metanol/acetato de etilo al 5% para
obtenerse 1,01 g de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4,7-dimetilbencimidazol
en forma de sólido vítreo.
A una solución de 1 g de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4,7-dimetil-benzimidazol
en 100 ml de acetato de etilo/metanol 1/1 se añade una cantidad
catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión resultante se
agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno a presión atmosférica
durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra en Celite con un
lavado de metanol de los sólidos y el filtrado se seca con el
rotavapor. El residuo se disuelve en 50 ml de metanol y se trata con
0,85 ml de ácido bromhídico/ácido acético al 30% durante
aproximadamente 5 minutos. La solución resultante se seca con el
rotavapor y el residuo se purifica mediante recristalización a
partir de etanol/éter para obtener 490 mg de
(4,7-dimetilbencimidazol-5-il)guanidina,
sal dibromhídrica, en forma de sólido blanco.
Una mezcla de 668 mg de
2,3-diamino-6-nitrotolueno,
20 ml de ácido acético glacial y 2 ml de ácido clorhídrico 12 N se
calientan a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se enfría
a temperatura ambiente y se seca con el rotavapor. El residuo se
diluye con 20 ml de agua, y se basifica con hidróxido amónico
(28-30%). La suspensión resultante se extrae con
acetato de etilo y los extractos se secan sobre sulfato magnésico,
se filtran y se seca con el rotavapor, para obtener 720 mg de
2,4-dimetil-5-nitrobenzimidazol
en forma de sólido tostado.
A una solución de 700 mg de
2,4-dimetil-5-nitrobenzimidazol
en 50 ml de metanol se añade una cantidad catalítica de paladio
sobre carbono. La suspensión resultante se agita a temperatura
ambiente bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 15 horas. La
mezcla de reacción se filtra en Celite con un lavado de metanol de
los sólidos y se concentra el filtrado. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice,
eluyendo con metanol/acetato de etilo al 5% para obtener 565 mg de
5-amino-2,4-dimetilbencimidazol
en forma de sólido tostado.
A 565 mg de
5-amino-2,4-dimetilbencimidazol
se añaden 0,75 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0,38 ml de
agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5
minutos, dando lugar a una pasta homogénea. A esta mezcla se añaden
589 mg de cianamida y la mezcla se agita a 70ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añaden 1 ml de agua y 0,5 ml
de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a 0ºC durante
30 minutos y se seca con el rotavapor. El residuo se disuelve en 10
ml de metanol y se precipita con éter para obtener 594 mg de
(2,4-dimetilbencimidazol-5-il)guanidina,
sal diclorhídrica en forma de sólido blanco.
A una solución de 2 g de
2,4-dinitro-3-metilanilina
en 10 ml de ácido fórmico al 99% calentado a 55ºC, se añaden gota a
gota 2,5 ml de anhídrido acético durante 15 minutos. La mezcla se
agita durante 1 hora a 55ºC y luego se enfría a temperatura
ambiente y se seca con el rotavapor. El residuo se diluye con 100 ml
de acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado,
se seca sobre sulfato magnésico y se seca con el rotavapor. El
residuo se purifica mediante cromatografía en columna flash sobre
gel de sílice, eluyendo con cloroformo, para obtener
2,4-dinitro-3-metil-formanilida
en forma de sólido blanco.
A una solución de 1,15 g de
2,4-dinitro-3-metil-formanilida
en 40 ml de tetrahidrofurano seco se añaden 1,21 ml de complejo
borano-dimetil sulfuro. La mezcla se calienta a
reflujo durante 2 horas, enfriándose luego en un baño de hielo; se
añaden 30 ml de metanol y se mantiene la agitación durante 1 hora a
0ºC. La mezcla se acidifica a pH=2 con ácido clorhídrico concentrado
y se calienta a reflujo durante 1 hora, se diluye con 70 ml de
metanol y se seca con el rotavapor. El residuo sólido se resuspende
en 150 ml de agua y se basifica a pH=12 con hidróxido sódico
concentrado. La mezcla se extrae con cloroformo y la fase orgánica
se seca sobre carbonato potásico y se seca con el rotavapor. El
residuo se purifica mediante cromatografía en columna flash sobre
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 25% para
obtener
N,3-dimetil-2,4-dinitroanilina
en forma de sólido naranja.
A una solución de 450 mg de
N,3-dimetil-2,4-dinitroanilina
en 10 ml de ácido fórmico al 99% y 4 ml de cloroformo calentada a
55ºC, se añade gota a gota 1 ml de anhídrido acético en dos partes
en intervalos de 1 hora. La mezcla se agita durante 5 horas a 55ºC,
se enfría a temperatura ambiente, se vierte en 50 ml de hidróxido
sódico 1 N y se basifica a pH=12 con hidróxido sódico concentrado.
La mezcla se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica se
seca sobre sulfato magnésico y se seca con el rotavapor. El residuo
se purifica mediante cromatografía en columna flash sobre gel de
sílice, eluyendo con cloroformo, para obtener
N,3-dimetil-2,4-dinitroformanilida
en forma de sólido blanco.
A una solución de 440 mg de
N,3-dimetil-2,4-dinitroformanilida
en 40 ml de metanol/acetato de etilo 3/1 se añaden 95 mg de paladio
sobre carbono (10%) y 930 mg de formiato amónico, y la mezcla se
agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra en
Celite, con un lavado de metanol de los sólidos, y el filtrado se
seca con el rotavapor. El residuo se reparte entre el cloruro de
metileno y el agua. La fase acuosa se extrae 4 veces con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
magnésico y se seca con el rotavapor para obtener
2,4-diamino-N,3-dimetilformanilida
en forma de sólido marrón.
Se calienta una suspensión de 240 mg de
2,4-diamino-N,3-dimetilformanilida
en 10 ml de ácido clorhídrico 2 N a reflujo durante 90 minutos. La
mezcla se diluye con agua (50 ml), se basifica con hidróxido sódico
1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre
sulfato magnésico y se seca con el rotavapor para obtener
5-amino-1,4-dimetilbencimidazol.
A una solución de 250 mg de
5-amino-1,4-dimetilbencimidazol
en 75 ml de acetato de etilo y 10 ml de metanol se añaden 789 mg de
etil
N,N-bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea
y 665 mg de acetato mercúrico, y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtra en Celite y se seca
con el rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/acetato de
etilo 5% para proporcionar 590 mg de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-1,4-dimetilbencimidazol
en forma de sólido blanco.
A una solución de 530 mg de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-1,4-dimetilbencimidazol
en 60 ml de acetato de etilo/metanol 1/1 se añade una cantidad
catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión resultante se
agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno a presión atmosférica
durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra en Celite con un
lavado de metanol de los sólidos y el filtrado se seca con el
rotavapor. El residuo se disuelve en 10 ml de metanol y se trata con
0,2 ml de ácido bromhídrico/ácido acético al 30% durante
aproximadamente 5 minutos. La solución resultante se seca con el
rotavapor y el residuo se purifica por recristalización utilizando
etanol/éter para proporcionar 30 mg de
(1,4-dimetilbencimidazol-5-il)guanidina,
sal dibromhídrica, en forma de sólido blanco.
A una solución de 1,08 g de
5-aminobenzimidazol en 20 ml de ácido acético
glacial se añaden 2,68 g de acetato sódico. A esta solución se
añaden gota a gota 0,4 ml de bromo. El precipitado marrón resultante
se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se seca con el rotavapor y el residuo se diluye con agua y
acetato de etilo. La mezcla se basifica con hidróxido sódico 1 N y
se decanta. La fase orgánica se lava con agua, seguida de salmuera.
Las fases acuosas se extraen con acetato de etilo; las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y
se seca con el rotavapor. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol/cloruro de metileno del 12,5 al 16,5%, seguido de
recristalización a partir de hexanos/acetato de etilo para obtener
887 mg de
5-amino-4-bromobenzimidazol
en forma de sólido marrón claro.
A 637 mg de
5-amino-4-bromobenzimidazol
se añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0,25 ml de agua.
La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5
minutos para dar una pasta homogénea. A esta mezcla se añaden 531 mg
de cianamida y la mezcla se agita a 80ºC durante 1 hora. La mezcla
de reacción se enfría a 0ºC, añadiéndose 0,5 ml de agua y 1 ml de
ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a 0ºC durante 30
minutos y se seca con el rotavapor. El residuo se disuelve en
metanol caliente y se precipita utilizando acetato de etilo caliente
para obtener 766 mg de
(4-bromobenzimidazol-5-il)guanidina,
sal diclorhídrica, en forma de sólido blanquecino.
A una solución de 600 mg de
5-amino-1-(ter-butoxicarbonil)-4-metilbenzoimidazol
en 20 ml de tetrahidrofurano se añaden 938 mg de etil
N,N-bis(benziloxicarbonil)-N-metilpseudotiourea
y 773 mg de acetato mercúrico, agitándose la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. La suspensión se diluye con acetato de
etilo y se lava con agua, seguida de salmuera. Las fases acuosas se
extraen con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se secan con el
rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna
flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al
50% seguido de recristalización a partir de hexanos/cloruro de
metileno para obtener 927 mg de
1-(ter-butiloxicarbonil)-5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)-N^{2}-metilguanidino]-4-metilbencimidazol
en forma de sólido blanco.
A una solución de 399 mg de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)-N^{2}-metilguanidino]-4-metilbencimidazol
en 10 ml de etanol se añaden 160 mg de formiato amónico y una
cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión
resultante se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de
reacción se filtra en Celite y el filtrado se seca con el rotavapor.
El residuo se disuelve en 2 ml de metanol y se añaden 0,5 ml de
ácido clorhídrico concentrado. Tras 5 minutos, la mezcla se seca con
el rotavapor y se seca al vacío. El residuo se purifica por
recristalización utilizando metanol/acetato de etilo para obtener
211 mg de
N^{1}-Metil-N^{2}-(4-metilbencimidazol-5-il)guanidina,
sal diclorhídrica en forma de sólido.
A una suspensión de 2 g de
2-metil-3-nitroanilina
y 1,02 g de óxido arsénico(v) hidratado se añaden 2,88 ml de
glicerina, seguido de 1,09 ml de ácido sulfúrico concentrado. La
pulpa negra resultante se agita a aproximadamente 150ºC durante 4
horas. El aceite negro se enfría a temperatura ambiente, se diluye
con agua y se vierte a una mezcla de hidróxido amónico acuoso al 25%
y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, seguida de
salmuera. Las fases acuosas se extraen con acetato de etilo; las
fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se
filtran y se secan con el rotavapor. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/hexanos al 50%, seguido de recristalización a
partir de hexanos/cloruro de metileno para obtener 1,45 g de
8-metil-7-nitroquinolina
en forma de sólido marrón claro.
A una solución de 1,45 g de
8-metil-7-nitroquinolina
en 20 ml de etanol se añaden 1,45 g de formiato amónico y una
cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión
resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla de reacción se filtra en Celite y el filtrado se seca con el
rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna
flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al
50%, seguido de recristalización a partir de hexanos/cloruro de
metileno para obtener 1,10 g de
7-amino-8-metilquinolina
en forma de sólido amarillo pálido.
A una solución amarillo pálido de 500 mg de
7-amino-8-metilquinolina
en 20 ml de tetrahidrofurano se añaden 1,18 g de etil
N,N-bis(benziloxi-carbonil)pseudotiourea
y 1,01 g de acetato mercúrico, agitándose la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. La suspensión se diluye con acetato de
etilo y la fase orgánica se lava con agua, seguida de salmuera. Las
fases acuosas se extraen con acetato de etilo; las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se secan
con el rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/hexanos al 50% y recristalización a partir de hexanos/cloruro
de metileno para obtener 1,257 g de
7-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-8-metilquinolina
en forma de sólido blanco.
A una solución de 1,25 g de
7-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-8-metilquinolina
en 40 ml de etanol se añaden 672 mg de formiato amónico y una
cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión
resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La
mezcla de reacción se filtra en Celite y el filtrado se seca con el
rotavapor. El residuo se disuelve in 25 ml de metanol y se trata con
una corriente lenta de clorhídrico gaseoso durante aproximadamente 5
minutos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas y se seca con el rotavapor para dar un sólido
amarillo pálido que se purifica por recristalización a partir del
metanol/acetato de etilo para obtener 313 mg de
8-(metilquinolin-7-il)guanidina,
sal diclorhídrica en forma de sólido amarillo.
A una solución de 401 mg de
7-aminoquinolina en 15 ml de ácido acético glacial
se añaden 913 mg de acetato sódico seguido de una solución de 0,14
ml de bromo en 5 ml de ácido acético glacial. La pulpa amarilla
resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla marrón se seca con el rotavapor y el residuo se diluye con
agua y acetato de etilo. La mezcla se basifica utilizando hidróxido
sódico 1 N y se decanta. La fase orgánica se lava con agua, seguida
de salmuera. Las fases acuosas combinadas se extraen con acetato de
etilo; las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
magnésico y se seca con el rotavapor. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/hexanos del 20% al 50% seguido por
recristalización a partir de hexanos/cloruro de metileno para
obtener 521 mg de
7-amino-8-bromoquinolina
en forma de sólido marrón pálido.
A una solución amarillo pálido de 0,40 g de
7-amino-8-bromoquinolina
en 10 ml de tetrahidrofurano se añaden 1,11 g de etil
N,N-bis(ter-butoxi
carbonil)pseudotiourea y 1,16 g de acetato mercúrico y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 26 horas. La
suspensión se diluye con acetato de etilo y se lava con agua,
seguida de salmuera. Las fases acuosas se extraen con acetato de
etilo; las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
magnésico y se seca con el rotavapor. El residuo se purifica
mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 15% para obtener 0,78 g de
7-[N^{2},N^{3}-bis(ter-butoxicarbonil)guanidino]-8-bromoquinolina
en forma de sólido blanco.
A una solución fría (0ºC) de 0,735 g de
7-[N^{2},N^{3}-bis(ter-butoxi-carbonil)guanidino]-8-bromoquinolina
en 2 ml de cloruro de metileno se añaden 2 ml de ácido
trifluoroacético. La solución resultante se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas y se seca con el rotavapor hasta obtener un
aceite viscoso. El aceite se disuelve en 10 ml de metanol y se
añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Tras 5 minutos, la
solución se seca con el rotavapor y se seca a vacío. El residuo
sólido se recristaliza a partir de metanol/etilacetato para obtener
0,41 g de
(8-bromoquinolin-7-il)guanidina,
sal clorhídrica en forma de sólido amarillo.
Una mezcla de 1,6 g de
5-cloro-2,4-dinitrotolueno
y 20 ml de N,N-dimetil-tioformamida
se calienta a 120ºC durante 16 horas. Tras el enfriado a temperatura
ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía en columna
flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos del
3% al 10% para obtener 0,78 g de
6-metil-5-nitrobenzotiazol
en forma de sólido amarillo.
Una mezcla de 0,78 g de
6-metil-5-nitrobenzotiazol
y 3,62 g de cloruro estannoso dihidrato en 25 ml de etanol se
calienta a 65ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se
vierte a 10 ml de hidróxido sódico al 50% y 45 ml de salmuera y se
extrae con éter (4 x 35 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se secan con el
rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna
flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al
15% para obtener 0,45 g de
5-amino-6-metilbenzotiazol
en forma de sólido amarillo.
A una solución de 230 mg de
5-amino-6-metilbenzotiazol
en 10 ml de 1/1 acetato de etilo/metanol se añaden 520 mg de etil
N,N-bis(benziloxicarbonil)-pseudotiourea
y 450 mg de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtra en Celite y se seca
con el rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/hexanos al 20% para obtener 598 mg de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-6-metilbenzotiazol
en forma de sólido amarillo.
A una solución de 0,58 g de
5-[N^{2},N^{3}-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-6-metilbenzotiazol
en 25 ml de metanol/acetato de etilo 1/1 se añade 1 g de paladio
sobre carbono (10%). La mezcla se agita bajo hidrógeno a presión
atmosférica durante 3 días. La mezcla se filtra en Celite y se seca
con el rotavapor. El residuo se disuelve en una cantidad mínima de
etanol y se trata con 0,6 ml de 30% ácido bromhídrico/ácido acético.
El acetato de etilo se añade gota a gota hasta el punto de turbidez
y la mezcla se guarda en el congelador hasta que se produzca la
cristalización. El sólido se filtra y se seca bajo vacío para
obtener 96 mg de
(6-metilbenzotiazol-5-il)guanidina,
sal tribromhídrica en forma de sólido blanco.
Una mezcla de 10 g de
1-cloro-2,4-dinitrobenceno
y 20,26 g de N,N-dimetiltioformamida se calienta a
60ºC durante 3 horas. El sólido resultante se resuspende en 25 ml de
xileno y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Se deja
enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se añaden 15 ml de
etanol. La suspensión resultante se filtra y el sólido marrón se
lava con una cantidad mínima de etanol. El sólido se disuelve en 120
ml de etanol, se calienta a ebullición y se filtra caliente para
eliminar las trazas de sólido. Tras la reducción del volumen a
aproximadamente 100 ml, se deja reposar la solución toda al noche a
temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra y se lava con
etanol para obtener 4,68 g de 5-nitrobenzotiazol en
forma de agujas de color marrón rojizo.
Una mezcla de 3,46 g de
5-nitrobenzotiazol y 15,7 g de cloruro estannoso
dihidrato en 55 ml de 2-propanol se calienta a
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en
150 ml de hielo/agua y se neutraliza a pH 7 utilizando hidróxido
sódico sólido. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se
filtran a través de una almohadilla delgada de gel de sílice, y se
seca con el rotavapor para obtener 2,45 g de
5-aminobenzotiazol en forma de sólido pardo
amarillento.
A una solución enfriada (5ºC) de 2,04 g de
5-aminobenzotiazol en 60 ml de cloroformo se añaden
gota a gota 2,15 g de bromo mientras se mantiene la temperatura por
debajo de 10ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se
agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluye luego con
14 ml de hidróxido amónico concentrado y 16 ml de cloruro de
metileno. La fase acuosa se lava con cloruro de metileno (2 x 16 ml)
y las fases orgánicas combinadas se secan con el rotavapor. El
residuo se purifica mediante una filtración de aspiración a vacío a
través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 15 al 30%
en hexanos para obtener 2,44 g de
5-amino-4-bromobenzotiazol
como un sólido rojizo.
Una mezcla de 100 mg de
5-amino-4-bromobenzotiazol,
0,05 ml de agua y 0,097 ml de ácido clorhídrico concentrado se agita
a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta mezcla se añaden 74
mg de cianamida, agitándose la nueva mezcla durante 90 minutos a
70ºC. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añaden 0,194 ml de
agua y 0,098 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita
durante 30 minutos a 0ºC y se seca con el rotavapor. El residuo se
diluye con 1 ml de metanol y se precipita con éter para obtener 41
mg de
(4-bromobenzotiazol-5-il)guanidina,
sal clorhídrica, en forma de sólido blanco.
N,N'-Dimetiltioguanidina (5,0 g)
a etanol absoluto (40 ml) mientras se agita. Se añade rápidamente
yoduro de metilo (4,3 ml, 1,4 Eq). La mezcla de reacción se calienta
a 30-35ºC durante 45 minutos. Esta solución se
utiliza directamente en la siguiente reacción.
Se añade carbonato potásico (10,0 g) a la mezcla
en (A) arriba, seguido de la adición de cloroformiato de metilo (4,2
ml) mientras se agita. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción
se calienta a 55ºC y se descartan por filtración las sales
insolubles. Estas sales se lavan con 10 ml de etanol absoluto. El
filtrado (y el lavado de etanol) se enfría a -20ºC y el producto
cristalizado se aísla en un embudo Buchner. El producto se lava con
10 ml de etanol absoluto frío (-20ºC). El producto se seca toda la
noche a vacío a temperatura ambiente, obteniéndose metil
N-carbometoxi-N,N'-dimetiltiopseudourea.
La metil
N-carbometoxi-N,N'-dimetiltiopseudourea se
combina con
8-metil-7-nitroquinolina,
del modo preparado en el Ejemplo 7B, en ácido acético al 10% en
etanol y calentado a reflujo. Una vez consumida la amina iniciadora,
la mezcla se decolora con carbono. La mezcla se enfría, se filtra y
se seca con el rotavapor. En la recristalización y secado, la
N,N'-dimetil-(8-metilquinolin-7-il)guanidina
se obtiene en forma de sal de ácido acético.
Utilizando la metodología expuesta e ilustrada
anteriormente, se sintetizan los siguientes compuestos. En estos
ejemplos, en los que R_{1} es nada, (a) es un enlace doble, y el
guanidinilo se indica con GNDNL;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la tabla que sigue, R_{10}= R_{11}=
hidrógeno.
En la tabla que sigue, R_{10} = Me y R_{11} =
H.
En la tabla que sigue, R_{10} = Et y R_{11} =
H.
Otro aspecto de esta invención son las
composiciones que comprenden una cantidad segura y eficaz de un
compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria, "cantidad segura y
eficaz" significa una cantidad del compuesto de la invención
suficientemente alta como para inducir de modo significativo una
modificación positiva en la condición a tratar, pero lo
suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves
(con una relación beneficio/riesgo razonable), en el ámbito de un
juicio médico adecuado. La cantidad segura y eficaz del compuesto de
la invención variará con la edad y estado físico del paciente a
tratar, de la gravedad de la condición, de la duración del
tratamiento, de la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo
particular farmacéuticamente aceptable utilizado, y factores
parecidos según el conocimiento y experiencia del médico que trata
al paciente.
La preparación de una forma farmacéutica no
presenta problemas para el experto en la técnica. Se ofrecen
ejemplos para el experto en la técnica, pero no son limitantes, y se
contempla que el experto en la técnica puede preparar variaciones de
las composiciones reivindicadas.
Las composiciones de esta invención
preferiblemente comprenden de aproximadamente un 0,0001% a
aproximadamente un 99% en peso del compuesto de la invención, más
preferiblemente de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 90%
del compuesto de la invención. Dependiendo de la ruta de
administración y de las características de biodisponibilidad,
solubilidad o disolución de la forma farmacéutica, la forma
farmacéutica tiene preferiblemente de aproximadamente un 10% a
aproximadamente un 50%, también preferiblemente de aproximadamente
un 5% a aproximadamente un 10%, también preferiblemente de
aproximadamente un 1% a aproximadamente un 5%, y también
preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% del
compuesto de la invención. La frecuencia de dosificación del
compuesto de la invención depende de las propiedades
farmacocinéticas de cada agente específico (por ejemplo, semivida
biológica), y puede ser determinada por el experto en la
técnica.
Además del compuesto de la invención, las
composiciones de esta invención contienen un vehículo
farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo
farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente
memoria, significa uno o más diluyentes o sustancias encapsulantes
de carga líquida o sólida compatibles y adecuadas para la
administración a un mamífero. El término "compatible", según se
utiliza en la presente memoria, significa que los componentes de la
composición son capaces de entremezclarse con el compuesto de la
invención, y entre sí, de manera que no haya ninguna interacción que
redujera considerablemente la eficacia farmacéutica de la
composición en situaciones ordinarias de uso. Preferiblemente,
cuando se usan formas de dosificación líquidas, los compuestos de la
invención son solubles en los componentes de la composición. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener
una pureza suficientemente elevada y una toxicidad lo
suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su
administración al mamífero bajo tratamiento.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
de vehículos o componentes farmacéuticamente de los mismos son los
azúcares, como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; almidones, como
el almidón de maíz y el almidón de patata; celulosa y sus derivados,
tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, y
metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco;
lubricantes sólidos, tales como el ácido esteárico y el estearato
magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, como el aceite de
cacahuete, aceite de la semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite
de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como el
propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol;
ácido algínico; emulsionantes, como los Tweens®; agentes
humectantes, como el laurilsulfato sódico; agentes colorantes;
saborizantes; aglutinantes, estabilizadores; antioxidantes;
conservantes; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; y
soluciones de tampón fosfato. La elección de vehículos
farmacéuticamente aceptables a utilizar junto con el compuesto de la
invención se determina básicamente por la manera en que va a
administrarse el compuesto. Si ha de inyectarse el compuesto de la
invención, el vehículo preferido farmacéuticamente aceptable es
solución salina fisiológica, estéril, con un agente suspensor
hemocompatible, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4.
El modo preferido de administración de los
compuestos de la invención es la oral. Las formas de dosificación
unitarias preferidas son por tanto comprimidos, cápsulas, pastillas,
comprimidos masticables, y similares. Tales formas de dosificación
unitarias comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto de
la invención, que es preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 35 mg, basada en una persona de 70 kg de peso. El
vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de
formas de dosificación unitarias para la administración oral es bien
conocido en la técnica. Los comprimidos comprenden de forma típica
adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como
diluyentes inertes, como el carbonato cálcico, carbonato sódico,
manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y
sacarosa; disgregantes como el almidón, ácido algínico y
croscarmelosa; lubricantes como el estearato magnésico, ácido
esteárico y talco. Pueden utilizarse deslizantes como el dióxido de
silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla
pulverulenta. Los agentes colorantes, como los colorantes FD&C,
pueden añadirse para la apariencia. Los edulcorantes y saborizantes,
como el aspartamo, sacarina, mentol, menta, y aromas de fruta, son
adyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas
comprenden de forma típica uno o más diluyentes sólidos descritos
anteriormente. La selección de los componentes del vehículo dependen
de consideraciones secundarias como el sabor, coste y estabilidad
durante el almacenamiento que no son críticos para los propósitos de
esta invención, pudiendo ser fácilmente realizada por un experto en
la técnica.
Las composiciones orales también incluyen
soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación
de tales composiciones son bien conocidas en la técnica. Tales
composiciones líquidas orales comprenden preferiblemente de
aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 5%, más
preferiblemente de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el
0,5%, del compuesto de la invención. Componentes típicos de
vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen
etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa
líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes
suspensores típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, Avicel® RC-591, tragacanto y alginato
sódico; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato
80; y los conservantes típicos incluyen metilparaben y benzoato
sódico. Las composiciones líquidas orales pueden contener también
uno o más componentes tales como los edulcorantes, saborizantes y
colorantes descritos anteriormente.
Otras composiciones útiles para lograr la
liberación sistémica de los compuestos de la invención incluyen
formas de dosificación sublinguales y bucales. Tales composiciones
comprenden de forma típica una o más sustancias solubles de carga
como la sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes como acacia,
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse los
deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y
saborizantes descritos anteriormente.
También pueden utilizarse las composiciones para
liberar el compuesto en el lugar donde se desea la actividad: Dosis
intranasales para descongestión nasal, inhaladores para asma, y
colirios, geles y cremas para trastornos oculares.
Las composiciones preferidas de esta invención
incluyen soluciones o emulsiones, preferiblemente soluciones acuosas
o emulsiones que comprenden una cantidad segura y eficaz de un
compuesto de la invención previsto para administración tópica
intranasal. Tales composiciones comprenden preferiblemente de
aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 25%, más
preferiblemente de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el
10%, del compuesto de la invención. Se prefieren composiciones
similares para liberación sistémica de compuestos de la invención
por vía intranasal. Las composiciones previstas para liberar el
compuesto sistémicamente mediante dosificación intranasal comprenden
preferiblemente cantidades similares de un compuesto de la invención
que se haya determinado sean seguras y eficaces por administración
oral o parenteral. Tales composiciones utilizadas para dosificación
intranasal también incluyen de forma típica cantidades seguras y
eficaces de conservantes, como el cloruro de benzalconio y
timerosal, y similares; agentes quelantes, como edetato sódico y
otros; tampones como fosfato, citrato y acetato; agentes de
tonicidad como cloruro sódico, cloruro potásico, glicerina, manitol
y otros; antioxidantes como el ácido ascórbico, acetilcisteína,
metabisulfito sódico y otros; agentes aromáticos; ajustadores de la
viscosidad, como polímeros, incluyendo celulosa y derivados de la
misma, y polivinilalcohol y ácidos y bases para ajustar el pH de
estas composiciones acuosas según sea necesario. Las composiciones
pueden también comprender anestésicos locales u otras sustancias
activas. Estas composiciones pueden utilizarse como sprays,
neblinas, gotas, y similares.
Otras composiciones preferidas de esta invención
incluyen soluciones acuosas, suspensiones, y polvo seco que
comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
invención previsto para su atomización y administración por
inhalación. Tales composiciones preferiblemente comprenden de
aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 50% de un compuesto de
la invención, más preferiblemente de aproximadamente un 1% a
aproximadamente un 20%; por supuesto, puede alterarse la cantidad
para ajustarse a las circunstancias del paciente considerado y del
envase. Tales composiciones están contenidas de forma típica en un
recipiente con un medio de atomización incluido. Tales composiciones
también incluyen de forma típica propelentes como los
clorofluorocarbonos 12/11 y 12/114, y fluorocarbonos más respetuosos
con el medio ambiente, u otros compuestos volátiles no tóxicos;
disolventes como el agua, glicerol y etanol, estos incluyen
codisolventes necesarios para solvatar o suspender la sustancia
activa; estabilizadores como el ácido ascórbico, metabisulfito
sódico; conservantes como el cloruro de cetilpiridinio y el cloruro
de benzalconio; ajustadores de tonicidad como el cloruro sódico;
tampones; y saborizantes como la sacarina sódica. Tales
composiciones son útiles para el tratamiento de trastornos
respiratorios, como el asma y similares.
