PT1996544E - Método para preparação de (r)-(-)-5-(2-aminopropil)-2- metoxibenzenossulfonamida - Google Patents
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Description
ΡΕ1996544 1 DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE (R)-(-)-5-(2-AMINOPROPIL)-2— METOXIBENZENOSSULFONAMIDA" Área Técnica
A invenção relaciona-se com um método melhorado de preparação de (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibenze-nossulfonamida de fórmula I
que é um importante produto intermediário para a preparação do produto médico (R)—(—)—5—[2—[2—(2-etoxifenoxi)etil-amino]propil]-2-metoxibenzenossulfonamida, conhecido pela denominação comun internacional tamsulosina, de fórmula II
Técnica Anterior A substância li é conhecida como um bloqueador 2 ΡΕ1996544 selectivo dos receptores aic, o que permite a sua utilização no tratamento de problemas com retenção de urina em ligação com próstata hiperplásica, sem influenciar a pressão sanguínea. Esta propriedade diferencia esta substância de outros bloqueadores dos receptores aic, que não actuam selectivamente e, consequentemente, exibem efeitos laterais sob a forma de hipotensão, em ligação com diversas condições desagradáveis para o paciente (por exemplo, EP 710 468) .
Foi descrita, na patente EP 34 432 uma mistura dos enantiómeros (R) e (S) de 5-[2-[2-(2-etoxifenoxi)-etilamino]propil]-2-metoxibenzenossulfonamida (daqui em diante, tamsulosina racémica). O método de preparação do grupo de derivados de sulfamoil-feniletilamina reivindicados na patente consistiu na aminação redutiva (ou aminação com subsequente redução) de cetonas do tipo III SO,NH,
ΣΚ O grupo de substâncias descritas na patente EP 34 432 caracterizava-se pela propridade de bloquar os receptores α adrenérgicos, o que as torna agentes adequados para tratamento de diversas doenças, especialmente hipertensão, falha cardíaca congestiva ou problemas relacionados com o tracto urinário. 3 ΡΕ1996544
Posteriormente, verificou-se a a substância II acima mencionada, especialmente o seu enantiómero (R), exibia efeito selectivo durante o tratamento de problemas relacionados com próstata hiperplásica, não influenciando a pressão sanguínea ou a acção cardíaca (Honda, K. e Nakagawa, C.: Alpha-l-adrenoreceptor antagonist effect of optical isomers YM-12617 in rabbit lower urinary tract and prostate. J. Pharm. Ther. 239, 512 (1986)).
Este facto conduziu a tentativas de síntese eficaz da substância opticamente activa II.
Na patente Austríaca AT 397960, a síntese da (R)-tamsulosina II é resolvida por reacção da amina opticamente
activa de fórmula I
com um éter bromado de fórmula IV
II I 4 ΡΕ1996544
Verificou-se que a síntese era muito vantajosa se a amina de partida I fosse preparada de acordo com o método descrito na patente EP 257787 ou (divisional ?) EP 390 144. A patente descreve a via indicada no esquema seguinte:
A reacção de cetona III com (R)-a-metilbenzil-amina num ambiente redutor, sob catálise com Pt02, resulta num (R,R)-diastereoisómero V opticamente activo, com 5 ΡΕ1996544 elevada pureza óptica (cerca de 92%) . Este produto intermediário é ainda cristalizado para se obter elevada pureza óptica e é convertido, por hidrogenólise, no (R)-cloridrato VI, opticamente activo. Este último é convertido na própria (R)-amina de fórmula I por acção de uma base.
Contudo, uma reprodução deste procedimento mostrou que o rendimento da R amina I, variou entre 10 e 15% e que a tamsulosina II resultante é apenas de 4 a 5% do teorizado. O rendimento do último passo da síntese, í.e., a preparação da substância II a partir da substância I, foi significativamente melhorada, de acordo com a patente CZ 291802. Contudo, existe ainda o problema do rendimento muito baixo do importante intermediário I.
Contudo, surpreendentemente, foi agora encontra um método que permite mais que duplicar o rendimento.
