CZ2008167A3 - Specifické necistoty montelukastu - Google Patents
Specifické necistoty montelukastu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008167A3 CZ2008167A3 CZ20080167A CZ2008167A CZ2008167A3 CZ 2008167 A3 CZ2008167 A3 CZ 2008167A3 CZ 20080167 A CZ20080167 A CZ 20080167A CZ 2008167 A CZ2008167 A CZ 2008167A CZ 2008167 A3 CZ2008167 A3 CZ 2008167A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- montelukast
- phenyl
- methyl
- thio
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 107
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims abstract description 221
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims abstract description 205
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 claims description 33
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 13
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CS)CC1 VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims description 7
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 3
- XRINFBSWQGJTLT-LJAQVGFWSA-N [(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 XRINFBSWQGJTLT-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 2
- VDILQNWKNNOSKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylcyclopropyl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)O)CC1 VDILQNWKNNOSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LOMMSDDMLICVMB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-[3-(1,1-dimethyl-4,5-dihydro-3h-2-benzoxepin-3-yl)phenyl]ethenyl]quinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C)(C)OC1C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 LOMMSDDMLICVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- ZSHIDKYITZZTLA-FCPABOFRSA-N (1s)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 ZSHIDKYITZZTLA-FCPABOFRSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UCHDWCPVSPXUMX-LNMNGANESA-N 2-[1-[[(1r)-1-[3-[(z)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C/C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-LNMNGANESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100098216 Caenorhabditis elegans rars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHIBHBNAOERSB-LOGQOBJBSA-N [(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropyl)phenyl]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 HVHIBHBNAOERSB-LOGQOBJBSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005108 dry cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-M montelukast(1-) Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-M 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WZPOXLDSSVYFMX-XKQRQPTDSA-M sodium;2-[1-[[(1r)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-(2-prop-1-en-2-ylphenyl)propyl]sulfanylmethyl]cyclopropyl]acetate Chemical compound [Na+].CC(=C)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 WZPOXLDSSVYFMX-XKQRQPTDSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu je zpusob odstranení specifických necistot montelukastu vzorce I, které se tvorí jednak vlivem chemické nestability cílové substance, jednak substanci kontaminují v procesu prípravy. Dále metody isolace specifických necistot montelukastu popsaných vzorci V-A, IV-A, XIIIa-A, XIIIb-A a analytické metody používané pro kontrolu procesu výroby montelukastu ve farmaceutické kvalite.
Description
Specifické nečistoty montelukastu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové metody získání chemicky čistého a farmaceuticky využitelného montelukastu sodného (I), resp. způsobu odstranění specifických nečistot, které se tvoří jednak z důvodu vlastní nestability montelukastu nebo vznikají v procesu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Montelukast sodný (I) je účinnou složkou léčiv používaných při terapii respiračních chorob, zejména asthmatu a alergické rýmy. Montelukast sodný, chemicky sodná sůl [3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyi)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny, je popsán chemickým vzorcem (I).
První řešení chemické syntézy montelukastu (I) bylo popsáno v patentu EP 0480717 Bl a následně i v odborné literatuře (M.Labele, Bioorg.Med.Chem.Lett. 5 (3), 283-288 (1995)). Další možnosti chemické syntézy montelukastu (1) jsou popsány v následujících patentech: EP 0480717 Bl, EP 0737186 Bl, US 2005/0234241 Al, WO 2005/105751 AI, US 2005/0107612 Al, WO 2005/105749 A2, WO 2005/105750 AI,US 2007/208178 AI.
R
(II) R.............alkyl
R1t R2......alkyl nebo vodík
Pro proces izolace a čištění surového montelukastu byly dosud použity soli montelukastu s některými aminy (II) nebo montelukast kyselina (III) v pevném stavu. Ze solí montelukastu s aminy byly popsány soli s dicyklohexylaminem (EP 0737186 Bl, WO 04108679A1), tertbutylaminem (US 2005/0107612 Al, WO 06043846A1), ethylfenylatninem (US 2005/0107612 Al), isopropylaminem (WO 2007/005965 AI), di-mpropylamincm (WO 2007/005965 Al) a s cykloalkylaminy (C5-C9, US 2007/213365 AI). Pevné formy montelukast kyseliny, jak krystalické tak amorfní, byly popsány v řadě patentových přihlášek: WO 2005/040123, WO 2005/073194 A2, WO 2005/074893 AI, WO 2005/074893 AI, WO 2004/108679 Al, WO 2005/074935A1. V praxi se zejména využívá způsob čištění surového montelukastu (I) via jeho soli se sekundárními aminy, zejména s dicyklohexylaminem (EP 0737186 Bl).
Sodná sůl montelukastu, její příprava a různé formy, amorfní či krystalické, jsou popsány v řadě patentů či patentových přihlášek, např. amorfního montelukastu sodného se týkají EP 0737186 Bl, WO 03/066598 AI, WO 2004/108679 AI, WO 2005/074893 AI, WO 2006/054317A1 a WO 2007/005965. Krystalových polymorfu montelukastu sodného se týká WO 2004/091618 AI a WO 2005/075427 A2.
Procesy izolace a čištění montelukastu mají mimořádný ekonomický význam, neboť umožňují získat substanci použitelnou pro farmaceutické účely. Těmito procesy se odstraňují nečistoty, které mají svůj původ jednak v chemické nestabilitě montelukastu, jednak v nestabilitě surovin používaných k jeho syntéze nebo neselektivitě chemických reakcí, případně se může jednat o zbytky použitých surovin, zejména rozpouštědel. Obecně platí, že chemická čistota aktivní farmaceutické substance (ve zkratce API, Active Pharmaceutical Ingridient) produkované ve výrobním měřítku je jedním z kritických parametrů pro její komercializaci. Americký úřad pro kontrolu potravin a léků (ve zkratce FDA, Food and Drug Administration), stejně tak jako evropské úřady pro kontrolu léčiv vyžadují v souladu s instrukcí Q7A ICH (International Conference on Harmonization, mezinárodní konference o harmonizaci), aby API byla zbavena nečistot do maximálně možné míry. Důvodem je dosažení maximální bezpečnosti při užívání léčiva v klinické praxi. Národní kontrolní a regulační úřady obvykle vyžadují, aby obsah individuální nečistoty v API nepřekračoval limit 0,1 %. Všechny látky (obecně označované jako nečistoty) obsažené v API nad limitem 0,1 % by v souladu s doporučeními ICH měly být isolovány a charakterisovány. Doporučeno je též isolovat a charakterizovat produkty degradace, které vznikají během doby skladování, resp. trvanlivosti API (ICH Guideline, 2006). Pro získání informace o stabilitě substance a popsání produktů degradace se provádějí tzv. „stresové testy“. V rámci těchto testů je API vystavena řadě kritických podmínek, jejichž výběr závisí na struktuře testované API. Obvykle se hodnotí vliv zvýšené teploty, vlhkosti vzduchu, světla, kyslíku a stabilita v širokém rozsahu pH.
Každá API musí být před použitím do farmaceutického produktu analyzována na chemickou čistotu. Obvykle se pro tento účel používá vysoce účinná kapalinová chromatografie (High Performance Liquid Chromatography, HPLC). Nečistoty přítomné v API jsou pak určeny relativní pozicí píku v HPLC chromatogramu, přičemž pozice píku je obvykle vyjádřena časem (v minutách), za který doputuje nečistota od místa nástřiku vzorku do HPLC kolony naplněné vhodným sorbentem do místa detekce. Čas, který za standardních podmínek, trvá putování chemické látky (např. API nebo nečistoty) od nástřiku k detektoru se označuje jako „retenční čas“. Retenční časy (rt) vztažené k retenčnímu času standardu (obvykle je to rt API) se nazývají „relativní retenční časy“. Relativní retenční čas (rrt) API nabývá obvykle hodnoty 1, složky které putují k detektoru kratší dobu pak vykazují relativní retenční časy menší než 1, naopak složky putující pomaleji vykazují relativní retenční časy větší než 1. Relativní retenční časy se za standardních podmínek považují za konstantní charakteristiky analyzované látky, tj, závisejí pouze na chemické struktuře příslušné složky.
Poloha píku v chromatogramu, resp. retenční čas je pouze kvalitativní parametr, který neposkytuje informaci o kvantitě analyzované látky. Koncentraci analyzované složky je však úměrná plocha pod každým pikem, který náleží příslušné složce. Obvykle se obsah složky stanovené ve vzorku uvádí v %. Procentický obsah složky se vypočte z hodnoty plochy pod pikem složky vydělené součtem ploch pod všemi píky v chromatogramu a následném násobení podílu stem. Součet obsahů všech složek, včetně API, pak nabývá hodnoty 100 %. Pro jednoznačné určení retenčních časů analyzovaných látek je nutné získat standardy jak samotné API, tak jednotlivých nečistot. Pro standardy je nejprve nutné pomocí vhodných metod ověřit správnost chemické struktury. To se obvykle děje prostřednictvím spektrálních metod, zejména NMR (nukleární magnetická resonance) MS (hmotnostní spektroskopie), případně kombinací separační a spektrální techniky, např. LC-MS (spojení kapalinové chromatografie a hmotnostní spektroskopie). Jakmile jsou prokázány chemické struktury standardů API i izolovaných nečistot, pak je možné vyvinout metodu analýzy (např. HPLC), která umožňuje standardně a reprodukovatelně hodnotit čistotu každé vyrobené šarže API. Izolované nečistoty lze v HPLC využít jako „externí“ nebo „interní standardy“. Pro účely kvantitativního stanovení se standardy nečistot používají v metodě „standardního přídavku“ nebo pro určení „odezvových faktorů“ (Strobel H.A., Heineman W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach (Wiley & Sons: New York 1989), Snyder L.R., Kirkland J.J. Introduction to Modem Liquid Chromatography (John Wiley & Sons: New York 1979)). Pokud nejsou standardy nečistot k dispozici, pak je velmi obtížné určit jejich skutečný obsah v API, nalézt přijatelnou analytickou metodu a provést její validaci. Bez možnosti spolehlivé kontroly kvality API nelze řídit proces její výroby a získanou substanci využít pro přípravu farmaceutického přípravku. Standardy nečistot a metody analýzy chemické čistoty API mají mimořádný význam pro kontrolu výrobního procesu a následně i pro úspěšnou komercializaci produktu.
