CZ2004528A3 - Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující - Google Patents

Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ2004528A3
CZ2004528A3 CZ2004528A CZ2004528A CZ2004528A3 CZ 2004528 A3 CZ2004528 A3 CZ 2004528A3 CZ 2004528 A CZ2004528 A CZ 2004528A CZ 2004528 A CZ2004528 A CZ 2004528A CZ 2004528 A3 CZ2004528 A3 CZ 2004528A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid addition
compound
hydrogen
pyridazin
Prior art date
Application number
CZ2004528A
Other languages
English (en)
Inventor
Barkóczyájózsef
Simigágyula
Kötayánagyápéter
Lévayágyörgy
Gacsályiáistván
Martonnéámarkóábernadett
Schmidtáéva
Egyedáandrás
Kompagneáhajnalka
Levelekiácsilla
Miklósnéákovácsáanikó
Szénásiágábor
Wellmannájános
Hársingálászlóágábor
Original Assignee
Egiságyógyszergyárárt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egiságyógyszergyárárt filed Critical Egiságyógyszergyárárt
Publication of CZ2004528A3 publication Critical patent/CZ2004528A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující.
Dosavadní stav techniky
Úzkost je hlavní symptom CNS doprovázejících mnoho psychiatrických poruch, lékařských a chirurgických stavů a stresových situací. Benzodiazepiny, např. diazepam, chlordiazepoxid a alprazolam, atd., patří mezi nejběžněji používané agens při různých úzkostných poruchách. Nicméně sedativní a amnestické vedlejší účinky jsou hlavními nevýhodami těchto léčiv zejména při poruchách zasahujících aktivní, pracující populaci. Navíc po dlouhodobé terapii zahrnující aplikaci suspenze benzodiazepinu se mohou vyskytovat abstinenční syndromy. Tudíž nalezení účinné anxiolytické/protistresové sloučeniny bez takových vedlejších účinků s nízkým návykovým potenciálem a dobrou bezpečností zůstává stále jedním z hlavních záměrů farmakologického výzkumu CNS v současnosti.
Z patentu EP-A No. 372 305 jsou známy piperazinylalkylamino-3(2í/)pyridazinonové deriváty, které mají účinek snižující krevní tlak a jsou vhodné pro léčení srdečního selhání a náhodných poruch periferního cirkulačního systému.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout nové substituované alkylaminopyridazinonové deriváty, které mají použitelné farmaceutické vlastnosti a nemají rušivé vedlejší účinky.
Shora uvedený záměr je dosažen pomocí předloženého vynálezu.
• · • · • ··· ···· • ···· ·
Předložený vynález poskytuje nové alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
X je atom vodíku nebo halogen;
substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1, 2 nebo 3;
Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Detailní popis výhodných provedení
Výhodnou podskupinou sloučenin podle předloženého vynálezu majících obecný vzorec (I) jsou deriváty, ve kterých substituent Ri je atom vodíku;
X je atom vodíku; nje 1;
Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, chlor, fluor, trifluormethyl nebo methoxyskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Následující sloučeniny obecného vzorce (I) mají obzvláště výhodné farmaceutické vlastnosti.
5-{2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-27/-pyridazin3-on;
• 9 • 9 9 • «999 • 9
9 9 9 •
5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2H-pyridazin-3-on;
- {2- [4-fenylpiperazin-1 -yl] ethyl amino} -2H-pyridazin-3 -on;
5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2//-pyridazin3-on;
5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2/7-pyridazin-3-on;
5-{2-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2/ř-pyridazin-3-on;
5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2//-pyridazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Definice termínů používaných v popisné části a patentových nárocích jsou následující:
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor.
Termín alkylová skupina mající 1-4 atomy uhlíku se vztahuje na rozvětvené nebo lineární álkylové skupiny, např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl nebo řerc-butyl, atd.
Termín alkoxy skupina se vztahuje na rozvětvené nebo lineární alkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, izopropoxyskupiny nebo nbuthoxyskupiny, výhodně methoxyskupiny.
Termín odstupující skupina se vztahuje na halogen (např. chlor, brom) nebo alkylsulfonyloxyskupiny (např. methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupiny (např. benzylsulfonyloxyskupina, ptoluensulfonyloxyskupina).
Termín farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) se vztahuje na netoxické adiční soli s kyselinou sloučenin vytvořených s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, atd., nebo organickými kyselinami, např. kyselinou mravenčí, octovou, maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, jantarovou, citrónovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, methansulfonovou, atd.
·* ; ···· · ........ ..· :
• · .
·· ·
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
X je atom vodíku nebo halogen;
substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1, 2 nebo 3;
Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku) a jejich farmaceuticky přijatelných adiční ch solí s kyselinou který zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
kde Li je odstupující skupina a Rb R2, X a n mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce
kde Q, W, R4 a R5 mají shora uvedený význam; nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce • ·· · · (IV)
kde Y je halogen a Ri a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
kde R2, n, Q, W, R4 a R5 mají shora uvedený význam; a pokud je třeba, provedení katalytické dehalogenace se sloučeninou obecného vzorce (I), kde X znamená halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího hydrochloridu, kde X je vodík; a/ nebo konvertování tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění sloučeniny obecného vzorce (I) z adiční soli s kyselinou.
V případě způsobů (a) a (b) podle předloženého vynálezu jsou reakce prováděny způsobem, který je podobný známým analogickým způsobům, např.
th
March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4 Edition, John Wiley and Sons, New York, 1992.
Pokud jsou substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde X znamená halogen, výhodně chlor, podrobeny katalytické hydrogenaci, tak poté následuje dehalogenace a vzniká odpovídající substituovaný alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I) nebo jeho hydrochlorid, kde X znamená atom vodíku.
Katalytická hydrogenace se provádí analogickým způsobem jako v literatuře [např. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism • ···· · ·
and Structure, 4th Edition, John Wiley and Sons, New York, 1992], Jako zdroj vodíku lze například použít plynný vodík, hydrazin, hydrazin-hydrát, kyselinu mravenční, trialkylamonium-formiát nebo formiát alkalického kovu. Katalyzátor je výhodně palladium, oxid palladičitý, Raneyův nikl, atd. Reakci lze provádět v přítomnosti nebo absenci činidla poutajícího kyselinu. Jako činidlo poutající kyselinu lze použít anorganickou bázi, např. hydroxid sodný, nebo organickou bázi, např. hydrazin, triethylamin, diisopropylethylamin, atd. Reakci lze provádět v indiferentním protickém nebo aprotickém rozpouštědle nebo jejich směsi. Protické rozpouštědlo je např. alkanol, voda nebo jejich směsi, aprotické rozpouštědlo je výhodně dioxan, tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Obecně se reakční teplota pohybuje v rozmezí 0-150°C, výhodně od 20-100°C.
Příprava adiční soli s kyselinou z volné báze obecného vzorce (I) a uvolnění báze z adiční soli s kyselinou se provádí známým způsobem.
Alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (II) používané jako výchozí látky mohou být připraveny způsoby popsanými v mezinárodní přihlášce vynálezu č. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).
Aminy obecného vzorce (III) jsou částečně známé sloučeniny. Nové amidy mohou být připraveny analogickým způsobem [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56,2199 (1934)].
Dihalogenpyridazinonové deriváty obecného vzorce (IV) jsou částečně známy. Nové sloučeniny mohou být připraveny způsoby, které jsou známé z literatury [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
Sloučeniny obecného vzorce (V) mohou být připraveny z odpovídajícího aminu obecného vzorce (III) známým způsobem [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F, et al., J. Med. Chem., 28 (12), 19341943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
• · • 9 >·· 9 • 9 9 9· ·· ·· ♦ · 9 • · ♦ 9 ···· ···,
Farmakologický účinek substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) byl studován pomocí následujících testů.
Metody a výsledky
Vliv na krevní tlak
Experimenty byly prováděny při vědomí, za volného pohybu, na samčích krysách kmene Wistar pomocí radiotelemetrického systému (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Před ošetřením byly krysám implantovány transmitery (typ: TLI 1M2-C50-PXT), které umožňovaly kontinuální monitoring arteriálního krevního tlaku. Za sterilních chirurgických podmínek byl zaveden katetr transmiteru do abdominální aorty k měření arteriálního krevního tlaku. Transmiter byl přišít do abdominální stěny zvířat anestetizovaných pentobarbitalem-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest). Po chirurgickém zákroku byla zvířata ošetřena antibiotiky (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Německo). Poté bylo umožněno 7denní pooperační zotavování. Radiové signály emitované transmitery byly detekovány přijímači typu RLA1000 umístněnými pod každou ze zvířecích klecí. Data byla měřena, uchovávána a vyhodnocována softwarem Dataquest IV od Data Sciences. Počítač byl nastaven na měření parametrů po dobu 10 sekund každou druhou minutu.
Testované látky nebo nosič (methylcelulóza 0,4% hmotn./obj.) byly podávány perorálně žaludeční sondou v objemu 1 ml/kg asi v 10 hodin dopoledne. Účinek testovaných látek byl měřen po dobu 6 hodin. Účinek každé sloučeniny byl srovnáván s účinkem způsobeným nosičem dvoufaktorovou analýzou rozptylu opakovaných měření s Scheffeho post hoc testem.
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Žádná z testovaných sloučenin nevykazovala snížení krevního tlaku testovaných zvířat.
