CZ2004101A3 - Nové deriváty oxazolidinonů jako antimikrobiální agens - Google Patents

Description

NOVÉ DERIVÁTY OXAZOLIDINONŮ JAKO ANTIMIKROBIÁLNÍ AGENS

Oblast techniky

Vynález se týká fluorchinolonových derivátů oxazolidinonů.

Sloučeniny jsou prospěšné jako antimikrobiálni činidla.

Dosavadní stav techniky

Určitou dobu se farmaceutický průmysl nevěnoval rozvoji nových antimikrobiálních činidel specificky zaměřených na grampositivní bakterie, například Staphylococci, Enterococci, Streptococci a mykobakterie. Grampositivní bakterie jsou nicméně důležité vzhledem ke skutečnosti, že si alarmující rychlostí vytvářejí resistenci k obecně užívaným antibiotikům, čímž je obtížná jak léčba, tak jejich vymýcení z nemocničního prostředí. Příklady takových kmenů jsou Staphylococcus resistentní k methicilinu (MRSA), Enterococcus resistentní k vankomicinu (VRE), Staphylococcus epidermidis resistentní k methicilinu (MRŠE), Staphylococcus pneumoniae resistentní k penicilinu (PRSP) atd.

Oxazolidinonová antimikrobiálni činidla jsou nejnovější třídou syntetických léčiv, která vykazují vysokou aktivitu proti grampositivním organismům. Díky novému mechanismu působení jsou tyto sloučeniny účinné proti jak vnímavým, tak odolným patogenům, včetně MRSA, MRŠE a VRE.

V patentové literatuře byly popsány rozličné oxazolidinony, například ve WO-9507271, WO 9323384, WO 9854161, WO 9514684, WO 9721708, WO 9514684, WO 9730981, WO 9737980, WO 9801447, WO 9912914, WO 9613502, abychom citovali některé z nich.

Všechny tyto patenty popisuji oxazolidinony jako sloučeniny aktivní proti resistentním grampositivním organismům.

Díky neustálému vzniku nových resistencí, dokonce k nedávno používaným antibiotikům, je žádoucí vyvíjet silná nová antibiotika aktivní proti resistentním kmenům, výhodně se širokým antimikrobiálním spektrem.

Tento vynález poskytuje nové deriváty oxazolidinonů se širokým antimikrobiálním spektrem, který je výsledkem toho, že jsou aktivní proti gramnegativním organismům a současně mají zlepšenou aktivitu proti grampositivním organismům.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové fluorchinolonové deriváty oxazolidinonů obecného vzorce (I) :

ve kterém jsou:

X: CR⁶ nebo N,

R¹: Ci-C₄-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl, C₂-C₄-alkenyl, 2-hydroxyethyl, 2₇fluorethyl nebo fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R²: H, Ci-C₄ -alkyl nebo fenyl,

R³: H, halogen, Ci-C₄-alkyl nebo Ci-C₄-alkoxy, aminoskupina,

R⁴: H nebo halogen,

R⁶: H, halogen, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-haloalkoxy nebo jinak R¹ a R⁶ společně vytvářejí můstek struktury

H-CH —' H₃

H—CH— S— H₃ (fH—CH— CH—

CH₃

R⁵: H, halogen, -OCH₃, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkyl nebo Ci-C₄haloalkyl,

A: -CH₂-NH-R⁷, -CHOH-C^CH, kde je:

R⁷: isoxazol, -CO-R®, -CS-R®, -CS-OR®, -COOR®, -CONHR ,

-CSNHR®, -SO2-R⁸ nebo

kde jsou:

R®: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-haloalkyl, C2^-C₄-alkenyl, aryl, CiC₄-alkyl substituovaný skupinou Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄karboxyalkyl, skupina kyano nebo amino,

R⁹: H, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, OH, Ci~C4-alkoxy, nr¹2r13/ Nq_2/ halogen nebo CO-R¹²,

R¹² a R¹³: nezávisle H nebo Ci-C₄-alkyl,

W:

kde

R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle H nebo Ci-C₄-alkyl, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát či jakýkoli geometrický isomer, optický isomer nebo směs isomerů v jakémkoli zastoupení nebo jejich polymorfní forma.

R¹ je výhodně difluorfenyl nebo strukturou:

cyklopropyl, ethyl, 2-fluorethyl, jinak R¹ a R⁶ společně vytváří fenyl nebo můstek se —CH—CH— O—

CH₃

R⁶ je výhodně 1

R⁶ vodík nebo fluor.

H, CH₃, OCH₃

OCHF₂ nebo Cl. Výhodněji je

R⁴ je výhodpě F nebo Cl a R³ je H.

W je výhodně

R¹¹

Rl°

kde R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné, jak se definovaly výše.

Sloučeniny vynálezu mají chirální centrum v pozici C5 kruhu oxazolidinonu. Výhodnou konfigurací C5 oxazolidinonového kruhu je (S) pro sloučeniny vzorce (I), ve. kterých A = -CH₂-NH-R⁷ a (R) pro sloučeniny vzorce (I), ve 'kterých A = -CHOH-C^CH, v souladu s.nomenklaturním systémem Cahn-Ingold-Prelog.

Sloučeniny vzorce (I) mohou navíc obsahovat další chirální centra. Je pochopitelné, že vynález zahrnuje takové optické isomery a diastereomery a jejich směsi, které mají antimikrobiální aktivitu v jakémkoli poměru.

Výhodné sloučeniny se vyberou z jedné z následujících sloučenin:

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-azepan-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoíin-3-karboxylové

- kyselina·9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová

- kyselina 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin1-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-Saaz a- fena len- 5- karboxylové

- kyselina 9-(4-{ 4-[5-· (S) - (acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-(S) [(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl} fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-ethyl-ureido)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazinl-yl] -6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(ethoxykarbonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}piperazin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5- (S) {[3-(4-fluor-fenyl)-akryloylamino]-methyl}-2-oxooxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydrochino 1 in- 3 -- karboxy lo vá kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4—{5—(S)-[(3-ethylthioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová ethylester kyseliny l-(2,4-diflúor-fenyl)-6-fluor-7-(4{2-fluor-5-[5-(R)-(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8InaftyridinrS-karboxylove ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S) -(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro- [1,8].naftyridin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) 6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylové ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4{2-fluor-4-[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4[5-(R)- (l-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl] fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2,4difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridin-3karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6,8difluor-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina . 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridiň-3-karboxylová kyselina 1-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-[(3methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}fenyl) -p|perazin-l-yl]-4-oxo-l·,.4-dihydrochinolin-38 karboxylová

- kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5(S)-[(3-propyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4~dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-{2-fluor-4-[5-(S)(methansulfonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl6, 8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

- kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5(S) -[(2,2,2-trifluor-acetylamino)-methyl]-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(benzoylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová ........

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-pxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové

- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino- methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2~fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-ethyl-6,8-difluor-4~oxo-l, 4-dihydrochinolin-39 karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové methylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl)-piperazin-l-yl)-8fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S) -(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl) -8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylové methylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(5)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-meťhyl-6-oxo-2,3dihydro-6#-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino) -pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a10 aza-fenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové methylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4- (2fluor-4-{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor4-{5-(S)- [(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl )-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(5) -(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl)-6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové ethylester kyseliny l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin11

3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylové.

Výraz „farmaceuticky přijatelný solvát znamená v tomto vynálezu hydrát nebo solvát alkoholu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.

Výraz „farmakologicky přijatelné soli zahrnuje soli alkalických kovů, jako jsou sodík nebo draslík, a soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápník nebo hořčík, jakož i kyselé adiční soli vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami, mezi jinými například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mesyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty, laktáty a sukcináty.

Farmakologicky přijatelné soli se připravují reakcí sloučeniny vzorce (I) s vhodným množstvím báze, například hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hořečnatým nebo methoxidem sodným, hydridem sodným, terc-butoxidem draselným a podobně v rozpouštědlech, jako jsou ether, THF, methanol, ethanol, terc-butanol, isopropanol, dioxan atd. nebo jinak ve směsi rozpouštědel. Tam, kde je lzé použít, se mohou připravit adiční soli působením kyselin, například chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, fosforečné, mravenčí, methansulfonové, citrónové, benzoové, fumarové, maleinové, mléčné a sukcinpvé v rozpouštědlech jako jsou ether, alkoholy, aceton, THF, ethyl-acetát nebo ve směsích rozpouštědel.

Stereoisomery tohoto vynálezu lze připravit s použitím reagencií jednotlivé enantiomerní formy způsoby, kde to je možné nebo provedením reakce v přítomnosti reagencií nebo katalyzátorů v jejich jednotlivé enantiomerní formě nebo rozdělením směsí stereoisomerů konvenčními způsoby. Některé z výhodných způsobů zahrnují rozdělení diastereomernich solí vytvořených s chirálními kyselinami, například s kyselinou mandlovou, kamforsulfonovou, vinnou apod. Obecně užívané způsoby obsahuje práce Jacques a spol. Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, 1981).

Podle definic tohoto vynálezu znamená skupina Ci-Cí-alkyl, jako skupina nebo část skupiny, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až čtyři atomy uhlíku. Tudíž zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl.

Skupina Ci-Cj-alkoxy podobně zahrnuje například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy skupinu.

Skupina C₂-C₄-alkenyl zahrnuje například skupiny vinyl, allyl, propenyl a but-l-enyl, but-2-enyl a but-3-enyl.

Skupina Ci-^-haloalkyl značí Cx-C.-alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, stejnými nebo rozdílnými. Zahrnuje tudíž například chlormethyl, fluormethyl, trifluormethyl, chlorethyl, fluorethyl, difluorethyl, trifluorethyl, fluorpropyl, chlorpropyl atd.

Skupina Ci-^-haloalkoxy značí C₁-C₄-alkoxy skupinu substituovanou 'jedním nebo více atomy halogenu, stejnými nebo rozdílnými. Zahrnuje tudíž například chlormethoxy, fluormethoxy, tnfluormethoxy, chlorethoxy, fluorethoxy, dif luorethoxy, trifluorethoxy, fluorpropoxy, chlorpropoxy atd.

Skupina C₃-C₆-cykloalkyl reprezentuje skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Výraz halogen v tomto vynálezu odkazuje na fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluór a chlor.

Výraz aryl zahrnuje v tomto vynálezu fenyl a naftyl, volitelně substituované až pěti substituenty, stejnými nebo rozdílnými, výhodně až dvěmi v jakékoli pozici v kruhu. Vhodné substituenty zahrnují halogen, skupiny amino, hydroxy, C1-C4alkyl, Ci-C₄-alkoxy, fenyl.