V molekule montelukastu se nachází řada funkčních skupin, které snižují chemickou stabilitu této látky. O montelukastu je známo, že podléhá řadě degradací, zejména se jedná o tři chemické přeměny:
(a) oxidaci merkaptoskupiny na sufoxid dle rovnice (1),
(b) isomeraci v místě dvojné vazby z geometrie (E) na (Z), resp. trans na cis vlivem světla,
(2) (c) dehydrataci v místě terč.alkoholu za vzniku příslušného olefinu, dle rovnice (3).
V literatuře (E.D.Nelson, J.Prarm.Sci. 95, 1527-1539 (2006), C.Dufresne, J.Org.Chem. 1996, 61(24), 8518-8525, WO 2007005965A1) je popsána zvýšená citlivost montelukastu (resp. merkaptoskupiny, kterou montelukast obsahuje) vůči kyslíku, viz. rovnice (1)). Jako hlavní produkt oxidace montelukastu (I) je popsán (E)-montelukast-sulfoxid, chemicky sodná sil [R(E)]]-l-[[[l-[3-[2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cykiopropanoctové kyseliny, který je popsán chemickým vzorcem (IV). Zanesení této nečistoty do produktu je nežádoucí. Z tohoto důvodu se provádějí procesy vedoucí k cílové látce s vyloučením kyslíku, tj. pod ochranou atmosférou inertního plynu (např. dusík dle EP 0737186 Bl). (E)-montelukast-sulfoxid (IV) byl též popsán jako produkt oxidativního metabolismu montelukastu (Balani S.K. et al: Drug Metabolism and Disposition (1997) 25 (11), 1282-87, Dufrense C.: J.Org.Chem. (1996) 61(24), 8518-25).
Působením světla na montelukast, dochází kjeho isomerizaci, za vzniku derivátu montelukastu s geometrií (Z) v místě dvojné vazby (Smith Glen A. et al: Pharm.Res. 2004, 21(9), 1539-44). Nečistotou vzniklou vlivem fotonestability je (Z)-montelukast, chemicky sodná sůl l-[[[(lR)-l-[3-[(lZ)-2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-lmethylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny, který je popsán chemickým vzorcem (V), viz. rovnice (2).
Další rozkladnou nečistotou popsanou v literatuře (WO 2007005965A1) je montelukastdehydratovaný, chemicky sodná sůl l-[[[(lR)-l-[3-[(lE)-2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(l -methylethenyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny, který je popsán chemickým vzorcem (VI), viz. rovnice (3).
Organické nečistoty cílové substance mají svůj původ jednak v chemické nestabilitě montelukastu, jednak v nestabilitě surovin používaných kjeho syntéze, případně se může jednat o zbytky použitých surovin nebo rozpouštědel. Příkladem zdroje znečištění z důvodu nestability intermediátů je běžně používaná výchozí surovina montelukast-mesylát, chemicky 2-(2-(3(S)’(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyl-oxypropyl)fenyl)-2propanol, popsaný vzorcem (VII). Montelukast mesylát se připravuje reakcí relativně stabilního montehikast-alkoholu, chemicky 2-(2-(3 (S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)-fenyl)-2-propanol, popsaný vzorcem (VIII) a methansulfonylchloridu. Následně se montelukast-mesylát působením soli [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octové kyseliny s alkalickým kovem (IX), převádí na cílový montelukast, viz. schéma 1. V souběhu s touto reakcí podléhá značně nestabilní montelukast-mesylát (VII) nežádoucím intramolckulámím přeměnám (J.O.Egekeze, Anal.Chem. 1995, 67, 2292-2295), které popisuje schéma 1. Eliminační reakcí se z intermediátů (VII) tvoří nečistota montelukast-eliminát, chemicky 2-[2-(3-{3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)vinyl]fenyl}allyl)fenyl]propan-2-ol, popsaný vzorcem (X), Cyklizační reakcí se z intermediátů (VII) tvoří nečistota montelukast-cyklizát, chemicky 7-chlor-2- {2-(3-(1,1 -dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]-
Značná chemická nestabilita montelukastu a jeho intermediátů ovlivňuje i jeho průmyslovou výrobu. Procesy přípravy montelukastu sodného jsou obvykle založeny na prevenci vzniku nečistot, zejména těch, které se tvoří z důvodu fotonestability a nestability k oxidaci. Toho lze docílit provedením výroby ve světelně nepropustných aparaturách a prací pod inertní atmosférou s vyloučením vzdušného kyslíku. K odstranění chemických nečistot montelukastu obvykle dochází prostřednictvím krystalizací ve fázi jeho soli s aminy, případně ve fázi montelukast kyseliny. Cílová forma API je sodná sůl montelukastu, kterou již nelze účinně čistit běžnými postupy, neboť výsledná substance je velmi dobře rozpustná v řadě rozpouštědel od polárních (např. voda, ethanol) až po nepolární (např. diethylether, toluen). Výjimkou jsou nepolární rozpouštědla typu heptan, hexan, pentan a cyklohexan,
Námi předkládané řešení představuje nový a výhodný způsob získání čistého montelukastu sodného (I), za současného odstranění specifických nečistot pod uznávané limity.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou zejména procesy týkající se provedení a kontroly chemického čištění montelukastu za účelem odstranění specifických nečistot. Specifické nečistoty se tvoří jednak vlivem chemické nestability cílové substance, což souvisí se strukturou cílové substance, jednak substanci kontaminují v procesu přípravy, což souvisí s neselektivitou chemických dějů při přípravě montelukastu. Dále jsou předmětem vynálezu metody isolace specifických nečistot montelukastu a analytické metody používané pro kontrolu procesu výroby a konečné kvality monelukastu.
Reakce vedoucí k cílové látce vzorce (I) byly dle námi nalezeného postupu provedeny tak, že nejprve v prostředí inertního organického rozpouštědla a pod atmosférou inertního plynu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina s tert.butylátem sodným a polyethylenglykolem (PEG). Získána směs byla ochlazena pod -5 °C a poté přikapán roztok 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl)2-propanolu (VII). Dále byla reakční směs udržována pod inertní atmosférou a míchána řadu hodin. Průběžně byly odebírány vzorky pro stanovení konverze a selektivity reakce. Surový montelukast sodný byl následně převeden na roztok montelukast kyseliny (III) a dále izolován a čištěn ve formě krystalických soli montelukastu s primárními aminy (II). Cílová amorfní forma montelukastu sodného byla získána přímou přeměnou soli montelukastu s primárním aminem pomocí působení tert.butylátu sodného jako vhodného zdroje sodných iontů. Použitý proces je podrobně popsán v příkladech 1 až 5.
Pomocí stresových testů byly zkoumány faktory ovlivňující stabilitu získaného montelukastu, zejména jeho citlivost na světlo a kyslík. Za účelem zkoumání chemické stability, byl methanolický roztok montelukastu vystaven působení slunečního svitu a vzdušného kyslíku, přičemž byl tento roztok průběžně analyzován pomocí HPLC techniky (příklad 6). Zjištěnou vysokou citlivost substance na světlo a vzdušný kyslík dokládá Obr. 2, na kterém jsou chromatogramy methanolického roztoku montelukastu vystaveného působeni slunečního světla a vzdušného kyslíku v různých časech od počátku degradace výchozí látky. Bylo zjištěno, že přeměna montelukastu (I) na (Z)-montelukast (V) probíhá nečekaně rychle. Již během minut může koncentrace (Z)-montelukastu narůst na úroveň jednotek procent. Souběžně, ale pomaleji, probíhala oxidace merkaptoskupiny za vzniku (E)-montelukaslsulfoxidu (IV). Kromě dříve známých nečistot byl pozorován vnik další, v literatuře dosud nepopsané látky, která byla produktem obou chemických dějů, isomerie na dvojné vazbě i oxidace merkaptoskupiny. Touto látkou byl (Z)-montelukast-sulfoxid, chemicky sodná sůl [R(Z)]]-l-[[[l-[3-[2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cyklopropanoctové kyseliny, který je popsán chemickým vzorcem (XII), viz. schéma 2.
(XII)
V celém sledu nežádoucích reakci, indukovaných světlem nebo kyslíkem, které probíhají dle schématu 2, je konečným produktem právě (Z)-montelukast-sulfoxid (XII). Tato sloučenina je produktem druhé generace rozkladných transformací montelukastu. Vzhledem k relativně pomalé přeměně montelukastu na (Z)-montelukast-sulfoxid (XII) nepatří tato degradačni nečistota na rozdíl od degradačních nečistot první generace (např. (IV) a (V)) mezi kritické nečistoty. S ohledem na rychlost nežádoucích degradačních přeměn je nejvíce kritickou nečistotou (Z) isomer montelukastu (V).
Nečistoty vzniklé degradací cílové substance jsou jednak strukturně velmi podobné cílové látce, a proto se běžnými metodami (např. krystalizace) snižuje jejich obsah v API velmi obtížně. Jednak vznikají poměrně snadno a mohou tedy kontaminovat substanci, která prošla procesem čištění a z hlediska obsahu nečistot již byla vyhovující. Z tohoto důvodu je výhodné mít k dispozici metody pro odstranění nečistot i na samém konci procesu výroby, tj. vhodné metody na přepracování substance, která byla kontaminována nežádoucími nečistotami, např. v průběhu sušení, skladování nebo transportu.
Schéma 2
Zajímavý, nečekaný a s výhodou procesně využitelný efekt byl nalezen pro montelukast a jeho (Z)-isomer. Zatímco expozice světlem indukuje nárůst obsahu (Z)-montelukastu (V), tak u tepelné expozice je tomu právě naopak, viz. rovnice (4). Roztok montelukastu udržovaný pod atmosférou inertního argonu byl nejprve vystaven po definovanou dobu vlivu slunečního svitu, přičemž koncentrace (Z) isomeru dle HPLC narostla z hodnoty původního obsahu pod 0,1 % na hodnotu 11 % (příklad 7). Tato směs obou isomerů byla ve světelně zaizolované aparatuře vařena za současného poklesu obsahu (Z)-isomeru ve směsi. Pokud byla tato zpětná přeměna nežádoucího (Z) isomeru na požadovaný (E) isomer realizována v toluenovém roztoku, pak poločas této reakce činil ca 30 minut, viz. Obr. 1. Chemická přeměna (Z)montelukastu na montelukast vyvolaná tepelnou expozicí roztoku směsi obou látek představuje jednoduchý a výhodný způsob přepracování specificky kontaminovaného montelukastu sodného (I). Významným aspektem námi nalezeného procesu odstranění (Z) isomeru montelukastu z cílové substance je provedení čistící operace přímo na finální formě API (sodná sůl), bez nutnosti převedení API na jinou, dobře krystalizující formu.
