JPH09505582A - 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル - Google Patents

置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル

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JPH09505582A JP7515048A JP51504895A JPH09505582A JP H09505582 A JPH09505582 A JP H09505582A JP 7515048 A JP7515048 A JP 7515048A JP 51504895 A JP51504895 A JP 51504895A JP H09505582 A JPH09505582 A JP H09505582A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中：Ｒは-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1、-ＰＯ3=または-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2；Ｒ1はＣ1-6アルキル、-Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ1-6アルキル-Ｎ(Ｒ4)2、-フェニル-Ｎ(Ｒ4)2、-フェニル-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＮＨ2、-Ｃ2Ｈ4-モルホリニル、ピリジニル、Ｃ1-6アルキル-ＯＨ、-ＯＣＨ3、Ｃ1-6アルキルＣ(Ｏ)ＣＨ3、-Ｏ-Ｃ1-6アルキル-ＯＣＨ3、Ｃ0-3アルキル-ピペラジニル(所望により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい)、イミダゾリル、Ｃ1-6アルキル-ＣＯＯＨ、-Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)2ＣＨ3；Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素およびＦから選択されるが、但しＲ2またはＲ3のうちの少なくとも一方はＦ；Ｒ4は、独立して、水素およびＣ1-6アルキルから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。化合物は水溶性であって、多重-抵抗性スタフィロコッシ、エンテロコッシおよびストレプトコッシ、ならびにバクテロイデスおよびクロストリディア種のごとき嫌気性生物、およびマイコバクテリウム・チューベルクローシスのごとき抗-酸性生物を包含する多種のヒトおよび獣医学的な病原菌に対して有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル発明の背景 主題の発明は置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノン のカルボン酸エステルおよびリン酸エステルを開示する。該化合物およびその塩 は水溶性であり、そのことが、それらを微生物感染症を治療するためのＩＶおよ び経口投与に特に有用なものとしている。該化合物は、多重-抵抗性スタフィロ コッシ(staphylococci)、エンテロコッシ(enterococci)およびストレプトコッシ (streptococci)、ならびにバクテロイデス(bacteroides)およびクロストリディ ア(clostridia)種のごとき嫌気性生物、およびマイコバクテリウム・チューベル クローシス(Mycobacterium tuberculosis)のごとき抗-酸性生物を包含する、多 種のヒトおよび獣医学的な病原菌に対して有効である。該化合物は、ＡＩＤＳを 患う個人における感染の原因であることが知られている後者の生物に対して有効 であるため、特に有用である。情報開示の陳述 米国特許第５,１６４,５１０号および関連する第５,２２５,５６５号および第 ５,１８２,４０３号は、抗菌剤として有用な５'インドリニル-５β-アミドメチ ルオキサゾリジノン、３-(縮合環置換)フェニル-５β-アミドメチルオキサゾリ ジノン、および３-(窒素置換)フェニル-５β-アミドメチル-オキサゾリジノンを 開示している。 ＰＣＴ/ＵＳ９３/０３５７０号は、主題の化合物がカルボン酸エステルおよび リン酸エステルで置換されていて（すなわち、Ｒが-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1、-ＰＯ3 =または -Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2)、水溶性である以外は主題の化合物に類似するヒドロキシアセ チルジアゼンフェニルオキサゾリジノンを開示している。 種々のオキサゾリジノンを開示している他の参考文献には、米国特許第４,８ ０１,６００号、第４,９２１,８６９号、グレゴリー・ダブリュ・エイ（Ｇregor y,Ｗ.Ａ.）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem .)第３２巻、１６７３-８１頁（１９８９年）；グレゴリー,ダブリュ・エィ（Ｇ regory,Ｗ.Ａ.）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed .Ｃhem.）第３３巻、２５６９-７８頁（１９９０年）；ワン,シイ（Ｗang,Ｃ.） ら、テトラヘドロン（Ｔetrahedron）第４５巻、１３２３-２６頁（１９８９年 ）；およびブリッテリ（Ｂrittelli）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ ミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）第３５巻、１１５６頁（１９９２年）が包含され る。 欧州特許公開公報第３５２,７８１号は、フェニルおよびピリジルで置換され たフェニルオキサゾリジノンを開示している。 欧州特許公開公報第３１６,５９４号は、３-置換スチリルオキサゾリジノンを 開示している。 欧州特許公開公報第３１２,０００号は、フェニルメチルおよびピリジニルメ チルで置換されたフェニルオキサゾリジノンを開示している。発明の概要 １つの態様において、主題の発明は、構造式Ｉ： ［式中： Ｒは-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1、-ＰＯ3 =または-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2； Ｒ1はＣ1-6アルキル、-Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ1-6アルキル-Ｎ(Ｒ4)2、-フェニル-Ｎ(Ｒ4 )2、-フェニル-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＮＨ2、-Ｃ2Ｈ4-モルホリニル、ピリジニル、 Ｃ1-6アルキル-ＯＨ、Ｃ1-6アルキル-ＯＣＨ3、Ｃ1-6アルキルＣ(Ｏ)ＣＨ3、-Ｏ -Ｃ1-6アルキル-ＯＣＨ3、（所望により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよ い）Ｃ0-3アルキル-ピペラジニル、イミダゾリル、Ｃ1-6アルキル-ＣＯＯＨ、- Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)2ＣＨ3； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素およびＦから選択されるが、但しＲ2または Ｒ3の少なくとも一方はＦ； Ｒ4は、独立して、水素およびＣ1-6アルキルから選択される］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。 主題の発明の好ましい化合物は、Ｒが-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1であって、Ｒ1が-ＣＨ3、- ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ2Ｈ4-モルホリニルまたは-ＣＨ2ＯＨである化合物である 。よりさらに好ましくは、該化合物がオキサゾリジノン環のＣ５でＳ-立体構造 を有する光学的に純粋なエナンチオマーである場合である。さらに好ましくは、 Ｒ2およびＲ3の一方がＦであって、他方が水素である化合物である。 もう１つの態様において、主題の発明は微生物感染症の治療を要する恒温動物 に前記の式Ｉで示される化合物を有効量投与することにより、該恒温動物におけ る微生物感染症を治療する方法に指向される。好ましくは、約０.１〜約１００ ｍｇ/ｋｇ体重/日、さらに好ましくは約３.０〜約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の量で 該化合物を投与する。発明の詳細な説明 本発明は、前記に定義した構造式Ｉで示される置換−ヒドロキシアセチルピペ ラジニルフェニルオキサゾリジノンのカルボン酸エステルおよびリン酸エステル を開示する。該化合物は、有用な抗微生物剤であり、多重-抵抗性スタフィロコ ッシ(staphylococci)、エンテロコッシ(enterococci)およびストレプトコッシ(s treptococci)、ならびにバクテロイデス(bacteroides)およびクロストリデイア( clostridia)種のごとき嫌気性生物、およびマイコバクテリウム・チューベルク ローシス(Ｍycobacterium tuberculosis)のごとき耐-酸性細菌を包含する多種の ヒトおよび獣医学的な病原菌に対して有効である。それを静脈内または経口様式 によって投与することができるよう、該化合物は水溶性であるようデザインされ ている。 前記の定義に関して、Ｃ1-6アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体型である。 医薬上許容される塩とは、本発明の化合物を投与するのに有用な塩を意味し、 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオ ン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸 塩、クエン酸塩、２-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩、ナトリウム またはカリウム塩、アンモニウム塩他が包含される。これらの塩は水和形態であ ってもよい。 一連のうちで最も好ましい化合物は、オキサゾリジノン環のＣ５に(Ｓ)-立体 構造を有する光学的に純粋なエナンチオマーとして調製されるであろう。さらに 好ましくは、該化合物は、Ｒ2およびＲ3のいずれか一方のみにフロリンを有する 。本発明の化合物は、１ｍｇ/ｍlより高い、さらに好ましくは４ｍｇ/ｍlより高 い溶解度を有する。 光学的に純粋な物質は、多くの不斉合成の１種によってか、あるいは、別法と して、例えば、酒石酸ジベンゾイルまたは１０-ショウノウスルホン酸のごとき 適応な光学的に活性な酸で中間体アミン１２(実施例１に記載)から塩を選択的に 結晶化させることによってラセミ体混合物からの分離し、続いて塩基で処理する ことによってかのいずれかで得ることができた。 市販されているジフルオロニトロベンゼンを過剰量のピペラジンで処理して置 換生成物を得る。ギ酸アンモニウム-Ｐｄ/Ｃ試薬系または水素-Ｐｄ/Ｃでニトロ 基を還元することにより、アニリン誘導体が得られる。このアニリン誘導体を保 護することにより、ビス-(ベンジルオキシカルボニル)(ＣＢＺ)誘導体が得られ 、これをＴＨＦまたはエーテル中のｎＢuＬiで-７８℃〜-１５℃にて処理し、次 いでＲ-酪酸グリシジルを添加し、その混合物を２０℃にて一晩撹拌して、光学 的に活性な５-(Ｒ)-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを得る。古典的な条件下 で５-(Ｒ)-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンをメシル化してメシラートを得、 これをアジ化ナトリウムでスムーズに置換させてアジドを形成させる。Ｐｄ/Ｃ 上の水素化によりアジドを還元してアミンを得、これをイン・サイチュー(in si tu) にて無水酢酸およびピリジンでアシル化してＣＢＺ-保護オキサゾリジノン中間 体(Ｓ)-Ｎ-３-((３-フルオロ-４-(４-(カルボベンジルオキシ)-１-ピペラジニル )フェニル)-２-オキソ-５-オキサゾリジニル)メチル)アセトアミドを得ることが できる。さらに好ましくは、メシラートをカリウムフタルイミドで置換すること によってアミノメチルオキサゾリジノンを調製してフタルイミドを得る。このフ タルイミドを水性メチルアミンで処理してアミンを得る。 