CZ204094A3

CZ204094A3 - Compounds usable as contrast matters in radiography

Info

Publication number: CZ204094A3
Application number: CZ942040A
Authority: CZ
Inventors: Fatima-Zarha Bennani; Greneur Soizic Le; Christian Simonot; Dominique Meyer
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-22
Publication date: 1995-01-18
Also published as: ZA931250B; DE69309994T2; EP0558395A1; NO943100L; CA2130445A1; ATE152097T1; KR950700237A; EP0558395B1; US5609851A; FI943869A0; FR2687669B1; HU9402428D0; AU3636493A; NO943100D0; WO1993016983A1; FI943869A7; DE69309994D1; BR9305961A; FI943869L; HUT67530A

Description

Sloučeniny, použitelné jako kontrastní látky v radiografii

Cblsst techniky

Vynález se týká sloučenin, použitelných jako kontrast ní látky v radiografii.

Dosavadní stav techniky

Již dlouho se používají jako kontrastní látky jodované benzenové deriváty, soubstituované na benzenovém jádře větším počtem atomů jodu, zpravidla třemi na jedno benzenové jádro s tím, že tamže mohou být další jiné substituenty. Těmi jsou farmakologický přijatelné skupiny, dovolující použití těchto látek u lidé i zvířat. Tyto substituenty se obvykle volí tak, aby ns jedné straně umožnily použitým látkám dostatečnou rozpustnost ve vodě se zřetelem na podávání takových látek ve vodném prostředí, ba i roztoku, a na druhé straně aby umožnily dostačující toleranci těchto látek lidským organismem.

V tomto smyslu byly doporučeny neiontové struktury, to jest jodbenzenové deriváty, obsahující neiontové substituentj ·

Podstata vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu jsou nové neiontové sloučeniny, které lidský organismům dobře snáší, stálé ve vodném roztoku, vyznačující se dobrou rozpustností ve vodě s tím, že vodné roztoky se vyznačují slabou viskozitou.

V tomto smyslu se tento vynález týká sloučenin obecného

-2vzorce I

I ve kterém

R^ znamená některou z dále uvedených skupin

kde R^ znamená skupinu methylovou, hydroxy ethylovou,

2,3-dihydroxy-n-propylovou nebo 2,2'-dihydroxy isopropylovou,

-N-C(CH_?OHk I ³

Rz kde R^ má významy, jak zde byly uvedeny výše, -Ijí-CH₂-C(CH₂0H)₃ ^R5 kde R^ znamená vodík nebo skupinu R^', definovanou zde výše

-N-CH₂-(CH0H)₂-CH₂0H ^16 kde R^g znamená R^ nebo skupinu -CH₂( CHOH^CHgOH j— OH ή’·'\.^ΟΗ

R₄ -OH uvedeny výše kde R^ má významy, jak zde byly

-3P \

-Ν . Rg, kde Rg znamená alkylenovou skupinu se čtyřmi až šesti atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo větveným, dále hydroxy- nebo polyhydroxyalkylenovou skupinu se čtyřmi až šesti atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo větveným, alkoxy-(C^-C₄)-alkylenovou skupinu se čtyřmi až šesti atomy uhlíku v řetězci piřímém nebo větveném, hydroxy- nebo polyhydroxyalkoxylovou (¢^C^)alkylenovou skupinu se čtyřmi až šesti atomy uhlíku v řetězci přímém nebo větveném.

kde Rí znamená některou ze skupin, jako je -COR, a

-CO-lí^ přičemž R_n má významy, jak zde již byly uvedeny a Ry i Rg, které mohou mít významy totožné nebo různé, znamenají skupinu, případně i vodík, alkylovou přímou či větvenou s jedním až šesti atomy uhlíku, hydroxy- nebo polyh^droxyalkylovou skupinu s řetězcem přímým nebo větveným s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinu alkoxylovou navázanou na skupinu alkylovou s řetězcem přímým nebo větveným s jedním až šesti atomy uhlíku, a skupinu hydrox^- či polyhydroxyalkoxy alkylovou s řetězcem přímým nebo větveným s jedním až šesti atomy uhlíku.

Rg znamená skupinu -R-CO-Rg ^R10 kde Rg a R^q znamenají obecného vzorce

-R-CO-R ^R10

4či

kde R₁₀ má významy, jak to zde již bylo uvedeno a má stejné významy jako R^q s výjimkou vodíku.

Výrazem skupina poliydroxy..· se míní skupinu se dvěma až pěti hydroxylovými funkcemi.

Mezi výhodnými skupinami ___ Rg lze které obsahují 2 až 4 hydroxylové skupiny a 5 v cyklu, zvláště pak skupiny z OH jmenovat ty, až 6 členů

-oPrvou skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří látky obecného vzorce II

kde R^ znamená skupinu -CH^Cí^OH nebo -CH2~^CíIOIÍ“^CH2^Oíia R^o ^znamen-á vodík nebo methylovou skupinu.

Zvláště pak jsou výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce Ha

Druhou skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří ty, které odpovídají obecnému vzorci III

n

-6ve kterých Rg znamená skupinu -CO-líH-CH^, -CO-NH.CHg-CHgOH _a -CO-N-GÍGHgOH)^ kde má významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I a R₁₀ znamená vodík či methylovou skupinu.

Za zvláště výhodné lze pokládat sloučeniny dále uvede ných vzorců lila, Illb, IIIc, Illd a lile:

H_SC

lile

HO'

Hle

-7Třetí skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří látky obecného vzorce IV j — OH ‘ R- Uoh

CH-

— ILkde Rg Znamená skupinu

-conhch₃,

-CON'

R_r

OH yOH

OH čí -cohhch₂ch₂oh • -R^ má významy, jak zde již byly uvedeny u obecného vzorce I a R-j_o ^znamena· vodík či methylovou skupinu·

Zvláště výhodnými jsou sloučeniny dále uvedených vzorců IVy, IVb, IVc, IVd, IVe a IVf:

IVb ive

IVd

IVf

Čtvrtou skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vy nálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce V

kde Rg znamená' skupinu -COHHCH^, -CO^

OH i

\

OH a -CONH

OH ^R16 ^0H

R g má významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I a R-^q znamená vodík či methylovou skupinu.

Jako obzvláště výhodné lze uvést sloučeniny dále uvedených vzorců. Va, Vb, Vc,-?Vd a Ve

Pátou skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu představují sloučeniny následujícího obecného vzorce VI

(VI)

-10ve kterém má R^ výnnáíaý,> jak byly uvedeny u obecného vzorce I a Rg znamená skupinu methylovou nebo hydroxyethylovou a R₁₀ znamená vodík či skupinu methylovou. Za zvláště výhodné lze pokládat sloučeniny dále uvedených vzorců VI a a VIb

Šestou skupinu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu představují látky obecné&o vzorce VII, zde uvedeného

HO

VII kde Rg a R^q mají významy, jak to bylo uvedeno u obecného vzorce I.

Mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu, obsahujícími cyklický amin, lze uvést další produkt ve smyslu dále uvedeného vzorce:

-11X]

^ΌΗ

OH

Mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu typu dimérů jsou výhodnými látky těchto dále uvedených vzorců

OH OH

I ť

-12Sloučeniny obecného vzorce I, kde se skupina Rg liší od skupiny -COR^, lze s výhodou připravovat postu· pem, který záleží v následujících stupních

a) redukuje se za klasických podmínek sloučenina $becného vzorce VIII

9OOH

KO (VIII) kde Rg znamená skupinu

-CO-N-R₇i 1 ^E8

Kdeže R? a R_Q mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I, čímž se získá sloučenina obecného vzorce ΙΣ

(IX) kde Rg má významy, jak byly právě uvedeny

b) joduje se sloučenina obecného vzorce ΙΣ za vzniku sloučeniny obecného vzorce Σ

I *2 (X) kde Rg má výše již uvedené významy

c) případně se chrání hydroxylová skupina v substituentu

-13Rg použitím obvyklg krycí skupiny,

d) působí se na sloučeninu obecného vzorce X za obvyklých klasických podmínek chloračním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

I i

kde znamená skupinu Rg» případně chráněnou,

e) acyluje se sloučenina obecného vzorce XI za obvyklých klasických podmínek působením sloučeniny obec ného vzorce XII

R'₉COC1 (XII) kde R*₉ znamená skupinu Rg, jejíž hydroxylové funkce jsou chráněny, to za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII kde R

-l maox vyznámy, (XIII) a R'₂ jak zde již byly uvedeny, f ) sloučenina obecného vzorce XIII se převede amid za obvyklých klasických podmínek působením aminoalkoholu obecného vzorce

-N f

R /—OH /

OH

HN-CÍCI^OH^

R .

4.

-14HN-CHg-CCCHgOH^ r₅ j—OH

HN'OH í \ a

R, -—OH ‘t

HN-CHg - (CHOH) 2 CIL·, OH *16

kdeže R^, R^, Rg a H-^g mají významy, jak již byly uvedeny u obecného vzorce I, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV

(XIV) kdeže R'₂> ^{a R}]_ mají významy, jak zde již byly uvedeny gp případně se zbaví krycí skupiny hydroxylová funkc R *2 a Ř tj a h^) případně se alkyluje za použití klasických podmínek sloučenina obecného vzorce XIV sloučeninou obecného vzorce XV

R_l0-X (XV) kde R^q má významy jak zde již byly uvedeby a X znamená labilní substituent, jako je brom, chlor nebo jod, to za vzniku sloučeniny obecnéhozvzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg znamená skupinu -CORp když R₁ a R^ mají významy, jak zde již byly uvedeny u obecného vzorce I, se mohou rovněž připravovat;.

-15a) redukuje se za klasických podmínek sloučenina vzorce XVI

COOH

ko₂ (XVI)

COOH za vzniku sloučeniny vzorce VII

COOH

O' (XVII) «COOH

b) Joduje se sloučenina vzorce XVII za vzniku sloučeniny vzorce XVIII

(XVIII)

c) chlarační^m činidlem se převede sloučenina vzorce XVII na sloučeninu vzorce XIX

I (XIX)

d) acyluje se sloučenina vzorce XIX za klasických pod

-16mínek působením činidla vzorce XII, jak zde již bylo uvedeno, to za vzniku sloučeniny vzorce XX

R ^-CONH

ť vv> \ / kde R*q má významy, jak zde již byly uvedeny

e) sloučenina obecného vzorce XX se převede za klasických podmínek na odpovídající amid působením aminoalkoholu, jako jsou látky obecných vzorců OH

HN -GCCHgOH)^ HN -OH₂-C(CK₂OH)₃

HN—·

R, —OH

R_c

OH

HN-CH₂-(CH0H)₂-CH20H

HN ' X ^>0H

OH

HN

Rz

Kflfe R^, Rg, Rg a Rjg mají významy, jak zde již byly uvedeny u obecného vzorce I, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXI

CQR·, (XXI) kde R-j- a R^ mají významy, jak zde již byly uvedeny,

-17f) případně se zbaví krycích skupin hydroxylové funkce R

g) případně se alkyluje za klasických podmínek sloučenina obecného vzorce XXI sloučeninou vzorce XV, jak to zde již bylo uvedeno při přípravě sloučenin vzorce I.

Sloučenina vzorné VIII se připraví podle postupu, popsaného ve speciálním lékařském patentovém spise Fr-n^ 6777 M.

Reakce ve stupni a) se provede s výhodou katalyticky vodíkem na palladiu na uhlí či za použití Raney-ova niklu, případně redukcí chemickou za klasických podmínek·.

v

Stupen jodování se rovněž provede za klasických podmínek, jako je vodným roztokem chloridu jodného či jodem za přítomnosti jodidu draselného a ethylaminu nebo působením KlClgj teploty mohou kolísat od 0°C do 100°C.

Převedení karboxylové skupiny na odpovídající chlorid se rovněž provede použitím obvyklých postujoů, jako je reakce s thionylchloriaem nebo chloridem fosforečným za tepla.

Acylační re_akce se provedou s výhodou v rozpouštědle, jako je dimethylacetamid.

Převedení látky na amid se provádí s výhodou za přítomnosti triethylaminu.

Odstranění krycích skupin na hydroxylových funkcích se provede s výhodou za přítomnosti uhličitanu draselného, třeba v methanolu, dále se dá použít hydroxid sodný, kyselina sírová nebo chlorovodíková.

Alkylování sloučeniny obecného vzorce IX se provede s výhodou za přítomnosti hydroxidu sodného, draselného, dále působením alkylačního činidla za přítomnosti natriummethoxidu v prostředí dimethylacetamidu, dimethylformamidu nebo monomethyletheru glykolu.

Acetylační reakce se provádí s výhodou použitím□anhydridu kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle a za přítomnosti pyridinu, kyseliny chloristé, sírové, DL5AP nebo reakcí s

-18acetylchloridem za tepla<>

Sloučeniny vzorce VII se připravují popsanými již postupy z dichloridu kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové a aminoalkoholu vzorce /--\-OH

HN >-OH \~-L—— OH

Do rámce vynálezu spadají také nové aminoalkoholy, představující meziprodukty pro přípravu produktu k diagnostické kontroleo Zvláště pak jsou tyto aminoalkoholy použitelné ke zlepšené biokompatibility kontrastních látek, zvláště jodovaných a obzvláště pak sloučenin obecného vzorce I_o

Prvá skupina nových aminoalkoholů odpovídá následující mu obecnému vzorci XXII

kde R₁₂ představuje některou z dále uvedených skupin: -CH₃, -CHgCHgOH, -CHg-CHOH-CHgOH, -CH-C&HgOH^ a SHgCCHOlOg-CHgOH.

Druhá skupina· nových aminoalkoholů?· odpovídá dalšímu obecnému vzorci XXIII

OH (XXIII)

-CHgCHgOH,

CHgCHOH—CH^OH

-19a -CH(CHgOH)₃«

Třetí skupina nových aminoalkoholů má dále uvedený obecný vzorec XXVT

R_l4 X-OH (XXIV) kde R^₄ znamená některou ze skupin -CH^, -CHgCHgOH a -CHgCHOH-CHgOH.

