CZ2011626A3 - Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii - Google Patents
Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011626A3 CZ2011626A3 CZ20110626A CZ2011626A CZ2011626A3 CZ 2011626 A3 CZ2011626 A3 CZ 2011626A3 CZ 20110626 A CZ20110626 A CZ 20110626A CZ 2011626 A CZ2011626 A CZ 2011626A CZ 2011626 A3 CZ2011626 A3 CZ 2011626A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- platinum
- complexes
- ptcl
- azaindole
- dichloride
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract 2
- -1 7-azaindole halide Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CNC2=N1 BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=N1 PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- KCAIFDMHSGERGA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC=N1 KCAIFDMHSGERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIDAYOSPDNUKP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1N DNIDAYOSPDNUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDGIJDCXIEXPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CNC2=N1 VJDGIJDCXIEXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUEFMMVRXYVLBS-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1(N)CCC(O)CC1 CUEFMMVRXYVLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC2=C1C=CN2 LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLODJQNNSYVRH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=CNC2=N1 DRLODJQNNSYVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPGJYARDOQGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 GIPGJYARDOQGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- RKMRRTDJMYYIEL-KKQCNMDGSA-N C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)O)N)N Chemical compound C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)O)N)N RKMRRTDJMYYIEL-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101150041109 Snph gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZNQFWUNRMXSN-UHFFFAOYSA-N adamantane-1,2-diamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2(N)C3 CCZNQFWUNRMXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUBYASTGWKFHK-UHFFFAOYSA-N azepan-3-amine Chemical compound NC1CCCCNC1 WJUBYASTGWKFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAUROKXNSHBAG-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCC1 GHAUROKXNSHBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N propan-1-imine Chemical compound CCC=N WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical class NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dichlorido komplexy platiny v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádrené strukturními vzorci cis-[PtCl.sub.2.n.(L).sub.2.n.] II´ nebo cis-[PtCl.sub.2.n.(L)(L´)] III´, kde symboly L a L´ predstavují halogenderivát 7-azaindolu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny pres libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomu N1 nebo N7, kde substituenty R3, R4 a R5 odpovídají atomu chloru, bromu, nebo jodu.
Description
Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká dichlorido komplexů platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, jejich způsobu přípravy vycházejícího z M2[PtCI4], kde M je atom Η, K, nebo Na, a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Cis-dichlorido komplexy platiny představují významnou skupinu látek, jež má díky c/s-diamindichlorido-platnatému komplexu (cisplatina; vzorec A) využití v praxi, jelikož cisplatina je nejdéle a jedním z nejvíce používaných léčiv na bázi platiny představujících účinnou složku farmaceutických kompozic v protinádorové terapii. Uvedení cisplatiny do onkologické praxe vedlo k přípravě a studiu biologických vlastností tisíců koordinačních sloučenin platiny, přičemž méně než pět substancí úspěšné absolvovalo klinická studia a je v současné době celosvětově nebo jen v některých státech používáno k léčbě nádorových onemocnění. Obecně za druhou generaci léčiv na bázi platiny je možno považovat diamino-platnaté komplexy s tzv. odstupující skupinou odlišnou, resp. odstupujícími skupinami odlišnými, od dvou chloridových aniontů cisplatiny, třetí generace se pak od cisplatiny liší použitými aminy resp. použitým aminem. Klinicky používanými reprezentanty druhé a třetí generace léčiv na bázi platiny jsou diamin-1,r-cyklobutandikarboxyláto-platnatý komplex (karboplatina', vzorec B), resp. (1 R,2R)-1,2-diamínocyklohexan-oxaláto-platnatý komplex (oxaliplatina’, vzorec C). Do fáze klinických testů byly přijaty taktéž trans- izomery odvozené od ciplatiny nebo vícejaderné komplexy platiny.