• «
Tabulka 1
Účinky různých testovaných sloučenin nebo nosiče na průměrný arteriální krevní tlak po dobu 6 hodin po ošetření krys při plném vědomí
Příklad Průměrný krevní tlak Výsledky statistického vyhodnocení
Po ošetření placebem (mmHg) Po ošetření testovanou sloučeninou (mmHg)
Průměr S.E. Průměr S.E.
7 92,6 3,3 92,7 3,2 N.S.
S.E. = střední směrodatná chyba; N.S. = statisticky bezvýznamné (v porovnání s placebem)
Podle zde uvedených dat sloučeniny podle předloženého vynálezu nemají vliv na krevní tlak, a tudíž jim chybí antihypertenzivní potenciál.
Anxiolytický účinek
Vogelův lick-conflict test
Experimenty byly prováděny na PC (LIKOSYS, Experimetria, Hungary) skládajícího se z 8 testovacích komor (20 cm x 20 cm x 20 cm boxy z plexiskla), kde každá byla vybavena přívodem vody umístněným v příslušné výšce na stěně komory a podlahovou mřížkou k přenosu elektrických šoků. Samečkům krys kmene Wistar vážících 160-180 g (N = 8) byl znemožněn přístup k vodě na dobu 48 hodin a stravě na dobu 24 hodin před testem. Testované a referenční sloučeniny nebo nosič byly podávány intraperitoneálně 30 minut před testem. Všechny procedury byly prováděny v klidném, klimatizovaném místě mezi 07:30 až 13:00 hodin při pokojové teplotě 23 ± 2°C. Na začátku testu byla zvířata umístněna do testovací komory, kde měla volný přístup k pitné vodě na 30 sekund v době klidu. Poté byly aplikovány elektrické šoky (600 μΑ, 0,6 s) přes instalaci pitné vody a následně každých 20 líznutí během 5 minutové testovací periody (Vogel et al., 1971). Počet potrestaných líznutí byl zaznamenáván a uchováván na počítači kompatibilním s IBM. Pro každou skupinu byly vypočteny průměry ± SEM počtu tolerovaných šoků. Statistická analýza dat byla provedena jednofaktorovým ANOVA, poté Duncanovým testem (STATISTICA). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Jako referenční sloučenina byl používán diazepam [7-chlor1,3-dihydro-1 -methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on].
···· »·,«
Tabulka 2
Vogelův drinking conflict test
Sloučenina (př. č.) MED v mg/kg ip.
1 20,0
2 20,0
3 5,0
4 10,0
5 20,0
7 20,0
diazepam 5,0
Data z tabulky 2 ukazují, že substituované alkylaminopyridazínonové deriváty obecného vzorce (I) mají významný anxiolytický účinek, který je ekvivalentní s účinkem diazepamu.
Test na krysách ve vyvýšeném bludišti ve tvaru plus
Testy byly prováděny podle způsobu popsaného Pellowem a spol. [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Při experimentech byl používán dřevěný kříž 15 cm široký s 100 cm dlouhými rameny. Strany a konce dvou protilehlých ramen kříže byly vybaveny 40 cm vysokými stěnami, nicméně ramena byla otevřena na 15 x 15 cm centrální oblasti (zavřená ramena). Dvě další protilehlá ramena nebyla uzavřena stěnami (otevřená ramena).
K experimentům byly používány samčí krysy kmene Sprague-Dawley vážící 200-220 g. Zvířata byla umístněna v centrální oblasti soupravy 60 minut po ošetření a v průběhu 5 testovacích minut byly získávány následující čtyři parametry:
• Doba strávená v otevřených ramenech, • Doba strávená v zavřených ramenech, ··· ·φφφ • φ φ • φφφφ • φ • · · • Φφφφ • φ • Počet vstupů do otevřených ramen, • Počet vstupů do zavřených ramen.
Účinek byl vyjádřen jako procentuální přírůstek času (měřeno v sekundách) stráveného v otevřených ramenech nebo počet vstupů do otevřených ramen. Pro každou sloučeninu byla stanovena MED (minimální účinná dávka) vzhledem k době strávené v otevřených ramenech.
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 3. Jako referenční látka byl používán buspiron [8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion].
Tabulka 3
Test na krysách ve vyvýšeném bludišti ve tvaru plus
Sloučenina (př. MED v mg/kg
č.) po.
3 0,1
Buspiron 3,0
Z tabulky 3 je evidentní, že substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) mají vynikající anxiolytickou aktivitu ve shora uvedeném testu, tj. podstatně přesáhly účinnost referenční látky.
Sedativní účinek
Inhibíce spontánní motorické aktivity
Účinek na spontánní motorickou aktivitu byl zkoumán podle Borsyho a spol. [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180 -190 (1960)] na desetikanálovém Dewsově přístroji s 1-1 zvířetem v každém kanálu. Zvířata byla umístněna do přístroje na 60 minut po per os ošetření nosičem nebo testovanou sloučeninou a přerušení infračervených paprsků byla zaznamenávána po dobu 30 minut. Z těchto dat byly stanoveny 50% inhibiční dávky (ID50) použitím regresní *· · • · analýzy. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Jako referenční látka byl použit diazepam.
Tabulka 4
Inhibice spontánní motility u myší
Sloučenina (př. č.) ID50 v mg/kg po.
2 21,0
3 60,0
5 >100,0
Diazepam 7,0
Na rozdíl od používaného diazepamu jako referenční látky měly testované substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) sedativní účinek pouze při relativně vysoké dávce.
Na základě dat z výše uvedeného testu jsou substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) účinné při ošetření různých klinických stavů spojených s úzkostí. V případě určitých sloučenin je anxiolytický potenciál o několik řádů vyšší než účinek prodávaných referenčních látek (diazepam, buspiron). Sedativní vedlejší účinek se objevuje pouze při dávce, která je několikanásobně vyšší než dávka potřebná k vyvolání očekávaného terapeutického účinku, což znamená, že substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) nemají sedativní, úroveň života snižující vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro benzodiazepiny.
Vliv na vědomí a paměť
Byly používány samčí krysy kmene Wistar vážící 200-220 g. Zvířata byla získána od Charles River Co. Byla udržována v komoře s normálním 12-12 hodinovým cyklem světlo-tma (začátek světla: 06:00) při relativní vlhkosti 60 ± 10%.
,·« ·» » »9 9 • 9 •999 9<1
9 9 9 9
9999 • 9 • 9 • 9 · • 9999 • 9
Experiment byl prováděn v pětikanálové aparatuře typu step-through s pasivním učením únikové reakce. Souprava byla složena ze dvou sousedících boxů z plexiskla o rozměrech 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich byl zhotoven z průsvitného plexiskla a druhý byl vyroben z černého, neprůsvitného plexiskla. Boxy byly spojeny spojovací chodbou o rozměrech 7,5 x 8 cm vybavenou gilotinovými dveřmi řízenými počítačem. Průchod krys skrz dveře byl detekován infračervenými fotobuňkami uspořádanými do dvou paralelních řad při otevírání spojovací chodby. Dveře byly automaticky uzavřeny, pokud zvířata procházela skrz. Tmavá komůrka byla vybavena podlahovou mříží z nerezavějící oceli, přes kterou procházely elektrické šoky do nohou zvířat. Nad spojovací chodbou ve světlé komůrce byla instalována 10 W žárovka.
Experiment byl prováděn ve dvou následujících dnech ve dvou sezeních, které byly od sebe odděleny 24 hodinovou pauzou.
V den 1 (akvizice) získala zvířata informaci o situaci (šok skrz podlahovou mříž v tmavé komůrce). V den 2 (retence) zvířata si osvěžila informaci, aby se vyhnula trestu (pokud půjdu do tmy, budu potrestán, tudíž raději zůstanu vně na světle).
Den 1 (akvizice)
Individuálně očíslovaná zvířata byla umístněna do světlé komůrky. Po 30 sekundách se gilotinové dveře otevřely a krysy mohly volně procházet skrz tmavou (považováno za bezpečné) komůrku. Automaticky byla zaznamenávána (step-through) latence průniku, což je doba od otevření dveří do doby než zvíře vstoupí do tmavé komůrky). Pak se dveře zavřou a časoměřič se automaticky zastaví. Zvířatům byl skrz podlahovou mříž aplikován do nohy elektrický šok 1,2 mA trvající 2,5 sekundy po 3 sekundách od zavření dveří, kromě krys v absolutní kontrolní skupině (bez elektrického šoku a ošetřované nosičem). Testovaná zvířata byla odstraněna z tmavé komůrky ihned po šoku (do nohy). Funkce absolutní kontrolní skupiny spočívala v tom, že šokovaná zvířata si budou pamatovat ·♦·· ·Φ1 • φ • φ · • φφφφ • · φ φ • · · • ···« nepříjemný elektrický šok (do nohy), který se bude projevovat zvýšenou dobou latence v porovnání s absolutní kontrolou, což je základem akvizice.
Den 2 (retence)
Po 24 hodinách byla zvířata umístněna znovu do světlé komůrky testovací aparatury a latence průniku byla měřena jako v akvizičním dni s výjimkou toho, že nebyl v jakékoliv skupině druhý den proveden zvířatům šok (do nohy). Krysy měly maximálně 180 sekund na vstup do tmavé komůrky. Zvířata byla odstraněna ze světlé komůrky, pokud se nedostala do tmavé komůrky během 180 sekundové testovací doby.