V literatuře dosud nebyl popsán způsob přepracování montelukatu v případě pozdější kontaminace API rozkladnými produkty nebo jinými nečistotami. Zhoršení kvality přitom může nastat velmi snadno, např. při sušení API, kdy je substance vystavena zvýšené teplotě nebo při skladování a transportu. Dle námi nalezeného procesu (viz. schéma 3) lze kontaminovaný montelukast účinně přepracovat převedením na dobře krystalizující formu, např. na sůl montelukastu s aminem. Montelukast sodný znečištěný specifickou nečistotou se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, působením roztoku kyseliny se převede nejprve na roztok montelukast-kyseliny (III) a poté působením aminu (RR[R2N) na dobře krystalizující sůl (Π). Dále je nutné provést odstranění nečistot pomocí krystalizací izolované soli montelukastu s aminem (II) z vhodného rozpouštědla, případně více rozpouštědel. Výběr vhodného rozpouštědla závisí na typu odstraňované nečistoty. Při kontaminaci montelukastu polárními specifickými nečistotami lze s výhodou použít polární rozpouštědla, např. alkoholy, ketony, estery nebo nitrily. Při kontaminaci montelukastu nepolárními specifickými nečistotami lze s výhodou použít nepolární rozpouštědla, např, ethery, chlorované uhlovodíky nebo aromatické uhlovodíky. Po odstranění specifických nečistot se sůl montelukastu s aminem (II) převede na cílovou sodnou sůl montelukastu. Výtěžky zahrnující jak izolaci a krystalizací solí montelukastu s aminy, tak převedení těchto solí na sodnou sůl montelukastu jsou kolem 75 %, dosahována byla chemická čistota vyšší než 99,5 % (HPLC) s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 % (příklad 8). Nalezeným procesem, který popisuje schéma 3, lze přepracovat kvalitativně nevyhovující montelukast (I) na farmaceuticky vyhovující API.
(II) R = jikyl, R,, Rj s jlkyl nebo vodík
Schéma 3
Vedle nečistot, které pocházejí z rozkladů cílové substance, obsahuje API obvykle i specifické nečistoty, které mají svůj původ v procesu výroby. Nečistoty tohoto typu se liší od rozkladných nečistot zejména tím, že jejich obsah v cílové látce dále nenarůstá. V surovém montelukastu sodném (I) byla jako specifická a dosud neznámá nečistota nalezena směs diastereoisomerů sodných solí 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)-(S)-l-({[l-(karboxymethyl)cyklopropyl]-methyl}thio)ethyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]-cyklopropan]octové kyseliny a 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)-(R)-l({[l-(karboxymethyl)cyklopropyl]methyl}thio)ethyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]-cyklopropan]octové kyseliny, popsaných vzorci (XIII a) a (XIII b). Tyto látky vznikají sledem reakcí solí alkalických kovů s [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octovou kyselinou (IX) a velmi reaktivního a chemicky nestabilního 2-(2-(3(8)(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl)-2-propanolu (VII), viz. schéma 4, Nečistoty (XIII a) a (XIII b) jsou tedy specifické pro montelukast sodný (I) připravený procesy využívajícími jako reaktivní činidlo sůl [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octové kyseliny s alkalickými kovy (IX) volenými z řady lithium, sodík a draslík.
Schéma 4
Obsah diastereoisomerů (ΧΙΠ a) a (ΧΙΠ b), zjednodušeně označovaných jako montelukastdiastereoisomer I a montelukast-diastereoisomer II se daří v procesu chemické syntézy montelukastu účinně odstraňovat pomocí krystalizací solí montelukastu s aminy v polárních rozpouštědlech. Pro tento účel jsou vhodné soli montelukastu s primárními aminy, zejména s isopropylaminem a n-propylaminem. Jako vhodná polární rozpouštědla lze použít alkoholy, ketony, estery nebo nitrily, např. isopropylakohol, aceton, ethylacetát a acetonitril. Proces snížení obsahu diastereoisomerů (XIII a) a (XIII b) je blíže popsán v příkladu 8.
Nestabilita montelukast-mesylátu (VII), tj. výchozí suroviny běžně používané při chemické syntéze montelukastu (I), může být zdrojem i dalších nečistot cílové substance. Konkrétně se jedná o montelukast-cyklizát (XI) a montelukast-eliminát (X). Oba rozkladné produkty montelukast-mesylátu (VII) se daří odstraňovat pří krystalizacích soli montelukastu s aminy (II), zejména z nepolárních rozpouštědel. Z důvodu nedostatečné konverze může být cílová substance znečištěna i montelukast-alkoholem (VIII), který je vstupní surovinou pro přípravu montelukast-mesylátu (VII). Montelukast-alkohol (VIII) se daří účinně odstraňovat při krystalizacích solí montelukastu s aminy, zejména z polárních rozpouštědel.
montelukast-eyKIzM (Xi)
montelukast-eliminát (X)
montelukast-mesylát (VII)
montelukast-alkohol (Vlil)
Pro vývoj analytických metod bylo nutné získat standardy specifických nečistot montelukastu, jmenovitě (Z)-montelukast (V), (E)-montelukast-sulfoxid (IV), a diastereoisomery (XIII a) a (XIII b). Tyto standardy nemusejí být pro tento účel nutně ve formě sodné nebo jiné soli, ekvivalentně použitelné jsou i jiné acidobazické formy, např. volné kyseliny, které jsou strukturně popsány chemickými vzorci (V-A), (IV-A) (XIII a-A) a (XIII b-A). Specifické nečistoty (V), (IV), (XIII a) a (XIII b), resp. jejich volné kyseliny (V-A), (IV-A) (XIII a-A) a (XIII b-A), se vyznačují jednak vzájemnou strukturní podobností, jednak podobností se strukturou montelukastu což ztěžuje jejich izolaci. K přípravě standardů bylo proto s výhodou využito separačních metod, zejména autopurifikačního systému Waters.
montelukast-diastereoisomer I, acidoforma montelukast-diastereoisomer II, acidoforma
AutopurifikaČni systém Waters je kombinací různých chromatografíckých instrumentů integrovaných do specifické konfigurace, která umožňuje automatizované přečištění nebo izolaci daných látek ze vzorku na základě signálu zUV a MS detektoru. AutopurifikaČni systém Waters zahrnuje analytickou kolonu, která je využívána pro optimalizaci separace a ověření čistoty sebraných frakcí, a dále semipraparativní kolonu pro vlastní dělení větších objemů a koncentrací nastřikovaných vzorků. O nástřik vzorků a sběr frakcí se stará manažer vzorků. Sběr frakcí se realizuje na základě intenzity signálu z UV nebo MS detektoru, která překročí nastavenou prahovou hodnotu. Signály z UV a MS detektoru lze také kombinovat pomoci logických operátorů, čímž lze dosáhnout vysoké čistoty sebraných frakcí.
Standardy specifických nečistot byly získány separacemi ze směsí, v nichž byla cíleně zvýšena koncentrace požadované nečistoty. Tak např. vystavením methanolického roztoku montelukastu světelné expozici byla získána směs látek, ve které převažoval (Z) isomer montelukastu. Následnými separacemi se podařilo oddělit ostatní složky a získat standard (Z)-montelukastu (V), resp. (Z)-montelukast kyseliny (V-A). Standard (E)-montelukst sulfoxidu (IV) byl získán separacemi surového produktu získaného z oxidativní degradace montelukastu provedené pomocí peroxidu vodíku. Separacemi ze zahuštěných matečných louhů získaných při přípravě montelukastu se podařilo získat standardy obou diastereoisomerů (XIII a-A) a (XIII b-A).
Standard montelukastu-dehydratovaného (VI) byl připraven kysele katalyzovanou dehydratací montelukastu za podmínky azeotropické destilace s toluenem. Příprava standardu (VI) je blíže popsána v příkladu 11. Produkt dehydratace nebyl v cílové substanci připravené námi použitým procesem (dle příkladů 1 až 5) vůbec detekován, přesto byl standard (VI) použit pro optimální nastavení analytické metody kontroly chemické čistoty API (HPLC s gradientovou elucí),
Standardy obou rozkladných produktů montelukast-mesylátu (VII), montelukast-cyklizát (XI) a montelukast-eliminát (X) se podařilo izolovat ze směsí získané po tepelném zatížení montelukast-mesylátu (VII) procesem dle příkladu 13.
Struktura všech připravených standardů byla ověřena pomocí spektrálních metod (NMR a MS). Přípravy standardů nečistot montelukastu, včetně způsobu jejich separace a isolace jsou blíže popsány v příkladech 9 až 13.
Nedílnou součástí každého procesu výroby API jsou analytické metody kontroly kvality, které musí být dostatečně spolehlivé a přesné. Pro kontrolu procesu přípravy a kvality cílového montelukastu (I) bylo zapotřebí vyvinout analytické metody, které budou schopné rozlišit jak dříve známé, tak námi nově nalezené nečistoty monelukastu. Za tímto účelem byly vyvinuty dvě metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Metoda pracující v isokratickém modu byla určena zejména pro kontrolu složení reakčních směsí, metoda pracující v gradientovém modu byla určena pro hodnocení kvality cílového produktu a izolovaných meziproduktů. Výhodou obou metod je jednoduché a rychlé provedení a v případě gradientové metody vynikající rozlišení všech potenciálních nečistot, včetně vstupních surovin a meziproduktů. Obě chromatografické metody jsou blíže popsány v experimentální části.
Předložený vynález se týká výhodného a účinného způsobu odstranění specifických chemických nečistot montelukastu (I), které mohou kontaminovat substanci určenou pro přípravu léčiva určeného pro léčbu astmatu a alergií. Přínosem námi nalezeného procesu jsou izolace specifických nečistot, pomocí nichž byly optimalizovány analytické metody, které jsou s výhodou použitelné ke kontrole kvality montelukastu. Velmi významným aspektem našeho řešeni jsou procesy umožňující přepracování montelukastu kontaminovaného produkty jeho degradace. Použité procesy přepracování kontaminovaného montelukastu se liší podle typu specifické nečistoty. Velmi výhodný proces byl nalezen pro odstranění (Z)-isomeru montelukastu (V) pomocí tepelné expozice roztoku obsahujícího směs montelukastu a jeho (Z) isomeru. Ostatní degradační nečistoty pak mohou být odstraněny pomocí procesu využívajícího dobře krystalizujících solí montelukastu s aminy (II). Námi nalezené procesy čištění, metody chemické analýzy a standardy specifických nečistot jsou s řadou výhod použitelné pro výrobu montelukastu sodného v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.
Přehled obrázků na výkresech
Obr 1. HPLC získané isokratickou elucí roztoku směsi isomerů (Z)/(E) montelukastu vařené v toluenu bez přístupu světla (dle příkladu 7).
Pořadí píku: 1 - (Z)-montelukast (V), 2 - montelukast (I).
(a) chromatogram počáteční směsi isomerů získané dle příkladu .... (obsah (Z) montelukastu 11 %) (b) chromatogram vzorku odebraného ze směsi po 30 minutách refluxu (obsah (Z) montelukastu 5,6 %) (c) chromatogram vzorku odebraného ze směsi po 60 minutách refluxu (obsah (Z) montelukastu 2,7 %) (d) chromatogram isolovaného montelukastu (obsah (Z) montelukastu pod 0,1%)
Obr 2. HPLC chromatogramy získané isokratickou elucí methanolického roztoku montelukastu vystaveného vlivu slunečního světla a vzdušného kyslíku.
Pořadí píků: 1 - (Z)-montelukast sulfoxid (XII), 2 - (E)-montelukast sulfoxid (IV), 3 - (Z)montelukast (V), 4 - montelukast (I).
Vzorky methanolického roztoku analyzovány v časech:
(a) 40 minut, (b) 1 den, (c) 4 dny, (d) 14 dnů
Obr 3. HPLC chromatogram získaný gradientovou elucí roztoku montelukastu s přídavky standardů specifických nečistot. Obsah každé přidané nečistoty je 10 % vzhledem k monelukastu.
Pořadí píků: 1 - (E)-montelukast sulfoxid (IV), 2 - montelukast-diastereoisomer I (XIII a), 3 - montelukast-diastereoisomer II (XIII b), 4 - (Z)-montelukast (V), 5 - montelukast (I)
Obr 4. HPLC chromatogram získaný gradientovou elucí roztoku montelukastu s přídavky standardů dříve známých i nově nalezených nečistot.
Pořadí píků: 1 - (Z)-montelukast sulfoxid (XII), 2 - (E)-montelukast sulfoxid (IV), 3 montelukast-alkohol (Vlil), 4 - montelukast-diastereoisomer I (XIII a), 5 - montelukastdiastereoisomer II (XIII b), 6 - (Z)-montelukast (V), 7 - montelukast (I), 8 - montelukasteliminát (X), 9 - montelukast-dehydratovaný (VI), 10 - montelukast-cyklizát (XI)
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.
PŘÍKLAD 1 (syntéza, montelukast sodný surový)
Ve 200 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (6,62 g), báze (tert.butoxid sodný, 8,50 g) a PEG-600 (26 ml ve 30 ml toluenu), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2(7-chlorochinolinyl)-ethenyi)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (26 g) ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě. Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC (isokratický mod). Na konci sledování obsahovala reakční směs 85,7 % montelukastu.
PŘÍKLAD 2 (izolace soli montelukastu s iso-propylaminem)
Reakční směs z příkladu 1 byla vakuově zahuštěna, ke zbytku přidáno 100 ml toluenu a opět vakuově zahuštěno. Zbytek byl zředěn toluenem na objem 200 ml. Dvakrát promyt 0.5 M roztokem kyseliny vinné, dvakrát 100 ml vody a získaný toluenový roztok sušen nad síranem sodným. Následovala filtrace sušidla, přídavek 50 ml acetonitrilu, 4.5 ml iso-propylaminu a 200 ml heptanu. Po jedné hodině míchání bylo k suspenzi přidáno dalších 100 ml heptanu a dále mícháno jednu hodinu, Poté provedena filtrace, promytí koláče 3 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 19.7 g téměř bílého prášku. Výtěžek zahrnující jak syntézu surové sodné soli montelukastu dle příkladu 1, tak izolaci soli s isopropylaminem činil 75 %, HPLC 93,5 %.
Analogickým postupem byla izolována sůl montelukastu s n-propylaminem Výtěžek zahrnující jak syntézu surové sodné soli montelukastu, tak izolaci soli s n-propylaminem činil 68 %, HPLC 94,3 %.
PŘÍKLAD 3 (krystalizace soli montelukastu s iso-propylaminem)
15,0 g soli montelukastu s isopropylaminem bylo smícháno s 200 ml toluenu a pod atmosférou argonu mícháno a postupně zahříváno na 95 °C. Poté za intenzivního míchání pozvolna ochlazováno až na laboratorní teplotu a dále mícháno několik hodin. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 12,9 g téměř bílého prášku. Výtěžek krystalizace 86 %, HPLC 99,7 %.
‘H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm) 0,23-0,47 (m, 4H, 2xCH2 cyklopropyl), 1,08 (d, 6H, 2xCH3 iso-propyl), 1,44 (s, 6H, 2xCH3), 2,10-2,30 (m, 4H, 2xCH2), 2,51 (m, 1H, CH),
IS
2,52 a 2,63 (m, 2H, CH2), 2,77 a 3,07 (2xm,2H, CH2), 3,06 (m, 1H, CH iso-propyl), 4,01 (t, 1H, CH), 5,70 (bb, 4H, NH3+, OH), 7,03-8,41 (m, 15H, CH=CH a CH-arom.).
Analogickým postupem byla krystalována sůl montelukastu s iso-propylaminem z acetonitrilu (Ig rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 65 %) z acetonu (Ig rozpuštěn za varu v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 46 %) z ethylacetatu (Ig rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 67 %) z ethanolu (Ig rozpuštěn při teplotě 55 °C v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 45 %) z isopropylalkoholu (Ig rozpuštěn při teplotě 55 °C ve 20 ml rozpouštědla, výtěžek 70 %).
PŘÍKLAD 4 (krystalizace soli montelukastu s n-propylaminem)
15.0 g soli montelukastu s n-propylaminem bylo smícháno s 200 ml toluenu a pod atmosférou argonu mícháno a postupně zahříváno na 95 °C. Poté za intenzivního míchání pozvolna ochlazováno až na laboratorní teplotu a dále mícháno několik hodin. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 11.7 g téměř bílého prášku. Výtěžek krystalizace 78 %, HPLC 99,7 %.
!H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm) 0,25-0,45 (m, 4H, 2xCH2-cyklopropyl), 0,85 (t, 3H, CH3 n-propyl), 1,44 (s, 6H, 2xCH3), 1,46 (m, 2H, CH2 n-propyl), 2,10-2,30 (m, 4H, 2xCH2), 2,49-2,66 (m, 5H, lxCH2 n-propyl, 1xCH2, IxCH), 2,78 a 3,06 (2xm,2H, CH2), 4,01 (t, 1H, CH), 5,89 (bb, 4H, NH3+, OH), 7,03-8,41 (m, 15H, CH-CH a CH-arom.).
Analogickým postupem byla krystalována sůl montelukastu s n-propylaminem z acetonitrilu (Ig rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 64 %) z acetonu (Ig rozpuštěn za varu v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 51 %) z ethylacetatu (1 g rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 63 %) z ethanolu (Ig rozpuštěn při teplotě 55 °C v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 42 %) z isopropylalkoholu (Ig rozpuštěn při teplotě 55 °C ve 20 ml rozpouštědla, výtěžek 69 %).
PŘÍKLAD 5 (montelukast sodný - amorf)
Ke 2,11 g krystalické soli montelukastu s iso-propylaminem, získaného dle příkladu 3 bylo přidáno 15 ml toluenu, suspenze byla 20 minut míchána, pak přidán tert.butoxid sodný (0,34 g), nořit a suspenze dále míchána 45 minut při teplotě přibližně 35 °C. Pak provedena filtrace a čirý filtrát žluté barvy byl pomocí injekční stříkačky nastříknut do 35 ml intenzivně míchaného heptanu. Získaná suspenze byla dále míchána jednu hodinu, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Získáno bylo 1,55 g prášku. Výtěžek 78 %, HPLC 99,6 %.
Analogickým postupem byl montelukast sodný získán ze soli montelukastu s n-propylaminem, výtěžek 82 %, HPLC 99,6 %,
PŘÍKLAD 6 (dekompozice montelukastu působením vzdušného kyslíku a slunečního světla) Montelukast (1,0 g) připravený dle příkladu 5 byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Roztok ve skleněné aparatuře byl vystaven vlivu slunečního světla a vzdušného kyslíku a průběžně (v časech 40 minut, 1 den, 4 dny a 14 dnů) odebírány vzorky (20 μΐ směsi dále ředěné methanolem na objem 1 ml) pro HPLC analýzu v isokratickém modu. Výsledek sledování změn ve složení je ukázán na Obr 2.
PŘÍKLAD 7 (způsob čištění montelukastu specificky kontaminovaného (Z)-montelukastem) Montelukast (1,0 g) připravený dle příkladu 5 byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu a tento roztok byl pod inertní atmosférou argonu vystaven po dobu 1,5 hodiny vlivu slunečního světla. Následně byl methanol vakuově odpařen a zbytek rozpuštěn v 10 ml toluenu. Dle kontrolní HPLC analýzy (isokratický mod) obsahoval roztok přibližně 11 % (Z)- isomeru montelukastu, zbytek do 100 % byl montelukast. Tato směs byla ve světelně isolované aparatuře a pod inertní atmosférou argonu refluxována 3 hodiny. V průběhu byly odebírány vzorky (20 μΐ směsi dále ředěné methanolem na objem 1 ml) pro HPLC analýzu v isokratickém modu. Výsledek sledování změn ve složení je na Obr l. Po ochlazení byl toluenový roztok nastříknut do přebytku heptanu a získána suspenze míchána 1 hodinu. Vyloučený produkt byl odfiltrován a vakuově sušen. Získáno bylo 0,86 g montelukastu, který dle HPLC analýzy (isokratický mod) obsahoval méně než 0,1 % (Z) isomeru.
PŘÍKLAD 8 (způsob přepracování montelukastu kontaminovaného specifickými nečistotami) Veškeré čistící operace kontaminovaného montelukastu (chemická čistota výchozí suroviny dle HPLC byla 98,75 %, obsah (E)-montelukast-sulfoxidu 0,41 %, obsah montelukastdiastereoisomeru I 0,18 %, obsah montelukast-diastereoisomeru II 0,20 %, obsah (Z)montelukastu 0,34 %, obsah ostatních nečistot v sumě 0,12 %) byly prováděny pod inertní atmosférou a ve světelně nepropustných aparaturách.
Nečistotami kontaminovaný montelukast sodný (20 g) byl rozpuštěn v toluenu (200 ml), roztok promyt 0.5 M roztokem kyseliny vinné (100 ml), vodou (50 ml) a získaný toluenový roztok sušen nad síranem sodným. Následovala filtrace sušidla, přídavek 4,5 ml isopropylaminu a 200 ml heptanu k získanému filtrátu. Po jedné hodině míchání bylo k vyloučené suspenzi přidáno dalších 100 ml heptanu a dále mícháno jednu hodinu. Poté provedena filtrace, promytí koláče 1 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 19,3 g téměř bílého prášku soli montelukastu s iso-propylaminem, výtěžek 88 %
Surová sůl montelukastu s iso-propylaminem byla krystalována z isopropylakoholu a z toluenu přičemž byl dle HPLC analýzy (isokratický mod) získán produkt o chemické čistotě 99,6 % s obsahem specifických nečistot pod 0,1 %. Získáno bylo 16,8 g krystalické soli montelukasu s iso-propylaminem, výtěžek 87 %.
K 16,7 g krystalické soli montelukastu s iso-propylaminem, získaného bylo přidáno 120 ml toluenu, suspenze byla 20 minut míchána, pak přidán tert.butoxid sodný (2,69 g) a suspenze dále míchána 45 minut při teplotě 30-35 °C. Pak provedena filtrace a čirý filtrát byl přikapán do 280 ml intenzivně míchaného heptanu. Získaná suspenze byla dále míchána jednu hodinu, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Získáno bylo 14,8 g amorfního prášku, výtěžek 94 %.
Výtěžek celého procesu čištění kontaminovaného montelukastu, zahrnující jak syntézu a krystalizaci soli montelukastu s iso-propylaminem, tak převedení této soli na sodnou sůl montelukastu činil 72 %, chemická čistota dle HPLC (gradientový mod) 99,66 %, obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %.
Analogickým postupem byl proces proveden se soli montelukastu s n-propylaminem s celkovým výtěžkem 77 %.
PŘÍKLAD 9 (příprava standardu l-[[[(lR)-l-[3-[(lZ)-2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny) Montelukast (2,0 g) připravený dle příkladu 5 byl rozpuštěn ve 200 ml methanolu a tento roztok byl pod inertní atmosférou argonu vystaven po dobu 4 dnů vlivu slunečního světla. Dle kontrolní HPLC analýzy (isokratický mod) obsahoval roztok přibližně 73 % (Z)- isomeru montelukastu, zbytek do 100 % byl majoritně montelukast a minoritně další rozkladné nečistoty. Nakonec bylo vakuově odpařeno rozpouštědlo, k záhustku přidán methanol a opět vakuově zahuštěno. Vytvořila se ztuhlá pěna, po mechanickém rozrušení získán prášek (ca 1,45 g s obsahem přibližně 71 % (Z) isomeru montelukastu). Část získaného surového (Z)montelukastu byla podrobena autopurifikační separaci na systému Waters (popis viz. analytické metody). Výstupem bylo ca 300 ml roztoku (acetonitril / voda / kyselina mravenčí) obsahující požadovaný (Z) isomer o HPLC čistotě kolem 98 %. Bylo provedeno vakuové odpaření rozpouštědla (teplota lázně 45 °C), úprava pH záhustku nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 7 až 8. Dále provedena extrakce do dichlormethanu (3x50 ml), promytí spojených dichlormethanových fází vodou (2x50 ml) a vakuové odpaření rozpouštědla. Odparek byl rozpuštěn vmethanolu a opět provedeno vakuové odpaření rozpouštědla. Olejovitý zbytek rozpuštěn v malém objemu dichlormethanu a vakuově zahuštěno do získání tuhé pěny (60 mg). Výsledná chemická čistota standardu (Z)-montelukastu byla dle HPLC (gradientový mod) 96,05 %.
'H NMR (500 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 0,30-0,38 (m, 4H, 2xCH2-cyklopropyl), 1,38 a 1,39 (s, 6H, 2xCHj), 2,23 (m, 2H, CH2), 2,41 (m, 2H, CH2), 2,65 a 2,91 (2xm,2H, CH2), 3,81 (t, 1H, CH), 6,83 a 7,05 (2 x d, 2H, J = 12,5 Hz, CH=CH), 6,95-8,10 (13H, CH-arom.).
13C NMR (500 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 11.8; 12.0; 16.7; 31.5; 31.6; 38.5; 39.7; 49.2; 71.5; 122.3; 125.0; 125.1; 125.3; 126.2; 127.0; 127.2; 127.6; 128.1; 128.4; 129.6; 130.2; 130.7; 134.1; 134.9; 135.6; 136.1; 139.6; 143.0; 146.6; 147.8; 157.5; 173.1.
MS: 586,2183 (M+1)Č
PŘÍKLAD 10 (Příprava standardu [R-(E)]]-l-[[[l-[3-[2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cyk]opropan-octové kyseliny)
6,0 g montelukastu sodného bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolu, následně přidáno 30 ml 30 %-ního peroxidu vodíku. Po ca třech hodinách míchání byl vakuově odpařen methanol a ke zbytku přidány 3 ml kyseliny octové. K vyloučené suspenzi přidáno 50 ml vody a směs míchána 30 minut, pak prvedena filtrace, promytí koláče vodou, směsí toluen-heptan (1:1) a nakonec heptanem. Po vakuovém sušení při 65 °C bylo získáno 5,5 g žlutého prášku s b.t. 94100 °C (93 %). Část získaného surového (E)-montelukast-sulfoxidu byla podrobena autopurifikační separaci na systému Waters (popis viz. analytické metody), přičemž bylo získáno ca 250 mg analytického standardu.
’H NMR (500 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 0.34 (m, 1H); 0.48 (m, 1H); 0.63 (m, 1H); 1.42 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 2.44 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.61 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 2.67 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 2.76 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H, J = 11,0 a 4,1 Hz); 7.10 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.36 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7.38 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7.48 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 7.54 (d, 1H, J - 16,4 Hz); 7.61 (dd, 1H, J = 8,7 a 2,1 Hz); 7.73 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7.76 (s, 1H); 7.91 (d, 1H, J = 16,4 Hz); 7.96 (d, 1H, J - 8,6 Hz); 8.03 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8.04 (d, 1H, J - 2 Hz); 8.45 (d, 2H, J - 8,6 Hz).
I3C NMR (500 MHz, DMS0-D6), δ (ppm): 10.8; 12.3; 13.9; 30.9; 31.3; 31.6; 40.1; 56.9; 66.4; 71.6; 120.3; 125.3; 125.6; 126.4; 126.8; 127.0; 127.9; 128.3; 129.3; 129.4; 129.8; 131.0; 134.5; 135.2; 136.0; 136.4; 136.9; 139.6; 146.7; 147.5; 156.5; 172.6.
MS: 602,2125 (M+l)+.
PŘÍKLAD 11 (příprava l-[[[(lR)-l-[3-[(lE)-2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]-fenyl]-3-[2· (l-methylethenyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny)
4,0 g montelukast kyseliny byly rozpuštěny ve 250 ml toluenu, přidáno 0,1 ml methansulfonylchloridu a 1,5 g monohydrátu kyseliny para-toluensulfonové. Směs byla za podmínek azeotropické destilace refluxována přibližně 15 hodin. Následovalo promytí reakční směsi vodou, 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5 M roztokem kyseliny Lvinné a nakonec vodou. Toluenová vrstva byla sušena nad síranem sodným a po filtraci sušidla vakuově zahuštěna. K získanému medovitému odparku bylo přidáno 15 ml toluenu, přičemž se po chvíli vyloučil žlutý krystalický produkt (po sušení 2,03 g, chemická čistota dle HPLC 96,8 %).
*H NMR (500 MHz, DMSO-D6, 80 °C), δ (ppm): 0,35-0,49 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,31 (m, H), 2,52 (d, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 4,74 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 7,04 (bd, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,55 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,63 (bd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,89 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-D6, 80 °C), δ (ppm): 11,4; 11,6; 16,3; 24,0; 30,2; 37,7; 38,5; 39,3; 48,9; 114,3; 119,8; 125,2; 125,4; 126,3; 126,4; 126,5; 127,3; 127,6; 127,9; 128,4; 128,5; 129,2; 134,1; 135,1; 135,8; 136,3; 137,3; 142,7; 143,1; 144,6; 147,2; 156,2; 172,1.
MS: 568,2074 (M+l)+.
PŘÍKLAD 12 (Příprava standardů 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)-(S)-l-({[L (karboxymethyl)cyklopropyl]methyl}thio)ethyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropan]octové kyseliny a 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinohnyl)(R)-l-({[l-(karboxymethyl)cyklopropyl]-methyl}thio)ethyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cykiopropan]octové kyseliny)
K [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octové kyselině (0,7 g) byl pod argonovou atmosférou přidán toluen (20 ml), tert.butoxid sodný (0,85 g) a roztok 2,6 g PEG-600 ve 3 ml toluenu. Poté byl k míchané směsi přikapán roztok montelukastu sodného (2,72 g) v 15 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs byla při laboratorní teplotě a pod atmosférou argonu míchána 30 dnů. Následoval přídavek toluenu (100 ml), vakuové oddestilování 45 ml kapaliny. Zbytek byl promyt roztokem kyseliny vinné a vodou. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a po filtraci sušidla zahuštěna na objem 30 ml. K zahuštěnému zbytku byly přidány 3 ml acetonitrilu, 0,5 ml isopropylaminu a postupně 30 ml heptanu. Vyloučená suspenze soli montelukastu s isopropylaminem byla odfiltrována a přefiltrovaný matečný louh vakuově zahuštěn. Získáno bylo 0,4 g olejovitého produktu, který dle HPLC obsahoval 70 % směsi montelukast-diastereoisomerů 1 a II. Standardy obou diastereoisomerů ve formě volných kyselin byly získány v množstvích přibližně 80 mg s využitím autopurifikačního systému Waters (popis viz, analytické metody).