Sloučeniny tohoto vynálezu lze připravit rozličnými způsoby. Lze je připravit způsoby popsanými níže, společně se způsoby známými z oblasti syntéz organické chemie nebo jejich obměnami odborníkem v technice. Výhodné způsoby zahrnují, ale nejsou omezeny na ty způsoby, které se popisují níže. Reakce se provádějí v rozpouštědlech vhodných pro použité reagencie a látky a vhodné pro prováděné transformace. Odborníkovi na organické syntézy bude zřejmé, že funkční skupiny v molekule musí být konzistentní s navrhovanými transformacemi. V určitých případech to může vyžadovat změnu syntézních kroků nebo výběr konkrétního způsobů na úkor jiného, aby se získala žádaná sloučenina vynálezu. Kromě toho v určitých níže popsaných postupech se může vyžadovat nebo bude nutné chránit funkční skupiny reagencie, které jsou přítomné ve sloučeninách nebo intermediátech tohoto vynálezu, obvyklými chránícími skupinami. Rozličné chránící skupiny a postupy pro jejich zavedeni a odstraněni popisují Greene a Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Všechny zde citované odkazy se integrálně inkorporují jako odkaz.

Sloučeniny vzorce (I) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III):

(II)

(III)

ve kterých:

A' je:

a) -CH₂-NH-R⁷

b) -CHOH-C=CH _c \ —CHf-N—isoxazol

ÍP

Y je odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl, Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod. R¹ je Ci-C₄-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl, C₂-C₄-alkenyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl nebo fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R z R , R , R , R⁵, X a W jsou stejné, jak se definují výše,

GP je skupina chránící amin.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých A = -CHOH-C^CH, lze alternativně získat reakcí sloučeniny vzorce (IV) s 2,3-hydroxypent-4-inyl-p-toluensulfonátem:

kde R¹, R², R³, r⁴,

R , X a W jsou stejné, jak se definují výše.

Sloučeniny vzorce (I) , ve kterých A = -CH₂-NH-R⁷ a R⁷ je jiné než isoxazol, lze získat reakcí sloučeniny vzorce (V) :

kde R , R², R³, R⁴, R⁸, X a W jsou stejné, jak se definuji výše, se sloučeninou vzorce (VI) nebo se sloučeninou vzorce (VII)

R⁷-l r⁸-n=c=z (VI) (VII) kde

L je snadno odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl, Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod.,

Z je kyslík nebo síra a

R a R jsou stejné, jak se definují výše s tím, že R⁷ je jiné než isoxazol.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých A = -CH₂-NH-R⁷ a R⁷ isoxazol, lze také získat reakcí sloučeniny vzorce (VIII):

je

kde 2 x

OL představuje snadno odstupující skupina, například zbytek aryl- nebo methyl-sulfonové kyseliny, či už substituovaný nebo nikoli, výhodně pomocí skupiny tosylát nebo mesylát,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definuji výše, s isoxazolyl-3-aminem, který má aminoskupinu vhodně ochráněnou skupinou chránící aminoskupinu, například Troc (2,2,2trichlorethoxykarbonyl).

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R² = H, lze také získat hydrolýzou boranového chelátu vzorce (IX) :

kde

R^x může být F nebo CH3COO-,

A , R¹, R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definují výše.

A pokud je žádoucí, lze po jakémkoli zde popsaném způsobu provést jeden nebo více z následujících volitelných kroků:

- převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I),

- eliminaci kterékoli chránící skupiny,

- přípravu farmakologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátu.

Reakce sloučenin vzorce (II) se sloučeninami vzorce (III) se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti organické báze. Výhodně se reakce provádí v rozpouštědlech, jako jsou pyridin, acetonitril, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon atd., v přítomnosti ' bází, jako jsou triethylamin, DBU, diisopropylethylamin atd.

Reakce sloučenin vzorce (IV) s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-ptoluensulfonátem se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v N, N-dimethylformamidu, THF, výhodně v THF při nízké teplotě, výhodně -68 °C, a v přítomnosti báze, jako je n-butyllithium, terc-butoxid lithný, LDA, výhodně v n-butyllithiu.

Reakce sloučenin vzorce (V) se sloučeninou vzorce (VI) se provádí v organickém aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, dichlormethanu nebo pyridinu či ve směsi organického rozpouštědla a vody v přítomnosti báze. L je výhodně Cl, EtO atd., tak že R⁷-L může být kyselina, kyselý chlorid, anhydrid, ester, dithioester, alkyl- nebo aryl-chlorformiát atd. Reakce sloučenin vzorce (V) se sloučeninou vzorce (VII) se výhodně provádí y pyridinu.

Reakce sloučenin vzorce (VIII) _s isoxazolyl-3-aminem, s vhodně chráněnou aminoskupinou, se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v N, N-dimethylformamidu, N, 2V-dimethylacetamidu, výhodně v M, W-dimethylformamidu při teplotě mezi 0 a 70 C a v přítomnosti silné báze, jako je natriumhydrid, tercbutoxid lithia, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo amid sodný, výhodně natriumhydrid.

Hydrolýzu sloučenin vzorce (X) lze provést podle dříve popsaných způsobů v literatuře (Masuhiro Fujita Chem. Pharm. Bull. (1988), 46 (5), 787-796, Joseph P. Sánchez J. Med. Chem. (1995), 38, 4478-4487).

Pro R^x = F se hydrolýza výhodně provádí ve směsi alkoholu s vodou v přítomnosti báze. Jako směs vody s alkoholem je výhodné použít éthanol s vodou nebo methanol s vodou, jako báze je výhodná organická báze, například triethylamin nebo jiné sekundární či terciární aminy, jako jsou tributylamin, diisopropylethylamin, DBU atd. Reakce se provádí při teplotě, která se pohybuje mezi laboratorní teplotou a teplotou varu směsi alkoholu s vodou. Výhodně se reakce provádí při teplotě varu směsi alkoholu s vodou.

Když je R^x = CH₃COO, hydrolýza se výhodně provádí v organickém aprotickém rozpouštědle a dalším protickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Jako aprotické rozpouštědlo se výhodně používá acetonitril a jako protické rozpouštědlo je výhodně voda. Jako báze se výhodně používá anorganická báze, například hydroxid sodný, lithný, draselný nebo uhličitan sodný, lithný nebo draselný atd.

Reakce vnitřní přeměny sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) sestává například z hydrolýzy sloučeniny vzorce (I), kde R² je skupina Ci-C₄-alkyl nebo fenyl, která se má přeměnit na sloučeninu vzorce (I), ve které R² je vodík. Hydrolýza se výhodně provádí v roztoku vody s alkoholem, kde se výhodně jako báze použije anorganická báze. Hydrolýza se ještě výhodněji provádí v ethanolu s vodou nebo methanolu s vodou, když se jako báze použije hydroxid sodný, lithný nebo draselný.

Další příklad vnitřní přeměny sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) sestává z esterifikace sloučeniny (I), kde R² je vodík, aby se vytvořila další sloučenina vzorce (I), kde R² je skupina Ci-C₄-alkyl nebo fenyl, s použitím obvyklých způsobů esterifikace popsaných v literatuře. Například pomocí reakce sloučeniny vzorce R²-OH se sloučeninou vzorce (I), ve které je R² vodík a jejíž karboxylová kyselina se předem aktivovala diimidazolkarbonylem nebo se její karboxylová skupinu nejdříve převedla na kyselý chlorid reakcí s thionylchloridem, anebo jejíž karboxylová skupina se převedla na směsný anhydrid reakcí s alkyl-chlorformiátem.

Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny vzorce (V), (X) a (XI) :

kde R , R , R³, R⁴, r⁵, X a W mají stejný význam, jak se definuje výše. Tyto sloučeniny jsou prospěšné jako intermediáty pro vytvoření sloučenin vzorce (I) tohoto vynálezu.

Níže se popisují některé postupy pro přípravu intermediátu použité pro přípravu sloučenin vzorce (I).

Sloučeniny vzorce (V), (X) a (XI) lze získat podle schémat 1A a 1B.

Sloučeniny vzorce (V) lze takto získat:

a) reakcí sloučeniny vzorce (II) nebo vzorce (XII) _se

přičemž reakci

lze provést za sloučeniny vzorce (II) výše popsaných se sloučeninou vzorce podmínek (III)z pro reakci

b) katalytickou redukcí produktu se chemickou redukcí azídové skupiny s vzorcem

W nebo trifenylfosfanem, atd.

Sloučeniny vzorce (X) lze zase získat:

a) . reakcí sloučeniny vzorce (xn) _{nebo vzorce} sloučeninou vzorce (XIV):

(II) se

přičemž reakci lze orové^t _η . ^{P ť a vyse} P°Psanych podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) _se sloučeninou vzorce (III),

b) ze sloučeniny vzorce (XI) konverzi hydroxyl na snadno odstupující skupinu, ové skupiny halogen a následnou reakcí například mesylát, tosylát nebo s azidem sodným.

Sloučeniny vzorce (XI) lze zase získat:

a) reakcí sloučeniny vzorce sloučeninou vzorce (XV):

(XII) nebo vzorce (II) se

přičemž reakci lze provést za výše popsaných podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III),

b) reakcí sloučeniny vzorce (IV) s (R) -glycidyl-butyrátem. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v N, Ndimethylformamidu, THF, výhodně THF, při nízké teplotě, výhodně -68 °C a v přítomnosti báze, jako je n-butyllithium, tercbutoxid lithný, LDA, výhodně v n-butyllithiu.

Použití sloučenin vzorce (XII) pro získání tří výše uvedených intermediátů vyžaduje další krok hydrolýzy chelátu boru, jak se naznačuje ve schématech 1A a 1B, který se provede za výše popsaných podmínek pro hydrolýzu sloučenina vzorce (IX)

Sloučeniny vzorce (VIII) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (XI) s aryl nebo methyl sulfonylchloridem, substituovaným nebo nesubstituovaným, výhodně substituovaným mesylchloridem nebo p-toluensufonylchloridem, v aprotickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, a v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin.

Sloučeniny vzorce (IX) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (XII) se sloučeninou vzorce (III). Reakce se provádí za výše popsaných podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III).

Produkty vzorce (II) a vzorce (XII) se získají způsoby popsanými v literatuře. Tyto produkty byly použity jako intermediáty při syntéze chinolonů a podobných látek s antimikrobiální aktivitou, jako jsou cyprofloxacin, ofloxacin, moxyfloxacin, norfloxacin, tosufloxacln atd. (viz patenty wo

07993, WO 8807998, WO 9006922, JP 59122470, JP 58029789 EP

0351889). '

Sloučeniny vzorce (III), (Xlli), _{(XIV) a (χν) 12}θ podle schématu 2.

Sloučeniny vzorce (Illa), (XIII) _{a (XIV) lze tudl2 2ί}^ ze sloučeniny vzorce (XVI) konverzi hydroxylové skupiny na skupinu NH₂, n₃ nebo nhr’ pomoci reakci, které odborník V organické chemii dobře zná.

Sloučeniny vzorce (Illb) lze získat reakci sloučeniny vzorce (XVII) s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-tuluensulfonátem za podmínek analogických k podmínkám popsaným pro reakci sloučeniny vzorce (IV) s tímto činidlem.

