CZ2004197A3

CZ2004197A3 - Způsob výroby (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu

Info

Publication number: CZ2004197A3
Application number: CZ2004197A
Authority: CZ
Inventors: Josef Hájíček; Markéta Slavíková
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-02-05
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2005-08-17
Also published as: PT1996544E; US20080319225A1; UA85581C2; PL1996544T3; EA010131B1; CZ295583B6; ES2354615T3; EA200601393A1; CA2554851A1; ATE487693T1; EP1996544B1; WO2005075415A1; DE602005024728D1; US7638649B2; EP1996544A1

Description

Vynález se týká nového postupu přípravy (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2- methoxybenzensulfonamidu vzorce I

který je důležitým meziproduktem pro výrobu léčiva ^R)-(-)-5-[2-[2-(2ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu s mezinárodním nechráněným názvem tamsulosin vzorce II

Dosavadní stav techniky

Látka lije známa jako selektivní blokátor aic receptorů, což umožňuje její použití pří léčbě problémů zadržování moči v souvislosti se zbytnělou prostatou, aniž by byl přitom ovlivněn krevní tlak. Tato schopnost ji odlišuje od řady ostatních blokátorů ai receptorů, které nepůsobí selektivně, a tudíž vykazují vedlejší účinky ve formě hypotense spojené s různými nepříjemnými stavy pacienta (například EP 710 486).

Směs (R) a (S^ enantiomerů 5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu (dále racemický tamsulosin) byla popsána v patentu EP 34 432.

- 2 Postup přípravy skupiny v patentu nárokovaných derivátů sulfamoyl-fenylethylaminu spočíval v reduktivní aminaci (nebo aminaci a následující redukci) ketonů typu III

III

Skupina popsaných látek v patentu EP 34 432 byla charakteristická schopností blokovat a adrenergní receptory, z čehož vyplývala možnost použití pro léčbu řady chorob, zejména hypertenze, městnavého selhání srdce nebo potíží spojených s močovým traktem.

Později se ukázalo, že výše uvedená látka II, speciálně (R)-enantiomer, vykazuje selektivní účinek při léčbě problémů spojených se zbytnělou prostatou, aniž by působil na krevní tlak nebo srdeční činnost. (Honda K. a Nakagawa C: Alpha -1- adrenoreceptor antagonist effect of optical isomers YM-12617 in rabbit lower urinary tract and prostate- J. Pharm Exp. Ther. 239,512.(1986)).

To vedlo ke snaze o efektivní syntézu opticky aktivní látky II.

V rakouském patentu AT 397^60 je syntéza ^R)-tamsulosinu (II) řešena reakcí opticky aktivního aminu vzorce I

s hromovaným etherem vzorce IV

-3 IV

Syntéza se ukázala velmi výhodná, pokud byl vstupující amin I připraven postupem podle patentu EP 257^87, respektive divisního EP 38C^Í44.

a Λ

Patenty popisují cestu naznačenou v následujícím schématu:

so₂nh₂MeO^/L III so₂nh

+ | nh₂ 1)H_2i PtO₂, EtOH 2) HCI, EtOH V 2 JL©jl Τη 'Π Cl Π2 U

v SO₂NH₂ MeO^/L VI SO₂NH₂

H₂, Pd/C(10%), MeOH ^nh₂.hci K₂CO₃, h₂o ^knh₂

- 4 Reakcí ketonu III s (R^-a-methylbenzylaminem v reduktivním prostředí za katalýzy PtO2 vzniká optický aktivní (R,R)-diastereoi$omer V s vysokou optickou čistotou (okolo 92 %).

Tento meziprodukt je dále překrystalován k dosažení vysoké optické čistoty a hydrogenolysou převeden na opticky aktivní (R^-hydrochlorid VI. Ten je účinkem báze převeden na vlastní (R)-amin vzorce I.

Reprodukcí tohoto postupu se však ukázalo, že výtěžek R aminu I se pohybuje mezi 10 až 15 % a výsledného tamsulosinu II dokonce pouze okolo 4 až 5 % teorie. Výtěžek posledního

V stupně syntézy, to je příprava látky II z látky I, byl výrazně zlepšen podle patentu CZ 291'802.