Výzkumníci překvapivě zjistili, že sloučeniny podle předloženého vynálezu výrazně zvyšují latenci průniku do tmavé komůrky aparatury s pasivním učením únikové reakce po podání (Den 2) sloučeniny (obr. 1). Na obrázku 1 je ukázáno, že v absolutní kontrolní skupině (bez šoku, neošetřovaná) byla latence průniku přibližně stejná v obou experimentálních dnech (což znamená, že neexistovala žádná vzpomínka ani nutnost vyhnout se v druhém dni).
V kontrolní skupině, které byl aplikován šok a byla ošetřována nosičem, vedla nevyhnutelná aplikace 1,2 mA šoku (do nohy) k výrazně zvýšené latenci průniku v (Den 2) v porovnání s absolutní kontrolou. Experimentální zvířata si vybavila nepříjemnou zkušenost (šok do nohy) ve tmě. Z tohoto důvodu vstupovala do tmavé komůrky s výrazně delší periodou (zvýšená latence).
V ošetřovaných skupinách byla tato rozšířená latence dále zvýšena po (Den 2) ošetření, což ukazuje, že retence paměti byla zlepšena.
Tyto překvapující účinky nejsou evidentní, poněvadž anxiolytické sloučeniny (tzn. diazepam) mají škodlivý účinek na paměť.
Z terapeutického hlediska znamená výhodný účinek sloučenin obecného vzorce (I) na učení a paměť to, že sloučeniny by mohly být vhodné k ošetření a/nebo prevenci onemocnění nebo stavů doprovázejících onemocnění, ve kterých dochází ke snížení funkcí učení nebo paměti, nebo ve kterých existuje možnost snížení funkce učení nebo paměti. Tato onemocnění zahrnují, ale není to nikterak limitováno, jak je uvedeno výše, Alzheimerovu nemoc, Korsakoffův syndrom,
Huntingtonovu nemoc, Parkinsonovu nemoc a pokles mentality v důsledku stárnutí, porucha kognitivních funkcí nebo také expozice toxickým látkám.
Shrnutí
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají překvapivě významné anxiolytické vlastnosti bez sedativních vedlejších účinků ve svém anxiolytickém rozmezí dávky. Kromě anxiolytické účinnosti mají sloučeniny obecného vzorce (I) výhodné účinky na vědomí a paměť. Podle našich studií nemají překvapivě sloučeniny obecného vzorce (I) antihypertenzivní potenciál.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou mohou být používány jako aktivní složky ve farmaceutických kompozicích.
Dále se předložený vynález týká farmaceutické kompozice obsahující substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jeden nebo více konvenčních nosičů.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obecně obsahuje 0,1 až 95 hmotn.%, výhodně 1 až 50 hmotn.%, vhodně 5 až 30 hmotn.% aktivní složky.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu je vhodný pro perorální, parenterální, rektální nebo transdermální podání nebo pro lokální ošetření a může být tekutý nebo pevný.
Pevné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, tablety potažené filmem, mikrokapsle, atd. a mohou obsahovat pojivá, např. želatinu, sorbitol, poly(vinyl-pyrrolidon) atd.; plnidla, např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.; pomocné látky k ·· ·· ·*·· ·' * · · • · · · · • · ♦
1 · • φ • · φ • ···· • · tabletaci, např. stearát hořečnatý, talek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčedla, např. laurylsulfát sodný, atd., jako nosič.
Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat např. suspendační agens, např. želatinu, karboxymethylcelulózu, atd.; emulgátory, např. monooleát sorbitanu, atd.; rozpouštědla, např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; konzervační látky, např. methyl p-hydroxybenzoát, atd., jako nosič.
Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podání se obecně sestávají ze sterilních roztoků aktivní složky.
Dávkovači formy uvedené výše i další dávkovači formy jsou obecně známy, viz Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutická kompozice obecně obsahuje dávkovači jednotku. Typická dávka pro dospělého pacienta se pohybuje od 0,1 do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou vypočtené na 1 kg tělesné hmotnosti denně. Denní dávka může být podávána v jedné nebo více dávkách. Skutečné dávkování závisí na mnoha faktorech a je určeno doktorem.
Farmaceutická kompozice je připravena smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s jedním nebo více nosiči(em) a konvertováním získané směsi na farmaceutickou kompozici známým způsobem. Použitelné způsoby jsou známy z literatury, např. shora uvedené Remington's Pharmaceutical Sciences.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako farmaceuticky aktivní složky.
Podle výhodného provedení shora uvedeného aspektu poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako anxiolytická nebo vědomí zlepšující, farmaceuticky aktivní složky.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob anxiolytického nebo vědomí zlepšujícího ošetření anxiolytických stavů, který zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pacientovi.
Další detaily předloženého vynálezu mohou být nalezeny v následujících příkladech, přičemž tyto příklady nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava trihydrochloridu 5-{2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]ethylamino} -27/-pyridazin-3 - onu
3,7 g (0, 0086 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-H-pyridazin-3-onu, 370 cm methanolu, 3,2 cm (0,018 mol) diizopropyl-ethylaminu a 3,7 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do autoklávu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě a pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 4 hodin. Pak se přebytek vodíku vypustí z autoklávu. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut, pak za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (l.-l)pokaždé. Spojené filtráty se odpařují za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí chloroformu a methanolu (19:1) jako eluentem. Frakce obsahující produkt se odpaří, zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát a diethylether. Do tohoto roztoku se po kapkách přidává ether obsahující chlorovodík. Krystaly, jenž vyprecipitují se míchají po dobu 1,5 hodiny za chlazení ledem, filtrují a promyjí diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 80°C nad oxidem fosforečným za vakua po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se získá 1,84 g (54 %)požadovaná sloučenina. Teplota tání:
238-240°C
Analýza pro C18H25CI3F3N5O2 (506,79)
Vypočteno: C 42,66 %, H 4,97 %, N 13, 82 %, Cl 20,99 %;
Naměřeno: C 42,53 %, H 5,01 %, N 13,63 %, Cl 20,69 %.
IR (KBr): 3294, 2340, 1630, 1330, 1115:
'H-NMR (DMSO-d6, Í400): 13,23 (b, 1H), 11,49 (b, 1H), 8,43 r (b, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3, 89 (s, 3H), 3,13-3, 75 (m, 12H).
13C-NMR (DMSO-de, Í400): 162,14, 154,81, 150,30, 139,98, 134,04, 124,68 (q, J=271,6 Hz), 121,51 (q, J=31,7 Hz), 120,92 (q), 114,81 (q), 112,22, 93,60, 56,13, 53,09, 51,30, 46,69, 36,49.
Příklad 2
Příprava 5- {2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljethylamino} -2/Z-pyridazin-3-onu
2,5 g (0,0071 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-lyl]ethylamino}-27/-pyridazin-3-onu, 400 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 2,5 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání. Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,4 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 25 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na * · . . . . ....
• · ·· *·····. .....
···· ···· ·· · ·· J pětinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 40°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se získá 1,91 g (84,8 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 103-105°C.
Analýza pro Ci6H20FN5O (317,37)
Vypočteno: C 60, 55 %, H 6, 35 %, N 22, 07 %;
Naměřeno: C 60, 25 H 6, 34 N 21, 89
IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
‘H-NMR (DMSO-d6, Í400): 11,87 (bs, 1H), 8, 35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2, 6 Hz, 1H), 6,85 (bt, J=5,l Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2, 50 (m).
C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40, 39,16.
Příklad 3
Příprava 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]ethylamino}-27f-pyridazin-3-onu
3,3 g (0,01 mol) 4-chlor-5-[2-(4-fenylpiperazin-lyl)ethylamino]-2Hpyridazin-3-onu, 500 cm3směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 3,3 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání. Po kapkách se do reakční směsi přidá 2 cm hydrazinhydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 3 hodin. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směs9 methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 15 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na čtvrtinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za .· * ···· ···.
.· .· · · ····· · · · ···· ···· ···· ·· e · chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 60°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se získá 2,18 g (72,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 147-149°C.
Analýza pro: C16H20FN5O (317,37)
Vypočteno: C 64, 19 %, H 7,07 %, N 23,39 %;
Zjištěno: C 63, 74 %, H 7, 09 %, N 22, 89 %.
IR (KBr): 3484, 3318, 1638, 1600.
‘H-NMR (DMSO-dó, i400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d, >2,3 Hz, 1H), 7,21 (~t, >7, 8 Hz, 2H), 6,91 (~d, >8, 5 Hz, 2H), 6,90 (bt, >5,1 Hz, 1H), 6,77 (~t, >7,2 Hz, 1H), 5,44 (d, >2,3 Hz, 1H), 3,14 (m, 6H), 2,56 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,46, 151,20, 149,47, 131,76, 129,11, 118,97, 115,52, 94,37, 55,87, 52,93, 48,30, 39,25.
Příklad 4
Příprava 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]2H pyridazin-3-onu
3,2 g (0,0096 mol) 4-chlor-5-[2-(4-pyridin-2ylpiperazin-l-yl)-ethylamino]27/-pyridazin-3-onu, 500 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 3,2 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 objemu vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání. Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,6 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 2 hodin. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 30 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na pětinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem.