Revelação da Invenção A substância de partida para preparação da amina de fórmula I é a metilbenzilcetona (VII) a partir da qual é obtido o cloridrato de N-[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-[(IR)-1-feniletil)]amina de fórmula VIII, via ami-nação redutiva
vm 6 ΡΕ1996544
A hidrogenação realiza-se sob pressão normal durante cerca de 12 horas com a adição de um catalisador numa quantidade de 0,6 g/mol de metilbenzilcetona, o que é cerca de 60% do consumo, de acordo com a patente EP 257787. Considerando que o custo do catalisador forma uma parte significativa do custo das matérias primas, é uma poupança significativa. Também são evitadas as múltiplas purificações em acetona e a mistura de água e acetona; na maior parte dos casos é suficiente repetir a purificação em acetona apenas 1 a 3 vezes. A diminuição da necessidade de uma pureza óptica do limite de 0,2% para o teor tolerável de 0,4% de enantiómero RS não possui nenhum impacto na elevada pureza óptica do produto final de fórmula II. Os rendimentos da reacção são de cerca de 50%. A introdução do grupo de protecção A, podendo cada A ser um acilo possuindo 2 a 8 átomos, tais como por exemplo, acetilo, propionilo, hexanoílo ou benzoilo, por reacção com um ácido anidro, halogeneto ou anidrido do respectivo ácido, conduz à amida de fórmula IX
Após N-acetilação com anidrido acético, obtém-se a N-[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(IR)-1-fenil-etil]acetamida. A reacção decorre durante 4 a 6 horas a uma temperatura de 50 a 100, preferencialmente de 60 a 70°C, com rendimentos de cerca de 100%. 7 ΡΕ1996544
A amida de fórmula IX é depois clorossulfonada e o sulfocloreto resultante é convertido numa sulfonamida. A reacção com ácido clorossulfónico processa-se, preferencialmente, em diclorometano com arrefecimento de -30 até +30°C e é vantajoso que a mistura reaccional seja decomposta vertendo-a numa mistura de gelo e solução aquosa a 25% de amónia. Este procedimento, dá, directamente, a N-{(IR)-2-[3-(aminossulfonil)-4-metoxifenil]-l-metiletil}-N-[(IR)-1-feniletil]acetamida de fórmula X
Evita-se, assim, o isolamento de um intermediário, assim como a utilização de outro solvente (tetra-hidrofurano) na síntese. A reacção proporciona rendimentos surpreendentemente elevados, de até 96%. A hidrogenação sobre paládio em ácido ácetico, com adição de ácido clorídrico diluído, a uma temperatura de 80 a 85°C e uma pressão de 2 MPa, resulta na degradação do etilbenzeno, dando a N-{(IR)-2-[3-(aminossulfonil)-4-metoxifenil]-l-metiletil}acetamida (XI). Utilizou-se na hidrogenação um catalisador significativamente menos dispendioso e mais seguro - Pd a 3%/C com um teor em água 8 ΡΕ1996544 de 50%, numa quantidade de 1/10 do peso da substância de partida de fórmula X. Os rendimentos da reacção aproximaram-se de 100%. O refluxo numa soluçãoaquosa a 5% de HC1 resulta na desacetilação do intermediário (XI) e a adição de um carbonato precipita a (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxi-benzenossulfonamida de fórmula I, que é recristalizada a partir de água. Os rendimentos da reacção após cristalização, são de cerca de 80%.
Exemplos
Na parte experimental, todos os dados de ^-RMN foram obtidos utilizando um instrumento BRUKER 250-DPX (250,13 e 62,9 MHz), δ em ppm; J em Hz).
