CZ2004361A3 - 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny - Google Patents
6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004361A3 CZ2004361A3 CZ2004361A CZ2004361A CZ2004361A3 CZ 2004361 A3 CZ2004361 A3 CZ 2004361A3 CZ 2004361 A CZ2004361 A CZ 2004361A CZ 2004361 A CZ2004361 A CZ 2004361A CZ 2004361 A3 CZ2004361 A3 CZ 2004361A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- pyrazolo
- dihydro
- pyrazol
- substituted
- Prior art date
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 35
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical class C1CCN2C(=O)C=CN21 STKARFFXWORTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- -1 C 1 -C 4 alkyl Substances 0.000 claims description 450
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 197
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- KFCDYUWYCACZLV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenyl)-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 KFCDYUWYCACZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- AKLKEMALKIMWBQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(O)CN2C(C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 AKLKEMALKIMWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIRLRGSIGYHQMD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 FIRLRGSIGYHQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OOIGKNSJTYQEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-1-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-5,7-dihydropyrazolo[1,2-a]pyrazol-3-one Chemical compound O=C1N2CC(CO)(O)CN2C(C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 OOIGKNSJTYQEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 2
- WZWVTZQDLHFUSR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound COC(C)CNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 WZWVTZQDLHFUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQJQDDLGWSLWNG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CC(O)(C)C(C)NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZQJQDDLGWSLWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWWUNSJOKCOGKZ-MRXNPFEDSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 TWWUNSJOKCOGKZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- PJEDLKZAMWYCKD-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-fluorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=NC=CC(C=2N3CC(CN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)N2CCOCC2)=N1 PJEDLKZAMWYCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNLVBAMGIQLHLC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(6-aminopyrimidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=NC(N)=CC(OC=2N=C(C=CN=2)C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZNLVBAMGIQLHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZURAKXYJNNUPSM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 ZURAKXYJNNUPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIHFVAMILQNPTN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NCC2CC2)=N1 DIHFVAMILQNPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFRORTCUDVWXHF-INIZCTEOSA-N 7-[2-[[(1s)-1-cyclohexylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C1CCCCC1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 WFRORTCUDVWXHF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 4
- NHGZFNTVAZHJAX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound COCCNC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NHGZFNTVAZHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UKLWIHFHMHQYMR-HNNXBMFYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 UKLWIHFHMHQYMR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- PVLUTYUNGRPJAZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(N3CCCN3C=2C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)=O)=C1 PVLUTYUNGRPJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBGIJAMGCVSDSG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NC2CC2)=N1 UBGIJAMGCVSDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOUFJXLXOWMZOG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(tert-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VOUFJXLXOWMZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPXZVRDEUKSFTF-UHFFFAOYSA-N C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1NC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HPXZVRDEUKSFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 7
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1 ANGFERNLRQXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ISQQEOJMKNIJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- BOYHBAGUJONEOG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BOYHBAGUJONEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- OUBZTWAVXMBDAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-morpholin-4-ylpyrazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1NCC(N2CCOCC2)C1 OUBZTWAVXMBDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJXHPACBLAFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=CC(C=O)=N1 QGJXHPACBLAFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGAKJVDFGWJLBN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 XGAKJVDFGWJLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUTIOUJGTRXZOF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZUTIOUJGTRXZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NWEKLKAEZPSPGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OC)C(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 NWEKLKAEZPSPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJXRZXDWZBNBFB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=O)N2N(CC(C2)N(C)C)C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SJXRZXDWZBNBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPDCNXBSQDNBDS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1C(N(C)C)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 JPDCNXBSQDNBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJHJDXWVXVNIET-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-oxopyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GJHJDXWVXVNIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDBJTFHEJIJCRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(OC)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MDBJTFHEJIJCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDRSIQZNVUQPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C(OC)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 VDRSIQZNVUQPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWWPRCDWMBDLRY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-morpholin-4-yl-2-(2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)CC(N2CCOCC2)C1 XWWPRCDWMBDLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMCVSOQTDRJBTP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N3CC(CN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)N(C)C)=N1 HMCVSOQTDRJBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C(Cl)=O)=N1 VXFMVTHYCGTCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 XCQBXQWVOZDGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZVWKCGKIADPAU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=NC2=CC=CC=C2S1 PZVWKCGKIADPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJPLCDXLHEEMF-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1N(CC(C1)=C)C(=O)O QYJPLCDXLHEEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VGBFBXCSYKHNOT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(OC)CN2C(C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGBFBXCSYKHNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWFWMBQAWGKCN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 UWWFWMBQAWGKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKIFBQOGUTVBO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=O)N2N(CC(C2)OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KWKIFBQOGUTVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVJGDUTWIXHXAD-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-2-(2-phenoxypyrimidine-4-carbonyl)pyrazolidin-4-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)C=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)CC(OC(=O)N2CCOCC2)C1 HVJGDUTWIXHXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANEDSOHLDQAVDN-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-2-phenylmethoxycarbonylpyrazolidin-4-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(OC(=O)N2CCOCC2)C1 ANEDSOHLDQAVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKMWXHIIAAXJLV-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CNN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 YKMWXHIIAAXJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FIVIYCCIEIIOSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-(4-nitrophenoxy)carbonyloxypyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 FIVIYCCIEIIOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(=C)C1 FLZJCIJETJDKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YICJZRMFELYBLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]-4-morpholin-4-ylpyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)N1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC(N2CCOCC2)C1 YICJZRMFELYBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXIWUZKNXKXZBD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXIWUZKNXKXZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDKOAZDRYLKI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-2-[2-(4-fluorophenyl)acetyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(N(C)C)CN(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IGIDKOAZDRYLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylidenepyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXPWSWRNPBDBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FJESTSZQODSANC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)propanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)OC)C(O)C1=CC=NC(SC)=N1 FJESTSZQODSANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMEBDKGPPKAPEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GMEBDKGPPKAPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(S(C)(=O)=O)=N1 NWDADIBYIHDSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ONLQTQQQTMANMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COC[C@H](C)N NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-methylpentan-3-ol Chemical compound CCC(C)(O)[C@H](C)N VFNVJVXCTYVZEU-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C[C@H](N)C(C)(C)O OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- SCFGHDIKKZVWMU-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OC(=O)C(C)(C)C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCFGHDIKKZVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBLEDVRFCFEQA-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-hydroxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JFBLEDVRFCFEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFRKPOBAVBBCN-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methoxypyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OC)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RGFRKPOBAVBBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl 4-methylidenepyrazolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZIBBYQDOFMVSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZPKYDUWWYMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(N(C)C)CN2C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 XIZPKYDUWWYMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSCOXHUIJPTPK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1C(N1CC(CN1C1=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QHSCOXHUIJPTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSCOXHUIJPTPK-PBVYKCSPSA-N 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-7-[2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(N=1)=NC=CC=1C(N1CC(CN1C1=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QHSCOXHUIJPTPK-PBVYKCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KNSRPLWLSAKKIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC(C(O)=O)=CC=N1 KNSRPLWLSAKKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIXNGRDILYTIK-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazolidine Chemical compound CC1CCNN1 ZZIXNGRDILYTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBKWKZVXOBCLB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CNN(C(O)=O)C1 VBBKWKZVXOBCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XEWCMDOEWDHKKQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CN1C(O)=O XEWCMDOEWDHKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- NAZQNCBXFCUNEG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-7-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound O=C1N2CC(OC)CN2C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NAZQNCBXFCUNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJHBXFRCIQLER-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-7-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CC(CN11)N2CCOCC2)=O)=C1C1=CC=NC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 VCJHBXFRCIQLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNXXYAEMHVLBI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NC=2SC=NN=2)=N1 LFNXXYAEMHVLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPJRLLPIGPREM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(2-methyl-2-phenylhydrazinyl)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)NC(N=1)=NC=CC=1C(N1CCCN1C1=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 HLPJRLLPIGPREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNIMNUUNWEXHZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-7-[2-(furan-2-ylmethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-5-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(N1CCCN11)=O)=C1C1=CC=NC(NCC=2OC=CC=2)=N1 NSNIMNUUNWEXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZTVALWHZGXUFAP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)OC1CN(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CN(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O ZTVALWHZGXUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVVVLJFLFTTIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1C(CCN1C(=O)O)OC Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(CCN1C(=O)O)OC JOVVVLJFLFTTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- UYUGVAGKAKJIOZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UYUGVAGKAKJIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SBXLAJWMWLOZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWBEZLBCKONCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(SC)=C1 IOWBEZLBCKONCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 IDXMZCVTPNXTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHANUAJDZLJCMR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[6-(4-fluorophenyl)-5-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-7-yl]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OC=2N=C(C=CN=2)C=2N3CCCN3C(=O)C=2C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NHANUAJDZLJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onů, které inhibují extracelulární uvolňování zánětlivých cytokinú, které se podílejí na jednom nebo více chorobných stavech u lidí nebo vyšších savců. Předkládaný vynález se dále týká prostředků obsahujících uvedené 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -ony a způsobu prevence, zmírnění, nebo jiné regulace enzymů, které jsou pokládány za aktivní složky způsobující shora uvedené chorobné stavy.
Dosavadní stav techniky lnterleukin-1 (IL-1) a factor-α nekrózy nádorů (TNF-ct) patří mezi důležité biologické látky, známé jako „cytokiny“. O těchto molekulách se předpokládá, že zprostředkovávají zánětlivou odezvu spojenou s imunologickým rozpoznáním infekčních činidel.
O těchto prozánětlivých cytokinech se předpokládá, že jsou důležitými mediátory u mnoha chorobných stavů nebo syndromů, mezi jiným při revmatické artritidě, osteoartritidě, zánětlivé chorobě střev (IBL), septickém šoku, kardiopulmonární dysfunkci, autoimunní respirační nemoci, kachexii a proto se podílejí na postupu a projevu lidských chorobných stavů.
Proto existuje dlouhodobá potřeba sloučenin a farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny, které blokují, zmírňují, regulují nebo zabraňují uvolňování cytokinú z buněk, které je produkují.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález splňuje shora uvedené požadavky v tom, že s překvapením bylo zjištěno, že určité bicyklické pyrazolony a jejich deriváty jsou účinné pro inhibici uvolňování zánětlivých cytokinú, mezi jiným interleukinu-1 a faktoru nekrózy nádorů (TNF) z buněk a tím zabraňují, zmírňují nebo jinak regulují enzymy, o kterých se • · předpokládá, že jsou aktivní složky podílející se na shora popsaných chorobných stavech.
První aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin, zahrnujících všechny enantiomerní a diastereomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde sloučeniny mají obecný vzorec:
R kde R je:
a) -O[CH2]i<R3; nebo
b) -NR4aR4b;
R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;
R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:
a) vodík; nebo
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
a každá skupina R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do
a) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebo
b) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl;
každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
• *
a) vodík;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jCO2Rw;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
i) a jejich směsi;
R8 R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí; R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;
Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutických prostředků, které mohou dodávat sloučeniny podle předkládaného vynálezu člověku nebo vyššímu savci, kde uvedený prostředek obsahuje:
a) účinné množství jedné nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu; a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobů regulace jedné nebo více nemocí nebo stavů u savce zprostředkovaných zánětlivým cytokinem nebo modulovaných zánětlivým cytokinem, kde uvedený způsob zahrnuje stupeň podání člověku nebo vyššímu savci účinné množství prostředku, obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká forem sloučenin podle předkládaného vynálezu, které za normálních fyziologických podmínek budou uvolňovat sloučeniny, jak jsou popsány v předkládaném dokumentu.
Tyto a další objekty, rysy a výhody budou pro odborníka zřejmé z následujícího popisu a připojených nároků. Všechna procenta, poměry a proporce jsou uváděny, pokud není uvedeno jinak, hmotnostní. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia (° C), pokud není uvedeno jinak. Všechny dokumenty, citované v relevantní části jsou zde uváděny jako odkaz; citace kteréhokoli dokumentu není vázána jako přístup, který je stavem techniky vzhledem k předkládanému vynálezu.
• ·
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou schopné zprostředkovat, regulovat nebo jinak inhibovat extrarcelulární uvolňování určitých cytokinů, zejména zánětlivých cytokinů a cytokinů, které hrají úlohu při stimulaci, příčině nebo projevu řady nemocní, chorobných stavů nebo syndromů.
Pro účely předkládaného vynálezu výraz „hydrokarbyl“ je zde definován jako jakákoliv organická jednotka nebo část, která se skládá z atomů uhlíku a atomů vodíku. Výraz hydrokarbyl také zahrnuje heterocykly, které jsou popsány dále. Příklady různých neheterocyklyckých hydrokarbylových jednotek zahrnují pentyl, 3-ethyloktanyl, 1,3-dimethylfenyl, cyklohexyl, cis-3-hexyl, 7,7-dimethylbicyklo[2.2-1]-heptan-1-yl a naft-2-yl.
Výraz „hydrokarbyl“ také zahrnuje aromatické (arylové) a nearomatické karbocyklické kruhy. Jako jejich neomezující příklady se uvádějí cyklopropyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexan, cyklohexenyl, cykloheptanyl, bicyklo[0.1.1 Jbutanyl, bicyklo[0.1.2]pentanyl, bicyklo[0.1.3]hexanyl (thujanyl), bicyklo[0.2.2]hexanyl, bicyklo[0.1,4]heptanyl (caranyl), bicyklo[2.2.1]heptanyl (norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktanyl (caryofyllenyl), spiropentanyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, bezyl, naftyl, indenyl, 2H-indenyl, azulenyl, fenantryl, antryl, fluorenyl, acenaftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobně
Výraz „heterocykl“ zahrnuje jak aromatické (heteroarylové), tak nearomatické heterocyklické kruhy. Jako jejich neomezující příklady se uvádějí pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyran-2.on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-1,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, 1 H-indolyl, benzoxazolyl, 2H-1benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-1,4-benzoxazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, chinoxalinyl, furanyl, thiofenyl, benzimidazolyl, a podobně, přičemž každý z nich může být substituován nebo nesubstituován.
Příklad jednotky definované výrazem „alkylenaryl“ je benzylová jednotka mající vzorec:
zatímco příkladem jednotky definované výrazem „alkylenheteroaryl“ je 2-pikolyl mající vzorec:
Výraz „substituovaný“ používaný v předkládaném popise je definován jako „zahrnující části nebo jednotky, které mohou nahradit atom vodíku, dva atomy vodíku nebo tři atomy vodíku hydrokarbylové části. Rovněž může zahrnovat náhradu atomů vodíku na sousedních atomech uhlíku za vzniku nové části nebo jednotky“. Například substituovaná jednotka, která vyžaduje náhradu jednoho atomu vodíku zahrnuje halogen, hydroxyl a podobně. Dva nahrazené atomy vodíku zahrnují karbonyl, oximino a podobně. Dva atomy vodíku nahrazené na sousedních atomech uhlíku zahrnují epoxyskupinu a podobně. Tři nahrazené atomy vodíku zahrnují kyanoskupinu a podobně. Epoxidová jednotka je příkladem substituované jednotky, která vyžaduje náhradu dvou atomů vodíku na sousedních atomech uhlíku. Výraz substituovaný se používá v předkládaném popise tak, že indikuje, že hydrokarbylové část, mezi jiným aromatický kruh, alkylový řetězec, mohou mít jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny substituentem. Pokud je část popsána jako „substituovaná“, může být nahrazen jakýkoliv počet atomů vodíku. Například 4-hydroxyfenyl je „substituovaný aromatický karbocyklický kruh“, (N,N-dimethyl-5-amino)oktanoyl je „substituovaná Cs alkylová jednotka“, 3-guanidinopropyl je „substituovaná C3 alkylová jednotka“ a 2-karboxypyridinyl je „substituovaná heteroarylová jednotka“. Dále jsou uvedeny neomezující příklady jednotek, které mohou sloužit jako náhrada atomů vodíku, když je hydrokarbylové skupina definovaná jako „substituovaná“.
i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12; kde p je 0 až 12; q je 0 až 12;
ii) -C(Z)2R12;
iii) -C(Z)2R12;
iv) -C(Z)CH=CH2;
v) -C(Z)N(R12)2;
vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCI3, -CBr3;
X) -N(R,2)2;
• · xi) -NR12CN;
xii) -NR12C(Z)R12;
xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
xiv) -NHN(R12)2;
xv) -NHOR12;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii) -OR12;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I, a jejich směsi;
xxii) -SCN;
xxiii) -SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R12)2;
xxvi) -SO2R12;
xxvii) -P(O)H2;
xxviii) -PO2;
xxix) -P(O)(OH)2;
xxx) a jejich směsi;
kde R12 je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný, Ci-C20 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, C6-C20 aryI, C?-C2o alkylenaryl a jejich směsi; M je vodík nebo sůl tvořící kation; Z je =0, =S, =NR11 a jejich směsi. Vhodné soli tvořící kationy zahrnují sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, amonium a podobně.
První aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin majících obecný vzorec:
R • · které jsou 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ony.
Druhý aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin majících obecný vzorec:
R2
R2 které jsou 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimídin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -thiony.
Třetí aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin majících obecný vzorec:
které jsou 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-ylidenaminy a jejich deriváty.
R je substituent ve 2-poloze pyrimidin-4-ylové části obecné struktury, přičemž uvedená jednotka Rje:
a) ether mající vzorec -O[CH2]i<R3; nebo
b) primární nebo sekundární aminová jednotka mající vzorec -NR4aR4b; kde R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5.
Dále jsou uvedeny různé aspekty jednotek R podle předkládaného vynálezu, kde Rje ether mající vzorec -O[CH2]kR3. Nicméně, formulátor není omezen na zde doložené iterace a příklady.
A) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OR3 (index k se rovná 0) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
i) Jedna iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady pro R: fenoxyskupinu, 2-fluorfenoxyskupinu, 3-fluorfenoxyskupinu, 4-fluorfenoxyskupinu, 2,4-difluorfenoxyskupinu, 3-trifluormethylfenoxyskupinu, 4-trifluormethylfenoxyskupinu, 2,4-trifluormethylfenoxyskupinu a podobně.
ii) Další iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady pro R: 2-methylfenoxyskupinu, 3-methylfenoxyskupinu, 4-methylfenoxyskupinu, 2,4-dimethylfenoxyskupinu,
2- kyanofenoxyskupinu, 3-kyanofenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu, 4-ethylfenoxyskupinu a podobně.
iii) Další iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady pro R: (2-methoxy)fenoxyskupinu, (3-methoxy)fenoxyskupinu, (4-methoxy)fenoxyskupinu, 3-[N-acetyl)amino]fenoxyskupinu, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl a podobně.
B) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OR3 (index k je roven 0) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.
i) První iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je nesubstituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyridin-2-yl, pyridin3- yl, pyridin-4-yl a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: 2-aminopyrimidin-4-yl a podobně.
C) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OCH2R3 (index k je roven 0) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.
• · · · ··*·· # · ····· • · · · ·
.......
i) První iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OCH2R3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 4-aminopyrimidin-6-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OCH2R3 a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenheteroaryl-aryl.
Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: pyridin-3-ylethyl, (2-methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl, a podobně.
D) Jednotky R zahrnují ethery mající vzorec -OR3 (index k je roven 1) a R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl.
i) První iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je nesubstituovaný C1-C4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: methyl, ethyl, izopropyl, (S)-l-methylpropyl a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R zahrnuje ethery mající vzorec -OR3 a R3 je substituovaný C1-C4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: 2-methoxyethyl, (S)-1-methyl-3-methoxypropyl, a podobně.
Dále jsou uvedeny různé aspekty jednotek R podle předkládaného vynálezu, kde R je amin mající vzorec -NR4aR4b, kde R4a a R4b jsou každé nezávisle:
a) vodík; nebo
b) -[C(R5aR5b)]mR6;
každá skupina RSa a R5b je nezávisle vodík nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -C(O)N(R7)2; cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -C(O)N(R7)2, R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5. Nicméně, formulátor není omezen na iterace a příklady zde uvedené.
A) Jednotky R zahrnují chirální aminoskupiny, kde R4a je vodík, R5a je vodík a
R5b je methyl, kde uvedené jednotky mají následující vzorec:
H3C Η a indikovanou stereochemii.
i) První iterace tohoto aspektu R je amin, obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: (S)-1-methyl-1-fenylmethylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-fluorfenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-methylfenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-methoxyfenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(2-aminofenyl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(4-aminofenyl)methylamino a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R je amin, obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-2-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-3-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(pyridin-4-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1 -(furan-2-yl)methylamino, (S)-1 -methyl-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)methylamino a podobně.
iii) Třetí iterace tohoto aspektu R je amin, obsahující R6, kterým je C1-C4 substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady: (S)-l-methylpropylamino, (S)-1-methyl-2-(methoxy)ethylamino.
B) Jednotky R zahrnují chirální aminoskupiny, kde R4a je vodík, R5a a R5b jsou vždy C1-C4 alkyl, kde uvedené jednotky mají následující vzorec:
H /
—N
a indikovanou stereochemii, kde R5a, R5b a R6 nejsou stejné.
i) První iterací tohoto aspektu R je amin, který nemá chirální centrum, přičemž neomezující příklady zahrnují 1,1-dimethylethylamin, 1,1-dimethylbenzylamin a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu R je amin obsahující R6, který je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl. Tato iterace zahrnuje • · následující neomezující příklady; (S)-1-methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamin, (S)-1-methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamin a podobně.
C) Jednotky R zahrnují alkylenarylaminy, kde R4® je vodík, obě skupiny R5a a R5b skupiny R4b jsou vodík, R6 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde uvedená jednotka má vzorec;
H — Ν >11 kde R11 je vodík nebo „substituovaná jednotka“ jak je definována shora.
i) První iterace tohoto aspektu zahrnuje následující neomezující příklady jednotek R: benzylamino, (2-aminofenyl)methylamino; (4-fluorfenyl)met hylamino, (4-methoxyfenyl)methylamino; (4-propansulfonylfenyl)methylamino; a podobně.
ii) Druhá iterace tohoto aspektu zahrnuje následující neomezující příklady jednotek R: (2-methylfenyl)methylamino; (3-methylfenyl)methylamino; (4-methylfenyl)methylamino; a podobně.
D) Jednotky R zahrnují aminy, kde R4a je vodík, R4b zahrnuje R5a rovné vodíku a
R5b je -CO2R7 nebo -CON(R7)2; kde uvedené jednotky mají vzorec:
H /
—N
RSbi)
První iterace tohoto aspektu R je amin obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tato iterace zahrnuje neomezující příklady:
kde R11 je vodík nebo substituent jak je definován shora.
Druhá iterace tohoto aspektu R je amin obsahující R6, kterým je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl. Tato iterace zahrnuje následující neomezující příklady:
H H / /
-N O —N O nebo
HkC OH
B3C OCHa nebo
N(CHa)2
R1 je jednotka vybraná z:
a) substituovaného nebo nesubstituovaného arylu; nebo
b) substituovaného nebo nesubstituovaného heteroarylu.
První aspekt jednotek R1 zahrnuje halogenem substituované fenylové jednotky, kde neomezující příklady zahrnují 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-chlorfenyl a podobně.
Každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:
a) vodík;
b) -(CH2)jO(CH2)nR8;
c) -(CH2)jNR9aR9b;
d) -(CH2)jC02Rio;
e) -(CH2)jOCO2R10;
f) -(CH2)jCON(R10)2;
g) -(CH2)jOCON(R10)2;
h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;
i) a jejich směsi.
R8, R9a, R9b a R10 jsou každé nezávisle vodík, C1-C4 alkyl a jejich směsi; R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě jednotky R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index 0 až 5, n je index 0 až 5.
První aspekt předkládaného vynálezu vztahující se k R2 zahrnuje strukturu mající vzorec:
kde každá jednotka R2 je vodík.
Druhý aspekt se týká struktury mající vzorec:
• ·
OR8 kde R8 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
Třetí aspekt se týká struktury mající vzorec:
N(R9aR9b) kde každá skupina R9a a R9b je nezávisle vodík, methyl, nebo R9a a R9b mohou spolu tvořit piperidinový nebo morfolinový kruh.
Čtvrtý aspekt se týká struktury mající vzorec:
kde jedna jednotka R2 je skupina -CCUR10 a zbývající jednotky R10 jsou vodík; R10 je vodík nebo methyl.
Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl. První aspekt předkládaného vynálezu se týká jednotek Z, obsahujících atomy kyslíku, které poskytují 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-py razolo[1,2a]pyrazol-1 -ony, druhý aspekt se týká jednotek Z obsahujících atomy síry, které poskytují 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-thiony a třetí aspekt se týká jednotek Z, obsahujících jednotky NR11 a které poskytují 2-R1-substituované-3-(2-R-substituovaný pyrimidin-4 -yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2a]pyrazol-1-ylidenaminy a jejich deriváty.
První kategorie sloučenin inhibujících uvolňování zánětlivého cytokinů podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu mající vzorec:
kde jednotky R jsou ethery mající vzorec -OR3, kde R1 a R3 jsou popsány v tabulce I dále
Tabulka 1
| číslo | R1 | R |
| 1 | 4-fluorfenyl | fenoxy |
| 2 | 4-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy |
| 3 | 4-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy |
| 4 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy |
| 5 | 4-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy |
| 6 | 4-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 7 | 4-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 8 | 4-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy |
| 9 | 4-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy |
| 10 | 4-fluorfenyl | N-methylpiperadin-4-yl |
| 11 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenoxy |
| 12 | 4-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy |
| 13 | 4-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 14 | 4-fluorfenyl | pyran-4-yloxy |
| 15 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy |
| 16 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
| 17 | 2,4-difluorfenyl | fenoxy |
| 18 | 2,4-difluorfenyl | 2-fluorfenoxy |
| 19 | 2,4-difluorfenyl | 3-fluorfenoxy |
| 20 | 2,4-difluorfenyl | 4-fluorfenoxy |
| 21 | 2,4-difluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy |
| 22 | 2,4-difluorfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 23 | 2,4-difluorfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 24 | 2,4-difluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy |
| 25 | 2,4-difluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy |
| 26 | 2,4-difluorfenyl | N-methylpiperadin-4-yl |
| 27 | 2,4-difluorfenyl | 4-methylfenoxy |
| 28 | 2,4-difluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy |
| 29 | 2,4-difluorfenyl | 3-N-acetytaminofenoxy |
| 30 | 2,4-difluorfenyl | pyran-4-yloxy |
| 31 | 2,4-difluorfenyl | 4-methoxyfenoxy |
| 32 | 2,4-difluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
| 33 | 3-trifluormethylfenyl | fenoxy |
| 34 | 3-trifluormethylfenyl | 2-fluorfenoxy |
| 35 | 3-trifluormethylfenyl | 3-fluorfenoxy |
| 36 | 3-trifluormethylfenyl | 4-fluorfenoxy |
| 37 | 3-trifluormethylfenyl | 2,6-difluorfenoxy |
| 38 | 3-trifluormethylfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 39 | 3-trifluormethylfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 40 | 3-trifluormethylfenyl | 2-trifluormethylfenoxy |
| 41 | 3-trifluormethylfenyl | 4-trifluormethylfenoxy |
| 42 | 3-trifluormethylfenyl | N-methylpiperadin-4-yl |
| 43 | 3-trifluormethylfenyl | 4-methylfenoxy |
| 44 | 3-trifluormethylfenyl | 2,4-dimethylfenoxy |
| 45 | 3-trifluormethylfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 46 | 3-trifluormethylfenyl | pyran-4-yloxy |
| 47 | 3-trifluormethylfenyl | 4-methoxyfenoxy |
| 48 | 3-trifluormethylfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
• ·
Analogy 1-48 a ostatní jim podobné, které zahrnují tuto kategorii se mohou výhodně připravit postupem popsaným dále. V následujících příkladech R1 je 4-fluor fenyl, nicméně formulátor může vhodně nahradit jakýkoliv výchozí materiál kompatibilní s tímto postupem, mezi jiným methylfenylacetátem, methyl-4-chlorfenylacetátem a methyl-3-(trifluormethyl)fenylacetátem.
Činidla a podmínky: (a) LDA, THF; -78 °C, 1 hodina.
Činidla a podmínky: (b) CrC>3, CH2CI2; t.m. 16 hodin.
Příklady provedení vynálezu
Methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny 3
Následuje postup přípravy 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu 1, adaptovaný z postupu, který popsal H. Bredereck a kol., Chem. Ber., 97, str. 34073417 (196) uváděný zde jako odkaz.
Do 12 litrové tříhrdlé nádoby se pod inertní atmosférou vloží dimethylacetyl N,N-dimethylformamidu (801 g) a dimethylacetal aldehydu kyseliny pyrohroznové • · · · (779 g). Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, během nichž se teplota sníží z okolo 109 °C na okolo 80 °: Roztok se ochladí a k rozpuštění surového zbytku se přidá methanol (4 I). Roztok se poté ochladí na 20 °C a přidá se thiomočovina (892 g, 11,7 mol). Směs se poté míchá 15 minut, ve čtyřech stejných dávkách se přidá methoxid sodný (741 g, 13,7 mmol), přičemž se teplota roztoku udržuje v rozsahu 18 až 28 °C. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, ochladí se na 20 °C, poté se přidá během 1,25 hodin methyljodid (2 kg), přičemž se reakční teplota udržuje v rozsahu 17 až 29 °C. Míchání pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti. Methanol a nezreagovaný methyljodid se odstraní zahříváním roztoku na 35 °C @ 40 torr a získá se okolo 4,46 kg tmavého zbytku, který se rozdělí mezi 14 I vody a 5 I ethylacetátu. Vodní frakce se extrahuje podruhé s ethylacetátem, organické vrstvy se spojí a koncentrací ve vakuu se získá 685 g oleje, který se čistí na oxidu křemičitém a získá se 522 g 4-dimethoxymethyl-2-methylsulfanylpyrimidinu.
Dimethylacetal získaný shora se hydrolyzuje na volný aldehyd zahříváním na 60 °C v 1 M HCI. Zpracováním za použití ethylacetátu k extrakci produktu se získá 347 g surového produktu, který se čistí na oxidu křemičitém a získá se 401 g 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu, 1.
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny 2
Ke studenému roztoku (-78 °C) lithiumdiizopropylamidu (21,4 ml 2 M roztoku v THF, 42,8 mmol) v THF (70 ml) se přidá po kapkách roztok methyl-4-fluorfenylacetátu (6,0 g, 35,7 mmol) v THF (30 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, načež se přidá k reakční směsi po kapkách roztok 2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbaldehydu, 1 (6,0 g, 39,3 mmol) v THF (30 mi). Míchání pokračuje 45 minut při teplotě -78 °C, poté se reakce uhasí nalitím reakčního roztoku do vodného nasyceného NH4CI. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se spojí, suší (MgSOzt), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí na oxidu křemičitém (33% EtOAc/hexany) a získá se 8,7 g (76 %) žádaného produktu jako směs (1:1) diastereomerů.