Dále se pak popisuje příprava těchto aminoalkoholů:

aminoalkoholů obecného vzorce XXII, kde R^g znamená skupinu methylovou (sloučenina č.l), aminoalkoholů obecného vzorce XXII, kde R^g znamená skupinu -CHg-CHOH-CHgOH (sloučenina č.2), aminoalkoholů obecného vzorce XXII, kde R^g znamená skupinu -CHg-CHgOH aminoalkoholů obecného vzorce XXIJ, kde R^g znamená skupinu CHgOH

-CH \ (sloučenina č.4) \CHgOH aminoalkoholů obecného vzorce XXIII, kde R^ znamená skupinu

(sloučenina č.5) aminoalkoholů obecného vzorce XXIII, kde R₁₃ znamená skupinu -CH^ (sloučenina č.6) aminoalkoholů obecného vzorce XXIII, kde R^ znamená skupinu -CHgCHgOH (sloučenina č. 7), aminoalkoholů obecného vzorce XXIII, kde R^ znamená skupinu χ—OH (sloučenina č.8)

OH aminoalkoholů obecného vzorce XXIV, skupinu methylovou (sloučenina č.9), kde R₁₄ znamená

-20aminoalkoholu obecného vzorce XXIV, kde R^ znamená skupinu -CH^CHgOH (sloučenina č.10), aminoaůkoholu obecného vzorce XXIV, kde R^^ znamená skupinu -CHg-CCHOlD-CHgOH (sloučenina č.ll), aminoalkoholu obecného vzorce XXIV, kde R^^ znamená skupinu -CE^-CCHOlOg-Cí^OH (sloučenina č.12).

Příklady provedení vyhálezu

Příprava aminoalkoholu č.l

OH i

OH OH

NHCHg

a) Příprava sloučeniny vzorce

V 10 ml vody se za teploty 30°C rozpustí 2 g (13,7 mmol)

2,4-ethyliden-D-erythrosy, získané postupem, který popsali Barker a spol. v J.Amer.Chem.Soc. 82. 2301 (1960). Po ochlazení na 0°C se přidává po kapkách 10 ml 40%ního vodného roztoku methylaminu, teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se míchá 2 hodiny, a za této teploty se roztok redukuje za přítomnosti palladia na uhlí.

Po filtraci katalyzátoru se filtrát zahustí do sucha a po rozetření s etherem se isoluje 1,7 g (77%) produktu, jak je uveden v nadpise.

Chromatografie na tenké vestvě:

dioxan, voda, amoniak 8 : 3 : 2, = 0,74 methylenchlorid, methanol 8 : 2, R^ ~

1ÍMR, ¹³° (EMSO) ( Ó~, pprn): 200 MHz 98,2 (C-CH^, 80,3 (CH-O), 70,5 (CHg-O), 63,4 (CKOH), 53,1 (CH_?-H), 36,5 (NH-CH₃), 20,7 (C-CH₃).

b) Příprava sloučeniny vzorce

OH OH ^ihích₃

V 20 ml 2 lí roztoku chlorovodíkové kyseliny se rozpustí 1,5 g (9,3 mmol) sloučeniny ze stupně a) a roztok se za teplo ty 50°G míchá 5 hodin. Po zahuštění a přečištění průchodem přes pryskyřici ve vodíkovém cyklu se roztok zahustí do sucha, získaný zbytek se rozpustí v ethyletheru, po filtraci a pczahuštění se získá 0,8 g (64%) produktu, 3® uveden v nadpise,

Chromatografie na tenké vrstvě:

dioxan, voda, amoniak, R^ = 0,18.

MH, ¹³C (DMSO) ( J,ppm): 200 MHz 74,5 (CH-CHgOH), 69,6 (CHOHCHg), 63,3 (CHgOH), 54,7 (CHg), 36,12 (NHCHp,

Hmotnostní spektrum (DCI/NH₃), m/z 153 (M + N⁺H^),

136· (M + N⁺), pík.

Příprava aminoalkoholu č,2

OH

a) Příprava sloučeniny vzorce

Sloučenina se připravuje za použití právě zde popsaného postupu.

Redukce 6 g (41 mmol) ethyliden-D-erythrosy se provede za přítomnosti 1,2 ekv. aminopropandiolu v 40 ml ethanolu. Po chromatografování na koloně silikagelu se získá produkt, jak je jeho složení uvedeno v nadpise, ve výtěžku 73%, chromátografie na tenko vrstvě (dioxan, voda, amoniak) 8 ϊ 3 : Rj? = 0,73.

NMR ¹³0 (DMSO) (0 ,ppm) (200 MHz): 93 (C-CHp, 80-2-80,5 (CH-0), 70,2-70,4 (£Η₂Θ), 70,3 (CHOH), 64,5-64,6 (CI^OH),

62,2-63,1 (CHOH); 52,9-53 (0¾), 50.8-51 (¾). 20,5 ((¾).

b) Příprava sloučeniny vzorce OH

Působením 50 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se odstraní krycí skupiny z 6 g (29,8 mmol) produktu z předcházejícího stupně; reakční prostředí se přitom míchá za teploty 50°C 4 hodiny, a po následujícím zahuštění se získaná látka čistí chromatografovánámna pryskyčici ve vodíkovém cyklu. Po dalším koncentrování a rozmíchání s θ^^ιθ^ββιη se isoluje produkt, jak je jeho složení uvedeno v nadpise, výtěžek 2,6 g (54,7%).

Chromatografie na tenké vrstvě (dioxaVj voda, amoniak 8:3: 2), R_f = 0,39 _C

NMR (DMSO) (0 ,'ppm): 74,3 (CH-CH₂0H v butantriolovém řetězci 70,3 (C-H-CHr,) x 2 , 64,5-64,6 (CHgOH v butantriolovém řetězci, 63,3 (CH₂0H), 52,8 (CHgN) x 2.

-23Hmotnostní spektrum (DCI/NH^), m/z

196 (M + H⁺), 178 (M + H⁺ - B^O), 160 (M + H⁺ - 2 Hg), 136, 109, 92.

Příprava aminoalkoholu č.3

Podobně jako tomu bylo v případě použití methylaminu (pro přípravu aminoalkoholu č.l) a aminopropandiolu (pro přípravu aminoalkoholu č.2) se použije v tomto případě ethanolamin a ethyliden-D-erythrosa pro přípravu sloučeniny, jak je uvedena v nadpise_o

a) Příprava sloučeniny vzorce

OH

Chromatografie na tenké vrstvě (methylenchlorid, methanol, amoniak, 8 : 2 : 1), R^ = 0,56

NMR (DMSO) ( J,ppm): 97,9 (C-CH^), 80,5 (CH-0) , 70,2 (CB^OH), $2,9 (CHOH), 60,2 (CH^-O), 51,6 (CIL,-N), 50,7 (CHg-N), 20,4 (CH₃)b) Příprava sloučeniny vzorce

Chromatografie na tenké vrstvě (methylenchlorid, methanol, amoniak, 55 i 30 : 10), R_f = 0,25

-24(dioxan, voda, amoniak, 8 j 3 Ϊ 2),

R_f = 0,48

NMR-spektrum ^l3C (DMSO) ( ;J , ppm) : 74,5 (CHOHCB^OH), 70,2 (CJOJ-CH₃), 63,5 (CHOH-CHgOH), 60,4 (CHg-CHgOH), 52,5 (CHg-CHOH), 51,8 (CH₂CH₂OH).

Za použití postupů, jak zde byly popsány a za použití · serinolu spolu s 2,4-ethyliden-D-erythrosou se připraví aminoalkohol vzorce

Příprava aminoalkoholu č.5 r-CH

V 10 ml methanolu se rozpustí 3 g (18 mmol) 2,3-epoxy1,4-butandolu, jak byl popsán v J.Med.Chgm. 19, 153-158 (1976). Potom se za teploty místnosti přikapává roztok 0,9 ekv.aminopropandiolu v 10 ml methanolu, reakční směs se vyhřeje na 45-5O°C, udržuje takto 48 hodin, načež se po zahuštění čistí surový produkt na pryskyřici ve vodíkovém cyklu a následuje zahuštění do sucha. Po rozpuštění v etheru, odpaření a vysušení se získá produkt, jak je uveden v nadpise, to ve výtěžku 4 g (72,7%).