O
I c
Dosud byly připraveny platnaté dichlorido komplexy s různými N-donorovýmí ligandy, které lze formálně považovat za deriváty cisplatiny. Při omezení se na ty substance, které jsou dostupné z publikované patentové literatury, jsou známy Pt(ll)* dichlorido komplexy s následujícími N-donorovými ligandy: s amino-substituovanými uhlovodíky (JP 3002191), se substituovaným aminopyrrolidinem (JP
5178872), s deriváty L-xylopyranosideplatinum (JP 3127796), se substituovanými cykloalkany jako je např. 1,2-bis(aminomethyl)cyklobutan (JP 2000795), s 1,4diaminocyklohexanem (US 3393|909), s kombinací substituovaného aminu (např.
cyklického aminu) a NH3, nebo jeho mono- nebo dialkyl deriváty (US s aminoalkyl-substituovanými cykloalkylaminy (US 4j97C&24, USSÍ16831), s 2-octyl * 1,3-diaminopropanem (JP 62051693 A), s vícesubstituovanými deriváty pyrazolu (PL
381974; E. Budzisz, m. Miernicka, l.-P. Lorenz, P. Mayer, E. Balcerczak, U.
12.*
Krajewska, M. Rozalski, Eur. J. Med. Chem. 45, 2010, 2613*2621), s deriváty alkylendiaminu (JP 9025285), s 3,4-diamino-3,4-dideoxy-/_-xylopyranosou a 2,4-
- diamino-2,4-dideoxy-L-arabinopyranosou (JP 2223591), s 3-aminoperhydroazepinem (JP 63307890, JP 63303988), s křemík-obsahujícímí organokovovými diaminy (JP 63267794), s 2-alkyl-1,3-diaminopropanem (JP 63208597), s 2,3-disubstituovaným
1,4-diaminobutanem (JP 63203692), s diaminy, jako je např. 1,1-bis(aminomethyl)-4-
- oxacyklohexan (JP 63112591), s diaminocyklohexanoly jako je např. DL-2,3-diamino- (1,2/3)-cyclohexanol (JP 63017894, JP 61286396), s alkylendiaminy substituovanými na uhlíkovém řetězci i na dusíkových atomech (JP 62190192, JP 61263991), s aminoalkyl-substituovaným pyrimidinem (JP 60214795), s1,2
- diaminoadamantanem (JP 58079994^), se stilbendiaminem (JP 56103192), s diaminocyklopentanem (JP 55130992), s kombinací amoniaku a hydroxylaminu (CN 101134601; W. Liu, L. Lou, X. Chen, S. Hou, Q. Ye, Y. Yu, Arch. Pharmacal. Res. 33,
11’
2010, 807*811), s 5,7-disubstituovanými deriváty 1,2,4-triazol[1,5-a]pyrimidinu (PL 196310), s karboxylatodiaminem (JP 2028134), s trans-/-1,2-diaminocyklohexanem (WO 0122915), a kombinací NH3 a primárního tricyklického aminu (např. 1adamantylamin) (CZ 288406).
Předložené platnaté dichlorido komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu představují novou, v literatuře doposud nepopsanou, skupinu biologicky aktivních komplexů platiny. Vlastní 7-azaindol (Haza) reprezentuje základní strukturní jednotku, od které je odvozeno mnoho derivátů s výraznými biologickými vlastnostmi, které např. inhibují proteionové kinázy (US 20040198737, US 20110166175), působí * « · ·* · « ·* • * · »·
*., . í · · · · protizánětlivě (US 20100216768), vykazují proti virovou aktivitu (US 20100239527), atd.
Komplexů platiny v oxidačním stupni +II se 7-azaindolem a jeho deriváty bylo v literatuře popsáno několik a jako příklady je možno uvést: Toxicita a protinádorová aktivita (Yoshida-sarkom, osteosarkom, ADJ/PC6A tumor, P388 lymfocytická leukémie) c/s-[PtCI2(Haza)2], c/s-[Ptl2(Haza)2] a [Pt(ox)(Haza)2] komplexů se 7-
- azaindolem (Haza) byla studována in vivo na myších. Lze konstatovat, že žádné výrazné protinádorové vlastnosti nebyly pozorovány, např. dichlorido komplex nevykazoval žádný cytotoxický efekt vůči uvedeným tumorům při dávkách 50 mg/kg, 600 mg/kg, 125 mg/kg, resp. 400 mg/kg (R.C. Harrison et al. Inorg. Chim. Acta 92, αν
1984, 43<46). U komplexu c/s-[PtCl2(Haza)(NH3)] byla, společně s jeho trans· ' izomerem, studována in vitro protinádorová aktivita vůči A2780 lidským nádorovým buňkám - výsledná cytotoxická aktivita (IC50 = 3,6 μΜ a 6,0 μΜ pro cis-, resp. trans-
- izomer) je nižší ve srovnání s cisplatinou, jejíž ICso je pro daný test rovna 1,4 μΜ (E.J.