Sloučeniny vzorce (Hic) lze získat reakci sloučeniny vzorce (XVI) s isoxazolyl-3-aminem, který má aminoskupinu vhodně chráněnou, například skupinou Troc, a po předcházejíc! konverzi hydroxylové skupiny na snadno odstupujíc! skupiny, například mesylát, tosylát, halogen atd.

Sloučeniny vzorce (IV) lze získat podle následujícího schématu:

Reakce se provádějí ve vhodných rozpouštědlech a za obvyklých podmínek. V schématech jsou vyznačeny výhodné reakční podmínky.

Sloučenina 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-tuluensulfonát se získá podle postupu popsaného v EP 1029854 AI.

Sloučeniny vzorce (VI) a vzorce (VII) jsou komerční, jsou rozsáhle popsány v literatuře nebo je lze připravit způsoby analogickými ke způsobům ve známém stavu techniky z komerčně dostupných produktů.

+ H-W

Schéma

1)BuLi /THF

Schéma 1B

F

+ H-W-H

Boc-W-H no₂

H-W

Boc—W

NO.

NO₂

1) Pd/C/H₂

2) PhCH₂OCOCI

Boc—W

R'

H

h

1)f-BuOH/n-BuLi

2) ^HP ' Ι,ΟξΟΗ

OTs OH (XVII)

H-W

(XV) p-Tos-OH EtOH/Δ

BuLi /THF

Boc-W

H

Pr

1) MsCI/CHjCI/TEA

2) NHTro< Ο Ν—O

Boc—W

R’ (XVI)

1) MsCI/CHjCI/TEA

2) NaNj/DMF

Boc-W

C=CH

C^CH

H-W (Illb) p-Tos-OH EtOH/Δ p-Tos-OH ν—o EtOH/Δ Boc—W ▼ O

O

deprotekce p-Tos-OH EtOH/Δ

Troc

H-W

(IIIc)

R

H-W

H-W

(XIII)

NH₂ p-Tos-OH

EtOH/Δ

Pd/C

H.

(XIV)

Boc-W

NH

Boc-W

R

H-W (III*) p-Tos-OH EtOH/Δ

Schéma 2

Předmětem vynálezu jsou rovněž kompozice, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát či jakýkoli její geometrický isomer, optický isomer nebo směs isomerů v jakémkoli poměru nebo její polymorfní formu, v terapeuticky aktivním množství a vhodné množství alespoň jedné farmakologicky přijatelné pomocné látky.

Kompozice vynálezu lze formulovat v pevné a kapalné formě podle obvyklých farmaceutických technik. Pevné přípravky zahrnují tablety, tobolky, sáčky, prášky, čípky atd. Pomocné látky mohou zahrnovat ředidla, desintegrační činidla, smáčeci činidla, maziva, barviva, příchutě nebo další obvyklé adjuvans. Typické pevné pomocné látky zahrnuji například mikrokrystalickou celulosu, škrob, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý nebo laurylsulfát sodný. Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou obsahovat roztoky ve vodě nebo ve vodných systémech propylenglykolu či polyethylenglykolu, rovněž s volitelným obsahem příchutí, barviv, stabilizátorů a zahušťovadel.

Kompozice lze aplikovat orálně, parenterálně nebo topicky.

Sloučeniny vzorce (I) vykazují aktivitu jako antimikrobiální činidla. Mají výhodně široké spektrum aktivity proti grampozitivním bakteriím, například Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus apod., jakož i proti gramnegativním bakteriím, jako jsou E. Coli, H. Influenzae, M. Catarrahalis atd., a dokonce proti kmenům resistentním k antibiotikům, jako jsou methicilin, vankomicin, penicilín atd. Také jsou aktivní proti anaerobním mikroorganismům, jako je Bactoroides fragilis. Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny vzorce (I) pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu mikrobniálních infekcí u lidí a teplokrevných živočichů.

Níže se uvádějí příklady, které vynález vysvětlují, ale žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍPRAVA INTERMEDIÁTŮ

Referenční příklad č. 1: diacetoxyboranový chelát kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2fluor-4-nitrofenyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylové

K 10 g (0,024 mol) diacetoxyboranového chelátu kyseliny 1cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaného podle WO 8807998) ve 150 mL acetonitrilu se přidá 5,4 g (0,024 mol) 1-(2-fluor-4-nitro-fenyl)-piperazinu (získaného způsobem popsaným S. J. Bricknerem a spol.: J. Med. Chem. 1966, 39, 673-9-679) a 2 g (0, 024 mol) hydrouhličitanu sodného.

Reakční směs se 48 hodin zahřívá k varu. Zahustí se do sucha a ke zbytku se přidá 100 mL vody a směs se extrahuje 3 x 100 mL dichlormethanu. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 98/2 se vytěží 6,7 g titulní sloučeniny.

¹H-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 9,08 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,10-7,94 (s.c., 2H) , 7,56 (d, 1H) , 7,01 (t, 1H) , 3, 82-3, 75 (m, 1H) , 3, 75-3,50 (s.c., 8H) , 2,04 (s, 6H) , 1, 64-1,30 (s.c., 4H) .

Referenční přiklad č. 2:

diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-[4-(4-amino-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin3-karboxylové

K 6,7 g (0,11 mol) produktu získanému v předchozím příkladu a rozpuštěnému v 50 mL dimethylformamidu se přidá 0,7 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při teplotě 4 0 C a za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce se směs filtruje přes dekalit a dekalit se promyje 20 mL· DMF.

Filtrát se nalije do 700 mL vodyia extrahuje se 3 x 200 mL dichlormethanu. Organická fáze se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 95/5 se vytěží 2,6 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky.

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 6, 44-6, 36 (s.c., 2H) , 3, 79-3, 64 (m, 1H), 3, 62-3, 56 (s.c., 4H), 3,24-3,16 (s.c., 4H) , 2,05 (s, 6H), 1, 80-1,20 (s.a., 2H, NH₂), 1,58-1,24 (s.c., 4H) .

Referenční příklad č. 3:

kyselina 7-[4-(4-benzyloxykarbonylamino-2-fluorfenyl) -piperazin1-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

K2,62 g (4,58 mmol) produktu získanému v předcházejícím referenčním příkladu a rozpuštěnému ve 30 mL THF a 10 mL vody se přidá 0,4 g (5 mmol) hydrouhličitanu sodného. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá 0,8 g (5 mmol) benzyl-chlorformiátu a směs se 4 8 hodin míchá. Potom se zahustí do sucha, přidá se 50 mL vody a extrahuje.se 3 x 75 mL dichlormethanu.

Organická fáze se susí a zahustí. Zbytek se deset minut míchá s 10 mL dichlormethanu a získaná sraženina se odfiltruje. Získají se takto 2 g titulní sloučeniny.

^XH-NMR: (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 9,84 (s.a., 1H) , 8,64 (s, 1H), 7,92 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7, 50-7, 30 (s.c., 6H) , 7,22-7,01 (s.c., 2H). 5,18 (s, 2H), 3, 92-3, 78 (s.a., 1H) , 3,70-3,10 (s.c., 8H), 1,42-1,10 (s.c., 4H).

Referenční příklad č. 4:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5-(R)hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin—1-yl}-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

K 2,2 g (3,7 mmol) produktu získanému v předchozí přípravě a rozpuštěnému v 60 mL THF ochlazenému na -78 °C se po kapkách přidají 3 mL (7,14 mmol) n-butyllithia jako 2,5 M roztoku v hexanu.

Jednu hodinu se reakční směs udržuje při teplotě -78 °C a potom se přidá 0,51 g (3,57 mmol) (R)-glycidyl-butyrátu rozpuštěnému v 10 mL THF.

Směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a při ní se míchá šestnáct hodin.

Přidá se 20 mL nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se zahušťuje dokud se neodstraní THF. Přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje 3 x 100 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10.

Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem (90/10) se vytěží 0,5 g titulní sloučeniny.

•H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7, 70-7,36 (s.c., 3H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) . 5,20-5,10 (s.a., 1H), 4,8-4,64 (m, 1H) , 4,20-4, 04 (m, 1H), 3,92-3,14 (s.c., 11H) , 1,43-1,16 (s.c., 4H).

Referenční příklad č. 5:

kyselina 7-{4- [4-(5-(R) -azidomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl) -232 fluorfenyl]-piperazin-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová

Způsob 1:

K 0,5 g (0,92 mmol) produktu získanému v předchozí přípravě a rozpuštěnému v 10 mL suchého dichlormethanu se přidá 2,6 mL triethylaminu a směs se potom ochladí na 0 °C. Do této směsi se přidá 1,4 mL methansulfonylchloridu a směs se potom jednu hodinu míchá při teplotě 0 °C.

Směs se nalije do směsi vody s ledem (30 mL/20 g) nasycené hydrouhličitanem sodným a organická fáze se slije. Vysuší se se síranem sodným, filtruje se a zahustí.

Ke zbytku se přidá 10 mL dimethylformamidu a 1,17 g azidu sodného. Směs se zahřívá na 75 °C a míchá se při této teplotě šestnáct hodin.

Reakční směs se nalije do 100 mL vody a extrahuje se 3 x 100 mL ethyl-acetátu. Organická fáze se suší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem (90/10) se vytěží 40 mg titulní sloučeniny.

Způsob 2:

^K g (4,7 mmol) 5- (R) -azidomethyl-3- (3-fluor-4piperazin-l-yl-fenyl)-oxazolidin-2-onu (referenční příklad č.

19) a 1,9 g (4,7 mmol) diacetoxyboranového chelátu kyseliny 1cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolln-3karboxylové (získanému podle WO 8807998) v 60 Λ acetonltrilu se přidá 0,4 g (4,7 mmol) hydrouhličitanu sodného a tato směs se zahřívá 48 hodin k varu.

Reakční směs se zahustí do sucha a zbytek se převede do 100 mL vody a extrahuje se 3 x 100 mL CH₂C1₂. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí CH₂Cl₂/EtOH v poměru 95/5 se vytěží 1,1 _g titulní sloučeniny jako diacetoxyboranový chélát.

Takto získaných 1,1 g se rozpustí ve směsi 28 mL vody, 28 mL acetonitrilu a 8 mL 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá tři hodiny při laboratorní teplotě, acetonitril se zahustí a přidá se 8 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená sloučenina se odfiltruje s výtěžkem 0,6 g produktu identického s produktem získaným způsobem 1.

^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,79 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7, 54-7,24 (s.c., 2H), 7,16-6,90 (s.c., 2H), 4,83-4, 70 (m, 1H) , 4,42-4,34 (m, 1H), 4,10-3,20 (s.c., 12H), 1,44-1,12 (s.c., 4H) .

Referenční příklad č. 6:

terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-[2-fluor-4-nitrofenyl)methylamino]-pyrrolidin-1-karboxylové

^K 7 g (0,0375 mol) terc-butylesteru kyseliny 3-(R,s) methylamino-pyrrolidin-l-karboxylové.a 4,11 mL (0,0375 mol) 3 4 difluornitrobenzenu v 80 mL DMF se přidá 3,15 g hydrouhličitanu sodného a směs se šestnáct hodin zahřívá na 45 °C.