A.

Problémem však zůstává velmi nízký výtěžek důležitého meziproduktu I.

Nyní se však byl překvapivě nalezen takový postup, jímž lze dosáhnout více než dvojnásobného výtěžku.

Podstata vynálezu

Výchozí surovinou pro přípravu aminu vzorce I je methylbenzylketon (VII)-, ze kterého se reduktivní aminací získá N-[(lR)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-N-[(lR)-l-

- fenylethyl)]amin vzorce VIII

VIII.

Hydrogenace probíhá za normálního tlaku asi 12 hodin s přídavkem katalyzátoru v množství 0,6 g/1 mol methylbenzylketonu, což je asi 60 % spotřeby podle patentu EP 257^787.

Vzhledem k tomu, že náklady na katalyzátor činí značnou část surovinových nákladů, jedná se o významnou úsporu. Odpadá také mnohonásobné čištění v acetonu a směsi voda - aceton, většinou postačuje čištění v acetonu opakovat 1 až 3x. Snížení nároků na optickou čistotu z limitu 0,2 % na povolený obsah až 0,4 % R,S-enantiomeru nemá vliv na vysokou optickou čistotu konečného produktu vzorce II. Výtěžky reakce jsou okolo 50 %.

- 5 Zavedením ochranné skupiny A, kde A je acyl se 2 až 8 uhlíky jako např. acetyl, propionyl, hexanoyl nebo benzoyl, reakcí s bezvodou kyselinou, halogenidem nebo anhydridem příslušné kyseliny, se získá amid vzorce IX

O

A

IX.

Po N-acetylaci acetanhydridem se tak získá N-[(lR)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-N[(1R)-1 -fenylethyl]acetamid. Reakce probíhá 4 až 6 hodin při teplotě 60 až 70 °C ve

MA vysokých výtěžcích okolo 100 %.

Amid vzorce IX se poté chlorsulfonuje a vzniklý sulfochlorid se převede na sulfonamid.

Reakce s kyselinou chlorsulfonovou probíhá výhodně v dichlormethanu za chlazení na -30 až +30 °C a je výhodné, když se reakční směs rozkládá nalitím do směsi ledu a 25% vodného roztoku amoniaku. Vzniká tak rovnou N-{(l^-2-[3-(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l- methylethyl}-N;[(lR)-l-fenylethyl]amid vzorce X

MA/ MÁ.

H^NOoS

Odpadá tak izolace jednoho meziproduktu a použití dalšího rozpouštědla (tetrahydrofuran) v syntéze. Reakce má překvapivě vysoké výtěžky až 96 %.

I

Hydrogenací na paladiu v kyselině octové s přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové při teplotě 80 až 85 °C a tlaku 2 MPa dochází k odštěpení ethylbenzenu za vzniku N-{(lR)-2-[3~(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l-methylethyl} acetamidpýXiy Při hydrogenací byl použit výrazně levnější a bezpečnější katalyzátor - 3% Pd/C s 50% obsahem vody v množství 1/10 hmotnosti vstupní látky vzorce X. Výtěžky reakce se blíží 100 %.

- 6 Refluxem v 5% vodném roztoku HCI dojde k deacetylaci meziproduktu W; přídavkem uhličitanu se vyloučí (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid vzorce I, který se rekrystaluje z vody. Výtěžky reakce jsou po krystalizaci okolo 80 %.

Příklady provedení vynálezu

V experimentální části jsou všechna Ή-NMR data měřena na přístroji BROKER 250-DPX (250,13 a 62,9MHz), δ v ppm; J v Hz).

Příklad 1 příprava N-[(lR)-2-(4-melhoxyfenyl)-l-methylelhyl]-N-[(lR)-l-fenyIelhyl)]am:m hydrochloridfill

Do 21 baňky se naváži 4-methoxybenzylmethylketon (VII, 43,2 g), Rí+j-methylbenzylamin (32,0 g), katalyzátor PtO₂ (0,16 g) a přidá se metanol (1000 ml). Hydrogenuje se do zastavení reakce, cca 12 hod při 60 °C.