q Z*
Newet al. J. Inorg. Biochem. 103, 2009, 1120*1125). J. Ruiz et al. (Dalton Trans. 39, 2010, 3290*3301) studoval jec^b- a dvojjaderné platnaté komplexy se 7’azaindolem, jako je např. [NBu4][Pt(C6F5)2(Haza)(aza)] Haza nebo [Pt(dmba)(aza)(dmso)], z nichž druhý uvedený vykazuje submikromolární cytotoxicitu vůči A2780 (ICso = 0,34 μΜ) a T47D (ICso = 0,53 μΜ) lidským nádorovým liniím (dmba - Λ/,Λ/'-dimethylbenzylamin).
Biologická aktivita pak nebyla dosud studována u následujících komplexních sloučenin s deriváty Haza: Komplexy se 1-(difenylfosfin)-7-azaindolem popsané ve 4 Z* stati H.L. Milion et al. Inorg. Chem. Commun. 7 (2004) 1106«1108. Obdobné látky, kde jako Ν,Ρ-bidentátní ligand vystupuje kromě zmíněného 1-(difenylfosfin)-7-
- azaindolu také 1-(dipyrolylfosfin)-7-azaindol jsou popsány v práci A.D. Burrows et al.
Dalton Trans. 2003, 4718Í4730). Komplex [Pt(N,N-Si-BNPA)Ph2] obsahuje triarylboronovou sloučeninu a A/-(2’-pyrídyl)-7-azaindolyl (NPA) spojené tetraedrální } z.* silanovou skupinou (Z.M. Hudson et al, Chem. Eur. J. 15, 2009, 6131*6137). S.B. Zhao publikoval sérii prací s komplexy platiny s deriváty 7-azaindolu. Jsou popsány komplexy s A/-(2-pyridyl)-7-azaindolem (npa), jako je např. [Pt(npa)Me2] (S.B. Zhao et al. J. Am. Chem. Soc. 129, 2007, 3092^093), [Pt(N,A/-L)R2] komplexy, kde Λ/,ΛΖ-L představuje bis(7-azaindol-1-yl) chelatující ligand s alifatickým nebo aromatickým linkerem spojujícím obě jednotky a R je většinou methyl nebo fenyl (S.B. Zhao et al. Dalton Trans. 2008, 6953-(6965, S.B. Zhao et al. Organometallics, 25, 2006, 5979< VI*
5989, S.B. Zhao et a\. Organometallics 24, 2005, 3290*3296, D. Song, S. Wang,
Organometallics 22, 2003, 2187x2189), obdobné komplexy, kde jsou v rámci Λ/,/V-L ligandů dva 7-azaindoly spojeny SiMe3, SnMe3 nebo SnPh3 (S.B. Zhao et al.
•n*
Organometallics 28, 2009, 2572*2582) a dvojjademé Pt(ll)-komplexy {např. [Pt2(tpab)Me4]} obsahující 1,2,4,5-tetrakis(5-(p-C7Hi5Ph)-7-azaindol-1-yl)benzen (tpab) (S.B. Zhao et al. Organometallics 29, 2010, 998*1003). [Pt(N,N-L)CI] komplexy, kde N,N-\_ představuje bis(7-azaindol-1-yl) ligand s aromatickým linkerem (fenyl nebo 4-bromfenyl), jsou popsány v D. Song et al. Organometallics 20, 2001, 4683*4689).
Dalšími publikovanými sloučeninami jsou [NBu4][Pt(C6F5)2CI(Haza)] a [NBu4]2[Pt2(p-aza^fCeFsM (J.M. Casas et al. Inorg. Chem. 47, 2008, 8767*8775), nebo [NBu4] [{Pt(C6F5)3})(p-aza){Ag(pi)}], kde pi = propanimin (J.M. Casas et al. Organometallics 21, 2002, 4560*4563). Deprotonizovaný 7-azaindol vystupuje jako můstkující ligand ve dvojjaderných komplexech publikovaných v práci S.W. Lai et al. Organometallics 18, 1999, 3991*3997 nebo J.A. Bailey et al. Inorg. Chem. 32, 1993, 369*370.