• ·
Příprava methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny 3
K suspenzi CrCh v CH2CI2 (300 ml) se přidá pyridin. Směs se intenzivně míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K chromité suspenzi se přidá po kapkách roztok surového methylesteru 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny, 2, připravený shora v CH2CI2 (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, zředí se etherem (1 I) a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí přes oxid křemičitý (25% EtOAc/hexany) a získá se 3,7 g (43% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Následující příklady se týkají tvorby 6,7-dihydro-5F/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onových kruhových systému za použití pyrazolidinu, ačkoliv formulátor může použít substituované cyklické hydrazinové reakční složky k získání dalších struktur, majících kruhové jednotky R2, které nejsou vodík, mezi jiným, 3-methylpyrazolidin.
Obecné schéma pro meziprodukt typu II
Reakční činidla a podmínky: (c) pyridin; 90 °C, 16 hodin .
Reakční činidla a podmínky: (d) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm., 1 hodina.
Příklad 2
2-(4-Fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 5
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -onu 4
K roztoku pyrazolidinu (7,8 g, 54,16 mmol) v pyridinu (100 ml) se přidá methylester 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny, 3, (11,5 g, 36,1 mmol). Reakční směs se zahřívá na 90 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí na oxidu křemičitém (100% EtOAc, poté 10% MeOH/EtOAc) a získá se 3,9 g (37 %) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 5
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 4, (1,3 g, 3,8 mmol) v THF:methanol (56 ml směsi 1:1) se přidá po kapkách Oxon® (peroxymonosulfát draselný) (9,34 g, 15,2 mmol) ve vodě (42 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zředí se vodným roztokem NaHCO3 a extrahuje se třikrát s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují se ve vakuu a získá se surový žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Následuje postup, kde se meziproduktové sloučeniny typu II mohou použít k přípravě inhibitorů kategorie I uvolňování zánětlivého cytokinů.
Příklad 3 • ·
2-(4-Fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 6
Reakční činidla a podmínky: (e) fenol, NaH, THF, 1,5 hod., tm.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 6
K roztoku fenolu (0,66 g, 7,08 mmol) v THF (5 ml) se přidá NaH (0,24 g, 5,91 mmol) a poté roztok surového 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 5, připravený shora (0,25 g, 0,67 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se vodným NaHCO3 a extrahuje se dvakrát s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí na oxidu křemičitém (100% EtOAc, poté 10% MeOH/EtOAc) a získá se 0,35 g (38% výtěžek) žádaného produktu, jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vypočteno pro C22Hi8FN4O2 (M+H)+ 389,1414; nalezeno 389,1407. Tato sloučenina odpovídá analogu 1 z tabulky I.
Následující sloučeniny z prvního aspektu kategorie I se mohou připravit postupem popsaným v tomto dokumentu shora.
N-(3-{4-[2-(4-Fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yljpyrimidin-2-yloxy}fenyl)acetamid ·
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz), 6,92-6,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); HRMS vypočteno pro C24H20FN5O3 (M + H)+ 446,1628; nalezeno 446,1606.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,147,00 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); HRMS vypočteno pro C24H21FN4O2 (M + H)+ 417,1727; nalezeno 417,1727.
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1HO, 6,91-6,83 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H): MS (M+H)+ 407,2.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 5H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,10-4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 406,9.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2,6-difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 425,2.
··*
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); MS (M+H)+ 407,2.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)+ 406,9.
Druhý aspekt kategorie I sloučenin inhibujících uvolnění zánětlivého cytokinu podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu mající vzorec:
kde jednotky R jsou aminy mající vzorec -NR4a[CHR5b]R6 a R1, R4a, R5b a R6 jsou popsány v tabulce II dále. Stereochemie R5b je uvedená konfigurace, když R5b nebo R6 není vodík.
Tabulka li
| Číslo | R1 | rMŮ | Ř56 | Rb |
| 49 | 4-fluorfenyl | H | H | fenyl |
| 50 | 4-fluorfenyl | H | H | 4-fluorfenyl |
• · ·
| 51 | 4-fluorfenyl | H | H | 2-aminofenyl |
| 52 | 4-fluorfenyl | H | H | 2-methylfenyl |
| 53 | 4-fluorfenyl | H | H | 4-methylfenyl |
| 54 | 4-fluorfenyl | H | H | 4-methoxyfenyl |
| 55 | 4-fluorfenyl | H | H | 4-(propansulfonyl)fenyl |
| 56 | 4-fluorfenyl | H | H | 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl |
| 57 | 4-fluorfenyl | H | H | pyridin-2-yl |
| 58 | 4-fluorfenyl | H | H | pyridin-3-yl |
| 59 | 4-fluorfenyl | H | methyl | fenyl |
| 60 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 4-fluorfenyl |
| 61 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 2-aminofenyl |
| 62 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 2-methylfenyl |
| 63 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 4-methylfenyl |
| 64 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 4-methoxyfenyl |
| 65 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 4-(propansulfonyl)fenyl |
| 66 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl |
| 67 | 4-fluorfenyl | H | methyl | pyridin-2-yl |
| 68 | 4-fluorfenyl | H | methyl | pyridin-3-yl |
| 69 | 4-fluorfenyl | H | H | H |
| 70 | 4-fluorfenyl | H | H | methyl |
| 71 | 4-fluorfenyl | H | H | ethyl |
| 72 | 4-fluorfenyl | H | H | vinyl |
| 73 | 4-fluorfenyl | H | H | cyklopropyl |
| 74 | 4-fluorfenyl | H | H | cyklohexyl |
| 75 | 4-fluorfenyl | H | H | methoxymethyl |
| 76 | 4-fluorfenyl | H | H | methoxyethyl |
| 77 | 4-fluorfenyl | H | H | 1 -hydroxy-1 -methylethyl |
| 78 | 4-fluorfenyl | H | H | -co2h |
| 79 | 4-fluorfenyl | H | methyl | H |
| 80 | 4-fluorfenyl | H | methyl | methyl |
| 81 | 4-fluorfenyl | H | methyl | ethyl |
| 82 | 4-fluorfenyl | H | methyl | vinyl |
• · • ·
| 83 | 4-fluorfenyl | H | methyl | cyklopropyl |
| 84 | 4-fluorfenyl | H | methyl | cyklohexyl |
| 85 | 4-fluorfenyl | H | methyl | methoxymethyl |
| 86 | 4-fluorfenyl | H | methyl | methoxyethyl |
| 87 | 4-fluorfenyl | H | methyl | 1 -hydroxy-1 -methylethyl |
| 88 | 4-fluorfenyl | H | methyl | -co2h |
| 89 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | fenyl |
| 90 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 4-fluorfenyl |
| 91 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 2-aminofenyl |
| 92 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 2-methylfenyl |
| 93 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 4-methylfenyl |
| 94 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 4-methoxyfenyl |
| 95 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 4-(propansulfonyl)fenyl |
| 96 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 3-benzo[1,3]dioxol-4-yl |
| 97 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | pyridin-2-yl |
| 98 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | pyridin-3-yl |
| 99 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | H |
| 100 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | methyl |
| 101 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | ethyl |
| 102 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | vinyl |
| 103 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | cyklopropyl |
| 104 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | cyklohexyl |
| 105 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | methoxymethyl |
| 106 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | methoxyethyl |
| 107 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | 1 -hydroxy-1 -methylethyl |
| 108 | 3-trifluormethylfenyl | H | methyl | -co2h |
Za použití meziproduktů, jako je sloučenina 5, jako vhodný výchozí bod se mohou postupem popsaným dále připravit analogy 49 až 108 a další zahrnuté do popisu této kategorie. V následujícím příkladu R1 je 4-fluorfenyl, nicméně formulátor může nahradit jakýkoliv materiál kompatibilní s tímto postupem, mezi jiným methylfenylacetátem, methyl-4-chlorfenylacetátem a methyl-3-(trifluormethyl)fenylacetátem.
• · • · • · ·· · · · ·· ·
Reakční činidla a podmínky: (a) (S)-(a)-methylbenzylamin, toluen, 140 °C, 12 hodin.
Příklad 4
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 7
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 7
Roztok surového 2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 5, připraven shora (0,86 g, 2,33 mmol) a (S)-(-)-a-methylbenzylaminu (10,5 ml, 81,6 mmol) se rozpustí v toluenu (18 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 140 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí na oxidu křemičitém (1:1 EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt, který je analog 59 z tabulky II. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 7H). 7,04 (ddd, J = 9,0, 6,9, 2,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,68 (bd s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,45 (bd s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C24H22FN5O (M + H)+416,1887; nalezeno 416,1897.
Postupem popsaným shora se mohou připravit následující sloučeniny ze II aspektu kategorie I.
• · · ·
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(N'-methyl-N'-fenylhydrazino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H); MS (M+H)+417,2.
Methylester (F?)-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3F/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidin-2-ylamino}fenyloctové kyseliny 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 7,54-7,24 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (M+H)+ 460,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 9H), 7,06 (dd, J = 9,0, 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H); MS (M+H)+ 402,1.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 7,46-7,40 (m, 2H), 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,38 (dd, J =4,8, 3,0 Hz, 1H), 5,11 (bd s, 1H), 4,13-3,96 (m, 5H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C20H22FN5O (M + H)+ 368,1886; nalezeno 386,1880.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(allylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on • · • · 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,00 (dddd, J = 7,2, 7,2, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 5,45 (bd s, 1H), 5,28 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 6H), 2,71 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H); HRMS vypočteno pro Ci9H18FN5O (M + H)+ 352,1573; nalezeno 352,1582.
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-methylfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C25H24FN5O (M + H)+ 430,2043; nalezeno 430,2057.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (bd s, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,99-3,92 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,54-1,40 (m,
1H), 1,28-1,03 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS vypočteno pro C24H28FN5O (M + H)+ 421,2279; nalezeno 421,2264.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)+ 416,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(íerc-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on • · · · 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 4H), 2,77 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); MS (M+H)+ 368,1.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro5F/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,99 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 1,51-1,36 (m, 9H); MS (M+H)+ 398,1.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77 (dt, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H); MS (M+H)+ 352,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylmethyl)aminopyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,55 (bd s, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,60 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); MS (M+H)+ 366,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,68-3,41 (m,
4H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H); MS (M+H)+ 370,0.
• · • ·
.........
2-(4-Fluorfenyl)-3-[2-(2-methoxy-1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro5H-pyrazolo[1,2-a] pyrazol-1-on 1H NMR (300 MHz, CDCI3)6 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1,5,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (m,
1H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (dt, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H); MS (M+H)+ 384,0.
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5F/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (M+H)+ 433,9.
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,69-8,51 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,737,68 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz,
2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,77 (bd s, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); MS (M+H)+ 403,1.
Druhá kategorie sloučenin inhibujících uvolnění zánětlivého cytokinu podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu mající vzorec:
kde jednotky R mající vzorec -OR3 a R9a a R9b spolu tvoří kruh, jak je popsáno dále v tabulce III.
« · ··· · · · ··· • · · · ··· · ·*· ·· ··· ······· · ··· ·· ·· ·· · ·· ·
Tabulka III
| Číslo | R1 | R3 | R9a/R9b kruh |
| 109 | 4-fluorfenyl | fenoxy | morfolinyl |
| 110 | 4-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy | morfolinyl |
| 111 | 4-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy | morfolinyl |
| 112 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy | morfolinyl |
| 113 | 4-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy | morfolinyl |
| 114 | 4-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy | morfolinyl |
| 115 | 4-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy | morfolinyl |
| 116 | 4-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy | morfolinyl |
| 117 | 4-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy | morfolinyl |
| 118 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenoxy | morfolinyl |
| 119 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenoxy | morfolinyl |
| 120 | 4-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy | morfolinyl |
| 121 | 4-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | morfolinyl |
| 122 | 4-fluorfenyl | 2-methoxyfenoxy | morfolinyl |
| 123 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy | morfolinyl |
| 124 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | morfolinyl |
| 125 | 4-fluorfenyl | fenoxy | piperidin-1 -yl |
| 126 | 4-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy | piperidin-1 -yl |
| 127 | 4-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy | piperidin-1-yl |
| 128 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy | piperidin-1-yl |
| 129 | 4-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy | piperidin-1-yl |
| 130 | 4-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy | piperidin-1-yl |
| 131 | 4-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy | piperidin-1-yl |
| 132 | 4-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy | piperidin-1-yl |
| 133 | 4-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy | piperidin-1-yl |
| 134 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenoxy | piperidin-1-yl |
| 135 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenoxy | piperidin-1-yl |
| 136 | 4-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy | piperidin-1-yl |
| 137 | 4-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | piperidin-1-yl |
• · ·
| 138 | 4-fluorfenyl | 2-methoxyfenoxy | piperidin-1 -yl |
| 139 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy | piperidin-1 -yl |
| 140 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | piperidin-1-yl |
| 141 | 4-fluorfenyl | fenoxy | piperazin-1-yl |
| 142 | 4-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy | piperazin-1-yl |
| 143 | 4-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy | piperazin-1-yl |
| 144 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy | piperazin-1-yl |
| 145 | 4-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy | piperazin-1-yl |
| 146 | 4-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy | piperazin-1-yl |
| 147 | 4-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy | piperazin-1-yl |
| 148 | 4-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy | piperazin-1 -yl |
| 149 | 4-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy | piperazin-1-yl |
| 150 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenoxy | piperazin-1-yl |
| 151 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenoxy | piperazin-1-yl |
| 152 | 4-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy | piperazin-1-yl |
| 153 | 4-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | piperazin-1-yl |
| 154 | 4-fluorfenyl | 2-methoxyfenoxy | piperazin-1-yl |
| 155 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy | piperazin-1-yl |
| 156 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | piperazin-1-yl |
| 157 | 4-fluorfenyl | fenoxy | pyrrolidin-1 -yl |
| 158 | 4-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy | pyrrolidin-1 -yl |
| 159 | 4-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 160 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 161 | 4-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 162 | 4-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 163 | 4-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 164 | 4-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 165 | 4-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 166 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 167 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 168 | 4-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 169 | 4-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy | pyrrolidin-1-yl |
a a a a aaa aaa aaa • a a a aaa · aaa aa aaa aaaaaaa a a * a a a a a a a
| 170 | 4-fluorfenyl | 2-methoxyfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 171 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy | pyrrolidin-1-yl |
| 172 | 4-fluorfeny! | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | pyrrolidin-1 -yl |
Následuje schéma přípravy sloučenin patřící do prvního aspektu kategorie II podle předkládaného vynálezu. První stupeň zahrnuje využití meziproduktů typu III k zavedení jednotky R1 (v předkládaném příkladě 4-fluorfenyl) do molekuly. Meziproduktové ketony, jako jsou sloučeniny 11 se mohou použít v příští sekvenci k zavedení vybrané aminové jednotky do 6-polohy pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onového kruhového systému.
Obecné schéma pro meziprodukt typu ill
Reakční činidla a podmínky: (a) NaH, DMF, tm.
9
·*··«* ·* · »a
999 ta· a
9 9 · ··· · ··· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9·
9 9 99 9 9 9 *
Reakční činidla a podmínky: (d) O3, CH2CI2, DMS; -78 °C až tm., 18 hodin.