Chromatografie na tenké vrstva ( dioxan, voda, amoniak, : 3 : 2), R_f = 0,58 (methylenchlorid, methanol, amoniak, 6 : 3 : 1), R_f = 0,55

-25HMR, ¹³C (DMSO) (0,ppm): 71-71,2 (CHOH), 64yi6 (-NH-CH-CI^OH),

63,5 (CHgOH, propandiolový řetězec), 61,4 (-CH-), 61 (CHgOH),

51,3 (0¾-N).

Právě.popsané otevření epóxidického kruhu lze pro• * 4* ~~ί_η rr if «I» j~. 4* T ‘ * ·

VcSu pravé usz pusouemni JuSvujíseidu, ethanclammu 3 serme· lu a to tak, že se získají odpovídající sloučeniny:

sminoalkohol S.6 ,-OH

CH^-NH

OH

Příprava aminoalkoholu vzorce

CHo-H * I H

.OH

t.j.aminoalkoholu č. 9

V prostředí 20 ml methanolu se za přítomnosti 76 ml (1 mol) 40%ního vodného roztoku methylaminu míchá 18,1 g (0,1 mol) 3-brommethyk-3-hydroxymethyloxetanu (příprava viz Propellahts, Explos., Pyrotech. 16. 40_42 (1991) hodin za teploty 50°C. Reakční směs se zahustí do sucha a zbytek se rozpustí v 100 ml 0,1 N roztoku kyseliny

-26sírové.

Získaný roztok se zahřívá 12 hodin do varu pod zpětným chladičem, a zahuštěním se získá produkt, jak je uveden v nadpise.

Příprava aminoalkoholu č.10

V prostředí 20 ml methanolu se míchá 24 hodin za teploty 50°C 18,i g (0,1 mol) 3-brommethyl-3-hydroxymethyloxetahu a 60,5 ml (1 mol) ethanolaminu. Po zahuštění do sucha se zbytek rozpustí v 100 ml 0,1 N roztoku kyseliny sírové, roztok se zahřívá 12 hodin do varu pod zpětným chladičem, potom se prolije pryskyřicí a zahuštěním eluátu se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise.

Stejným způsobem, jak to bylo popsáno pro aminoalkoholy č.9 a č.10 se získá za použití 3-bromethyl-3-hydroxymethyloxeťanu a l-amino-2,3-propandiolu aminoalkohol č.

vzorce

Za použití 1,4-butendiolu (produkt společnosti Aldrich, strasbourg) se připraví 3,4-butendiol přesmykem za použití

-27postupu, popsaného v americkém patentovém spise 4 661 646.

Epoxidování 3,4-butendiolu se provede za použití postupu, popsaného v americkém patentovém spise 3 352 898, získá se tím 3,4-epoxy-l,2_ea.butandiol_e

Epoxidový kruh diolu se otevře použitím 0,5 ekv.benzylaminu za vzniku bis-(2,3,4-trihydroxybutyl)-benzylaminu.

Debenzylováním této látky vodíkem za přítomnosti palladia na uhlí se získá bis-(2,3,4-trihydroxybutyl)amin, tedy aminoalkohol č.12.

Aminoalkohol vzorce

OH

OH se připraví postupem, popsaným v Tetrah.Let. 31. 6777 (1990) či J.Org,Chem. 50. 892 (1985) nebo J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1987. 262.

Aminoalkohol obecného vzorce XXIII, kde R^ znamená vodík, se připraví postupem, popsaným v amerických patentových spisech 4 34k 756 a 4 439 613.

Aminoalkohol vzorce XXV__0H

H-

kde R-^5 znamená methylovou skupinu, se připraví postupem, popsaným.7 Ž.Org.Chim. 22. 298 (1986).

Aminoalkohol obecného vzorce XXV, kde R^ znamená hydroxyethylovou skupinu, se obchodně vyrábí (Eastman Kodak.) Aminoalkohol obecného vzorce XXV, kde R^^ znamená

-28skupinu

OH

OH se připraví, jak je to popsáno v J.Am.Chem.Soc. 66, 881 (1944).

Aminoalkohol obecného vzorce 2ZKIV, kde R^₄ znamená vodík, se připraví postupem, popsaným v Propellants, Explos., Pyrotechn. l6. 40-42 (1991).

Aminoalkoholy obecného vzorce · z—OH

H-N—<

H ^S15 se připravují takto:

znamená methylovou skupinu (Evr.pat.spis 25 083), hydroxyethylovou skupinu, Evr.pat.spis 25 083, J.Med.Chem. 10, 511 (1967)

Rgg znamená skupinu

ΌΗ (Evr.pat.spis 25 08^. Aminoalkohol vzorce ^OH

Z

HN

V

OH se připraví, jak je to popsáno v Angew.Chem. 6, 23 (1984), a J.Med.Chem. 7, 1962 (1990).

Aminoalkohol vzorce

OH

HN —OH se připraví postupem dle Tetrah.Let. 8, 857 (1984).

-29Aminoalkohol vzorce

H

-GH se připraví postupem dle J.Pharm.and Pharm. 14. 306 (1962). Aminoalkohol vzorce ,>)H

OH se připraví postupem dle Chem.Ber. 8, 2467 (1967) a Tetrah.

Let. 1£, 2139 $1990).

Aminoalkohol vzorce

se připraví, jak to popisují G.Iúeng a M.Hesse v Helv.Chim. Acta 445-450 (1991).

Je jistě pochopitelné, že vynález nezahrnuje pouze sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemických směsí, ale rovněž tak stereoisomery, jako jsou enantiomery, diastereoisomery, atropisomery, isomery SYN-ANTI, BllD0_BX0, E-Z, jejichž existence je podmíněna přítomností asymetrických uhlíkových atomů a/nebo rotačním omezením v důsledku sterického uspořádání mezi atomy jodu a/nebo substituenty R^, Rg a R^ sloučenin obecného vzore® I_o

-30Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž kontrastní produkty a látky, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I#

Kontrastní lááky pak jsou použitelné jak pro lidi, tak pro zvířata při radiologických zjištováních.

Výhodou farmaceutickou formu kontrastních latfek podle tohoto vynalezu představují vodné roztoky těchto látek.

Takové vodné roztoky obsahují obecně nejméně 5 až 100 g sloučeniny obecného vzorce I na 100 ml a podíl injikovatelných takových roztoků může obvykle kolísat od 1 až do 1000 ml.

Vodné roztoky sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat další přísady, jako je chlorid sodný v koncentracích od 0,1 do 10 mM disodnou sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové v koncentraci mezi 0,1 a 2 mM sodnou sůl kyseliny citrónové v koncentracích mezi 0,1 a 1θ mM heparin v dávkách mezi 10 až 100 jednotek na 100 ml roztoku, roztoky pufrujících látek, jako je hydrochlorid tris(hydroxymethy1)aminomethanu.

Tyto roztoky lze podávat všemi klasickými cestami a postupy, jak je to obvyklé u kontrastních neiontových jodovaných látek_o Mohou se podávat orálně, rektálně, nebo parente rálně (injekčně, intražilně, intraartikulárně, odrazem v dutinách), zvláště pak do prostorů arachnoidálních, jakož i cestami bronchiálními, l^mfazickými a močovými.

Při některých zvláštních aplikacích může být třeba provést diagnózu určitého pathologického stavu, zvláště určitého specifického orgánu, aby došlo k tzv.vektorování kontrastního činidla, což lze docílit zakapslováním řečeného činidla do liposomů nebo fixováním na určitou biomo-31lekulu, zvláště typu proteinu₀

Dále je uveden příklad přípravku podle tohoto vynálezu:

Přípravek:

Látka z příkladu 2 65 g

Voda pro přípravu injikovatelného prostředku 100 g

A další příklady popisují přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Příklad I

-Ace tamido-Ν,Η ^#-dime thy 1-N, N *-bis-12,2-bis- (hy dr oxyme thyl)—3—hydroxypropylj-amidu kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové vzorce (sloučenina IVa)

/'OH

Příprava 3-hydroxymethyl-3-me thy laminomethyloxe tánu

HHCH₃

-OH

Roztok 16 g (0,088 mol) 3-brommethyl-3-hy drogcymethyloxetanu (viz M.A,Hiskey, Propellants, Essplosives, Pyro-32teohn-ins 42-42 (1991) se za přítomnosti 69 ml (0,88 mol) 40%ního vodného roztoku methylaminu zahřívá pod tlakem 5 hodin na 80°C. Po zahuštění reakční směsi do sucha se zbytek rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se 4,9 g (0,088 mol) hydroxidu draselného, načež se za hodinu susnense filtruje a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se destiluj (l60°G/0,03 bar) a ve výtěžku 1°,2 g (88,7% se takto získá 3-hydroxymethyl-3-methylaminomethyloxetan.

Analysy:

Chromátografie na tenko vrstvě silikagelu, methylenchlorid, methanol, 8 : 2m R^ = 0,3

IČ spektrum (KBr) 3380, 3300, 2840, 2870, 2800, 1450, 1070, 930 vm“¹.

NMR: ^1H (DMSO-dg) 4,27 (s, 4H, CHg-cykl.), 3,59 (s, 2H,

Cí^-O), 2,71 (s, 2H, CH₂-N), 2,29 (s, 3H, CH-j).

•^0 (DMSO-čQ 76,27, 64,32, 55,51 (methylenové sku>),

44yl7 (quadr.), 37.06 (methyl).

2. Příprava 2,2-bis(hydroxymethyl)-3-methylamino_l-propanolu

V 30 ml vody za přidání 6,5 ml 18 N roztoku kyseliny sírové se rozpustí 10 g (0,08 mol) 3-hydroxymethyl-3-methylaminomethyloxetanu, roztok se zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí a eluuje se

-33na anexu IRC 50. Eluát se zahustí do sucha a zbytek se destiluje. teploty 180-190°C /0,02 mbar destiluje

2,2-bis-(hydroxymethyl)-3-methylaminopropanol, 6 g (50%).

Analysy:

Ohromatografie na tenké vrstvě silikagelu, methanol a amoniak, 8 : 2, R^ = 0,39

IČ.spektrum (KBr): 3290, 3250, 2960, 294-0, 2880, 1450,

1020 cm“¹NMR:

1_H (DMSO-dg) ύ 4,10 (s, 2H, OH), 3,35 (s, 6H, CHgO), 2,49 (s, 2H, CHgN), 2,27 (s, 3H, CI^),

-n C

C (DMSO-dg) i) 62,77, 54,05 )methylenové skup.),

44,34 (kaadr.), 37,32 (methylová skupina).

3. Příprava dichloridu kyseliny 5-acetamido-2,4-6-trijodisoftalové

Směs 16 ml (0,18 mol) anhydridu kyseliny octové a 2 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá po přidání 5 g (0,008 mol) chloridu kyseliny 5_aminó-2,4,64trijodisoftalové(viz francouzský pat.spis 2 343 718) a to hodinu za teploty místnosti. Po filtraci se získá 3,24 g (60,6%)produktu.

4. Příprava 5-acetamido-N,N -dimethyl-Ν,Ν -bis- [_2,2,-bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropy]Jamidu kyseliny 2,4, 6-trijodiso ftalové.

-34V 30 ml dimethylacetamidu s obsahem 6,5 ml (0,047 mol) triethylaminu se rozpustí 1θ g (0,0156 mol) dichloridu kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové, jak byl získán postupem v předcházejícím příkladu.

Do takto připraveného roztoku pomalu přidává za teploty 50°C 6,9 g (0,047 mol) 2,2-bis-(hydroxymethyl)-3-methylamin_O_l_p_ropanolU z postupu 2, za uvedené teploty se reakční směs míchá 6 hodin, načež se zahustí do sucha_o Zbytek se zředí vodou, eluuje se na pryskyřicích IRN 77 a IRA 67 a zahuštěním do sucha se získá 9,5 g bílé práškované hmoty (70%).

Ohromatografie na tenké vrstva silikagelu, butanol, voda, kyselina octová 50 : 25 : 11, R^ = 0,49 0,53 soustava methylenchlorid a methanol, 8 : 2, R^ = 0,82.

Příklad 2

Příprava sloučeniny dále uvedeného vzorce (sloučenina Vc)

5-A ce tamido-ϊί, N'-dime thy 1-N, N '-bis-(2,3,4-tr ihy droxy buty 1) amid kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové:

OH

-35Do roztoku 1 g (7,4 mmol) eminoalkoholu č.l, připraveného tamže popsaným způsobem a 7,4 mmol triethylaminu v 7 ml dimethylácetamidu se přidá 1,2 g (1,85 mmol) dichloridu kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové, jak je popsán v příkladech 1-3. Reakční směs se míchá 45 minut za teploty 40°C a vyloučen#:./ hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje·

Filtrát se zahustí do sucha, ke zbytku se přidá voda a roztok se pustí přes pryskyřice trn 77 _a IRA 67. Zahuštěním filtrátu se isoluje 1,43 g (84%) bílé práškované mnoty.

Stanovení obsahu jodu: 99,5% theorie. čistota dle vysokotlakové chromatografie: 99% Lichnosfera C18 5 /an, 0,01 M NaHgP0₄, MeOH

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, methylenchlorid a methanol 70 : 30, R_f 0,33 0,26 a 0,58 dioxan, voda, amoniak 80 : 30 : 20, R_f 0,74

NMR (LMSO) 200 MHz ( (T,ppm) 2,1 (s, 3H, NHCOCHp, 2,85 (s, 6H, N~CH₃₎, 3,1-4 (_{m8sovní> 12} h, CH a CHg), 4,3-4,9 (masivní, 6H, OH), 10, masivní (1H, NH).

NMR ¹³C (Γ,ΡΡπΟ 22,28 (NH00CH₃), 37,76 (N-CH-j), 50,58 (N-CH₃), 62,35 (CHgOH), 69,88-73,4 (CHOH), 89,45-97,4-98,8 (2C-1), 143,69 (C_ar-N), 148-148,6 (C_Qr-CO), 171,9-172,1 (£-0),

Příklad 3

Příprava sloučenina dále uvedeného vzorce, tedy |lí-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2,3,4-trihydroxybutyl)í -amidu kyseliny 3-(N *methyl)-5-N-methylacetamido-2,4, 6-řri jodisoftalové

Vnese se 1 g (1,54 mmol) chloridu 5-N-methylácetamido2,4,6-trijod-N methylbenzamidu, připlaveného postupem dle franc.pat,spisu 2 272 640,do roztoku 542 mg (3,09 mmol) aminoalkoholu č.2, připraveného zde dříve popsaným postupem, a 3,09 mmol) triethylaminu v 7 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny iři 60°C, destilací se zehustí, čistí prolitím přes pryskyřici IR2T 77 a IRA 67, načež se zahuštěním filtrátu do sucha získá 1 g (82%) bélá priškovité hmoty. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, methylenchlorid a methanol, 7 : 3, = 0,58 dioxan, voda a amoniak, 80 : 30 : 20, R^ = 0,89 NMR, ¹³C, 200 MHz ( (T,ppm) 24,22 (N-CHp, 25,73 (COCH₃), 33,65 (NHCH₃), 49,63-53,54 61,8-63,3 (CHgOH),

68,64-73,28 (CHOH), 9O-56-98£HJ (C-I), 147,9-148,1 (C-CO), 150-33 (C -H), 171,6-172,9 (0=0).

Příklad 4

Příprava sloučeniny vzorce Ha

5-Acetamido-N,N '-bis-(2-hydroxymethyl)-N,N'-bis-(l-hydroxy4 methyl)-(2-hydroxyethyl)amid kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové.

K 4,17 g (6,94 mmol) dichloridu kyseliny 5-acetgmido2,4,6-trijodisoftalové, získaného popisem zde v příkladech 1 až 3 se přidává pomalu roztok 3,53 g (0,026 mmol) aminoalkohbhu vzorcee

který byl připraven postupem, popsaným v evr.pat.spise 25 083 a J.Med.Chem. 10, 3 (1967) a 2,63 g triethylaminu v 20 ml dimethylacetamidu.

Reakční směs se míchá za teploty 50°G 48 hodin, nadbytek triethylaminu a Ν,Ν-dimethylacetamidu se vydestiluje, zbytek se iředí vodou, směs se pustí přes iontoměničové pryskyřice ve vodíkovém a hydroxylovém cyklu a následujícím odpařením a krystalováním se takto získá 3,5 g (64%) očekávaného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, dioxan, voda, amoniak, 80 : 30 : 20, =0,8

Čistota dle vysokotlakove kapalinové chromatografie: 99% Lichrosfera C^q 5 um,pufr, MeOH

-381W (^DMS°) (^ppm): 23,02 (COCH^), 50 (-N-CHg-CHgOH),

59,30 (CH(CHgOH)g), 62 (CH(CHgOH)g , 92-100 (3C-I),

145-148 (C_ar-R a ^Car“^C0)* ^l67-17O. (C=0).

Příklad 5

Přípjrava sloučeniny VIb

O

Vnese se 1 g (1,54 mmol) chloridu 5N-methylácetamido2,4,6-trijod-3-N-methylaminokarbonylbenzamidu, připraveného postupem dle franc.pat.spisu 2 272 640, do roztoku 542 mg (3,09 mmol) aminoalkohlu č.5, získaného dle dříve zde popsa ného postupu a 3?iO9 mmol triethylaminu v 5 ml dinethylacetamidu, a reakční směs se míchá 48 hodin za teploty 65°C.

Roztok se destilováním zahustí, přečistí se prolitím přes pryskyřice ve vodíkovém cykltí! IRH 77 a hydrox^lovém cyklu IRA 67, načež se zahuštěním filtrátu do sucha získá produkt ve formě bílého prášku.

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, methylenchlorid a voda plus amoniak: 80 : 30 : 20, R^ = 0,8.

Příprava sloučeniny vzo

-395-Acetamido-3-(N *-2-hydroxyethyl)-N-(2-hydroxyethy 1)2 ',3 ^z,4 '-trijodhydroXybutylamid)- kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové

Na teplotu 50°C se vyhřeje 675 ml (7,15 molu) anhydridu kyseliny octové a pomalu se vnáší 250 g (0,42 mol) kyseliny 3-(N-hydroxyethylkarbamoyl)-5-amino-2,4,6-tri jodbenzoové, připravené postupem dle spec.lék. pat.spisu 6777M. Keskční teplota se udržuje na 55°C i při dalším přidávání 1,5 ml roztoku kyseliny chloristé.

Potom se reakční směs míchá S hodin na 50°C a po deštila ci za sníženého tlaku a ochlazení se přidá ke zbytku 380 mlé’ butylesteru kyseliny octové. Přidáním 1,5 g octanu sodného se reakční směs neutrazuje, načež se míchá 12 hodin za teploty místnosti, dále se vyhřeje' na 70°C a pomalu se přidává I68 ml (2,34 mol) thionylchloridu a re_akční směs se zahřívá 2 hodiny Za sníženého tlaku se vydestiluje thionylchlorid i acetylehlo rid, ke zbytku se přidá 150 ml butylesteru kyseliny octové a reakční směs se míchá za chlazení na 10°C 3 hodiny. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje butylesterem kyseliny octové a suší. Výtěžek 78%_O

Chromatografie na tenké vrstvě, toluen, methylethylketon a kyselina mravenčí, 65 : 34 : 25, R^ = 0,7

NMR ^1H (DMSO dg), 2 ppm (s, 33H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,15 (m,2H), 9,8 (m, IH).

-40100 g (133,9 mmol) chloridu kyseliny 5-N,N-diacetylami_no-3-(N '-2-acetoxyethyl)-karbamoyl~2,4,6-trijodbenzoové, jak byla získána v předchozím postupu, se vnese do roztoku 44,2 fe (268 mmol) aminoalkoholu č.3, získaného zde již popsaným postupem a 268 mmol triethyůaminu v 220 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny ža teploty 55°C, vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se zředí přidáním 500 ml vody, a po dalším přidání 180 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se ponechá reagovat 12 hodin, roztok se potom neutralizuje a prolije se pryskyřicemi IRN 77 a IRA 67.

Zahuštěním filtrátu do sucha se získá 58,4 g (55%) produktu.

Ohromatografie na tenké vrstvě silikagelu, methylenchlorid, methanol a amoniak, 8 : 3 : 2, R^ = 0,27 + 0,41

Stanovení jodu: 98,4% theorie

Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,5% Lichrosfera C^_g 5 um, NaHgBO^, 0,01 M, MeOH

NMR ^1H (DMSO) 200 MHz ( J”, ppm):

2,01 (št 3H, NHCOCHg), 3,85-4,15 )masivní, 14H, CH; a 0¾)

4.3- 5,1 (masivní, 5H, OH), 8,5 (masivní, 1H, ArCONH), 9,9 (masivní, 1H, ArNHCO).

Příklad 7 ♦

1.3- Bis- jj(2S,5S), dihydroxymethyl)-(3R, 4R), dihydroxypyrrolidin-l-yl)-karbonylí~5-acetamido-2,4,6-trijodfenyl

-41_

Reakční směs 28,45 g (0,1745 mol) (2S, 5S)-dihydroxymethyl-(3R, 4R)-dihydroxypyrrolidinu, 24,5 ml triethylaminu a 200 ml dimethylácetamidu se míchá za teploty 50°C. Pomalu se přikapává 31,82 g (0,05 mol) chloridu kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftalové, jak byl připraven zde dříve v pří kladech 1 - 3 a reakce se nechá probíhat 48 hodin za teploty 50°C. Potom se dime thy lacetamid vydestiluje, zbytek se zředí dichlormethanem, po filtraci se filtrát zahustí, olejovitý zbytek se zředí na.objem 200 ml, prolije se iontoměničovými pryskyřicemi, ve vodíkovém i hydroxylovém c-.,klu a vodná fáze se zahustí do sucha. Získaný produkt se suší ve vakuu a čistí vysokotlakovou kapalinovou chromátografií. Výtěžek činí 23%.