Z výsledků výše uvedených prací popisujících biologickou aktivitu komplexů platiny se 7-azaindolem je patrné, že koordinace organické molekuly nebo organických molekul, tj. Haza, na z hlediska biologické aktivity perspektivní motiv, jako je cis- [PtCI2] nebo [Pt(ox)], nemusí nutně vést ke vzniku komplexní sloučeniny vykazující výrazné biologické, např. protinádorové účinky. Pokud však dojde ke vhodné změně složení komplexu, jako je popsaná substituce jedné molekuly Haza za NH3 ve struktuře komplex u cís-[PtCI2(Haza)(NH3)], může tato vést k výraznému progresu biologických vlastností výsledného komplexu, v konkrétním případě zmíněné sloučeniny se jedná o in vitro cytotoxicitu. Úkolem předkládaného vynálezu je představit platnaté komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu, u nichž modifikace molekuly 7-azaindolu vhodnou substitucí atomu vodíku za halogen výrazně modifikuje in vitro protinádorové vlastnosti výsledných komplexů platiny. Připravené sloučeniny pak svojí in vitro cytotoxicitou výrazně převyšují v současnosti klinicky používaná léčiva na bázi platiny, jako jsou cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Popsané komplexy tedy mohou představovat perspektivní protinádorová léčiva, která vznikla kombinací biologicky, v konkrétním případě pak protinádorové, neaktivních komponent.
5’
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I)' obecného vzorce >11^ nebo flll^ a vyjádřené strukturními vzorci c/s-[PtCI2(L)2] fllýriebo c/s-[PtCI2(L)(L')] (llí^ kde symboly Lať představují halogenderivát 7-azaindolu obecného vzorce ýlV^ vázaného na atom platiny pres libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomů N1 nebo N7, kde jsou substituenty R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod.
| R. | ||||
| /CI | K ZC1 | L\ ZCI | í3 1/ | |
| Pt | Pt | Pt | Π Ί | |
| i/7 \:i | LZ XCI | Λ Λ N, | Z* 'N, H | |
| (i) | (ID | (lil) | (IV) |
Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty platnatých dichlorido komplexů, kde u sloučenin obecného složení c/s-[PtCI2(L)2]xSolv nebo c/s-[PtCl2(L)(L')] xSolv udává (xj počet krystalových molekul 1 až 6 a (Solvfje konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraných ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/,Λ/'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně,, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Také je podstatou vynálezu způsob přípravy platnatých dichlorido komplexů dle něhož se sloučenina obecného vzorce jll? nebo (IIIy připraví reakcí alkalického tetrachloridoplatnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M2[PtCI4], kde M zahrnuje především Η, K a Na, s halogenderivátem 7-azaindolu.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce (ilý nebo (lll.ý připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty halogenderivátu 7-azaindolu rozpuštěného při teplotě 20 až 70 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny M2[PtCU], kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 20 až 90 °C; poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 40 až 70 °C, a následné je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství plstnatých dichlorido komplexů, anebo farmaceutickou kompozici platnatých dichlorido komplexů s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek.
Konečně je podstatou vynálezu použití dichlorido komplexů platiny pro výrobu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na MeotenýcW výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je IR Spektrum (oblast 400x4000 cm'* provedena technikou ATR) C/s-
- [PtCl2(L3)2]O,75EtOH komplexu,
- obr, 2 je molekulová struktura komplexu C7s-[PtCI2(L6)2]-DMF vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy, molekula DMF není pro přehlednost zobrazena a
- obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu c/s-
- [PtCI2(L3)2] 0,75EtOH metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (OTA)
Příklady provedení vynálezu .
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami:
•elementární analýza (Flash 2000 CHNS, Thermo Scientific);
‘infračervená spektroskopie, kde byly oblasti 150 až 600 cm1 (far-IR) a 400 až 4000 cm’1 (mid-IR) provedeny technikou ATR (Nexus 670 FT-IR, Thermo Nicolet);
* nukleární magnetická rezonance (NMR) DMF-dz roztoků komplexů - ’Η, 13C, 195Pt, Ή-Ή gs-COSY, 1H-nC gs-HMQC, Ή-130 gs-HMBC a 1H-15N gs-HMBC experimenty (400 MHz NMR spectrometer, Varian);
'termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200 thermal analyzer (Seiko Instruments)) 'monokrystaiová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur™2 difraktometr, Sapphire2 CCD detektor, Mo Ka monochromátor, Oxford Diffractíon).