Příklad 5
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 11
Příprava 1-benzylesteru 2-řerc-butylesteru 4-methylenpyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 8
K suspenzi NaH (3,81 g, 95,4 mmol) v DMF (80 ml) se přidá po kapkách roztok N-Cbz-N'-Boc-hydrazinu (12,1 g, 45,4 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs se míchá okolo 20 minut, po kapkách se přidá 3-chlor-2-chlormethylpropen (5,8 ml, 50 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti dokud reakce není kompletní (TLC, přibližně 12 hodin). Reakční roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se extrahuje několikrát s rozpouštědlem. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a koncentrací se získá žádaný produkt jako čirý olej, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 1-benzylesteru 4-methylenpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 9
K roztoku surového 1-benzylesteru 2-řerc-butylesteru 4-methylenpyrazolidin1,2-dikarboxylové kyseliny, 8, (30 g) v methanolu (300 ml) se přidá po kapkách při 0 °C thionylchlorid. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Koncentrací reakční směsi ve vakuu se získá žlutý olej, který krystalizuje stáním a získá se 23 g (97% výtěžek) žádaného produktu jako HCI sůl.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methylenpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 10 »··· · v »
• » 9 9 » » * 9 9 * · ”9 9 9 9 ······· · 999
Hydroxid sodný (0,12 g, 3 mmol) se rozpustí ve směsi 1:2 voda/methylenchlorid (30 ml) za intenzivního míchání a poté následuje při teplotě místnosti přidání 1-benzylesteru 4-methylenpyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 9, (0,62 g, 2,8 mmol). Přidá se (4-fíuorfenyl)acetylchlorid (0,39 ml, 4,2 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin, načež se zředí vodou (10 ml) a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje s methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, suší a filtrují se. Koncentrací ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí přes oxid křemičitý (1:3 ethylacetát/hexan) a získá se 0,54 g (62% výtěžek) žádaného produktu.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 11
Plynný ozon se probublává směsí roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methylenpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 10, (0,28 g, 0,8 mmol) v methylenchloridu (15 ml) při -78 °C, dokud roztok zůstává modré barvy. Zdroj ozonu se odstraní, přidá se dimethylsufoxid (0,23 ml) a reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý olej se čistí na oxidu křemičitém (1:3 ethylacetát/hexan) a získá se 0,15 g (53% výtěžek) žádaného produktu jako čirý olej.
Jako templát pro zavedení žádané aminoskupiny do polohy 6 se mohou použít syntetické meziprodukty typu III, například sloučenina 11, jak je uvedeno v příkladu dále
Obecné schéma meziproduktů typu IV
Zavedení 6-aminové jednotky do struktury sloučenin zahrnující první aspekt analogů kategorie II
• *
Reakční činidla a podmínky: (e) Na(0AC)3BH, HOAc, THF, tm., 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (f) H2; Pd/C, MeOH.
Příklad 6
2-(4-Fluorfenyl)-1 -(4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1 -yl)ethanon 13
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 11, (0,14 g, 0,4 mmol) a morfolinu (0,038 ml, 0,43 mmol) v THF se při teplotě místnosti přidá Na(OAc)3BH (0,125 g, 0,6 mmol) a HOAc (0,22 ml, 0,4 mmol). Roztok se míchá 12 hodin a poté se rozdělí mezi diethylether a NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje několikrát s etherem a organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují se ve vakuu na čirý olej, který se znovu rozpustí v etheru a přidá se jeden ekvivalent etherové HCI a vznikne bílá pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací a izoluje se 100 mg (60% výtěžek) žádaného produktu jako HCI sůl.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1 -(4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1 -yl)ethanonu 13
HCI sůl benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 12, (100 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se Pd/C (5 mg). Roztok se hydrogenuje v Parrově® hydrogenační aparatuře po dobu 3 dnů, poté se odstraní katalyzátor filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 55 mg (81% výtěžek) žádaného produktu, jako hnědá pevná látka.
• · »··· ·· ·· · • · · · · · • · · · · · · • · ··· ······ • · · · · · • · · · · · ·
Jakmile je vybraná 6-aminová jednotka v poloze na 2-R1-substituované-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onové struktury, mohou být sestaveny segmenty finálních analogů, které zahrnují vybrané jednotky R za použití konvergentního syntetického stupně. Tento stupeň využívá meziproduktové sloučeniny typu V, mající následující vzorec:
a tím se zavede žádaná jednotka -OR3 do struktury, přičemž uvedené meziprodukty typu V se mohou připravit podle postupu uvedeném ve schématu dále.
Obecné schéma pro meziprodukt typu V
SCH3
O. ^OCHj
SCHj
Reakční činidla a podmínky: (a) SOCI2, MeOH; tm. 12 hodin.
O. , OCH,
O. .OCH-j
scHj hr so2ch3
15
Reakční činidla a podmínky (b) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm. 12 hodin.
O. OCH3
SO2CH3
Reakční činidla a podmínky: (c) fenol, NaH, THF; tm. 12 hodin.
• · o
OH
O.
Ν'
0'
Reakční činidla a podmínky: (d) NaOH MeOH/H2O; tm. 1,5 hodiny.
o
OH o,
Cl
Reakční činidla a podmínky: (e) oxalylchlorid, CH2CI2/DMF; tm. 2 hodiny.
Příklad 7
2-Fenoxypyrimidin-4-karbonylchlorid 18
Příprava methylesteru 2-methylsulfanylpyrímidín-4-karboxylové kyseliny 14
K suspenzi 2-methylsulfanylpyridin-4-karboxylové kyseliny (15 g, 88 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá po kapkách thíonylchlorid (25 ml). Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Roztok se koncentruje ve vakuu a zbylá žlutá pevná látka se přenese do methylenchloridu a novou koncentrací se získá 19 g (97% výtěžek) HCI soli žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava methylesteru 2-methansulfonylpyrimidin-4-karboxylové kyseliny 15
Vodný roztok (1 I) Oxonu® (211,7 g, 344 mmol) se přidá po kapkách při teplotě 0 °C k roztoku methylesteru 2-methylsulfanylpyridin-4-karboxylové kyseliny, 14, (19 g, 86,1 mmol) ve směsi 1 I methanolu a THV (1:1). Vzniklá suspenze se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se alkalizuje přidáním NaOH a znovu se extrahuje s rozpouštědlem. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá 18,4 g žádaného produktu jako žlutý olej.
• · · · • · ·· ·· · ·· ·
Příprava methylesteru 2-fenoxypyrimidin~4-karboxylové kyseliny 16
NaH (3,5 g 60% suspenze, 87,4 mmol) se přidá při teplotě místnosti k roztoku fenolu (8,23 g, 87,4 mmol) v THF (100 ml). K roztoku fenolu se přidá po kapkách methylester 2-methansulfonylpyrimidin-4-karboxylové kyseliny, 15, (6,3 g, 29,1 mmol) rozpuštěný v THF (60 ml). Reakční směs se míchá 12 hodin a poté se uhasí přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI. Vodná fáze se extrahuje s methylenchloridem a spojené organické vrstvy se suší, filtrují a koncentrují se ve vakuu a získá se surový olej, který se čistí na oxidu křemičitém (ethylacetát/hexan 2.3) a získá se 1,72 g (25% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 2-fenoxypyrimidin-4-karboxylové kyseliny 17
K roztoku methylesteru 2-fenoxypyrimidin-4-karboxylové ykseliny, 16, (1,72 g, 74,8 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá při teplotě místnosti 50% roztok NaOH (10 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbývající vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem. Vodná fáze se poté může opatrně okyselit s koncentrovanou HCI a vzniklá pevná sraženina se extrahuje s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší se a koncentrují se ve vakuu a získá se 0,95 g (60% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 2-fenoxypyrimidin-4-karbonylchloridu 18
K roztoku 2-fenoxypyrimidin-4-karboxylové kyseliny, 17, (0,19 g, 0,89 mmol) v methylenchloridu (10 ml) obsahující několik kapek DMF se přidá oxalylchlorid (0,1 ml). Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a koncentrací ve vakuu se získá žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Finální sekvence přípravy sloučenin, které zahrnují první aspekt analogů kategorie II podle předkládaného vynálezu se může provést postupem popsaným dále. Tento postup zahrnuje konvergentní stupeň, kde první polovina zahrnuje vybranou jednotku R1 a aminovou jednotku v poloze 6, například jako meziprodukt • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ··· ··*··
13, zatímco druhá polovina zahrnuje finální jednotku R již zavedenou do pyrimidinového kruhu, například jako v meziproduktu 18.
Reakční činidla a podmínky: (h) NaH, DMF; 0 °C, 2 hodiny.
Příklad 8
2-(4-Fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 20
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1-[4-morfolin-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanonu 19
2-Fenoxypyrimidin-4-karbonylchlorid, 18, (0,07 g, 0,28 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti k suspenzi 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolin-4-ylpyrazolidin-1-yl)ethanonu, 13, (0,06 g, 0,18 mmol) ve směsi roztoku 2:5 voda/CPECE (7 ml), obsahující NaOH (0,0112 g, 0,28 mmol). Roztok se míchá 18 hodin a poté se zředí s dalším množstvím roztoku 2:5 voda/CFFCh Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s dalším methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, • · suší, filtrují a koncentrují se ve vakuu a získá se hnědá pevná látka, která se čistí preparativní HPLC a získá se 0,021 g (23% výtěžek) žádaného produktu jako olejovitá pevná látka.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 20
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-1 -[4-morfolin-4-yl-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanonu, 19, (0,2 g, 0,4 mmol) v DMF (10 ml) se při 0 °C přidá NaH (0,024 g, 0,6 mmol) a vzniklý roztok se míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a extrahuje se vodou, suší se a opětnou koncentrací se získá 37 mg (20% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Postupem popsaným shora se mohou připravit následující sloučeniny z prvního aspektu kategorie II.
2-(4-Fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on 1H NMR (CDCI3i 300 MHz) δ 1,61 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 3,70-3,99 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26-7,41 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. intenzita) 491,9 (100, M+ + H). Analýza, vypočteno pro C26H23F2N5O3 0,5H2O: C, 62,39; H 4,83, N, 13,99. Nalezeno: C, 62,02; H, 4,38;
N, 13,62.
Druhý aspekt analogů kategorie II se týká sloučenin majících obecný vzorec:
...........
• · ··· · · · ··· ·· · · · · · · ··· « e ··· ······* ···· ···· ·· · ·· · • · ·· · · · ·· · kde R je aminová jednotka indikovaná ve vzorci. Analogy tabulky IV obsahují jednotky R mající vzorec -NHC(HR5b)R6 kde R4a je vodík a R1, R5a, R6, R9a a R9b mají význam popsaný v tomto dokumentu.
Tabulka IV
| Číslo | R1 | -Ř56 | Rb | R9a | R® |
| 173 | 4-fluorfenyl | H | fenyl | H | H |
| 174 | 4-fluorfenyl | H | 4-fluorfenyl | H | H |
| 175 | 4-fluorfenyl | H | 2-aminofenyl | H | H |
| 176 | 4-fluorfenyl | H | 2-methylfenyl | H | H |
| 177 | 4-fluorfenyl | H | 4-methylfenyl | H | H |
| 178 | 4-fluorfenyl | H | 4-methoxyfenyl | H | H |
| 179 | 4-fluorfenyl | H | 4-(propansulfonyl)fenyl | H | H |
| 180 | 4-fluorfenyl | H | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | H | H |
| 181 | 4-fluorfenyl | H | pyridin-2-yl | H | H |
| 182 | 4-fluorfenyl | H | pyridin-3-yl | H | H |
| 183 | 4-fluorfenyl | methyl | fenyl | H | H |
| 184 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-fluorfenyl | H | H |
| 185 | 4-fluorfenyl | methyl | 2-aminofenyl | H | H |
| 186 | 4-fluorfenyl | methyl | 2-methylfenyl | H | H |
| 187 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-methylfenyl | H | H |
| 188 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-methoxyfenyl | H | H |
| 189 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-(propansulfonyl)fenyl | H | H |
| 190 | 4-fluorfenyl | methyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | H | H |
| 191 | 4-fluorfenyl | methyl | pyridin-2-yl | H | H |
| 192 | 4-fluorfenyl | methyl | pyridin-3-yl | H | H |
| 193 | 4-fluorfenyl | H | fenyl | methyl | methyl |
| 194 | 4-fluorfenyl | H | 4-fluorfenyl | methyl | methyl |
| 195 | 4-fluorfenyl | H | 2-aminofenyl | methyl | methyl |
| 196 | 4-fluorfenyl | H | 2-methylfenyl | methyl | methyl |
| 197 | 4-fluorfenyl | H | 4-methylfenyl | methyl | methyl |
| 198 | 4-fluorfenyl | H i | 4-methoxyfenyl | methyl | methyl |
| 199 | 4-fluorfenyl | H | 4-(propansulfonyl)fenyl | methyl | methyl |
| 200 | 4-fluorfenyl | H | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | methyl | methyl |
| 201 | 4-fluorfenyl | H | pyridin-2-yl | methyl | methyl |
| 202 | 4-fluorfenyl | H | pyridin-3-yl | methyl | methyl |
| 203 | 4-fluorfenyl | methyl | fenyl | methyl | methyl |
| 204 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-fluorfenyl | methyl | methyl |
| 205 | 4-fluorfenyl | methyl | 2-aminofenyl | methyl | methyl |
| 206 | 4-fluorfenyl | methyl | 2-methylfenyl | methyl | methyl |
| 207 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-methylfenyl | methyl | methyl |
| 208 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-methoxyfenyl | methyl | methyl |
| 209 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-(propansulfonyl)fenyl | methyl | methyl |
| 210 | 4-fluorfenyl | methyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | methyl | methyl |
| 211 | 4-fluorfenyl | methyl | pyridin-2-yl | methyl | methyl |
| 212 | 4-fluorfenyl | methyl | pyridin-3-yl | methyl | methyl |
| 213 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | fenyl | H | H |
| 214 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-fluorfenyl | H | H |
| 215 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 2-aminofenyl | H | H |
| 216 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 2-methylfenyl | H | H |
| 217 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-methylfenyl | H | H |
| 218 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-methoxyfenyl | H | H |
| 219 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-(propansulfonyl)fenyl | H | H |
| 220 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | H | H |
| 221 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | pyridin-2-yl | H | H |
| 222 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | pyridin-3-yl | H | H |
| 223 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | fenyl | methyl | methyl |
| 224 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-fluorfenyl | methyl | methyl |
| 225 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 2-aminofenyl | methyl | methyl |
| 226 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 2-methylfenyl | methyl | methyl |
| 227 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-methylfenyl | methyl | methyl |
| 228 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-methoxyfenyl | methyl | methyl |
| 229 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 4-(propansulfonyl)fenyl | methyl | methyl |
| 230 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | methyl | methyl |
• · • · • · · · ··· ··· ··· «· · · · · · · · * · ·· « · · ······· ····· ··· .· ·· * ·· · ·· ·· ·· · · · ·
| 231 | 4-fluorfenyl | -CO2CH3 | pyridin-2-yl | methyl | methyl |
| 232 | 4-fluorfenyl | -co2ch3 | pyridin-3-yl | methyl | methyl |
Sloučeniny, které zahrnují druhý aspekt analogů kategorie II, kde Rje aminová jednotka, se mohou připravit podle schématu popsaném dále, vycházeje z obecného meziproduktu 11. V následujících příkladech R9a a R9b jsou vždy methyl a Rje (S)-(1-fenyl)ethylaminoskupina.
Reakční činidla a podmínky: (a) Na(OAc3)3BH, HOAc, THF; tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (c) NaOH: CH2CI2/voda, tm. 12 hodin.
CH3 n
CH3
CH3 • ·
Reakční činidla a podmínky: (d) NaH, DMF; 0 °C až tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (e) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (f) toluen, 140 °C, 12 hodin.
Příklad 9
6-Dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on 26
Příprava benzylesteru 4-dimethylamino-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny 21
K roztoku benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 11, (3,6 g, 10 mmol) a dimethylaminu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol) v THF se při teplotě místnosti přidá Na(OAc)3BH (3,1 g, 15 mmol) a HOAc (0,6 g, 10 mmol). Roztok se míchá 12 hodin a poté se rozdělí mezi dietyhlether a NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje několikrát s etherem a organické vrstvy se spojí, suší se a koncentrují se ve vakuu a získá se čirý olej, který se znovu rozpustí v etheru a přidá • · • · · · · · · *·· ·«·* · ·· ··· ·····«· • · · · · · · Λ • · · · · · · se jeden ekvivalent etherové HCI a získá se bílá pevná látka Tato bílá pevná látka se sebere filtrací a získá se žádaný produkt jako hydrochloridová sůl.