• · · · 9 :· : : ·*’·:
: : ··:· ·: ::.:
····· ·· a * * ♦ · · · »
Produkt se suší při teplotě 80°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se získá 2,44 g (85,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 150-152°C.
IR (KBr): 3444, 1605, 1340, 1167.
JH-NMR (CDC13, g200): 11,91 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,51 (m, Hz, 2H), 6,95 (b, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3, 22 (m, 4H), 2,63 (m, 4H).
Příklad 5
Příprava 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2//-pyridazin-3-onu
3,4 g (0,01 mol) 4-chlor-5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)-ethylamino]2#-pyridazin-3-onu, 500 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 3,4 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 objemu vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,7 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 1,5 hodiny. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 28 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na pětinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 80°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
Tímto způsobem se získá 2,19 g (72,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 199-201°C.
Analýza pro C14H19N7O (301,35)
Vypočteno: C 55,80 %, H 6,36 %, N 32,54 %;
Naměřeno: C 55,71 %, H 6,33 %, N 32,41 %.
IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
lH-NMR (DMSO-d6, i400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt, J=5,l Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m).
13C-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40, 39,16.
Příklad 6
Příprava 5-{2-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-27/-pyridazin-3-onu
Směs 1,96 g (0,01 mol) l-(3-chlorfenyl)piperazinu, 8 cm3 dimethylformamidu, 4,5 cm3 (0, 014 mol) tri ethyl aminu, 0,2 g jodidu draselného a 1,9 g (0,009 mol) hydrochloridu 5-(2-chlorethyIamino)-277-pyridazin-3-onu se míchá při refluxu po dobu 2 hodin. Do reakční směsi se po kapkách přidá roztok 3,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 40 cm3 vody. Díky přítomnosti vody se začnou oddělovat oleje. Voda se oddekantuje od oleje a do zbytku se přidá 10 cm3 dichlormethanu. Krystaly separované za míchání se filtrují. Surový produkt se rozpustí v methanolu při refluxu za míchání, nechá reagovat s uhlím, filtruje a filtrát se odpařuje na pětinu původního objemu. Zbytek se míchá za chlazení ledovou vodou a precipitované krystaly se filtrují.
Tímto způsobem se získá 1,21 g (40,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 187-189°C.
Analýza pro Ci6H2<,C1N5O (333,82)
Vypočteno: C 57,57 %, Η 6,04 %, Cl 10, 62 %, N 20,98 %;
Zjištěno: C 57,09 %, Η 6,05 %, Cl 10,38 %, N 22, 68 %.
• ·
IR (KBr): 3410, 3277, 1624, 1599, 1240.
‘H-NMR (DMSO-de, i400): 11,93 (bs, 1H), 7,20 (~t, J=8, 2 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,87 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 6, 78 (m, 1H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 6H), 2,54 (m, 6H).
,3C-NMR (DMSO-dé, i400): 162,38, 152,40, 149,42, 134,01, 131,70, 130,57, 118,17, 114,65, 113,78, 94,37, 55,80, 52,71, 47,74, 39,22.
Příklad 7
Příprava 5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-27í-pyridazin-3-onu
3,51 g (0,01 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-lyl]ethylamino}-2//-pyridazin-3-onu, 350 cm3 směs methanolu a destilované vody (9:1), 0,44 g (0, 011 mol) hydroxidu sodného a 3,5 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do autoklávu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 3 hodin. Pak se přebytek vodíku vypustí z autoklávu. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut, pak za horka filtruje a katalyzátor se promyje pokaždé 3 x 50 cm3 směsí methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se zahušťují na 20 cm3, vzniklý roztok se míchá po dobu 1,5 hodiny za chlazení ledovou vodou, získané krystaly se filtrují a promývaji 10 cm studeného methanolu.
Tímto způsobem se získá 2,98 g (81,7 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 96-98°C.
Analýza pro: C16H20FN5O (317,37)
Vypočteno: H 6,35 %, N 22,07 %; Zjištěno: H 6,30 %, N 21,64 %.
IR (KBr) 3433, 3243, 3081, 1618, 1507,1226.
• · • · * · · · · ···· · · · ··· • · · · · ··· ········ · · · φφ φ ‘H-NMR (DMSO-de, i400): 11,95 (bs, 1H), 7,52 (d, >2,5 Hz, 1H), 7,02 (~t, >8,
Hz, 2H), 6,94 (dd, Jl=4, 7 Hz, J2=9,3 Hz, 2H), 6,90 (bt, >5,3 Hz, 1H), 5,43 (d, >2,5 Hz, 1H), 3, 15 (~q, >6,0 Hz, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,42, 156,16 (d, >235,4 Hz), 149,45, 148,10 (d, >1,9 Hz), 131,72, 117,23 (>7,6 Hz), 115,42 (d, >21,7 Hz), 94,35, 55,82, 52,91, 49,09, 39,25.
• · • · · toto · · • · to ·
Ρι/

Claims (15)

  1. Oblast techniky
    Předložený vynález se týká substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující.
    Dosavadní stav techniky
    Úzkost je hlavní symptom CNS doprovázejících mnoho psychiatrických poruch, lékařských a chirurgických stavů a stresových situací. Benzodiazepiny, např. diazepam, chlordiazepoxid a alprazolam, atd., patří mezi nejběžněji používané agens při různých úzkostných poruchách. Nicméně sedativní a amnestické vedlejší účinky jsou hlavními nevýhodami těchto léčiv zejména při poruchách zasahujících aktivní, pracující populaci. Navíc po dlouhodobé terapii zahrnující aplikaci suspenze benzodiazepinu se mohou vyskytovat abstinenční syndromy. Tudíž nalezení účinné anxiolytické/protistresové sloučeniny bez takových vedlejších účinků s nízkým návykovým potenciálem a dobrou bezpečností zůstává stále jedním z hlavních záměrů farmakologického výzkumu CNS v současnosti.
    Z patentu EP-A No. 372 305 jsou známy piperazinylalkylamino-3(2í/)pyridazinonové deriváty, které mají účinek snižující krevní tlak a jsou vhodné pro léčení srdečního selhání a náhodných poruch periferního cirkulačního systému.
    Podstata vynálezu
    Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout nové substituované alkylaminopyridazinonové deriváty, které mají použitelné farmaceutické vlastnosti a nemají rušivé vedlejší účinky.
    Shora uvedený záměr je dosažen pomocí předloženého vynálezu.
    • · • · • ··· ···· • ···· ·
    Předložený vynález poskytuje nové alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
    X je atom vodíku nebo halogen;
    substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1, 2 nebo 3;
    Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    Detailní popis výhodných provedení
    Výhodnou podskupinou sloučenin podle předloženého vynálezu majících obecný vzorec (I) jsou deriváty, ve kterých substituent Ri je atom vodíku;
    X je atom vodíku; nje 1;
    Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, chlor, fluor, trifluormethyl nebo methoxyskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    Následující sloučeniny obecného vzorce (I) mají obzvláště výhodné farmaceutické vlastnosti.
    5-{2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-27/-pyridazin3-on;
    • 9 • 9 9 • «999 • 9
    9 9 9 9 •
    5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2H-pyridazin-3-on;
    5 - {2- [4-fenylpiperazin-1 -yl] ethyl amino} -2H-pyridazin-3 -on;
    5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2//-pyridazin3-on;
    5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2/7-pyridazin-3-on;
    5-{2-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2/ř-pyridazin-3-on;
    5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2//-pyridazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    Definice termínů používaných v popisné části a patentových nárocích jsou následující:
    Termín halogen znamená fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor.
    Termín alkylová skupina mající 1-4 atomy uhlíku se vztahuje na rozvětvené nebo lineární álkylové skupiny, např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl nebo řerc-butyl, atd.
    Termín alkoxy skupina se vztahuje na rozvětvené nebo lineární alkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, izopropoxyskupiny nebo nbuthoxyskupiny, výhodně methoxyskupiny.
    Termín odstupující skupina se vztahuje na halogen (např. chlor, brom) nebo alkylsulfonyloxyskupiny (např. methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupiny (např. benzylsulfonyloxyskupina, ptoluensulfonyloxyskupina).
    Termín farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) se vztahuje na netoxické adiční soli s kyselinou sloučenin vytvořených s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, atd., nebo organickými kyselinami, např. kyselinou mravenčí, octovou, maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, jantarovou, citrónovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, methansulfonovou, atd.
    ·* ; ···· · ........ ..· :
    • · .
    ·· ·
    Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
    X je atom vodíku nebo halogen;
    substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1, 2 nebo 3;
    Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku) a jejich farmaceuticky přijatelných adiční ch solí s kyselinou který zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde Li je odstupující skupina a Rb R2, X a n mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce kde Q, W, R4 a R5 mají shora uvedený význam; nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce • ·· · · (IV) kde Y je halogen a Ri a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde R2, n, Q, W, R4 a R5 mají shora uvedený význam; a pokud je třeba, provedení katalytické dehalogenace se sloučeninou obecného vzorce (I), kde X znamená halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího hydrochloridu, kde X je vodík; a/ nebo konvertování tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění sloučeniny obecného vzorce (I) z adiční soli s kyselinou.
    V případě způsobů (a) a (b) podle předloženého vynálezu jsou reakce prováděny způsobem, který je podobný známým analogickým způsobům, např.
    th
    March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4 Edition, John Wiley and Sons, New York, 1992.
    Pokud jsou substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde X znamená halogen, výhodně chlor, podrobeny katalytické hydrogenaci, tak poté následuje dehalogenace a vzniká odpovídající substituovaný alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I) nebo jeho hydrochlorid, kde X znamená atom vodíku.
    Katalytická hydrogenace se provádí analogickým způsobem jako v literatuře [např. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism • ···· · · and Structure, 4th Edition, John Wiley and Sons, New York, 1992], Jako zdroj vodíku lze například použít plynný vodík, hydrazin, hydrazin-hydrát, kyselinu mravenční, trialkylamonium-formiát nebo formiát alkalického kovu. Katalyzátor je výhodně palladium, oxid palladičitý, Raneyův nikl, atd. Reakci lze provádět v přítomnosti nebo absenci činidla poutajícího kyselinu. Jako činidlo poutající kyselinu lze použít anorganickou bázi, např. hydroxid sodný, nebo organickou bázi, např. hydrazin, triethylamin, diisopropylethylamin, atd. Reakci lze provádět v indiferentním protickém nebo aprotickém rozpouštědle nebo jejich směsi. Protické rozpouštědlo je např. alkanol, voda nebo jejich směsi, aprotické rozpouštědlo je výhodně dioxan, tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Obecně se reakční teplota pohybuje v rozmezí 0-150°C, výhodně od 20-100°C.
    Příprava adiční soli s kyselinou z volné báze obecného vzorce (I) a uvolnění báze z adiční soli s kyselinou se provádí známým způsobem.
    Alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (II) používané jako výchozí látky mohou být připraveny způsoby popsanými v mezinárodní přihlášce vynálezu č. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).
    Aminy obecného vzorce (III) jsou částečně známé sloučeniny. Nové amidy mohou být připraveny analogickým způsobem [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56,2199 (1934)].
    Dihalogenpyridazinonové deriváty obecného vzorce (IV) jsou částečně známy. Nové sloučeniny mohou být připraveny způsoby, které jsou známé z literatury [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
    Sloučeniny obecného vzorce (V) mohou být připraveny z odpovídajícího aminu obecného vzorce (III) známým způsobem [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F, et al., J. Med. Chem., 28 (12), 19341943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
    • · • 9 >·· 9 • 9 9 9· ·· ·· ♦ · 9 • · ♦ 9 ···· ···,
    Farmakologický účinek substituovaných alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) byl studován pomocí následujících testů.
    Metody a výsledky
    Vliv na krevní tlak
    Experimenty byly prováděny při vědomí, za volného pohybu, na samčích krysách kmene Wistar pomocí radiotelemetrického systému (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Před ošetřením byly krysám implantovány transmitery (typ: TLI 1M2-C50-PXT), které umožňovaly kontinuální monitoring arteriálního krevního tlaku. Za sterilních chirurgických podmínek byl zaveden katetr transmiteru do abdominální aorty k měření arteriálního krevního tlaku. Transmiter byl přišít do abdominální stěny zvířat anestetizovaných pentobarbitalem-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest). Po chirurgickém zákroku byla zvířata ošetřena antibiotiky (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Německo). Poté bylo umožněno 7denní pooperační zotavování. Radiové signály emitované transmitery byly detekovány přijímači typu RLA1000 umístněnými pod každou ze zvířecích klecí. Data byla měřena, uchovávána a vyhodnocována softwarem Dataquest IV od Data Sciences. Počítač byl nastaven na měření parametrů po dobu 10 sekund každou druhou minutu.
    Testované látky nebo nosič (methylcelulóza 0,4% hmotn./obj.) byly podávány perorálně žaludeční sondou v objemu 1 ml/kg asi v 10 hodin dopoledne. Účinek testovaných látek byl měřen po dobu 6 hodin. Účinek každé sloučeniny byl srovnáván s účinkem způsobeným nosičem dvoufaktorovou analýzou rozptylu opakovaných měření s Scheffeho post hoc testem.
    Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Žádná z testovaných sloučenin nevykazovala snížení krevního tlaku testovaných zvířat.
    • «
    Tabulka 1
    Účinky různých testovaných sloučenin nebo nosiče na průměrný arteriální krevní tlak po dobu 6 hodin po ošetření krys při plném vědomí
    Příklad Průměrný krevní tlak Výsledky statistického vyhodnocení Po ošetření placebem (mmHg) Po ošetření testovanou sloučeninou (mmHg) Průměr S.E. Průměr S.E. 7 92,6 3,3 92,7 3,2 N.S.
    S.E. = střední směrodatná chyba; N.S. = statisticky bezvýznamné (v porovnání s placebem)
    Podle zde uvedených dat sloučeniny podle předloženého vynálezu nemají vliv na krevní tlak, a tudíž jim chybí antihypertenzivní potenciál.
    Anxiolytický účinek
    Vogelův lick-conflict test
    Experimenty byly prováděny na PC (LIKOSYS, Experimetria, Hungary) skládajícího se z 8 testovacích komor (20 cm x 20 cm x 20 cm boxy z plexiskla), kde každá byla vybavena přívodem vody umístněným v příslušné výšce na stěně komory a podlahovou mřížkou k přenosu elektrických šoků. Samečkům krys kmene Wistar vážících 160-180 g (N = 8) byl znemožněn přístup k vodě na dobu 48 hodin a stravě na dobu 24 hodin před testem. Testované a referenční sloučeniny nebo nosič byly podávány intraperitoneálně 30 minut před testem. Všechny procedury byly prováděny v klidném, klimatizovaném místě mezi 07:30 až 13:00 hodin při pokojové teplotě 23 ± 2°C. Na začátku testu byla zvířata umístněna do testovací komory, kde měla volný přístup k pitné vodě na 30 sekund v době klidu. Poté byly aplikovány elektrické šoky (600 μΑ, 0,6 s) přes instalaci pitné vody a následně každých 20 líznutí během 5 minutové testovací periody (Vogel et al., 1971). Počet potrestaných líznutí byl zaznamenáván a uchováván na počítači kompatibilním s IBM. Pro každou skupinu byly vypočteny průměry ± SEM počtu tolerovaných šoků. Statistická analýza dat byla provedena jednofaktorovým ANOVA, poté Duncanovým testem (STATISTICA). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Jako referenční sloučenina byl používán diazepam [7-chlor1,3-dihydro-1 -methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on].
    ···· »·,«
    Tabulka 2
    Vogelův drinking conflict test
    Sloučenina (př. č.) MED v mg/kg ip. 1 20,0 2 20,0 3 5,0 4 10,0 5 20,0 7 20,0 diazepam 5,0
    Data z tabulky 2 ukazují, že substituované alkylaminopyridazínonové deriváty obecného vzorce (I) mají významný anxiolytický účinek, který je ekvivalentní s účinkem diazepamu.
    Test na krysách ve vyvýšeném bludišti ve tvaru plus
    Testy byly prováděny podle způsobu popsaného Pellowem a spol. [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Při experimentech byl používán dřevěný kříž 15 cm široký s 100 cm dlouhými rameny. Strany a konce dvou protilehlých ramen kříže byly vybaveny 40 cm vysokými stěnami, nicméně ramena byla otevřena na 15 x 15 cm centrální oblasti (zavřená ramena). Dvě další protilehlá ramena nebyla uzavřena stěnami (otevřená ramena).
    K experimentům byly používány samčí krysy kmene Sprague-Dawley vážící 200-220 g. Zvířata byla umístněna v centrální oblasti soupravy 60 minut po ošetření a v průběhu 5 testovacích minut byly získávány následující čtyři parametry:
    • Doba strávená v otevřených ramenech, • Doba strávená v zavřených ramenech, ··· ·φφφ • φ φ • φφφφ • φ • · · • Φφφφ • φ • Počet vstupů do otevřených ramen, • Počet vstupů do zavřených ramen.
    Účinek byl vyjádřen jako procentuální přírůstek času (měřeno v sekundách) stráveného v otevřených ramenech nebo počet vstupů do otevřených ramen. Pro každou sloučeninu byla stanovena MED (minimální účinná dávka) vzhledem k době strávené v otevřených ramenech.
    Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 3. Jako referenční látka byl používán buspiron [8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion].
    Tabulka 3
    Test na krysách ve vyvýšeném bludišti ve tvaru plus
    Sloučenina (př. MED v mg/kg č.) po. 3 0,1 Buspiron 3,0
    Z tabulky 3 je evidentní, že substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) mají vynikající anxiolytickou aktivitu ve shora uvedeném testu, tj. podstatně přesáhly účinnost referenční látky.
    Sedativní účinek
    Inhibíce spontánní motorické aktivity
    Účinek na spontánní motorickou aktivitu byl zkoumán podle Borsyho a spol. [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180 -190 (1960)] na desetikanálovém Dewsově přístroji s 1-1 zvířetem v každém kanálu. Zvířata byla umístněna do přístroje na 60 minut po per os ošetření nosičem nebo testovanou sloučeninou a přerušení infračervených paprsků byla zaznamenávána po dobu 30 minut. Z těchto dat byly stanoveny 50% inhibiční dávky (ID50) použitím regresní *· · • · analýzy. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Jako referenční látka byl použit diazepam.
    Tabulka 4
    Inhibice spontánní motility u myší
    Sloučenina (př. č.) ID50 v mg/kg po. 2 21,0 3 60,0 5 >100,0 Diazepam 7,0
    Na rozdíl od používaného diazepamu jako referenční látky měly testované substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) sedativní účinek pouze při relativně vysoké dávce.
    Na základě dat z výše uvedeného testu jsou substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) účinné při ošetření různých klinických stavů spojených s úzkostí. V případě určitých sloučenin je anxiolytický potenciál o několik řádů vyšší než účinek prodávaných referenčních látek (diazepam, buspiron). Sedativní vedlejší účinek se objevuje pouze při dávce, která je několikanásobně vyšší než dávka potřebná k vyvolání očekávaného terapeutického účinku, což znamená, že substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) nemají sedativní, úroveň života snižující vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro benzodiazepiny.
    Vliv na vědomí a paměť
    Byly používány samčí krysy kmene Wistar vážící 200-220 g. Zvířata byla získána od Charles River Co. Byla udržována v komoře s normálním 12-12 hodinovým cyklem světlo-tma (začátek světla: 06:00) při relativní vlhkosti 60 ± 10%.
    ,·« ·» » »9 9 • 9 •999 9<1
    9 9 9 9 9
    9 9999 • 9 • 9 • 9 · • 9999 • 9
    Experiment byl prováděn v pětikanálové aparatuře typu step-through s pasivním učením únikové reakce. Souprava byla složena ze dvou sousedících boxů z plexiskla o rozměrech 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich byl zhotoven z průsvitného plexiskla a druhý byl vyroben z černého, neprůsvitného plexiskla. Boxy byly spojeny spojovací chodbou o rozměrech 7,5 x 8 cm vybavenou gilotinovými dveřmi řízenými počítačem. Průchod krys skrz dveře byl detekován infračervenými fotobuňkami uspořádanými do dvou paralelních řad při otevírání spojovací chodby. Dveře byly automaticky uzavřeny, pokud zvířata procházela skrz. Tmavá komůrka byla vybavena podlahovou mříží z nerezavějící oceli, přes kterou procházely elektrické šoky do nohou zvířat. Nad spojovací chodbou ve světlé komůrce byla instalována 10 W žárovka.
    Experiment byl prováděn ve dvou následujících dnech ve dvou sezeních, které byly od sebe odděleny 24 hodinovou pauzou.
    V den 1 (akvizice) získala zvířata informaci o situaci (šok skrz podlahovou mříž v tmavé komůrce). V den 2 (retence) zvířata si osvěžila informaci, aby se vyhnula trestu (pokud půjdu do tmy, budu potrestán, tudíž raději zůstanu vně na světle).
    Den 1 (akvizice)
    Individuálně očíslovaná zvířata byla umístněna do světlé komůrky. Po 30 sekundách se gilotinové dveře otevřely a krysy mohly volně procházet skrz tmavou (považováno za bezpečné) komůrku. Automaticky byla zaznamenávána (step-through) latence průniku, což je doba od otevření dveří do doby než zvíře vstoupí do tmavé komůrky). Pak se dveře zavřou a časoměřič se automaticky zastaví. Zvířatům byl skrz podlahovou mříž aplikován do nohy elektrický šok 1,2 mA trvající 2,5 sekundy po 3 sekundách od zavření dveří, kromě krys v absolutní kontrolní skupině (bez elektrického šoku a ošetřované nosičem). Testovaná zvířata byla odstraněna z tmavé komůrky ihned po šoku (do nohy). Funkce absolutní kontrolní skupiny spočívala v tom, že šokovaná zvířata si budou pamatovat ·♦·· ·Φ1 • φ • φ · • φφφφ • · φ φ • · · • ···« nepříjemný elektrický šok (do nohy), který se bude projevovat zvýšenou dobou latence v porovnání s absolutní kontrolou, což je základem akvizice.
    Den 2 (retence)
    Po 24 hodinách byla zvířata umístněna znovu do světlé komůrky testovací aparatury a latence průniku byla měřena jako v akvizičním dni s výjimkou toho, že nebyl v jakékoliv skupině druhý den proveden zvířatům šok (do nohy). Krysy měly maximálně 180 sekund na vstup do tmavé komůrky. Zvířata byla odstraněna ze světlé komůrky, pokud se nedostala do tmavé komůrky během 180 sekundové testovací doby.
    Výzkumníci překvapivě zjistili, že sloučeniny podle předloženého vynálezu výrazně zvyšují latenci průniku do tmavé komůrky aparatury s pasivním učením únikové reakce po podání (Den 2) sloučeniny (obr. 1). Na obrázku 1 je ukázáno, že v absolutní kontrolní skupině (bez šoku, neošetřovaná) byla latence průniku přibližně stejná v obou experimentálních dnech (což znamená, že neexistovala žádná vzpomínka ani nutnost vyhnout se v druhém dni).
    V kontrolní skupině, které byl aplikován šok a byla ošetřována nosičem, vedla nevyhnutelná aplikace 1,2 mA šoku (do nohy) k výrazně zvýšené latenci průniku v (Den 2) v porovnání s absolutní kontrolou. Experimentální zvířata si vybavila nepříjemnou zkušenost (šok do nohy) ve tmě. Z tohoto důvodu vstupovala do tmavé komůrky s výrazně delší periodou (zvýšená latence).
    V ošetřovaných skupinách byla tato rozšířená latence dále zvýšena po (Den 2) ošetření, což ukazuje, že retence paměti byla zlepšena.
    Tyto překvapující účinky nejsou evidentní, poněvadž anxiolytické sloučeniny (tzn. diazepam) mají škodlivý účinek na paměť.
    Z terapeutického hlediska znamená výhodný účinek sloučenin obecného vzorce (I) na učení a paměť to, že sloučeniny by mohly být vhodné k ošetření a/nebo prevenci onemocnění nebo stavů doprovázejících onemocnění, ve kterých dochází ke snížení funkcí učení nebo paměti, nebo ve kterých existuje možnost snížení funkce učení nebo paměti. Tato onemocnění zahrnují, ale není to nikterak limitováno, jak je uvedeno výše, Alzheimerovu nemoc, Korsakoffův syndrom,
    Huntingtonovu nemoc, Parkinsonovu nemoc a pokles mentality v důsledku stárnutí, porucha kognitivních funkcí nebo také expozice toxickým látkám.
    Shrnutí
    Sloučeniny obecného vzorce (I) mají překvapivě významné anxiolytické vlastnosti bez sedativních vedlejších účinků ve svém anxiolytickém rozmezí dávky. Kromě anxiolytické účinnosti mají sloučeniny obecného vzorce (I) výhodné účinky na vědomí a paměť. Podle našich studií nemají překvapivě sloučeniny obecného vzorce (I) antihypertenzivní potenciál.
    Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou mohou být používány jako aktivní složky ve farmaceutických kompozicích.
    Dále se předložený vynález týká farmaceutické kompozice obsahující substituované alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jeden nebo více konvenčních nosičů.
    Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obecně obsahuje 0,1 až 95 hmotn.%, výhodně 1 až 50 hmotn.%, vhodně 5 až 30 hmotn.% aktivní složky.
    Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu je vhodný pro perorální, parenterální, rektální nebo transdermální podání nebo pro lokální ošetření a může být tekutý nebo pevný.
    Pevné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, tablety potažené filmem, mikrokapsle, atd. a mohou obsahovat pojivá, např. želatinu, sorbitol, poly(vinyl-pyrrolidon) atd.; plnidla, např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.; pomocné látky k ·· ·· ·*·· ·' * · · • · · · · • · ♦
    1 · • φ • · φ • ···· • · tabletaci, např. stearát hořečnatý, talek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčedla, např. laurylsulfát sodný, atd., jako nosič.
    Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat např. suspendační agens, např. želatinu, karboxymethylcelulózu, atd.; emulgátory, např. monooleát sorbitanu, atd.; rozpouštědla, např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; konzervační látky, např. methyl p-hydroxybenzoát, atd., jako nosič.
    Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podání se obecně sestávají ze sterilních roztoků aktivní složky.
    Dávkovači formy uvedené výše i další dávkovači formy jsou obecně známy, viz Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
    Farmaceutická kompozice obecně obsahuje dávkovači jednotku. Typická dávka pro dospělého pacienta se pohybuje od 0,1 do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou vypočtené na 1 kg tělesné hmotnosti denně. Denní dávka může být podávána v jedné nebo více dávkách. Skutečné dávkování závisí na mnoha faktorech a je určeno doktorem.
    Farmaceutická kompozice je připravena smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s jedním nebo více nosiči(em) a konvertováním získané směsi na farmaceutickou kompozici známým způsobem. Použitelné způsoby jsou známy z literatury, např. shora uvedené Remington's Pharmaceutical Sciences.
    Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako farmaceuticky aktivní složky.
    Podle výhodného provedení shora uvedeného aspektu poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako anxiolytická nebo vědomí zlepšující, farmaceuticky aktivní složky.
    Podle ještě dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob anxiolytického nebo vědomí zlepšujícího ošetření anxiolytických stavů, který zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pacientovi.
    Další detaily předloženého vynálezu mohou být nalezeny v následujících příkladech, přičemž tyto příklady nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu.
    Příklady provedení vynálezu
    Příklad 1
    Příprava trihydrochloridu 5-{2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]ethylamino} -27/-pyridazin-3 - onu
    3,7 g (0, 0086 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-H-pyridazin-3-onu, 370 cm methanolu, 3,2 cm (0,018 mol) diizopropyl-ethylaminu a 3,7 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do autoklávu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě a pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 4 hodin. Pak se přebytek vodíku vypustí z autoklávu. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut, pak za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (l.-l)pokaždé. Spojené filtráty se odpařují za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsí chloroformu a methanolu (19:1) jako eluentem. Frakce obsahující produkt se odpaří, zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát a diethylether. Do tohoto roztoku se po kapkách přidává ether obsahující chlorovodík. Krystaly, jenž vyprecipitují se míchají po dobu 1,5 hodiny za chlazení ledem, filtrují a promyjí diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 80°C nad oxidem fosforečným za vakua po dobu 3 hodin.
    Tímto způsobem se získá 1,84 g (54 %)požadovaná sloučenina. Teplota tání:
    238-240°C
    Analýza pro C18H25CI3F3N5O2 (506,79)
    Vypočteno: C 42,66 %, H 4,97 %, N 13, 82 %, Cl 20,99 %;
    Naměřeno: C 42,53 %, H 5,01 %, N 13,63 %, Cl 20,69 %.
    IR (KBr): 3294, 2340, 1630, 1330, 1115:
    'H-NMR (DMSO-d6, Í400): 13,23 (b, 1H), 11,49 (b, 1H), 8,43 r (b, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3, 89 (s, 3H), 3,13-3, 75 (m, 12H).
    13C-NMR (DMSO-de, Í400): 162,14, 154,81, 150,30, 139,98, 134,04, 124,68 (q, J=271,6 Hz), 121,51 (q, J=31,7 Hz), 120,92 (q), 114,81 (q), 112,22, 93,60, 56,13, 53,09, 51,30, 46,69, 36,49.
    Příklad 2
    Příprava 5- {2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljethylamino} -2/Z-pyridazin-3-onu
  2. 2,5 g (0,0071 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-lyl]ethylamino}-27/-pyridazin-3-onu, 400 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 2,5 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání. Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,4 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 25 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na * · . . . . ....
    • · ·· *·····. .....
    ···· ···· ·· · ·· J pětinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 40°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
    Tímto způsobem se získá 1,91 g (84,8 %) požadované sloučeniny.
    Teplota tání: 103-105°C.
    Analýza pro Ci6H20FN5O (317,37)
    Vypočteno: C 60, 55 %, H 6, 35 %, N 22, 07 %;
    Naměřeno: C 60, 25 H 6, 34 N 21, 89
    IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
    ‘H-NMR (DMSO-d6, Í400): 11,87 (bs, 1H), 8, 35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2, 6 Hz, 1H), 6,85 (bt, J=5,l Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2, 50 (m).
    C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40, 39,16.
    Příklad 3
    Příprava 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]ethylamino}-27f-pyridazin-3-onu
  3. 3,3 g (0,01 mol) 4-chlor-5-[2-(4-fenylpiperazin-lyl)ethylamino]-2Hpyridazin-3-onu, 500 cm3směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 3,3 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání. Po kapkách se do reakční směsi přidá 2 cm hydrazinhydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 3 hodin. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směs9 methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 15 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na čtvrtinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za .· * ···· ···.
    .· .· · · ····· · · · ···· ···· ···· ·· e · chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 60°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
    Tímto způsobem se získá 2,18 g (72,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 147-149°C.
    Analýza pro: C16H20FN5O (317,37)
    Vypočteno: C 64, 19 %, H 7,07 %, N 23,39 %;
    Zjištěno: C 63, 74 %, H 7, 09 %, N 22, 89 %.
    IR (KBr): 3484, 3318, 1638, 1600.
    ‘H-NMR (DMSO-dó, i400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d, >2,3 Hz, 1H), 7,21 (~t, >7, 8 Hz, 2H), 6,91 (~d, >8, 5 Hz, 2H), 6,90 (bt, >5,1 Hz, 1H), 6,77 (~t, >7,2 Hz, 1H), 5,44 (d, >2,3 Hz, 1H), 3,14 (m, 6H), 2,56 (m, 6H).
    13C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,46, 151,20, 149,47, 131,76, 129,11, 118,97, 115,52, 94,37, 55,87, 52,93, 48,30, 39,25.
    Příklad 4
    Příprava 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]2H pyridazin-3-onu
    3,2 g (0,0096 mol) 4-chlor-5-[2-(4-pyridin-2ylpiperazin-l-yl)-ethylamino]27/-pyridazin-3-onu, 500 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 3,2 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 objemu vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání. Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,6 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 2 hodin. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 30 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na pětinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem.
    • · · · 9 :· : : ·*’·:
    : : ··:· ·: ::.:
    ····· ·· a * * ♦ · · · »
    Produkt se suší při teplotě 80°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
    Tímto způsobem se získá 2,44 g (85,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 150-152°C.
    IR (KBr): 3444, 1605, 1340, 1167.
    JH-NMR (CDC13, g200): 11,91 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,51 (m, Hz, 2H), 6,95 (b, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3, 22 (m, 4H), 2,63 (m, 4H).
    Příklad 5
    Příprava 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2//-pyridazin-3-onu
    3,4 g (0,01 mol) 4-chlor-5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)-ethylamino]2#-pyridazin-3-onu, 500 cm3 směsi methanolu a destilované vody (9:1) a 3,4 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do aparatury o 1000 cm3 objemu vybavené zpětným chladičem spojeným s přístrojem k probublávání Po kapkách se do reakční směsi přidá 1,7 cm3 hydrazin-hydrátu a směs se míchá při refluxu po dobu 1,5 hodiny. Směs se za horka filtruje a katalyzátor se promyje 3 x 33 cm3 směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozpustí v 28 cm3 směsi ethanolu a vody (8:1) za zahřívání, roztok se filtruje a filtrát odpařuje na pětinu původního objemu. Po ochlazení se separované krystaly míchají po další hodinu a půl za chlazení ledovou vodou, pak filtrují a promývají diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 80°C nad oxidem fosforečným ve vakuu po dobu 3 hodin.
    Tímto způsobem se získá 2,19 g (72,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 199-201°C.
    Analýza pro C14H19N7O (301,35)
    Vypočteno: C 55,80 %, H 6,36 %, N 32,54 %;
    Naměřeno: C 55,71 %, H 6,33 %, N 32,41 %.
    IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
    lH-NMR (DMSO-d6, i400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt, J=5,l Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m).
    13C-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 162,42, 161,38, 158,08, 149,44, 131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71, 43,40, 39,16.
    Příklad 6
    Příprava 5-{2-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-27/-pyridazin-3-onu
    Směs 1,96 g (0,01 mol) l-(3-chlorfenyl)piperazinu, 8 cm3 dimethylformamidu, 4,5 cm3 (0, 014 mol) tri ethyl aminu, 0,2 g jodidu draselného a 1,9 g (0,009 mol) hydrochloridu 5-(2-chlorethyIamino)-277-pyridazin-3-onu se míchá při refluxu po dobu 2 hodin. Do reakční směsi se po kapkách přidá roztok 3,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 40 cm3 vody. Díky přítomnosti vody se začnou oddělovat oleje. Voda se oddekantuje od oleje a do zbytku se přidá 10 cm3 dichlormethanu. Krystaly separované za míchání se filtrují. Surový produkt se rozpustí v methanolu při refluxu za míchání, nechá reagovat s uhlím, filtruje a filtrát se odpařuje na pětinu původního objemu. Zbytek se míchá za chlazení ledovou vodou a precipitované krystaly se filtrují.
    Tímto způsobem se získá 1,21 g (40,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 187-189°C.
    Analýza pro Ci6H2<,C1N5O (333,82)
    Vypočteno: C 57,57 %, Η 6,04 %, Cl 10, 62 %, N 20,98 %;
    Zjištěno: C 57,09 %, Η 6,05 %, Cl 10,38 %, N 22, 68 %.
    • ·
    IR (KBr): 3410, 3277, 1624, 1599, 1240.
    ‘H-NMR (DMSO-de, i400): 11,93 (bs, 1H), 7,20 (~t, J=8, 2 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,87 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 6, 78 (m, 1H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 6H), 2,54 (m, 6H).
    ,3C-NMR (DMSO-dé, i400): 162,38, 152,40, 149,42, 134,01, 131,70, 130,57, 118,17, 114,65, 113,78, 94,37, 55,80, 52,71, 47,74, 39,22.
    Příklad 7
    Příprava 5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethylamino}-27í-pyridazin-3-onu
    3,51 g (0,01 mol) 4-chlor-5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-lyl]ethylamino}-2//-pyridazin-3-onu, 350 cm3 směs methanolu a destilované vody (9:1), 0,44 g (0, 011 mol) hydroxidu sodného a 3,5 g palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru skládajícího se z 8% Pd, 28% C a 64% H2O se vloží do autoklávu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 3 hodin. Pak se přebytek vodíku vypustí z autoklávu. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut, pak za horka filtruje a katalyzátor se promyje pokaždé 3 x 50 cm3 směsí methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené filtráty se zahušťují na 20 cm3, vzniklý roztok se míchá po dobu 1,5 hodiny za chlazení ledovou vodou, získané krystaly se filtrují a promývaji 10 cm studeného methanolu.
    Tímto způsobem se získá 2,98 g (81,7 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 96-98°C.
    Analýza pro: C16H20FN5O (317,37)
    Vypočteno: H 6,35 %, N 22,07 %; Zjištěno: H 6,30 %, N 21,64 %.
    IR (KBr) 3433, 3243, 3081, 1618, 1507,1226.
    • · • · * · · · · ···· · · · ··· • · · · · ··· ········ · · · φφ φ ‘H-NMR (DMSO-de, i400): 11,95 (bs, 1H), 7,52 (d, >2,5 Hz, 1H), 7,02 (~t, >8,
    9 Hz, 2H), 6,94 (dd, Jl=4, 7 Hz, J2=9,3 Hz, 2H), 6,90 (bt, >5,3 Hz, 1H), 5,43 (d, >2,5 Hz, 1H), 3, 15 (~q, >6,0 Hz, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).
    13C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,42, 156,16 (d, >235,4 Hz), 149,45, 148,10 (d, >1,9 Hz), 131,72, 117,23 (>7,6 Hz), 115,42 (d, >21,7 Hz), 94,35, 55,82, 52,91, 49,09, 39,25.
    • · • · · toto · · • · to ·
    Ρι/
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce kde substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
    X je atom vodíku nebo halogen;
    substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1,2 nebo 3;
    Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých substituent Ri je atom vodíku;
    X je atom vodíku; n je 1;
    Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, chlor, fluor, trifluormethyl nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    3. 5- {2-[4-(methoxytrifluormethylfenyl)-piperazin-1 -yl]-ethylamino} -2Hpyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    ·· ·
  4. 4. 5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-27/-pyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  5. 5. 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]ethylamino}-2#-pyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  6. 6. 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-2//-pyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  7. 7. 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethylamino]-277-pyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  8. 8. 5-{2-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2//-pyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  9. 9. 5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]ethyl-amino}-2/í-pyridazin-3-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých substituent Ri je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku;
    X je atom vodíku nebo halogen;
    substituent R2 je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku; n je 1, 2 nebo 3;
    Q a W znamenají nezávisle jeden na druhém -N= nebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentují nezávisle jeden na druhém atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu mající 1-4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce * * • · • · • · · • ···· kde Li je odstupující skupina a Rb R2, X an mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce (III) kde Q, W, R4 a R5 mají shora uvedený význam; nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) kde Y je halogen a Ri a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde R2, n, Q, W, R4 a R5 mají shora uvedený význam; a pokud je třeba, provedení katalytické dehalogenace se sloučeninou obecného vzorce (I),
    99 9 • · 9 9 9 ··· 9 9 9 9
    9 9999 99 9 9999 •9 · 9 9 • 99 9 ·· ··
    9 · 9 · «
    9 9 *
    9 · · 9 • · 9
    9999 9999 kde X znamená halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jeho hydrochloridu, kde X je vodík; a/ nebo konvertování tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění sloučeniny obecného vzorce (I) z adiční soli s kyselinou.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
  12. 12. Způsob přípravy farmaceutických kompozic, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
  13. 13. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou jako farmaceuticky aktivní složky.
  14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky adičních solí s kyselinou jako anxiolytických a vědomí zlepšujících, farmaceuticky aktivních složek.
  15. 15. Způsob anxiolytického a vědomí zlepšujícího ošetření anxiolytických stavů, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jedinci.
CZ2004528A 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující CZ2004528A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004528A3 true CZ2004528A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=89979721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004532A CZ2004532A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující
CZ2004528A CZ2004528A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004532A CZ2004532A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20050043314A1 (cs)
EP (2) EP1430034B1 (cs)
JP (2) JP2005508914A (cs)
KR (2) KR100890667B1 (cs)
CN (3) CN101099740B (cs)
AT (2) ATE288910T1 (cs)
AU (2) AU2002328166B2 (cs)
BR (2) BR0212932A (cs)
CA (2) CA2461510C (cs)
CZ (2) CZ2004532A3 (cs)
DE (2) DE60202969T2 (cs)
DK (2) DK1430034T3 (cs)
EA (2) EA006942B1 (cs)
ES (2) ES2237690T3 (cs)
HU (1) HU227237B1 (cs)
MA (2) MA27068A1 (cs)
MX (2) MXPA04002838A (cs)
NO (2) NO326370B1 (cs)
NZ (2) NZ532103A (cs)
PL (2) PL369107A1 (cs)
PT (2) PT1430034E (cs)
SI (2) SI1430034T1 (cs)
SK (2) SK1892004A3 (cs)
WO (2) WO2003027078A1 (cs)
ZA (2) ZA200402545B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE424825T1 (de) 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
HU227592B1 (en) * 2002-11-13 2011-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions
EP2137179B1 (en) * 2007-03-15 2015-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors
EP3788040B1 (en) * 2018-04-30 2023-04-12 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN109053693B (zh) 2018-09-20 2021-02-05 顺毅股份有限公司 哒嗪胺类化合物的制备及其应用
US12371421B2 (en) 2019-04-29 2025-07-29 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a PARP7 inhibitor
WO2022188889A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 杭州英创医药科技有限公司 作为parp7抑制剂的化合物
CN115490671B (zh) * 2022-10-21 2024-05-14 水木未来(北京)科技有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557820A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen.
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
PL164079B1 (pl) * 1990-06-15 1994-06-30 Akad Medyczna posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu
HU209388B (en) * 1990-12-27 1994-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU224067B1 (hu) 1995-05-29 2005-05-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU752967B2 (en) 1998-06-05 2002-10-03 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040039446A (ko) 2004-05-10
HUP0103912A2 (hu) 2003-07-28
BR0212932A (pt) 2004-10-13
DK1430034T3 (da) 2005-05-30
NO325080B1 (no) 2008-01-28
ATE288910T1 (de) 2005-02-15
DE60202969D1 (de) 2005-03-17
AU2002330656B2 (en) 2009-04-09
HU0103912D0 (en) 2001-12-28
PT1430047E (pt) 2005-06-30
DE60202970T2 (de) 2006-02-16
NO20041704L (no) 2004-04-26
HK1069816A1 (en) 2005-06-03
KR100890667B1 (ko) 2009-03-26
SI1430034T1 (en) 2005-08-31
MA27137A1 (fr) 2005-01-03
NO326370B1 (no) 2008-11-17
NZ532104A (en) 2005-10-28
NZ532103A (en) 2005-08-26
DK1430047T3 (da) 2005-06-06
JP4472337B2 (ja) 2010-06-02
ZA200402545B (en) 2005-04-26
HU227237B1 (en) 2010-12-28
SK1902004A3 (en) 2004-10-05
HUP0103912A3 (en) 2004-03-01
CA2461510A1 (en) 2003-04-03
EA200400470A1 (ru) 2004-08-26
AU2002328166B2 (en) 2008-04-17
AU2002330656A2 (en) 2003-04-07
EA006392B1 (ru) 2005-12-29
CN1558904A (zh) 2004-12-29
CN101099740B (zh) 2010-09-08
EA006942B1 (ru) 2006-06-30
NO20041551L (no) 2004-06-10
US20050043314A1 (en) 2005-02-24
WO2003027097A1 (en) 2003-04-03
DE60202969T2 (de) 2006-01-19
CA2461467A1 (en) 2003-04-03
SK1892004A3 (en) 2004-10-05
ATE288899T1 (de) 2005-02-15
CA2461510C (en) 2009-07-07
KR20040039445A (ko) 2004-05-10
AU2002330656B9 (en) 2009-09-03
CN100368404C (zh) 2008-02-13
PL369256A1 (en) 2005-04-18
EP1430047B1 (en) 2005-02-09
KR100911069B1 (ko) 2009-08-06
US6930110B2 (en) 2005-08-16
EP1430034A1 (en) 2004-06-23
JP2005503437A (ja) 2005-02-03
SI1430047T1 (en) 2005-08-31
AU2002328166A2 (en) 2003-04-07
MXPA04002838A (es) 2004-07-05
EP1430034B1 (en) 2005-02-09
WO2003027078A1 (en) 2003-04-03
MA27068A1 (fr) 2004-12-20
ZA200402544B (en) 2005-04-26
CN1325489C (zh) 2007-07-11
PT1430034E (pt) 2005-06-30
ES2237690T3 (es) 2005-08-01
US20040242873A1 (en) 2004-12-02
EP1430047A1 (en) 2004-06-23
EA200400469A1 (ru) 2004-08-26
HK1069817A1 (en) 2005-06-03
PL369107A1 (en) 2005-04-18
MXPA04002836A (es) 2004-07-05
CN1571783A (zh) 2005-01-26
JP2005508914A (ja) 2005-04-07
CZ2004532A3 (cs) 2004-08-18
DE60202970D1 (de) 2005-03-17
BR0212839A (pt) 2004-10-13
ES2237696T3 (es) 2005-08-01
HK1115728A1 (en) 2008-12-05
CN101099740A (zh) 2008-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004528A3 (cs) Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující
AU2002330656A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JP2005508914A5 (cs)
AU2002328166A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
HK1069816B (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EA007202B1 (ru) Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CZ2005316A3 (cs) Substituované alkyl-pyridazinony pro léčení selhávání paměti a učení
HK1069817B (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
HK1115728B (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
HU227294B1 (en) Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them