Po ukončení reakce se odfiltruje katalyzátor. Filtrát se odpaří a k žlutému oleji (69,47 g) se přidá 300 ml etanolu, vznikne žlutý roztok. Za chlazení na vodní lázni se během 30 min přikape 50 ml HCl/EtOH; roztok postupně zčervená. Reakční směs se míchá 1 h pn laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí 50 ml etanolu. Vyloučené krystaly získané ve 2 podílech se refluxují v 500 ml acetonu 1 h. Po ochlazení se suspenze míchá 2 h za chlazení vodou, vyloučené krystaly se odsají a promyjí 50 ml acetonu.

Výtěžek 48,18 g (59,9 %). Je třeba analyzovat na GC chemickou a optickou čistotu a obsah R,S-diastereoisbmeru musí být pod 0,4 %. Při vyšším obsahu se znovu opakuje čištění v acetonu.

'H NMR: δ l,41(d, 1=6,5, 3H, CH₂CH(CH₃) ); l,95(d, J=6.8, 3H, PhCH(CH₃) ); 2,81(dd, )=10,0, )=12,9, 1H, CHz); 3,00(bm, 1H, CH₂CH(CH₃) ); 3,37(dd, 1=4,3, 1=13,0, 1H, CHJ; 3,76(5, 3H, CH₃O); 4,37(bm, 1H, PhCH(CH₃)); 6,78(m, 2H, CHJ: W>3(m, 2H, CH.™);

- 7 ’

7,45(m, 3H, CH_arom); 7,69(m, 2H, CH_arotn); 9,80(b, ΝΉ, HCI); 10,26(b, ΝΉ, HC1).(CD₃OD, 30 °C)

Příklad 2

Příprava N-[(Ί R)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-N-[(1R)-1 -fenylethyl] acetamidufX

Do 11 baňky se naváží meziprodukt VIII (48 g), přilije se ethylacetát (450 ml) a do vzniklé suspenze se kape za míchání a mírného chlazení vodou na lab.t. 10% hmot, vodný roztok NaOH (120 ml). Nerozpuštěné krystaly pomalu přechází do žlutého roztoku a reakční směs se míchá 0,5 h při lab.t. Oddělí se organická fáze,vodná fáze se vytřepe 1x100 ml ethylacetátu a spojené organické podíly se odpaří.

K odparku báze se přidá acetanhydrid (200 ml) a při teplotě 60 až 70 °C se míchá 4 až 6 h pod zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem. Kontrola TLC na přítomnost výchozí látky a po zreagování se reakční směs odpaří. K odparku se pomalu za míchání a chlazení vodou přikapává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Reakční směs se vytřepe ethylacetátem (200 ml), oddělí se organická fáze a vodná vrstva se vytřepe 1x100 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vytřepou 1x50 ml solanky a odpaří se. Výtěžek 53,1 g (—100 %).

'H NMR: δ 1,27(d, 1=6,2, 3H, CH₂CH(CH₃)); l,59(d, J=7.0,3H, PhCH(CH3)); l,82(b, 1H, CH2); 2,28(s, 3H, COCH₃); 2,31(bm, 1H, CB); 3,13(bm, 1H, CH₂CH(CH₃)); 3,72(s, 3H, CH₃O); 5,08(m, 1H, PhCH(CH₃)); 6,42(m, 2H, CH_arom); 6,63(m, 2H, CH_arom); 7,38(m, 5H, CH_aroni).(CDCl₃, 30 °C)

Příklad 3

Příprava N-{(lR)-2-[3-(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l-methylethyl}-N-[(lR)-l- fenylethyl]acetamiduJC

K odparku meziproduktu IX (25,39 g) se přidá dichlormetan (50 ml), rozmíchá se a vychladí na teplotu -5 až -10 °C. Za chlazení se přikape pomalu chlorsulfonová kyselina (55 ml), tak aby teplota reakční směsi maximálně vystoupila na +5 °C. Přidáváno 45 min a pak se reakční směs míchá 1 h při teplotě 0 až 10 °C. Reakční směs se pomalu nalije za míchání a chlazení do vychlazené směsi 25% vodného roztoku amoniaku (210 ml) a ledu (210 g). Po ukončení