Otras composiciones preferidas de esta invención
incluyen soluciones acuosas que comprenden una cantidad segura y
eficaz de un compuesto de la invención previsto para administración
intraocular tópica. Tales composiciones preferiblemente comprenden
de aproximadamente un 0,0001% a aproximadamente un 5% de un
compuesto de la invención, más preferiblemente de aproximadamente un
0,01% a aproximadamente un 0,5%. Tales composiciones también
incluyen de forma típica uno o más conservantes, como el cloruro de
benzalconio, timerosal, acetato fenilmercúrico; vehículos como los
poloxámeros, celulosas modificadas, povidona y agua purificada;
ajustadores de tonicidad, como el cloruro sódico, manitol y
glicerina; tampones como acetato, citrato, fosfato y borato;
antioxidantes como el metabsulfito sódico, hidroxitolueno butilado y
acetilcisteína; pueden utilizarse ácidos y bases para ajustar el pH
de estas formulaciones según sea necesario.
Otras composiciones preferidas de esta invención
útiles para administración oral incluyen formas sólidas, tales como
comprimidos y cápsulas, y líquidos, como soluciones, suspensiones y
emulsiones (preferiblemente en cápsulas de gelatina blanda), que
comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
invención. Tales composiciones preferiblemente comprenden de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 350 mg por dosis, más
preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 35 mg
por dosis. Tales composiciones pueden recubrirse mediante métodos
convencionales, de forma típica con recubrimientos dependientes de
pH o del tiempo, de manera que el compuesto de la invención se
libera en el tracto gastrointestinal en varios momentos para ampliar
el efecto deseado. Tales formas de dosificación incluyen de forma
típica, pero no se limitan a, uno o más recubrimientos de
acetato-ftlalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, Eudragit®, ceras y goma
laca.
Cualquiera de las composiciones de esta invención
pueden incluir opcionalmente otros principios activos. Ejemplos no
limitantes de principios activos que pueden incorporarse a estas
composiciones, incluyen:
Antihistamínicos, que incluyen:
Hidroxicina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg;
doxilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 3 a aproximadamente 75 mg; pirilamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
6,25 a aproximadamente 200 mg; clorfeniramina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 24
mg; fenidamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 6,25 a aproximadamente 150 mg; dexclorfeniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
0,5 a aproximadamente 12 mg; dexbromfeniramina, preferiblemente en
un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 12 mg; clemastina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 9 mg;
difenhidramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 6,25 a aproximadamente 300 mg; azelastina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
140 a aproximadamente 1.680 ug (cuando se dosifica intranasalmente);
1 a aproximadamente 8 mg (cuando se dosifica oralmente);
acrivastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 mg; levocarbastina (que puede
administrarse como medicamento intranasal u ocular), preferiblemente
en un intervalo de dosificación de aproximadamente 100 a
aproximadamente 800 mg; mequitazina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg;
astemizol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg; ebastina, preferiblemente
en un intervalo de dosificación de aproximadamente 5 a
aproximadamente 20 mg; loratadina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg;
cetiricina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg: terfenadina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
30 a aproximadamente 480 mg; metabolitos de la terfenadina;
prometazina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 6,25 a aproximadamente 50 mg; dimenhidrinato,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
12,5 a aproximadamente 400 mg; meclizina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 6,25 a aproximadamente
50 mg; tripelenamina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 6,25 a aproximadamente 300 mg;
carbinoxamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 mg; ciproheptadina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente 2
a aproximadamente 20 mg; azatadina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2 mg;
bromfeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 mg; triprolidina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
0,25 a aproximadamente 10 mg; ciclicina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 12,5 a aproximadamente
200 mg; toncilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 600 mg; feniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente 3
a aproximadamente 75 mg; ciclicina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 200 mg y
otros;
Antitusígenos, que incluyen:
Codeína, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 120 mg;
hidrocodona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 2,5 a aproximadamente 40 mg; dextrometorfano,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
2,5 a aproximadamente 120 mg; noscapina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 3 a aproximadamente 180
mg; benzonatato, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg; difenhidramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
12,5 a aproximadamente 150 mg; clofedianol, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 12,5 a aproximadamente
100 mg; clobutinol, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 20 a aproximadamente 240 mg; fominoben,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
80 a aproximadamente 480 mg; glaucina; folcodina, preferiblemente en
un intervalo de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente
40 mg; zipeprol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg; hidromorfona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
0,5 a aproximadamente 8 mg; carbetapentano, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 15 a aproximadamente
240 mg; caramifeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg; levopropoxifeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
25 a aproximadamente 200 mg y otros:
Antiinflamatorios, preferiblemente
antiinflamatorios no esteroideos, (AINE) incluyendo:
Ibuprofeno, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente 3.200 mg;
naproxeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 62,5 a aproximadamente 1.500 mg; naproxeno sódico,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
110 a aproximadamente 1.650 mg; ketoprofeno, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 25 a aproximadamente
300 mg; indoprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg; indometacina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
25 a aproximadamente 200 mg; sulindaco, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 75 a aproximadamente
400 mg; diflunisal, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 125 a aproximadamente 1.500 mg; ketorolaco,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
10 a aproximadamente 120 mg; piroxicam, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 10 a aproximadamente 40
mg; aspirina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 80 a aproximadamente 4.000 mg; meclofenamato,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
25 a aproximadamente 400 mg; bencidamina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 25 a aproximadamente
200 mg; carprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg; diclofenaco,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
25 a aproximadamente 200 mg; etodolaco, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 200 a aproximadamente
1.200 mg; fenbufeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 300 a aproximadamente 900 mg; fenoprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
200 a aproximadamente 3.200 mg; flurbiprofeno, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente
300 mg; ácido mefenámico, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 250 a aproximadamente 1.500 mg;
nabumetona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 250 a aproximadamente 2.000 mg; fenilbutazona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
100 a aproximadamente 400 mg; pirprofeno, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 100 a aproximadamente
800 mg; tolmetina, preferiblemente en un intervalo de dosificación
de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.800 mg y otros;
Analgésicos, incluyendo:
Acetaminofeno, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 80 a aproximadamente 4.000 mg; y
otros:
Expectorantes/Mucolíticos, incluyendo:
Guaifenesina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente 2.400 mg;
N-acetilcisteína, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg;
ambroxol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 15 a aproximadamente 120 mg; bromhexina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente 4
a aproximadamente 64 mg; terpinhidrato, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 100 a aproximadamente
1.200 mg; yoduro potásico, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y
otros;
Anticolinérgicos (es decir, atropínicos),
preferiblemente anticolinérgicos administrados intranasalmente u
oralmente, incluyendo:
Ipratroprio (preferiblemente intranasalmente),
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
42 a aproximadamente 252, sulfato de atropina (preferiblemente
oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 \mug; belladonna
(preferiblemente como extracto), preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 mg
equivalentes; escopolamina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 400 a aproximadamente 3.200 \mug;
metobromuro de escopolamina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 20 mg;
metobromuro de homatropina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 40 mg;
hiosciamina (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 125 a aproximadamente 1.000
\mug; isopropramida (preferiblemente oral), preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 20
mg; orfenadrina (preferiblemente oral), preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente
400 mg; cloruro de benzalconio (preferiblemente intranasal)
preferiblemente una solución del 0,005 a aproximadamente el 0,1% y
otros;
Estabilizadores de mastocitos, administrados
preferiblemente intranasalmente, u oralmente, incluyendo:
Cromalina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg;
nedocromil, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg; oxatamida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
15 a aproximadamente 120 mg; ketotifeno, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 4
mg; lodoxamida, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 100 a aproximadamente 3.000 \mug y otros;
Antagonistas de leucotrienos, incluyendo
zileuton y otros; Metilxantinas, incluyendo:
Cafeína, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 65 a aproximadamente 600 mg;
teofilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 25 a aproximadamente 1.200 mg; enprofilina;
pentoxifilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 400 a aproximadamente 3.600 mg; aminofilina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
50 a aproximadamente 800 mg; difilina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 200 a aproximadamente
1.600 mg y otros;
Antioxidantes o inhibidores de radicales,
incluyendo:
Ácido ascórbico, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente 10.000 mg;
tocoferol, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 50 a aproximadamente 2.000 mg; etanol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
500 a aproximadamente 10.000 mg y otros;
Beclometasona, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 84 a aproximadamente 336 \mug;
fluticasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 50 a aproximadamente 400 \mug; budesonida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
64 a aproximadamente 256 \mug; mometasona; preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente
300 mg: triamcinolona, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 110 a aproximadamente 440 \mug;
dexametasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 168 a aproximadamente 1.008 \mug; flunisolida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
50 a aproximadamente 300 \mug; prednisona (preferiblemente oral),
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente 5
a aproximadamente 60 mg; hidrocortisona (preferiblemente oral),
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
20 a aproximadamente 300 mg y otros;
Broncodilatadores, preferiblemente para
inhalación, incluyendo:
Albuterol, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 90 a aproximadamente 1.080 \mug; 2
a aproximadamente 16 mg (si se administra oralmente); epinefrina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
220 a aproximadamente 1.320 \mug; efedrina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 15 a aproximadamente
240 mg (si se administra oralmente); 250 a aproximadamente 1.000
\mug (si se administra oralmente); metaproterenol, preferiblemente
en un intervalo de dosificación de aproximadamente 65 a
aproximadamente 780 \mug o 10 a aproximadamente 80 mg si se
administra oralmente; terbutalina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación de aproximadamente 200 a aproximadamente 2.400
\mug; 2,5 a aproximadamente 20 mg si se administra oralmente;
isoetarina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 340 a aproximadamente 1.360 \mug; pirbuterol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
200 a aproximadamente 2.400 \mug; bitolterol, preferiblemente en
un intervalo de dosificación de aproximadamente 370 a
aproximadamente 2.220 \mug; fenoterol, preferiblemente en un
intervalo de dosificación de aproximadamente 100 a aproximadamente
1.200 \mug; 2,5 a aproximadamente 20 mg (si se administra
oralmente); rimeterol, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.600 \mug;
ipratroprio, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 18 a aproximadamente 216 \mug (inhalación) y
otros; y
Antivíricos, incluyendo:
Amantadina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg;
rimantadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg; enviroxima;
nonoxinoles, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg (preferiblemente una forma
intranasal); aciclovir, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 200 a aproximadamente 2.000 mg
(oral); 1 a aproximadamente 10 mg (preferiblemente una forma
intranasal); interferón alfa, preferiblemente en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 3 a aproximadamente 36 MIU;
interferón beta, preferiblemente en un intervalo de dosificación de
aproximadamente 3 a aproximadamente 36 MIU y otros;
Fármacos oculares activos: inhibidores de
la acetilcolinesterasa, p. ej., ecotiofato de aproximadamente 0,03%
a aproximadamente 0,25% en solución tópica y otros; y
Fármacos activos gastrointestinales:
antidiarreicos, p. ej., loperamida de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1,0 mg por dosis, y subsalicilato de bismuto de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg por dosis y
otros.