Reakční směs se nalije do 800 mL vody a extrahuje se 3 x 300 mL AcOEt. Organická fáze se vysuší, zahusti a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem 95/5 se vytěží 7,9 g titulní sloučeniny.

^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8, 00-7, 88 (s.c., 2H) , 6,88 (dd, 1H) , 4,45-4, 30 (m, 1H) , 3,75-3, 50 (s.a., 4H) , 3,45-3,25 (s.c., 4H), 2,95 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) .

Referenční příklad č. 7:

terc-butylester kyseliny 3- (R, s) - [ (2-fluor-4-nitrofenyl) -methylamino]-azepan-l-karboxylové

Titulní sloučenina se získá předchozím postupem s použitím terc-butylesteru kyseliny 3- {R, S) -methylamino-azepan-l-karboxylové.

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,10-7,80 (m, 2H) , 6,90 (dt, 1H), 4,05-3,10 (m, 5H) , 2,94 (m, 3H), 1,50 a 1,41 (s, 9H) ,

1,20- 2,10 (m, 6H).

Referenční příklad č. 8:

terc-butylester kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylamino-fenyl)piperazin-1-karboxylové

K 72,7 g (0,236 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl) -piperazin-l-karboxylové (WO 9725323) v 600 mL THF a 125 mL vody se přidá 7,27 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a laboratorní teplotě. Po ukončení redukce nitroskupiny (chromatografie na tenké vrstvě s elucí heptan/AcOEt v poměru 1/1) se při 0 °C přidá 21 g (0,25 mol) hydrouhličitanu sodného a 40,2 g (0,236 mol) benzyl-formiátu.

Směs se třicet minut protřepává při 0 °C a filtruje se přes dekalit. Dekalit se promyje 300 mL THF a filtrační kapalina se zahušťuje, dokud se neodstraní THF.

Přidá se 200 mL vody a směs se extrahuje 3 x 200 mL dichlormethanu. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí heptan/AcOEt se vytěží 69,8 g (72 %) titulní sloučeniny.

H-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 42-7,24 (s.c., 7H) , 6,86 (d, 2H), 6,64 (s.a., 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4, 60-4,50 (s.c., 4H) , 3,10-3,00 (s.c., 4H), 1,46 (s, 9H) .

Použitím výše popsaného postupu se získají následující produkty:

Referenční příklad č. 9:

terc-butylester kyseliny 3-(R, S) - [ (4-benzyloxykarbonylamino-2fluorfenyl)-methyl-amino]-pyrrolidin-1-karboxylové

’H-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 42-7,26 (s.c., 6H) , 7,016,92 (s.c., 3H, 2H aromatické + NH), 5,19 (s, 2H) , 3, 86-3, 65 (m, 1H) , 3, 60-3, 36 (s.c., 3H) , 3,36-3,12 (s.c., 2H) , 2,71 (s, 3H) , 2,10-1,75 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).

Referenční příklad č. 10:

terc-butylester kyseliny 3-(R,S) - [ (4-benzyloxykarbonylamino-2fluorfenyl) -methyl-amino] -azepan-1-karboxylové

’H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 60-7, 20 (m, 5H) , 7,20-6,80 (m, 3H), 3, 95-2, 90 (m, 5H) , 2,71 (s, 3H) , 1,45 a 1,37 (s, 9H) , 1,05-2,00 (m, 6H) .

Referenční příklad č. 11:

terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(R)-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-1-karboxylové

BocN

OH

Sledováním analogického postupu k referenčnímu přikladu č. 4 a s použitím 69,2 g (0,169 mol) produktu získaného v referenčním příkladu č. 8 se získá 44,4 g (70 %) titulní sloučeniny.

^-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4, 80-4, 64 (s.c., 1H) , 4,02-3, 90 (s.c., 3H) , 3, 80-3, 64 (m, 1H) , 3, 62-3, 72 (s.c., 4H) , 3,14-3,04 (s.c., 4H) , 2,77 (t, 1H, OH), 1,45 (s, 9H).

Jako v předchozí přípravě a sledováním postupu popsaného v referenčním příkladu č. 4, se získají následující produkty:

Referenční příklad č. 12:

terc-butylester kyseliny 3- (R, S) -{ [2-fluor-4-(5- (R) -hydroxymethyl -2-oxo-oxazolidin-3-yl) -fenyl ] -methyl-amino}-pyrrolidin-1karboxylové

¹H-NMR; (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,14-7,00 (s.c., 2H) , 4,80-4, 64 (m, 1H) , 4,02-3, 64 (s.c., 5H) , 3,62-3,40 (s.c., 2H), 3,38-3,18 (s.c., 2H), 2,78 (s.a., 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2, 06-1, 80 (s.c., 2H) , 1,42 (s, 9H) .

Referenční příklad č. 13:

terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-{ [2-fluor-4-(5-(R)-hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-methyl-amino]-azepan-1karboxylové

Bod

CH₃ f ’H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,95 (m, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H), 4,10-3,00 (m, 9H) , 2,73 a 2,76 (s, 3H) , 1,39 a 1,46 (s, 9H) , 1,20-2, 00 (m, 6H) .

Sledováním postupu popsaného pro způsob 1 referenčního příkladu č. 5 a s použitím odpovídajících produktů získaných v referenčních příkladech č. 11 až č. 13, se získají následující produkty:

Referenční příklad č. 14:

terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(R)-azidomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl]-piperazin-l-karboxylové ’h-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 7,44 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 4, 96-4, 84 (m, 1H) , 4,17 (t, 1H) , 3, 84-3, 62 (s.c., 2H) , 3,56-3,30 (s.c., 5H), 3,17n-3,04 (s.c., 4H) , 1,42 (s, 9H) .

Referenční příklad č. 15:

terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-{ [4-(5-(R)-azidomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-fluorfenyl]-methyl-amino} -pyrrolidin-1karboxylové

Boc

N₃ ch₃ f ¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,16-7,01 (s.c., 2H) , 4,86-4,72 (m, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 3, 95-3, 40 (s.c., 6H), 3,38-3,17 (s.c., 2H), 2,73 (s, 3H), 2,10-1,73 (s.c., 2H) , 1,45 (s, 9H) .

Referenční příklad č. 16:

terc-bu tyl ester kyseliny 3- (R,S) -{ [4- (5- (R) -azidomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2-fluorfenyl] -methyl-amino}-azepan-lkarboxylové

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (m, 1H) , 7,20-6, 80 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,05 (t, 1H) , 3, 95-3, 00 (m, 8H) , 2,74 (m, 3H) , 2, 00-1, 00 (m, 6H) , 1,46 a 1,39 (s, 9H) .

Referenční příklad č. 17:

terc-butylester kyseliny 4-[2-fluor-4-(5-(R)-{[isoxazol-3-yl(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -amino] -methyl} -2-oxo-oxazolidin3-yl)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové

Ve 100 mL DMF se rozpustí 3,4 g (13 mmol) 3- (2,2,2-trichlorethoxykarbonylamino)-isoxazolu (připravený podle WO 0021960) a po částech se přidává 536 mg (14,3 mmol) hydroxidu sodného (60 % pasta) a směs se třicet minut míchá. Potom se přidá 6 g (12,7 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-{2-fluor-4-[2oxo-5-(R)-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-oxazolidin-3-yl]-fenyl}piperazin-l-karboxylové (získaný podle US 5547950) rozpuštěný v 30 mL DMF.

Reakčni směs se dvacet hodin zahřívá na 90 °C. Nechá se ochladit a nalije se do 500 mL vody. Směs se extrahuje 3 x 250 mL směsí toluenu s ethyl-acetátem v poměru 4/1. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chrómatografuje na silikagelu. Elucí se směsí heptanu s ethyl-acetátem v poměru 7/3 se vytěží 2,5 g titulního produktu.

^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm) ) : 7,12 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,15 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H) , 4,13 (t, 4H), 3,00 (m, 4H), 1, 49 (s, 9H) .

8,34 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H) , (m, 1H), 4,90 (m, 2H) , 4,50 1H), 3,85 (dd, 1H) , 3,60 (m,

Referenční příklad č. 18:

3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-5-(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on

K 5 g (0,0126 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[2-fluor-4(5-(R)-hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl) -fenyl]-piperazin-1karboxylové (získanému podle US 5547950) ve 100 mL ethanolu se přidá 2,6 g (0,0139 mol) kyseliny p-toluensulfonové a směs se zahřívá šestnáct hodin k varu. Reakční směs se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (80 g) , ke kterému se v horní části kolony přidá alumina (20 g) . Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem a s hydroxidem amonným (90/10/1%) se vytěží 1,6 g titulního produktu.

¹H-NMR; (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (d.d., 1H), 7,24-7,00 (s.c., 2H) , 4,70 (m, 1H) , 4,04 (t, 1H) , 3, 82-3, 42 (s.c., 3H) , 2,86 (s.a., 8H).

Referenční příklad č. 19:

5-(R) -azidomethyl-3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)oxazolidin-2-on

K 5 g (0,011 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5-(R)azidomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-1karboxylové (získanému podle US 5547950) ve 100 mL ethanolu se přidá 2,4 g (0,013 mol) kyseliny p-toluensulfonové.

Směs se zahřívá šestnáct hodin k varu. Jakmile se reakce ukončí, zahustí se reakční směs do sucha a zbytek se protlačí kolonou se silikagelem (100 g) obsahující v horní části 25 g aluminy. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem a s hydroxidem amonným (80/20/1%) se vytěží 3,5 g titulního produktu.

^XH-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 4, 84-4,76 (m, 1H) , 4,05 (t, 1H) , 3, 83-3, 50 (s.c., 3H) , 3,03 (s, 3H) .

Referenční příklad č. 20:

terc-butylester kyseliny 4 — {4- [5- (S) - (acetylamino-methyl) -2-oxooxazolidin-3-yl ] -fenyl} -piperazin-l-karboxylové

Ke 40 g (0,0668 mol) produktu z referenčního příkladu č. 14 v 1000 mL ethyl-acetátu se přidají 4 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a při laboratorní teplotě. Když se redukce azidové skupiny ukončí (chromatografie na tenké vrstvě), směs se ochladí na 0 °C a přidá se 8,4 mL (0,103 mol) pyridinu a 13,4 mL (0,103 mol) acetanhydridu.

Směs se míchá třicet minut při 0 °C a potom šestnáct hodin při laboratorní teplotě. Směs se přefiltruje přes dekalit a filtrát se zahustí do sucha.

Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 95/5 se vytěží 27 g (97 %) titulního produktu.

¹H-NMR: (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH) , 7,41 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H), 4, 80-4, 60 (m, 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3,72 (t, 1H), 3,55-3, 38 (s.c., 6H), 3,15-3,03 (s.c., 4H) , 1,83 (s, 3H) , 1,42 (s, 9H).