- 8 rozkladu se přidá ethylacetát (420 ml), reakční smčs se míchá 5 min, až dojde k rozpuštím vyloučených krystalů a nechá se stát při lab.t. minimálně 8 h. Po doreagováni se odděl, organický podíl, vodná vrstva se protřepe 1x210 ml ethylacetátu. Spojené organické podtly se odpaří. Výtěžek 28,82 g (90,6 /o).

Ή NMR: δ 1,26(d, 1=6,5, 3H, CH;CH(CH;) ); l,58(d, 1=6,9, 3H, PhCH(CH,)); l,80(b, 1H, CHr); 2,30(s, 3H, COCH;); 2,32(bm, 1H, CH;); 3,13(bm, 1H, CHrQKCH;) ); 3,93(s, 3H, CHjO); 5,ll(bm, 1H, PhCH(CH;) ); 6,77(m, 2H, CH,™); 7,02(bs, 1H, CH,™), 7,37(m, 5H, CH,™).(CDC1;, 30 °C)

Příklad 4 příprava N-{(1 R)-2'[3-(aminosulfonyl)-4-methoxyfenyl]-l-meíhylethyl}acetamidu^A

Meziprodukt X (3 g) se rozpustí v kyselině octové (160 ml), přidá se zředěná HC11:1 (10 ml) a 3% Pd/C s 50% obsahem vody (0,3 g). Hydrogenace probíhá 10 až 15 hodin pň teploto 80 až 85 °C a tlaku 2 MPa. Po ukončení hydrogenace se roztok W zfiltruje a odpaří. Vytezek

55 g (-100 %)

Ή NMR: δ l,10(d, 1=6,6, 3H, CH(CHj) ); l,87(s, 3H, COCH,), 2,71(d, 1=6,9, 2H, CH;); 3,30(b, NH;); 3,95(8, 3H, CH;O); 4,05(m, 1H, CH(CH;) ); 7,1 l(d, 1=8.5, CH,™); 7,40(dd, 1=8,6,1=2.4, 1H, CH,™); 7,68(d, 1=2.2, 1H,CH,™); 7,96(bd,NH)- (CD;OD,30°C) .

Příklad 5

Příprava (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu I

Meziprodukt VII (10,5 g) se vaří v 5% HC1 (250 ml) pod zpětným chladičem 16 až 18 h. Průběh reakce se kontroluje TLC na přítomnost výchozí látky. Po doreagováni se reakcm směs zahusti asi na 1/3 objemu, pak se pomalu přikape za míchání nasycený roztok uhhcitanu sodného (50 ml). Po přidání se kontroluje pH~10 a reakce se míchá 0,5 h, pak se nechá krystalovat při teplotě 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají a filtrát se zahustí na objemu a nechá se krystalovat při teplotě 0 °C. Oba dva podíly (4 g + 8 g) bílých až nahnedlych krystalů se spojí a překrystalují z vody. Výtěžek 7,52 g (80 %).

Ή NMR: δ 0,99(d, 1=6,2, 3H.CH,); 2,54(dd, 1=13,61=6,8,1H, CH;); 2,59 (dd, 1=13,6; 1= 6,7; 1H, CH;); 3,00(sex, 1=6,4; 1H, CH); 3,53(bs, NH;); 3,92(8,3H, CH;O); 7,l6(d, 1=8,4,

- 9 1H, CHarom); 7,41 (dd, J=8,4; J= 2,2; 1H, CH_arom); 7,59(d, 1=2,2; 1H, CH_arom). (CD3SOCD3,30 °C)

Příklad 6 - srovnávací

Postup výroby tamsulosinu (II) podle známého stavu techniky ve srovnání s postupem se zahrnutými kroky podle vynálezu

1. Postup podle známého stavu techniky

1.1. Chlorsulfonace ve 2 stupních podle US 4^731,478 (1988)

VII výtěžek 40% výtěžek 74% III výtěžek celkem 30%

1.2. Hydrogenace na platině podle EP 0 257 787 (1987)

Katalyzátor se používá v množství 1 g/1 mol ketonu, hydrogenace probíhá v methanolu za normálního tlaku 20 hodin. Pro vyčištění na požadovanou optickou čistotu (pod 0,2 %) se látka 4x čistí v acetonu a 3x ve směsi voda a aceton.