Ｎ-カルボベンジルオキシをＰｄ/Ｃおよび水素で脱保護することにより、アナ ログ調製の鍵中間体(Ｓ)-Ｎ-３-((３-フルオロ-４-(１-ピペラジニル)フェニル) -２-オキソ-５-オキサゾリジニル)メチル)アセトアミド(２２)を得た。 これらの化合物は、非経口、局所および経口投与で、ヒトおよび他の恒温動物 における微生物感染症の治療に有用である。 本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を用いて、本発明の式Ｉで 示される化合物と固形または液体の医薬上許容される担体、および所望により、 医薬上許容されるアジュバントおよび賦形剤を混合することによって調製し得る 。固形形態の組成物には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カッシュ 剤および坐薬が包含される。固形担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、 懸濁化剤、充填剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化剤としても機能し得る少なく とも１種の物質とすることができる。不活性固形担体には、炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリ ン、デンプン、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、カカオバター他 が包含される。液体形態組成物には、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。 例えば、所望により、適当な慣用的な着色剤、賦香剤、安定化剤および粘結剤を 含有していてもよい水および水-プロピレングリコールおよび水-ポリエチレング リコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供し得る。 好ましくは、医薬組成物は、慣用的な技術を用いて、有効または適当な量の有 効化合物、すなわち、本発明による式Ｉで示される化合物を含有するユニット投 与量形態で提供される。 医薬組成物およびそのユニット投与量形態中の活性成分、すなわち本発明によ る式Ｉで示される化合物の量は、特定の適用、特定の化合物の潜在能、所望の濃 度に依存して広範に変動または調整し得る。一般的に、有効成分の量は、組成物 の０.５％〜９０重量％の間の範囲であろう。 恒温動物における細菌感染症を治療または駆逐する治療用途において、該組成 物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効であろう治療を施す動物における有効 成分の濃度、すなわち量、または血中レベルが得られ、維持される投与量で、経 口および／または非経口的に投与されるであろう。一般的に、かかる抗菌的に有 効な量の有効成分投与量は、約０.１〜約１００、より好ましくは約３.０〜約５ ０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。該投与量が患者の要求性、治療すべき 細菌感染症の程度、および用いるべき特定の化合物に依存して変動し得ることは 理解されるべきである。また、投与する初期投与量が、所望の血中レベルを迅速 に達するために前記より高いレベルまで増加し得、あるいは、特定の状況に応じ て治療過程の間に初期投与量が最適量よりも減少し、日投与量が連続的に増加し 得ることも理解されるべきである。また、要すれば、日用量は、例えば、一日当 たり２〜４回のように、複数回の投与用量に分割し得る。 本発明による式Ｉで示される化合物は、非経口的、すなわち、例えば、静脈内 注射または他の非経口経路の投与によるような、注射によって非経口的に投与さ れる。非経口投与用の医薬組成物には、例えば、ｐＨ約３-７を有するような適 当に緩衝化された等張溶液を供する、例えば、注射用水および緩衝液のごとき医 薬上許容される液体担体中に溶解した水溶性の塩(酸付加塩または塩基性塩)とし て、医薬上許容される量の式Ｉによる化合物が一般に含有されるであろう。適当 な緩衝化剤には、名称で表現するなら、数種の代表的な緩衝化剤を除く、例えば 、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ-メ チルグルカミン、Ｌ(＋)-リジンおよびＬ(＋)-アルギニンが包含される。式Ｉで 示される化合物は、一般に、約１ｍｇ/ｍl〜約４００ｍｇ/ｍl溶液の範囲の医薬 上許容される注射濃度を供するのに十分な量で担体に溶解されるであろう。得ら れた液体医薬組成物は、前記した抗菌的に有効な投与量が得られるよう投与され るであろう。本発明による式Ｉで示される化合物は、その水溶性がゆえに、固形 お よび液体の投与量形態で経口投与するのが有利である。 抗微生物活性は、ネズミアッセイ法(Ｍurine Ａssay procedure)を用いて、イ ン・ビボ(in vivo)で試験した。雌マウス群(各１８-２０ｇの６匹のマウス)を、 用いる直前に解凍し、かつ４％醸造酵母ＵＣ９２１３(スタフィロコッカス・ア ウレウス(Staphylococcus aureus))を含有する脳-心臓浸出物、または脳-心臓浸 出物(ストレプトコッカス(Streptococcus)種)に懸濁した細菌を、腹腔内注射し た。薬物当たりの６匹用量レベルでの抗生物質処理は、経口注射または皮下経路 かのいずれかにより、感染後１時間および５時間に投与した。生存性は、６日間 毎日観察した。生存率に基づくＥＤ50値は、プロビット(probit)分析を用いて算 出した。主題の化合物を、対照としてよく知られた抗生物質(バンコマイシン)に 対して比較した。データを表１に示す。 表１において、各実施例の化合物構造を以下の表２に示す： 実施例１： ３-(４-モルホリニル)プロピオン酸,２-(４-(４-(５-((アセチルア ミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペ ラジニル)-２-オキソエチルエステル,(Ｓ) 機械的スターラー、温度計および窒素流入口を備えた３リットル３首フラスコ を、(Ｓ)-Ｎ-[[３-フルオロ-４-(１-ピペラジニル)フェニル]-２-オキソ-５-オ キサゾリジニル]メチル]アセトアミド４５.７８９ｇおよびＣＨ2Ｃl１.３リット ルで満たした。窒素下にて、その混合物を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン３ ８ｍlを添加し、次いで添加漏斗を介して塩化ベンジルオキシアセチル２８ｍlを ３５分間わたって添加し、該氷浴を除去した。１.５時間後に、水５００ｍlを添 加し、層を分離し、その有機相を水５００ｍlで洗浄した。その水性層を塩化メ チレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して生成物を沈殿させた。これ を収集し、濾過し、塩化メチレンで洗浄して純粋な(Ｓ)-Ｎ-[[３-フルオロ-４-( ４-(ベンジルオキシアセチル)-１-ピペラジニル)フェニル]-２-オキソ-５-オキ サゾリジニル]メチル]アセトアミド５７.４８ｇを得た。 ５Ｌのフラスコをこの生成物２９.０４ｇおよび３３％塩化メチレン/メタノー ル(ｖ/ｖ)２Ｌで満たし、窒素で排気しそれを充満させた。１０％パラジウム/炭 素８.１ｇを塩化メチレン/メタノール(１:２、ｖ/ｖ)５０ｍl中のスラリーとし て添加し、そのフラスコを窒素で排気しそれを充満させ、次いで風船を介した水 素で排気しそれを充満させた。その反応混合物を一晩撹拌し、そのフラスコを窒 素で排気しそれを充満させ、その混合物を珪藻土上にて濾過し、そのフィルター ・パッドを３３％塩化メチレン/メタノール(ｖ/ｖ)で洗浄し、濃縮して白色固形 物を得た。この固形物をカラム・クロマトグラフィー(クロロホルムで充填した シリカゲル)によって精製し、３-１１％メタノール/クロロホルムでグラジエン ト溶出して白色泡状固形物を得た。この固形物を１０％メタノール/酢酸エチル に採り、数回濃縮乾固させて、(Ｓ)-Ｎ-[[[３-フルオロ-４-(４-(ヒドロキシア セチル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル] アセトアミドの非晶性白色固形物を得た(２０.４４８ｇ(８６.５％))。 融点１７６-１７７℃(以後、「中間体」という) この中間体４２１ｍｇ(１.０７ミリモル)をピリジン２１ｍＬに溶解した。こ の溶液にＤＭＡＰ１３ｍｇ、３-モルホリンプロピオン酸２６８ｍｇ(２.１４ミ リモル)および１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 塩４１１ｍｇ(２.１４ミリモル)を添加した。その反応物を、Ｎ2下室温にて１５ 時間撹拌させた。その後に、反応を完了させ、真空下にて濃縮した。その粗製生 成物をシリカゲル・クロマトグラフィー(シリカゲル３０ｇ、０.５-４％ＭｅＯ Ｈ/ＣＨＣl3で溶出)により２回精製した。精製画分を濃縮した後に、標題化合物 ３７２ｍｇ(６５％)をガラス質の白色固形物として得た。 融点：８７-９０℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は３６ｍｇ/ｍlであった。 実施例２：ニコチン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ- ３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチ ルエステル,(Ｓ)- ピリジン５.０ｍl中の実施例１からの中間体２５１ｍｇ(０.６３７ミリモル) 、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド２５８ｍｇ(１.３ ５ミリモル)、ニコチン酸１６９ｍｇ(１.３７ミリモル)および４-ジメチルアミ ノピミジン触媒量の混合物を室温にて２４時間撹拌した。その後に、その混合物 を真空下にて濃縮し、得られた粗製物を塩化メチレンに採り、２３.５ｃｍ×２. ５ｃｍ ４０-６３μlのシリカ・カラム上に付した。そのカラムを酢酸エチル、 ５％メタノール/酢酸エチル、１０％メタノール/酢酸エチル、および２０％メタ ノール/酢酸エチル(各２５０ｍl)で溶出した。適当な画分を保存し、標題化合物 ３００ｍｇ(９４％)を白色泡状固形物として得た。その固形物は、８０-８５℃ にてガラス質に変化し、次いで１７３-１７５℃にて溶解した。 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は０.３ｍｇ/ｍlであったが、塩バージョンはさ らに高い溶解度を有するにちがいない。 実施例３：ニコチン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ- ３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキ ソエチルエステル,(Ｓ)-６ 標題化合物は、実施例２と同様の方法に準じて、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフル オロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(実施例１５に記載のごとく調製した)か ら調製した(収率７７％)。 融点＝２１３-２１４℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は０.０５ｍｇ/ｍlであったが、塩バージョンは さらに高い溶解度を有するにちがいない。 実施例４：１Ｈ-イミダゾール-１-カルボン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミ ノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラ ジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- テトラヒドロフラン１０ｍl中の実施例１からの中間体２４６ｍｇ(０.６２４ ミリモル)およびカルボニルジイミダゾール３０４ｍｇ(１.８７５ミリモル)の混 合物を一晩撹拌した。得られた沈殿物を溶媒から濾別し、洗浄し乾燥して標題化 合物２５１ｍｇ(収率８２％)を得た。 融点＝１８８-１８９℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は１.４ｍｇ/ｍlであった。 実施例５：１Ｈ-イミダゾール-１-カルボン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミ ノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１- ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- 標題化合物は、実施例４と同様の方法に準じて、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフル オロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(実施例１５に記載のごとく調製した)か ら調製した(収率８２％)。 