Por supuesto, claramente contemplados e incluidos
en la descripción anterior están las sales de adición ácidas o
básicas, ésteres, metabolitos, estereoisómeros y enantiómeros de
estas sustancias activas combinadas, así como los análogos de estas
sustancias activas que son seguros y eficaces. También se reconoce
que una sustancia activa puede ser útil para más de uno de los usos
anteriores, contemplándose también claramente estos usos. Esta
superposición es reconocida en la técnica, y el ajuste de las
dosificaciones y similares para ajustarse a la indicación está
perfectamente dentro del ámbito del médico experto.
Sin limitarse a la teoría, se contempla que el
mecanismo primario por el que los agonistas alfa 2 proporcionan su
eficacia consisten en la intervención en la cascada bioquímica
responsable del (los) trastornos(s) y/o
manifestación(es) de los mismos. Puede ser que no haya un
déficit en actividad del receptor adrenérgico alfa 2: tal actividad
puede ser normal. Sin embargo, la administración de un agonista alfa
2 puede suponer una manera útil de rectificar un trastorno,
condición o manifestación de los mismos.
Por tanto, de la manera utilizada en la presente
memoria, los términos "enfermedad," "trastorno" y
"condición" se utilizan de manera intercambiable para referirse
a enfermedades referidas a, o moduladas por, la actividad del
receptor adrenérgico alfa 2.
En la presente memoria, un trastorno descrito por
los términos "modulado por receptores adrenérgicos alfa 2," o
"modulado por actividad de receptores adrenérgicos alfa 2" hace
referencia a un trastorno, condición o enfermedad donde la actividad
del receptor adrenérgico alfa 2 es un modo eficaz de aliviar el
trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas de la
enfermedad o trastorno; o interfiere con uno o más puntos en la
cascada biológica, bien dando lugar al trastorno o siendo
responsable del trastorno subyacente; o bien aliviando uno o más
síntomas del trastorno. Por tanto, los trastornos sujetos a
"modulación" incluyen aquellos para los que:
La falta de actividad alfa 2 es una "causa"
del trastorno o de una o más de las manifestaciones biológicas,
debido a que la actividad se ha alterado genéticamente, por
infección, por irritación, por estímulo interno o por alguna otra
causa;
La enfermedad o trastorno o la manifestación o
manifestaciones observables de la enfermedad o trastorno se alivian
mediante la actividad alfa 2. La falta de actividad alfa 2 no debe
estar causalmente relacionada con la enfermedad o trastorno o con
las manifestaciones observables de los mismos;
La actividad alfa 2 interfiere con parte de la
cascada bioquímica o celular que da lugar o tiene que ver con la
enfermedad o trastorno. En este sentido, la actividad alfa 2 altera
la cascada, controlando así la enfermedad, condición o
trastorno.
Los compuestos de esta invención son
particularmente útiles para el tratamiento de la congestión nasal
asociada con alergias, resfriados, y otros trastornos nasales, así
como las secuelas de la congestión de las membranas mucosas (por
ejemplo, sinusitis y otitis media). A dosis eficaces, se ha
encontrado que pueden evitarse los efectos secundarios no
deseados.
Si bien no están limitados a un mecanismo de
acción particular, se cree que los compuestos de la invención
proporcionan ventajas en el tratamiento de la descongestión nasal
respecto a otros compuestos relacionados gracias a su capacidad de
interactuar con receptores adrenérgicos alfa 2. Se ha encontrado que
los compuestos de la invención son agonistas de los receptores
adrenérgicos alfa 2 que causan la constricción de los lechos
vasculares periféricos en los cornetes nasales.
Los receptores adrenérgicos alfa 2 están
distribuidos tanto dentro como fuera del sistema nervioso central.
Por tanto, aunque no sea esencial para la actividad o eficacia,
ciertos trastornos se tratan preferiblemente con compuestos que
actúan sobre los adrenorrecetores alfa 2 en una sola de estas
regiones. Los compuestos de esta invención varían en su capacidad de
penetrar en el sistema nervioso central y, por tanto, para producir
efectos mediados a través de los receptores adrenérgicos alfa 2
centrales. Por tanto, por ejemplo, se prefiere un compuesto que
muestre un grado mayor de actividad en el sistema nervioso central
para indicaciones del sistema nervioso central a otros compuestos,
como se describe a continuación. Sin embargo, incluso para
compuestos que muestran principalmente actividad periférica, pueden
inducirse acciones en el sistema nervioso central aumentando la
dosis del compuesto. Puede conseguirse una especificidad de acción
adicional de estos compuestos introduciendo el agente a la región en
la que se desea la actividad (por ejemplo, administración tópica en
el ojo, mucosa nasal o tracto respiratorio).
Los compuestos preferidos para, pero no limitados
al, tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares, dolor,
toxicomanía y/o síndrome de abstinencia, úlcera e hiperactividad,
incluyen aquellos compuestos que actúan centralmente. Por actuación
central se entiende que hay cierta acción sobre los receptores
adrenérgicos alfa 2 en el sistema nervioso central además de su
acción en los receptores adrenérgicos alfa 2 periféricos.
Los compuestos preferidos para, pero no limitados
al, tratamiento de trastornos respiratorios, trastornos oculares,
migraña, ciertos trastornos cardiovasculares, y otros determinados
trastornos gastrointestinales actúan de modo periférico. Por
actuación de modo periférico, se entiende que estos compuestos
actúan primariamente sobre receptores adrenérgicos alfa 2 en la
periferia, más que aquellos que actúan sobre el sistema nervioso
central. Hay disponibles métodos en la técnica para determinar qué
compuestos actúan de manera periférica y cuáles actúan
centralmente.
Por tanto, los compuestos de la invención sujeto
también son útiles para el tratamiento de trastornos oculares tales
como hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis, y
uveitis. Los compuestos se administran por vía oral o tópica en
forma de gotas, sprays, neblinas, geles o cremas directamente a la
superficie del ojo del mamífero.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para controlar trastornos gastrointestinales, como la
diarrea, síndrome del intestino irritable, hiperclorhidria y úlcera
péptica.
Los compuestos de esta invención también son
útiles para enfermedades y trastornos asociados con actividad en el
sistema nervioso simpático, incluyendo hipertensión, isquemia
miocárdica, lesión por repercusión cardíaca, angina, arritmia
cardíaca, insuficiencia cardíaca e hipertrofia prostática benigna.
Debido a su efecto simpatolítico, los compuestos pueden demostrar
ser útiles como adyuvante a la anestesia durante los procedimientos
quirúrgicos.
Los compuestos de esta invención también son
útiles para aliviar el dolor asociado con diversos trastornos. Los
compuestos se administran por vía oral, parenteral y/o por inyección
directa en el líquido cefalorraquídeo.
Los compuestos de esta invención también son
útiles para el tratamiento profiláctico o agudo de la migraña. Los
compuestos se administran por vía oral, parenteral o intranasal.
Los compuestos de esta invención también son
útiles para el tratamiento de la toxicomanía, en particular abuso
del alcohol y opiáceos, y aliviando el síndrome de abstinencia
inducido por la retirada de estas sustancias.
Los compuestos de esta invención también son
útiles para el tratamiento de otras enfermedades y trastornos en los
que la vasoconstricción, particularmente de las venas, podría
demostrar ser beneficiosa, incluyendo shock séptico o cardiogénico,
presión intracraneal elevada, hemorroides, insuficiencia venosa,
venas varicosas, y rubor menopáusico.
Los compuestos de esta invención también son
útiles para enfermedades y trastornos neurológicos, incluyendo
espasticidad, epilepsia, trastorno hiperactivo de déficit de
atención, síndrome de Tourette y trastornos cognitivos.
La actividad farmacológica y selectividad de
estos compuestos puede determinarse utilizando los procedimientos de
prueba publicados. La selectividad alfa 2 de los compuestos se
determina midiendo las afinidades de unión a los receptores y las
potencias funcionales in vitro en diversos tejidos que se
sepa poseen receptores alfa 2 y/o alfa 1. (Véase p. ej., The
Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, ed.,
Humana Press, Clifton, NJ.) De forma típica se llevan a cabo los
siguientes ensayos in vivo en roedores u otras especies. La
actividad del sistema nervioso central se determina midiendo la
actividad locomotora como índice de sedación. (Véase, p. ej.,
Spyraki, C. & H. Fibiger, "Clonidine-induced
Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic
Alpha-2 Adrenoceptors", Journal of Neural
Transmission, Vol. 54 (1982), págs. 153-163). La
actividad descongestionante nasal se mide mediante rinomanometría
como estimación de resistencia en las vías nasales. (Véase, p. ej.,
Salem, S. & E. Clemente, "A New Experimental Method for
Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of
Otolaryngology, Vol. 96 (1972), págs. 524-529).