1.3. Hydrogenace na paladiu podle EP 0 257 787

- 10 Hydrogenace v methanolu za normálního tlaku, katalyzátorem je 10% paladium na uhlí v množství 10% váhy vstupní suroviny, doba reakce není uvedena.

1.4. Převedení na bázi

Reflux v etanolu 16 hodin, použit dvojnásobek aminu, čištění chromatografický, výtěžek je uveden na surovou bázi, výtěžek hydrochloridu není uveden.

2. Nová syntéza podle vynálezu

2.1 .Hydrogenace na platině

PtO₂/H₂/metanol

HCI/etanol výtěžek 55%

Do autoklávu se předloží 23,Ig (0,141 mol) 4-methoxybenzylmethylketonu VII, R(+)methylbenzylamin 17,2g (0,142 mol), katalyzátor PtO₂ (0,05 g) a přidá se metanol (450 ml). Hydrogenuje se 12 hodin za normálního tlaku při teplotě 60 až 62 °C. Po zpracování reakční směsi s ethanolickým roztokem HCI se získá meziprodukt VIII, který se čistí povalením v acetonu. Výtěžek 24,62 g (57 %).

Hydrogenace probíhá za normálního tlaku asi 12 h, katalyzátor se používá v množství 0,6 g/ 1 mol ketonu. Čištění v acetonu se opakuje 1 až 3x na požadovanou optickou čistotu, jejíž limit byl stanoven na obsah maximální 0,4 % nežádoucího diastereoisomeru.

2.2. Příprava acetylderivátu

NaOH /=\\

0-0—\ /—*^HCIV-N / v—5 )—NH '—' (CH₃CO)₂O^=0 yUP výtěžek 100%IX

Meziprodukt Vlil' 6377 g (20,85 mol) se převede 10% vodným roztokem NaOH (15,9 1) na bázi Vlil vytřepe se do ethylacetátu, odpaří se rozpouštědlo a odparek se zahnva v acelanhydridu (26,57 1) při teplotě 65 až 70 °C po dobu 6 hodin. Po odpaření bylo získáno 6693 g (~ 100 %) meziproduktu IX.

2.3. Chlorsulfonace

IX hso₃ci/ch₂ci₂ nh₃/h₂o výtěžek 96%

Odparek IX z předchozího stupně 6690 g (-20,85 mol) se rozmíchá v dichlormethanu (1 , 1) a při teplotě -5 až +2 °C se přikape chlorsulfonová kyselina (13,75 1). Po 1 hodině se reakční směs rozloží ve směsi led (65,5 kg) a 25% vodný roztok amoniaku (65,5 1). Produkt se vytřepe do ethylacetátu a po odpaření je výtěžek 8068 g (96,2 %) intermedia X.

U chlorsulfonace se výhodně neizoluje vznikající sulfochlorid, rovnou se převádí na sulfonamid X rozkladem reakční směsi ve vodném roztoku amoniaku. Př. tomto způsobů provedení reakce odpadá tetrahydrofuran jako další rozpouštědlo v syntéze. Výtezekje neobvykle vysoký pro tento typ reakcí.

- 12 Pd/C/H₂

2.4. Hydrogenace na paladin

XI

CH3COOH/HCI

X výtěžek 100%

V autoklávu se hydrogenuje 24,62 g (0,063 mo!) in—* X s katalyzátorem 3% « s 50·/. obsahem vody (2,5 g) v kyselině octové (160 mi) s přídavkem yseh y chlorovodíkové (1:1; 19 ml) při teplotě 80 až 85’C a Uaku 2 MPa po dobu 12 hodm. zpracování reakéní smísí je výtěžek 22,13 g (-100 %) meziproduktu XI.