融点＝１９９-２００℃ 実施例６：炭酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキ サゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエス テル-２-メトキシエチルエステル,(Ｓ) 窒素下０℃にて、塩化メチレン５.０ｍl中の実施例１からの中間体１７５ｍｇ (０.４４４ミリモル)の溶液に、塩化メチレン０.５ｍl中の溶液としてトリエチ ルアミン０.２５ｍl(１.７９ミリモル)、続いてクロロギ酸２-メトキシエチル１ ２９ｍｇ(０.９３１ミリモル)を添加した。その混合物を一晩放置して徐々に室 温に温めた。一晩撹拌した後に、１Ｎ ＨＣl５ｍlを添加し、得られた溶媒層を 分離した。その水性層を塩化メチレン(２×５ｍl)で抽出した。合わせた有機層 を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、次いで油性物に濃縮した。その粗製物 を２４ｃｍ×２.５ｃｍ ４０-６３μシリカカラム上に付した。そのカラムを酢 酸エチル(３００ｍl)、５％メタノール/酢酸エチル、１０％メタノール/酢酸エ チル、１５％メタノール/酢酸エチル、および２０％メタノール/酢酸エチル(各 ２５０ｍl)で溶出した。適当な画分を保存し、標題化合物１７０ｍｇ(収率７７ ％)を泡状固形物として得た。その固形物の一部を煮沸させた酢酸エチルから結 晶化させて標題化合物６５ｍｇ(６５％収率)を結晶性固形物として得た。 融点＝１４９-１５１℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は２.９ｍｇ/ｍlであった。 実施例７：４-ジメチルアミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチ ル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル] -２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- ピリジン３.０ｍl中の実施例１からの中間体２５１ｍｇ(０.６３７ミリモル) 、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド１８１ｍｇ(０.９ ４４ミリモル)、４-ジメチルアミノ安息香酸１８１ｍｇ(１.１０ミリモル)およ び４-ジメチルアミノピリジン触媒量の混合物を、室温にて一晩撹拌した。その 後に、さらに４-ジメチルアミノ安息香酸１５１ｍｇ(０.９１４ミリモル)を添加 し、 一晩撹拌を続けた。その後に、さらに１-エチル-３-(３-ジメチルアミノ)プロピ ルカルボジイミド８９ｍｇ(０.４６４ミリモル)をその混合物に添加した。その 混合物を室温にて５日間撹拌し、次いで５０℃油浴中にて１時間加温した。次い で、不完全な反応混合物を真空下にて濃縮した。得られた粗製物を塩化メチレン に採り、２４ｃｍ×２.５ｃｍ ４０-６３μシリカ・カラム上に付した。そのカ ラムを酢酸エチル(２５０ｍl)、１０％メタノール/酢酸エチル(５００ｍl)、１ ５％メタノール/酢酸エチル(２５０ｍｌ)および２０％メタノール/酢酸エチル( ５００ｍl)で溶出した。適当な画分を保存し、白色固形物９５ｍｇ(４１％)を得 、これを酢酸エチル中でトリチュレートして標題化合物７５ｍｇ(３２％)を白色 固形物として得た。 融点＝２１０-２１１℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は０.０１ｍｇ/ｍlであったが、塩バージョンは さらに高い溶解度を有しているにちがいない。 実施例８：４-ジメチルアミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチ ル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジ ニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- 標題化合物は、実施例７で用いた方法に準じて、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフル オロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(実施例１５に記載のごとく調製した)か ら調製した(収率５９％)。 融点＝１９９-２０２℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は０.０１ｍｇ/ｍlであったが、塩バージョンは さらに高い溶解度を有しているにちがいない。 実施例９：グリシン,Ｎ,Ｎ-ジメチル-,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチ ル]-２-オキソ-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２ -オキソエチルエステル,(Ｓ)- 実施例１からの中間体(２５０ｍｇ、０.６３４ミリモル)を乾燥ピリジン８ｍl に溶解し、エチル-３-(３-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(２４ ３ｍｇ、１.２７ミリモル)、ＤＭＡＰ(１６ｍｇ、０.１２７ミリモル)およびＮ, Ｎ-ジメチルグリシン(１３１ｍｇ、１.２７ミリモル)を添加した。その混合物を 、Ｎ2下常温にて１８時間撹拌した。その後に、溶媒を減圧下にて除去してガム 状残渣を得た。その残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、水および食塩水で洗浄した。有 機相を分離し、Ｎa2ＳＯ4無水和物で乾燥した。その溶液を濾過し、濃縮して固 形物を得、それをＣＨ2Ｃl2/Ｅｔ2Ｏから再結晶化させることにより精製した。 標題化合物２２０ｍｇを白色固形物として単離した。 融点＝１５８-１５９℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は１５０ｍｇ/ｍlであった。 実施例１０：グリシン,Ｎ,Ｎ-ジメチル-,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メ チル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラ ジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- この物質は、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル) -１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトア ミド(実施例１５に記載のごとく調製した)で出発する以外は、実施例９と同様の 方法で調製した。 融点＝１７１-１７２℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は４.２ｍｇ/ｍlであった。 実施例１１：３-(ジメチルアミノ)プロパン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミ ノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラ ジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- ３-(ジメチルアミノ)プロピオン酸メチル(２.０ｇ、１５.２ミリモル)を、Ｎ ａＯＨ水溶液と還流温度にて２時間処理することによって酸に水解した。その溶 液を、氷浴を介して０℃に冷却し、１.０ＮＨＣl(１８.２ミリモル)で処理した 。 その溶液を凍結乾燥させて、ワックス状固形物を得、これをさらに精製するこ となく用いた。 実施例１からの中間体(４００ｍｇ、１.０２ミリモル)を乾燥ピリジン１０ｍl に溶解し、その溶液を３-(ジメチルアミノ)プロパン酸(粗製物質、２３９ｍｇ、 ２.０４ミリモル)、エチル-３-(３-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩 酸塩(３９１ｍｇ、２.０４ミリモル)およびＤＭＡＰ(２５ｍｇ、０.２０４ミリ モル)で処理した。その混合物をＮ2下常温にて２.５日間撹拌した。その後に、 反応混合物を減圧下にて濃縮して固形残渣を得た。その残渣をＣＨ2Ｃl2中にス ラリー化し、続いて水および食塩水で洗浄した。清澄な有機層を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4無水和物で乾燥した。その乾燥した溶液を濾過し、ガムに濃縮し、それを ＣＨ2Ｃl2/Ｅｔ2Ｏから再結晶化させることによって精製した。所望の生成物２ ９６ｍｇを鈍白色固形物として単離した。 融点＝１３６-１３７℃ 実施例１２：４-(ジメチルアミノ)酪酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチ ル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル ］-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- 実施例１からの中間体(４００ｍｇ、１.０１ミリモル)を乾燥ピリジン１０ｍl に溶解し、その溶液を４-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(３４１ｍｇ、２.０３ミ リモル)、エチル-３-(３-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(３８９ｍｇ 、２.０３ミリモル)およびＤＭＡＰ(２４８ｍｇ、２.０３ミリモル)で処理した 。その混合物を、Ｎ2下常温にて４０時間撹拌した。その後に、その反応混合物 を減圧下にて濃縮してガム状残渣を得た。その残渣をＣＨ2Ｃl2中に溶解し、続 いて水および食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4無水和物で乾 燥した。濾過し、濃縮してガラス状残渣を得、これをＣＨ2Ｃl2/Ｅｔ2Ｏから再 結晶させることによって精製した。所望の生成物１７８ｍｇを白色固形物として 単離した。 融点＝６９-７１℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は３４.６ｍｇ/ｍlであった。 実施例１３：(４-メチル-１-ピペラジニル)酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルア ミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペ ラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- 実施例１からの中間体(４００ｍｇ、１.０１ミリモル)を乾燥ＣＨ2Ｃl2１２ｍ lに溶解し、その溶液を氷浴を介して０℃に冷却した。次いで、乾燥ピリジン(９ ２ｍｇ、１.１６ミリモル)を添加し、続いてシリンジを介して塩化クロロアセチ ル(１３１ｍｇ、１.１６ミリモル)を滴下した。３０分後に、その混合物を穏や かに１時間加熱還流した。その反応物を冷却し、さらなるＣＨ2Ｃl2と共に分離 漏斗に注入した。その溶液を１％希ＨＣl、水および食塩水で洗浄した。その有 機相をＮａ2ＳＯ4無水和物で乾燥した。濾過し、泡状物に濃縮し、それをＣＨ2 Ｃl2/Ｅｔ2Ｏから再結晶化させることによって精製した。中間体クロロアセチル エステル４０７ｍｇを単離した。 融点＝１７３-１７４℃ このクロロアセチルエステル中間体(３０３ｍｇ、０.６４３ミリモル)を乾燥 ＣＨ3ＣＮ７ｍlに溶解し、その溶液を氷浴を介して０℃に冷却した。次いで、Ｎ -メチルピペラジン(２５８ｍｇ、２.５７ミリモル)を添加し、その混合物を０℃ にて１時間撹拌し、続いて室温に３時間加温した。その後に、ＴＬＣは出発物質 が消費されたことを示した。その反応混合物をＣＨ2Ｃl2と共に分離漏斗に注入 した。その溶液を水および食塩水で洗浄した。その有機相をＮａ2ＳＯ4無水和物 で乾燥した。濾過し、ガラス質残渣に濃縮し、これをＣＨ2Ｃl2/Ｅｔ2Ｏから再 結晶化させることによって精製した。所望の生成物１９８ｍｇを白色固形物とし て単離した。 融点＝１２８-１２９℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は７９.１ｍｇ/ｍlであった。 実施例１４： 酢酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３- オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエ チルエステル,(Ｓ) 塩化メチレン３ｍl中のジフルオロピペラジンオキサゾリジノンのトリフルオ ロ酢酸塩(以下に記載する実施例１５で調製した)(０.４５４ｇ、０.９６９ミリ モル)および炭酸カリウム(０.１５９ｇ、２.