La actividad antiglaucoma se determina midiendo la presión
intraocular(Véase, p. ej., Potter, D., "Adrenergic
Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological
Reviews, Vol. 13 (1981), págs. 133-153). La
actividad antidiarreica se determina midiendo la capacidad de los
compuestos de inhibir la diarrea inducida por prostaglandinas.
(Véase, p. ej., Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson,
"Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by
Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary
Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), págs.
255-262). La eficacia en el tratamiento del síndrome
del intestino irritable se determina midiendo la capacidad de los
compuestos para reducir el aumento inducido por estrés de la
cantidad de heces. (Véase, p. ej., Barone, F., J. Deegan, W. Price,
P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III,
"Cold-restraint stress increases rat fecal pellet
output and colonic transit", American Journal of
Physiology Vol. 258 (1990), págs. G329-G337). La
eficacia antiulcerosa y de reducción de la hiperclorhidria se
determina midiendo la reducción de la secreción de ácidos gástricos
producida por estos compuestos (Véase, p. ej.,
Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C.
Roze, "Effect of \alpha2-adrenoceptor agonists
on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British
Journal of Pharmacology Vol. 106 (1992), págs.
790-796). La actividad antiasmática se determina
midiendo el efecto del compuesto en la broncoconstricción asociada
con broncoprovocaciones pulmonares como las de antígenos inhalados.
(Véase, p. ej., Chang, J. J. Musser & J. Hand, "Effects of a
Novel Leukotriene D_{4} Antagonist with
5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory
Activity, Wy-45,911, on
Leukotriene-D_{4}- and
Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea
Pig", International Archives of Allergy and Applied
Immunology, Vol. 86 (1988), págs. 48-54; y
Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson
& W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting
Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After
Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of
Respiratory Disease., Vol. 130 (1984), págs.
748-754). La actividad en la tos se determina
midiendo el número y la latencia de la respuesta de la tos a las
provocaciones respiratorias, como las de ácido cítrico inhalado.
(Véase, p. ej., Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled
\alpha2-Adrenoceptor and GABA_{B} Receptor
Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal
Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of
Pharmacology, Vol. 220 (1992), págs. 187-195).
La actividad simpatolítica de estos compuestos se determina midiendo
la reducción de las catecolaminas plasmáticas (Véase, p. ej., R.
Urban, B. Szabo & K. Starke "Involvement of peripheral
presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by
moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of
Pharmacology Vol. 282 (1995), págs. 29-37) o la
reducción de la actividad nerviosa simpática renal (Véase, p. ej.,
Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, "Effects of
clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and
diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992),
págs. 1129-1135), proporcionando la base de su
beneficio en la insuficiencia cardíaca y en la hipertrofia
prostática benigna. El efecto hipotensivo de estos compuestos se
mide directamente en forma de una reducción en la presión sanguínea
media (Véase, p. ej., Timmermans, P. & P. Van Zwieten,
"Central and peripheral \alpha-adrenergic
effects of some imidazolidines", European Journal of
Pharmacology, Vol. 45 (1977), págs. 229-236).
Los estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso de los
agonistas alfa 2 en la prevención de la isquemia miocárdica durante
la cirugía (Véase, p. ej., Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K.
Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative
Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular
Surgery", Anesthesiology Vol. 82 (1995), págs.
620-633) y en la prevención de la angina (Véase, p.
ej., Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver,
"Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol- -an
\alpha2-Adrenoceptor Agonist",
Cardiovascular Drugs and Therapy Vol. 7 (1993), págs.
929-934). La eficacia de estos compuestos en
lesiones por reperfusión cardíaca se demuestra midiendo la reducción
de la necrosis cardíaca y de la infiltración de neutrófilos (Véase,
p. ej., Weyrich, A., X. Ma, & A. Lefer, "The Role of
L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After
Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation Vol. 86
(1992), págs. 279-288). El efecto cardiaco
antiarrítmico de estos compuestos se demuestra midiendo la
inhibición de arritmias inducidas por ouabaína (Véase, p. ej.,
Thomas, G. & P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines
(ST-91 y ST-93) on the Cardiac
Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in
Guinea-Pig", Asia-Pacific
Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993),
págs.109-113; y Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J.
Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of
\alpha2-adrenergic stimulation in canine cardiac
Purkinje fibers", American Journal of Physiology Vol. 268 (1995),
págs. H2024-H2035). La actividad vasoconstrictora
de estos compuestos se demuestra midiendo las propiedades
contráctiles en arterias y venas aisladas in vitro (Véase, p.
ej., Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte,
"Characterization of Postjunctional Alpha-1 y
Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or
Nerve-Released Norepinephrine in the Canine
Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics Vol. 230 (1984), págs. 699-705). La
eficacia de estos compuestos en la reducción de la presión
intracraneal se demuestra midiendo esta propiedad en un modelo
canino de hemorragia subaracnoidea (Véase, p. ej., McCormick, J., P.
McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pressure
reduction by a central alpha-2 adrenoceptor agonist
after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32
(1993), págs. 974-979). La inhibición del rubor
menopáusico se demuestra midiendo la reducción del flujo sanguíneo
facial en ratas (Véase, p. ej., Escott, K., D. Beattie, H. Connor
& S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin
blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation",
European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), págs.
69-76) como se demuestra para agonistas adrenérgicos
alfa 2 en el flujo sanguíneo cutáneo en la cola (Véase, p. ej.,
Redfern, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of
alpha-2 adrenoceptores in the vasculature of the rat
tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), págs.
1724-1730). Las propiedades antinociceptivas y de
reducción del dolor de estos compuestos se demuestra midiendo el
aumento del umbral del dolor en modelos antinociceptivos en roedores
de retorcimiento y placa caliente (Véase, p. ej., Millan, M., K.
Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S, Le
Marouille-Girardon & A. Gobert, "Multiple
Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence
for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in
the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis
of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics Vol. 270 (1994), págs. 958-972). El
efecto antimigrañoso de estos compuestos se demuestra midiendo la
reducción de inflamación neurogénica dural al estímulo del ganglio
trigeminal en ratas (Véase, p. ej., Matsubara, T., M. Moskowitz
& Z. Huang, "UK-14,304,
R(-)-alpha-metilo-histamine
and SMS 201-995 block plasma protein leakage within
dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of
Pharmacology Vol. 224 (1992), págs. 145-150). La
capacidad de estos compuestos para suprimir el síndrome de
abstinencia por opiáceos se demuestra midiendo la supresión del
aumento de la actividad nerviosa simpática (Véase, p. ej., Franz,
D., D. Hare & K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons:
possible sites of opiate-withdrawal suppression by
clonidine", Science. Vol. 215 (1982), págs.
1643-1645). La actividad antiepiléptica de estos
compuestos se demuestra midiendo la inhibición de la respuesta de
activación (Véase, p. ej., Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O.
Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, "The
\alpha2-agonist clonidine suppresses seizures,
whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes
seizures- -a microinfusion study in
amygdala-kindled kittens", Brain Research
Vol. 648 (1994), págs. 352-356). Se ha demostrado la
eficacia de otros agonistas alfa 2 el tratamiento de trastornos
neurológicos, incluyendo trastorno de hiperactividad con déficit de
atención y el síndrome de Tourette (Véase, p. ej., Chappell P., M.
Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman
& D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid
attention-deficit hyperactivity disorder and
Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal
of American Academy de Child y Adolescent Psychiatry, Vol. 34
(1995), págs. 1140-1146), trastornos cognitivos
(Véase, p. ej., Coull, J., "Pharmacological manipulations of the
\alpha2-noradrenergic system. Effects on
cognition", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), págs.
116-126), y la espasticidad (Véase, p. ej.,
Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson,
"Multicenter, double-blind trial of a novel
antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with
multiple sclerosis", Current Medical Research &
Opinion Vol. 10 (1988), págs. 699-708).
Otro aspecto de esta invención implica un uso de
los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de la congestión nasal. Para
prevenir y tratar la congestión nasal, se administra una cantidad
segura y eficaz de un compuesto de la invención a un mamífero que
padece o tiene riesgo de padecer congestión nasal. Tal congestión
nasal puede asociarse con enfermedades o trastornos humanos que
incluyen, pero no se limitan a, rinitis alérgica estacional,
infecciones virales agudas del tracto respiratorio superior,
sinusitis, rinitis crónica, y rinitis vasomotora. Además, otros
trastornos pueden estar asociados generalmente con la congestión de
las membranas mucosas (por ejemplo, otitis media y sinusitis.) Cada
administración de una dosis del compuesto de la invención
preferiblemente administra una dosis en el intervalo de
aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de un
compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente 0,5 mg/kg. Es preferible la administración oral de
tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto de la
invención según esta invención es preferiblemente de aproximadamente
una a aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces al día. Tales dosis y
frecuencias también son preferidas para el tratamiento de otras
condiciones respiratorias, como la tos, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) y asma. Tales dosis y frecuencias son
también preferidas para tratar condiciones asociadas con la
congestión de membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis y otitis
media).
Otro aspecto de esta invención implica el uso de
los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento
para prevenir o tratar el glaucoma. Para prevenir y tratar el
glaucoma, se administra una cantidad segura y eficaz de un compuesto
de la invención a un mamífero que padece o tiene riesgo de padecer
glaucoma. Si se administra de manera sistémica, cada administración
de una dosis del compuesto de la invención preferiblemente
administra una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg/kg
a aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg. Si se usa
una dosificación intraocular, se administra preferiblemente un
volumen típico (por ejemplo 1 ó 2 gotas) de una composición líquida,
que comprende de aproximadamente un 0,0001% a aproximadamente un 5%
de un compuesto de la invención, más preferiblemente de
aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5% del compuesto. La
determinación de la dosis y dosificación exactas no presenta
problemas para el experto en la técnica. Se prefiere la
administración intraocular de tales dosis. La frecuencia de
administración de un compuesto de la invención según esta invención
es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis
veces al día, más preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente 4 veces al día.
Otro aspecto de esta invención implica el uso de
los compuestos de la invención para preparar un medicamento para
prevenir o tratar trastornos gastrointestinales, como la diarrea,
síndrome del intestino irritable y úlcera péptica. Para prevenir o
tratar tales trastornos, se administra una cantidad segura y eficaz
de un compuesto de la invención a un mamífero que padece o tiene
riesgo de padecer trastornos gastrointestinales. Cada administración
de una dosis del compuesto de la invención preferiblemente
administra una dosis dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001
mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente
de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg. Se
prefiere la administración oral de tales dosis. La frecuencia de
administración de un compuesto de la invención según esta invención
es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis
veces al día, más preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente 4 veces al día.
Otro aspecto de esta invención implica el uso de
los compuestos de la invención para preparar un medicamento para
prevenir o tratar la migraña. Para prevenir o tratar la migraña, se
administra una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
invención a un mamífero que padece o tiene riesgo de padecer
migraña. Cada administración de una dosis del compuesto de la
invención preferiblemente administra una dosis en el intervalo de
aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de un
compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración oral,
parenteral o intranasal de tales dosis. La frecuencia de
administración oral de un compuesto de la invención según esta
invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. La frecuencia
de dosificación parenteral de un compuesto de la invención según
esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias o por
infusión, hasta lograr el efecto deseado. La frecuencia de
dosificación intranasal de un compuesto de la invención según esta
invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.
Otro aspecto de esta invención implica el uso de
compuestos de la invención para la preparación de un medicamento
para prevenir o tratar trastornos relacionados con la actividad del
sistema nervioso simpático, como hipertensión, isquemia miocárdica,
lesión por reperfusión cardíaca, angina, arritmia cardíaca, e
hipertrofia prostática benigna. Para tratar o prevenir tales
trastornos, se administra una cantidad segura y eficaz de un
compuesto de la invención a un mamífero que padece o tiene riesgo de
padecer estas enfermedades o trastornos. Cada administración de una
dosis del compuesto de la invención administra preferiblemente una
dosis en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg/kg a
aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere
la administración oral y parenteral de dichas dosis. La frecuencia
de administración oral de un compuesto de la invención según esta
invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces al día. La frecuencia
de dosificación parenteral de un compuesto de la invención según
esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces al día o por infusión,
hasta el efecto deseado.
Otro aspecto de esta invención implica el uso de
los compuestos de la invención para preparar un medicamento para
prevenir o tratar el dolor. Para prevenir o tratar el dolor se
administra una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
invención a un mamífero que padece o tiene riesgo de padecer dolor.
Cada administración de una dosis del compuesto de la invención
preferiblemente administra una dosis dentro del intervalo de
aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de un
compuesto, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración oral o
parenteral de dichos compuestos. La frecuencia de administración de
un compuesto de la invención según esta invención es preferiblemente
de aproximadamente una a aproximadamente seis veces al día, más
preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces al
día. La frecuencia de dosificación parenteral de un compuesto de la
invención según esta invención es preferiblemente de aproximadamente
una a aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces al día o por infusión,
hasta el efecto deseado. Otro aspecto de esta invención implica el
uso de los compuestos de la invención para preparar un medicamento
para prevenir o tratar la toxicomanía y el síndrome de abstinencia
resultante de la retirada de estas sustancias, tales como el alcohol
y opiáceos. Para prevenir o tratar tales trastornos se administra
una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención a un
mamífero que padece o tiene riesgo de padecer síntomas de
toxicomanía o de abstinencia. Cada administración de una dosis del
compuesto de la invención administra preferiblemente una dosis
dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 mg/kg a
aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere
a administración oral de dichas dosis. La frecuencia de
administración de un compuesto de la invención según esta invención
es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis
veces al día, más preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente 4 veces al día.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
las composiciones y los métodos de uso de la presente invención.
Un paciente con congestión nasal toma un
comprimido. La congestión disminuye considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Un paciente con congestión nasal mastica y traga
un comprimido. La congestión se reduce considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Se coloca un comprimido debajo de la lengua de un
paciente con congestión nasal y se deja que se disuelva. La
congestión se reduce rápida y considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Se pulveriza con un pulverizador la décima parte
de un ml de la composición en cada una de las ventanas nasales de un
paciente con congestión nasal. La congestión disminuye
considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Se aplica una quinta parte de un ml de la
composición en forma de gotas mediante un cuentagotas en cada
ventana nasal de un paciente con congestión nasal. La congestión
disminuye considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Un paciente con asma inhala dos pulverizaciones
de la composición en aerosol de un inhalador dosificador. La
condición asmática se alivia de manera eficaz.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Se administra una décima parte de un ml de la
composición directamente en cada uno de los ojos de un paciente con
glaucoma. La presión intraocular disminuye considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Un paciente con congestión nasal y rinitis debido
a una rinitis alérgica ingiere una dosis de 15 ml de la composición
líquida. La congestión y la rinitis se reducen de manera eficaz.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Un paciente con congestión nasal ingiere una
dosis de 15 ml de la medicación líquida exenta de alcohol. La
congestión disminuye considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Un paciente con migraña ingiere un comprimido. El
dolor y el aura de la migraña se reducen considerablemente.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para el alivio del dolor. Adultos de 12 y más
años de edad toman un comprimido cada doce horas.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para el alivio de los síntomas asociados al
catarro común, sinusitis o gripe, incluyendo congestión nasal,
cefalea, fiebre, molestias corporales y dolores. Adultos de 12 años
en adelante toman dos grageas cada doce horas.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para el tratamiento de la hipertrofia prostática
benigna. Se toma un comprimido diario.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para su uso en el tratamiento del alcoholismo o
de la adición a opiáceos. Los adultos de 12 años en adelante toman
dos grageas cada doce horas.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para el tratamiento de úlcera e hiperacidez. Se
toman dos comprimidos cuando se requiera.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para reducir la lesión por reperfusión
cardíaca.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para el alivio de dolores menores, dolor de
cabeza, dolores musculares, dolor de garganta, y fiebre asociada con
un resfriado o gripe. Alivia la congestión nasal, la tos debida a
irritaciones de garganta y bronquiales menores, rinitis, y
estornudos asociados con el resfriado común. Adultos de 12 años en
adelante toman una onza de líquido cada seis horas.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Para el alivio de dolores menores, dolor de
cabeza, dolores musculares, dolores de garganta, y fiebre asociada
con un resfriado o gripe. Alivia la congestión nasal, la tos debida
a irritación menor de garganta y bronquial, rinitis, y estornudos
asociados con el resfriado común. Los adultos de 12 años en adelante
toman una onza de líquido cada seis horas.
Se utilizan otros compuestos con una estructura
según la Fórmula I con resultados prácticamente similares.
Ejemplo de composición
T
Una composición para administración parenteral,
según esta invención, se hace de modo que comprende:
\newpage
Los ingredientes anteriores se mezclan formando
una solución. Aproximadamente 2,0 ml de la solución se administra
intravenosamente, a un sujeto humano que padezca shock séptico o
cardiogénico. Los síntomas desaparecen.
Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula I se utilizan con resultados prácticamente similares.
Para el tratamiento de la arritmia cardíaca.
Tomar según prescripción.
Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula I se utilizan con resultados prácticamente similares.
Para el tratamiento de insuficiencia cardíaca
congestiva. Tomar según prescripción.
Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula I se utilizan con resultados prácticamente similares.
La modificación de las realizaciones precedentes
no presenta problemas para el experto en la técnica en formulación,
dada la orientación de la especificación a la luz de la técnica más
avanzada.
Se contemplan otros ejemplos de compuestos de
combinación de principios activos. Ejemplos de medicamentos que
pueden combinarse con el compuesto activo primario se incluyen en la
patente de EE. UU. núm. 4.552.889 concedida a Sunshine, y col.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula;
en
donde;
- a)
- R_{1} es hidrógeno; o alquilo o nada; donde R_{1} es nada, el enlace (a) es un enlace doble;
- b)
- D es CR_{2} y R_{2} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo C_{1}-C_{3} no sustituido; amino, hidroxi, mercapto; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3}; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino y halo; o cuando B es CR_{3}; D puede ser N;
- c)
- B es NR_{9}, CR_{3}=CR_{8}, CR_{3}=N, CR_{3}, S, O, SO o SO_{2}; en donde R_{9} se selecciona entre hidrógeno; y alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; y en donde R_{3} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino y halo;
- d)
- R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino; halo; y NH-C(=NR_{10})NHR_{11} (guanidinilo); en donde R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; metilo; y etilo; y en donde uno y sólo uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es guanidinilo;
- e)
- R_{7} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no sustituidos; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquil(C_{1}-C_{3})amino o dialquil(C_{1}-C_{3})amino y halo;
- y enantiómeros, isómeros ópticos, estereoisómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales de adición, amidas y ésteres biohidrolizables, y composiciones farmacéuticas que contienen tales nuevos compuestos.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en
donde B es CR_{3}=CR_{8}, D es CR_{2} y R_{1} es nada, o B
es NR_{9} y D es CR_{2}, o B es S y D es CR_{2}, y R_{1} es
nada.
3. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde:
R_{4} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo,
alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no
sustituidos; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no
sustituidos; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; y
alquil(C_{1}-C_{2})amino o
dialquil(C_{1}-C_{2})amino y halo;
R_{5} es hidrógeno; y
R_{7} se selecciona entre hidrógeno; alcanilo,
alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{3} no
sustituidos; alquiltio o alcoxi C_{1}-C_{3} no
sustituidos; y
alquil(C_{1}-C_{2})amino o
dialquil(C_{1}-C_{2})amino; y
halo.
4. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto es:
(4,7-Dimetilbencimidazol-5-il)guanidina;
(2,4-Dimetilbencimidazol-5-il)guanidina;
(1,4-Dimetilbencimidazol-5-il)guanidina;
(4-bromobencimidazol-5-il)guanidina;
N^{1}-Metil-N^{2}-(4-metilbencimidazol-5-il)guanidina;
(8-Metilquinolin-7-il)guanidina;
(8-Bromoquinolin-7-il)guanidina;
(6-Metilbenzotiazol-5-il)guanidina;
o
(4-Bromobenzotiazol-5-il)guanidina;
(4-Metilbencimidazol-5-il)guanidina.
5. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 16, 19 ó 20; y
- (b)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y uno o
más compuestos activos seleccionados del grupo que consiste en un
compuesto activo antihistamínico, antitusígeno, estabilizador de
mastocitos, antagonista de leucotrienos, expectorante/mucolítico,
antioxidante o inhibidor de radicales, esteroide, broncodilatador,
antivírico, analgésico, antiinflamatorio, gastrointestinal y
ocular.
7. Uso de los compuestos según la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un
trastorno modulado por receptores adrenérgicos alfa 2 en un mamífero
que necesita tal tratamiento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3202396P | 1996-11-25 | 1996-11-25 | |
| US32023P | 1996-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2236833T3 true ES2236833T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=21862692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97948290T Expired - Lifetime ES2236833T3 (es) | 1996-11-25 | 1997-11-21 | Compuestos heterociclicos de guanidinilo utiles como agonistas de receptores adrenergicos alfa 2. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6225331B1 (es) |
| EP (1) | EP0944604B1 (es) |
| JP (1) | JP2001506600A (es) |
| KR (1) | KR20000069131A (es) |
| CN (1) | CN1104422C (es) |
| AR (1) | AR009145A1 (es) |
| AT (1) | ATE286885T1 (es) |
| AU (1) | AU730369B2 (es) |
| BR (1) | BR9713536A (es) |
| CA (1) | CA2272640C (es) |
| CO (1) | CO4910148A1 (es) |
| CZ (1) | CZ184099A3 (es) |
| DE (1) | DE69732244T2 (es) |
| ES (1) | ES2236833T3 (es) |
| HU (1) | HUP0000312A3 (es) |
| ID (1) | ID23857A (es) |
| IL (1) | IL130077A0 (es) |
| NO (1) | NO313912B1 (es) |
| NZ (1) | NZ336010A (es) |
| PE (1) | PE16399A1 (es) |
| RU (1) | RU2194700C2 (es) |
| SK (1) | SK69799A3 (es) |
| TR (1) | TR199901468T2 (es) |
| WO (1) | WO1998023596A1 (es) |
| ZA (1) | ZA9710578B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9713536A (pt) | 1996-11-25 | 2000-11-07 | Procter & Gamble | Compostos heterocìclicos de guanidinila úteis como agonistas de adrenoceptores alfa-2 |
| US6291514B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
| DZ3415A1 (fr) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
| CA2419653A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Warner-Lambert Company | Prevention of acute sinusitis and sinus attack |
| WO2002081443A1 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Chiron Corporation | Novel guanidino compounds |
| US20050124652A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-06-09 | Rustum Boyce | Guanidino compounds |
| US20030195187A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-10-16 | Chiron Corporation | Guanidino compounds |
| US20030207814A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-11-06 | Chiron Corporation | Novel guanidinyl derivatives |
| US20070004743A1 (en) * | 2002-02-25 | 2007-01-04 | Xiao Linda L | Intranasal administration of mc4-r agonists |
| PT1551834E (pt) | 2002-05-23 | 2010-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Compostos de quinazolinona substituídos |
| EP1651229A1 (en) * | 2003-05-23 | 2006-05-03 | Chiron Corporation | Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists |
| RU2254855C2 (ru) * | 2003-09-10 | 2005-06-27 | Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Противовирусное средство и способ его получения |
| US7368453B2 (en) * | 2003-11-19 | 2008-05-06 | Chiron Corporation | Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation |
| ATE489138T1 (de) * | 2005-04-13 | 2010-12-15 | Neuraxon Inc | Substituierte indolverbindungen mit nos-hemmender aktivität |
| US8067433B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-11-29 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders |
| US8173813B2 (en) * | 2007-03-23 | 2012-05-08 | Neuraxon, Inc. | Quinolone and tetrahydroquinolone and related compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2009062318A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Neuraxon, Inc. | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| US20100196286A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-05 | Armer Thomas A | Inhalation delivery methods and devices |
| US8555875B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| GB0919889D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| EP2668177B1 (en) * | 2011-01-28 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| CN112047947A (zh) * | 2020-10-13 | 2020-12-08 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种茶碱的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU148414A1 (ru) * | 1961-07-03 | 1961-11-30 | Е.Н. Зильберман | Способ получени имидазолов и оксазолов |
| US3908013A (en) | 1970-09-17 | 1975-09-23 | Armour Pharma | Pharmaceutical aromatic guanidine compositions and methods of using same |
| BE795970A (fr) | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
| US3947455A (en) | 1974-04-15 | 1976-03-30 | Armour Pharmaceutical Company | 5'-(8'-Hydroxyquinolyl)guanidine compounds |
| US4000279A (en) | 1974-10-29 | 1976-12-28 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical preparations containing 5'-(8'-hydroxyquinolyl)guanidine compounds and methods of using same |
| KR860002082A (ko) * | 1984-08-29 | 1986-03-26 | 프랑시스 글로리 | 자기 변환기 헤드 구조물 |
| NZ221729A (en) * | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5091528A (en) | 1990-09-12 | 1992-02-25 | Allergan, Inc. | 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents |
| DE69425334T2 (de) | 1993-12-17 | 2001-02-08 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | 6-(2-imidazolinylamino) chinoxalin-verbindungen als alpha-2-adrenorezeptoragonisten |
| US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| BR9713536A (pt) | 1996-11-25 | 2000-11-07 | Procter & Gamble | Compostos heterocìclicos de guanidinila úteis como agonistas de adrenoceptores alfa-2 |
| AU5330698A (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
-
1997
- 1997-11-21 BR BR9713536-4A patent/BR9713536A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 EP EP97948290A patent/EP0944604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 NZ NZ336010A patent/NZ336010A/en unknown
- 1997-11-21 AT AT97948290T patent/ATE286885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 IL IL13007797A patent/IL130077A0/xx unknown
- 1997-11-21 HU HU0000312A patent/HUP0000312A3/hu unknown
- 1997-11-21 ID IDW990410A patent/ID23857A/id unknown
- 1997-11-21 US US09/308,788 patent/US6225331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 ES ES97948290T patent/ES2236833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 WO PCT/US1997/020802 patent/WO1998023596A1/en not_active Ceased
- 1997-11-21 AU AU54381/98A patent/AU730369B2/en not_active Ceased
- 1997-11-21 CN CN97181078A patent/CN1104422C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 KR KR1019997004619A patent/KR20000069131A/ko not_active Ceased
- 1997-11-21 DE DE69732244T patent/DE69732244T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 SK SK697-99A patent/SK69799A3/sk unknown
- 1997-11-21 CZ CZ991840A patent/CZ184099A3/cs unknown
- 1997-11-21 TR TR1999/01468T patent/TR199901468T2/xx unknown
- 1997-11-21 RU RU99113446/04A patent/RU2194700C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 CA CA002272640A patent/CA2272640C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 JP JP52469498A patent/JP2001506600A/ja active Pending
- 1997-11-24 CO CO97068606A patent/CO4910148A1/es unknown
- 1997-11-25 ZA ZA9710578A patent/ZA9710578B/xx unknown
- 1997-11-25 AR ARP970105530A patent/AR009145A1/es unknown
- 1997-11-25 PE PE1997001070A patent/PE16399A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-05-25 NO NO19992498A patent/NO313912B1/no unknown
-
2000
- 2000-12-01 US US09/727,900 patent/US6391878B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,284 patent/US20020128481A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2194700C2 (ru) | Гуанидинильные гетероциклические соединения, применяемые в качестве агонистов альфа-2 адренорецепторов | |
| ES2225998T3 (es) | Compuestos (2-imidazolinilamino)indol utiles como agonistas del adrenorreceptor alfa 2. | |
| US5916900A (en) | 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| ES2223143T3 (es) | Derivados de 5-(2-imidazolinilamino)-bencimidazol, preparacion y uso de los mismos como agonistas de adrenorreceptores alfa con estabilidad metabolica mejorada. | |
| AU736992B2 (en) | 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| EP0944601B1 (en) | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| US6172095B1 (en) | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| US6436978B1 (en) | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as α-2 adrenoceptor agonists | |
| CA2285610A1 (en) | 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| KR20000069104A (ko) | 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인다졸 화합물 | |
| MXPA99004843A (es) | Compuestos de guanidinil heterociclo utiles como agonistas de adrenoceptor alfa-2 | |
| CZ368099A3 (cs) | Sloučenina obecného vzorce 5-(2- imidazolinylamino)benzimidazol, která je synergista alfa-2 adrenoceptoru a je použitelná pro léčení poruch modulovaných alfa-2 adrenoceptory | |
| CZ20001912A3 (cs) | 5-(2-Imidazolinylamino)-benzimidazolové deriváty, jejich příprava a jejich použití jako alfa adrenoceptorové agonisty se zlepšenou metabolickou stálostí |