Podle výše popsaného postupu a s použitím produktů z referenčních příkladů č. 15 a č. 16 se získají následující produkty:

Referenční příklad č. 21:

terc-butylester kyseliny 3-(R,S) - ({4-[5-(S) - (acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)pyrrolidin-1-karboxylové

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,10-7,00 (s.c., 2H), 6,61 (t, 1H, NH), 4, 82-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) , 3, 97-3, 40 (s.c., 6H), 3,40-3,18 (s.c., 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,ΙΟΙ,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).

Referenční příklad č. 22:

terc-butylester kyseliny 3-(R,S) - ({4-(5-(S) - (acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)azepan-1-karboxylové

^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H), 7,15-6,85 (m, 2H), 6,45 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H) , 3,90-3, 00 (m, 8H), 2,76 a 2,23 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,46 a 1,39 (s, 9H) , 2,00-1,10 (m, 6H) .

Referenční příklad č. 23:

terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(S)-aminomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-fluorfenyl]-piperazin-l-karboxylové

Ke 30 g (0,071 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5-(R)azidomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové (získanému podle US 5547950) v 300 mL ethanolu se přidají 3 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a při laboratorní teplotě. Když se reakce ukončí (chromatografie na tenké vrstvě s elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 95/5), směs se přefiltruje přes dekalit a dekalit se promyje 50 mL ethanolu.

Filtrát se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsi dichlormethanu s ethanolem a hydroxidem amonným 90/10/1% se vytěží 14 g (50 %) titulního produktu.

^XH-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,47 (dd, 1H) , 7,13 (dd,1H) ,

6,94 (t, 1H), 4, 75-4, 60 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H) , 3,82 (dd,1H) ,

3,62-3,51 (s.c., 4H), 3,20-2,90 (s.c., 6H) , 1,50 (s, 9H) ,1,40 (s.a., 2H, NH₂) .

Referenční příklad č. 24:

terc-butylester kyseliny 4-{2-fluor-4-[5-(R)-(1-(R,S)-hydroxyprop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-1karboxylové

Κ 2,4 g (32,2 mmol) terc-butanolu ve 30 mL suchého tetrahydrofuranu, ochlazeném na -10 °C, se přidá 9,2 mL (23 mmol) nbutyllithia (2,5 M v hexanu).

Směs se třicet minut míchá a nechá se ohřát na 0 °C. Potom se přidá 4,49 g (10 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4benzyloxykarbonylamino-2-fluorfenyl)-piperazin-l-karboxylové (získaného podle patentu US 5547950) rozpuštěného v 10 mL suchého dimethylformamidu.

Po desetiminutovém míchání při 0 °C se po kapkách přidá 3,4 g (12,5 mmol) 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-toluensulfonátu (získaného podle patentu EP 1029854 Al) rozpuštěného v 5 mL DMF.

Směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se šestnáct hodin. Nalije se do 200 mL nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 150 mL ethyl-acetátu. Organické extrakty se promyji se 150 mL vody. Organická fáze se suší, zahusti a zbytek se chromatografuje na silikagelu.

Elucí se směsí ethyl-acetátu a heptanu v poměru 1/1 se vytěží 2,6 g (62 %) titulního produktu.

’H-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,45 (dd, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H), 4,75 (m, 2H) , 4,30-2,90 (m, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,00 (m, 4H), 2,53 (d, 1H), 1,48 (s, 9H) .

Sledováním postupu popsaného v referenčních příkladech č. 18 a č. 19 s použitím odpovídajících sloučenin získaných v referenčních příkladech č. 17 a č. 20 až č. 24 se získají následující produkty:

Referenční příklad č. 25:

2,2,2-trichlorethyl-[3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-2-oxo46 oxazolidin-5-ylmethyl] -isoxazol-3-yl-karbamát

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,34 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 5,15 (m, 1H) , 4,95 (m, 2H) , 4,52 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H) , 4,12 (t, 1H) , 3,80 (dd, 1H) , 3,12 (m, 8H) .

Referenční příklad č. 26:

N-[2-oxo-3-(4-piperazin-l-yl-fenyl)-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]acetamid

^XH-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH), 7,41 (dd, 2H) , 7,00 (dd, 2H), 4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 3,71 (dd, 1H), 3,42 (t, 2H) , 3,30-3,10 (s.c., 8H) , 1,82 (s, 3H) .

Referenční příklad č. 27:

N-{3-(R,S)-[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-yl-amino)-fenyl]-2oxo-oxazolidin-5- (S) -ylmethyl}-acetamid

’H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,39 (dd, 1H) , 7,10-6,97 (S.C., 2H) , 6,49 (t, 1H, NH) , 4, 83-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) , 3, 90-3, 60 (s.C., 4H) , 3,13-2,80 (s.c., 4H) , 2,72 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H), 2,00-1,65 (s.c., 2H).

Referenční příklad č. 28:

N-{3- (R, S) - [4- (azepan-3-yl-methyl-amino) -3-fluorfenyl] -2-oxooxazolidin-5-(S) -ylmethyl}-acetamid

1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd,	1H), 7,05	(m, 1H),
6,90 (t, 1H), 6,75 (t, 1H, NH) , 4,75 (m,	1H), 4,00	(t, 1H),
3,90-3,30 (m, 4H), 3,20-2,60 (m, 4H), 2,72 (	:s, 3H), 2,	30 (s.a.,

1H), 2,02 (s, 3H), 1,90-1,00 (m, 6H).

Referenční příklad č. 29:

p-toluensulfát 5-(S)-aminomethyl-3-(3-fluor-4-piperazin-l-ylfenyl)-oxazolidin-2-onu

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 7,56 (dd, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,22-7,06 (s.c., 4H) , 4,90-4,74 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3, 84-3, 76 (m, 1H) , 3, 25-3, 05 (s.c., 10H), 2,26 (s, 3H) .

Referenční příklad č. 30:

3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-5-(R)-(1-(R,S)-hydroxy-prop2-inyl)-oxazolidin-2-on

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,15 (s.a., 1H), 4,70 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3,85 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,23 (s.a., 1H) .

Referenční příklad č. 31:

diacetoxyboranoyý chelát kyseliny 7-(4-{5-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-1oyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

K 1 g (3 mmol) N- [3- (3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získanému podle patentu US 5547950) v 30 mL acetonitrilu se přidá 1,22 g diacetoxyboranového chelátu kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaný podle patentu WO

8807998) a 0,43 mL (3 mmol) triethylaminu.

Reakční směs se šestnáct hodin zahřívá k varu. Potom se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10 se vytěží 0,8 g titulního produktu.

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7, 56-7,44 (s.c., 2H) , 7,08 (dd, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 6,38 (t, 1H, NH) , 4, 82-4, 68 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H) , 3, 90-3, 56 (s.c., 8H) , 3, 30-3,20 (s.a., 4H) , 2,04 (s, 6H) , 2,02 (s, 3H) , 1,90-1,20 (s.c., 2H).

Referenční příklad č. 32:

diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-[3-(R,S) - ({4-[5-(S) (acetylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl} methylamino) -azepan-l-yl] -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-3-karboxylové

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu z předchozího příkladu a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 28.

^XH-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,60-7,40 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 4,30-3,40 (m, 10H), 2,80 (s, 3H) , 2,10-1,05 (m, 10H) , 1,93 (s, 6H), 1,88 (s, 3H).

Referenční příklad č. 33:

diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-{4-[4-(5-(S)-aminomethyl)-2oxo-oxazolidin-3-yl)-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl}-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v referenčním příkladu č. 31 a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 29 a s použitím dvou ekvivalentů triethylaminu místo pouze jednoho ekvivalentu.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,03 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H) , 7,24 (dd, 1H), 7,17 (t, 1H), 4,704,56 (m, 1H), 4,14 (s.a., 1H) , 4,08 (t, 1H) , 3,84 (dd, 1H) , 3,64 (s.a., 4H), 3,23 (s.a., 4H), 2,90-2,70 (s.c., 2H), 2,20 (s.a., 2H, NH₂) , 1,90 (s, 6H), 1, 50-1,20 (s.c., 4H) .

Referenční příklad č. 34:

difluorboranový chelát kyseliny 7-(4—{5—[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -1ethyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

Titulní sloučenina se získá sledováním analogického postupu k tomu, který se popisuje v referenčním příkladu č. 31 a s použitím difluorboranového chelátu kyselin l-ethyl-6,7,8trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaného podle patentu WO 8807998) .

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H) , 8,27 (t, 1H, NH), 8,09 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7, 30-7, 06 (s.c., 2H) , 5,004,60 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H) , 3, 80-2, 95 (s.c., 11H) , 1,85 (s, 3H), 1,55 (t, 3H).

Referenční příklad č. 35:

difluorboranový chelát kyseliny 7-<4 —{4 —[5-(S)-(acetylaminomethylj -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl }-piperazin-l-yl) -1ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

Titulní sloučenina se získá sledováním analogického postupu k tomu, který se popisuje v referenčním přikladu č. 31 a s použitím difluorboranového chelátu kyselin 7-chlor-l-ethyl-6 fluor-4-oxo-l, 4-’dihydrochinolin-3-karboxylové (získaný podle patentu JP 59122470).

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,42 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH), 8,17 (d, 1H), 7,60-7,40 (s.c., 2H), 7,25-7,05 (s.c., 2H), 4,90 (c, 2H), 4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3, 80-2, 90 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H), 1,52 (t, 3H) .

Referenční příklad č. 36:

difluorboranový chelát kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové

Titulní sloučenina se získá použitím difluorboranového chelátu kyseliny 8,9-difluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-loxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové (získaného podle patentu JP 58029789) a sledováním postupu analogického k tomu, který se popisuje v referenčním příkladu č. 31.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH), 7,84 (d, 1H), 7,43 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 5,30-5,10 (m, 1H) , 4, 80-4,30 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H) , 3,80-3,15 (s.c., 11H) , 1,84 (s, 3H) , 1,58 (d, 3H) .

Referenční příklad č. 37:

difluorboranový chelát kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl} -methyl-amino) pyrrol idin-l-ylj-8-fluor-3-methyl-6-OXO-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a aza-fenalen-5-karboxylové

Titulní produkt se získá způsobem analogickým k předchozímu příkladu a s použitím sloučeniny získané v referenčním příkladu č. 27.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,36 (s, 1H) , 8,25 (t, 1H, NH) , 7,74 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 5,203,00 (s.c., 13H), 2,78 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,20-1,80 (s.c., 2H) , 1,50 (d, 3H) .

Referenční příklad č. 38:

kyselina 4 — {4 —[4-(5-(S)-aminomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2fluorfenyl]-piperazin-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová

Způsob 1:

Ke 13,3 g (0,02 mol) produktu získaného v referenčním příkladu č. 33 ve 300 mL acetonitrilu a 300 mL vody se přidá 96 mL (0,096 mol) 1 N hydroxidu sodného.

Směs se dvě hodiny míchá při laboratorní teplotě. Acetonitril se odpaří na rotační odpařovačce a k výslednému vodnému roztoku se přidá 96 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové.

Vytvořená sraženina se filtruje za výtěžku 2,8 g. Filtrát se extrahuje 4 x 200 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10. Extrakty se vysuší a zahustí, čímž se získá dalších 6,8 g titulního produktu.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,26-7,10 (s.c., 2H) , 4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,08 (t, 1H) , 3, 96-3, 80 (s.c., 2H) , 3,50 (s.a., 4H + NH₂) , 3,23 (s.a., 4H), 3,00-2,80 (s.c., 2H), 1,42-1,15 (s.c., 4H).

Způsob 2

V 10 mL ethanolu se rozpustí 40 mg produktu získaného způsobem 1 referenčního příkladu č. 5 a k roztoku se přidá 0,10 mg 10 % pasty Pd/C a tato směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce se směs filtruje přes dekalit, který se promyje 2 x 10 mL ethanolu.

Filtrát se zahustí do sucha a poskytne 20 mg produktu, který je identický s produktem získaným způsobem 1.

SLOUČENINY OBECNÉHO VZORCE (I)

Příklad 1:

kyselina 7- (4-{4-[5- (S) -(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1, 4-dihydrochinolin-3-karboxylová

K 0,8 g (1,13 mol) produktu z referenčního příkladu č. 31 ve 20 mL vody a 20 mL acetonitrilu se přidá 5, 6 mL 1 N hydroxidu sodného a reakční směs se jednu hodinu míchá při laboratorní teplotě. Acetonitril se odpaří a vodná fáze se okyselí 5, 6 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se extrahuje 3 x 50 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 9/1.

Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se 10 minut míchá s 2-propanolem a vysrážená pevná látka se filtruje. Tímto způsobem se získá 290 mg titulní sloučeniny.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,72 (s, 1H) , 8,33 (t, 1H, NH) , 7,99 (d, 1H), 7,64 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4,84-4, 64 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 3, 90-2, 90 (s.c., 12H) , 1,90 (s, 3H), 1,44-1,16 (s.c., 4H).

Příklad 2:

kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-azepan-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Tato kyselina se získá sledováním postupu z příkladu 1 a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 32.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH), 7,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7,25-7, 05 (s.c., 2H) , 4,75 (m, 1H), 4,20-3,20 (m, 10H), 2,76 (s, 3H) , 2,20-1,00 (m, 10H), 1,86 (s, 3H).

Příklad 3:

kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl-6, 8-difluor-4-oxo-l,456 dihydrochinolin-3-karboxylová

K 1,9 g (3 mmol) produktu získaného v referenčním příkladu č. 34 ve 100 mL ethanolu a 2,5 mL vody se přidá 10 mL triethylaminu a směs se šestnáct hodin zahřívá k varu.

Vysrážená sůl se filtruje. Filtrát se zahustí do sucha a ke zbytku se přidá 50 mL vody a pH se nastaví na hodnotu 5 přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové.

Směs se extrahuje 3 x 75 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 9/1. Organická fáze se suší a zahustí. Získá se takto 1,2 g bílé pevné látky.i ’H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,87 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,25-7, 02 (s.c., 2H) , 4,804,30 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H), 3,80-3,20 (s.c., 7H), 3,10 (s.a., 4H), 1,82 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).

Příklad 4:

kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu z předchozího příkladu a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 35.

’H-NMR: (DMSO-d₆,· 200 MHz, δ (ppm)): 8,99 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH), 7,96 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,20-7,05 (s.c., 3H), 5,00-4,56 (S.C., 3H) , 4,14 (t, 1H) , 3,90-3,10 (s.c., 11H) , 1,82 (s, 3H) , 1,60-1,35 (s.a., 3H).

Přiklad 5:

kyselina 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3 a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 36.

’h-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H, NH), 7,62 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 5, 05-4,90 (m, 1H) , 4,80-4,75 (s.c., 2H), 4,41 (d, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H) , 1,84 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).

Příklad 6:

kyselina 9-[3- ({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu z příkladu 3 a s použitím produktu referenčního příkladu č. 37.

^-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,60-7,40 (s.c., 2H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4, 95-4, 80 (m, 1H), 4,80-4,45 (s.c., 3H), 4,40-4,20 (s.c., 1H) , 4,10 (t, 1H) , 4,02-3,20 (s.c., 7H), 2,70 (s, 3H) , 2,20-1, 90 (s.c, 2H) , 1,84 (s, 3H), 1,45 (s.a., 3H) .

Příklad 7:

kyselina 9-(4—{4—[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6íf-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylová

HO2CxJL I j K 1, 6 g (5 mmo 1)

0 I \___/ \__Γ v ^NH \=0 difluorboranového chelátu kyseliny 8,9-

difluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylové a 1,7 g (5 mmol) N- [3-(3-fluor-4-piperazin-l-ylfenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získanému podle patentu US 5547950) v 50 mL N-methyl-pyrrolidin-2-onu se přidá 0,7 mL (5 mmol) triethylaminu a směs se šestnáct hodin zahřívá na 110 °C.

Rozpouštědlo se oddestiluje za vakua, zbytek se třicet minut míchá se směsí dichlormethanu s ethanolem a vysrážená pevná látka se filtruje za výtěžku 1,2 g (40 %) čistého produktu.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H) , 8,25 (t, 1H, NH), 7,62 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4,99 (m, 1H), 4, 80-4, 60 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 4,40 (d, 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3, 80-3, 60 (m, 1H) , 3, 60-2, 80 (s.c., 10H) , 1,84 (s, 3H) , 1,50 (d, 3H) .

Přiklad 8:

kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

K 6 g (0,011 mol) produktu z referenčního přikladu č. 38 ve 100 mL pyridinu se přidá 2,8 mL (0,022 mol) acetanhydridu. Směs se dvě hodiny zahřívá na 50 °C. Pyridin se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá 200 mL vody a směs se pět minut míchá. Vysrážená pevná látka se filtruje a rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelu. Eluci se směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10 se vytěží 4 g (63 %) čistého produktu, který je identický s produktem získaným v příkladu 1.

Příklad 9:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-(S)-[(3methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-fenyl)piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

K 0,81 g (1,5 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 38 v 10 mL pyridinu se přidá 0,22 g (3 mmol) methylisothiokynátu. Směs se zahřívá deset minut na teplotu 60 °C. Zahustí se do sucha a zbytek se míchá dvacet minut s 30 mL vody. Vysrážená pevná látka se filtruje a získá se 0,5 g čistého produktu.

^-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,82 (t, 1H, NH) , 7, 80-7,50 (s.a., 1H, NH) , 7,64 (d, 1H) , 7,56 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4, 95-4,80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H), 4, 00-3, 70 (s.a., 4H) , 3, 60-3, 40 (s.a., 4H) , 3,30-3,10 (s.a., 4H), 2,82 (s.a., 3H) , 1,44-1,16 (s.c., 4H) .

Příklad 10:

kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-ethyl-ureido)-methyl]2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6-fluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Podobným způsobem jako v předchozím příkladě a záměnou methylisothiokyanátu za ethylisokyanát se získá titulní produkt.

(DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 1H) , 6,22 (t, 1H, NH), 5,99 (t, 1H, NH), 4, 80-4,64 (s.c., 1H) , 4,10 (t, 1H), 3,903,78 (m, 1H) , 3,72 (dd, 1H), 3, 60-3,20 (s.c., 10H) , 3,10-2,90 (s.c., 2H), 1,44-1,10 (s.c., 4H), 0,98 (t, 3H).

Příklad 11:

kyselina l-cyklopropyl-7-(4—{4—[5-(S) -(ethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

K 0,81 g produktu z referenčního příkladu č. 38 ve 20 mL tetrahydrofuranu se přidá 0,25 g hydrouhličitanu sodného a 0,3 g ethyl-chlorformiátu.

Směs se zahřívá šestnáct hodin k varu. Zahustí se do sucha a zbytek se zpracuje s 30 mL vody a extrahuje se 3 x 50 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10. Organická fáze se suší a zahustí na objem 20 mL. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a získá se 0,3 g čistého produktu.

^-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,50 (t, 1H, NH) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4, 80-4, 64 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 4,02 (c, 2H) , 3,96-3,70 (s.c., 2H), 3,60-3,10 (s.c., 10H), 1,42-1,10 (s.c., 4H) , 1,17 (t, 3H) .

Příklad 12:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5-(S)-{[3-(4fluorfenyl)-akryloylamino]-methyl}-2-oxo-oxazolidin-3-yl)fenyl]-piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

K 0,6 g (1,1 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 38 ve 20 mL suchého dichlormethanu se přidá 0,17 mL (1,22 mmol) triethylaminu a 0,3 g (1,33 mmol) 4-fluorcinnamoylchloridu.

Reakční směs se šestnáct hodin udržuje při laboratorní teplotě, potom se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 95/5 se vytěží 0,3 g čistého produktu.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 8,58 (t, lHý NH) , 7,96 (d, 1H), 7,70-7,58 (s.c., 4H) , 7,44 (d, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 4H) , 6,64 (d, 1H), 4, 90-4,76 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 3,923,70 (s.c., 2H), 3,64-3,10 (s.c., 10H) , 1,42-1,10 (s.c., 4H) .

Příklad 13:

kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-ethyl-thioureido)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 9, ale nahrazením methylisothiokyanátu za ethylisothiokyanát.

¹H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H) , 8,70 (s, 1H), 7, 98-7,50 (m, 4H), 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 4,00-3,70 (s.a., 4H) , 3,60-3,10 (m, 10H) , 1,441,16 (s.c., 4H) , 1,02 (t, 3H) .

Příklad 14:

ethylester kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor5-[5-(R)-(1-(R,5)-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3karboxylové

K 0,32 g (1 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 30 v 10 mL pyridinu se přidá 0,42 g (1 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové (ACROS) a 0,28 mL triethylaminu. Reakční směs se udržuje 48 hodin při laboratorní teplotě. Zahustí se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem a s hydroxidem amonným v poměru 95/5/1% se vytěží 0,436 g (66 %) titulního produktu.

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,42 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 6,90 (t, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,38 (c, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,50 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).

Příklad 15:

ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové

Titulní produkt se získá sledováním postupu předchozího příkladu a s použitím W-[3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získaného podle patentu US 5547950).

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H), 7,16-6,80 (s.c., 5H), 6,41 (t, 1H, NH), 4,84-4,70 (m, 1H) , 4,39 (c, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,80-3, 60 (s.c., 7H), 3,1065

2,95 (s.a., 4H) , 2,02 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) .

Příklad 16:

ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -l-cyklopropyl-6fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 14 a s použitím N-[3-(3-fluor-4-piperazin-l-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získaného podle US patentu č. 5547950) a ethylesteru kyseliny 7-chlor-lcyklopropyl-6-flúor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3 karboxylové (EP 0187376 Bl).

^XH-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,52 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H),

7,48 (dd, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 6,74 (t, 1H, NH),

4,79 (m, 1H), 4,37 (c, 2H) , 4,01 (m, 5H), 3,76 (m, 1H) , 3,66 (m, 2H) , 3,53 (m, 1H) , 3,20 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,40 (t, 3H),

1,23 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) .

Příklad 17:

ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6, 8-difluor-l- (2fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

Titulní produkt se získá sledováním analogického postupu k předchozímu příkladu a záměnou derivátu naftyridinu za ethylester kyseliny 6,7,8-trifluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH), 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7, 30-7, 00 (s.c., 2H) , 5,05-4,60 (s.c., 5H) , 4,21 (c, 2H) , 4,15 (t, 1H) , 3, 80-3,00 (s.c., 11H) , 1,82 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).

Příklad 18:

ethylester kyseliny 1- (2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor4-[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-1-yl)-4-oxo-l,4—dihydro—[1,8]naftyridin-3karboxylové

Sledováním postupu příkladu 14 a záměnou produktu z referenčního příkladu c. 30 za produkt referenčního příkladu č. 25 se získá ethylester kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor7-{4-[2-fluor-4-(5-(R) -{[isoxazol-3-yl-(2,2,2-trichlor ethoxykarbonyl)-amino]-methyl}-2-oxo-oxazolidin 3 yl) fenyl] piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové. K 500 mg této sloučeniny rozpuštěných v 10 mL tetrahydrofuranu se přidá 5 mL vody, 5 mL ledové kyseliny octové a 7 00 mg práškového zinku. Po tříhodinovém míchání při laboratorní teplotě se směs přefiltruje přes dekalit a filtrát se zahustí a chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem a hydroxidem amonným v poměru 98/2/0,2% se vytěží 247 mg titulního produktu.

¹H-NMR: (CDCls, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, 1H) , 8,15 (d,1H) ,

8,07 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,05 (m, 3H) , 6,85 (t, 1H) , 5,85 (s,

1H), 4,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H) , 4,38 (c, 2H) , 4,05 (t,1H) ,

3,80 (m, 2H) , 3,68 (m, 4H) , 3,03 (m, 4H) , 1,39 (t,3H) .

Příklad 19:

kyselina 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4-[5-(R) -(1hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-lyl) -4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová

K 0,436 g (0,6 mmol) produktu z příkladu 14 v 5 mL ethanolu a 5 mL vody se přidá 1,32 mL 1 N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá tři hodiny na 50 °C. Přidá se 1,32 mL 1 N HC1 a směs se zahustí do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem a s kyselinou octovou v poměru 95/5/0,5% se vytěží 0,287 g (75 %) titulního produktu.

’•H-NMR: (CDC1₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,68 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,

7, 60-7,27 (m, 2H) , 7,20-7, 00 (m, 3H) , 6,90 (t, 1H) , 4,75 (m,

1H), 4,30-4,00 (m, 2H) , 3,80 (m, 4H) , 3,28 (dd, 1H) , 3,20 (m,

1H), 2,50 (d, 1H) .

Příklad 20:

kyselina 7-(4-{4-[5- (S) -(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2, 4-difluorfenyl)-6-fluor4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v předchozím příkladu a s použitím produktu popsaného v příkladu 15.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,27 (t,1H) ,

8,22 (d, 1H), 7, 95-7, 80 (m, 1H) , 7, 80-7, 60 (m, 1H) , 7,50(d,

1H), 7, 45-7, 30 (m, 1H) , 7,25-7, 00 (s.c., 2H), 4,80-4, 62 (m,1H) ,

4,12 (t, 1H), 3,80-2,95 (s.c., 11H), 1,84 (s,3H).

Příklad 21:

kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá z produktu z příkladu 16 a sledováním postupu popsaného výše.

¹H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,74 (s, 1H) , 8,12 (m, 1H) ,

8,10 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 4,79 (m,

1H), 4,10 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,89 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) ,

3,58 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,15 (m,

2H) .

Přiklad 22:

kyselina 7- (4-{4<5-(S) - (acetylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6, 8-difluor-l-(2-fluorethyl)4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá z produktu příkladu 17 a sledováním postupu popsaného v příkladu 19.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,84 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H, NH), 7,92 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7, 35-7,05 (s.c., 2H) , 5,16-4,64 (s.c., 5H), 4,12 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c.,

11H), 1,82 (s, 3H).

Příklad 23:

kyselina 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4-[5- (S) (isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová

Titulní sloučenina se získá ze sloučeniny příkladu 18 a sledováním postupu popsaného v příkladu 19.

’H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,69 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 7,45 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 6,90 (t, 1H) , 5,90 (s, 1H), 4,95 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 4,00-3,50 (m, 6H), 3,05 (m, 4H).

Příklad 24:

kyselina l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-[(3-methylthioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-lyl] -4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Ke 2 g (6,7 mmol) ethylesteru kyseliny l-ethyl-6,7,8 trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové ve 40 mL N methyl-2-pyrrolidonu se přidá 3,1 g (6,7 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 33 a 1,85 mL triethylaminu. Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 100 °C.

Rozpouštědlo se za vakuu oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10 se vytěží ethylester kyseliny 7-{4[4-(5-(S)-aminomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl) -2-fluorfenyl]piperazin-l-yl}-l-ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové. Titulní sloučenina se získá z tohoto produktu a sledování postupu popsaného v příkladu 19.

IR: 3380 cm^-1, 1750 cm^-1, 1620 cm^-1, 1510 cm^-1.

Přiklad 25:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5-(S)-[ (3propyl-thioureido)-methyl]-oxazolidin-3-yl]-fenyl)-piperazin-lyl] -4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá sledování postupu popsaného v příkladu 9, když se zamění methylisothiokyanát za propylisothiokyanát.

^XH-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,92(d.,

1H), 7, 90-7,70 (m, 2H, NH), 7,70-7,50 (m., 2H) , 7,30-7,10(m.,

2H) , 4, 95-4,80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 4,00-3,70 (s.a.,4H) ,

3,60-3,10 (m., 10H) , 1,60-1,16 (s.c., 6H) , 0,84 (t., 3H) .

Přiklad 26:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-{2-fluor-4-[5-(S)(methansulfonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 9, když se nahradí methylisothiokyanát za methansulfonylchlorid.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 15,00 (s.a., 1H), 8,70 (s, 1H), 7,96 (d., 1H), 7, 76-7, 42 (m, 3H), 7,30-7,10 (m., 1H), 4,904,76 (m, 1H) , 4,18 (t, 1H) , 4, 00-3, 20 (m., 12H) , 2,98 (s, 3H) , 1,44-1,16 (m., 4H).

Příklad 27:

ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl-6, 8-difluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 14 s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 26 a ethylesteru kyseliny l-ethyl-6,7,8-trifluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaného esterifikací odpovídající kyseliny popsané v GB patentu č. 2057440).

¹H-NMR: (DMS0-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,62 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,80 (d., 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,04 (d., 2H) , 4, 84-4, 64(m,

1H) , 4,60-4,40 (s.a., 2H) , 4,26 (c, 2H) , 4,16 (t, 1H) , 3,78(t,

1H), 3, 60-3,20 (m., 10H), 1,90 (s, 3H) , 1,44 (t, 3H) , 1,30(t.,

3H) .

Příklad 28:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5-(S)[(2,2,2-trifluor-acetylamino)-methyl]-oxazolidin-3-yl}-fenyl)piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 9 a nahrazením methylisothiokyanátu anhydridem kyseliny trifluoroctové.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H) , 9,92 (s.a., 1H, NH), 8,70 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,70-7, 50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,00-3,80 (s.a., 2H), 3, 60-3, 20 (m., 10H), 1,44-1,16 (m., 4H) .

Příklad 29:

kyselina 7-(4-{4-[5-(Sj-(benzoylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo74

1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová

Titulní produkt se získá postupem popsaným v příkladu 9 nahrazením methylisothiokyanátu za benzoylchlorid.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 15,20 (s.a., 1H) , 8,90 (t, 1H, NH) , 8,70 (s, 1H) , 8, 00-7,85 (m., 3H) , 7, 76-7, 42 (m, 5H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4, 96-4,80 (m, 1H) , 4,20 (t, 1H) , 4,00-3,20 (m., 12H), 1,44-1,16 (m., 4H).

Příklad 30:

methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -l-cyklopropyl-6fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

Κ 1 g (1,7 mmol) produktu příkladu 1 ve 30 mL methanolu ochlazeném na 0 °C se po kapkách přidá 0,37 mL (5,2 mmol) thionylchloridu. Když se přidávání ukončí, směs se zahřívá 48 hodin k varu. Zahustí se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s methanolem a kyselinou octovou v poměru 90/10/1 se vytěží titulní produkt jako hydrochlorid.

Takto získaný produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu s methanolem v poměru 90/10 a promyje se nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného. Organická fáze se suší a zahustí za výtěžku titulního produktu ve formě volné báze.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,50 (s, 1H) , 8,25 (s.a., 1H, NH), 7,92 (d., 1H), 7, 64-7, 50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4, 90-4,70 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 3, 90-3, 60 (m., 5H) , 3,60-3,20 (m., 10H), 1,86 (s., 1H), 1,45-1,10 (m., 4H) .

Přiklad 31:

kyselina 9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N- {3- (S) -[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,S)-aminopyrrolidinu za 3-(S)aminopyrrolidin) a difluorboranového chelátu kyseliny 8,9difluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové.

¹H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,

NH) , 7, 60-7, 40 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m, 2H) , 4,95-4,80 (m, 1H) ,

4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,52 (d, 1H) , 4,30 (d, 1H) , 4,10 (t, 1H) ,

4,00-3, 30 (m, 8H) , 2,74 (s, 3H) , 2,20-1,80 (m, 2H) , 1,84 (s,

3H), 1,42 (d, 3H).

[a]²⁵ _D = -34° (c 0,5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1).

Příklad 32:

kyselina 9-[3-(5)-({4-[5-(5)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(R)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v přikladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí 27-{3-(S) - [3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(5)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získáni referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,S)-aminopyrrolidinu za 3-(5)aminopyrrolidin) a difluorboranovéhó chelátu kyseliny 8,9difluor-3-(R) -methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové (který se získá podle autorů Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).

(DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H, NH) , 7, 60-7, 40 (m, 2H) , 7,36-7,10 (m, 2H) , 4, 95-4,80 (m, 1H) , 4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 4,24 (d, 1H) , 4,10 (t, 1H) ,

4,00-3,30 (m, 8H) , 2,74 (s, 3H) , 2,20-1, 80 (m, 2H) , 1,84 (s,

3H), 1,42 (d, 3H).

[a]²⁵ _{D =} +66,4° (c 0,5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1).

Příklad 33:

kyselina 9-[3-(R)- ({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N- {3-(R) -[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,S)-aminopyrrolidinu za 3-(R)aminopyrrolidin) a difluorboranoveho chelátu kyseliny 8,9 difluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové.

^XH-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H, NH), 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,36-7,10 (m, 2H) , 4, 95-4,80 (m,1H) ,

4, 80-4, 60 (m, 1H) , 4,56 (d, 1H) , 4,26 (d, 1H) , 4,10 (t,1H) ,

4,02-3, 30 (m, 8H) , 2,76 (s, 3H) , 2,20-1,80 (m, 2H) , 1,82(s,

3H), 1,40 (d, 3H).