Exemplo 1
Preparação do cloridrato de N-[ (IR)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]-N-[(IR)-1-feniletil)]amina VIII
Colocaram-se num balão 2 L, 4-metoxibenzilmetil-cetona (VII, 43,2 g), R( + )metilbenzilamina (32,0 g), catalisador Pt02 (0,16 g) e adicionou-se metanol (1000 mL). Efectuou-se a hidrogenação até a reacção parar, durante cerca de 12 horas a 60°C. 9 ΡΕ1996544
Depois de se ter completado a reacção, removeu-se o catalisador por filtração. Evaporou-se o filtrado e adicionaram-se 300 ml de etanol ao óleo amarelo (69, 47 g); formou-se uma solução amarela. Durante o arrefecimento em banho de água, adicionaram-se gota a gota, ao longo de 30 min., 50 mL de HCl/EtOH; a solução tornou-se, gradualmente, vermelha. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Aspiraram-se os cristais precipitados e lavaram-se com 50 mL de etanol. Aqueceram-se, em refluxo, em 500 mL de acetona e durante 1 hora, os cristais precipitados obtidos em duas fracções. Após arrefecimento, agitou-se a suspensão durante 2 horas, com arrefecimento com água, aspiraram-se os cristais precipitados e lavaram-se com 50 mL de acetona. O rendimento foi de 48,18 g (59,9%). A análise quanto à pureza óptica e quimica por CG é necessária e o teor do R,S-diastereoisómero deve ser inferior a 0,4%. Se o teor for mais elevado, repete-se a purificação em acetona. ^-RMN: δ 1,41 (d, J=6,5, 3H, CH2CH(CH3)); 1,95 (d, J=6,8, 3H, PhCH(CH3) ) ; \—1 co C\] (dd, J=10,0, 03 C\l \—1 II '"D 1H, CH2) ; 3,00 (m larg, 1H, CH2CH(CH3) ) ; 3,37 (dd, j= =4,3, J=13,0, 1H, ch2) ; 3,76 (s, 3H, CH30) ; 4, 37 (m largo, 1H, PhCH (CH3) ) ; 6,78 (m, 2H, CH arom. ) } 6,93 (m, 2H, CHarom. ) } 7, 45 (lUj 3H, CHarom. ) r 7,69 (m, 2H, CHarom. ) 9,80 (b, NH, HC1); 10,26 (b, NH, HC1).(CD30D, 30 °C). 10 ΡΕ1996544
Exemplo 2
Preparação da N-[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-[(IR)-1-feniletil)]acetamida IX
Pesou-se o intermediário VIII (48 g) e colocou-se num balão de 1 L, adicionou-se acetato de etilo (450 mL) e adicionou-se gota a gota à suspensão resultante, uma solução aquosa a 10% de NaOH (120 mL), com agitação e arrefecimento moderado com água à temperatura ambiente. Os cristais não dissolvidos foram-se dissolvendo lentamente tornando a solução amarela e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h. Separou-se a fase orgânica, agitou-se a fase aquosa com 1x100 mL de acetato de etilo e evaporaram-se as fracções orgânicas combinadas.
Adicionou-se anidrido acético (200 mL) ao resíduo da evaporação da base e continuou-se a agitação, sob um condensador de refluxo com tubo de cloreto de cálcio, a 60-70°C durante 4 a 6 horas. A presença do composto de partia foi controlada por TLC e depois de se ter completado a reacção, evaporou-se. Adicionou-se gota a gota uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) ao resíduo da evaporação, com agitação e arrefecimento com água. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (200 mL), separou-se a fase orgânica e extraiu-se a camada aquosa com 1x100 mL de acetato de etilo. Extraíram-se as fracções orgânicas combinadas com 1x50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporou-se. O rendimento foi de 53,1 g (~100%) . 11 ΡΕ1996544 1H-RMN: δ 1,27 (d, J=6,2, 3H, CH2CH(CH3)); 1,59 (d, J=7,0, 3H, PhCH (CH3) ) ; 1,82 (b, 1H, CH2) ; 2,28 (s, 3H, COCH3); 2,31 (m largo, 1H, CH2); 3,13 (m larg, 1H, CH2CH (CH3) ); 3 CM r- (s, 3H, CH30) ; 5,08 (m, 1H, PhCH(CH3)); 6,42 (m, 2H, CHar0m.) } 6,63 (m, 2H, CHarom. ) ; 7,38 (m, 5H, CHarom. ) · (CDCI3, 30 °C) .
Exemplo 3
Preparação da N-{(IR)-2-[3-(aminossulfonil)-4-metoxifenil]-1-metiletil}-N-[(IR)-1-feniletil]acetamida X
Adicionou-se diclorometano (50 mL) ao resíduo evaporado do intermediário IX (25,39 g), com agitação e arrefecido até -5 a -10°C. Adicionou-se lentamente, gota a gota, com arrefecimento, ácido clorossulfónico (55 mL), de modo a que a temperatura da reacção subisse no máximo até +5°C. Realizou-se esta adição durante 45 min. e agitou-se depois a mistura reaccional entre 0 e 10°C durante 1 hora. Verteu-se lentamente a mistura reaccional para uma mistura arrefecida de solução aquosa a 25% de amónia (210 mL) e gelo (210 g) . Depois de se ter completado a decomposição, adicionou-se acetato de etilo (420 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 min. até os cristais precipitados se dissolverem e deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante, no máximo, 8 horas. Após ter-se completado a reacção, separou-se a fracção orgânica e agitou-se a camada aquosa com 1x210 mL de acetato de etilo. 12 ΡΕ1996544
Combinaram-se as fracções orgânicas e evaporaram-se. O rendimento foi de 28, 82 g (90,6%) . 1H-RMN: δ 1,26 (d, J=6,5, 3H, CH2CH(CH3) ); 1,58 (d, J=6,9, 3H, PhCH (CH3) ) ; 1,80 (b, 1H, CH2); 2,30 (s, 3H, COCH3); 2,32 (m largo, 1H, CH2) ; 3,13 (m largo, 1H, CH2CH (CH3) ) ; 3,93 (s, 3H, CH30) ; 5,11 (m largo, 1H, PhCH (CH3) ) ; 6,77 (m, 2H, CHarom. ) } 7,02 (s largo, 1H, CHarom. ) } 7,37 (ΙΪΙ, 5H, CHarom.) . (CDCla, U) o o O .