Hydrogenace probíhá při teplotě 80 až 85°C a tlaku 2 MPa 15 hodm v ys s přídavkem zředěné kyseíiny chlorovodíkové. Kataíyzátorem v mnozstvr 1“ vstupní suroviny X je 3% Pd/C s 50% obsahem vody, kterýje výrazné íevnejst abezpe než 10% Pd/C, které velmi snadno hoří. Výtěžky jsou prakticky 100?4.

2.5. Deacetylace (podle US 4 731.478 ,1988)

XI výtěžek 80% « · Λ H XI (28 2 m 0 063 mol) se refluxuje 18 hodin v 5% vodné HCI (660 ml), po xzzx— ve 2 podílech (10,4 g+37,3 g). Po překrystalování z vody byl vytezek , ‘ 13 -

2.6. Tamsulosin

J IV YJIV^VIX zw

K 20S g (0,85 mol) intermedium I se přidá 220 g (0,88 mol) meziproduktu IV a 84 g (0,79 mol) uhličitanu sodného aN.N-dimethylformamid (1500 ml). Reakční smčs se míchá 5 hodin při teplotě 70 °C. K reakční'směsi se přidá voda a produkt II se vytřepe do ethylacetátu. Odparek se rozmíchá v etanolu a po odsátí je výtěžek 173,9 g (50 %) surové báze II. Postup podle CZ 2^802. Výtěžek je pro srovnání také převeden na surovou bázi. Reakce probíhá 5 h při teplotě 60 až 70 °C a produkt se nečisti náročnou sloupcovou chromatografii.

3· Závěr

Při porovnáni celkových výtěžků se vychází z 4-methoxyfenylacetonu VII, i když v E 257787 je popsána příprava až z meziproduktu III.

λ

A/ výtěžek ny-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu I bez závěrečné kondenzace na tamsulosin II, tj. reakce 1.1. až 1.4., je 12,38 % au našeho postupu - reakce 2.1. až 2.5. - je 38,40 %, tedy trojnásobně vyšší výtěžek.

B/ Pokud budeme srovnávat i poslední stupeň na surovou bázi, pak je celkový výí^^ksyntézy tamsulosinu podle patentu EP 257^87 4,63 % proti našim 19,20 %, což je čtyřikrát lepší výtěžnost.

Claims

1. Způsob výroby (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu vzorce I W

vyznačující se tím, že se na N-[(lR)-2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-N-[(lR)-l-fenylethyl)]amin

AM AA/V vzorce VIII

VIII zavede ochranná skupina za vzniku amidu vzorce IX

A

IX, kde A je acyl se 2 až 8 uhlíky,

t). načež se amid vzorce IX chlorsulfonuje a vzniklý sulfochlorid se převede na sulfonamid vzorce X

- 15 h₂no₂s \

X kde A má výše uvedený význam,

c) a sulfonamid vzorce X se hydrogenuje za vzniku sloučeniny vzorce I.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako ochranná skupina A použije acetyl.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako acetylacm činidlo použije acetanhydrid při teplotě 50 až 100 °C.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sevkrokub)po chlorsulfonaci vzniklý sulfochlorid nei$oluje a přímo se převádí amoniakem na sulfonamid.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se tím, že chlorsulfonace v krokub) probíhá v methylenchloridu při teplotě -30 až +30 °C.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace v kroku c) provádí za katalýzy pa^dia.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátor použije 3% Pd/C s 50% obsahem vody při tlaku 1 až 5 MPa a teplotě 50 až 100 C.

8. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2- _ methoxybenzensulfonamidu vzorce II

II vyznačující se tím, že se pro syntézu použije meziprodukt vzorce I definovaný v nároku 1, vyrobený podle kteréhokoliv z předchozích nároků.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že se meziprodukt vzorce I nechá reagovat s látkou vzorce IV

IV.

10. Sulfonamid vzorce X

kde A má význam uvedený v nároku 1.

- 17 *

11. Sulfonamid podle nároku 10, kde A je acetyl.