CZ2005230A3 - Nový zpusob syntézy báze trans-4-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu pouzitelných jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika glimepiridu - Google Patents
Nový zpusob syntézy báze trans-4-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu pouzitelných jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika glimepiridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005230A3 CZ2005230A3 CZ20050230A CZ2005230A CZ2005230A3 CZ 2005230 A3 CZ2005230 A3 CZ 2005230A3 CZ 20050230 A CZ20050230 A CZ 20050230A CZ 2005230 A CZ2005230 A CZ 2005230A CZ 2005230 A3 CZ2005230 A3 CZ 2005230A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylcyclohexylamine
- formula
- trans
- preparation
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexylamine Chemical compound CC1CCC(N)CC1 KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical class CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- GIRKJSRZELQHDX-UHFFFAOYSA-N (4-methylcyclohexyl)azanium;chloride Chemical class Cl.CC1CCC(N)CC1 GIRKJSRZELQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 title abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 aliphatic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSMVBYPXNKCPAJ-LJGSYFOKSA-N C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical class C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 KSMVBYPXNKCPAJ-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 claims 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 claims 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- VMUYLFLXEGYING-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoic acid 4-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O.CC1CCC(N)CC1 VMUYLFLXEGYING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- OHKKCFRNDXQWLJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCC(N)C1 OHKKCFRNDXQWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VMUYLFLXEGYING-MEZFUOHNSA-N CC(C)(C)C(O)=O.C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical class CC(C)(C)C(O)=O.C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 VMUYLFLXEGYING-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XQARYSVUDNOHMA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1CCC(=NO)CC1 XQARYSVUDNOHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKVFZJADFGHKEM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCC(N)CC1C PKVFZJADFGHKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKONXUTKWPSL-MQMHXKEQSA-N C(C1=CC=CC=C1)=N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C XLJKONXUTKWPSL-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- KZMNYOFYQCYCRD-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[O-].P(=O)(O)(O)O.[K+] Chemical compound C(CCC)[O-].P(=O)(O)(O)O.[K+] KZMNYOFYQCYCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- GXBHBLPPQNGGQH-UHFFFAOYSA-N benzylazanium 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N GXBHBLPPQNGGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce V, poprípade odpovídajícího hydrochloridu vzorceVIII nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu trans-izomeru, pri nemz a) Schiffova báze vzorce IX se izomerizuje pusobením silné báze v rozpoustedle ze skupiny alifatických etheru, cyklických etheru, dialkysulfoxidu, nebo dialkylsulfonu, na izomerní slouceninu vzorce X; b) izomerní sloucenina vzorce X se podrobí kyselé hydrolýze pusobením minerální kyseliny, která poskytne príslusnou sul trans-4-methylcyklohexylaminu; c) získaná sul trans-4-methylcyklohexylaminu se poprípade prevede na bázi vzorce V nebo hydrochlorid vzorce VIII nebo pivalát vzorce VII. Slouceniny vzorcu V, VII nebo VIII se pouzívají k výrobe glimepiridu.
Description
Nový způsob syntézy báze fra/is-^-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu ňvz/z.s-4-methyIcyklohexylannnu použitelných jako meziproduktů pro výrobu antidiabetika glimepiridu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby /razzs-4-methylcyklohexylaminu a jeho solí hydrochloridu a pivalátu, které jsou přímo použitelné jako meziprodukty výroby antidiabetika glimepiridu vzorce I.
Uvedené léčivo je významným představitelem antidiabetických léčiv ze skupiny sulfonamidů.
Dosavadní stav techniky
Glimepirid se vyrábí dle původního patentu EP 031058 (US 4379785) buď reakcí 3-ethyl-4methyl-2-oxo-2,5-dihydro-pynOl-l-karbox-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)ethyl]-amidu vzorce II
nebo reakcí alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl,
(IV) z
s Zra«.s'-4-methylcyklohexylaminem vzorce V. /ra«5-4-MethylcyklohexylÍgokyanát vzorce III se vyrábí z Zra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce V (V)
Pro výrobu glimepiridu je klíčovým faktorem dostatečná čistota trans-4i
- methylcyklohexylaminu vzorce V s co nejnižším obsahem czs-i$omeru. Nejběžnějším používaným postupem je redukce 4-methylcyklohexanonoximu vzorce VI —< >=N (VI) sodíkem v alkoholech, nejčastěji v ethanolu. Tímto způsobem získaný amin má typicky obsah czs-ipomeru v rozmezí 8 až 10 % (T. P. Johnston, J. Med. Chem. 1971,14, 600-614). Další dočištění aminu na vyšší obsah Zrans-isomeru není dostatečně dokumentováno. V našem patentu CZ 293789 jsme vyřešili tento problém krystalizací příslušné soli s pivalovou kyselinou. Tímto postupem získaný amin obsahuje velmi nízký obsah všech nečistot, zvláště pak příslušného cis-isomeru. Navíc jsme překvapivě zjistili, že tento pivalát trans-4- methylcyklohexylaminu vzorce VII —< >·'ΝΗ2
COOH (VII) o vysokém obsahu zra/?5-isomeru lze s výhodou přímo použít k výrobě velmi čistého glimepiridu. Přesto nelze považovat výrobu Zra/w-4-methylcyklohexylaminu vzorce V redukcí 4-methylcyklo-hexanonoximu vzorce VI dosud popsanými postupy za ideální. Použití kovového sodíku představuje vždy určité bezpečnostní riziko a v případě redukcí kovovým pdk v Mu Vždy ... Iža.· , ižokyM Q pdz- 3sodíkem v alkoholech dochází k bouřlivému uvolňování vodíku, který tvoří se vzduchem výbušnou směs a proto taková výroba vyžaduje speciální odvětrání.
Tento vynález popisuje nový způsob výroby meziproduktů na bázi trans-4methylcyklohexylaminu, který odstraňuje výše uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby Zrarcs-4-methylcyklohexylaminu vzorce V, popřípadě jeho hydrochloridu vzorce VIII
H-Cl (VIII) nebo pivalátu vzorce VII o vysokém obsahu Zrazw-isomeru a jejich přímé použití k výrobě glimepiridu. Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že Schiffova báze vzorce IX, snadno připravitelná reakcí 4-methyl-cyklohexanonu s benzylaminem, působením silných bází přesmykne na isomemí sloučeninu vzorce X, přičemž obsah příslušného Zrans-derivátu silně převažuje nad nežádoucím cri-deri vátém. Tato látka potom kyselou hydrolýzou poskytne přímo příslušnou sůl odpovídající kyselině použité při hydrolýze, například hydrochlorid vzorce VIII, hydrobromid, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, s výhodou pak hydrochlorid vzorce VIII, kterou lze jednoduchým postupem převést na bázi vzorce V nebo pivalát vzorce VII. Obě tyto látky jsou významnými intermediáty použitelnými k výrobě glimepiridu vzorce I.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Ve vědecké literatuře je popsáno pouze několik případů isomerizace V-benzylových iminů vzorce XI na příslušné isomemí látky XII. Dochází zde k vytvoření rovnováhy mezi oběma
- 4isomery, přičemž preparativně využitelné výsledky jsou popsány prakticky jen v případě perfluorovaných derivátů, kde R1= CF3, CF2CI, CF2CF3 a R2 = methyl, fenyl, benzyl, ethoxykarbonyl (Soloshonok V. A., Gerus 1.1., YagupoVskii Yu. L., Kukhar' V. G.: Zh. Org. Khim. 1988, 24, 993; Soloshonok V. A., Kirilenko A. G., Kukhar V. P., Resnati G.: Tetrahedron Letí., 1994, 35, 3119; Ono T., Kukhar V. P., Soloshonok V. A.: J. Org. Chem., 1996, 61, 6563; Ohkura H., Berbasov D. O., Soloshonok V. A.: Tetrahedron 2003, 59,1647). Reakce je prováděna působením organických bází jako triethylaminu nebo diaza[5.4.0]bicycloundec-7-enu. Pro nefluorované deriváty je popsána isomerizace iminů XI na příslušné isomemí látky XII pro cyklické deriváty, kde R’,R2 = (Clfy)^ (CH2)4 a (CH2)5 za použití řerí-butanolátu draselného v DMSO (Richer J.-C., Perelman D.: Can. J. Chem. 1970, 48, 570).
N
R^R2 (XI)
Překvapivě jsme zjistili, že tato reakce je využitelná i pro syntézu íra«s-4-methylcyklohexylaminu, význačného intermediátu syntézy antidiabetika glimepiridu, přičemž lze využít i jiné báze než fórc-butanolát draselný a s výhodou i jiná rozpouštědla než DMSO.
Výchozí látku vzorce IX lze jednoduše připravit reakcí 4-methylcyklohexanonu s benzylaminem v různých rozpouštědlech za různých podmínek. Reakci lze provádět za katalytického působení kyselých katalyzátorů, s výhodou kyseliny 4-toluensulfonové, popřípadě zahříváním bez přítomnosti katalyzátoru. S výhodou lze použít uspořádání s azeotropickým oddestilováním vznikající vody, popřípadě může být vznikající voda vázána přidáním vhodných sušidel, s výhodou síranu hořečnatého, do reakční směsi. Látka vzorce IX
Z . .
může být isolována a čištěna destilací, s výhodou ale může být použita přímo k isomenzaci.
Reakci lze dle tohoto vynálezu provádět v řadě vhodných rozpouštědel, zejména ze skupiny alifatických etherů, cyklických etherů, dialkylsulfoxidů nebo dialkylsulfonů, s výhodou konkrétně v tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu nebo dioxanu. Jako báze se osvědčily alkoholáty alkalických kovů obecného vzorce XIII
R-O-M
- 5~ (ΧΠΙ) kde R je nerozvětvený nebo libovolně rozvětvený alkyl Cj-Cio a M je Na, K nebo Li, s výhodou lze použít Zerc-butanolátu draselného, Zerc-amylalkoholátu draselného nebo 3,7-dimethyl-3-oktylalkoholátu draselného. Postupem dle vynálezu se získá reakční směs obsahující sloučeninu vzorce X spolu s malým množstvím výchozí látky vzorce IX. Tuto směs lze dále dělit běžnými postupy a získat čistou látku vzorce X. Postupem dle vynálezu ale není toto dělení nutné, surová reakční směs se podrobí kyselé hydrolýze působením vhodné kyseliny, s výhodou chlorovodíkové kyseliny. Kromě kyseliny chlorovodíkové lze k hydrolýze použít i kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a další kyseliny. Vznikne tak příslušná sůl /ra«s~4-methylcyklohexylaminu znečištěná malým množstvím soli benzylaminu.
Postupem dle vynálezu lze z této směsi uvolnit běžným způsobem bázi a tu pak čistit frakční destilací za tlaku 0,001 až 104 kPa, s výhodou za tlaku 1,33 až 101 kPa. Takto získaný amin vzorce V obsahuje jen malé množství czs-isomeru i benzylaminu a je vhodný pro přípravu glimepiridu.
Dále lze postupem dle vynálezu získanou sůl íra«s-4-methylcyklohexylaminu převést na příslušný amin a ten dále čistit přeháněním s vodní parou a jímáním do zředěné kyseliny, například chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné získat příslušnou sůl trans-4- methylcyklohexylaminu. Jako vhodné rozpouštědlo pro krystalizací surové soli zejména hydrochloridu, se ukázaly C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami C1-C5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 % hmotn., s výhodou do 5 % hmotn.. Zvlášť výhodný je ethylacetát a zejména směs ethylacetátu s přídavkem ethanolu do 50 % hmotn., s výhodou do 5 % hmotn.
Další preferovanou možností je převedení soli írans-d-methylcyklohexylaminu na pivalát a jeho další krystalizací získat pivalát /ra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu fra/js-isomeru a nízkým obsahem pivalátu benzylaminu, který je vhodný k výrobě glimepiridu.
Postupy čištění glimepiridu získaného reakcí sloučeniny vzorce IV s pivalátem trans-4- methylcyklohexylaminu vzorce VII byly dříve popsány v patentu CZ 293789.
6Nyní bylo zjištěno, že postupy čištění popsané v patentu CZ 293789 jsou efektivní i pro glimepirid získaný postupem popsaným v tomto vynálezu a lze jimi získat čistý glimepirid vzorce I, neobsahující běžnými postupy detekovatelná množství nečistoty vzorce XIV
(XIV) .
Výhodou postupu dle vynálezu je snadná dostupnost výchozích surovin i reagencií a hlavně fakt, že reakční podmínky jsou snadno dosažitelné, nepoužívá se redukčních činidel jako jsou alkalické kovy nebo hydridy a také to, že se při reakci neuvolňuje vodík, tvořící se vzduchem výbušnou směs. Další výhodou je to, že poměr isomerů trans : cis je již v surové reakční směsi mnohem výhodnější než je tomu u ostatních postupů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V-(4-Methylcyklohexyliden)henzylamin (IX)
Směs 4-methylcyklohenanonu (33,6 g, 0,3 mol), benzylaminu (35 g, 0,33 mol), kyseliny 4toluensulfonové (0,5 g) a toluenu (400 ml) byla refluxována 10 h s azeotropickým oddestilováním vody. Kalný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, filtráfbyl odpařen k suchu a podroben fřakčni destilaci. Bylo získáno 29,9 g frakce t.v. 80-87 °C/27 Pa (dle GC obsah 92 % IX). a 12,9 g frakce o t.v. 87 - 92 °C/13 - 27 Pa (dle GC obsah 94 % IX).
Příklad 2 trans-V-benzylidene-4-methylcyclohexylamin (X) - standard
Směs benzaldehydu (10,6 g, 0,1 mol), trans-4-methylcyklohexylaminu (11,3 g , 0,1 mol), kyseliny 4-toluensulfonové (0,1 g) a toluenu (160 ml) byla refluxována 6 h s azeotropickým oddestilováním vody. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného a sušena síranem hořečnatým. Filtrát byl odpařen k suchu a podroben frakční destilaci. Bylo získáno 11,5 g frakce t.v. 76-78 °C/ 27 Pa (dle GC obsah 97 % X).
Příklad 3
Zra«5-4-Methylcyclohexylamin hydrochlorid (VIII)
Směs 4-methylcyklohenanonu (10,2 g, 0,1 mol), benzylaminu (lig, 0,1 mol) a toluenu (200 ml) byla refluxována 10 h s azeotropickým oddestilováním vody. Reakční směs byla oddestilována k suchu, byl přidán suchý toluen (50 ml) a směs byla opět odpařena k suchu, což bylo dvakrát opakováno. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (500 ml), byl přidán /erř-butanolát draselný (15 g) a směs byla míchána pod dusíkem při teplotě 60 °C 14 hodin.
K chladné reakční směsi byla přidána za chlazení koncentrovaná chlorovodíková kyselina (200 ml) a směs byla refluxována 5 hodin. Zbytek po odpaření k suchu byl zředěn vodou (200 ml) a extrahován etherem. Vodný podíl byl povařen 1 h s karborafinem, karborafin byl za horka zfiltrován přes křemelinu a filtrát byl odpařen k suchu. Odparek byl několikrát rozpuštěn v ethanolu a odpařen k suchu a takto vzniklý odparek byl povařen s ethylacetátem, ochlazen a nerozpustný podíl byl odsát. Bylo získáno 14,1 g bílých krystalů hydrochloridu 4methylcyklohexylaminu (dle GC obsah 92 % 4-methylcyklohexylaminu, 5,5 % benzylaminu,
4-methylcyklohexylamin trans-cis = 96,2 : 3,8).
Příklad 4
Zra«ó’-4-Methylcyclohexylamin hydrochlorid (VIII)
Směs 4-methylcyklohexanonu (10,2 g, 0,1 mol), benzylaminu (11 g , 0,1 mol) a toluenu (200 ml) byla vyhřátá k varu. Po azeotropickém odstranění vody byl toluen oddestilován, odparek byl následně rozpuštěn v tetrahydrofuranu při 50 °C pod dusíkem a po přidání 50% roztoku
3,7-dimethyl-3-oktylalkoholátu draselného v hexanu (25 ml) byla směs míchána při této α
teplotě 12 h. Po ochlazení byla přidána koncentrované chlorovodíková kyselina (200 ml) a směs byla refluxována dalších 5 hodin. Následně byl oddestilován ze směsi tetrahydrofuran a heptan a reakční směs byla zalkalizována 50% roztokem hydroxidu sodného. Uvolněný amin byl přeháněn vodní parou a destilát byl jímán do koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Okyselený destilát byl odpařen k suchu, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml) a po zahřátí a následném ochlazení vypadly čistě bílé krystaly. Bylo získáno 8,9 g bílých krystalů. Obsah dle GC (po převedení na bázi) byl 97,7 % 4-methylcyklohexylaminu, 1,4 % benzylaminu, 4-methylcyklohexylamin trcins-cis = 99,9 : 0,1).
Příklad 5
Zraz;.s’-4-Methylcyclohexylamin hydrochlorid (VIII)
Směs 4-methylcyklohexanonu (51,5 g, 0,46 mol) a benzylaminu (56 g, 0,52 mol) v toluenu (900 ml) byla vyhřátá na reflux. Po azeotropickém odstranění vody byl toluen oddestilován, odparek byl následně rozpuštěn v tetrahydrofuranu při 60 °C pod dusíkem a po přidání fórt- butanolátu draselného (75 g) bylo mícháno při této teplotě přes noc. Další den byla přidána z
koncentrovaný chlorovodíková kyselina (800 ml) a směs byla refluxována dalších 5 hodin. Následně byl oddestilován ze směsi tetrahydrofuran (poslední zbytky azeotropicky po přidání malého množství vody) a reakční směs byla zalkalizována 50% roztokem hydroxidu sodného (440 ml). Uvolněný amin byl přeháněn vodní parou a destilát byl jímán do koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Okyselený destilát byl odpařen k suchu, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml) a po zahřátí a následném ochlazení vypadly čistě bílé krystaly. Bylo získáno 28 g bílých krystalů. Obsah dle GC (po převedení na bázi) byl 96 % 4-methylcyklohexylaminu, 3,8 % benzylaminu, 4-methylcyklohexylamin trcms-cis = 99,9 :0,1).
9Příklad 6
Pivalát Zra«s-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Krystaly získané dle postupu popsaného v minulém příkladu byly rozpuštěny v minimálním množství vody a roztok byl zalkalizován hydroxidem sodným. Po oddělení horní fáze s uvolněným /ra«s-4-methylcyklohexylaminem (VIII) byla spodní fáze vytřepána $ dichlormethanem. Dichlormethan byl oddestilován a destilaění zbytek byl přidán k první oddělené fázi. Tyto spojené podíly řra«5-4-methylcyklohexylaminu byly rozpuštěny v methanolu (50 ml) a k takto vzniklému roztoku bylo přidáno 8,5 g kyseliny pivalové. Bylo získáno přibližněl 8 g surového produktu, který byl za varu rozpuštěn v hexanu (80 ml). Po 1 hodině byla směs ochlazena a vyloučené bílé krystaly byly odsáty. Bylo získáno 16,3 g pivalátu frazw-4-methylcyklohexylaminu (VII), T.t.168-173. °C. Obsah dle GC 97 % 4methylcyklohexylaminu, 2,2 % benzylaminu, 4-methylcyklohexylamin trans-cis = 99,5 :0,5 .
Příklad 7
Pivalát /ra«s-4-methylcyklohexylaminu (VII)
K roztoku hydroxidu sodného (9,3 g) ve vodě (24 ml) byl do dělící nálevky přidán hydrochlorid /ra«5'-4-methylcyklohexylaminu (22,5 g, 0,15 mol) získaný postupem popsaným vJPříkladu 5 a směs byla protřepána. Po oddělení byla horní fáze přelita do baňky, spodní vrstva byla vrácena do dělicí nálevky, byla přidána voda (5 ml) a směs byla protřepána. Spojené horní vrstvy uvolněného aminu byly rozmíchány s methanolem (32 ml). Za míchání byla přidána kyselina pivalová (15,3 g, 0,15 mol). Při teplotě 65 °C se vzniklý čirý roztok nechal míchat ještě 10 min. Z roztoku byl vakuově oddestilován methanol při teplotě lázně do50°C.
K surovému pivalátu byl za tepla přidán cyklohexan (10 ml) a směs byla vyhřátá na teplotu 65-70 °C a byly oddestilovány poslední zbytky methanolu. K husté reakční směsi byl přidán další cyklohexan (90 ml) a směs byla vyhřátá se na teplotu 75 °C, při které byla míchána 0,5 h. Následně byla směs ochlazena během 1,5 h na teplotu 15 °C a při této teplotě byla míchána 30 min.Vzniklé krystaly byly odsáty a promyt^ cyklohexanem vychlazeným na teplotu 7 až 10 °C (20 ml). Bylo získáno 26,7 g (83^% výtěžek) bílých krystalů pivalátu trans-4-methyl-cyklohexylaminu. Obsah dle GC 98,3 % 4-methylcyklohexylaminu, 1,4 % benzylaminu, 4-methylcyklohexylamin trans-cis - 99,92 :0,08 .
Příklad 8 /ra«5-4-Methylcyjklohexylamin (V)
X
Směs 4-methylcykloheýanonu (102 g, 1 mol), benzylaminu (110 g , 1 mol) a toluenu (2 1 ml) byla refluxována 10 h s azeotropickým oddestiíováním vody. Reakční směs byla oddestilována k suchu, byl přidán suchý toluen (250 ml) a směs byla opět odpařena k suchu, což bylo dvakrát opakováno. Odparek byl rozpuštěn v 2-methyltetrahydrofuranu (41), byl c
přidán Zey-amylalkoholát draselný (150 g) a směs byla míchána pod dusíkem při teplotě 50 °C hodin. K chladné reakční směsi byla přidána za chlazení koncentrovaná chlorovodíková kyselina (2 1 ml) a směs byla refluxována 5 hodin. Zbytek po odpaření k suchu byl zředěn vodou (2 1) a extrahován etherem. Vodný podíl byl odpařen k suchu, odparek byl rozpuštěn v minimálním množství vody a roztok byl zalkalizován hydroxidem sodným. Po oddělení horní fáze s uvolněným trans-4-methylcyklohexylaminem (V) byla spodní fáze vytřepána dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt byl spojen s první oddělenou organickou fází a vzniklý roztok byl sušen síranem sodným. Filtrát byl odpařen k suchu a podroben frakční destilací. Bylo získáno 75,5 g frakce t.v. 150-153 °C (dle GC obsah 98,5 % 4k methylcy/lohexylaminu, 1,3 % benzylaminu, 4-methylcyklohexylamin trans-cis = 98,3 :1,7).
Claims (19)
1. Způsob výroby íra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce V (V) popřípadě odpovídajícího hydrochloridu vzorce VIII o·
NH, H-Cl (VIII) nebo pivalátu íra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
COOH (VII) vyznačující se tím, že
a) Schiffova báze vzorce IX se isomerizuje působením silné báze v rozpouštědle ze skupiny alifatických etherů, _ a.
cyklických etherů, dialkylsulfoxidů nebo dialkylsulfonů na jsómemí sloučeninu vzorce X
b) jsómemí sloučenina vzorce X se podrobí kyselé hydrolýze působením minerální kyseliny, která poskytne příslušnou sůl tra«5,-4-methylcyklohexylaminu;
2. Způsob výroby Zra«ó'-4-methylcyklohexyl aminu vzorce V podle nároku 1,vyznač uj ící se tím, že se jako silná báze použije alkoholát alkalického kovu obecného vzorce XIII
R-O-M (ΧΠΙ) kde R je nerozvětvený nebo libovolně rozvětvený alkyl Ci-Cio a M je Na, K nebo Li.
3. Způsob výroby Zran5-4-methylcyklohexylaminu vzorce V podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se tím, že se jako silná báze použije tera-butanolát draselný.
4. Způsob výroby trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce V podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako silná báze použije tera-amylalkoholát draselný.
5. Způsob výroby trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce V podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako silná báze použije 3,7-dimethyl-3-oktylalkoholát draselný.
6. Způsob výroby trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce V podle nároku 1,vyznač uj ící se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
7. Způsob výroby trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce V podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se jako rozpouštědlo použije 2-methyltetrahydrofuran.
8. Způsob výroby trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce V podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že se vzniklý amin vzorce V dále čistí frakční destilací za tlaku 0,001 až 104 kPa, s výhodou za tlaku 1,33 až 101 kPa.
9 9 9 9 999 · » ··* • ···*····· <
• · ······ <
4444 444 44 «4 44 444
9. Způsob výroby hydrochloridu trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VIII podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, ž e se získaný hydrochlorid vzorce VIII dále čistí krystalizací z rozpouštědla ze skupiny C1-C5 alkoholů, jejich esterů s kyselinami C1-C5, popřípadě ze — 13 směsi obou, a to jak bezvodých, tak s obsahem vody do 50 % hmotn., s výhodou do 5 % hmotn..
10. Způsob výroby hydrochloridu íra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VIII podle nároku 9, vyznačuj í cí se tím, že se hydrochlorid vzorce VIII čistí krystalizací z ethylacetátu.
11. Způsob výroby hydrochloridu /ra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VIII podle nároku 9, v y z n a č uj í c í se tím, ž e se jako rozpouštědlo použije směs ethylacetátu s přídavkem ethanolu do 50 % hmotn., s výhodou do 5j% hmotn., » *· 9 · · 9 9 9
12 —
c) získaná sůl íra«s-4-methylcyklohexylaminu se převede na bázi vzorce V nebo hydrochlorid vzorce VIII nebo pivalát vzorce VII.
13. Způsob podle nároku 12, u něhož nanesení nanášecí kompozice zahrnuje nastříkání, nanesení vylitím, naválcování nebo nanesení stěrkou.
14. Způsob podle nároku 11, u něhož opatření povrchu skla vrstvou zahrnuje nanesení nanášecí kompozice v pevném stavu vrstvy.
15. Způsob podle nároku 14, u něhož nanesení nanášecí kompozice zahrnuje přilnutí samonosné fólie nanášecí kompozice na povrch skla.
16. Způsob podle nároku 14, u něhož nanesení nanášecí kompozice zahrnuje přilnutí celku vytvořeného z nanášecí kompozice a nosné fólie na povrch skla.
17. Způsob podle nároku 16, u něhož se nosná fólie po ozáření stáhne z povrchu skla.
18. Způsob výroby nanášecí kompozice podle jednoho z předcházejících nároků, s kroky:
- příprava směsi z prvního roztoku alespoň jedné sloučeniny stříbra ve vodném a/nebo organickém rozpouštědle a z druhého roztoku alespoň jednoho pojivá ve vodném a/nebo organickém rozpouštědle,
- opatření nosného povrchu vrstvou směsi a
- odstranění rozpouštědla.
19. Způsob podle nároku 18, u něhož opatření vrstvou zahrnuje nanesení na povrch skla určený ke zpracování nebo nanesení na nosnou fólii.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050230A CZ2005230A3 (cs) | 2005-04-12 | 2005-04-12 | Nový zpusob syntézy báze trans-4-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu pouzitelných jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika glimepiridu |
| SK5031-2006A SK50312006A3 (sk) | 2005-04-12 | 2006-03-22 | Nový spôsob syntézy bázy trans-4-metylcyklohexylamínu a odvodených solí hydrochloridu alebo pivalátu trans-4-metylcyklohexylamínu použiteľných ako medziprodukty na výrobu antidiabetika glimepiridu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050230A CZ2005230A3 (cs) | 2005-04-12 | 2005-04-12 | Nový zpusob syntézy báze trans-4-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu pouzitelných jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika glimepiridu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ296344B6 CZ296344B6 (cs) | 2006-02-15 |
| CZ2005230A3 true CZ2005230A3 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=36952731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050230A CZ2005230A3 (cs) | 2005-04-12 | 2005-04-12 | Nový zpusob syntézy báze trans-4-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu pouzitelných jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika glimepiridu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2005230A3 (cs) |
| SK (1) | SK50312006A3 (cs) |
-
2005
- 2005-04-12 CZ CZ20050230A patent/CZ2005230A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-22 SK SK5031-2006A patent/SK50312006A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50312006A3 (sk) | 2006-11-03 |
| CZ296344B6 (cs) | 2006-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0529842B1 (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US5043466A (en) | Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates | |
| JP2818958B2 (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| US6605744B2 (en) | Production of 2-amin-2-[2-(2-(40-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols | |
| JP2008531546A (ja) | エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス | |
| EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| JP2005522478A (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| US20070054954A1 (en) | Method of manufacturing glimepiride and the respective intermediate | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| CZ20014050A3 (cs) | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami | |
| WO2008096373A2 (en) | Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs | |
| CZ296344B6 (cs) | Nový zpusob syntézy báze trans-4-methylcyklohexylaminu a odvozených solí hydrochloridu nebo pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu pouzitelných jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika glimepiridu | |
| KR100915551B1 (ko) | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 | |
| JP2004534040A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 | |
| JPH0386873A (ja) | １，３―ジオキソランケトンの製法 | |
| JP4540197B2 (ja) | （ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造法 | |
| JP2004505950A (ja) | 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0432898B1 (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JPH0637449B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| JP3845884B2 (ja) | Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造法 | |
| JP4218310B2 (ja) | 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体 | |
| JPH11240869A (ja) | ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 | |
| JP2023523651A (ja) | 異性体的に純粋なまたは濃縮されたシス－クロミフェンの製造方法 | |
| JP3770678B2 (ja) | 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070412 |