CZ203193A3 - Pharmaceutical preparation containing 1, 5, 6, 7-tetrahydro-4h-inolazol-4-one, novel 1,5,6, 7tetrahydro-4h-inolazol-4-ones and process for preparing thereof - Google Patents
Pharmaceutical preparation containing 1, 5, 6, 7-tetrahydro-4h-inolazol-4-one, novel 1,5,6, 7tetrahydro-4h-inolazol-4-ones and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ203193A3 CZ203193A3 CZ932031A CZ203193A CZ203193A3 CZ 203193 A3 CZ203193 A3 CZ 203193A3 CZ 932031 A CZ932031 A CZ 932031A CZ 203193 A CZ203193 A CZ 203193A CZ 203193 A3 CZ203193 A3 CZ 203193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- compound
- optionally substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims abstract description 7
- FUVZDXDCPRQZSQ-UHFFFAOYSA-N 1,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one Chemical class O=C1CCCC2=C1C=NN2 FUVZDXDCPRQZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PWZFWKUHDMFIAL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N(C)N=C2 PWZFWKUHDMFIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- USUMAAZJCOVPIN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound CN(C)C=C1C(=O)CCCC1=O USUMAAZJCOVPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PSXCLWPFIRHOJO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=CC=C1 PSXCLWPFIRHOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPSLZWUFYHAFW-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N(CCC)N=C2 ZBPSLZWUFYHAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQROYQHOQIIRBO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)-5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CN(C)C=C1C(=O)CC(C)(C)CC1=O FQROYQHOQIIRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQBVVLOYXDVATK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2=C1C=CN2 KQBVVLOYXDVATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- -1 dimethylaminomethylene Chemical group 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LDJQHEVGGOWUHI-UHFFFAOYSA-N indazol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=NC=C12 LDJQHEVGGOWUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N propylhydrazine Chemical compound CCCNN UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Toys (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek h^/fo -4//md^ze/y- oh hot/e. Ί) $-fc^rp/t^cJro ~ §H- ihPetio/- L/-ony 2pL<Šo£ jejich /F
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků» která obsahují 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-ony, nových ul,>5,j5,J7>;.tetrahydror4H-indazol—4-onů,--»způsobu-výroby*techto látek a použití těchto sloučenin ve farmaceutických prostředcích s analgetickou, antipyretickou a protizánětlivou účinností.
Dosavadní stav techniky l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-ony byly jako chemická látky popsány například v publikacích J. Het. Chem. 19, 1355, 1982, J. Org. Chem., 52, 4384, 1987, J. Chám.. Research, 1401, 1936, J. Chem. Soc., 803, 1953.
Různá farmakologické vlastnosti 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-onů, nespadajících pod dále uvedený obecný vzorec I byly uvedeny například v následujících publikacích:
a) analgatická a protizánětlivá účinnost byla pro některé sloučeniny uvedena v publikacích II Farmaco, Ed.
Sci., 42, 259, 1937, II Farmaco, Ed. Sci., 43, 763, 1933 a v US patentovém spisu č. 3 657 438.
b) broncholytícké a antibiotické sloučeniny byly popsány v publikacích Heterocyclas 32, 41, 1991, US patentovém spisu č. 4 734 430 a US 4 734 429,
c) sloučeniny s antivirovou účinností byly popsány v US patentu č. 3 691 180.
Podstata vvnálezu
Nyní bylo zjištěno, zol-4-ony obecného vzorce že l,5,6,7-tatrahydro-4H-indaI
kde _:::____............._______
R a R , stejné nebo různé znamenají atom-vodíku, alkylovy zbytek s.přímým nebo rozvětveným řetězcem o.
až 6atomech uhlíku, popřípadě substituovaný
.. fenylovou, fluorfenylovou, chlorfenylovou nebo bromfanylovou skupinou nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu a
X znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech ij uhl-í-ku -nebo--ethyleno-v.ou.-skupinu,í .
í a jejich opticky aktivní antipody s opticky aktivním ' atomem uhlíku mají cenné farmakologické vlastnosti, f* zvláště analgetickou, antipyretickou a/nebo protizánětlivou účinnost, i
Nové jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž 1 2
R znamená atom vodíku a R znamená alkylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku nebo ty, v nichž R^ znamená fenylový
zbytek a R** alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku a také ty sloučeniny,
2 v nichž R znamená halogenfenylový 2bytek a R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku.
Podstatu^vynálezu . tvoří.nové„f-a-rmacaut-ické«prostřeď~ ky, obsahující jako svou účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I a určené k léčení bolesti, horečnatých stavů a zánětů a příznaků onemocnění z nachlazení, podstatu vynálezu tvoří také nové 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-onové deriváty obecného vzorce I a způsob výroby těchto sloučenin.
Zvláště účinné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu a
X znamená methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou dvěma methylovými skupinami.
Nejvýhodnější je sloučenina obecného vzorce I, v
- 1 2 němě R znamená atom vodíku, R methylovou skupinu a X znamená methylenovou skupinu. Tato skupina byla popsána jako výchozí látka pro výrobu analgetickýcxh a protizánětli vých sloučenin podle publikací II Farmaco Ed. Sci., 42, 259, 1987 a II Farmaco Ec. Sci., 47, 567, 1992, tyto publi kacs však neuvádějí žádné údaje, týkající se případných farmakologických vlastností této výchozí látky. Je tedy velmi překvapující, že tato sloučenina má velmi dobré anal getické, antipyretické a protizánětlivé účinky, což nebyle možno očekávat.
Podle US patentového spisu č. 3 657 433 slouží sloučenina obecného vzorce I, v němž znamená methylovou skupinu, R znamená benzylovou skupinu a X znamená methylenovou skupinu jako výchozí látka pro výrobu sloučenin s orotizánětlivým účinkem. 0 farmakologických vlastnostech této výchozí látky se však nic neuvádí. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že také tato látka má svrchu uvedené cenné vlastnosti.
Výroba sloučenin obecného vzorce*I, v němž R * zna- * 2 mená. .atom . v.cdíku.,. R znamená_methylovou__nebo fenylovou skupinu a X znamená methylenovou nebo dimethylmethylenovou skupinu, byla popsána v J. Hat. Chem., 19, 1355, 1932.
Příprava sloučenin obecného, vzorce I, v němž R znamená atom. vodíku,.. R . znamená benzylovou. skupinu^a X znamená methylenovou skupinu je známa z publikace Heterocycles
32, 41, 1991. Výroba sloučenin obecného vzorce I, v němž
2 R znamená methylovou.skupinu, R znamená fenylovou skupinu a X znamená methylenovou skupinu, byla. popsána, .v. J... ..Chem Soc., 803, 1953.
Svrchu uvedené nové l,5,6,7-tetrahydro-4E-indazol-4-onové deriváty je možno způsobem podle vynálezu připravit podle následujících postupů:
a) sloučeniny obecného vzorce X, v němž R* 1 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, je mošno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecnéΗ v *7 Í* o TT
kde
X má svrchu uvedený význam a
R^ má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, s hydrazinem obecného vzorce III
H2N - NH - R* 2 (III) 2 kde R ma svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, methylenchloridu nebo benzenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Výsledné produkty je možno izolovat známým způsobem odstraněním rozpouštědla.
b) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
kde
X. má svrchu uvedený, význam a ...... . .
R_..........znamená., alkylovou#.. s.. výhodou. methylovou skupinu,__ s hydrazinem obecného vzorce III.
3razinTToběcnéhocvzorce Til se sloučeninou-4 obecného vzorce IV sa provádí v methanolu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu a methylenchloridu tak, že se uvedené látky jednotlivě v těchto rozpouštědlech rozpustí a roztoky se pak smísí při teplotě 0 °C.
Pak se_výsledná reakční_směs několik hodin míchá, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsí, pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odstraní, například destilací
Výchozí látky obecného vzorce II je možno' získat způsobem podle publikací J. Chem. Soc., 803, 1953 a Synthesis 925, 1973. Výroba výchozích látek obecného vzorca IV byla popsána v publikaci J. Het. Chem. 19, 1355, 1932.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, zejména antipyretické, analgetické a protizánětlivé účinky.
Zkouškám byla podrobena zejména sloučenina A, 1-methyl-l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on:
1. Zkoušky na účinnost této látky proti bolestem při zánětu byly prováděny u krys způsobem podle publikace Ra.ndall a Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409, 1957. Zkoumaná sloučenina byla podána krysím samcům s hmotností 100 až 130 g v množství 1,0 ml na 100 g hmotnosti zvířete ve formě rozteku v 1¾ ._meth y.l.c a.lu 1 esa. 90. mi-nut ,-ρο- pod kc ž r.ím· podá η í· k va si hek polykací sondou. Podle bolestivosti, odečtené po podání jednotlivých dávek za 45, 90 nebo 130 minut po podání byla po lineární regresní analýze vypočítána dávka jako dávka, která snižuje bolestivost na procent. Získané hodnoty jsou uvedeny v následují T cí tabulce:
ii J sloučenina EDpo 45 min po 90 min
A 3,1 2,1
2. Zkoušky na účinnost uvedené sloučeniny proti bolestivým pocitům pří působení tepla u myši byly provedeny způsobem podle publikace Chen a Beckman,
Science 113, 631, 1951. Myší samci s průměrnou hmotností 20 g obdržely zkoumanou látku v 1% methy1celulose v dávce 0,1 ml na 10 g hmotnosti zvířete žaludeční sondou. Z prodloužení reakční doby po různých podaných dávkách byla lineární regresní analýzou vypočítána dávka jako dávka, která vedla ke zdojnásobení reakční doby. Získané hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:
-8 --.
sloučenina
Ίοο mg/kg
159
Zkoušky na účinnost proti mechanicky vyvolaná holosti byly prováděny při použití svorky, uložené na myší ocas podle publikace Haffner, Dtsch. med. Wschr., 54, 731, 1929. Myším samcům s-hmotností 19 až- -21 g-byla z koumaná látka podána v 1% methylcelulose v dávce 0,1 ml na ÍÓ g hmotnosti zvířete pblýkáčí- sondou’.Vodstupu'' '30'' mi- nut bylo sledováno, kolik myší již nereaguje na uložení svorky.
Z množství zvířat v procentech, která po různých dávkách nereagovala na bolestivý podnět, byla pomocí probitové analýzy vypočítána dávka
Získané hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:
sloučenina ED50
A 45,2
4. Zkoušky na účinnost na tělesnou teplotu byly prováděny u krys s normální teplotou a s hmotnostní 120 až 140 g. Zkoumaná látka byla podána v 1% methylcelulose v dávkce 1,0 ml na 100 g hmotnosti zvířete polykací sondou. Z poklesu rektální teploty, k němuž došlo po. podání různých dávek zkoumané látky byla lineární regresní analý zou vypočítána dávka o jako dávka, při jejímž podání došlo k poklesu tělesné teploty o 1,5 °C.
Získané hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:
Sloučenina ED-1,5 °c
7,1
5. Stanovení akutní toxicity bylo prováděno na myších nebo krysách obojího pohlaví se střední hmotností 20 g. Zkoumaná látka byla podána v 1¾ methylcelulose v dávce 0,2 ml/10 g hmotnosti zvířete žaludeční sondou. Vypočítání hodnoty LD-θ bylo, v případě, že to bylo možné, provedeno podle publikace Lichtfield a Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Therap., 95, 99, 1949 podle procentuálního množství zvířat, která uhynula po podání' různých dávek v průběhu 14 dnů.
Získané hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:
sloučenina mys krysa
A 1570 1090
Na základě svých farmakologických vlastností mohou být sloučeniny obecného vzorce I zařazeny mezi analgetické á antipyretická látky typu aminofenazonu. Z tohoto důvodu jsou vhodné při bolestech hlavy, zubů, nervů, při migréně a při bolestech po operacích a po úrazech, avšak také při léčení horačky a zánetlivých stavů, například v případě příznaků onemocnění z nachlazení.
K tonuto účelu je možno sloučeniny obecného vzorce I zpracovat popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel, například s vodou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrcbem, mléčným nebo třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulosou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, tuhými tuky, karboxymethylcelulosou nebo s vhodnou směsí těchto látek na běžné galenické lékové formy, jato jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, čípky, suspenze nebo roztoky .“jednotlivá dávka pro dospělého se pohybuje *v roz..— --------------mezí-25- až -1200- mg,—s..-v_ý.hodou...50..až. .6.00. a...zvláště._100_ az
300 mg.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Roztok 46,1 g,l,0 molu methylhydrazinu ve 400 ml methanolu se při teplotě místnosti pomalu po kapkách přidá do roztoku' 157,2' g, 1,0 molu 2-(dimethylaminomethyl-en)cyklohexan-1,3-dionu ve 2000 ml methanolu. Pak se reakční směs 1,5 hodiny míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs ve vakuu odpaří do sucha a získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (Fa. Baker, 30 až 60 mikrometrů) při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla.
Překrystalování z diisopropyletheru se ve výtěžku 39,3 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvé krystalky s teplotou tání 96 až 97 °C.
Příklad 2
1-ethy1-1,5,5, 7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že sa jako výchozí látky užijí ethylhydrazin a 2(dim-e thy 1aminomethyl en-)-c yklohexan-l·; -3 - clon'. ·*
Teplota tání: 60 až 61 °C
Výtěžek: 83 £ teoretického množství.
Příklad 3
1- prcpyl-l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se jako výchozí látky užijí propylhydrazin a
2- (dimethylaminomethylen)cyklohexan-í,3-dion.
Teplota tání: 47 až 48 °C
Výtěžek: 70% teoretického množství.
Příklad 4 l-( 1-methylethyl )-l, 5,6, T-tetrahydro-lH-indazolí-í-on
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že sa jako výchozí látky užijí isopropylhydrazin a 2-(dimethylaminomethylen)cyklohexan-l,3-dion.
Teplota tání: 34 až 35 °C
Výtěžek: 53 % teoretického množství.
i
Příklad 5
1- benzyl-l,5,δ,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 3 tím rozdílem, že se jako výchozí látky užijí benzylhydrazin a
2- (dimethylaminomethylen)cyklohaxan-l,3-dion.
Teplota tání: 60 °C
Výtěžek: .'72.% teoretického./množství. ' /
Příklad 6
1- fenyl-l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Postupuje sa způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky užijí fenylhydrazin a
2- (dimethylaminomethylen)cyklohexan-1,3-dion.
Teplota tání: 140 °C
Výtěžek: 49 % teoretického-'mňóžsťvíů.........
Příklad 7
1,6,o-trimethy1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že sa jako výchozí látky užijí methylhydrazin. a 2-(dimethylaminomethylen)-5,5-dimethylcyklohexan-1,3-dion Teplota tání: 74 až 75 °C
Výtěžek: 32 % teoretického množství.
Příklad 8 l-ethyl-3-methyl-l ,5,6,7-tetrahycro-4H-indazcl-4-on
Postupuje se způsobem, podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky užijí 2-acetylcyklohe:caa -1,3-dion a pthyl hynr^-zi n. w .n. _ ' m
Teplota tání: 66 až 67 °C
Výtěžek: 43 3 teoretického množství.
Farmaceutické příklady
Příklad I
Tablety s obsahem 125 mg 1-methyl-l,5,6,7-tatrahydro-4Hindazol-4-onu složka mg účinná složka 125,0 mikrokrystalická celulosa 63,5 přímo tabletovatslný mléčný cukr 110,0 Stearan hořečnatý -1,5'
300,0 mg
Výroba:
Pomocné složky se důkladně promísí s účinnou látkou a směs se lisuje na tablety. Získají se okrouhlé ploché tablety, na jejichž jedné straně se nachází dělicí rýha.
Hmotnost tablet: přibližně 300 mg
Průměr tablet: 10 mm.
- 14 Příklad II
Dražé s obsahem 125 mg 1-methyl-l,5,5,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on
Složka mg účinná složka 125,9 mikrokrystalická celulosa 63,5 přímotabletovatelný mléčný cukr 110,0 staaran horečnatý .. _........__ . ........1,5
300,0 mg
Výroba:
Pomocné látky se důkladně promísí s účinnou složkou a směs sa lisuje na jádra dražé. Získaná jádra se opatří povlakem běžným způsobem při použití suspenze ' cukru -a- pak čistého-cukerného- sirupu -v_množs.t.v.í_390._mg__ na jedno dražé v dražovacím bubnu.
Hmotnost dražé: přibližně 300 mg Průměr dražé: 10 mm
Vzhl.ed.: o.kr.ouhlá bikonvexní dražé.
Příklad III
Granulát s obsahem 1-methy1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-onu množství v %
Složka
| (01) | účinná složka | 12,5 |
| (02) | sorbit | 86,0 |
| (03) | oxid křemičitý | 1,3 |
| (04) | staaran horečnatý | 0,2 |
100,0
Výroba:
Složky 01, 02 a 03 se promísí a granulují za vlhka po přidání ethanolu. Po usušení a protlačení sítem s průměrem ok 1,0 mm se granulát smísí se složkou 0,4 a plní do sáčků, každý sáček, obsahující 1 g granulátu obsahuje
125 mg účinné, látky. . . ~11111,,1110 »»»«
.... ......
Příklad IV
Jemný granulát, obsahující l-methyl-l,5,6,7-tatrahydro-4H-indazol-4-on složka množství v %
| (Cl) | účinná látka | 12,5 |
| (02) | polyvinylpyrrolidon | 2,3 |
| (03) | laktosa | 33,0 |
| (04) | oxid křemičitý | 1,2 |
| (05) | stearan horečnatý | 0,5 |
100,0
Výroba:
Do dražovacího rotujícího bubnu se jako předloha vloží složka 03 s velikostí částic 0,2 až 0,45 mm.
V isopropanolu se rozpustí složka 02 a pak sa v něm uvede do suspenze složka 01 a 04. Suspenze sa rozstřikuje za přívodu suchého vzduchu opatrné na krystalky laktosy v dražovacím bubnu. Po usušení se přidá složka 05 a granulát se plní do sáčků v množství, které odpovídá 125 mg účinné látky.
i
Příklad V
1-6
Injekční roztok, obsahující 125 mg 1-methyl-l,5,6,7 -tetrahydro-4H-indazol-4-onu složka množství účinná látka 125,0 mg voda pro injekční použití do 2,0 ml
Účinná látka se při teplotě místnosti rozpustí ve vodě pro injekční použití. Roztok se sterilizuje filtrací plní se do čistých ampulí a pak se sterilizuje 20 minut v autoklávu při-teplotě 121.°C. .... .
J .
Příklad VI čípky s obsahem ‘2‘QQ mg'l-meťhý'I-I75',''677-f etf'ahýďro-4'K'-' -indazol-4-onu složka mg účinná složka ' ,7 200,0 tuhý tuk, například Víitspsol H 19 nebo Witepsol W 45 1 500,0
Výroba:
Tuhý tuk se roztaví a při teplotě 33 C se v nem homogenně disperguje účinná látka. Disperze se zchladí na teplotu 35 °c a plní do slabě předchlazených forem pro výrobu čípků.
Příklad VII
| Sirup 3 obsahem 125 mg 1-methyl-l -4H-indazcl-4-onu složka | ,5,5,7-te trahydro- mnežství |
| účinná látka | |
| karboxymethylcelulosa | 0,10 g |
| methylester kyseliny p-hydroxy- | |
| benzoové | 0,05 g |
| propylester kyseliny p-hydroxy- | |
| benzoové | 0,03 g |
| sacharosa | 10,00 g |
| glycerol | 5,00 g |
| roztek sorbitu 70% | 20,00 g |
| aromatické látky | 0,30 g |
| destilovaná voda do | 100,00 ml |
| Výroba: | |
| Destilovaná voda se zahřeje | na 70 °C. Za míchání |
| se přidá methylester á propyleste | r kyseliny p-hydroxy- |
benzoové/ glycerol a karboxymethylcelulosa, všechny složky se rozpustí, směs se zchladí na teplotu místnosti a za míchání se přidá a rozpustí účinná látka. Po přidání a rozpuštění sacharosy, roztoku sorbitu a aromatických látek se za sníženého tlaku a za míchání z výsledného siruDU odstraní vzduch.
Zastupuje:
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek s analgetickými, antipyretickými a protizánětlivým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I kde 1 2R a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou fenyiovou, fluorfenyiovou, chlorfenylovpunebo-bromfenyiovou skupinou nebo fenyiovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu aX znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo methylenovou s_k.up.inu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku nebo ethylenovou skupinu, a jeden nebo větší počet inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 2. Faramceutický prostředek podle nároku 1, v y značující še tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, v němž r! znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu aX znamená methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou dvěma methylovými skupinami.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1- a *2,—*«—· . ^„ _··—· ιΊ-π·...' 1 -· * v“ý*z na čující se tím, že obsahuje slou1 cenanu cbecneho vzorce I, v nemz R znamená atom vodixu,R znamena methylovou skupinu a X znamená methylenovou skupinu.
- 4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároku 1 až 3, vyznačující se t í m , še je určen k léčení bolestivých stavů, horečnatých stavů a zánětů a1 také příznaků nemocí z nachlazení.
- 5. Použití sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení bolestivých stavů, horečnatých stavů a zánětů a také příznaků nemocí z nachlazení.
- 6. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 3,vyznačující sa tím, že se sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3- zpracuje nechemickým způsobem spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 7. l,5,5,7-tetrahydro-4H-indazol-4-cnové deriváty obecného vzorce Ikde znamená atom vodíku,R2 znamená alkylovou skupinu s přímým nabo rozvětveným řetězcem o 2 až S atomech uhlíku aX znamená ms^ťhylanovou^skupinuy ’-popří-padě—subs-t-i-tuo vanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami.3. 1,5,5,7-tetrahydro-4H-indazol-4-onové deriváty obecného vzorce IR1 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu,R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo vanou fenylovým nebo halogenfenylovým zbytkem, a <X znamená methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
- 9. 1,5,5,7-tetrahydro-4H-incazol-4-onové deriváty obecného vzorce I kde12,R a R mají význam, uvedený v nároku 1 a IX znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo ethylenovou skupinu.
- 10. Způsob výroby 1,5,6,7-tetrahydro-4H-’indazol-4-onových derivátů obecného vzorce I podle nároků 7, 3 a 9, vyznačuj ící se tím, že sea) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R“ má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku j uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II iO <----22 -kdeX má svrchu uvedený význam a r^ má svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku, s hydrazinera obecného vzorce IIIH2H - NH - R2 (III) kdě.1 R.' maisvřchu ;uvhdený;'význ'am,_nebo --se 333333333,.... > ----- - - —j Í~V'-'Í7b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nemz R znamená atom vodíku, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV kde X má svrchu uvedený význam a... .......R znamená alkylovou skupinu, s hydra2inem obecného vzorce III.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í-m , že se reakce provádí v organickém rozpouštěd le při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpě ným chladičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4232544A DE4232544A1 (de) | 1992-09-29 | 1992-09-29 | Arzneimittel enthaltend 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one, neue 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ203193A3 true CZ203193A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=6469076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932031A CZ203193A3 (en) | 1992-09-29 | 1993-09-29 | Pharmaceutical preparation containing 1, 5, 6, 7-tetrahydro-4h-inolazol-4-one, novel 1,5,6, 7tetrahydro-4h-inolazol-4-ones and process for preparing thereof |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468766A (cs) |
| EP (1) | EP0590558B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06211802A (cs) |
| KR (1) | KR940006588A (cs) |
| CN (1) | CN1088434A (cs) |
| AT (1) | ATE131053T1 (cs) |
| AU (1) | AU667237B2 (cs) |
| BG (1) | BG98125A (cs) |
| CA (1) | CA2107026A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ203193A3 (cs) |
| DE (2) | DE4232544A1 (cs) |
| EE (1) | EE9400233A (cs) |
| FI (1) | FI934252L (cs) |
| HU (1) | HUT67452A (cs) |
| IL (1) | IL107142A0 (cs) |
| NO (1) | NO933465L (cs) |
| NZ (1) | NZ248773A (cs) |
| PL (1) | PL300522A1 (cs) |
| SK (1) | SK94593A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA937179B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9795584B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-10-24 | University Of South Florida | Treating an atypical protein kinase C enzyme abnormality |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3691180A (en) * | 1970-07-31 | 1972-09-12 | Ciba Geigy Corp | Cycloalkano (c)pyrazoles |
| KR880009024A (ko) * | 1987-01-27 | 1988-09-13 | 게리 디.스트리트 | 기관지 확장제용 디피라졸 |
| DE4024862A1 (de) * | 1990-08-04 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | 4,5,6,7-tetrahydro-3-aryl-indazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| US5108485A (en) * | 1990-08-31 | 1992-04-28 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)-benzazoles |
-
1992
- 1992-09-29 DE DE4232544A patent/DE4232544A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-09-06 SK SK945-93A patent/SK94593A3/sk unknown
- 1993-09-27 AT AT93115532T patent/ATE131053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 NZ NZ248773A patent/NZ248773A/en unknown
- 1993-09-27 BG BG98125A patent/BG98125A/xx unknown
- 1993-09-27 EP EP93115532A patent/EP0590558B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 CA CA002107026A patent/CA2107026A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-27 DE DE59301096T patent/DE59301096D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-28 JP JP5240998A patent/JPH06211802A/ja active Pending
- 1993-09-28 IL IL107142A patent/IL107142A0/xx unknown
- 1993-09-28 KR KR1019930020117A patent/KR940006588A/ko not_active Withdrawn
- 1993-09-28 ZA ZA937179A patent/ZA937179B/xx unknown
- 1993-09-28 HU HU9302750A patent/HUT67452A/hu unknown
- 1993-09-28 FI FI934252A patent/FI934252L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-09-28 AU AU48639/93A patent/AU667237B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-28 NO NO933465A patent/NO933465L/no unknown
- 1993-09-28 PL PL93300522A patent/PL300522A1/xx unknown
- 1993-09-29 CN CN93118596A patent/CN1088434A/zh active Pending
- 1993-09-29 CZ CZ932031A patent/CZ203193A3/cs unknown
- 1993-09-29 US US08/128,506 patent/US5468766A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400233A patent/EE9400233A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE9400233A (et) | 1996-02-15 |
| ATE131053T1 (de) | 1995-12-15 |
| BG98125A (en) | 1994-06-30 |
| CA2107026A1 (en) | 1994-03-30 |
| JPH06211802A (ja) | 1994-08-02 |
| CN1088434A (zh) | 1994-06-29 |
| KR940006588A (ko) | 1994-04-25 |
| HUT67452A (en) | 1995-04-28 |
| IL107142A0 (en) | 1993-12-28 |
| EP0590558B1 (de) | 1995-12-06 |
| DE59301096D1 (de) | 1996-01-18 |
| AU667237B2 (en) | 1996-03-14 |
| PL300522A1 (en) | 1994-04-05 |
| FI934252A0 (fi) | 1993-09-28 |
| NZ248773A (en) | 1995-07-26 |
| HU9302750D0 (en) | 1993-12-28 |
| AU4863993A (en) | 1994-04-14 |
| FI934252A7 (fi) | 1994-03-30 |
| FI934252L (fi) | 1994-03-30 |
| DE4232544A1 (de) | 1994-03-31 |
| NO933465L (no) | 1994-03-30 |
| ZA937179B (en) | 1995-06-28 |
| US5468766A (en) | 1995-11-21 |
| SK94593A3 (en) | 1994-09-07 |
| NO933465D0 (no) | 1993-09-28 |
| EP0590558A1 (de) | 1994-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4435403A (en) | Pharmacologically active 3-substituted beta-carbolines | |
| US5691376A (en) | Substituted biphenyl derivatives | |
| PL173789B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny | |
| US3960911A (en) | Ferrocene compounds and preparation | |
| WO2002000627A1 (en) | A crystalline form of celecoxib | |
| US4029815A (en) | Anti-diarrheal anthranilic acids | |
| DD209461A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinonen | |
| US3760084A (en) | Method of using 5-amino-1-phenyl or substituted phenyl-4-pyrazolecarbonitriles or carbox-amides | |
| CZ203193A3 (en) | Pharmaceutical preparation containing 1, 5, 6, 7-tetrahydro-4h-inolazol-4-one, novel 1,5,6, 7tetrahydro-4h-inolazol-4-ones and process for preparing thereof | |
| EP0066774B1 (de) | Neue 1,4,9,10-Tetrahydro-pyrazolo(4,3-e)pyrido(3,2-b)(1,4)-diazepin-10-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CZ246495A3 (en) | Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist | |
| US4307113A (en) | Anthranilic acid derivatives | |
| WO2000040565A1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| JPH09510735A (ja) | スピロスタニルグリコシド性結晶 | |
| CS216206B2 (en) | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole | |
| JPS5883620A (ja) | 薬剤としての４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸のある種の誘導体及びそれを含有する組成物 | |
| JPH0430389B2 (cs) | ||
| JP4584362B2 (ja) | ハロフラボノイド及び／又はニトロ置換フラボノイドの抗不安薬としての使用 | |
| US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones | |
| EP0147774B1 (en) | 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidine-5(4h)-one | |
| IL31917A (en) | 3-aryl-5-methylhydantoins,process for the preparation thereof,and therapeutic compositions containing them | |
| EP2349983A2 (de) | Difluorphenyl-diacylhydrazid-derivate | |
| JPH0528706B2 (cs) | ||
| JPS5912112B2 (ja) | 新規置換アニリン誘導体 | |
| JP2000256327A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 |