Exemplo 4
Preparação da N-{(IR)-2-[3- (aminossulfonil)-4- metoxifenil]-1-metiletil}acetamida XI.
Dissolveu-se o intermediário X em ácido acético (160 mL) e adicionaram-se HC1 diluído 1:1 (10 mL) e 3% de Pd/C com 50% de água (0,3 g) . Efectuou-se a hidrogenação entre 80 e 85°C, com uma pressão de 2 MPa, durante 10 a 15 horas. Depois de se completar a hidrogenação, filtrou-se a solução e evaporou-se. O rendimento foi de 2,55 g (-100%). 1H-RMN: δ 1,10 (d, J=6,6, 3H, CH(CH3)); 1,87 (s, 3H, COCH3); 2,71 (d, J=6, 9, 2H, CH2);3,30 (b, NH2) ; 3,95 (s, 3H, CH30); 4,05 (m, 1H, CH(CH3)); 7,11 (d, J=8,5, CHarom.) } 7,40 (dd, J=8,6, J=2,4, 1H, CHarom.) ; 7,68d, J=2,2, 1H, CHarom.); 7,96 (d largo, NH) . (CD3OD, 30 °C) . 13 ΡΕ1996544
Exemplo 5
Preparação da (R)- (-)-5- (2-aminopropil)-2-metoxi-benzenossulfonamida I
Fez-se ferver o intermediário xi (10,5 g) em HC1 a 5% (250 mL), com condensador de refluxo, durante 16 a 18 h. O decurso da reacção foi controlada com detecção por TLC da substância de partida. Depois de se ter completado a reacção, concentrou-se a mistura reaccional até cerca de 1/3 do seu volume e adicionou-se depois uma solução saturada de carbonato de sódio (50 mL), gota a gota, com agitação. Após a adição, controlou-se o pH de ~10, agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h e deixou-se cristalizar a 0°C. Removeram-se os cristais precipitados por sucção, concentrou-se o filtrado até 1/2 do seu volume e deixou-se recristalizar a 0°C. Combinaram-se ambas as fracções (4 g + 8 g) de cristais brancos a acastanhados e recristalizaram-se a partir de água. O rendimento foi de 7-52 g (80%) . ^-RMN: δ 0,99 (d, J=6,2, 3H, CH3) ; 2,54 (dd, J=13,6, J=6,8, 1H, CH2); 2,59 (dd, J=13,6; J=6,7; 1H, CH2) ; 3,00 (sex., J=6,4; 1H, CH) ; 3,53 (s largo, NH2) ; 3,92 (s, 3H, CH30); 7,16 (d, J=8,4; 1H, CHarom.); 7,41 (dd, J=8,4; J=2,2; 1H, CHarom.) ; 7,59 (d, J=2,2; 1H, CHarom.) . (CD3SOCD3, 30 °C) . 14 ΡΕ1996544
Exemplo 6 - Comparação Método para preparação de tamsulosina (II) de acordo com a técnica anterior em comparação com o método incluindo passos de acordo com a invenção 1. Método de acordo com a técnica anterior 1.1. Clorossulfonação em dois passos de acordo com a US 4 731 478 (1988)
rctuJiawettt tírisl: 1.2. Hidrogenação sobre platina de acordo com a EP 0 257 787 (1987)
m v 0 catalisador é utilizado numa quantidade de 1 g/1 mol de cetona, a hidrogenação realiza-se em metanol, à pressão ambiente, durante 20 horas. Para purificação até à pureza óptica desejada (inferior a 0,2%), a substância é purificada 4x em acetona e 3x numa mistura de água e acetona. 15 ΡΕ1996544 1.3. Hidrogenação sobre paládio de acordo com a EP 0 257 787
Hidrogenação em metanol à pressão ambiente, o catalisador é paládio a 10% em carbono, numa quantidade de 10% do peso da substância de partida, a duração da reacção não é especificada . 1.4. Conversão para a base
*HCI
KjCOj/HjO rrotfiiKteuto Hl %
1.5. Tamsulosina i-yvo2s p AJ~u h2no2s /“V Br } NHj
*HCt jy muiíment# <k< 37,4%
Refluxo em etanol durante 16 horas, dobro da quantidade de amina utilizada, purificação por cromatografia, o rendi- 16 ΡΕ1996544 mento é dado para a base crua, o rendimento do cloridrato não é mencionado. 2. Nova síntese, de acordo com a invenção 2.1 Hidrogenação sobre paládio
RO^H/metano! HCi/eíano!