Chromatografie na tenké vrstvě, chloroform, methanol a amoniak, 55 : 45 : 10, R_f = 0,14, 0,2

Čistota z hlediska obsahu jodu: 100,1%

Obsah vody: 2%.

Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99%.

-, TT

NMR , U 10,0 (m, 1H, NH), 5,5 (m, 8H, OH), 4-2,8 (m, 16H, CHg-CH), 2,0 (1, 3H, CH^).

72,7-72,5 (CHOH), 59,8-59,3 (CH-H), 58,4-56,9 (Cí^OH), 21,7 (GHg).

Příklad 8

Příprava sloučeniny vzorce:

H

co

Směs 36,50 g (0,27 mol) N-methylaminobutantriolu (aminoalkohol č.l), 27,27 g (0,27 mol) triethylaminu a 400 ml isopropylalkoholu se vyhřeje na 40°C a přidá se 71,70 g (0,057 mol) bis- 3,5-bis(chlorkarboly)-amidu kyseliny 2,4,6trijodfenylmalonové podle postupu z amer.pat.spisu 4 426 371 (Schering) v prostředí 415 ml isopropylalkoholu. Roztok se zahřívá 4 hodiny na 40°C, dále se ponechá po dobu noci za

-43teploty místnosti, filtruje se, filtrát se oddělí od sraženiny na pryskyřicích ve vodíkovém i hydroxylovém cyklu, eluuje se absolutním ethanolem, potom vodou a zahuštěním i sušením se získá produkt ve výtěžku 63%. Analytická data:

Chromátografie na tenké vrstvě silikagelu, meth^lenchlorid, methanol 4 : 6, ozřejmění UP-ozáření, R^ - 0,27

Čistota z hlediska obsahu jodu: 99,43%.

NMR ^H (DMSO) J 12,0 (m, 3,8 (m, 4H, CHOH), 3,5 (m, 3,2 (m, 8H, NCH₃), 3,1-2,6

NMR ¹³C (D₂0 + refer.CgHgJ: 148-147 (C v kruhu, C-C=O), (C v kruhu, Cl), 72-69 (CH, H-CHg^ ³⁷“^{33 (CH}3» ^N-^CH3>·

2H, NH), 4,6 - 4,4 (m, 12H, OH),

8H, OHgOH), 3,4 (m, 2H, (m, 12H, CH₃).

cfl71 (0=0, N-C=O), 166

142 (C v kruhu, C-NH) CHOH), 61 (CHg, CHg⁰¹¹' ch₃), (0=0, N-G=0),

98-86 , 50 (CHg,

Mol.hmotnost (FAB), odpovídá struktuře, Μ + 1

1655.

Příklad 9

Příprava sloučeniny vzorce

Λ>^οη

CO

-44Směs 1,01 g (6,13 mmol) (2S,5S)-bis-hydroxymethyl-(3R,4R)-bis-hydroxypyrrolidinu, připraveného postupem dle Tetrah.Let. 31, ^777 (1990), dále J.Org.Chem. 5ffl,

892 (1985), 0,62 g (6,13 mmol) triethylaminu a 3 ml Ν,Ν-dimethylácetamidu se vyhřeje na 50°C, přidá se 0,88 g (0,70 mmol) amidu kyseliny bis- 3,5-bis-(chlorkarbonyl)2,4,6-trijodfenyl)-malonové (příprava viz postup v amerpat.spisu 4 426 371) v roztoku 2,5 ml h,N-dime thy láce tamidu. Roztok se zahřívá 24 hodin na 50°C, ponechá se dále přes noc za teploty obvyklé a filtruje se. Filtrát se prolije přes pryskyřice ve vodíkovém a hydroxylovém cyklu, dále se tyto promyjí absolutním ethanolem a vodou, filtrát se zahustí do sucha, zbytek se vysuší, izoluje se 380 mg bílé práškované hmoty.

Analytické údaje

Vysokotlaková kapalinová chromatografie, methaňol a voda 70 : 30, Tr = 1,62, kolona CPříklafi 10

Příprava sloučeniny dále uvedeného vzo^n-e^sloučenina Vd): Óm

V\__,

CH₃COHN

-QH

Z>^CONH

OH

5-Acetamido-3-(N-2-hydroxyethyl)-l-N '-(2,3,4-trihydroxybutyl-2 ',3 ^z-dihydroxypropyl)-2,4,6-irijod-isoftalamidu:

100 g (133,9 mmol) chloridu kyseliny 5-N,N-diacetylamino-3-N *-(2-acetoxyethyl)-k8rbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové

-45jež byla připravena postupem popsaným v příkladu 6 zde výše, se přidá do roztoku 39,2 g (200 mmol) aminoalkoholu č.2, získaného podle postupu, popsaného zde již dříve, a 267,8 mmol) triethylaminu v 220 ml dimethylacětamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty 55°C, vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek, jak se získá, se zředí přidáním 500 ml vody a po přidání 120 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného se ponechá stát 12 hodin.

Prostředí se potom neutralizuje před gluováním na pryskyřicích XRN 77 a IRA 67 a po zahuštění do sucha se získá 58,5 g sloučeniny Vd, tedy ve výtěžku 53%. Chromatografie na tenké vrstvě, silikagel, methylenchlorid, methanol a amoniak, 7 : 3 : 2, R^. = 0,28.

Jod, stanovení: 99,2%.

Claims

Patentové nároky

1. Reiontové póly jodované sloučeniny obecného vzor ce I přičemž R-^γ znamená skupinu -CH^CHgOH, -Cí^-CHOH-CH^OH nebo -CH-CCH^H^

-Ν-ΟζΟΗ^ΟΗ^ přičemž R^ má významy, jak byly uvedeny zde výše pro R^y nebo znamená methylovou skupinu,

-N-íCI^-C(CÍLjOH)^ , kde R^ znamená vodík «5 nebo má významy jako R^ . -N-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH_> kde R^g má významy jako R^g R^ nebo znamená -CH₂-(CH0H) či -CH₂0H

-47j—OH

-Ν'^χ^,ΟΗ kde má zde vjžše uvedené významy

R₄ OH ' Z ~~ -N Rg kde Rg znamená alkylenovou skupinu ^x se čtyřmi až osmi atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo větveným, hydroxynebo polyhydroxyslkylenovou skupinu s čtyřmi až osmi atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo větveným, alkoxyalkylenovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbytku a s čtyřmi až osmi atomy uhlíku v alkylenové skupině s řetězcem přímým nebo větveným, hydroxy- či polyhydroxyalkoxyalkylenovou skupinu a jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkoxylové skupině a se čtyřmi až osmi atomy uhlíku v alkylenové skupině s řetězcem přímým nebo větveným znamená některou ze skupin mezi

-COR, a -CO-N< '

O kde R^ má zde již výše uvedené významy a Ry a Rg s významy totožnými či různými znamenají vodík, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo větveným, hydroxy- nebo póly hydroxyalkylovou skupinu s řetězcem přímým nebo větveným s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinu aIkoxyalkylovou s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a s jedním až šesti atomy uhlíku v alkylové skupině s řetězcem přímým nebo větveným a skupinu hydroxynebo polyhydroxyalkoxyalkylovou s jedním

-48až čtyřmi atomy uhlíku v alkoxylové části a s jedním az Šesti atomy uhlíku v alkylové části s řetězcem přímým nebo větveným znamená skupinu -N-CO-Rg *10

R₅ ^a *10 ^mevýznamy jako Ry a R_{Q nebo}znamenají skupinu vzorce^ COR^ *10 *10 ¹ kde R_1q výše uvedené významy a

R₁₃ má stejné významy jako R₁₀ s výjimkou vodíku.
2. Neiontové pólyjodované sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II kde R₁₇ zněměná skupinu ^nebo -CHg-CHOH-Cí^OH a

R_l0 znamená vodík nebo methylovou skupinu.
3. Neiontové pólyjodované sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce III (III) kde Rg znamená skupinu -CO-NH-CH^, -CO-NH-Cl^-CHgOH a

-C0-^-0(0¾OH)₃ ^R4 kdeže R^ má významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a R_l0 znamená vodík nebo methylovou skupinu.
4. Neiontové pólyjodované sloučeniny podle nároku obecného vzorce kde R₂ znamená některou ze skupin

-500H

-CONBCH₃, -coy ^a -CONHCHgCHgOH *5 LoH kdeže Rg má významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a R _θ znamená vodík či methylovou skupinu.

Neiontové polyjodované sloučeniny podle nároku i obecného vzorce V (V) kde Rg znamená některou ze skupin -CONH-CHp

-CONH

OH r

O·

R_l6 má významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a R^_Qznamená vodík či methylovou skupinu

Neiontové polyjodované sloučeniny podle nároku 1 kde R^ má významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce 1, R^ znamená skupinu -CH₃ nebo -CHgCHgOH a R-^q znamen vodík nebo methylovou skupinu.

-517.

Keiontové polyjodovené sloučeniny podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce Vil

O

VII kde R^ s R₁₀ mají významy, jak byly uvedeny u nároku 1.

8ο

Keiontové polyjodovené sloučeniny podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce Ha a dalších

CHjCOHN (Iia) o

OH

OH i

i ..

OH

OH OH

o.

N y ' f í

I O OH OH

H řf

O

-5$l-

-539. Neiontové póly jodovaná sloučenina podle nároků 1 nebo 2 vzorce

H A l0_o Neiontové póly jodovaná sloučenina podle nároků 1 nebo 2 z následujících

IVO.

IVd ive IVf

11«

Neiontová polyjodovaná sloučenina podle nároků 1 nebo 2 z následujících o

o

Vb

12*

OH

-5613· Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde skupina ^se l^ší od skupiny -COR^, vyznačující se těmito stupni:

a) za klasických podmínek se redukuje sloučenina obecného vzorce VIII

COOH (VIII) _z kde R₂ znamená skupinu -CO-N-Ry ^r6

Ry a R_Q mají významy, jak byly uvedeny ¹ u obecného vzorce I v nároku 1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX *2 (IX) kde R² má b) joduje za vzniku již zde uvedené významy se sloučenina obecného vzorce IX sloučeniny obecného vzorce X

COOH

I

-57kde Rg má významy, jak byly uvedeny v nároku 1,

c) případně se chrání hydroxylové skupina substituenta Rg některou z obvyklých krycích skupin, d^) karboxylová kyselina obecného vzorce X se převede za klasických podmínek na odpovídající chlorid obecného vzorce XI

GOC1 (XI) /

kde R*2 znamená skupinu Rg, případně chráněnou, e^) sloučenina vzorce XI se acyluje za klasických podmínek působením sloučeniny obecného vzorce

R'gCOCl (XII) i kde Rg znamená skupinu Rg, jak zde již byla definována v nároku 1, jejíž hydroxylové skupiny jsou chráněny, takže se získá sloučenina obecného vzorce XIII

COC1 kde R ^g a R'₂

RgCOHH (XIII) mají významy, jak zde již byly uvedeny f^) sloučenina obecného vzorce XIII se převede za klasických podmínek na odpovídající amid působením některého z dále uvedených aminoalkoholů:

-58'-—OH

HN ί

R —OH

HH-CH₂-G(CH₂OH)₃ *5 i--OH

-HN-C (C^OH)^ _f*6

HN-CH₂-(CHOH)₂ CH₂ OH

HN

-— OH \-OH

HN kSe R^, R₅, R_i6, R₁₇ a Rg mají významy, jak byly uvedeny v nároku u u obecného vzorce I a získá se tím sloučenina obecného vzorce XIV (XIV) r;
9CO—NH kde R*2> ^a mají významy, jak zde již byly definovány g^) případně se zbaví hydroxylové skupin v substituentech

R₂' a R' Krycích skupin a h^) případně se za klasických podmínek alkyluje sloučenina obecného vzorce XIV sloučeninou obecného vzorce XV

R₁₀-X (XV) , kde R^_o má významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a X znamená labilní odštěpitelnou skupinu, a tak se připraví sloučenina vzorce I.

-5914o Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých Rg znamená skupi-?

nu -COR^, vyznačující se těmito stupni:

a)za klasických podmínek se redukuje sloučenina obecného vzorce XVI

COOH (XVI) a získá se tak sloučenina obecného vzorce XVII

COOH (XVII)

NHg ^'-^/^GOOH

b) joduje se sloučenina obecného vzorcéCVII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII (XVIII) i

c) ze sloučeniny obecného vzorce XVIII se připraví působením obvyklých činidel odpovídající chlorid vzorce XIX

G0G1

NHg C0C1

Ϊ (XIX) /

-6 θά) sloučenina vzorce XIX se acyluje za klasických podmínek použitím sloučeniny vzorce XII, jak to zde již bylo uvedeno a získá se tak sloučenina obecného vzorce XX

H*~eCONH

COC1 (XX) kde R*2 má významy, jak byly uvedeny v nároku 1,

e) sloučenina vzorce XX se za klasických podmínek převede na amid působením některého z dále uvedených aminoalkoholů

-OH —OH

HR-C(CH2OH)₃

R„

HN-CHg-(CHOH)₂VHgOH ^Bl6

HN pOH /\_0H

\.

\.

R,

HN

HN-CHg-CÍCHgOH^

Re

-OH kde R,, R_c, R

16’ 17 a Rg mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzoree I, čímž se získá sloučenina vzorce XXI

RgCONH (XXI) kde R^ má významy, jak byly uvedeny v nároku 1, a

-61i8 znamená skupinu R^, jak byla uvedena v nároku 1, jejíž hydroxylové skupiny jsou chráněny,

f) případně se odstraní krycí skupiny z hydroxylových skupin substituentů R^,

g) případně se alkyluje za klasických podmínek sloučenina obecného vzorce XXI působením sloučeniny obecného vzorce XV, jak zde již byla popsána, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

15.

Aminoalkohol obecného vzorce XXII

OH OH (XXII) kde R-,ζ-ϊ znamená některou ze skupin -CHgCHgOH, -0¾ ¹²

-CHg-CHOH-CHgOH a -CH(CHgOH)₂,í

16.

Aminoalkohol vzorce

OH

17.

Aminoalkohol obecného vzorce XXIII j—OH (XXIII)

OH

18.

kde R^₃ znamená některou ze skupin -CH^, -CHgCHgOH, -CHgCHOH-CHgOH a -CH(CHgOH)g.

Aminoalkohol obecného vzorce XXIV . / OH

---OH

R (XXIV)

OH

-62kde R-j-4 znamená některou ze skupin -CH^, -CHgCH^OH a -CHgCHOHCHgOH..

19. Použití některého aminoalkoholu podle nároků 15 až 19 jako meziproduktů při přípravě kontrastních látek pro diagnostické účely.