CZ2004699A3 - Zpusob výroby ramiprilu - Google Patents
Zpusob výroby ramiprilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004699A3 CZ2004699A3 CZ20040699A CZ2004699A CZ2004699A3 CZ 2004699 A3 CZ2004699 A3 CZ 2004699A3 CZ 20040699 A CZ20040699 A CZ 20040699A CZ 2004699 A CZ2004699 A CZ 2004699A CZ 2004699 A3 CZ2004699 A3 CZ 2004699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- benzyl ester
- ramipril
- solution
- toluene
- Prior art date
Links
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HLXCXOQXUDRJLF-JKBZPBJLSA-N benzyl (2s,3as,6as)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1N[C@H]2CCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 HLXCXOQXUDRJLF-JKBZPBJLSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENMFAJWBVYHGL-SJSXQSQASA-N benzyl (2s,3as,6as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RENMFAJWBVYHGL-SJSXQSQASA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby ramiprilu vzorce I, pri nemz se hydrochlorid benzylesteru vzorce III prevede na benzylester vzorce II, ten dále reakcí s karboxanhydridem vzorce V poskytne benzylester ramiprilu vzorce IV, který se dále prevede na samotný ramipril vzorce I.
Description
Způsob výroby ramiprilu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby ramiprilu, což je chemickým názvem (2S,3aS,6aS)-l-[(S)-2-[[(S)-l-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]propanoyl]oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina vzorce I
(I)
Dosavadní stav techniky
Ramipril (I) je známá aktivní látka užívaná k léčbě hypertenze, chronického srdečního selhaní a prevence různých kardiovaskulárních příhod.
Látka současně s postupem přípravy byla popsána v patentu US 5 061 722. V příkladu I v kroku 4 reaguje hydrochlorid benzylesteru kyseliny cis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3karboxylové s N-[l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alaninem. Reakce probíhá v dimethylformamidu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu. Po odfiltrování dicyklohexylmočoviny a extrakcí se výsledná reakční směs dělí chromatograficky a získá se 38,6 % sloučeniny vzorce IV
(iv) ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· »· · • · · · · · • · ··· · · · ♦ • · · · · · ····· • · · · · · · *· ·· ·· *
V kroku 5 se pak sloučenina vzorce IV hydrogenuje na 10% Pd/C za vzniku Ramiprilu vzorce I v téměř kvantitativním měřítku.
V procesu popsaném v patentu US 5 061 722, viz výše, je popsán postup, který probíhá v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Metoda není vhodná pro průmyslové využití. Problém tkví v nutnosti chromatografického čištění meziproduktu, které lze jen obtížně, pokud vůbec, aplikovat do provozních podmínek. Druhou nevýhodou je nízký výtěžek, který však do značné míry vyplývá z chromatografíckého čištění. Další nevýhodou tohoto postupuje vedlejší produkt reakce dicyklohexylmočovina, která se po reakci musí separovat. Karbodiimid použitý v reakci způsobuje alergické reakce.
Příprava Ramiprilu vzorce I byla také publikována V. Teetzem, R. Geigerem v Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II), 10b, 1399-1401 (1984). Chráněný Ramipril vzorce IV se připravuje reakcí hydrochloridu benzylesteru kyseliny (S,S,S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3karboxylové vzorce III s N-[l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alaninem ve směsi voda a dichlormethan v přítomnosti ethylmethylfosfinového anhydridu. Reakce vyžaduje udržování rozmezí pH mezi 9 a 10 postupným přidáváním roztoku ethylmethylfosfinového anhydridu v dichlormethanu.
Sloučenina IV se pak hydrogenuje na konečný produkt I, jak je uvedeno výše.
Isolace Ramiprilu je velmi citlivá operace, Ramipril velmi snadno podléhá intramolekulámí cyklizaci za vzniku diketopiperazinu vzorce VI
Z literatury známé postupu přípravy jsou buď náročné na provedení nebo poskytují nízké výtěžky. V žádném postupu není uvedena kvalita získaného produktu ani celkové výtěžky syntézy.
9 9 9
9 9
9 999
9 9 9
9 9 9
99
9 9
9 9 9
9 9 999
9 9
9 ·· ·· • · · · • · ·· • · « · · • · · · ·· 99
Podstata vynálezu
Vynález přináší nový postup, který je jednoduchý, nenáročný na provozní provedení. Ve třech krocích poskytuje překvapivě vysoké výtěžky a vysoce kvalitní produkt.
Vynález spočívá ve způsobu výroby ramiprilu vzorce I, kdy se hydrochlorid benzylesteru vzorce III převede na benzylester vzorce II
ten dále reakcí s karboxanhydridem vzorce V poskytne benzylester ramiprilu vzorce IV
který je dále převeden na samotný ramipril vzorce I ·· 44
4 9 4 4 · 4 · · ·
444 4 4444 4 4·· • 44 444 44 444 4 444 • 444 444 4 4 4 4
Podrobný popis vynálezu:
V kroku 1 se z výchozího hydrochloridu vzorce III uvolní benzylester vzorce II.