*HÍ vm
Carregam-se numa autoclave: 23,1 g (0,141 mol) de 4-metoxi-benzilmetilcetona VII, 17,2 g de R(+)-metilbenzilamina (0,142 mol), catalisador Pt02 (0,05 g) e adiciona-se matanol (450 mL) . A hidrogenação é efectuada à pressão ambiente, entre 60 a 62°C, durante 12 horas. Depois de a mistura reaccional ser processada com solução etanólica de HC1, obtém-se o intermediário VIII, que é purificado por ebulição em acetona. O rendimento é de 24,62 g (57%). A hidrogenação efectua-se à pressão ambiente durante 12 horas, o catalisador é utilizado numa quantidade de 0,6 g/1 mol de cetona. A purificação em acetona é repetida de 1 a 3x, até se obter a pureza óptica desejada, cujo limite foi estabelecido como um máximo de 0,4% do diastereoisómero não desejado. ΡΕ1996544 17 2.2. Preparação do derivado acetilo
NaOK (CH3CO)20
Vin 1M% <k mutiment»
IX 0 intermediário VIII, 6377 g (20,85 mol), é convertido na base com solução aquosa a 10% de NaOH (15,91), extraido com acetato de etilo, o solvente evaporado e o residuo da evaporação é aquecido em anidrido acético (26,57 L) entre 65 a 70°C durante 6 horas. Após evaporação, obtiveram-se 6693 g (-100%) de intermediário IX. 2.3. Clorossulfonação
%% de nTiiJimeiit» X
Agitou-se o residuo da evaporação de IX, do passo antecedente, 6590 g (-20,85 mol), em diclorometano (13,17 L) e adicionou-se , gota a gota, entre -5 a +2°C, ácido clorossulfónico (13,75 L). Após 1 hora, decompôs-se a mistura reaccional numa mistura de gelo (65,5 kg) solução aquosa a 25% de amónia (65,5 L). Extraiu-se o produto X com acetato de etilo e o rendimento, depois da evaporação, foi de 8086 g (96,2%) de intermediário X. O sulfocloreto resultante da clorossulfonação, não é, preferencialmente, isolado, mas convertido direc- 18 ΡΕ1996544 tamente na sulfonamida X por decomposição da mistura reaccional numa solução aquosa de amónia. Nesta forma de se realizar a reacção, é evitado o tetra-hidrofurano como outro solvente na síntese. 0 rendimento é invulgarmente elevado para este tipo de reacções. 2.4. Hidrogenação sobre paládio
24,36 g (0,063 mol) de intermediário X são hidrogenados numa autoclave com o catalisador, 3% de Pd/C com um teor de água de 50% (2,5 g), em ácido acético (160 mL), com adição de ácido clorídrico diluído (1:1; 19 mL) a entre 80 e 85°C e uma pressão de 2 MPa durante 12 horas. Após se ter processado a mistura reaccional, o rendimento foi de 22,13 g (-100%) de intermediário XI. A hidrogenação realiza-se entre 80 e 85°C e uma pressão de 2 MPa durante 15 horas, em ácido acético com adição de ácido clorídrico diluído. O catalisador, numa quantidade de 1/10 do peso da substância de partida X, é 3% de Pd/C com um teor de 50% de água, que é significativamente menos dispendioso e seguro do que o com 10% Pd/C, que se queima facilmente. Os rendimentos são virtualmente de 100%. ΡΕ1996544 19 2.5. Desacetilação (de acordo com a US 4 731 479, 1988)
Aquece-se o intermediário XI (28,2 g; 0,063 mol) em refluxo com HC1 aquoso a 5% (660 mL) durante 18 horas, precipitando o produto I, após concentração, por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio (140 mL) em duas fracções (10,4 + 37,3 g) . Após recristalização a partir de água, o rendimento foi de 17,1 g (80%). 2.6. Tamsulosina Η2ΜΟ;£
I NHj
51!% de rendimento 0MF/Na2C03
NH /-0
II