Montelukast-diastereoisomer I:
'H NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 0,38 (m, 2H); 0,41-0,48 (m, 4H); 0,56(m, 2H); 1,60(s, 3H); l,61(s, 3H); 2,00(d, 1H); 2,40(d, 1H); 2,16(q,2H); 2,33(d, 1H); 2,43(d, 1H); 2,35(d, 1H); 2,55(d, 1H); 2,37(d, 1H); 2,49(d, 1H); 2,97(q, 2H); 3,37(dd, 1H); 3,62(dd, 1H); 3,93(t, 1H); 4,29(dd, IH); 7,1 l(m, 1H); 7,17(m, 2H); 7,23(m, 1H); 7,24(m, 1H); 7,28(m, 1H); 7,30(m, 1H); 7,38(d, IH); 7,4(dd, lH);7,70(d, IH); 8,08(d, 1H); 8,1 l(d, 1H).
I3C NMR (500 MHz, CDClj), δ (ppm): 12,2; 12,5; 12,6; 17,1; 17,7; 31,6; 31,8; 32,4; 38,1; 39,2; 39,3; 40,0; 41,2; 45,4; 50,7; 51,2; 123,2; 125,4; 125,5; 126,1; 126,2; 126,8; 127,3; 127,5;
128,2; 128,8; 129,4; 131,8; 135,9; 139,7; 140,7; 142,3; 142,6; 144,6; 147,2; 161,0; 175,7; 175,9.
MS: 432,2586 (MH)+.
Montelukast-diastereoisomer II:
'H NMR (500 MHz, CDClj), δ (ppm): 0,36-,62(m, 8H); l,56(s, 3H); l,57(s, 3H); 1,98(m, 1H); 2,13(m, 1H); 2,00(m, 1H); 2,46(m, 1H); 2,20(d, 1H); 2,65(d, 1H); 2,36(d, 1H); 2,48(d, 1H); 2,77(m, 1H); 2,96(m, 1H); 3,29(dd, 1H); 3,68(dd, 1H); 3,95(t, 1H) 4,36(dd, 1H); 7,09(m, 1H); 7,10(m, 1H);;· 7,16(dd, 1H); 7,18(dd, 1H); 7,27(m, 1H); 7,28(m, 1H); 7,30(m, 1H);; 7,35(m, 1H); 7,36(m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,61(d, 1H); 8,02(d, 1H); 8,09(d, 1H), l3C NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 12,1; 12,3; 12,5; 12,8; 16,6; 17,0; 31,6; 31,7; 32,1; 38,8; 39,1; 40,0; 40,5; 45,7; 50,3; 51,0; 74,3; 123,3; 125,3; 125,4; 125,6; 125,9; 126,8; 127,1; 127,2; 127,4; 128,2; 129,1; 131,7; 135,9; 136,7; 140,4; 142,4; 142,7; 144,8; 147,3; 161,0; 175,9; 176,2.
MS: 432,2591 (M+l)+.
PŘÍKLAD 13 (Příprava standardů 2-(2-(3-{3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)vinyl]fenyl}allyl)fenyl]-propan-2-olu a 7-chlor-2- {2-(3-(1,1-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]-oxepin3 -y l)fenyl] viny 1} chinolinu)
24,9 g pasty montelukast-mesylátu s acetonitrilem obsahující ca 83 hm. % mesylátu bylo dáno do vakuové sušárny a při teplotě 95 °C a vakuu 10 mbar sušeno po dobu 4 hodin. Získáno bylo 20,8 g žlutého prášku, který obsahoval směs montelukast-cyklizátu a montelukast-eliminátu v poměru přibližně 2:1. Část získané směsi bylo smícháno s ca 100 ml chloroformu. Určitý díl hmoty zůstal nerozpuštěn. Byla provedena filtrace a sušení. Získáno bylo 2,9 g žlutého prášku, který obsahoval surový montelukast-eliminát ve formě soli s kyselinou methansulfonovou. Surový produkt byl promyt etherem (100 ml) a směsí 200 ml chloroformu a 50 ml etheru. Získáno bylo 1,67 g standardu montelukast-eliminátu ve formě jeho soli s kyselinou methansulfonovou.
Montelukast-eliminát sůl s kyselinou methansulfonovou:
'H NMR (500 MHz, DMF-D6, 30 °C), δ (ppm): 1,67 (2 x s, 2 x 3H), 4,09 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,75 (dt, 1H, J = 15,8 a 6,6 Hz), 7,21 (td, 1H, J = 7,5 a 1,4 Hz), 7,25 (td, 1H, J - 7,3 a 1,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J - 7,4 a 1,4 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,6), 7,52 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 7,6 a 1,1 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,78 (dd, 1H, J - 8,8 a 2,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, 14,9 Hz), 8,25 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, 8,8 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
MS: 440,1777 (M+l)+.
V chloroformu rozpustný podíl původní směsi (2:1) byl obohacen o montelukast-cyklizát. Byla provedena filtrace tohoto roztoku přes vrstvu silikagelu, přičemž bylo odebráno 5 trakci. Po vyhodnocení analýz odebraných frakcí (HPLC a TLC) byla zahuštěna frakce obsahující produkt. Kolejovitému destilačnímu zbytku bylo přidáno 50 ml etheru. Získaná žlutá suspenze byla odfiltrována, filtrační koláč promyt etherem a sušen. Získáno bylo 0,36 g světle žlutého prášku, který obsahoval montelukast-cyklizát ve formě jeho soli s kyselinou methansulfonovou.
Montelukast-cyklizát sůl s kyselinou methansulfonovou:
'H NMR (500 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 1,54 (s, 3H, CHj), 1,62 (s, 3H, CH3), 1,93 a 2,17 (m, 2H CH2), 2,42 (s, 3H, CH3-S), 2,63 a 3,43 (m, 2H, CH2), 4,63 (dd, 1H, CH), 7,17-7,27 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 4H), 8,70 (d, 1H).
MS: 440,1785 (M+l)+.
ANALYTICKÉ METODY (A, B): Proces přípravy montelukastu, složení reakčních směsí vystavených zátěží světlem a kyslíkem jakož kvalita cílové substance včetně jejích soli s aminy a izolovaných standardů nečistot byly kontrolovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Vyvinuta byla jednak isokratická, jednak gradientová metoda HPLC (A). Standardy specifických nečistot montelukastu byly získány separacemi s využitím autopurifikačního systému Waters (B).
A Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC)
Metoda isokratická
HPLC chromatogramy byly měřeny na přístroji EliteLachrom firmy Hitachi. K analýzám byla užita kolona naplněná stacionární fází RP-18e, teplota kolony 20 °C. Jako mobilní fáze byla použita směs acetonitrilu (80 %) a 0,1 M vodného roztoku mravenčanu amonného upraveného pomocí kyseliny mravenčí na pH 3,6 (20 %). Měření byla provedena v isokratickém modu s průtokem mobilní fáze 1,5 ml/min. Použita byla spektrofotometrická detekce při vínové délce 234 nm. Pro přípravu analyzovaného vzorku byl jako rozpouštědlo použit methanol, k nástřiku bylo použito 10-20 μΐ připraveného roztoku.
Metoda gradientova (chemická čistota)
Instrumentace: A1 li ance HPLC, PDA detektor
Kolona: Purospher STAR RP8e, 250 x 4,0 mm, 5um (Merck)
Mobilní fáze: A: fosfátový pufr 0,01 Μ (1,4 g) KH2PO4 se rozpustí v 11MQ vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 2,2 ± 0,05 pomocí kyseliny fosforečné B: acetonitril
Eluce: gradientova
| Čas (min.) | průtok (ml/min.) | %A | %B |
| 0 | 0,8 | 60 | 40 |
| 20 | 0,8 | 15 | 85 |
| 25 | 0,8 | 15 | 85 |
| 30 | 0,8 | 60 | 40 |
| 35 | 0,8 | 60 | 40 |
Rozpouštědlo vzorku:
Detekce:
Nástřik:
Teplota autosampleru:
Teplota kolony:
Doba analýzy:
Zkoušený roztok:
methanol spektrofotometrická 238 nm
μ] °C °C min mg /1 ml
Tabulka 1.
pořadí píků v gradientově HPLC metodě pro známé nečistoty montelukastu, včetně montelukastu, s uvedením relativních retenčních časů (RRT).
| Pořadí | Název | RRT |
| 1. | (Z)-montelukast-sulfoxid | 0.59 |
| 2, | (E)-montelukast-sulfoxid | 0.67 |
| 3. | montelukast-alkohol | 0.75 |
| 4. | montelukast-diastereoisomer I | 0.87 |
| 5. | montelukast-diastereoisomer II | 0.89 |
| 6. | (Z)-montelukast | 0,95 |
| 7. | montelukast | 1.0 |
| 8. | montelukast-eliminát | 1.12 |
| 9. | montelukast-dehydratovaný | 1.29 |
| 10. | montelukast-cyklizát | 1.38 |
B Autopurifikační systém pro separaci směsí látek
Použit byl autopurifikační systém Waters s SQ detektorem, kolonou XBridge Prep OBD Cl8, 100 x 19 mm, 5 pm (Waters) směs dvou mobilních fází A (0,1% kyselina mravenči ve vodě) a B (acetonitril). Pro separaci specifických nečistot montelukastu ((V-A), (IV-A) (XIIIa-A) a (XIIIb-A)) bylo užito tří následujících purifikačních metod s gradientovou elucí.
Metoda purifikace nečistoty (Z)-montelu kastu (V-A)
Eluce: Gradientova
| Cas (min) | A (%) | B (%) |
| 0 | 50 | 50 |
| 1 | 50 | 50 |
| 8 | 20 | 80 |
| 11 | 20 | 80 |
| 12 | 50 | 50 |
| 15 | 50 | 50 |
Průtok: 20 ml/min. Detekce: MS, ionizace ESI+, sběr plných spekter m/z 500 - 700 (primární iont (Z)-montelukastu - m/z+ 586) UV - 238 nm, Teplota kolony: 25°C. Teplota vzorku: 25°C. Nástřik: 500 pl. Doba preparace: 15 min. Příprava vzorku: 0,5 g se rozpustí v 10 ml methanolu. Sběr frakcí: ESI+, MÍT - 3000000, peak start - MIT only, peak end - MIT only, Fraction trigger: mixed - mass A (+586) not mass B (+584).