[a]²⁵ _{D =} -80,6° (c 0,5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)

Přiklad 34:

kyselina 9-[3- (R) - ({ 4- [5- (S) -(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(R)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N-{3-(R) -[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3- (R, S)-aminopyrrolidinu za 3-(R)aminopyrrolidin) a difluorboranového chelátu kyseliny 8,9difluor-3-(R)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové (který se získá podle autorů Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).

H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H, NH), 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,36-7,10 (m, 2H) , 4, 95-4, 80 (m,1H) ,

4, 80-4, 60 (m, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 4,30 (d, 1H) , 4,10 (t,1H) ,

4,00-3,30 (m, 8H) , 2,72 (s, 3H) , 2,20-1, 80 (m, 2H) , 1,84(s,

3H), 1,42 (d, 3H).

[a]²% = +18° (c 0,5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)

Příklad 35:

kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4-[5-(S)-(isoxazol3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl)-piperazin-l-yl)4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová

Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 14, přičemž se vychází z odpovídajícího produktu získaného reakcí sloučeniny v referenčním příkladu č. 25, s odstraněnou chránící skupinou na N, a kyseliny 7-chlor-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridin-3karboxylové.

’H-NMR: (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 13,2 (s, 1H) , 8,61(s,

1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,10 (m, 2H) ,

6,55 (t, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 4,04 (m, 5H) , 3,75(m,

2H), 3,40 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 1,2 (m,4H).

PŘÍKLADY FARMAKOLOGICKÝCH VÝSLEDKŮ

Popis způsobů použitých pro vyhodnocení farmakologických vlastností

Antimikrobiální aktivita nově syntetizovaných sloučenin vůči rozličným kmenům bakteriálních druhů se uskutečnila s použitím mikroředící techniky v kulturním médiu podle směrnic National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), (NCCLS, 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7A3. NCCLS, Vilanova. PA., and NCCLS. 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved stantdard M1-A3. NCCLS, Vilanova. PA) .

Použité inokulum bylo 5 x 10⁵ UFC/mL po zředění kultur přes noc v exponenciální fázi růstu baktérií.

MIC vyjádřené v mg/L se definuje jako minimální koncentrace antibiotika, která inhibuje jakýkoli viditelný růst.

Linezolid se zahrnul jako srovnávací sloučenina.

Sloučeniny, které se testovaly na bakteriální kmeny G(+) a G(-) jsou uvedeny v tabulce 1, ve které:

A:	S.	auteus resistentní k	methicilinu
B:	E.	faecalis resistentní	k vankomycinu
C:	S.	pneumoniae resistentní k penicilinu
D:	S.	agalactiae
E:	S.	epi dermi di s
F:	S.	pyogenes
G:	B.	fragilis
H:	E.	coli
I:	H.	influenzae
J:	M.	Catarrahalis.

Tabulka 1 - Antimikrobiální aktivita na nemocničních kmenech (resistentních) Gram(+) a Gram(-) bakteriích

Produkt	Kmeny G(+)	Anaerobní	Kmeny G(-)
	A	B	C	D	E	F	G	H	I	J
Linezolid	2	2	1	2	1	1	2	>64	16	16
Příklady 1 + 8	0,25	0,125	<0,125	0,125	0,125	<0,125	0,25	8	0,25	0,25
Příklad 3	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	0,5	64	4	0,5
Příklad 4	0,25	0,25	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	0,5	16	2	1
Příklad 5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,25	0,5	2	4	1	1
Příklad 6	2	1	1	0,5	0,5	1	16	2	<0,125	0,25
Příklad 7	0,25	0,5	0,25	0,5	0,25	0,25	2	8	4	1
Příklad 9	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	0,5	>64	1	0,25
Příklad 10	1	2	1	1	0,25	1	4	64	4	2
Příklad 11	0,5	0,5	0,5	1	0,125	0,5	1	32	4	1
Příklad 16	4	2	1	1	2	1	8	>64	>64	8
Příklad 17	2	2	0,5	0,5	1	1	4	>64	64	4
Příklad 19	4	8	4	8	4	8	>64	32	1	2
Příklad 20	1	2	1	1	0,50	1	>64	>64	2	4
Příklad 21	0,25	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	<0,125	0,25	64	2	0,5
Příklad 22	<0,125	<0,125	0,25	<0,125	<0,125	<0,125	0,5	64	2	0,5

Claims (14)

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

(I)

O R³ R’OOC^K ii’ ve kterém jsou: X: CR⁶ nebo N, R¹: Ci-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, 2hydroxyethyl, 2-fluorethyl nebo fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru, R²: H, Ci-C4-alkyl nebo fenyl, R³: H, halogen, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy nebo aminoskupina,

R⁴: H nebo halogen, R⁶: H, halogen, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-haloalkoxy nebo jinak R¹ a R⁶ společně vytvářejí můstek se strukturou

H-CH— O—

H₃ —CH—CH—S—

ÓH₃ —^H—CH— CH— CH₃

R⁵: H, halogen, OCH₃, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkyl nebo C_xC₄-haloalkyl,

A: -CH₂-NH-R⁷, -CHOH-CsCH, kde:

R⁷: isoxazol, -CO-R⁸, -CS-R⁸, -CS-OR⁸, -COOR⁸, -CONHR⁸,

-CSNHR⁸, -SO₂-R⁸ nebo —CO—CH=CH

kde jsou:

R⁸: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-haloalkyl, C₂-C₄-alkenyl, aryl, CiC₄-alkyl substituovaný skupinou Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄karboxyalkyl, skupina kyano nebo amino,

R⁹: H, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, OH, Ci-C4-alkoxy, NR¹²R¹³, N02, halogen nebo CO-R¹²,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle H nebo Ci-C₄-alkyl,

W:

kde

R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle H nebo Ci-C₄-alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát či jakýkoli geometrický isomer, optický isomer nebo směs jejich isomerů v jakémkoli zastoupení nebo její polymorfni forma.

2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R¹ je cyklopropyl, ethyl, 2-fluorethýl, fenyl nebo difluorfenyl nebo jinak R¹ a R⁶ společně vytváří můstek se strukturou:

H—CH—O—

H₃

3.

4.

5.

6.

Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R⁶ je H, CH₃, OCH₃, OCHF₂, F nebo Cl.

Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že R⁶ je H nebo F.

Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R⁴ je F nebo Cl a R³ je H.

Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že W

kde R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné, jak se definují v nároku 1.

7. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že C5 oxazolidinonového kruhu má konfiguraci (S), když

A = -CH2-NH-R⁷ a (R), když A = -CHOH-C^CH.

8. Sloučenina podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že se vybere z jedné z následujících sloučenin:

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-azepan-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl6, 8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová kyselina 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin1-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-l-oxa-3aaza-fenalen-5-karboxylová kyselina 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-(5)[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin~3-yl} fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(5)-[(3-ethyl-ureido)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazinl-yl] -6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(5)-(ethoxykarbonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}piperazin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-{2-fluor-4-(5-(5){[3-(4-fluor-fenyl)-akryloylamino]-methyl}-2-oxooxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7 - [4-(4-(5-( Sj-[ (3-ethyl86 thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4{2-fluor-5-[5-(R) -(1-(R, S)-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1(2, 4-difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylové ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7- (4{2-fluor-4-[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4[5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-Oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1, 8]naftyridin-3-karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2,4difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová .

kyselina 7- (4-{4-[5- (S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridin-3karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6,8difluor-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l, 4-dihydro[1, 8]naftyridin-3-karboxylová kyselina l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-[(3methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5(S)-[(3-propyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-{2-fluor-4-[5-(S)(methansulfonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S) -(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl6, 8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5(S)-[(2,2,2-trifluor-acetylamino)-methyl]-oxazolidin-3yl]-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová

- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(benzoylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové

- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové

- methylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl)-l-ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové

- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové

- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové

- methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové

- ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-1-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylové

- methylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S) -(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6if-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové

- ethylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -’2-fluorfenyl}-methylamino) -pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6.H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové

- methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl)-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-l-oxa-3aaza-fenalen-5-karboxylové

- ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza- fenalen-5-karboxylové

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl } -piper az in1-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové

- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1, 4-dihydrochino.lin-3karboxylové

- methylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2fluor-4-{5-(S)-[(3-methyl-thioureido) -methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4- dihydrochinolin-3-karboxylové

- ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor4-{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro-

[1,8]naftyridin-3-karboxylové

- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(5)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl) -6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové

- ethylester kyseliny l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylové.

9. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) :

kde:

A' je:

a) -CH2-NH-R⁷

b) -CHOH-OCH

10.

Y je odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod.,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definují v nároku 1

GP je skupina chránící aminy.

Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku

1, ve které A je -CH2-NH-R⁷ a R⁷ je jiné než isoxazol vyznačuj ící vzorce (V) tím, že zahrnuje reakci sloučeniny

R²OOC

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵

X a W mají stejný význam, jak se definuje v nároku 1 se sloučeninou vzorce (VI) nebo se sloučeninou vzorce (VII) kde je

R⁷-L (VI) snadno halogenu mesylátová

R⁸-N=C=Z (VII) odstupující skupina (F, Cl, Br skupina apod., například tosylátová atom nebo je kyslík nebo síra a

R⁷ a R⁸ mají stejný význam, jak se definuje v nároku 1 s tím, že R⁷ je jiné než isoxazol.

11. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které A je -CH₂-NH-R⁷ a R⁷ je isoxazol, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (VIII):

kde

- OL² představuje snadno odstupující skupinu, například zbytek aryl- nebo methyl-sulfonové kyseliny, či už substituovaný nebo nikoli, výhodně tosylátovou nebo mesylátovou skupinou,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a W mají stejný význam, jak se definuje v nároku 1, s isoxazolyl-3-aminem, který má aminoskupinu chráněnou skupinou chránící aminy.

12. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které je R² vodík, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu boranového chelátu vzorce (IX)

kde

R^x může být F nebo CH₃COO-,

A, R¹, R³, R⁴, R⁵, X a W mají význam, jak se definuje v nároku 1.

13. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které A je

-CHOH-C^CH vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (IV) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definují v nároku 1, s 2, 3-hydroxy-pent-4-inyl-p-toluensulfonátem.

14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11 až 13 vyznačující se tím, že zahrnuje jeden nebo více z následujících konečných kroků, kterým se získaný produkt volitelně podrobí:

a) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) ,

b) eliminaci chránící skupiny,

c) přípravu farmakologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátu.

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definuji v nároku 1.

16. Sloučenina vzorce (X)

R²OOC

(X) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definuji v nároku 1.

17. Sloučenina vzorce (XI)

kde R¹, . R², R³, R⁴, R⁵, X a W jsou stejné, jak se definují v nároku 1.

18. Farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že se použije jako léčivo.

19. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu mikrobiálních infekcí u lidí a teplokrevných živočichů.

20. Farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 v terapeuticky aktivním množství a s vhodným množstvím alespoň jedné pomocné látky.