Příprava 1 -(4-dimethylaminopyrazolidin-1 -yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanonu 22
HCI benzylesteru 4-dimethylamino-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 21, (4,22 g, 10 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se Pd/C (100 mg). Roztok se poté hydrogenuje v Parrově® hydrogenační aparatuře 18 hodin, načež se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava 1 -[4-dimethylamino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin~4-karbonyl)pyrazolidin-1 -yl]-2-(4-fluorfenyl)ethanonu 23
K roztoku 1-(4-dimethylaminopyrazolidin-1-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanonu, 22, (2,5 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 2-methylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (3,7 g, 20 mmol) a poté se přidá po kapkách 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (35 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se s vodou (100 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje s dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se žádaný produkt.
Příprava 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 24
1-[4-Dimethylamino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]-2-(4-f!uorfenyl)ethanon, 23, (4,0 g, 10 mmol) se rozpustí v THF (75 ml). Tento roztok se poté přidá po kapkách kanylou k suspenzi NaH (0,440 g 60% disperze v minerálním oleji, 11 mmol) při teplotě 30 °C. Reakční směs se poté pomalu zahřeje během 3 hodin na 0 °C. Reakce se uhasí s NH4CI (nasycený vodný roztok) (15 ml).
• · φ
Směs se míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí s tetrahydrofuranem (250 ml) a směs se filtruje přes Celit. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se olej. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylalkohol/ethylacetát) a získá se žádaný produkt.
Příprava 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 25
K roztoku 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 24, (3,9 g, 10 mmol) ve směsi THF:methanol (150 ml směsi 1:1) se přidá po kapkách roztok Oxonu® (peroxymonosulfát draselný) (24,3 g, 39,5 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zředí se vodným NaHCO3 a extrahuje se třikrát s ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují se ve vakuu a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 26
Roztok surového 6-dimethylamino-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu, 25, připraven jak je popsán shora (4,2 g, 10 mmol) a (S)-(-)-a-methylbenzylaminu (45,2 ml, 351 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 140 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí na oxidu křemičitém (1:1 EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt.
Kategorie III sloučenin inhibujících uvolňování zánětlivého cytokinú podle předkládaného vynálezu má obecnou strukturu následujícího vzorce:
• · • · · přičemž jejich první aspekt se týká etherových analogů majících vzorec:
kde jednotky R a R1 jsou definovány dále v tabulce IV dále
Tabulka IV
| Číslo | R1 | R |
| 233 | 4-fluorfenyl | fenoxy |
| 234 | 4-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy |
| 235 | 4-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy |
| 236 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy |
| 237 | 4-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy |
| 238 | 4-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 239 | 4-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 240 | 4-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy |
| 241 | 4-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy |
| 242 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenoxy |
| 243 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenoxy |
| 244 | 4-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy |
| 245 | 4-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 246 | 4-fluorfenyl | 2-methoxyfenoxy |
| 247 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy |
| 248 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
| 249 | 3-fluorfenyl | fenoxy |
| 250 | 3-fluorfenyl | 2-fluorfenoxy |
| 251 | 3-fluorfenyl | 3-fluorfenoxy |
| 252 | 3-fluorfenyl | 4-fluorfenoxy |
| 253 | 3-fluorfenyl | 2,6-difluorfenoxy |
• ·
| 254 | 3-fluorfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 255 | 3-fluorfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 256 | 3-fluorfenyl | 2-trifluormethylfenoxy |
| 257 | 3-fluorfenyl | 4-trifluormethylfenoxy |
| 258 | 3-fluorfenyl | 2-methylfenoxy |
| 259 | 3-fluorfenyl | 4-methylfenoxy |
| 260 | 3-fluorfenyl | 2,4-dimethylfenoxy |
| 261 | 3-fluorfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 262 | 3-fluorfenyl | 2-methoxyfenoxy |
| 263 | 3-fluorfenyl | 4-methoxyfenoxy |
| 264 | 3-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
| 265 | 3-trifluormethylfenyl | fenoxy |
| 266 | 3-trifluormethylfenyl | 2-fluorfenoxy |
| 267 | 3-trifluormethylfenyl | 3-fluorfenoxy |
| 268 | 3-trifluormethylfenyl | 4-fluorfenoxy |
| 269 | 3-trifluormethylfenyl | 2,6-difluorfenoxy |
| 270 | 3-trifluormethylfenyl | 2-kyanofenoxy |
| 271 | 3-trifluormethylfenyl | 3-kyanofenoxy |
| 272 | 3-trifluormethylfenyl | 2-trifluormethylfenoxy |
| 273 | 3-trifluormethylfenyl | 4-trifluormethylfenoxy |
| 274 | 3-trifluormethylfenyl | 2-methylfenoxy |
| 275 | 3-trifluormethylfenyl | 4-methylfenoxy |
| 276 | 3-trifluormethylfenyl | 2,4-dimethylfenoxy |
| 277 | 3-trifluormethylfenyl | 3-N-acetylaminofenoxy |
| 278 | 3-trifluormethylfenyl | 2-methoxyfenoxy |
| 279 | 3-trifluormethylfenyl | 4-methoxyfenoxy |
| 280 | 3-trifluormethylfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl |
Sloučeniny, které zahrnují první aspekt kategorie III sloučenin se mohou připravit podle schématu uvedeném dále, za využití meziproduktu 8 jako konvenčního výchozího materiálu.
• · · » · » » · · • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · «
Bocr\=
Boc„
Cbz
Cbz
I /=0 •oy
27
Reakční činidla a podmínky: (a) O3, CH2CI2, THF; -78 °C 20 minut, tm. 12 hodin.
Boc..
'N-\
I /=O
Boc^ b
Cbz
Cbz
28
Reakční činidla a podmínky: (b) BH3:DMS, THF; -78 °C 40 minut.
Boc.
Cbz' .O-™
Reakční činidla a podmínky: (c) (CH3)3CCOCI, pyridin, DMAP; tm. 12 hodin.
o
X
C(CH3)3 d x r\_QZ^c(CHj)3
Cbz^-7“
Reakční činidla a podmínky: (d) SOCI2, MeOH; 0 °C až tm. 12 hodin.
o
Kec»,,, ý
O
O
X
Reakční činidla a podmínky: (e) Et3N při 0 °C; RCO2H při tm., EDCI, CH2CI2; 0 °C až tm. 12 hodin.
o x<
• ·
Reakční činidla a podmínky: (f) H2:Pd/C, MeOH; tm. 6 hodin.
o c(Crtj)3
CK Λ
N
O
C(C(-fe)3
Reakční činidla a podmínky: (g) NaOH:CH2CI2/voda, tm. 12 hodin.
o o
C(Chb)3
O λ
o
C(CH3)3
Reakční činidla a podmínky: (h) NaH, DMF; 0 °C až tm. 3 hodiny.
C(CH3)3
o
X o
C(C^)3
Reakční činidla a podmínky: (i) Oxon®, MeOH/THF/H2O; tm. 12 hodin.
c(CH3)3
Reakční činidla a podmínky: (j) fenol, báze, 0 °C až tm. 1 hodina.
• · · · * «
Příklad 10
2-(4-Fluorfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-ajpyrazol-1-on 36
Příprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-oxopyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 27
-Benzylester 2-terc-butylester 4-methylenpyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 8, (23,9 g, 75,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Roztok se ochladí na -78 °C a proplachuje se kyslíkem 5 minut. Roztokem se prohání plynný ozon, dokud trvá tmavě modrá barva roztoku (přibližně 20 minut). Roztok se propláchne kyslíkem a argonem a poté se přidá 40 ml dimethylsulfidu. Chladící lázeň se odstaví a roztok se míchá při teplotě okolí 12 hodin. Reakční roztok se koncentruje ve vakuu a vzniklý olej se čistí přes oxid křemičitý (3:1 až 2:1 hexan/ethylacetát) a získá se 13,5 g (56% výtěžek) žádaného produktu jako viskózní čirý olej.
Příprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-hydroxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 28
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-oxopyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny,
27, (5,0 g, 15,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Injekční stříkačkou se po kapkách přidá 5,0 M roztok komplexu boran-dimethylsulfid v etheru (6,24 ml, 31,2 mmol). Po 40 minutách při teplotě -78 °C se reakce uhasí pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se nechá zahřát za intenzivního míchání na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí s dichlormethanem (200 ml). Směs se promyje s vodou (150 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vodou a solankou. Spojené vodné vrstvy se extrahují s dichlormethanem (200 ml), vodou (150 ml), NaCI (nasycený) • · · · « · (200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 4,66 g (93% výtěžek) a získá se žádaný produkt, jako čirý viskózní olej.
Příprava 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-(2,2-dimethylpropionyíoxy)pyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 29
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-hydroxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 28, (1,42 mg, 4,40 mmol) se rozpustí v pyridinu (22 ml). Přidá se 4-dimethylaminopyridin (10 mg) a poté trimethylacetylchlorid (1,63 ml, 13,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 12 hodin. Zakalená reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a získá se bílý zbytek. Ke zbytku se přidá dichlormethan (75 ml) a směs se promyje s 1,0 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (75 ml), spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (75 ml), vodou (75 ml), solankou (75 ml) a poté se suší, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá surový produkt. Tento surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (4:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 1,76 g (98% výtěžek) žádaného produktu, jako čirý, viskózní olej.
Příprav 1-benzylesteru 2-terc-butylesteru 4-(2,2-dimethyipropionyloxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny 30
1-Benzylester 2-terc-butylester 4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 29, (1,76 g, 4,33 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá thionylchlorid (3,16 mí, 43,3 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 12 hodin. Reakční roztok se koncentruje ve vakuu a získá se 1,45 g (98% výtěžek) žádaného produktu ve formě HCI soli jako ne zcela bílá pevná látka.
Příprava 1 -benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyí)acetyl]-4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 31
-Benzylester 4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 30, (1,45 g, 4,23 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (21 ml). Roztok se ochladí na 0 • · • · · · * ·*·«·*» ···· ·· » · ·· · · ·· · · · °C a injekční stříkačkou se přidá po kapkách triethylamin (1,30 ml, 9,31 mmol). Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pokračuje míchání po dobu 20 minut. Přidá se kyselina 4-fluorfenyloctová (848 mg, 5,50 mmol). Směs se míchá 5 minut a poté se přenese kanylou do roztoku hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v dichlormethanu (21 ml) udržovaném na teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá a mírně zahřívá na teplotu místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se promyje s 5% vodným roztokem Na2CO3 (2 x 50 ml). Spojené vodné fáze se extrahují několikrát s dichlormethanem (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (2:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 1,71 g (91% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 1 -[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 32
1-Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(2,2-dimethylpropionyloxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 31, (1,71 g, 3,86 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml). Nádoba se propláchne dusíkem a naplní se 10% palladiem na uhlí (300 mg). Obsah reakční nádoby se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod 0,101 MPa plynného vodíku po dobu 6 hodin. Nádoba se propláchne dusíkem a reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 1,18 g (98% výtěžek) žádaného produktu jako hnědá pevná látka.
Příprava 1-[2-(4-fluorfenyl)acetylJ-2-(methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 33
K roztoku 1-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 32, (427 mg, 1,79 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá 2-methylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (676 mg, 3,58 mmol) a poté se po kapkách přidá 1,0 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí s dichlormethanem (25 ml) a promyje se vodou (25 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje s dichlorme• * · thanem (25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se 464 mg (96,6% výtěžek) žádaného produktu jako hnědý, viskózní olej.
Příprava 6-(4-fluorfenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 34
1-[2-(4-Fluorfenyl)acetyl]-2-(methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolídín-4-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 33, (300 mg, 0,651 mmol) se rozpustí v THF (6 ml). Tento roztok se přidá po kapkách kanylou k suspenzi NaH (29 mg 60% disperze v minerálním oleji, 0,716 mmol) při teplotě -30 °C. Reakční směs se pomalu zahřeje během 3 hodin na 0 °C. Reakční směs se uhasí s NH4CI (nasycený vodný roztok) (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti, poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí s tetrahydrofuranem (50 ml) a směs se filtruje přes Celit. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se oranžový olej. Surový produkt se čistí přes oxid křemičitý (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylaíkohol/ethylacetát) a získá se 87 mg (30% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka.
Příprava 6-(4-fluorfenyl)-7-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-yl esteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny 35
6-(4-Fluorfenyl)-7-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 34, (96 mg, 0,217 mmol) se rozpustí v chloroformu (2 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a ke žluté suspenzi se přidá po kapkách roztok 3-chlorperbenzoové kyseliny (117 mg, cca 77% čistoty, 0,521 mmol) v chloroformu (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 3 hodiny a poté při teplotě místnosti 12 hodin. Žlutě zbarvený reakční roztok se promyje s NaHSO3 (nasycený vodný roztok) (2x15 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s chloroformem (2x15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s NaHCO3 (nasycený vodný roztok) (20 ml), suší se, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá 50 mg (48% výtěžek) žádaného produktu jako žlutý olej.
« · • ·»· ·· ·· • · · ·
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 36
Roztok 6-(4-fluorfenyl)-7-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-5-oxo-2,3-dihydro-1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny, 35, (50 mg, 0,105 mmol) v THF (1 ml) se pomalu kanyluje do roztoku fenolátu sodného v THF (1 ml) při 0 °C. Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se uhasí NH4CI (nasycený vodný roztok) (500 μΙ). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se zředí přenesením do ethylacetátu (15 ml). Roztok se promyje s vodou (20 ml) a 5% vodným roztokem Na2CO3 (20 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují s ethylacetátem (25 ml) a solankou (20 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylalkohol/ethylacetát) a získá se 9 mg (21% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H); HRMS m/z vypočteno pro C22Hi8FN4O3 (MH+) 405,1363, nalezeno 405,1365.
Tento postup se může použít pro přípravu analogů kategorie III prvního aspektu, kde R8 je C1-C4 alkyl. Konverzí meziproduktu 28 na meziprodukt typu IV, například methoxyanalog 37, následujícím postupem může formulátor sestavit analogy kategorie III s 6-alkoxy kruhem .
37
Reakční činidla a podmínky: CH3I, Ag2O; DMF; tma, tm. 12 hodin.
Příklad 11 ·»·· ·* * te
Příprava 1-benzylesteru 2-řerc-butylesteru 4-methoxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny 37
1-Benzylester 2-řerc-butylester methoxypyrazolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (40 ml). Přidá se methyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a poté oxid stříbrný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba se potáhne folií a míchá se 12 hodin za nepřítomnosti světla. Reakční směs se vlije do etheru (150 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se promyje s vodou (2 x 150 ml) a solankou (150 ml), suší se, filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se 2,58 g (97% výtěžek) žádaného produktu jako žlutý, čirý olej.
Druhý aspekt analogů III kategorie se týká struktury mající R2 substituent v 6-poloze pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onového kruhového systému a obsahuje karbonylovou jednotku vybranou ze skupiny obsahující -(CH2)jCO2R10; “(CH2)jOCO2R10; -(CH2)jCON(R10)2; a -(CH2)jOCON(R10)2, kde R10 má stejný význam jak je definováno shora. Neomezující příklad analogu podle druhého aspektu III kategorie má vzorec.
J y~N(Ri°)2
Tabulka VII ilustruje příklady tohoto aspektu podle předkládaného vynálezu, kde dvě jednotky R10 spolu tvoří kruh.