Reakce se provádí přednostně v soustavě toluen : cca 10% vodný roztok NaHCCL. Poměr objemů toluenu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného v ml se může pohybovat od 5 :10 do 15 : 10; nej výhodnější je poměr 8,3 : 10, vztaženo na 1 g hydrochloridu benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny. Výhodně se benzylester vzorce II neisoluje a jako toluenový roztok se po vysušení použije do kroku 2.
V kroku 2 benzylester vzorce II reaguje v toluenu s karboxanhydridem vzorce V za vzniku benzylesteru Ramiprilu IV. Reakce může být prováděna při teplotě 10 až 50 °C, výhodně se provádí za teploty místnosti. Po ukončení reakce se toluenový roztok produktu IV extrahuje roztokem silné báze, nejvýhodněji 2N NaOH, a demi vodou. Toluen se odpaří na vakua a olejovitý produkt se použije bez jakéhokoli čištění do posledního třetího kroku, kterým je hydrogenace na paladiovém katalyzátoru za vzniku konečného produktu I. Ten po krystalizaci poskytne produkt ve vysoké čistotě 99,0 až 100 % obsahu dle HPLC.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Benzylester Ramiprilu vzorce IV g (21,29 mmol) hydrochloridu benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3karboxylové kyseliny (III) se rozmíchá v 50 ml toluenu a ke směsi se přidá 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po rozpuštění veškerého esteru se oddělí toluenová vrstva. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo se odfitruje a toluenový roztok se umístí ve 250 ml trojhrdlé baňce opatřené teploměrem, přikapávací nálevkou, chlorkalciovým uzávěrem a míchadlem. Během 10 minut se pak za míchání k tomuto roztoku přikape roztok 6,5 g (21,29 mmol) N-[l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alanylkarboxyanhydridu (V) • Μ Φ· • · · • · · · • · · • · · ·· ··
99 99 « • · · · · • · ·» · · · · « · · · · « · · · • · · · · · · 99 99 99 9 ve 20 ml toluenu. Reakční směs se ponechá míchat 4 hodiny za teploty místnosti. Po této době se k reakční směsi vytřepe 50 ml 2N NaOH, 50 ml vody. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a na rotační vakuové odparce se odpaří do sucha.
Získá se tak 9,38 g medovitého produktu; 87 % teorie lH NMR spektrum (250 MHz, CDC13): δ 7,37-7,21 m (7H), 7,20-7,12 m (3H), 5,20 d (12.2) (1H), 5,10 d (12.3) (1H), 4,67 dd (6.6, 9.2) (1H), 4.43 m (0,5H), 4,37-4,09 m (1H),
4,17 q (7.1) (2H), 3,64 q (6.6) (1H), 3,32 m (0,5H), 3,19 t (6.6) (1H), 2,86-1,25 m (13H), 1,27 t(7.1)(3H), 1,23 d (6.3) (3H).
,3C NMR spektrum (62,9 MHz, CDC13): δ 174.29, 174.14, 171.98, 141.18, 135.61, 128.42, 128.37, 128.27, 128.16, 125.88, 66.89, 63.73, 60.68, 60.50, 59.49, 52.77, 43.94, 34.92, 33.70, 33.49, 31.85, 31.00, 25.11, 19.39, 14.22.
Příklad 2 Benzylester Ramiprilu vzorce IV
Do 2-litrové kádinky opatřené KPG míchadlem se umístí toluen (334 ml) a hydrochlorid benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny (40,0 g; 0,1419 mol) a směs se rozmíchá. Za míchání se pomalu přilije 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se ponechá míchat při teplotě místnosti 20 až 40 minut. Během této doby se veškerá pevná hmota rozpustí a organická fáze se oddělí v dělící nálevce. Vodná fáze se promyje 1 x 150 ml toluenu.
Toluenové extrakty se spojí a vysuší bezvodým MgSC>4. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se umístí do 1-litrové trojhrdlé baňky opatřené KPG míchadlem, teploměrem a 250 ml přikapávací nálevkou. Do výše připraveného roztoku benzylesteru se během 10 minut přikape roztok N-[l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alanylkarboxyanhydridu (43,3 g; 0,1419 mol) v 134 ml toluenu. Teplota v reakční směsi 22 až 24 °C. Při rychlém připouštění je nutno ochladit reakční nádobu studenou vodou. Reakční směs se nechá míchat při teplotě 22 až 25 °C 4 hodiny. Po této době se do reakční směsi přilije 330 ml 2N NaOH a ponechá se při teplotě místnosti míchat 10 až 20 minut.
Organická fáze se oddělí v dělící nálevce, promyje 150 ml demi-vody a suší se bezvodým MgSO4 nebo Na2SO4.
Rozpouštědlo se odpaří do sucha na rotační vakuové odparce.
Získá se olejovitý produkt (88-93 %), který se bez dalšího čištění použije do dalšího stupně. NMR spektrum je shodné se spektrem uvedeným v příkladu 1.
9» 09 99 99 • · · · · 9 9
9 99 · · ··· • 9» 99· 99 9
99 9 9 99 9
99 99 99
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
Příklad 3 Ramipril (I)
9,08 g benzylesteru Ramiprilu vzorce IV z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0,36 g 10% Pd na uhlí. Benzylester se hydrogenuje za normálního tlaku a teploty místnosti do zastavení spotřeby vodíku (cca 1,5 hodiny). Odfiltruje se katalyzátor, rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozpustí ve 100 ml etheru a ponechá se krystalovat při +5 °C.
Vyloučená bílá krystalická látka se odsaje a promyje etherem.
Získá se 6,03 g Ramiprilu; 80 % teorie. Teplota tání =111-114°C (měřeno na Koflerově bloku) ’H NMR spektrum (250 MHz, CDC13): δ 7,32-7,13 m (5H), 5,17 bs (2H), 4,61 dd (5.6, 9.4) (0,41H), 4,44 m (0,2H), 4,47-3,91 m (2,5H), 4,18 q (7.1) (2H), 3,72 q (6.6) (0,4H), 3,20 t (6.7) (0,4H), 2,84-1,47 m (12,5H), 1,39 d (6.9) + 1,37 d (6.6) (2H), 1,28 t (7.1) + 1,271 (7.1) + 1,27 d (6.0) + 1,23 t (7.1) (4H).
13C NMR spektrum (62,9 MHz, CDC13): δ 174.24, 170.14, 168.57, 166.49, 141.03, 140.63, 128.51, 128.45, 128.37, 128.31, 128.23, 126.21,125.97, 64.30, 63.16, 61.29, 61.13, 60.84, 60.11, 59.04, 56.98, 56.27, 52.57,43.60,40.93, 34.79, 33.74, 32.75, 31.78, 31.23, 31.12, 30.58, 25.20, 23.65, 19.11, 15.68, 14.21, 14.04.
Příklad 4 Ramipril (I)
4,64 g benzylesteru Ramiprilu vzorce IV se rozpustí 120 ml methanolu, přidá se 0,4 g 3% Pd na uhlí.. Benzylester se hydrogenuje za normálního tlaku a teploty místnosti do zastavení spotřeby vodíku (cca 1,5 hodiny). Odfiltruje se katalyzátor, rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozpustí ve 35 ml ethylacetátu a ponechá se krystalovat při teplotě místnosti.
Vyloučená bílá krystalická látka se odsaje a promyje malým množstvím vychlazeného ethylacetátu.
Získá se 2,70 g Ramiprilu; 70,9 % teorie. Teplota tání = 112-114°C.
• · · ·
Příklad 5 Ramipril (I)
Do 2-litrové kulaté baňky, opatřené magnetickým míchadlem a hydrogenačním nástavcem, se umístí roztok benzylesteru Ramiprilu IV (připravený z 69,2 g sloučeniny IV z příkladu 2 a 700 ml ethanolu), přidá se katalyzátor (5,54 g 3% Pd/C). Baňka se uzavře a vypláchne 3x dusíkem a 3x vodíkem a reakční směs se hydrogenuje za mírného přetlaku vodíku při teplotě 20 až 25 °C do ukončení spotřeby vodíku (cca 1 až 3 hodiny).
Baňka se opět propláchne 3x dusíkem, otevře se a katalyzátor se odfiltruje přes filtrační papír do 2-litrové kulaté baňky a propláchne 100 ml ethanolu.
Roztok produktu se odpařuje k suchu na rotační vakuové odparce, v okamžiku, kdy je produkt ještě olejovitý, přilije se k odparku 1000 ml diethyletheru a do baňky se umístí magnetické míchadlo. Směs oleje s etherem se přivede k refluxu pod zpětným chladičem a refluxuje se 1 hodinu, během této doby olej ovitá hmota prokrystaluje. Vznikne objemná krystalická hmota, která se zchladí na teplotu místnosti (20 až 23 °C) a směs se ponechá stát za občasného promíchání při této teplotě 3 až 6 hodin. Krystalický podíl se zfitruje a promyje 200 ml etheru. Suší se volně na vzduchu.
Získá se 44,8 g (78 %) Ramiprilu I jako bílé krystalické látky. HPLC 100 %, viz příklad 6.
Příklad 6 Srovnání výtěžků a HPLC stanovení
HPLC stanovení bylo prováděno dle metodiky popsané v European Pharmacopeia IV : Přístroj: Vysokotlaký kapalinový chromatograf s UV detektorem a integrátorem
Chemikálie: Acetonitril gradient grade (Merck)
Methanol gradient grade (Merck)
H2O (Milli-Q plus)
Kyselina fosforečná (Merck)
Chloristan sodný (Merck)
Triethylamin (Merk)
Kolona: Purospher 100RP-18e (5μιη), 250 x 4,6mm
Mobilní fáze: A: 2,0 g NaC104 + 0,5 ml TEA do 800 ml H2O; pH se upraví na 3,6 a doplní se 200 ml acetonitrilu.
B: 2,0 g NaCICL + 0,5 ml TEA do 300 ml H2O; pH se upraví na 2,6 a doplní se 700 ml acetonitrilu.
Celkový výtěžek syntézy vztažený na výchozí sloučeninu III se pohybuje mezi 61,7 % až 74,4 %.
Claims (5)
1. Způsob výroby ramiprilu vzorce I vyznačující se tím, že hydrochlorid benzylesteru vzorce III
COOCH2Ph *HCI
Cm?
se převede na benzylester vzorce II ten dále reakcí s karboxanhydridem vzorce V
COOEt • · • 9 poskytne benzylester ramiprilu vzorce IV • · · 9 9 · 9 • · · · ···· · 9 9 9 • · ·*· ·· 9 9 9 99999
99· 9999 99 · • 9 99 ·· ·· · který se dále převede na samotný ramipril vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že benzylester vzorce II se nechá reagovat s karboxanhydridem vzorce V v toluenu při teplotě 10 až 50 °C a po ukončení reakce se roztok extrahuje vodným roztokem silné báze.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se k extrakci použije vodný roztok hydroxidu alkalického kovu.
4. Způsob podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že se výchozí hydrochlorid vzorce III převádí na benzylester II v soustavě toluen a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
5. Způsob výroby ramiprilu vzorce I, vyznačující se tím, že se
a. Benzylester hydrochlorid vzorce III převede na benzylester II v soustavě toluen a 10% vodný roztok NaHCCh při teplotě 10 až 50 °C,
b. Benzylester II se nechá reagovat v toluenovém roztoku při teplotě 10 až 50 °C s karboxanhydridem vzorce V a roztok vzniklého benzylesteru ramiprilu vzorce IV se extrahuje 2N roztokem NaOH, načež se toluen odpaří,
c. Benzylester ramiprilu IV se v roztoku v organickém rozpouštědle převede na ramipril vzorce I katalytickým odštěpením benzylové skupiny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040699A CZ296860B6 (cs) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Zpusob výroby ramiprilu |
| PCT/CZ2005/000048 WO2005121084A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-06-08 | A method of preparation of ramipril |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040699A CZ296860B6 (cs) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Zpusob výroby ramiprilu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004699A3 true CZ2004699A3 (cs) | 2006-01-11 |
| CZ296860B6 CZ296860B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=34970577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040699A CZ296860B6 (cs) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Zpusob výroby ramiprilu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296860B6 (cs) |
| WO (1) | WO2005121084A1 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
-
2004
- 2004-06-08 CZ CZ20040699A patent/CZ296860B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 WO PCT/CZ2005/000048 patent/WO2005121084A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005121084A1 (en) | 2005-12-22 |
| CZ296860B6 (cs) | 2006-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| PL207041B1 (pl) | Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| IE52790B1 (en) | Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity | |
| JPH0543717B2 (cs) | ||
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| SK287067B6 (sk) | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu | |
| CZ2004699A3 (cs) | Zpusob výroby ramiprilu | |
| AU2004218200B2 (en) | Novel method for synthesising (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and the esters thereof and the use thereof for perindopril synthesis | |
| Maison et al. | Synthesis of novel pipecolic acid derivatives: a multicomponent approach from 3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| CN1331883C (zh) | (2S,3aS,7aS)－1－[(S)－丙氨酰]－八氢－1H－吲哚－2－甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用 | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| JP2007536202A (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
| JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
| PL215131B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| CN121779395A (zh) | 一种卢美哌隆消旋中间体拆分母液回收方法 | |
| EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| KR100726673B1 (ko) | β-아미노산 또는 아미노알콜 유도체의 합성 중간체로유용한 β-아지도 카보닐 화합물의 제조방법 | |
| US20080171885A1 (en) | Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| Nguyen et al. | Solid phase asymmetric benzylation using 5, 5-dimethyl-2-phenylamino-2-oxazoline chiral auxiliary | |
| JP2004307340A (ja) | トランドラプリルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120608 |