Adicionaram-se 220 g (0,88 mol)de intermediário IV, 84 g (0,79 mol) de carbonato de sódio e N,N-dimetilformamida (1500 mL) a 208 g (0,85 mol) de intermediário I. Agitou-se a mistura a 70°C durante 5 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se o produto II com acetato de etilo. Agitou-se o resíduo da evaporação em etanol e após remoção por sucção, o rendimento da base II crua foi de 173,9 g (50%). 20 ΡΕ1996544 Método de acordo com a CZ 291802. O rendimento foi, para comparação, também calculado a partir da base crua. A reacção realiza-se a entre 60 e 70°C, durante 5 horas e o produto não é purificado pela exigente croma-tografia em coluna. 3. Conclusão A comparação dos rendimentos totais é efectuada iniciando-se com a4-metoxifenilacetona vil, apesar de na EP 257787, a preparação ser descrita apenas partindo do intermediário III. a) o rendimento da (R)-(-)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibenzenossulfonamida I sem a condensação final da tamsulosina II, i.e., reacções 1.1 a 1.4, é de 12,38%, e este método - reacções 2.1 até 2.5 - tem rendimento de 38,40%, isto é, oferece um rendimento três vezes superior. b) Se se comparar também o último passo, até à base crua, o rendimento total da sintese de tamsulosina de acordo com a patente EP 257787, é de 4,63%, em comparação com 19,20% deste método, o que representa um rendimento quatro vezes superior.
Lisboa, 13 de Janeiro de 2011
Claims (10)
- ΡΕ1996544 1 REIVINDICAÇÕES da (R)-(-)-5- (2 de fórmula I 1. Método para preparação aminopropil)-2-metoxibenzenossulfonamidacaracterizado por a. ser introduzido um grupo de protecção na N [(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-[(IR)-1-feniletil]-amina de fórmula VIIIpara se obter uma amida de fórmula IXem que A pode ser um acilo possuindo de 2 a 8 carbonos. 2 ΡΕ1996544 b. sendo a amida de fórmula IX clorossulfonada e sendo o sulfocloreto resultante convertido numa sulfonamida de fórmula Xem que A é como definido acima, c. e a sulfonamida de fórmula X é hidrogenada e desacetilada para se obter o composto de fórmula I.
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo de protecção A ser um acilo, preferencialmente um acetilo.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser utilizado anidrido acético a de 50 a 100°C como agente de acetilação.
- 4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sulfocloreto resultante da clorossul-fonação não ser isolado e ser directamente convertido com amónia na sulfonamida.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 4 3 ΡΕ1996544 caracterizado por a clorossulfonação se realizar em cloreto de metileno a de -30 a +30°C.
- 6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrogenação ser efectuada por catálise com paládio.
- 7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o catalisador ser 3% de Pd/C com um teor de água de 50%, a uma pressão de 2 MPa e a uma temperatura de 80 a 85°C.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer ainda reagir o produto de fórmula I com um composto de fórmula IV Upara formar o produto final de fórmula IIΡΕ1996544 4
- 9. Sulfonamida de fórmula Xem que A é como definido na reivindicação 1.
- 10. Sulfonamida de acordo com a reivindicação 9, em que A é acetilo. Lisboa, 13 de Janeiro de 2011 ι ΡΕ1996544 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição CZ 23*802 yS 473*478 A EP >2257787 A ysisssA EP 7*3485 A EF 34432 A AT 397SSD EP 257737' A EP 383144 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * He&aa K,: M&tarçpwa €. .Aipfss - * -adpss8i«esa?% aatísonsi e&ad crfs*rtk»lta«rs ¥&M2617 .avrafe-1 oã fc-Asr -jrirtísry arsd psostsíe J. Phsrm E>:p. JfUSi. im 239, 512
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