Metoda purifikace nečistoty (E)-montelukast sulfoxid (IV-A)
Eluce: Gradientová
| Čas (min) | A(%) | B (%) |
| 0 | 60 | 40 |
| 10 | 60 | 40 |
| 15 | 40 | 60 |
| 16 | 10 | 90 |
| 17 | 10 | 90 |
| 18 | 60 | 40 |
| 20 | 60 | 40 |
Průtok: 20 ml/min. Detekce: MS, ionizace ESI+, sběr plných spekter m/z 500 - 700 (primární iont (E)-montelukast sulfoxidu - m/z+ 602) UV - 238 nm. Teplota kolony: 25°C. Teplota vzorku: 25°C. Nástřik: 500 μΙ. Doba preparace: 20 min. Příprava vzorku: 2,5 g se rozpustí v 50 ml methanolu. Sběr frakcí: UV: MIT - 1000000, peak start - MIT only, peak end - MIT only. Fraction trigger - UV 238 nm
Metoda purifikace diastereoizomerů (XIIIa-A), (XIIIb-A)
Eluce: Gradientova
| Čas (min) | A(%) | B (%) |
| 0 | 60 | 40 |
| 2 | 60 | 40 |
| 15 | 40 | 60 |
| 25 | 40 | 60 |
| 26 | 60 | 40 |
| 30 | 60 | 40 |
Průtok: 20 ml/min. Detekce: MS, ionizace ESI+, sběr plných spekter m/z 500 - 1000 (primární iont diastereoizomerů (XIIIa-A), (XIIIb-A) - m/z+ 732) UV - 238 nm. Teplota kolony: 25°C. Teplota vzorku: 25°C. Nástřik: 500 μΐ. Doba preparace: 30 min. Příprava vzorku: 0,5 g vzorku se rozpustí v 10 ml methanolu. Sběr frakci: UV: MIT - 200000, peak start - MIT only, peak end - MIT only. Fraction trigger: UV 238 nm.
Claims (41)
1. Montelukast sodný, obsahující 0,15 % a méně l-[[[(lR)-l-[3-[(lZ)-2-(7-chloro-2chinoliny 1) etheny 1 ] - feny 1 ] -3-(2-(1 -hydroxy-1 -me thy lethyl) fenyl] prop y 1 ] thio] methyl]-cyklopropanoctové kyseliny nebo její soli s alkalickým kovem, stanoveno na základě normalizace ploch v HPLC chromatogramu.
2. Montelukast sodný, obsahující 0,15 % a méně [R-[R* R*-(E)]]-l-[[[l-[3-[2-(7chloro-2-chinolinyl)-ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l -methylethyl)fenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cyklopropanové kyseliny nebo její soli s alkalickým kovem, stanoveno na základě normalizace ploch v HPLC chromatogramu,
3. Montelukast sodný, obsahující 0,15 % a méně 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2chinolinyl)-(S)-l-({[l-(karboxymethyl)cyklopropyl]methyl}thio)ethyl]fenyl]-3-[2(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-propyl]thio]methyl]cyklopropan]octové kyseliny nebo její soli s alkalickým kovem, stanoveno na základě normalizace ploch v HPLC chromatogramu.
4. Montelukast sodný, obsahující 0,15 % a méně 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2chÍnolinyl)-(R)T({[l-(karboxymethyl)cyklopropyl]-methyl}thio)ethyl]fenyl]-3[2-( 1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropan]octové kyseliny) nebo její soli s alkalickým kovem, stanoveno na základě normalizace ploch v HPLC chromatogramu.
5. Způsob snižování obsahu specifické nečistoty 1-[[[(1R)-1 -(3-(( lZ)-2-(7-chloro-2chinolinyl)ethenyl]-fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny nebo její soli s alkalickým kovem v montelukastu, vyznačující se tím, že se roztok směsi obou látek ohřívá v rozpouštědle.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethylacetát, isopropylacetát, ethylalkohol, isopropylalkohol, aceton, methylethyiketon, chloroform, benzen, chlorbenzen, toluen, ethylbenzen, xyleny nebo směsi těchto rozpouštědel v libovolných poměrech.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se provádí v roztoku toluenu zahřívaného na teplotu 50-110 °C.
8. Izolovaná specifická nečistota montelukastu, chemicky 1-[[[(1 R)-l-[3-[(lZ)-2-(7chloro-2-chinolinyl)ethenyl]-fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctová kyselina, popsaná vzorcem:
nebo její soli s alkalickým kovem, vyznačující se chemickou čistotou více než 50 %, s výhodou 95 % nebo více, pro použití pro nastavení analytických metod určených pro kontrolu kvality montelukastu.
9. Izolovaná specifická nečistota montelukastu, chemicky [R-(E)]]-l-[[[l-[3-[2-(7chloro-2-chinolinyl)-ethenyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]sulfinyl]methyl]cyklopropanová kyselina, popsaná vzorcem:
nebo její soli s alkalickým kovem, vyznačující se chemickou čistotou více než 50 %, s výhodou 95 % nebo více, pro použiti pro nastaveni analytických metod určených pro kontrolu kvality montelukastu.
10. Izolovaná specifická nečistota montelukasu, chemicky 2-[(R)-l-[[[ 1 -[3-[2-(7-chlor2-chinolinyl)-(S)-1 -({[ 1 -(karboxymethyl)cyklopropyl] methyl} thi o)ethyl]-fenyl ]-3 [2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropan]-octová kyselina, popsaná vzorcem:
nebo její soli s alkalickým kovem, vyznačující se chemickou čistotou více než 50 %, s výhodou 95 % nebo více, pro použití pro nastavení analytických metod určených pro kontrolu kvality montelukastu.
11. Izolovaná specifická nečistota montelukasu, chemicky 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor2-chinolinyl)-(R)-l-({[l-(karboxymethyl)cyklopropyl]methyl}thio)ethyl]-fenyl]-3[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropan]-octová kyselina, popsaná vzorcem:
nebo její soli s alkalickým kovem, vyznačující se chemickou čistotou více než 50 %, s výhodou 95 % nebo více, pro použiti pro nastavení analytických metod určených pro kontrolu kvality montelukastu.
12. Způsob čištění montelukastu sodného kontaminovaného nečistotami, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:
(a) převedení kontaminovaného montelukastu sodného na roztok montelukastkyseliny působením roztoku vhodné kyseliny, (b) převedeni roztoku montelukast kyseliny na sůl montelukastu s vhodným aminem, (c) isolace a krystalizace soli montelukastu s aminem, (d) převedení soli montelukastu s aminem na montelukast sodný působením vhodné báze obsahující sodík.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použijí soli montelukastu s primárními aminy, s výhodou s isopropylaminem nebo n-propylaminem.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že krystalizace solí montelukastu s aminy se provádí v rozpouštědlech volených z řady alkoholy, estery, ketony, nitrily, ethery, chlorované uhlovodíky nebo aromatické uhlovodíky.
15. Způsob dle nároku 12, vyznačující se tím, že krystalizace solí montelukastu s aminy se provádí v rozpouštědlech volených z řady isopropylakohol, ethylacetát, aceton, acetonitril, diethylether a toluen.
16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako báze obsahující sodík použije terc-butylát sodný.
17. Způsob odstraňování specifické nečistoty montelukastu, chemicky nazvané 2-[(R)1 -[[[ 1 -[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)-(S)-1 -({[ 1 (karboxymethyl)cyklopropyl]methyl}-thio)ethyl]fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-1methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklo-propan]octová kyselina, nebo její soli s alkalickým kovem, vyznačující se tím, že se krystalizuje sůl montelukastu s aminy z vhodného rozpouštědla.
18. Způsob odstraňování specifické nečistoty montelukastu, chemicky nazvané 2-[(R)1 -[ [ [ 1 [3-[2-(7-chlor-2-chinol inyl)-(R)-1 -({[ 1 (karboxymethyl)cyklopropyl]methyl} -thio)ethyl] fen y 1 ] -3 - [ 2-( 1 -hydroxy-1 methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklo-propan]octová kyselina, nebo její soli s alkalickým kovem, vyznačující se tím, že se krystalizuje sůl montelukastu s aminy z vhodného rozpouštědla.
19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že je jako vhodné rozpouštědlo použit alkohol C1-C5, ester organické kyseliny, keton nebo jejich směsi v libovolných poměrech.
20. Způsob podle nároku 17, až 19, vyznačující se tím, že je jako vhodné rozpouštědlo použit isopropylalkohol nebo jeho směsi s libovolnými jinými rozpouštědly.
21, Způsob odstraňováni nečistoty montelukastu, chemicky nazvané 2-[2-(3- {3-[2-(7chlorchinolin-2-yl)vinyl]fenyl} allyl)fenyl]propan-2-ol, popsané vzorcem:
nebo její soli, vyznačující se tím, že se krystalizuje sůl montelukastu s aminem z vhodného rozpouštědla.
22. Způsob odstraňování nečistoty montelukastu, chemicky nazvané 7-chlor-2-{2-[3(1,1 -dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]-oxepin-3-yl)fenyl] vinyl} chinolin, popsané vzorcem:
nebo její soli, vyznačující se tím, že se krystalizuje sůl montelukastu s aminem z vhodného rozpouštědla.
23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se krystalizací solí montelukastu s isopropylaminem nebo n-propylaminem z toluenu.
24. Způsob stanovení chemické čistoty nebo obsahu montelukastu, včetně stanovení obsahu jeho specifických nečistot, vyznačující se tím, že se použije HPLC provedené v gradientovém nebo isokratickém modu.
25. Způsob HPLC analýzy pro kontrolu procesu výroby montelukastu, jakož i pro hodnocení kvality montelukastu sodného, vyznačující se tím, že se použije směs acetonitrilu, vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a kyseliny fosforečné jako mobilní fáze, dále se použije reversní stacionární fáze a analýza se provádí v isokratickém nebo gradientovém modu.
26. Způsob HPLC analýzy pro kontrolu procesu výroby montelukastu, jakož i pro hodnocení kvality montelukastu sodného, vyznačující se tím, že se použije směs acetonitrilu, vodného roztoku mravenčanu sodného a kyseliny mravenči jako mobilní fáze, dále se použije reversní stacionární fáze a analýza se provádí v isokratickém nebo gradientovém modu.