２７ミリモル)の溶液を窒素雰囲気 下にて０℃に冷却した。次いで、塩化アセトキシアセチル(０.１２５ｍl、１.１ ６ミリモル)をシリンジを介して３分間にわたり滴下した。その溶液を放置して 徐々に室温まで温め、そのまま４８時間撹拌した。残存する出発物質が存在した ため、さらなる塩化アセトキシアセチル(０.１ｍl、０.９３ミリモル)を添加し 、その反応混合物をさらに２.５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過 し、蒸発させて粗製物質０.３７１ｇを得、続いてこれをシリカカラム(４０-６ ３μ、２.５×２４ｃｍ、５％メタノール/酢酸エチルで充填および溶出、１５ｍ l画分を収集)上で精製して、ジフルオロピペラジンオキサゾリジノン遊離塩基０ .０９６ｇ(２８％収率)と共に所望の物質０.１０７ｇ(２４％)を白色固形物とし て得た 融点＝１９３-１９５℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は１.６ｍｇ/ｍlであった。 実施例１５：コハク酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ- ３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキ ソエチルモノエステル,(Ｓ) パート１では、本発明のジフルオロ中間体の調製工程を明らかにする。パート１： (ａ)２,６-ジフルオロ-４-ニトロベンゼン(トリフルオロメタン)スルホネート ２,６-ジフルオロ-４-ニトロフェノール(３１.５５ｇ、１８０.１９ミリモル) をＣＨ2Ｃl2(３００ｍＬ)およびピリジン(２９.１５ｍＬ、３６０.３８ミリモル )と合わせた。得られたスラリーを氷浴中にて０℃に冷却し、次いで無水トリ酸( ３１.８ｍＬ、１８９.２ミリモル)で４５分間にわたり滴下処理した。その反応 物 を０℃にて２時間撹拌させ、次いで、それを冷蔵庫(５℃)にて一晩保存した。Ｔ ＬＣ(１５％ＥtＯＡc/ヘキサン、ＵＶ短波長)によって反応が完了していると判 断した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、次いでＨ2Ｏ(５０ｍＬ)およびＥt ＯＡc(５０ｍＬ)の両方で処理した。この混合物をさらなるＥtＯＡc(１００ｍＬ )と共に分離漏斗に移し、洗液が酸性となるまで１Ｎ ＨＣl(２×１００ｍＬ)で 洗浄した。その水性相をＥtＯＡc(２×２００ｍＬ)で再抽出した。合わせたＥt ＯＡc抽出物を合わせ、次いで１Ｎ ＨＣl(４００ｍＬ)で再度、食塩水(４００ｍ Ｌ)で１回洗浄した。その有機相をＮａ2ＳＯ4無水和物で乾燥し、濾過し、次い で濃縮して赤金色油性物５４.０９２ｇを得た。その油性物はＮＭＲによるとこ ろ純粋であったが、２種の他の実験からの精製物とそれを合わせ、５％ＥtＯＡc で充填したシリカゲル(５５０ｇ)上のクロマトグラフィーに付した。５％ＥtＯ Ａcおよび１０％ＥtＯＡc各２Ｌで溶出して、総収率９５％の標題化合物を淡黄 色油性物として得た。 ＨＲＭＳ(Ｈ+)Ｃ7Ｈ2Ｆ5ＮＯ5Ｓとして 計算値３０６.９５７４、 実測値３０６.９５９０ (ｂ)１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-(２,６-ジフルオロ-４-ニトロフェニル) ピペラジン 乾燥ＤＭＦ(２７５ｍＬ)中の２,６-ジフルオロ-４-ニトロベンゼン(トリフル オロメタン)スルホネート(５５ｇ、１７９ミリモル)の溶液を、１-(tert-ブトキ シカルボニル)ピペラジン(４５.７１ｇ、２５０ミリモル)で処理した。Ｎ,Ｎ-ジ イソプロピルエチルアミン(４７ｍＬ、２６９ミリモル)を添加すると、得られた 清澄な黄色溶液が橙色に変色した。その反応物をＮ2下にて１５時間加熱還流し た。ＴＬＣ(３０％ＥtＯＡc/ヘキサン、ＵＶ短波長)によって反応が完了してい ると判断した。その反応混合物を濃縮乾固させ、精製する他の反応の粗製生成物 と合わせた。その粗製物質を熱ＣＨ2Ｃl2(４２０ｍＬ；生成物に無関係な固形物 は溶解しなかった)に溶解し、次いで、３種の分離カラム上(２種のカラムについ ては、ＣＨ2Ｃl2で充填したシリカゲル７５０ｇ、物質１８０ｍＬを負荷、１-５ ％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2各１Ｌで溶出；１種のカラムについては、ＣＨ2Ｃl2で充 填したシリカゲル２５０ｇ、化合物６０ｍＬで負荷、２.５および５％ＥtＯＡc/ ＣＨ2Ｃl2で溶出)上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を橙色固形物と して得た(８７％収率)。 ＨＲＭＳ(Ｍ+)Ｃ15Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ4として 計算値３４３.１３４３ 実測値３４３.１３５８ (ｃ)１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-[２,６-ジフルオロ-４-(ベンジルオキシ カルボニル)アミノフェニル]ピペラジン １-(tert-ブトキシカルボニル)-４-(２,６-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)ピ ペラジン(４４.７ｇ、１３０ミリモル)を、２Ｌフラスコの２０％ＴＨＦ/ＭｅＯ Ｈ(６００ｍＬ)に溶解した。氷浴中にて冷却しつつ、ギ酸アンモニウム(４１ｇ 、６５１ｍｇ)、続いて１０％Ｐｄ-Ｃ(１.１２ｇ、２.５重量％)を少しづつ添加 した。添加が完了したら、氷浴を除去した。フラスコが僅かに温かくなり、黄色 が消失した。ＴＬＣ(３０％ＥtＯＡc/ヘキサン、ＵＶ短波長)によって反応が１. ５時間で完了することが判明した。その反応混合物をセライトを通して濾過した (ＭｅＯＨ５００ｍＬで濾過ケーキを洗浄した)。その濾液を減圧下にて濃縮して 固形物を得、次いでこれをＥtＯＡc１ＬおよびＨ2Ｏ５００ｍＬで処理した。層 を分離し、次いで有機層をＨ2Ｏ(５００ｍＬ)および食塩水(５００ｍＬ)で１回 再度洗浄した。その水性画分さらなるＥtＯＡc(２×３００ｍＬ)で再抽出した。 合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4無水和物で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固形 物(４０.８ｇ)を得、これを直ちに乾燥ＤＭＦ(５００ｍＬ)に溶解し、Ｎ2下にて -２０℃に冷却した(氷/ＭｅＯＨ浴)。その溶液をＮ,Ｎ-ジメチルアニリン(２０. ６ｍＬ、１６３ミリモル)で処理し、続いてクロロギ酸ベンジル(２１.５ｍＬ、 １４３ミリモル)を滴下した。その氷浴を一晩放熱させた。ＴＬＣ(３０％ＥtＯ Ａc/ヘキサン、ＵＶ短波長)によって反応が完了したと判断した。その混合物を 黄色油性物に濃縮し、ＥtＯＡc１lに溶解し、Ｈ2Ｏ(５００ｍＬ)および食塩水( ５００ｍＬ)で洗浄した。水性画分をさらなるＥtＯＡc(２×３００ｍＬ)で再抽 出 した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4無水和物で乾燥し、濾過し、濃縮して黄 色固形物を得た。その粗製物質を熱ＥtＯＡc/ヘキサンから再結晶化させて標題 化合物３９.１１ｇ(６７％)を淡黄色結晶性固形物として得た。 融点＝１７１-１７２℃ (ｄ)[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジニ ル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノール １-(tert-ブトキシカルボニル)-４-[２,６-ジフルオロ-４-(ベンジルオキシカ ルボニル)アミノフェニル]ピペラジン(１４.０５ｇ、３１ミリモル)を乾燥ＴＨ Ｆ(１５０ｍＬ)に溶解し、次いで-７８℃(ドライアイス/アセトン)に冷却した。 次いで、その反応物をｎ-ＢｕＬｉ(２１.６ｍＬ、３５ミリモル)で２５分間にわ たり滴下処理した。その反応物を-７８℃にて３０分間撹拌させ、次いで、(Ｒ)- (-)-グリシルジル酪酸(４.８９ｍＬ、３５ミリモル)を７分間にわたって滴下し た。その反応物を-７８℃にさらに１５分間維持し、次いで浴を除去し、反応物 を一晩放置して徐々に室温に温めた。ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3、ＵＶ短波 長)によって反応が完了したと判断した。その反応混合物をＣＨ2Ｃβ2５００ｍ Ｌで希釈し、次いでＨ2Ｏ(３×３００ｍＬ)および食塩水(３００ｍＬ)の両方で 洗浄した。その水性画分をさらなるＣＨ2Ｃl2(３×４００ｍＬ)で再抽出した。 合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮してクリーム状黄色固 形物を得た。その粗製固形物を熱ＥtＯＡc/ヘキサンから再結晶化させることに より精製して、標題化合物１１.０６３ｇ(８５％)を白色固形物として得た。 融点＝１６４-１６６℃ (ｅ)[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジ ニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]-ｐ-トルエンスルホネ ート [３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジニル ]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノール(２４.２ｇ、５９ミリ モ ル)をピリジン(１１０ｍＬ)に溶解し、次いで０℃(氷浴)に冷却した。新たに再 結晶化させた塩化ｐ-トルエンスルホニル(１３.４ｇ、７０ミリモル)を添加し、 その反応物をＮ2下０℃にて２.５時間撹拌させた。次いで、フラスコを留めて冷 蔵庫(５℃)に一晩保存した。その反応混合物は淡桃色スラリーとなった。ＴＬＣ は、幾分かのアルコールがなお残存していることを示した。その反応混合物をさ らなる塩化ｐ-トルエンスルホニル(１.１２ｇ、５.８５ミリモル)、触媒性４-( ジメチルアミノ)ピリジンおよび乾燥ＣＨ2Ｃl2２０ｍＬで処理して撹拌を容易に した。０℃にて４時間後、ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃl3、ＵＶ短波長)により その反応が完了していることが判明した。その混合物を氷水７５０ｍＬに添加し 、沈殿した生成物を吸引濾過を介して、それを水(１Ｌ)およびエーテル(５００ ｍＬ)の両方で洗浄しつつ単離した。真空下にて乾燥した後、標題化合物２９.９ ２１ｇ(９０％)を白色固形物として得た。 融点＝１５０.５-１５１.５℃ (ｆ)[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジ ニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]メタンスルホネート [３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジニル ]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノール(３.８３１ｇ、９.２７ ミリモル)を、Ｎ2下にて、ＣＨ2Ｃl2(４０ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却し、トリ エチルアミン(１.７４ｇ、２.４ｍＬ、１７.２２ミリモル)で処理した。塩化メ タンスルホニル(１.４８ｇ、１ｍＬ、１２.９２ミリモル)を１分間にわたり徐々 に添加した。０.５時間後のＴＬＣ分析(２０％アセトン/ＣＨ2Ｃl2)により、反 応が完了していることが明らかとなった。その反応混合物をＣＨ2Ｃl2(２００ｍ Ｌ)で希釈し、水(３×５０ｍＬ)および食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して標題化合物を灰色がかった白色固形物と して得た。 ＨＲＭＳ(Ｍ+)Ｃ20Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして 計算値４９１.１５３８ 実測値４９１.１５４３ (ｇ)[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジ ニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アジド [[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジニ ル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]-ｐ-トルエンスルホネー ト(２９.６６１ｇ、５２ミリモル)を乾燥ＤＭＦ(１２５ｍＬ)に溶解し、次いで 室温にて固形ＮａＮ3(１０.１９ｇ、１５６ミリモル)で処理した。その反応物を Ｎ2下にて、６０℃に３時間加熱し、次いで一晩放置して室温に冷却した。ＴＬ Ｃ(３０％ＥtＯＡc/ヘキサン、２回測定、ＵＶ短波長)によって、反応が完了し ていることが判明した。その反応混合物を真空下にて濃縮してクリーム状有色固 形物を得た。その粗製生成物をＥtＯＡc６００ｍＬに溶解し、次いでＨ2Ｏ(２× ５００ｍＬ)および食塩水(５００ｍＬ)の両方で洗浄した。その水性画分をさら なるＥtＯＡc(２×４００ｍＬ)で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して標題化合物２２.４１ｇ(９１％)を淡黄 色固形物として得た。 融点＝１１５-１１７℃ 実質的に同様な条件を用いて、対応するメシラートを同アジドに転化した。 (ｈ)Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラ ジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド [[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-ピペラジニ ル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アジド(２２.４ｇ、５１ ミリモル)をＥtＯＡc１Ｌに溶解し、次いでＮ2で３回脱気した。次いで、１０％ Ｐｄ-Ｃ(４.４８ｇ、２０重量％)を添加し、Ｈ2(バルーン)雰囲気に置く前にそ の溶液を再度(Ｎ2で)３回脱気した。３時間後、ＴＬＣ(２０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3 、ＵＶ短波長)によって反応が完了していると判断した。この時点で、ピリジン (８.２６ｍＬ、１０２ミリモル)を添加し、続いて無水酢酸(９.６４ｍＬ、１０ ２ミリモル)で処理した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌させた。ＴＬＣ(２ ０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3、ＵＶ短波長)によって、反応が完了していることが判明 した。その反応混合物をセライトを通して濾過し(濾過ケーキはＥtＯＡc５００ ｍＬで洗浄した)、その濾液を約６００ｍＬに濃縮して、Ｈ2Ｏ(２×５００ｍＬ) および食塩水(５００ｍＬ)で洗浄した。水性画分をさらなるＥtＯＡc(２×５０ ０ｍＬ)で再抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し 、濃縮して黄色固形物を得た。熱ＣＨＣl3およびヘキサンから粗製生成物を再結 晶化させてジフルオロ標題化合物１９.１６７ｇ(８３％)を白色固形物として得 た。 融点＝１７７-１７９℃パート２： (Ｓ)-Ｎ-[[３,[３,５-ジフルオロ-４-[４-(tert-ブトキシカルボニ ル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセ トアミド(７.１ｇ、１５.６ミリモル)をＣＨ2Ｃl2(２０ｍＬ)に溶解し、次いで トリフルオロ酢酸の冷却溶液(２４ｍＬ)に添加した。その反応物をＮ2下０℃に て１５分間撹拌させ、次いで氷浴を除去した。室温にて２時間撹拌した後、ＴＬ Ｃ(１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3、ＵＶ短波長)によって反応が完了していることが 判明した。真空下にて溶媒を蒸発させてガム状茶色固形物を得た。この固形物を ３０％Ｈ2Ｏ/アセトンに溶解し、次いでＮａＨＣＯ3(７.８７ｇ、９３.７ミリモ ル)を徐々に添加処理した。その反応物を室温にて２０分間撹拌し、次いで、ト リフルオロ酢酸塩を塩化ベンジルオキシアセチル(３.７０ｍＬ、２３.４ミリモ ル)を４分間にわたって滴下して処理した。その反応物をＮ2下室温にて一晩撹拌 させた。その反応混合物をＥtＯＡc(４００ｍＬ)で分離漏斗に移し、次いで水( ３×２５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3(２５０ｍＬ)および食塩水(２５０ｍＬ)で洗 浄した。その水性画分をＥtＯＡcおよびＣＨ2Ｃl2で再抽出した。その有機層を 無水ＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固形物を得た。その固形物をシ リカゲル(２５ｇ)に吸着させ、次いでクロマトグラフィー(２００ｇ ＳＧ)に付 し、１０％ＣＨ3ＣＮ/ＣＨＣl3中の１-４％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出して( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(ベンジルオキシアセチル)-１-ピペラ ジニ ル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド５.８５ｇ( ７５％)を白色固形物として得た。 融点＝１７２-１７３℃ 次いで、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(ベンジルオキシアセチル) -１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトア ミド(３.８４ｇ、７．６ミリモル)を熱１０％ＥtＯＡc/ＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)に 溶解した。その溶液をＮ2で３回脱気し、パールマン(Pearlman)触媒(３８４ｍｇ 、１０重量％)を添加した。その溶液を再度脱気し、次いで、雰囲気をＨ2で置換 した。その反応物を室温にて４.５時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ(１０％Ｍ ｅＯＨ/ＣＨＣl3、ＵＶ短波長)によって反応が完了していることが判明した。そ の溶液をケーキをＥtＯＡc(２５０ｍＬ)で洗浄しつつ、セライトを通して濾過し た。その濾液を減圧下にて濃縮して白色固形物を得た。その物質をシリカゲル( １５０ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、１０％ＣＨ3ＣＮ/ＣＨＣl3中の１-６ 、１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出して(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ- ４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキ サゾリジニル]メチル]アセトアミド３.０７８ｇ(９８％)を白色固形物として得 た。 融点＝１６０.５-１６２.５℃ 調製した生成物(０.２４７ｇ、０.５９９ミリモル)、コハク酸無水和物(０.０ ９２ｇ、０.９１９ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン(０.０２４ｇ、 ０.１９６ミリモル)を焦炎フラスコに計量した。ピリジン(１０ｍl)を添加し、 その溶液を窒素雰囲気下に置いた。２４時間撹拌した後では反応が完了していな かったので、さらにコハク酸無水和物(０.０９６ｇ、０.９５９ミリモル)を添加 した。その反応混合物を室温にてさらに２時間撹拌し、次いで３５分間加熱還流 した。次いで、溶媒をバルブ・ツー・バルブ(bulb to bulb)蒸留を介して除去し て粗製生成物をガム状油性物として得た。次いで、水(３５ｍl)および塩化メチ レン(６５ｍl)を粗製生成物に添加し、相を分離させ、その有機画分を飽和重炭 酸ナトリウム(３５ｍl)で抽出した。次いで、この水性画分を３Ｍ塩酸で酸性化 し、酢酸エチル３×３５ｍlで抽出した。これらの有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させて、なお僅かにコハク酸が混合している所望の生成物(０.１ ６９ｇ)を白色固形物として得た。低収率であるため、その水性画分を飽和重炭 酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレン(３０ｍl)で抽出した。その水性画分 を３Ｍ塩酸で再度酸性化し、酢酸エチル(３×３５ｍl)で抽出した。次いで、有 機物を蒸発させて、所望の生成物と酢酸およびコハク酸とを含有する白色固形物 ０.１６１ｇを得た。第１バッチの生成物をメタノールから再結晶化させること によって精製して白色固形物０.１２０ｇ(３９％)を得た(融点＝１４３-１４４ ℃)。第２バッチは、最初にカラムクロマトグラフィー(シリカ、４０×６３μ、 ２ｍlピペット、５％メタノール/酢酸エチルで充填、酢酸エチル、５％および２ ０％メタノール/酢酸エチルで溶出、２ｍl画分を収集)に付し、次いで、メタノ ールおよびクロロホルムから再結晶化させることによって精製しさらに所望の物 質０.０７８ｇ(２５％)を白色固形物として得た。 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は１２.３ｍｇ/ｍlであった。 実施例１６： コハク酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ -３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキ ソエチルモノエステル,ナトリウム塩(Ｓ) 実施例１５からの生成物を０.１４Ｍ重炭酸ナトリウム１ｍlおよび水５ｍlに 溶解した。次いで、この溶液を凍結乾燥して所望の物質０.０３２ｇ(４１％)を 白色ガムとして得た。 実施例１７： コハク酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ -３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキ ソエチルモノエステル,(Ｓ) 実施例１からの中間体(０.２６７ｇ、０.６７７ミリモル)、コハク酸無水和物 (０.０７５ｇ、０.７４９ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジンのピリジ ン溶液(５ｍl)を窒素雰囲気下にて６日間撹拌した。次いで、ＴＬＣが示すごと く出発物質オキサゾリジノンがなお残存していたが、その反応物を仕上げ処理し た。ピリジンを高真空下にて蒸発させ、その残渣を酢酸エチル(１５ｍl)および 飽和重炭酸ナトリウム(３５ｍl)に採った。相を分離し、その水性画分を３Ｍ塩 酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル(５×１５ｍl)で抽出した。これらの抽出物 を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて明桃色固形物０.１３５ｇを得た。低 収率であるため、その水性画分をさらなる酢酸エチル(５×１５ｍl)で抽出した 。これらの抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて白色固形物０.１７７ｇを得 た。該物質の品質を向上させるために、その固形物を合わせ、さらに１回水性仕 上げ処理に付した。したがって、固形物を飽和重炭酸ナトリウム１０ｍlおよび 酢酸エチル１５ｍlに溶解した。相を分離し、その水性画分を３Ｍ塩酸で酸性化 し、次いで、これを酢酸エチル(５×１０ｍl)で抽出した。その有機画分をＭｇ ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて所望の生成物を白色固形物として得た(０.１３０ｇ 、３９％)。 融点＝６７-７０℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は２８ｍｇ/ｍlであった。 実施例１８： ４-オキソ-吉草酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)- ２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル )-２-オキソエチルエステル,(Ｓ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジ ニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(実施例 １５に記載のごとく調製した)(０.１７８ｇ、０.４３２ミリモル)、エチル-３-( ３-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(０.１６１ｇ、０.８３９ミ リモル)および４-ジメチルアミノピリジン(０.００７ｇ、０.０５７ミリモル)を 焦炎フラスコに計量した。ピリジン(３ｍl)を添加し、その系を窒素雰囲気下に 置き、レブリン酸(０.０７ｍl、０.６８３ミリモル)を添加した。５日間撹拌し た後、ピリジンを高真空下にて蒸発させて粗製物質を黄色油性物として得た。粗 製物質の品質は、小カラム(シリカ、４０×６３μ、２ｍlピペット、酢酸エチル で 充填、塩化メチレン、酢酸エチルおよび５％メタノール/酢酸エチルで溶出、１ ｍl画分を採取)上で向上させた。品質を第２カラム(ｍｐ、シリカ、４０×６３ μ、１.５×２７ｃｍ、酢酸エチルで充填、酢酸エチルおよび５％メタノール/酢 酸エチルで溶出、２０ｍl画分を採取)上でさらに改善して白色固形物を得たが、 これにはなお僅かに不純物が混入していた。この固形物を酢酸エチルから再結晶 化させて、所望の物質０.１５２ｇ(６９％)を白色固形物として得た。 融点＝１３０-１３３℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は１.２ｍｇ/ｍlであった。 実施例１９： ４-オキソ-吉草酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)- ２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２- オキソエチルモノエステル,(Ｓ) 実施例１からの中間体(０.１００ｇ、０.２５３ミリモル)、エチル-３-(３-ジ メチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(０.０９１ｇ、０.４７５ミリモル )および４-ジメチルアミノピリジン(０.００５ｇ、０.０４１ミリモル)を焦炎フ ラスコに計量した。ピリジン(３ｍl)およびレブリン酸(０.０４ｍl、０.３９１ ミリモル)を添加し、その系を窒素雰囲気下に置いた。２日間撹拌した後に、ピ リジンを高真空下にて蒸発させ、得られた残渣をシリカカラム(４０×６０μ、 １.５×２５ｃｍ)酢酸エチルで充填、塩化メチレンおよびメタノールで負荷、酢 酸エチルおよび５％メタノール/酢酸エチルで溶出、１５ｍl画分を採取)に付し て、所望の生成物０.１３６ｇを得、次いでこれを酢酸エチルから再結晶化させ て所望の物質を白色固形物として得た(０.０７４ｇ(５９％))。 融点＝１３５.５-１３８℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は２.２９ｍｇ/ｍlであった。 実施例２０：リン酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３- オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル エステル,(Ｓ) 乾燥アセトニトリル(２０ｍＬ)中の実施例１からの中間体(２００ｍｇ、０.５ １ミリモル)の溶液を窒素下にて冷却し、撹拌しつつ１Ｈ-テトラゾール(アルド リッチ(Ａldrich)社)で処理した。分離フラスコ中にて、２０時間撹拌しつつ、 ジベンジルＮ,Ｎ-ジエチルホスホルアミダイト(４８３ｍｇ、１.５２ミリモル) を乾燥アセトニトリル７ｍＬに溶解し、２０時間撹拌しつつカニューレを介して 該反応混合物に移した。そのフラスコを氷浴中にて３０分間冷却し、その混合物 をｍ-クロロペルオキシ安息香酸で処理した。５分後に、氷浴を除去し、混合物 を１.５時間撹拌し、その後にその混合物を０℃に冷却して、ｐＨ７の緩衝液１ ０ｍＬ中の亜硫酸ナトリウム１５ｍｇ溶液で処理した。その混合物を塩化メチレ ンで希釈し、水および飽和亜硫酸ナトリウム溶液で抽出した。その有機層を乾燥 (Ｎa2ＳＯ4)し、真空下にて濃縮して無色油性物を得た。この物質を円形クロマ トグラフィーに付し、塩化メチレン-メタノール系で溶出して中間体リン酸,２-( ４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２-フ ルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチルエステル,ジベンジルエス テル,(Ｓ)２５０ｍｇ(７５％)を白色の堅い泡状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５１(２０：１ 塩化メチレン-メタノール) 精密質量分析：Ｃ32Ｈ36ＦＮ4Ｏ8Ｐとして 計算値：６５５.２３３３ 実測値：６５５.２３４７ 次いで、前記で調製した中間体(３５０ｍｇ、０.５４ミリモル)の溶液をメタ ノール５ｍＬに溶解し、少量の不溶性の非晶固形物質と共に清澄な無色溶液を得 た。この溶液を１０％炭素パラジウム１００ｍｇおよび大気圧の水素ガスで１６ 時間処理した。この混合物を、フィルターパッドをメタノールで洗浄しつつ、セ ライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して堅い泡状物を得た。この物質を水に 溶解し、濾過し、凍結乾燥して白色固形物を得た。 融点＝１１９-１２２℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は２５.７ｍｇ/ｍlであった。 実施例２１：４-アミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２ -オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オ キソエチルエステル,(Ｓ)- 塩化メチレン２０ｍl中の実施例１からの中間体９５６ｍｇ(２.４２６ミリモ ル)およびトリエチルアミン(５.０３ミリモル)の溶液に、固形物としての塩化４ -ニトロベンゾイル５５３ｍｇ(２.９８０ミリモル)を一時に添加した。その混合 物を室温にて２１.５時間撹拌した。その後に、１Ｎ ＨＣl１０ｍlをその混合物 に添加し、層を分離した。その水性相を塩化メチレン(４×１０ｍl)で抽出した 。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)して真空下にて濃縮した 。得られた泡状固形物を塩化メチレンに採り、２４ｃｍ×２.５ｃｍ４０-６３μ シリカカラムに付し、酢酸エチル(２５０ｍl)、１０％メタノール/酢酸エチル( ２５０ｍl)、２０％メタノール/酢酸エチル(２５０ｍl)、および１０％メタノー ル/塩化メチレン(２５０ｍl)で溶出した。適当な画分を保存して４-ニトロ安息 香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニ ル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- １.０８２ｇを黄色固形物として得た(８２％収率)。 融点＝２２２-２２４℃ 次いで、この生成物８４５ｍｇ(１.５５５ミリモル)および１０％炭素パラジ ウム４６０ｍｇを、(バルーンからの)水素下、メタノール/塩化メチレン(１：１ )１００ｍl中にて２時間撹拌した。次いで、この混合物を珪藻土上に濾過し、そ のフィルターパッドをメタノール/塩化メチレン(１：１)７０ｍlで洗浄した。そ の濾液を真空下にて濃縮して泡状固形物７６５ｍｇ(９６％粗収率)を得た。その 固形物５５０ｍｇ部を塩化メチレンに採り、９ｃｍ×２.５ｃｍ ７０-２３０メ ッシュシリカカラムに付した。そのカラムは１０％メタノール/酢酸エチル５０ ０ｍlで溶出した。合わせた画分を部分濃縮している途中、生成物が沈殿するの が認められた。その沈殿物を真空濾過によって採取して白色固形物３５２ｍｇを 得た。この化合物の第２の収穫は、該濾液を濃縮している途中に得た。次いで、 最終の濾液を濃縮して標題化合物１６５ｍｇをガラス質固形物として得た。標題 化合物全５４６ｍｇがカラムから得られた(９９％収率)。該白色固形物は、１１ ０ ℃および１１５℃の間にてガラス質固形物となり、＞２１５℃にて自由に流動す る液体となった。 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は０.０３ｍｇ/ｍlであったが、塩バージョンは さらに高いにちがいない。 実施例２２： ２,２-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸,２-[４-[４-[５-[( アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニ ル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- ピリジン５ｍＬ中の実施例１からの中間体１８３ｍｇ(０.４６ミリモル)およ び２,２-ビス(ベンジルオキシメチル)プロピオン酸１４６ｍｇ(０.４６ミリモル )の溶液を、窒素下にて撹拌しつつ、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル )カルボジイミド９８ｍｇ(０.５１ミリモル)およびジメチルアミノピリジン５７ ｍｇ(０.４６ミリモル)で処理した。７２時間後に、溶媒を真空下にて蒸発させ て黄色油性物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチ レン-メタノール系で溶出した。これらの工程により白色の堅い泡状物８２ｍｇ( ２６％)を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５９(２０：１塩化メチレン-メタノール) メタノール７ｍＬ中のこの生成物１６０ｍｇ(０.２３ミリモル)の溶液を、窒 素下にて１０％炭素パラジウム５０ｍｇおよび大気圧の水素ガスと処理した。１ ６時間後に、その混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して無色油 性物を得た。この物質を円形クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン-メタノ ール系で溶出して所望の生成物９９ｍｇ(８５％)を白色の堅い泡状物として得た 。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(２０：１塩化メチレン-メタノール) 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は１３ｍｇ/ｍlであった。 実施例２３：ヒドロキシ酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オ キソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキ ソエチル,エステル,(Ｓ) Ｕ-１００５９２(実施例１)２００ｍｇ(０.５０８ミリモル)、１４９ｍｇ(１. ４７ミリモル、０.２０５ｍＬ)および塩化メチレン５ｍＬの０℃の混合物に、塩 化ベンジルオキシアセチルを滴下した。その反応物を放置して徐々に室温に温め た。５時間撹拌した後に、１Ｎ ＨＣl５ｍＬを添加し、得られた層を分離した。 その水性層を塩化メチレン(３×５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で 洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、次いで濾過して白色固形物に濃縮した。その粗製 物を少量の塩化メチレンおよびメタノールに溶解し、２２ｃｍ×２.５ｃｍ ４０ -６３μシリカカラムに付した。そのカラムを酢酸エチル、２％メタノール/酢酸 エチル、４％メタノール/酢酸エチル、６％メタノール/酢酸エチル、８％メタノ ール/酢酸エチル、および１０％メタノール/酢酸エチル(各２５０ｍＬ)で溶出し た。適当な画分を保存して、ベンジルオキシ酢酸,２-[４-[-[５-(アセチルアミ ノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]１-ピペラ ジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-１２０ｍｇ(４４％)を；白色固形物と して得た。 融点＝１４６-１４８℃ この生成物１７０ｍｇ(０.３１４ミリモル)、メタノール１５ｍＬ、塩化メチ レン３ｍＬ、および１０％の混合物。反応フラスコを水素で３回置換し、水素下 にて一晩撹拌させた。この反応物を濾紙で援助しつつ真空濾過によって濾過して パラジウム触媒を除去し、濃縮して標題化合物１３０ｍｇ(９３％収率)を得た。 融点＝１０５-１０７℃ 水溶性(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は４.２ｍｇ/ｍlであった。 実施例２４：ヒドロキシ酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オ キソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２- オキソエチルエステル 実施例２３と同様の方法に準じて、(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４- (ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジ ニル]メチル]アセトアミド(実施例１５に記載のごとく調製した)を用いてベンジ ルオキシ酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル｝-２-オキソ-３-オキ サゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチル エステル,(Ｓ)-を調製した(収率６２％)。 融点＝１５５-１５７℃ 標題化合物は、実施例２３と同様の方法に準じて、ベンジルオキシ酢酸,２-[ ４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル｝-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２, ６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-か ら調製した(収率７６％)。 融点＝１０６-１０８℃ 実施例２５： メトキシ酢酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オ キソ-３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキ ソエチルエステル,(Ｓ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジニル ］フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(２６３ｍｇ 、０.６７ミリモル)を乾燥ＣＨ2Ｃl2(１０ｍＬ)中でスラリー化し、氷浴中にて ０℃に冷却した。ピリジン(０.２１６ｍＬ、２.６７ミリモル)を添加した後に溶 液は均質となった。次いで、塩化メトキシアセチル(０.０６４ｍＬ、０.６９ミ リモル)を滴下した。その反応物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、氷浴を除 去した。１時間後に、ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3、ＵＶ短波長)によって 反応が完了していることが判明した。その反応混合物をＣＨ2Ｃl2(１００ｍＬ) で希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣl/食塩水(各５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3/食塩水( 各５０ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗浄した。各水性画分をさらなるＣＨ2 Ｃl2(２×２５ｍＬ)で再抽出した。その有機層を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、濾過し、減圧下にて濃縮して橙色固形物を得た。この固形物をシリカゲル( ３５ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、１０％ＣＨ3ＣＮ/ＣＨＣl3中の１-５％ Ｍｅ ＯＨのグラジエントで溶出して橙色固形物を得た。その後者の固形物を最小限量 のＣＨ2Ｃl2/ＭｅＯＨに溶解し、次いでエーテルでトリチュレートすることによ ってそれを再結晶化させ、標題化合物１５８ｍｇ(５１％)を灰色がかった固形物 として得た。 融点＝１４７-１４８℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は６.４ｍｇ/ｍlであった。 実施例２６： ３-(Ｎ-モルホリニル)プロピオン酸,２-(４-(４-(５-((アセチル アミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)- １-ピペラジニル)-２-オキソエチルエステル,(Ｓ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-[４-(ヒドロキシアセチル)-１-ピペラジ ニル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(実施例 １５に記載のごとく調製した)２５０ｍｇ(０.６０７ミリモル)をピリジン１０ｍ Ｌに溶解した。この溶液にＤＭＡＰ１３ｍｇ、３-(Ｎ-モルホリニル)プロピオン 酸１９２ｍｇ(１.２１ミリモル)および１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピ ル)カルボジイミド塩酸塩２３２ｍｇ(１.２１ミリモル)を添加した。その反応物 をＮ2下室温にて１５時間撹拌させた。その後に、反応を完了させ真空下にて濃 縮した。その粗製生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー(シリカゲル１０ｇ 、１-４％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3で溶出)によって精製した。収集した生成物(３６７ ｍｇ)には、少量の尿素副生成物が含まれていた。この物質２５０ｍｇ部を円形 ・クロマトグラフィー(１-６６％ＭｅＯＨ/ＣＨＣl3で溶出)によってさらに精製 した。濃縮した後、分析的に純粋な生成物２１０ｍｇをガラス状の白色固形物と して収集した。標題化合物はガラス状の白色固形物として収集した(９２％)。 融点＝１３９-1４２℃ ＦＴＩＲ(マル):ｃｍ-13450(br),1754,1665,1514,1450,1247,1120,1032,836 分析：Ｃ25Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ7・1/3Ｈ2Ｏとして 計算値:Ｃ,53.66;Ｈ,6.02;Ｎ,12.52 実測値:Ｃ,53.66;Ｈ,6.01;Ｎ,12.55 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は８.２ｍｇ/ｍlであった。 ＭＳ(ＥＩ):ｍ/ｚ(相対強度)553[M+](1),478(7),229(19),158(17),100(66),56(5 3),43(100) [α]=-7°(c=9.67、CHCl3) 実施例２７： (４-モルホリニル)酢酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)-メ チル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニ ル)-２-オキソエチルエステル,(Ｓ) 乾燥アセトニトリル３ｍＬ中のＵ-１０３６７６ １４０ｍｇ(０.２７２ミリモ ル)の溶液を、１８時間撹拌しつつ、モルホリン５２ｍｇ(０.５９８ミリモル)で 処理した。その混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出して灰色がかった白色 固形物を得た。この物質をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、メタノール -塩化メチレン系で溶出して所望の生成物１１５ｍｇ(８１％)を白色固形物とし て得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(２０：１塩化メチレン-メタノール) 精密質量分析：Ｃ24Ｈ32ＦＮ5Ｏ7として 計算値：５２１.２２８６ 実測値：５２１.２２８８ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は５５.３ｍｇ/ｍlであった。 実施例２８： ４-Ｎ-(Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシニル)アミノ安息香酸,２-[４-[４- [５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロ フェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- ピリジン２.５ｍl中の実施例２１からの標題化合物２０４ｍｇ(０.３９８ミリ モル)、４-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)触媒量(＜１０ｍｇ)、１-エチル- ３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１５６ｍｇ(０.８１４ミリモル )およびＮ,Ｎ-ジメチルグリシン１４７ｍｇ(１.０５ミリモル)の混合物を室温に て一晩撹拌した。次いで、この混合物を真空下にて濃縮した。得られた粗製物を 飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍlおよび水２０ｍlで処理し、塩化メチレン(４ ×２０ｍl)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し 、２３ｃｍ×２.５ｃｍ、４０-６３μシリカゲルカラム上で精製し、５％メタノ ール/塩化メチレン(１Ｌ)で溶出して所望の生成物１７５ｍｇ(７４％)を泡状固 形物として得た。別のロットからの泡状固形物を１０％メタノール/酢酸エチル でトリチュレートして白色固形物を得た。 融点＝１８０-１８２℃ 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は０.０９ｍｇ/ｍlであったが、塩バージョンは さらに高いにちがいない。 実施例２９：４-Ｎ-(グリシニル)アミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルア ミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペ ラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)- 工程１： ４-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)触媒量(＜１０ｍｇ)を入れたピリジン ４.０ｍl中の実施例２１からの標題化合物１００ｍｇ(０.１９５ミリモル)、１- エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド２４３ｍｇ(１.２７ミ リモル)およびＮ-ＣＢＺ-グリシン２６９ｍｇ(１.２９ミリモル)の混合物を、室 温にて一晩撹拌した。次いで、その混合物を真空下にて濃縮し、得られた粗製物 を２３ｃｍ×２.５ｃｍ、４０-６３μシリカゲルカラム上で精製し、メタノール :塩化メチレン・グラジエント(２.５％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃl2５００ｍl、５％Ｍｅ ＯＨ/ＣＨ2Ｃl2５００ｍl、１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃl2５００ｍl)で溶出して４- Ｎ-(Ｎ-カルボベンジル-オキシグリシニル)アミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[( アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニ ル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(ｓ)-１３５ｍｇ(９９％)を白 色固形物として得た。 分析： 計算値:C,59.65;H,5.29;N,11.93 実測値:C,59.37;H,5.35;N,11.54 工程２： メタノール７５ｍlおよび塩化メチレン５５ｍl中のこの生成物２７５ｍｇ(０. ３９１ミリモル)および１０％炭素パラジウム１７０ｍｇの混合物を水素(バルー ン)下にて一晩撹拌した。次いで、その混合物を珪藻土上で濾過し、その濾液を 真空下にて濃縮した。得られた固形物を温水浴中にてメタノールでトリチュレー トし、次いでその混合物を冷却し、その固形物を真空濾過によって収集して所望 の生成物２１１ｍｇ(９５％収率)を灰色がかった白色固形物として得た。 融点＝２４０℃(分解) 溶解度(ｐＨ７、リン酸緩衝液)は９.８ｍｇ/ｍlであった。 実施例３０： 酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３- オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチル エステル,(Ｓ)- 無水酢酸２.５ｍlおよびピリジン１０ｍl中の実施例１からの中間体５１９ｍ ｇの混合物を室温にて２時間撹拌した。その混合物を真空下にて濃縮して白色固 形物とし、これを２４.５ｃｍ×２.５ｃｍ、４０-６３μシリカゲルカラム上で 精製し、１０％メタノール/酢酸エチル５００ｍlおよび１５％メタノール/酢酸 エチル４００ｍlで溶出した(２５ｍl画分)。適当な画分を保存し、真空下にて濃 縮して標題化合物５４０ｍｇ(９４％)を泡状の白色固形物として得た。その固形 物を１０％メタノール/酢酸エチル１５ｍlでトリチュレートし、固形物を真空濾 過によって収集し、真空オーブン中で乾燥して標題化合物４３６ｍｇ(７６％)を 白色微粉末として得た。 融点＝１９９-２０１℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハッチンソン，ダグラス・ケイ アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラマ ズー、イースト・キャンドルウィック109 番、アパートメント613

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ： ［式中： Ｒは-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1、-ＰＯ3=または-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2； Ｒ1はＣ1-6アルキル、-Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ1-6アルキル-Ｎ(Ｒ4)2、-フェニル-Ｎ(Ｒ4)2 、-フェニル-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＮＨ2、-Ｃ2Ｈ4-モルホリニル、ピリジニル、Ｃ1 -6 アルキル-ＯＨ、Ｃ1-6アルキル-ＯＣＨ3、Ｃ1-6アルキルＣ(Ｏ)ＣＨ3、-Ｏ-Ｃ1-6 アルキル-ＯＣＨ3、Ｃ0-3アルキル-ピペラジニル(所望により、Ｃ1-3アルキ ルで置換されていてもよい)、イミダゾリル、Ｃ1-6アルキル-ＣＯＯＨ、-Ｃ(Ｃ Ｈ2ＯＨ)2ＣＨ3； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素およびＦから選択されるが、但しＲ2またはＲ3 のうちの少なくとも一方はＦ； Ｒ4は独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒが-Ｃ(Ｏ)-Ｒ1である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1が-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ2Ｈ4-モルホリニルまたは-ＣＨ2ＯＨ である請求項２記載の化合物。 ４．Ｒが-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2である請求項１記載の化合物。 ５．Ｒが-ＰＯ3 =である請求項１記載の化合物。 ６．オキサゾリジノン環でＳ-立体構造を有する光学的に純粋なエナンチオマー である請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ2およびＲ3のうちの一方がＦであって、他方が水素である請求項１記載の 化合物。 ８． １）３-(４-モルホリニル)プロピオン酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ) メチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジ ニル)-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)； ２）ニコチン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オ キサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエ ステル,(Ｓ)-； ３）ニコチン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オ キサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチ ルエステル,(Ｓ)-； ４）１Ｈ-イミダゾール-１-カルボン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メ チル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニ ル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； ５）１Ｈ-イミダゾール-１-カルボン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メ チル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラ ジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； ６）炭酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾ リジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル- ２-メトキシエチルエステル,(Ｓ)； ７）４-ジメチルアミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]- ２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２- オキソエチルエステル,(Ｓ)-； ８）４-ジメチルアミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]- ２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル ]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； ９）グリシン,Ｎ,Ｎ-ジメチル-,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]- ２-オキソ-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オ キソエチルエステル,(Ｓ)-； １０）グリシン,Ｎ,Ｎ-ジメチル-,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]- ２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル ]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； １１）３-(ジメチルアミノ)プロパン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチ ル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル] -２-オキソエチエステル,(Ｓ)-； １２）４-(ジメチルアミノ)酪酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２ -オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オ キソエチルエステル,(Ｓ)-； １３）(４-メチル-１-ピペラジニル)酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メ チル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニ ル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； １４）酢酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキサゾ リジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチルエス テル,(Ｓ)； １５）コハク酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキ サゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル モノエステル,(Ｓ)； １６）コハク酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキ サゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル モノエステル,ナトリウム塩(Ｓ)； １７）コハク酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキ サゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル モノエステル,(Ｓ)； １８）４-オキソ-吉草酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ -３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキ ソエチルエステル,(Ｓ)； １９）４-オキソ-吉草酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ -３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエ チルモノエステル,(Ｓ)； ２０）リン酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３-オキサ ゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチルエステ ル,(Ｓ)； ２１）４-アミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキ ソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソ エチルエステル,(Ｓ)-； ２２）２,２-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸,２-[４-[４-[５-[(アセチル アミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピ ペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； ２３）ヒドロキシ酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ- ３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチ ルエステル,(Ｓ)； ２４）ヒドロキシ酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ- ３-オキサゾリジニル]-２,６-ジフルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキ ソエチルエステル,(Ｓ)-； ２５）メトキシ酢酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２-オキソ-３- オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル エステル,(Ｓ)； ２６）３-(Ｎ-モルホリニル)プロピオン酸,２-(４-(４-(５-(（アセチルアミノ) メチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-２,６-ジフルオロフェニル)-１-ピペ ラジニル)-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)； ２７）(４-モルホリニル)酢酸,２-(４-(４-(５-((アセチルアミノ)メチル)-２- オキソ-３-オキサゾリジニル)-２-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル)-２-オ キソエチルエステル,(Ｓ)； ２８）４-Ｎ-(Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシニル)アミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(ア セチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル] -１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-； ２９）４-Ｎ-(グリシニル)アミノ安息香酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ) メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジ ニル]-２-オキソエチルエステル,(Ｓ)-；または ３０）酢酸,２-[４-[４-[５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-３-オキサゾ リジニル]-２-フルオロフェニル]-１-ピペラジニル]-２-オキソエチルエステル, (Ｓ)- である請求項１記載の化合物。 ９．恒温動物における微生物感染症を治療するのに使用する式Ｉで示される化合 物。 １０．該化合物を約０.１〜約１００ｍｇ/ｋｇ体重/日の有効量投与する請求項 ９記載の使用。 １１．該化合物を約３.０〜約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の量投与する請求項１０記 載の使用。
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