Příklad 1: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(3-chlor-7-azaindol)-platnatého komplexu, cis-[PtCI2(L2)2]:
0,5 mmol K2PtCI4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molárním ekvivalentům (1 mmol) 3-chlor-7- azaindolu (L2) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1.
Μ = K. Na nebo H
R3 = H (L,. L„ LJ, Br (L,). Cl (L* L,.). i (Llt L,} R4 = H (L1T L„ U, U L», LJ. Br (L4), Cl (L,)
R5 = H(L,.U L„ U, U), BríL,. L,, LJ
R3
voda/ethanol 40jf70 aC 2*4 dny
R3
Schéma 1
Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů pri teplotě 50 °C . % Světle béžový produkt, c/s-[ PtCl2(L2)2], se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 1, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
Cl
Vzorec [1)
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro Ci4Hi0N4CI4Pt: C, 29,44(29,02); H, 1,76(1,65); N, 9,81(9,33)%. far-IR (vatr/citt1): 347, 351, 448, 473, 488, 555, 568. mid-IR (vATR/cm-1): 439, 467, 485, 529, 594, 641, 664, 752, 797, 845, 897, 929, 1016, 1095, 1130, 1203, 1237, 1278, 1320, 1337, 1411, 1445, 1491, 1518, 1549, 1595, 3077, 3100, 3156, 3273, 3310. 1H NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 13,51 (bs, N1H, 1H), 9,02 (d, 5,6, C6H, 1H), 8,07 (d, 6,5, C4H, 1H), 8,05 (s, C2H, 1H), 7,29 (m, C5H, 1H). 13C NMR (DMF-dz, SiMe4, ppm): δ 146,82 (C6), 146,00 (C7a), 129,17 (C4), 125,17 (C2), 120,95 (C3a), 117,70 (C5), 104,24 (C3). 15N NMR (DMF-dz, ppm): δ 140,9 (N1), 173,4 (N7). 195Pt NMR (DMF-dz, K2PtCI4, ppm): δ-2126,2.
Příklad 2: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(3-jod-7-azaindol)-platnatého komplexu, c/s-[PtCI2(L3)2]O,75EtOH
0,5 mmol K2PtCI4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molárním ekvivalentům (1 mmol) 3-jod-7azaindolu (L3) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, cis~[PtCl2(L3)2]O,75EtOH, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
Vzorec(2)
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro CuHi0N4CI2l2PtO,75EtOH: C, 23,61(23,32); H, 1,85(1,68); N, 7,10(6,73)%. far-IR (Vatr/citi-1): 331, 339, 434, 471,480, 492, 504, 519, 564, 592. midIR (VATR/cm-1): 504, 518, 562, 594, 641, 750, 793, 823, 869, 899, 929, 980, 1037, 1068, 1097, 1127, 1194, 1271, 1335, 1405, 1438, 1502, 1594, 2889, 2917, 2983, 3094, 3131, 3165, 3419. 1H NMR (DMF-dz, SiMe4, ppm): δ 13,59 (bs, N1H, 1H), 8,98 (dd, 5,7, 1,1, C6H, 1H), 8,09 (d, 2,6, C2H, 1H), 7,82 (d, 7,6, C4H, 1H), 7,28 (m, C5H, 1H). 13C NMR (DMF-dz, SiMe4, ppm): δ 147,35 (C7a), 146,50 (C6), 132,51 (C2), 131,57 (C4), 125,66 (C3a), 117,84 (C5), 55,58 (C3). 15N NMR (DMF-d7, ppm): δ 149,8 (N1), 173,6 (N7). 195Pt NMR (DMF-d7, K2PtCI4, ppm): δ -2121,6.
Příklad 3: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(5-brom-7-azaindol)-platnatého komplexu, c/s-[PtCI2(L6)2]
0,5 mmol K2PtCI4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molárním ekvivalentům (1 mmol) 5-brom-7azaindolu (L6) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, cís-[PtCI2(L6)2] se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 3, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P40w.