27. Použití izolovaných nečistot podle nároků 8 až 11 jako referenčních standardů pro nastavení analytických metod určených pro kontrolu procesu výroby montelukastu, jakož i pro hodnocení kvality montelukastu sodného určeného pro přípravu farmaceutických produktů.
28. Použití izolovaných nečistot podle nároků 8 až 11 jako referenčních standarau pro nastavení HPLC metod určených pro kontrolu procesu výroby montelukastu. jakož i pro hodnocení kvality montelukastu sodného určeného pro přípravu farmaceutických produktů.
29. Způsob isolace specifických nečistot montelukastu, vyznačující se tím, že se provádí separací ze směsí, v nichž byla cíleně zvýšena koncentrace požadované nečistoty.
30. Způsob isolace specifických nečistot montelukastu, analýza se provádí ze směsí, v nichž byla cíleně zvýšena koncentrace požadované nečistoty na hodnotu 10 až 90 %.
31. Způsob isolace specifických nečistot montelukastu podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že se provádí autopurifikační metodou využívající automatizovaný proces separace s možností kombinované ultrafialové a hmotnostní detekce separovaných složek.
32. Způsob isolace specifické nečistoty l-[[[(lR)-l-[3-[(lZ)-2-(7-chloro-2chinolinyl)ethenyl]-fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l -methylethyl)fenyl]propyl]thio][iieihyl]-cykiopropanoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se provede zvýšeni obsahu této nečistoty vlivem světelné expozice na roztok montelukastu nebo jeho soli, s následným užitím autopurifikační techniky podle nároku 31.
33. Způsob isolace [R-(E)]]-l-[[[l-[3-[2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]-fenyl]-3-[2(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]sulfínyl]methyl]cyklopropanoctové kyseliny, vyznačující se tím, že se provede zvýšení obsahu této nečistoty vlivem expozice oxidačních činidel na roztok montelukastu nebo jeho solí, s následným užitím autopurifikační techniky podle nároku 31.
34. Způsob isolace 2-[(R)-1 -[[[ l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)-(S)-1-( {[ 1 -(karboxy- methyl)cyklopropyl]methyl} thio)ethyl]-fenyI]-3-[2-( 1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropan]octové kyseliny, vyznačující se tím, že se provede zvýšení obsahu této nečistoty vlivem působené působením soli [1(merkaptomethyl)-cyklopropyl]cictové kyseliny s alkalickým kovem na roztok montelukastu nebo jeho solí, s následným užitím autopurifikační techniky podle nároku 31.
35. Způsob isolace 2-[(R)-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)-(R)-1 -({[ 1 -(karboxymethyl)cyklopropyl]methyl}thio)ethyl]-fenyl]-3-[2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropan]octové kyseliny, vyznačující se tím, že se provede zvýšení obsahu této nečistoty vlivem působené působením soli [1(merkaptomethyl)-cyklopropyl]octové kyseliny s alkalickým kovem na roztok montelukastu nebo jeho solí, s následným užitím autopurifikační techniky dle nároku 31.
36. Způsob přípravy l-[[[(lR)-l-[3-[(lE)-2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]-fenyl]-3[2-(l-methylethenyl)fenyl]propyI]thio]methyl]cyklopropanoctové kyseliny nebo jejích solí, vyznačující se tím, že se roztok montelukastu nebo jeho solí podrobí působeni dehydratačních činidel, s výhodou se působí kyselinou methansulfonovou, para-toluensulfonovou nebo jejich chloridy na roztok montelukastu v toluenu za podmínek azeotropické destilace.
37. Způsob přípravy 2-(2-(3-{3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)vinyl]fenyl} allyl)fenyl]propan-2-olu a jeho solí, vyznačující se tím, že se tepelně rozloží 2-(2-(3(S)-(3-(2(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyl-oxypropyl)fenyl)-2propanol, s následnou separací složek ze získané směsi.
38. Způsub přípravy 7-chior-2-{2-(3-(i,l-dimethyi-i,3,4,5-reirahydrobenzo[c]oxepin3-yl)fenyl]vinyl}chinolinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se tepelně rozloží 2(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor“2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyi)fenyl)-2-propanol, s následnou separací složek ze získané směsi.
39. Použití izolovaných nečistot podle nároků 32 až 38 jako referenčních standardů pro nastavení analytických metod určených pro kontrolu procesu výroby montelukastu, jakož i pro hodnocení kvality montelukastu sodného určeného pro přípravu farmaceutických produktů.
40. Použití izolovaných nečistot podle nároků 32 až 38 jako referenčních standardů pro nastavení HPLC metod určených pro kontrolu procesu výroby montelukastu, jakož i pro hodnocení kvality montelukastu sodného určeného pro přípravu farmaceutických produktů.
41. Použití montelukastu sodného s obsahem specifických nečistot podle nároků 1 až 4 jako aktivní farmaceutické substance pro přípravu léčivého přípravku s antiastmatickým a antialergickým účinkem.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080167A CZ2008167A3 (cs) | 2008-03-14 | 2008-03-14 | Specifické necistoty montelukastu |
| EP09719540A EP2260025A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-11 | Specific impurities of montelukast |
| US12/922,267 US20110034692A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-11 | Specific impurities of montelukast |
| PCT/CZ2009/000038 WO2009111998A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-11 | Specific impurities of montelukast |
| EA201001395A EA201001395A1 (ru) | 2008-03-14 | 2009-03-11 | Специфичные примеси монтелукаста |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080167A CZ2008167A3 (cs) | 2008-03-14 | 2008-03-14 | Specifické necistoty montelukastu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008167A3 true CZ2008167A3 (cs) | 2010-02-24 |
Family
ID=40750936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080167A CZ2008167A3 (cs) | 2008-03-14 | 2008-03-14 | Specifické necistoty montelukastu |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110034692A1 (cs) |
| EP (1) | EP2260025A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ2008167A3 (cs) |
| EA (1) | EA201001395A1 (cs) |
| WO (1) | WO2009111998A2 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009144742A2 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-03 | Aptuit Laurus Pvt Limited | An improved process for preparing montelukast and salts thereof |
| EP2349985A2 (en) | 2008-10-15 | 2011-08-03 | Generics [UK] Limited | Process for the preparation of vorinostat |
| EP2362869A2 (en) | 2008-11-26 | 2011-09-07 | Generics [UK] Limited | Polymorphs |
| WO2011061545A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for analyzing vorinostat |
| US8471030B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-06-25 | Orochem Technologies Inc. | Purification of montelukast using simulated moving bed |
| CN102060762B (zh) * | 2011-01-28 | 2013-05-29 | 海南美大制药有限公司 | 孟鲁司特化合物及其新制法 |
| JP5553096B2 (ja) * | 2012-08-29 | 2014-07-16 | 大日本印刷株式会社 | 高純度モンテルカストの製造法 |
| JP6162004B2 (ja) * | 2013-09-10 | 2017-07-12 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 |
| CN105585524B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 |
| CN105924392B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种孟鲁司特钠制备方法 |
| CN110045049B (zh) * | 2018-01-17 | 2021-07-09 | 天津药物研究院有限公司 | 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 |
| CN109900823A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-06-18 | 康诚科瑞医药研发（武汉）有限公司 | 一种人血浆中孟鲁司特的定量检测方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| US7189853B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-03-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (Montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| ATE500225T1 (de) * | 2004-07-19 | 2011-03-15 | Matrix Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von montelukast und salzen davon |
| PL205637B1 (pl) * | 2004-10-22 | 2010-05-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
| EP1968942A4 (en) * | 2005-12-23 | 2010-06-02 | Glade Organics Private Ltd | IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF MONTELUCASTIC SODIUM |
| WO2007096875A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Chemagis Ltd. | Novel polymorphs of montelukast ammonium salts and processes for preparation therefor |
| WO2007096889A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and salts thereof |
| CN101432267A (zh) * | 2006-03-17 | 2009-05-13 | 斯索恩有限公司 | 孟鲁司特金刚烷胺盐 |
-
2008
- 2008-03-14 CZ CZ20080167A patent/CZ2008167A3/cs unknown
-
2009
- 2009-03-11 US US12/922,267 patent/US20110034692A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-11 EP EP09719540A patent/EP2260025A2/en not_active Withdrawn
- 2009-03-11 EA EA201001395A patent/EA201001395A1/ru unknown
- 2009-03-11 WO PCT/CZ2009/000038 patent/WO2009111998A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009111998A3 (en) | 2010-03-25 |
| WO2009111998A2 (en) | 2009-09-17 |
| EA201001395A1 (ru) | 2011-02-28 |
| US20110034692A1 (en) | 2011-02-10 |
| EP2260025A2 (en) | 2010-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110034692A1 (en) | Specific impurities of montelukast | |
| EP3717455B1 (en) | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| EP1904448B1 (en) | Purification of montelukast | |
| US20080216562A1 (en) | Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof | |
| EP2077996B1 (en) | Purification process of montelukast and its amine salts | |
| EA032362B1 (ru) | Производные индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
| US20110045100A1 (en) | Antimalarial Quinolines and Methods of Use Thereof | |
| KR20070088485A (ko) | 시나칼세트의 정제법 | |
| US20120270898A1 (en) | Sulfonamide compound and crystal thereof | |
| EA030034B1 (ru) | Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения | |
| EP2066638B1 (en) | Process for the purification of montelukast | |
| JP6792018B2 (ja) | Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンの純度を決定する方法 | |
| EP3266777B1 (en) | Quinuclidine derivative | |
| US20230219887A1 (en) | Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof | |
| JP2008510020A (ja) | アナストロゾール中間体の不純物及びその使用 | |
| JP2008510020A6 (ja) | アナストロゾール中間体の不純物及びその使用 | |
| EP4547679A1 (en) | Compositions and uses of psilocybin and psilocin | |
| KR100463284B1 (ko) | 류코트리엔길항제로서디올을함유하는퀴놀린유도체 | |
| DK150299B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater | |
| CN1091103C (zh) | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 | |
| CH641801A5 (fr) | Octahydro-2h-pyrrolo(3,4-g)quinoleines. | |
| Brown et al. | α-(2-Piperidyl)-2-aryl-4-quinolinemethanols1 | |
| DK141700B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater. | |
| CN116813594A (zh) | 来特莫韦有关物质p及其制备方法和检测方法 | |
| WO2014128523A1 (en) | A process for preparation of an intermediate of the pyrrolidine substituted flavones |