Tabulka VII
| Číslo | R1 | R3 | Rrokruh |
| 281 | 4-fluorfenyl | fenyl | morfolin-1-yl |
| 282 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenyl | morfolin-1-yl |
| 283 | 4-fluorfenyl | 2-aminofenyl | morfolin-1-yl |
| 284 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenyl | morfolin-1-yl |
| 285 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenyl | morfolin-1-yl |
| 286 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenyl | morfolin-1-yl |
| 287 | 4-fluorfenyl | 4-propansulfonyl)fenyl | morfolin-1-yl |
| 288 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | morfolin-1-yl |
| 289 | 4-fluorfenyl | pyridin-2-yl | morfolin-1-yl |
| 290 | 4-fluorfenyl | pyridin-3-yl | morfolin-1-yl |
| 291 | 4-fluorfenyl | fenyl | piperidin-1 -yl |
| 292 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenyl | piperidin-1 -yl |
| 293 | 4-fluorfenyl | 2-aminofenyl | piperidin-1-yl |
| 294 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenyl | piperidin-1-yl |
| 295 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenyl | piperidin-1-yl |
| 296 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenyl | piperidin-1-yl |
| 297 | 4-fluorfenyl | 4-propansulfonyl)fenyl | piperidin-1-yl |
| 298 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | piperidin-1-yl |
| 299 | 4-fluorfenyl | pyridin-2-yl | piperidin-1-yl |
| 300 | 4-fluorfenyl | pyridin-3-yl | piperidin-1-yl |
| 301 | 4-fluorfenyl | fenyl | piperazin-1 -yl |
| 302 | 4-fluorfenyl | 4-fluorfenyl | piperazin-1-yl |
| 303 | 4-fluorfenyl | 2-aminofenyl | piperazin-1-yl |
| 304 | 4-fluorfenyl | 2-methylfenyl | piperazin-1-yl |
| 305 | 4-fluorfenyl | 4-methylfenyl | piperazin-1-yl |
| 306 | 4-fluorfenyl | 4-methoxyfenyl | piperazin-1-yl |
| 307 | 4-fluorfenyl | 4-propansulfonyl)fenyl | piperazin-1 -yl |
| 308 | 4-fluorfenyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | piperazin-1-yl |
| 309 | 4-fluorfenyl | pyridín-2-yl | piperazin-1-yl |
| 310 | 4-fluorfenyl | pyridin-3-yl | piperazin-1-yl |
Jak je popsáno v tomto dokumentu shora, postup přípravy sloučenin zahrnutých v prvním aspektu kategorie III zahrnuje finální stupeň, kde se O-chránící skupina, mezi jiným, -C(O)C(CH3)3 odstraní během stejného stupně, který přidává jednotku -OR3 do struktury, například konverzí 35 na 36. Pro analogy druhého • · • · aspektu se použije následující postup, jak je uveden dále, k přípravě analogů, kde jedna z jednotek R2 v 6-poloze je karbonylová jednotka, jak je popsáno v tomto dokumentu pod druhým aspektem kategorie III.
Následující schéma začíná s meziproduktem 11, připraveným jak je popsáno shora.
Reakční činidla a podmínky: (a) BH3:DMS, THF; -78 °C 1 hodina.
F.
b
O
Cbz' .CA
Reakční činidla a podmínky: (b) p-nitrofenylchlorformiát, CH2CI2, pyridin, 0 °C 1 hodina, tm. 12 hodin.
Reakční činidla a podmínky: (c) morfolin, tm. 1,5 hodiny.
o
N O • · • · * · · ··· ··· • · · · · · · · ··· • · ··« ··«···· ···· ·· ·· · ·· ·
Reakční činidla a podmínky: (e) 1N NaOH, CH2CI2.
N O
N O
Reakční činidla a podmínky: (f) NaH, THF, DMF: -10 °C 1 hodina, 0 °C 2 hodiny.
Příklad 12
6-(4-Fuorfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)~2,3-díhydro-1/7,5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny 43
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 38
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-oxopyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 11, (1,0 g, 2,81 mmol) se rozpustí v THF (30 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Po kapkách se přidá 5,0 M roztok komplexu boran-dimethylsulfid v etheru (1,2 ml, 5,61 mmol). Po jedné hodině při teplotě -78 °C se reakční směs uhasí pomalým přidáním NH4CI (nasycený vodný roztok) (10 ml). Chladící lázeň se odstaví a směs se nechá • · ··· · · · · * · ·· · · · · · · · » · • · · · · ······· · · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· · · · · ohřát na teplotu místnosti za intenzivního míchání. THF se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí s vodou (50 ml). Směs se extrahuje s ethylacetátem (2 x 100 ml), suší se, filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se žlutý olej, který se čistí na oxidu křemičtém (1:1 až 1:2 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se 731 mg (73% výtěžek) jako čirý, viskózní olej.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny 39
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 38, (366 mg, 1,02 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a v jedné části se přidá p-nitrofenylchlorformiát (411 mg, 2,04 mmol).
Roztok se míchá při teplotě 0 °C a přidá se pyridin (198 μΙ, 2,45 mmol). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou (40 ml) a extrahuje se s dichlormethanem (40 ml). Organická vrstva se promyje 0,5 N NaOH (2 x 40 ml). Spojené vodné vrstvy se zpětně extrahují s dichlormethanem (30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (30 ml), suší se, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (3:1 až 2:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se 462 mg (86% výtěžek) žádaného produktu jako bílá pěna.
Příprava 1-benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 40
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-nitrofenoxykarbonyloxy)pyrazolidin1-karboxylové kyseliny, 39, (462 mg, 0,882 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (9 ml). Přidá se morfolin (770 μΙ, 8,82 mmol) a reakční směs se bezprostředně zbarví do žluté barvy. Směs se míchá okolo 1,5 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se zředí s dichlormethanem (20 ml) a promyje se s 5% roztokem Na2CO3 (2 x 20 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují s dichlormethanem (20 ml), organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, solankou a suší se. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a získá se 414 mg žádaného produktu jako čirý olej.
• · • ·
Příprava 1 -[2-(4-fluorfenyl)acetyljpyrazofidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 41
1-Benzyloxykarbonyl-2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny, 40, (512 mg, 1,09 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a nádoba se propláchne dusíkem a poté se přidá 10% palladium na uhlí (103 mg). Reakční směs se intenzivně míchá a hydrogenuje se při 0,101 MPa po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu, promyje se ethylacetátem (100 ml) a koncentrací ve vakuu se získá 354 mg žádaného produktu jako bílý prášek.
Příprava 1-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 42
-[2-(4-Fluorfenyl)acetyl]pyrazolidin-4-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny, 41, (354 mg, 1,05 mmol) a 2-fenoxypyrimidin-4-karbonylchlorid, 18, (345 mg, 1,47 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Po kapkách a za intenzivního míchání se při teplotě místnosti přidá 1,0 N NaOH. Reakce se nechá probíhat po dobu 12 hodin, načež se přidá další chlorid kyseliny, 18, a míchání pokračuje 3 hodiny. Přidá se další chlorid kyseliny, 18, (83 mg) a míchání pokračuje dalších 12 hodin. Poté se reakční směs zředí s dichlormethanem (50 ml) a promyje se vodou (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s NaHCO3 (nasycený) (50 ml) a solankou (50 ml), suší se, filtrují a po zahuštění se získá hnědý olej. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (100% ethylacetát až 5% methylalkohol/ethylacetát) a získá se 348 mg (61% výtěžek) žádaného produktu jako viskózní olej.
Příprava 6-(4-fluorfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny 43
Roztok 1-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-2-(2-fenoxypyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-4-ylesteru morfolin-4-karboxylové kyseliny, 42, (154 mg, 0,287 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá po kapkách k -10 °C suspenzi hydridu sodného (16,4 mg 60% disperze v minerálním oleji, 0,410 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po jedné hodině • ·
.......
při teplotě -10 °C se reakční směs zahřívá na 0 °C po dobu 2 hodin. Oranžově zbarvený roztok se poté pomalu zalije přidáním nasyceného roztoku NH4CI (400 μΙ). Chladící lázeň se odstraní a roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v THF (25 ml) a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí preparativní HPLC a získá se 47 mg (32% výtěžek) žádaného produktu jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 9H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,30 (m, 8H); HRMS m/z vypočteno pro C27H25FN5O5 (MH+) 518,1840, nalezeno 518,1815.
Třetí aspekt analogů kategorie III se týká aminových analogů, majících obecný vzorec:
kde jednotky R jsou aminy mající vzorec -NH[CHR5b]R6 a R1, R5b, R6 a R9 jsou popsány dále v tabulce Vlil.
Tabulka Vlil
| Číslo | R1 | R56 | Rtí | Rb |
| 311 | 4-fluorfenyl | H | fenyl | methyl |
| 312 | 4-fluorfenyl | H | 4-fluorfenyl | methyl |
| 313 | 4-fluorfenyl | H | 2-aminofenyl | methyl |
| 314 | 4-fluorfenyl | H | 2-methylfenyl | methyl |
| 315 | 4-fluorfenyl | H | 4-methylfenyl | methyl |
| 316 | 4-fluorfenyl | H | 4-methoxyfenyl | methyl |
| 317 | 4-fluorfenyl | H | 4-(propansulfonyl)fenyl | methyl |
| 318 | 4-fluorfenyl | H | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | methyl |
| 319 | 4-fluorfenyl | H | pyridin-2-yl | methyl |
| 320 | 4-fluorfenyl | H | pyridin-3-yl | methyl |
| 321 | 4-fluorfenyl | H | H | methyl |
| 322 | 4-fluorfenyl | H | methyl | methyl |
| 323 | 4-fluorfenyl | H | ethyl | methyl |
| 324 | 4-fluorfenyl | H | vinyl | methyl |
| 325 | 4-fluorfenyl | H | cyklopropyl | methyl |
| 326 | 4-fluorfenyl | H | cyklohexyl | methyl |
| 327 | 4-fluorfenyl | H | methoxymethyl | methyl |
| 328 | 4-fluorfenyl | H | methoxyethyl | methyl |
| 329 | 4-fluorfenyl | H | 1 -hydroxy-1 -methylethyl | methyl |
| 330 | 4-fluorfenyl | H | -co2h | methyl |
| 331 | 4-fluorfenyl | methyl | fenyl | methyl |
| 332 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-fluorfenyl | methyl |
| 333 | 4-fluorfenyl | methyl | 2-aminofenyl | methyl |
| 334 | 4-fluorfenyl | methyl | 2-methylfenyl | methyl |
| 335 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-methylfenyl | methyl |
| 336 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-methoxyfenyl | methyl |
| 337 | 4-fluorfenyl | methyl | 4-(propansulfonyl)fenyl | methyl |
| 338 | 4-fluorfenyl | methyl | 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl | methyl |
| 339 | 4-fluorfenyl | methyl | pyridin-2-yl | methyl |
| 340 | 4-fluorfenyl | methyl | pyridin-3-yl | methyl |
| 341 | 4-fluorfenyl | methyl | H | methyl |
| 342 | 4-fluorfenyl | methyl | methyl | methyl |
| 343 | 4-fluorfenyl | methyl | ethyl | methyl |
| 344 | 4-fluorfenyl | methyl | vinyl | methyl |
| 345 | 4-fluorfenyl | methyl | cyklopropyl | methyl |
| 346 | 4-fluorfenyl | methyl | cyklohexyl | methyl |
| 347 | 4-fluorfenyl | methyl | methoxymethyl | methyl |
| 348 | 4-fluorfenyl | methyl | methoxyethyl | methyl |
| 349 | 4-fluorfenyl | methyl | 1 -hydroxy-1 -methylethyl | methyl |
• · • · · · · · • ··· · ··· • ······· ···· « · · · · ·
| 4-fluorfenyl | methyl | -CO2H | methyl |
Analogy, které zahrnují třetí aspekt kategorie III podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití postupu popsaném dále, vycházeje z meziproduktu 28.
Boc^
BoCx
Cbz 'rr\
I Y—OH
-N^/
-*· i )— 0CH3
Cbzx
44
Reakční činidla a podmínky: (a) CH3I, Ag2O, DMF, tma, tm., 12 hodin.
Boc^
Cbz'
->- I )—OCH3
Cbz
Reakční činidla a podmínky: (b) SOCI2, MeOH; 0 °C až tm., 12 hodin.
Cbz' o
OCHj
OCHj
Reakční činidla a podmínky: (d) H2: Pd/C, MeOH; tm., 3 hodiny.
0CH3
OChfe ···· *· ·· • · « · • · · · · • · · · · ·
Reakční činidla a podmínky: (e) NaOH: CH2CI2/voda, tm., 4 hodiny.
OCHa
Reakční činidla a podmínky: (f) NaH, DMF; 0 °C až tm., 2 hodiny.
Reakční činidla a podmínky: (g) m-chlorperbenzoová kyselina; CH2CI2; tm., 30 minut.
Reakční činidla a podmínky: (h) toluen: 120 °C 2 hodiny.
Příklad 13
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)pyrimidi-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo]pyrazol-1 -on 51 • · • · · · · · · · · * · ·· · · · ······· ····
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 44
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-hydroxypyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 28, (2,55 g, 7,91 mmol) se rozpustí v dimethylformmaidu (40 ml). Přidá se methyljodid (1,97 ml, 31,6 mmol) a poté oxid stříbrný (3,67 g, 15,8 mmol). Nádoba ze povleče fólií a míchá se přes noc za nepřítomnosti světla. Reakční směs se vlije do etheru (150 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti a poté se filtruje přes polštářek Celitu. Filtrát se promyje s vodou (2 x 150 ml) a solankou (150 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2,58 g (97% výtěžek) žádaného produktu, jako žlutý čirý olej.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-methoxy)pyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 45
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 44, (2,57 g, 7,64 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (75 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá thionylchlorid (5,58 ml, 76,4 mmol) a reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční roztok se koncentruje ve vakuu a získá se 2,07 g (99% výtěžek) žádaného produktu jako HCI sůl jako ne zcela bílá pevná látka.
Příprava benzylesteru 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny 46
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-(4-methoxy)pyrazolidin-1-karboxylové kyseliny, 45, (8,81 g, 32,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). Přidá se 4-fluorfenylacetylchlorid (5,31 g, 38,8 mmol) a poté 0,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (150 ml). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Reakční směs se zředí s dichlormethanem (200 ml) a promyje se vodou (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a solankou (250 • · · · • · · ··· ··· • · · * · * · « « * # ·· · · · ······· ···· ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 12,0 g žádaného produktu jako viskózní, nahnědlý olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1 -(4-methoxypyrazolidin-1 -yl)ethanonu 47
Benzylester 2-[2-(4-fluorfenyl)acetyl]-4-methoxypyrazolidin-1 -karboxylové kyseliny, 46, (12,0 g, 32,2 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (300 ml). Nádoba se propláchne s dusíkem a naplní se s 10% palladiem na uhlí (1,2 g). Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod 0,101 MPa plynného vodíku po dobu 3 hodin. Nádoba se propláchne s dusíkem a reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 7,67 g žádaného produktu jako viskózní, čirý olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanonu 48
2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-methoxypyrazolidin-1-yl)ethanon, 47, (7,67 g, 32,2 mmol) a 2-methylsulfonylpyrimidin-4-karbonylchlorid (9,11 g, 48,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). Plynule se přidá 0,5 N vodný roztok NaOH (150 ml) z dělící nálevky a směs se míchá intenzivně při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se zředí 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (1 I). Směs se extrahuje s dichlormethanem (6 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se koncentrují za získání červeného oleje. Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 až 1:3 hexan/ethylacetát až 100% ethylacetát) a získá se 10,3 g žádaného produktu jako hnědý viskózní olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -onu 49
Roztok 2-(4-fluorfenyl)-1-[4-methoxy-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-karbonyl)pyrazolidín-1-yl]ethanonu, 48, (2,04 g, 5,22 mmol) ve směsi 1:1 dimethylformamid/tetrahydrofuran (30 ml) se přidá po kapkách k 0 °C suspenzi hydridu sodného (230 mg
60% disperze v minerálním oleji, 5,75 mmol) v dimethylformamidu (60 ml). Po 2 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · »*· ·· ··· ······· ···· ·· ·· ·· ♦ ·· · hodinách při teplotě 0 °C se světle červený roztok zalije pomalým přidáváním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (5 ml). Chladící lázeň se odstaví a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a vzniklý zbytek se zředí s ethylacetátem (175 ml). Směs se promyje s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (150 ml). Vodná vrstva se extrahuje s ethylacetátem (4 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se čistí na silikagelu (100% ethylacetát až 5% až 10% až 20% methylalkohol/ethylacetát) a získá se 1,1 g (57% výtěžek) žádaného produktu jako oranžový olej.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methansulfonylpyrimidin~4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 50
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 49, (1,10 g, 2,95 mmol) se zředí s dichlormethanem (60 ml). Ke žluté suspenzi se přidá najednou 3-chlorperbenzoová kyselina (662 mg, cca 77% čistoty, 2,95 mmol). Po 20 minutách se přidá další 3-chlorperbenzoová kyselina (240 mg, 1,07 mmol). Po 10 minutách se čirý žlutý reakční roztok vlije do 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného (60 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 948 mg směsi odpovídajícího sulfoxidu a sulfonu jako žlutá pevná látka. Použije se v příštím stupni.