I 4
B
B
Vzorec(3)
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro Ci4HioN4CI2Br2Pt: C, 25,48(25,83); H, 1,53(1,43); N, 8,49(8,27)%. far-IR (vatr/citt1): 334, 344, 468, 490, 529, 548, 555, 580. mid-IR (VATR/cm1): 469, 494, 530, 551, 580, 624, 702, 722, 779, 808, 880, 912, 944, 1058, 1091, 1194, 1282, 1340, 1422, 1470, 1506, 1580, 3061, 3108, 3143, 3297, 3359, 3381. 1H NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 13,47 (bs, N1H, 1H), 9,25 (d, 1,7, C6H, 1H), 8,31 (d, 1,6, C4H, 1H), 7,91 (t, 3,0, C2H, 1H), 6,65 (m, C3H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 146,84 (C7a), 145,19 (C6), 133,66 (C4), 129,74 (C2), 124,74 (C3a), 110,17 (C5), 101,94 (C3). 15N NMR (DMF-d7, ppm): δ 143,5 (N1), 174,9 (N7). 195Pt NMR (DMF-d7, K2PtCI4, ppm): δ-2112,4.
Příklad 4: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsní adenokarcinom (MCF7) a osteosarkom (HOS). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, Λ
fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1,25 χ 105 buněk ml'1) byly rozpipetovány po 80 μί na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v N, N '-d i mety Iform amidu, naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny
1000* v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50.0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla smés jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC» (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50% vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1 a graficky znázorněny na obr.4.
Tabulka 1. Výsledky (tabelizované hodnoty a grafické znázornění) in vitro cytotoxicity připravených plstnatých dichlorido komplexů s halogenderiváty 7-azaindolu výjádřenév hodnotách inhibiční koncentrace ICso(pM) a jejich porovnání s cisplatinou
| Komplex | MCF7 | HOS |
| asqPtCMUhni) | 3,4±0,3 | 3,8±0,1 |
| c/s-[PtCI2(L3)2] 0,75EtOH (II) | 2t0±0,2 | 2,5±0,1 |
| c/s-tPtCyLjhMIII) | 8,0±0,9 | 3,9±0,2 |
| Cisplatina (IV) | 19,6±4,3 | 34,2±6,4 |
L2 - 3-chlor-7-azaindol l_3 = 3-jod-7-azaindol
Le = 5-brom-7-azaindol
MCF7 = lidský prsní adenokarcinom HOS = lidský osteosarkom
Příklad 5 : Příklady substituentů R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod
Přehled možných příkladů substituentů R3, R4 a R5 je pak uveden v tabulce 2.
Tabulka 2: Přehled halogenderivátů 7-azaindolu (Ln) a jejich jednotlivých substituentů
| Halogenderivát 7-azaindolu | R3 | R4 | R5 |
| 3-bromo-7-azaindol (Li) | Br | H | H |
| 3-chloro-7-azaindol (L2) | Cl | H | H |
| 3-jodo-7-azaindol (L3) | I | H | H |
| 4-bromo-7-azaindol (L4) | H | Br | H |
| 4-chloro-7-azaindol (Ls) | H | Cl | H |
| 5-bromo-7-azaindol (L6) | H | H | Br |
| 5-bromo-3-chloro-7-azaindol (L7) | Cl | H | Br |
| 5-bromo-3-jodo-7-azaindol (L8) | I | H | Br |
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dichlorído komplexy platiny v oxidačním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce ,(liy nebo (III) a vyjádřené strukturními vzorci c/s-[ PtCI2(L)2] (II) nebo c/s-[PtCI2(L)(L')] .(lity, kde symboly L a L' představují halogenderivát 7-azaíndolu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny přes
libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomů N1 nebo N7, substituenty R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod n/CI L\ ZCI L\ ZCI R, R, 1/ Pt Pt Pt í I \Z \P ^Cl \:i « 'Ni H (i) (il) (Hl) (IV) - 2. Krystalosolváty platnatých dichlorído komplexů podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení c/s-[PtCI2(L)2] xSolv nebo c/s-[PtCl2(L)(L')]xSolv udává (x) počet krystalových molekul 1 až 6 a (Solv)je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraných ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/,Λ/'-dímethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatněznebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Způsob přípravy platnatých dichlorído komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (II) nebo /lil) připraví reakcí alkalického tetrachloridoplatnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M^PtCk], kde M zahrnuje především H, Ka Na, s halogenderivátem 7-azaindolu,
- 4. Způsob přípravy dle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty halogenderivátu 7-azaindolu rozpuštěného při teplotě 20 až 70 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny MyPtCU], kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 20 až 90 °C, poté se reakčni směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 40 až 70 °C, a • * *4 4 4 » t · » > «4 • > * * 4 *· > 1 · * * « > *I t a 4 > *í ' * * M * · ’ * W 5 t * V « t » následné je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
- 5. Farmakologický prostředek,vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1 a nebo farmaceutickou kompozici platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1 s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek.
- 6. Použití dichlorido komplexů platiny podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110626A CZ2011626A3 (cs) | 2011-10-06 | 2011-10-06 | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110626A CZ2011626A3 (cs) | 2011-10-06 | 2011-10-06 | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303417B6 CZ303417B6 (cs) | 2012-09-05 |
| CZ2011626A3 true CZ2011626A3 (cs) | 2012-09-05 |
Family
ID=46752282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110626A CZ2011626A3 (cs) | 2011-10-06 | 2011-10-06 | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011626A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305374B6 (cs) * | 2014-04-22 | 2015-08-19 | Univerzita PalackĂ©ho | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2012159A3 (cs) | 2012-03-07 | 2012-12-05 | Univerzita Palackého | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| PL235215B1 (pl) * | 2018-04-05 | 2020-06-15 | Akademia Im Jana Dlugosza W Czestochowie | Kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2304712A (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-26 | Arab Pharmaceutical Mfg Co Ltd | Complex |
| DE10103244A1 (de) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Übergangsmetallkomplexe mit Protonenschwämmen als Liganden |
-
2011
- 2011-10-06 CZ CZ20110626A patent/CZ2011626A3/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305374B6 (cs) * | 2014-04-22 | 2015-08-19 | Univerzita PalackĂ©ho | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ303417B6 (cs) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rilak et al. | New water-soluble ruthenium (II) terpyridine complexes for anticancer activity: synthesis, characterization, activation kinetics, and interaction with guanine derivatives | |
| Connors et al. | New platinum complexes with anti-tumour activity | |
| Lam et al. | Development of ruthenium (II) complexes as topical antibiotics against methicillin resistant Staphylococcus aureus | |
| JP5385923B2 (ja) | Ｎ−複素環式カルベン白金誘導体、この調製、およびこの治療用途 | |
| Garbutcheon-Singh et al. | Cytotoxic platinum (II) intercalators that incorporate 1 R, 2 R-diaminocyclopentane | |
| Giacomazzo et al. | Ruthenium (II) polypyridyl complexes and metronidazole derivatives: a powerful combination in the design of photoresponsive antibacterial agents effective under hypoxic conditions | |
| Gutsche et al. | Pre-/post-functionalization in dipyrrin metal complexes–antitumor and antibacterial activity of their glycosylated derivatives | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| Štarha et al. | Cisplatin and oxaliplatin derivatives involving 7-azaindole: Structural characterisations | |
| Sahu et al. | The structural characterization and biological activity of sulfamethoxazolyl-azo-p-cresol, its copper (II) complex and their theoretical studies | |
| CZ2011626A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| Das et al. | Deciphering the Mechanism of MRSA Targeting Copper (II) Complexes of NN 2 Pincer-Type Ligands | |
| Chen et al. | Indium (III)–terpyridine complexes: synthesis, structures and remarkable antifungal and anticancer activities | |
| CZ23204U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii | |
| CN105481902B (zh) | 以磷酸二氢根为轴向配体的铂(iv)抗癌化合物 | |
| Williams et al. | Reaction of platinum (II) diamine and triamine complexes with selenomethionine | |
| CZ305374B6 (cs) | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění | |
| Wagner et al. | Design, synthesis, characterisation and chemical reactivity of mixed-ligand platinum (II) oxadiazoline complexes with potential cytotoxic properties | |
| Sieste et al. | Synthesis, characterisation and in vitro cytotoxicity of mixed ligand Pt (ii) oxadiazoline complexes with hexamethylenetetramine and 7-nitro-1, 3, 5-triazaadamantane | |
| Glasner et al. | Cytotoxic O-bridged inert titanium (IV) complexes of phenylenediamine-bis (phenolato) ligands | |
| JP6099052B2 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| WO2005090372A2 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| EP3564246B1 (en) | A gold(iii) complex, a conjugate of the gold(iii) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(iii) complex and uses and a process for preparing the gold(iii) complex | |
| CZ2013503A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii | |
| CZ25875U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181006 |