Příprava 2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onu 51
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxy-3-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 50, (948 mg, 2,44 mmol) a (S)-2-amino-1-methoxypropan (652 mg, 7,32 mmol) se zředí s toluenem (16 ml). Směs se zahřívá na 120 °C po dobu 2 hodin. Oranžový roztok se nechá zchladit na teplotu místnosti a poté se koncentruje ve vakuu na oranžový zbytek. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (5% až 10% methylalkohol/dichlormethan) a získá se 550 mg žádaného ♦ · produktu jako fluorescentní žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,39 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,45 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HRMS m/z vypočteno pro C21H25FN5O3 (MH+) 414,1941, nalezeno 414,1945.
Za použití meziproduktu 10, který obsahuje 6-methylenovou jednotku se může připravit za použití stejného postupu jak je popsán shora následující analog:
2-(4-Fluorfenyl)-6-methylen-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, 52; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 15,9 24 Hz), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 8H), 8,16 (d, 1H, J=5,1 Hz). HRMS: vypočteno C25H22FN5O 428,1887 (M+ + H), nalezeno 428,1871.
Meziprodukt 10 se může oxidovat za použití standardních podmínek podle schématu uvedeném dále, za použití OsCU a získá se meziprodukt 53:
který se může použít k přípravě následující sloučeniny:
2-(4-Fluorfenyl)-6-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-onu, 54; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,41-3,52 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, J=11,1 Hz), 5,23 (t, 1H, J=5,7 Hz), 5,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 4H), 8,69 (d, 1H, J=4,8 Hz). EST MS: m/z (relativní intenzita) 435,32 (100, M++H). Analýza vypočteno pro C23H19FN4O4 H2O: C, 62,30; H, 4,55; N, 12,63. Nalezeno: C, 62,33; H, 4,13; N, 12,41.
Další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které se mohou, které se mohou připravit postupy nebo modifikacemi popsanými shora zahrnují následující.
• ·
2-(3-trifluormethylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5//-pyrazolo[ol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-Fluorfenyl)-3-{2-[1-(R,S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}propionová kyselina;
2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}-/\/,/\/-dimethylpropionamid;
2-(4-fluorfenyl)-3-(2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(furan-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;
2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(4-methoxybenzylamino)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;
• · · · • · • · • · · ··· ··· • · · · · · · ·*«· ·· · * · ······· ····
Analogy (sloučeniny) podle předkládaného vynálezu jsou uspořádány do několika kategorií, aby mohl formulátor aplikovat racionální syntetickou strategii pro přípravu analogů, které nejsou výslovně doloženy příklady v daném dokumentu. Uspořádání do kategorií neznamená zvýšenou nebo sníženou účinnost pro kterýkoliv prostředek popsaný v tomto dokumentu.
V mnoha případech sloučenin uvedených a popsaných shora bylo zjištěno, že vykazují aktivitu (IC50 ve zkoušce založené na buňce popsané dále nebo ve zkoušce uvedené v odkazech uvedených v tomto dokumentu) v úrovních pod 1 mikromolární (1 μΜ).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají schopnost účinně blokovat produkci zánětlivých cytokinů z buněk, čímž zmírňují, regulují, ruší, zpomalují nebo zabraňují vzniku jednoho nebo více chorobných stavů nebo syndromů, které jsou vztažené k extarcelulárnímu uvolňování jednoho nebo více cytokinů. Zánětlivé chorobné stavy zahrnují ty, které jsou vztaženy k následujícím, neomezujícím příkladům:
i) lnterleukin-1 (IL-1): implikován jako molekula, která se podílí na velkém počtu chorobných stavů, mezi jiným revmatické artritidě, osteoartritidě a rovněž dalších chorobných stavech, které se vztahují k degradaci pojivových tkání.
ii) Cykloxygenáza-2 (COX-2): inhibitory uvolňování cytokinů jsou uváděny jako inhibitory exprese COX-2, o které se uvádí, že je zvyšována cytokiny. Μ. K. O'Banion a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 4888 (1008).
iii) Faktor-α nekrózy nádorů (TNF-ot): Tento prozánětlivý cytokin je předpokládán jako důležitý mediátor v řadě chorobných stavů nebo syndromů, mezi jiným revmatické artritidě, osteoartritidě, zánětlivé nemoci tlustého střeva (IBS), septickém šoku, kardiopulmonární dysfunkci, akutní respirační nemoci a kachexii.
Každý z těchto nemocných stavů nebo podmínek, které formulátor chce léčit, může vyžadovat různé úrovně nebo množství sloučenin popsaných v tomto dokumentu k získání terapeutické úrovně. Formulátor může určit tato množství jakýmkoli testovacím způsobem, který je odborníkovi znám.
• · · · k »»♦· · ·
Předkládaný vynález se dále týká forem předkládaných sloučenin, které za normálních fyziologických podmínek u člověka nebo vyššího savce, uvolňují sloučeniny popsané v tomto dokumentu. Jedna z forem tohoto aspektu zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli analogů popsaných v tomto dokumentu. Formulátor může, za cílem dosažení kompatibility se způsobem dodávání, excipienty a podobně, vybrat jednu formu soli předkládaných analogů před ostatními, jelikož sloučeniny samotné jsou aktivními složkami, které zmírňují chorobné procesy popsané v tomto dokumentu.
Různé prekurzory proléčivých forem analogů podle vynálezu jsou příbuzné tomuto aspektu. Může být žádoucí formulovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako chemické sloučeniny, které samotné nejsou aktivní vůči aktivitě cytokinů popsané v tomto dokumentu, ale na druhé straně jsou formy, předkládaných analogů, které po rozšíření v těle člověka nebo vyššího savce budou procházet chemickou reakcí, katalyzovanou normální tělesnou funkcí, mezi jiným enzymy přítomnými v žaludku, krevním séru, kde uvedená chemická reakce uvolňuje mateřskou sloučeninu. Výraz „proléčivo“ se vztahuje k těmto sloučeninám, které jsou přeměňovány in vivo na aktivní farmaceutické látky.
Formulace
Předkládaný vynález se také týká prostředků nebo formulací, které obsahují sloučeniny podle vynálezu, inhibující uvolňování zánětlivého cytokinů . Obecně, prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují:
a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů a jejich derivátů podle předkládaného vynálezu, které jsou účinné pro inhibici uvolňování zánětlivých cytokinů; a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Pro účely předkládaného vynálezu jsou v předkládaném vynálezu výrazy „excipient“ a „nosič“ používány zaměnitelně a uvedené termíny jsou zde definovány jako „složky, které jsou v praxi používány k formulaci bezpečného a užitečného farmaceutického prostředku“.
• · « « *·· » · · ··« • · · · · » » · · ·· »
Formulátor si uvědomuje, že excipienty se používají primárně k dodávání bezpečného, stabilního a funkčního farmaceutika, přičemž slouží ne pouze jako část celkového vehikula pro dodávání, ale také jako prostředek pro dosažení účinné absorpce příjemcem aktivní látky. Excipient může plnit jednoduchou a přímou úlohu jako inertní plnivo, nebo excipient, jak se zde používá, může být částí systému stabilizujícího pH nebo povlak, aby se zabezpečilo dodání složek až do žaludku. Formulátor také může uvažovat výhodu vzhledem k tomu, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají zlepšenou buněčnou sílu, farmakokinetické vlastnosti a rovněž zlepšenou orální biologickou dostupnost.
Předkládaný vynález se také týká prostředků nebo formulací, které obsahují prekurzorovou nebo „proléčivou“ formu sloučenin podle vynálezu, inhibujících uvolňování zánětlivého cytokinů. Obecně, tyto prostředky obsahující prekurzory podle vynálezu obsahují:
a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů a jejich derivátů podle předkládaného vynálezu, které uvolňuje in vivo odpovídající analog, který je účinný pro inhibici uvolňování zánětlivých cytokinů; a
b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Metody použití
Předkládaný vynález se také týká metody regulace úrovně jednoho nebo více cytokinů indukujících zánět, mezi jiným interleukinu-1 (IL-1), faktoru-α nekrózy nádorů (TNF-α), interleukinu-6 (IL-6) a interleukinu-8 (IL-8) a tím regulují a zmírňují chorobné stavy, způsobené úrovněmi extracelulámích zánětlivých cytokinů. Předkládaná metoda zahrnuje stupeň podání člověku nebo vyššímu savci, účinného množství prostředku, obsahujícího jeden nebo více inhibitorů zánětlivých cytokinů podle předkládaného vynálezu.
Jelikož inhibitory zánětlivých cytokinů podle předkládaného vynálezu mohou být dodávány způsobem, který umožňuje regulaci jednoho nebo více míst, může být jeden nebo více chorobných stavů modulován současně. Neomezující příklady nemocí, na které se působí regulací nebo inhibici inhibitorů zánětlivých cytokinů a tím η · · • · • » · ··>«-* · * • · ·«· ·>«····· »·*· ···· · · « · « « “ ’· “· ·· modulací nadbytku aktivity cytokinu, zahrnují osteoartritidu, revmatickou artritidu, diabetes a infekci HIV.
Postupy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být hodnoceny na účinnost, například měřením cytokinových inhibičních konstant, K, a hodnoty IC50 mohou být získány jakoukoli metodou vybranou formulátorem.
Neomezující příklady vhodných zkoušek zahrnují:
i. UV-viditelnou substrátovou enzymovou zkoušku, jak popsal L. Al Reiter, Int. J.
Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).
ii. Fluorescentní substrátovou enzymovou zkoušku, jak popsal Thornberry a kol.,
Nátuře, 356, 768-774 (1992).
iii) Zkoušku PBMC Cel, jak popsal v U S. patentu 6 204 261 B1 Batchelor a kol., vydán 20. března 2001.
Každá ze shora uvedených citací je zde uváděna jako odkaz.
Dále, inhibice TNF-α, faktoru nekrózy nádorů, může být měřena za použití lidských monocytických buněk (THP-1) stimulovaných lipopolysacharidem (LPS) jak je popsáno v:
i) K. M. Mohler a kol., „Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumor Necrosis Factor Processing“, Nátuře, 370, str. 218-220 (1994).
ii) U S. patent 6 297 381, B1, Cirillo a kol., vydaný 2. října 2001, včetně odkazů uvedených v relevantní části dokumentu.
Inhibice produkce cytokinu může být pozorována měřením inhibice TNF-a v lipopolysacharidem stimulovaných THP buňkách. Všechny buňky a reakční činidla se zředí v RPMI 1640 s fenolovou červení a L-glutaminem, doplněném dalším L-glutaminem (celkem: 4 mM), penicilinem a streptomycinem (každý 50 jednotek/ml) a zárodečným hovězím sérem (3% FBS) (GIBCO, všechny koncentrace finální).
Zkouška se provede za sterilních podmínek, pouze testovaná sloučenina není sterilní. Výchozí zásobní roztoky se připraví v DMSO, následuje ředění do RPMI ···«»· · · • ·
1640 dvakrát vyšší než požadovaná finální koncentrace. Konfluentní THP.1 buňky (2 x 106 buněk/ml, finální koncentrace; American Type Culture Company, Rockville,
Md.) se přidají do 96 jamek s kulatým dnem polypropylenových kultivačních ploten (Costar 3790; sterilní), obsahujících 125 μΙ testované sloučeniny (dvojnásobná koncentrace) nebo DMSO vehikulum (kontrolní, slepý pokus). DMSO koncentrace by neměly převyšovat 0,2 % finální koncentrace. Buněčná směs se nechá preinkubovat 30 minut při teplotě 37 °C a 5% CO2, před stimulací s lipopolysacharidem (LPS, finální koncentrace 1 pg/ml; Sigma L-2630, z E. coli serotyp 0111.B4; uchován jako 1 mg/ml zásobní roztok ve vodě zkoumané na endotoxiny při -80 °C). Slepé pokusy (nestimulované) obsahovaly pouze vodné vehikulum; finální inkubační objem je 250 μΙ. Inkubace (4 hodiny) se provádí jak je popsáno shora. Zkouška se zakončí odstředěním ploten po dobu 5 minut při teplotě místnosti, 1600 otáček/minutu (4033 g); supernatanty se poté převedou do čistých 96 jamkových ploten a uloží se při teplotě -78 °C dokud se neprovede analýza na lidský TNF-α komerčně dostupným kitem ELISA (Biosource, č. KHC3015, Camarillo, Ca). Vypočtená hodnota IC50 je koncentrace testované sloučeniny, která způsobí 50% snížení v maximální produkci TNF-a.
I když předkládaný vynález je ilustrován a popsán konkrétními provedeními, pro odborníka je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by došlo k odchylce od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu, který je zahrnut v přiložených nárocích a všechny takové modifikace a změny spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
• · • · • ·
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on, včetně všech enantiomerních a diastereomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde uvedená sloučenin má obecný vzorec:kde R je:a) -O[CH2]i<R3; nebob) -NR4aR4b;R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:a) vodík; nebob) -[C(R5aR5b)]mR6;každá skupina R5a a R5b jsou nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C14 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;R1 jea) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebob) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl;······ ··· ··· • · · · · · ··· • · · · · » · · · · ·· ··· ······· · ·*.·**··* *··* · ·· každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)jCO2R10;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;i) a jejich směsi;R8, R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
- 2. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, mající vzorec:OR kde Rje etherová jednotka mající vzorec -OR3, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,2,4-dimethylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl;aminová jednotka mající vzorec:H /—NAΗ H nebo aminová jednotka mající vzorec:• · · · • · • · · ··· · · · • · · · · · · · ··· ·· ··· ······· · ··· *··* *··* *·· · ··Η /— ΝΥς-R6H3C Η kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl.
- 3. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 1, mající vzorec:kde R je etherová jednotka mající vzorec -OR3, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,2,4-dimethylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl;aminová jednotka mající vzorec:H /— NΗ H nebo aminová jednotka mající vzorec:H /-N \-r6H3c’ η kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(pro• * • · pansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl; R8je vodík nebo C1-C4 alkyl, indexy j a n jsou vždy rovné 0.
- 4. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, mající vzorec:kde R je etherová jednotka mající vzorec -OR3, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,2,4-dimethylfenyl, 3-N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl;aminová jednotka mající vzorec:H /—NΗ H nebo aminová jednotka mající vzorec:H /—N h3c h kde R5 6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyljfenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl; R9a a R9bjsou každé nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl, index j je rovný 0.
- 5. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 4, kde R9a a R9b spolu tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů, index j je rovný 0.• ·
- 6. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 1, mající obecný vzorec:každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8 *;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)jC02Rio;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;i) a jejich směsi;R8 R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5.
- 7. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 6, kde R8, R9a, R9b a R10 jsou každé nezávisle vodík, C1-C4 alkyl a jejich směsi.
- 8. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 6 nebo 7, kde R8, R9a, R9b a R10 jsou každé nezávisle vodík, methyl a jejich směsi.
- 9. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, kde R3je vybrané ze skupiny, kterou tvoří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyi, N-acetylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl.
- 10. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on podle nároku 1, mající obecný vzorec:každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)jCO2Ri0;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;i) a jejich směsi;R8, R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí; R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;R4a je vodík nebo -[C(R5aR5b)]mR6;každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, • · ··· · · · · · · • · · · · · · · ·· • · ··· ······· ·· ’·.* Σ *··’-CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5.
- 11. 6,7-Dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 11, kde R2 je vodík, R4a je vodík; a RSa a R5b jsou každé vodík a R6se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl a pyridin-3-yl.
- 12. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 11, mající obecný vzorec:
- 13. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde R5b je methyl; R6se vybere ze skupiny, kterou tvoří -OH, -NH2, -CO2H, -CO2CH3 a -CONH2.
- 14. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde R5b je methyl; R6se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, methyl, ethyl, vinyl, cyklopropyl, cyklohexyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, karboxyskupina, fenyl, 4-fluorfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(propansulfonyl)fenyl, 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl, pyridin-2-yl a pyridin-3-yl.
- 15. 6,7-Dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;N-(3-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yloxy}fenyl)acetamid;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,6-difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; a2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on.34. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(S)-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(N'-methyl-N'-fenylhydrazino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;methylester (R)-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -yl]pyrimidin-2-ylamino}fenyloctové kyseliny;2-(4-fiuorfenyl)-3-(2-benzylaminopyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;• · · • · · ·2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(allylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazoío[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-methylfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(S)-cyklohexylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(1-(R)-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(řerc-butylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-cyklopropylmethyl)aminopyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[1-(S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on.
- 16. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:2-(4-fluorfenyl)-6-morfolin-4-yl-3-[2-(4-fluorfenoxy)pyrímídin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;6-dimethylamino-2-(4-fiuorfenyl)-3-[2-(1-fenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-diydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;• ·6-(4-fluorfenyl)-5-oxo-7-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1/-/,5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-2-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny;2-(4-fluorfenyl)-6-methoxy-3-[2-(2-(S)-methoxy-1-methylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-6-methylen-3-[2-(2-(S)-fenyl-1-methylethylamino)pyriiriidin-4yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2~a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl )-6hydroxy-6-hydroxymethyl-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl )-6,7dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(3-trifluormethylfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-(2-(6-aminopyrimidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(3-fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(2,4-dimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(4-chlorfenoxy)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[1-(/?,S)-(4-fluorfenyl)ethylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-6,7-dihydro-3/-/,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-ylamino}propionová kyselina;2-{ 4-[2-(4-f I uorfenyl )-3-oxo-6,7-d i hydro-3H, 5H-py razolo[ 1,2-a]pyrazol -1 -yl]pyrimidin-2-ylamino-/V,/\/-dimethylpropionamid;2-(4-fluorfenyl)-3-(2-([1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)pyimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5B-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5B-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on;2-(4-fluorfenyl)-3-[(2-methoxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(furan-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/7-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on;2-(4-fluorfenyl)-3-{2-[(1-propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on; a2-(4-fluorfenyl)-3-{2(4-methoxybenzylamino)amino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5/-/-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1 -on.
- 17. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahujea) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů včetně enantiomerních a diastereomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde uvedená sloučenina má obecný vzorec:kde R je:a) -O[CH2]kR3; nebob) -NR4aR4b;R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:a) vodík; nebob) -[C(R5aR5b)]mR6;každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, nebo C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný • · *»»· *··* ·· · ·· nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5;R1 jea) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebob) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)jCO2R10;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(CH2)jCON(R10)2;g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;i) a jejich směsi;rs R9a R9b θ R1O se nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;R9a a R9b mo|-|OU Sp0|u tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl; ab) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
- 18. Způsob regulace extracelulárního uvolňování zánětlivých cytokinů u lidí a vyšších savců, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podání uvedeným lidem nebo vyšším savcům farmaceutický prostředek, který obsahuje, a) účinné množství jednoho nebo více bicyklických pyrazolonů včetně jejich enantiomerních a diastereomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde uvedená sloučenina má obecný vzorec:·*· · • * • 9 · kde R je:a) -O[CH2]kR3; nebob) -NR4aR4b;R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo alkylenaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl nebo alkylenheteroaryl; index k je od 0 do 5;R4a a R4b jsou každé vzájemně nezávisle:a) vodík; nebob) -[C(R5aR5b)]mR6;a každá skupina R5a a R5b je nezávisle vodík, C1-4 lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl a jejich směsi; R6 je vodík, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C4 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; R7 je vodík, ve vodě rozpustný kation, C1-C4 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; index m je od 0 do 5; R1 jea) substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; nebob) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; každá jednotka R2 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří:a) vodík;b) -(CH2)jO(CH2)nR8;c) -(CH2)jNR9aR9b;d) -(CH2)jCO2Ri0;e) -(CH2)jOCO2R10;f) -(ChbjjCONÍR10^g) -(CH2)jOCON(R10)2;h) dvě jednotky R2 mohou spolu tvořit karbonylovou jednotku;i) a jejich směsi;R8, R9a, R9b a R10 se každé nezávisle vybere z vodíku, C1-C4 alkylu a jejich směsí;R9a a R9b mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; dvě skupiny R10 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; j je index od 0 do 5 a n je index od 0 do 5;Z je O, S, NR11 nebo NOR11; R11 je vodík nebo C1-C4 alkyl; ab) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32362501P | 2001-09-20 | 2001-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004361A3 true CZ2004361A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=23259997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004361A CZ2004361A3 (cs) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny |
| CZ2004345A CZ2004345A3 (cs) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Název neuveden |
| CZ2004358A CZ2004358A3 (cs) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Spirocyklické-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on kontrolující zánětlivé cytokiny |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004345A CZ2004345A3 (cs) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Název neuveden |
| CZ2004358A CZ2004358A3 (cs) | 2001-09-20 | 2002-09-20 | Spirocyklické-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on kontrolující zánětlivé cytokiny |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6821971B2 (cs) |
| EP (3) | EP1427727B1 (cs) |
| JP (3) | JP2005504082A (cs) |
| KR (4) | KR20060036125A (cs) |
| CN (3) | CN1257905C (cs) |
| AR (3) | AR037145A1 (cs) |
| AT (3) | ATE287887T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002327690B2 (cs) |
| BR (3) | BR0212716A (cs) |
| CA (3) | CA2461071A1 (cs) |
| CO (3) | CO5560590A2 (cs) |
| CY (1) | CY1106398T1 (cs) |
| CZ (3) | CZ2004361A3 (cs) |
| DE (3) | DE60213108T2 (cs) |
| DK (2) | DK1427732T3 (cs) |
| EG (2) | EG24413A (cs) |
| ES (3) | ES2282459T3 (cs) |
| HU (3) | HUP0402378A3 (cs) |
| IL (3) | IL160682A0 (cs) |
| MA (3) | MA27064A1 (cs) |
| MX (3) | MXPA04002569A (cs) |
| MY (2) | MY129329A (cs) |
| NO (2) | NO20041594L (cs) |
| NZ (3) | NZ531123A (cs) |
| PE (3) | PE20030474A1 (cs) |
| PL (3) | PL370362A1 (cs) |
| PT (3) | PT1427727E (cs) |
| RU (3) | RU2278864C2 (cs) |
| SA (1) | SA03230529B1 (cs) |
| SK (3) | SK1502004A3 (cs) |
| WO (3) | WO2003024973A1 (cs) |
| ZA (3) | ZA200401260B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849627B2 (en) | 2001-09-20 | 2005-02-01 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
| US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
| US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| US6677337B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-01-13 | The Procter & Gamble Company | 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines |
| PL379544A1 (pl) * | 2002-09-09 | 2006-10-02 | Amgen Inc. | 1,4,5-podstawione pochodne 1,2-dihydro-pirazol-3-onu i 3-alkoksy 1H-pirazolu jako środki obniżające poziom TNF-alfa oraz interleukin do leczenia stanów zapalnych |
| WO2004087696A1 (de) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pirazolidin-1,2-dicarbonsaüre-1-((phenyl)-amid)-2-((phenyl)-amid) derivate als koagulationsfaktor xa inhibitoren zur behandlung von thrombosen |
| GB0308466D0 (en) * | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7482356B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-01-27 | The Procter & Gamble Company | Bicyclic pyrazolone cytokine inhibitors |
| EP2012778A4 (en) * | 2006-04-18 | 2011-08-10 | Abbott Lab | VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| MX2011012343A (es) * | 2009-05-19 | 2011-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Compuestos y metodos para controlar hongos. |
| WO2016205284A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Cummins Inc. | Combustion chamber elasticity device |
| US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
| CN107033090B (zh) * | 2017-05-16 | 2019-05-07 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法 |
| RU2721684C1 (ru) * | 2019-09-06 | 2020-05-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты |
| EP4422621A4 (en) * | 2021-10-27 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | SPIROTRICYCLIC RIPK1 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054291A (cs) | 1963-02-26 | |||
| GB1124982A (en) * | 1965-02-09 | 1968-08-21 | Lepetit Spa | Diazabicyclo octanes and derivatives thereof |
| CH529153A (fr) | 1969-10-27 | 1972-10-15 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-diones |
| US5358924A (en) * | 1991-03-21 | 1994-10-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-hydroxy-4-aryl-5-oxo-pyrozoline derivatives, compositions and use |
| DK0640086T3 (da) * | 1992-05-15 | 1999-12-06 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamido-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-derivateranvendelige som enkephalinase- og ACE-inhibitorer |
| GB9303993D0 (en) * | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic derivatives |
| CN1272324C (zh) * | 1999-09-07 | 2006-08-30 | 辛根塔参与股份公司 | 新颖的除草剂 |
| US6730668B2 (en) * | 2001-09-20 | 2004-05-04 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines |
-
2002
- 2002-09-18 US US10/245,927 patent/US6821971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 US US10/246,499 patent/US6566357B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 CA CA002461071A patent/CA2461071A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 DE DE60213108T patent/DE60213108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 AT AT02763692T patent/ATE287887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 CN CNB028182286A patent/CN1257905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 AU AU2002327690A patent/AU2002327690B2/en not_active Ceased
- 2002-09-20 MX MXPA04002569A patent/MXPA04002569A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 EP EP02763692A patent/EP1427727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PE PE2002000925A patent/PE20030474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 CZ CZ2004361A patent/CZ2004361A3/cs unknown
- 2002-09-20 PT PT02763692T patent/PT1427727E/pt unknown
- 2002-09-20 RU RU2004111805/04A patent/RU2278864C2/ru active
- 2002-09-20 CN CNB028183800A patent/CN1249066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 EP EP02763693A patent/EP1427728B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 JP JP2003528818A patent/JP2005504082A/ja active Pending
- 2002-09-20 IL IL16068202A patent/IL160682A0/xx unknown
- 2002-09-20 CA CA002461073A patent/CA2461073A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 ES ES02763693T patent/ES2282459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PT PT02763693T patent/PT1427728E/pt unknown
- 2002-09-20 AR ARP020103548A patent/AR037145A1/es unknown
- 2002-09-20 KR KR1020067006983A patent/KR20060036125A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 MY MYPI20023518A patent/MY129329A/en unknown
- 2002-09-20 JP JP2003528820A patent/JP2005504083A/ja active Pending
- 2002-09-20 PL PL02370362A patent/PL370362A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 DE DE60218704T patent/DE60218704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 SK SK150-2004A patent/SK1502004A3/sk unknown
- 2002-09-20 CA CA002461072A patent/CA2461072A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 ES ES02763692T patent/ES2237691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 HU HU0402378A patent/HUP0402378A3/hu unknown
- 2002-09-20 CN CNB028182294A patent/CN1250551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 DE DE60202782T patent/DE60202782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PE PE2002000924A patent/PE20030446A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 CZ CZ2004345A patent/CZ2004345A3/cs unknown
- 2002-09-20 PL PL02370415A patent/PL370415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030133 patent/WO2003024973A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 RU RU2004111803/04A patent/RU2299885C2/ru active
- 2002-09-20 HU HU0402500A patent/HUP0402500A3/hu unknown
- 2002-09-20 KR KR1020047004045A patent/KR100623879B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 EP EP02799017A patent/EP1427732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 AT AT02763693T patent/ATE356126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030135 patent/WO2003024971A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 PE PE2002000923A patent/PE20030430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 SK SK148-2004A patent/SK1482004A3/sk unknown
- 2002-09-20 BR BR0212716-4A patent/BR0212716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AR ARP020103549A patent/AR037502A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 DK DK02799017T patent/DK1427732T3/da active
- 2002-09-20 SK SK149-2004A patent/SK1492004A3/sk unknown
- 2002-09-20 JP JP2003528817A patent/JP2005504081A/ja active Pending
- 2002-09-20 PT PT02799017T patent/PT1427732E/pt unknown
- 2002-09-20 BR BR0212905-1A patent/BR0212905A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 NZ NZ531123A patent/NZ531123A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 IL IL16074102A patent/IL160741A0/xx unknown
- 2002-09-20 CZ CZ2004358A patent/CZ2004358A3/cs unknown
- 2002-09-20 RU RU2004111806/04A patent/RU2272040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 KR KR1020047004043A patent/KR100656126B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/030134 patent/WO2003024970A1/en not_active Ceased
- 2002-09-20 AU AU2002334641A patent/AU2002334641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-20 NZ NZ531122A patent/NZ531122A/en unknown
- 2002-09-20 MX MXPA04002574A patent/MXPA04002574A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 AT AT02799017T patent/ATE332901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 MX MXPA04002570A patent/MXPA04002570A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 ES ES02799017T patent/ES2268154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 KR KR10-2004-7004046A patent/KR20040035837A/ko not_active Ceased
- 2002-09-20 BR BR0212673-7A patent/BR0212673A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 HU HU0500752A patent/HUP0500752A2/hu unknown
- 2002-09-20 DK DK02763693T patent/DK1427728T3/da active
- 2002-09-20 AR ARP020103550A patent/AR037237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 MY MYPI20023502A patent/MY129069A/en unknown
- 2002-09-20 PL PL02370351A patent/PL370351A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 NZ NZ531063A patent/NZ531063A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 IL IL16074202A patent/IL160742A0/xx unknown
- 2002-09-21 EG EG2002091039A patent/EG24413A/xx active
- 2002-09-21 EG EG2002091037A patent/EG24363A/xx active
-
2003
- 2003-01-26 SA SA3230529A patent/SA03230529B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-17 ZA ZA200401260A patent/ZA200401260B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401402A patent/ZA200401402B/en unknown
- 2004-02-20 ZA ZA200401403A patent/ZA200401403B/en unknown
- 2004-03-09 CO CO04021425A patent/CO5560590A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-09 CO CO04021424A patent/CO5560589A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-10 MA MA27567A patent/MA27064A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27568A patent/MA27065A1/fr unknown
- 2004-03-10 MA MA27569A patent/MA27066A1/fr unknown
- 2004-03-12 CO CO04023010A patent/CO5560579A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-19 NO NO20041594A patent/NO20041594L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 NO NO20041605A patent/NO20041605L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-20 CY CY20071100383T patent/CY1106398T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004361A3 (cs) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ony, které reagují zánětlivé cytokiny | |
| KR20080002865A (ko) | 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법 | |
| AU2002327690A1 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| PT1465921E (pt) | Espirocíclico-6, 7-di-idro-5h-pirazolo[1,2-a] pirazol-1-onas que controlam citocinas inflamatórias | |
| US6730668B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US6849627B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US7326714B2 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines | |
| US20040087639A1 (en) | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |