JPH07504179A - ラジオグラフィ用造影剤に用いられる化合物 - Google Patents

ラジオグラフィ用造影剤に用いられる化合物

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JPH07504179A JP5514592A JP51459293A JPH07504179A JP H07504179 A JPH07504179 A JP H07504179A JP 5514592 A JP5514592 A JP 5514592A JP 51459293 A JP51459293 A JP 51459293A JP H07504179 A JPH07504179 A JP H07504179A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラジオグラフィ用造影剤に用いられる化合物本発明は、ラジオグラフィ用造影剤 に用いることができる化合物に関する。
ベンゼン環に幾つかのヨウ素原子、一般にベンゼン環当り３ヨウ素原子及び種々 の他の置換基を有するヨードベンゼン化合物は、長い間造影剤として用いられて 来た。これらの他の置換基は、製薬上許容されうる基であり、化合物のヒト及び 動物への投与を可能にする。これらの置換基は、一般に、一方では、水溶液中で これらの化合物を投与するのに十分な水溶解性を化合物に与え、他方では人体に よる十分な耐性を化合物に与えるよう選択される。
この目的のために、非イオン性化合物、いわゆる非イオン性置換基を有する置換 ヨードベンゼンが提案されて来た。
本発明の目的は、人体により良く許容され、水溶液中で安定であり、良好な水溶 解性を有し、そして水溶液中、低粘度を有する新規な非イオン性化合物を提供す ることである。
この目的のために、本発明は式Ｉ 〔式中、 （Ｒ，は、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ、ＣＨｔ　ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ又は−Ｃ Ｈ（ＣＨ２０Ｈ）　２を示す）−Ｎ−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）３、（Ｒ，は上記規定の 通りである）□ Ｒ５ 線状又は分枝状ヒドロキシ又はポリヒドロキシ（Ｃ４Ｃｓ）アルキレン基、線状 又は分枝状（Ｃ、−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ４Ｃｓ）アルキレン基、線状又は分枝 状ヒドロキシ又はポリヒドロキシ（ＣＩ　Ｃ４）アルコキン（Ｃ４−Ｃ３）アル キレン基を示す） から選ばれた基を示す。
（Ｒ＋は、上記規定の通りであり、Ｒ７及びＲｓは、同−又は異なって、−Ｈ１ 線状又は分枝状（ＣＩ　Ｃｇ）アルキル、線状又は分枝状ヒドロキシ又はポリヒ ドロキシ（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル基、線状又は分枝状（ＣＩ　Ｃ４）アルコキン （ＣＩ　Ｃ１１）アルキル基及び線状又は分枝状ヒドロキシ又はポリヒドロキシ （ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ（ＣＩ　Ｃ６）アルキル基から選ばれる基を示す） から選ばれた基を示す。
（ＲＩｏは、上記規定の通りであり、Ｒ１＋は、−Ｈを除＜ＲＩｏと同じ意義を 有する） を示す〕 を有する化合物を提供する。
ポリヒドロキシ基は、２ないし５の一〇Ｈ基を含む基を意味すると理解される。
６員を含むもの、特に を挙げうる。
本発明による好ましい化合物の第一群は、以下の式■（式中、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ Ｈ２０Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨＯＨ−ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ１゜は−Ｈ又は−ＣＨ３ である） を有するものである。
以下の式Ｕａの化合物は特に好ましい。
本発明による好ましい化合物の第二群は、以下の式■（式中、Ｒ２は　Ｃｏ　Ｎ ＨＣＨ３、−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈ又１；！−ＣＯＮ　Ｃ（ＣＨ２０ Ｈ）　３であり、Ｒ４は式１に関して上記規定通りであり、Ｒｌｏは−Ｈ又は− ＣＨ３を示す） を何するものである。
以下の式ｍａ、　Ｉ［［ｂ、ｍｃｓ　ｌ１ｌｄ及びＩ［Ｉｅの化合物は特に好ま しい。
ｍａ　Ｉ［［ｂ ｍａ　ＩＩ［ｄ ｉｅ 本発明による好ましい化合物の第三群は、以下の式■（式中、Ｒ２は、基 Ｒ６は、式■に関して上記規定の通りであり、Ｒ＋６は−Ｈ又は−ＣＨ，を示す ）を有するものである。
以下の式ｒＶａ、　ｒＶｂ、　ＩＶｃ、ｒＶｄ、ＴＶｅ及びＩＶｆの化合物は特 に好ましい。
本発明による好ましい化合物の第四群は、以下の式Ｖ（式中、 Ｒ２は−Ｃ０ＮＨＣＨｓ、 Ｒ１６は式Ｉに関して上記規定の通りであり、Ｒ，ｏは−Ｈ又は−ＣＨ，である ）を有するものである。
以下の式ＶａＳＶｂ、Ｖｃ、Ｖｄ及びＶｅの化合物は特に好ましい。
ｅ 本発明による好ましい化合物の第五群は、以下の式■（式中、Ｒ４は式Ｉに関し て上記規定の通りである。Ｒ９は−ＣＨ，又は−ＣＨ２ＣＨ，ＯＨを示し、Ｒ１ ゜は−Ｈ又は−ＣＨ８を示す）を有するものである。以下の式Ｖｌａ及びｖｒｂ の化合物は特に好ましい。
（Ｖｌａ）　（ＶＩｂ） 本発明による好ましい化合物の第六群は、以下の式■（式中、Ｒ９及びＲ１゜は 式Ｉに関して上記規定の通りである）を有するものである。
環状アミンを含む本発明の化合物の内、他の好ましい生成物は、二量体型の本発 明の化合物の内、以下の式の生成物が好ましい。
式中、基Ｒ１が基−ＣＯＲ，、と異なる式Ｉの化合物は、以下の段階よりなる工 程によって有利に製造しうる。
ａ）通常の条件下、式■ ［式中、Ｒ２は基−Ｃｏ　Ｎ　Ｒ？（Ｒ７及びＲ８は式Ｉに関して上記規定の噸 Ｒ＠ 通りである）を示す］ の化合物の還元によって式■ （ｌｈは上記規定の通りである） の化合物を得ること。
ｂ）式■の化合物のヨウ素化によって式Ｘ（式中、Ｒ２は上記規定の通りである ）の化合物を得ること、 Ｃ）所望により、慣用の保護基によるＲ２のヒドロキシル基の保護、及びｄ＋） 　通常の条件下、式Ｘの化合物のクロル化により弐刀（式中、Ｒｏ２は所望によ り保護された基Ｒ２を示す）の化合物を得ること、 ｅ＋）　通常の条件下、弐■ Ｒ′。ＣＯＣｌ、　（ＸＩ） （式中、Ｒｏ。はそのヒドロキシル基が保護されているＲ９を示す）の化合物に よる弐Ｘの化合物のアシル化によって式Ｘ■（式中、Ｒ′。及びＲ’２は上記規 定の通りである）の化合物を得ること、 ｒ、）　通常の条件下、式 （Ｒ４、Ｒ５、Ｒｏ及びＲ１６は式Ｉに関して上記規定の通りである）の化合物 から選ばれたアミノアルコールによる式Ｘｍの化合物のアミド化によって式Ｘｒ Ｖ （式中、Ｒ′２、Ｒ゛、及びＲ１は上記規定の通りである）の化合物を得ること 、 ｇ＋）　所望により、Ｒ゛、及びＲ゛、のヒドロキシル基の脱保護：及びｈ＋） 　所望により、通常の条件下、式ＸＶＲ１゜−Ｘ　（ＩＶ） （Ｒ＋ｅは上記規定の通りであり、ＸはＢｒ、ＣＩ又はＩのような可動基である ）の化合物による式ＸＩＶの化合物のアルキル化によって式Ｉの化合物を得るこ と。
Ｒｔ　＝　ＣＯＲ＋　（Ｒ＋及びＲ８は式Ｉに関して上記規定の通りである）式 Ｉの化合物も以下の方法で製造できる。
ａ）通常の条件下、式ＸＶＩ の化合物の還元によって式Ｘ■ の化合物を得ること、 ｂ）式Ｘ■の化合物のヨウ素化により式Ｘ■の化合物を得ること、 Ｃ）通常の条件下、式Ｘ■の化合物のクロル化により式ｘ■の化合物を得ること 、 ｄ）通常の条件下、上記規定の通りの、式■の化合物による式ｘ■の化合物のア シル化によって弐ＸＸ （Ｒ’。は上記規定の通りである） の化合物を得ること、 ｅ）通常の条件下、 （Ｒ，、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１６は式Ｉに関して上記規定の通りである）から選ば れたアミノアルコールによるアミド化によって式ＸＸ［（式中、Ｒ３及びＲ′、 は上記規定の通りである）の化合物を得ること、 ｆ）所望により、Ｒ゛、のヒドロキシル基の脱保護、ｇ）所望により、通常の条 件下、上記規定の通りの式ＸＶの化合物による式ＸＸ［の化合物のアルキル化に よって式Ｉの化合物を得ること。
式）１の化合物は、特許ＦＲ−ｎｏ、６７７７Ｍにｇ己載される方法によって得 られる。
段階ａ）の反応は、通常の条件下、パラジウム炭素上又はラネーニッケル上、水 素による触媒還元により或いは化学的還元により、有利に実施される。
ヨウ素化段階は、通常の条件下、例えば、Ｋｌ／エチルアミン又はＫＩＣ１２の 存在下、水性ＩＣＩ又は■２により、０℃から１００℃の温度で実施される。
クロル化反応は、通常の方法で、例えば５ＯＣ１２又はｐｃｒ５により高温で実 施される。
アミド化反応は、溶媒、例えばＤＭＡＣ中、有利に実施される。
アミド化反応は、トリエチルアミンの存在下、有利に実施される。
ヒドロキシル基の脱保護反応は、メタノール中に、ＣＯ３又はＮａＯＨＳＨ２Ｓ 　０４又はＨＣｌの存在で、有利に実施される。
式■の化合物のアルキル化反応は、ＤＭＡＣ，ＤＭＦ又はモノグリム中、ＮａＯ Ｈ，ＫＯＨ，ＭｅＯＮａの存在で有利に実施される。
アセチル化反応は、好ましくは、ピリジン、ＨＣｌ０．、Ｈ２ＳＯ，、ＤＭＡＰ の存在下、溶媒中無水酢酸を用い、又は、高温下塩化アセチルを用い実施する。
式■の化合物は、５−アセタミド−２，４，６−ドリヨードイソフタロイルジク ロリドと式 のアミノアルコールから上記した方法により製造する。
本発明の要旨は、又、診断用の試験生成物の製造での中間体生成物である新規ア ミノアルコールでもある。アミノアルコールは、特に、ヨウ素化造影剤の生体適 合性を高める試薬として特に有用であり、特に式ｌの化合物である。
第一群の新規アミノアルコールは、以下の式（式中、Ｒ＋２は　ＣＨ３、−ＣＨ ２ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ！　ＣＨＯＨＣＨｚＯＨ。
ＣＨ（ＣＨｚＯＨ）ｚ、及Ｕ　ＣＨｚ　（ＣＨＯＨ）　２　ＣＨ１０Ｈから選ば れり基を示す） を有する。
第二群の新規アミノアルコールは、以下の式ｘｘ■（式中、Ｒ１３は　ＣＨｓ、 −ＣＨ２ＣＨ＊ＯＨ，−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨｚＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨｚＯＨ）ｚ から選ばれる）を有する。
第三群の新規アミノアルコールは、以下の式ＸＸｒＶ（式中、Ｒ１４は−ＣＨ， 、ＣＨ＊ＣＨｔＯＨ及び−ＣＨｔ　ＣＨＯＨＣ１（ｘ　ＯＨから選ばれた基であ る） で有する。
以下のアミノアルコールの製造は、以下に記載されるであろう。
式中、Ｒ５！が−ＣＨ５を示す式ＸＸＩＩのアミノアルコール（化合物ｎｏ、１ ）、式中、Ｒｌｔが基−（ｊ（ｔｃＩＩ（Ｈ−１−ＣＩ（＊ＯＨを示す式ＸＸＩ Ｉ（７）７　ミ／　フルー３−ル（化合物ｎｏ、２）、 式中Ｒ１１が基Ｃ１（、ＣＨＯＩ＋を示す式ＸＸＩＩのアミノアルコール（化合 物ｎｏ、３）、式中、Ｒｌｔが−ＣＨ（ＣＨｔＯＨ）ｔを示す式ＸＸＩＩのアミ ノアルコール（化合物ｎｏ。
４）、 式中、Ｒ１３が、 を示す式ＸＸＩＩのアミノアルコール（化合物ｎｏ、５）、式中、Ｒｆ３が−Ｃ Ｈ，を示す式ＸＸＩＩのアミノアルコール（化合物ｎｏ、６）、式中、Ｒｆ３が −ＣＨｚＣＩＩｚＯＨを示す式ＸＸＩＩのアミノアルコール（化合物ｎｏ。
７）、 式中、Ｒｆ３が−ＣＨ（ＣＨｚＯＨ）ｚを示す式ＸＸＩＩのアミノアルコール（ 化合物ｎ。
８）、 式中、Ｒ１４が基−ＣＨ３を示す式ＸＸＩＶ（７）７ミノフル：ｆｆ−ル（化合 物ｎｏ、９）、式中、Ｒ１４が−ＣＨｌＣＨ２０Ｈを示す式ＸＸ［ｌ’のアミノ アルコール（化合物ｎｏ、　１０）、 式中、Ｒｈが基−ＣＨｚ　（ＣＨＯＨ）ＣＨｌｏＨを示す弐ＸＸ［Ｖのアミノア ルコール（化合物ｎｏ、　１１　）、 式中、Ｒｎが−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）２　ＣＨｌｏＨを示す式ＸＸＸのアミノア ルコール（化合物ｎ０，１２）。
アミノアルコール口０．１ ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル−ソサエティ、２３０１．１９６０、 ベーカーＲ等に記載される方法に従って得た、２ｇ（１３，７＋＊モノりの２， ４−エチリデン−Ｄ−エリスロースを３０℃でｌＱｃ＋ａ３の水に溶解する。１ ０Ｃ１１３のメチルアミンの水溶液（４０％）を０℃で滴加する。室温にもどっ た後、攪拌を２時間続ける。次いで溶液を、炭素上パラジウムの存在下室温で還 元する。次いで触媒を濾過し、濾液を濃縮して乾燥する。エチルエーテル中で凝 固後、１．７ｇの標記生成物を得、７７％の収率に相当する。
ＴＬＣ（ジオキサン／ＨｚＯ／Ｎ■−１ｓ：　８／３／２）Ｒｆ：　０．７４Ｔ ＬＣ（ＣＨ２Ｃ１ｔ／ＭｅＯＨ８／２）Ｒｆ：　０．１７１”ＣＮＭＲ（ＤＭＳ ＯＸδ、　ｐｐｍ）　２００　Ｍｌ−１ｚ　９８．２　−（Ｃ−（ｊ−１）；８ ０．３ｂ）式 １、５ｇ（９，３ｍモル）の、ａ）で得られた生成物を２０ｃ＋ｍ’の２ＮＨＣ １に溶解する。
溶液を５０℃で５時間攪拌する。濃縮及び、Ｈ゛樹脂通過させることによる精製 後、溶液を蒸発し乾燥する。残香をエチルエーテルに採る。濾過及び乾燥後、０ ．８ｇの標記生成物を得る（収率・６４％）。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（ジオ＋”ｊ　ン／　Ｈ＊０／　ＮＨｓ　：　８／　３／　２）　Ｒ ｆ　：　０．１８アミノアルコールｎｏ、　２ ａ）式 化合物は上記した方法によって製造する。
２．４−エチリデン−〇−エリスロース（６ｇ、４１■モル）のアミノ還元をエ タノール（４０ｃｍ３）中、アミノプロパンジオール（１，２等量）の存在で実 施する。
シリカカラムでのクロマトグラフィ後、標記生成物を７３％の収率で得る。
ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ２０／ＮＨ３：　８／３／２）Ｒｆ：　０．７３ｂ）式 ６ｇ（２９，８醜モル）の、前段階で得られた生成物を、５ＮＨＣ１’（５０ｃ ｍっで処理することにより脱保護する。反応媒体を５０℃で４時間攪拌する。蒸 発後、得られる残香をＨ゛樹脂精製する。濃縮及びエチルエーテル中での凝固後 、２．６ｇの標記生成物が得られる（収率５４．７％）。
ＴＬＣ（ジオキサン／ＨｔＯ／Ｎ１（ｓ：　８／３／２）Ｒｆ＋　０．３９Ｉｓ ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、　ｐｐｍ）２、８　（ＣＨｚＮ）　ｘ　２ ＭＳ　（ＤＣＴ／Ｎｌｈ）ｍ／ｚ １９６　（Ｍ＋Ｉ＋’）　ｅｌｌｌｌ−ク；　１７８　（Ｍ＋）Ｉ’−１１ｉ０ ）；１６０　（Ｍ＋ｉ］゛−２Ｈ，０）１３６，１２２．１０９．９２゜アミノ アルコールｎ０．３ （アミノアルコールｎｏ、　１の製造用の）メチルアミン及び（アミノアルコー ルｎｏ。
２の製造用の）アミノプロパンジオールと同様にエタノールアミンは、同一アミ ノ還元条件下、２．４−エチリデン−Ｄ−エリスロースの存在で、標記生成物を 与える。
ａ）式 ％式％ ）： 上記した方法を繰り返すことにより、又、セリノールと２．４−エチリデン−Ｄ −エリスロースを用いることにより、式のアミノアルコール（アミノアルコール ｎｏ、４）を得る。
アミノアルコールｎｏ、５ ３ｇ（１８＋ａモル）の、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ、１ ９７６．１９巻１号、１５３−１５８に記載される方法に従って製造した２、３ −エポキシ−１，４−ブチルジオールを１０ｃ＋ａ’のメタノールに溶解する。
１０ｃｍ’のメタノール９０９ｇ当量のアミノプロパンジオールを室温で滴加す る。反応媒体を４８時間４５−５０℃に保つ。蒸発後、粗生成物をＨ４樹脂で精 製し、濃縮して乾燥する。エーテルに採り乾燥したのち、４ｇの標記生成物を得 る（収率７２゜７％）。
ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ２０／ＮＨ３：　８／３／２）Ｒｆ：　ｏ、５８（ＣＨ ｚＣ１ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ：　６／３／１）Ｒｆ：　０．５５１３ＣＮＭＲ（ ＤＭＳＯＸδ、ｐｐＩＩ）　ニア１−７１．２　（且ＨＯＨ）；　６４．６（− ＮＨ−Ｃ）（−ＣＨ２０Ｈ）；　６３．５　（Ｃ上記したエポキシドの開裂もメ チルアミン、エタノールアミン及びセリノールを用いて実施することができ、そ れぞれ化合物アミノアルコールｎｏ６ アミノアルコールｎｏ、　７ アミノアルコールｎｏ８ を得る。
式 ％式％） プロペランッ、エクスブルーシブス、パイロテクニクス、１６（１）４０−４２ ．１９９１に記載される方法に従って、製造した１８．１（０，１モル）の３− ブロモメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンを、２０＋１のメタノールと７ ６ｍ１（１モル）の４０％水性メチルアミン中、５０℃で２４時間攪拌する。混 合物を蒸発して乾燥し、残香を１００ｍ１の０．ＩＮ硫酸中に溶解する。溶液を １２時間還流し、次いで樹脂で処理する。標記化合物が溶媒の蒸発により得られ る。
式ｎｏ、１０　・ 上記のようにして得た、１８．１ｇ（０，１モル）の３−ブロモメチル−３−ヒ ドロキシメチルオキセタンを、２０ｍｔ’のメタノール及び６０．５１１１（１ モル）のエタノールアミン中、５０℃で２４時間攪拌する。混合物を蒸発して乾 燥し、残香を１００ｓｌの０．ＩＮ硫酸に溶解する。溶液を１２時間還流し、次 いで樹脂で処理する。標記化合物が、溶媒の蒸発により得られる。
アミノアルコールｎｏ、９及び１０に関すると同じ方法で、式のアミノアルコー ルｎｏ、１．１が、３−ブロモメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンと１− アミノ−２，３−ブＣｌ／＜ンジオールから得られる。
アミノアルコールｎｏ、１２ ３．４−ブタンジオールは、１，４−ブタンジオール（アルドリッチ−シュトラ スベルブ社から商業的に入手しうる）からＵＳ特許４，６６１．６４６に記載さ れる転位方法によって製造される。
３．４−ブタンジオールのエポキシ化は、ＵＳ特許３，３５２，８９８に記載さ れる方法によって実施され、３．４−エポキシ−１，２−ブタンジオールを与え る。
ベンジルアミン（０，５当量）によるエポキシジオールの開裂はビス（２，３， ４−トリヒドロキシブチル）ベンジルアミンを与える。
パラジウム炭素の存在下、水素による脱ベンジル化後、ビス（２，３，４−トリ ヒドロキシブチル）アミン（アミノアルコールｎｏ、１２）が得られる。
式 のアミノアルコールは、テトラヘドロン・レターズ、３１，６７７７（１９９０ ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ、５０．８９２（１９８５ ）又はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーショ ンズ、２６２（１９８７）に記載されるように製造される。
式中、Ｒｒｓ力’Ｈを示す、式ＸＸ［１（７）７ミ／７／Ｌ／：ｌ−ルは、ＵＳ ４．３４１，７５６及びＵＳ４，４３９．６１３に記載されるように製造される 。
式ｎｖ （式中、Ｒｌｓは−ＣＨ，を示す）のアミノアルコールは、ジャーナル・オブ・ オルグ、キム、２２（２）、２９８．１９９６に記載されるように製造される。
式中、ＲＩＢが一〇　Ｈｔ　ＣＨ２０Ｈを示す式ｘｘｖのアミノアルコールは、 イーストマン・コダックから販売される。
式中、ＲＩ　Ｂが を示す式ＸＸｖのアミノアルコールは、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサエティ、６６．８８１．１９４４に記載されるように製造される。
式中、Ｒ１４がＨを示す式ＸＸ［Ｖのアミノアルコールは、プロペランッ、エク スプルーシブス・パイロテクニクス、１６（１）、４０−４２．１９９１に記載 されるように製造される。
一般式 のアミノアルコールは以下の方法で製造される：ＲＮは−ＣＨ，を示す（Ｅ　Ｐ 　２５０８３）、Ｒ＋ｓｌ；ｔ　ＣＨｚＣＨｔＯＨを示ｔ（Ｅ　Ｐ　２５０８３ 、ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリイ１０（３）、５１１．１９６ ７）、ＲＩ５は を示す（ＥＰ２５０８３）。
式 のアミノアルコールは、アンゲバンデ・ヘミ−１６，２３、（１９８４）、ジャ ーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリイア、１９６２（１９９２）に記載さ れるように製造される。
のアミノアルコールは、テトラヘドロン・レターズ、８．８５７（１９８４）に 記載されるように製造される。
のアミノアルコールは、ツヤ−ナル・オブ・ファーマンイ・アンド・ファーマコ ロンイ、１４．３０６（１９６２）に記載されるように製造される。
式 のアミノアルコールは、ケミッシェ・ベリヒテ、８．２４６７（１９６７）、テ トラヘドロン・レターズ、１５．２１３９（１９９０）に記載されるように製造 される。
式 のアミノアルコールは、Ｇ　メング０Ｍ、ヘッセ、ヘルベチ力・キミ力・アクタ 、７４巻、４４５．−４５０頁（１９９１）に記載されるように製造される。
当然、本発明は、ラセミ混合物の形で式Ｉの化合物を包含するだけでなく、立体 異性体、例えば鏡像体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び不斉炭素原子の存 在並びに／或いはヨウ素原子より及び／又は式Ｉの化合物の置換分Ｒ１、Ｒ，及 びＲ３より生ずる立体障害による限られた回転から生ずるシン−アンチ、エンド 一二キソ、Ｅ−Ｚ異性体をも包含する。
本発明の要点は又、少くとも一つの式Ｉの化合物を含む造影剤である。
これらの造影剤は、放射線学の目的にヒト及び動物に用いられる。
本発明による造影剤の好ましい製剤形は、化合物の水溶液である。
水溶液は、一般に１００１当り５ないし１００ｇの、少くとも一つの式１の化合 物を含み、そのような溶液の注射可能容量は、一般に１から１０００＋ｍ７！に 変りつる。
式Ｉの化合物の水溶液は、添加剤、例えば、０．１ないしｌＱｍＭの間の濃度で の塩化ナトリウム、０．１と２０ｎＭの間の濃度でのＥＤＴＡジナトリウム塩、 ０．１と１０ｍＭの間の濃度でのクエン酸ナトリウム、１００ｍＡの溶液当り１ ０と１００単位の間の量でのヘパリン、及び緩衝液、例えばトリス（ヒドロキシ メチル）アミノメタン塩酸塩。
これらの組成物は、ヨウ素化非イオン造影剤に慣用される全ての経路によって投 与しつる。即ち、それらは腸管経由で（経口的に、直腸的に）又は非経口的に（ 静脈内に、動脈内に、関節内に、膣の混濁形成）、及び特に蛛蜘膜下空間に並び に気管支、リンパ管及び子宮内経路により投与できる。
ある特別な用途では、与えられた病態の診断を行なうために、特に特定の器官で 、造影剤のベクトル化（ｖｅｃｔｏｒｉｓａｔｉｏｎ）として知られていること に頼ることが必要であり、そして、それは該試薬をリポソーム中にカプセル化す ることにより、又はそれを生物分子、特に蛋白と結合させることにより達成しつ る。
本発明の組成物の例を以下に示す。
組成 実施例２の組成物　６５ｇ 注射用水 ダラム　１００ｇ 以下の実施例は式Ｉの化合物の製造を示す。
実施例１ 式：（化合物ＩＶａ） の５−アセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルーＮ、　Ｎ’−ビス［２，２−ビス（ ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−２，４，６−トリヨードイソ フタラミドの製造 １、式 の化合物、３−ヒドロキシメチル−３−メチルアミノメチルオキセタンの製造Ｍ 、　Ａ、ヒスキイ、プロペランツ、エクスプルーシブス、ノクイロテクニクス、 １６．４Ｏ−４２（１９９１）に従って製造した、１６９（０，０８８モル）の ３−ブロモメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンを、５０冒ｌのエタノール 中、６９ｉ１（０，８８モル）の４０％メチルアミン水と、８０℃で加圧下、５ 時間撹拌する。
混合物を蒸発させて乾燥し、次いで残渣を５ＯｍＪのエタノールに再び溶解し、 ４゜９ｇ（０，０８８モル）の水酸化カリウムを加える。１時間後、懸濁液を濾 過し、濾液を蒸発させて乾燥する。残渣を５０１Ｎのジクロロメタンに採る。懸 濁液を濾過し、次いで蒸発させて乾燥する。残渣を蒸留しくす、ｐ、１６０℃、 ０．０３／＜−ル）、１０．２９の３−ヒドロキシメチル−３−メチルアミノメ チルオキセタンを得る（収率８８．７％）。
分析： ’Ｈ（ＤＭＳＯ−ａｓ）δ・４．２７　（ｓ、４Ｈ，ＣＨ，環）、３．５９　（ Ｓ、２Ｈ，ＣＨＩ　Ｏ）、　２．７１　（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、　２．２９ 　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）１”Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ　７６．２７；６４．３ ２：５５．５Ｈメチレン）４４７（第四）、３７．０６　（、メチル）。
２、式 の化合物、２．２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−メチルアミノ−１−プロ、 ＜ノール（アミノアルコールＮｏ、９）の製造１０ｇ（０，０８モル）の３−ヒ ドロキシメチル−３−メチルアミノメチルオキセタンを６，５１７！の１８Ｎ硫 酸と共に３０＠Ｉの水に溶解する。溶液は１６時間還流し、次いで冷却し、アニ オン樹脂ＴＲＣ５０を通し溶出する。溶出液を蒸発させて乾燥し、残渣を蒸留し くす、ｐ、１８０−１９０℃、０．０２ｍｌ＜−ル）６ｇ（収率５０％）の２． ２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−メチルアミノプロパツールを得る。
’Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　４．１０　（ｓ、３Ｈ，０Ｆ（）、３．３５　（ ｓ、６Ｈ。
ＣＨ２０）、２．４９　（Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、２．２７　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ ｓ）１３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　６２．７７　；５４．０５（メチル：ｚ） 　４４．３４　（第四）、３７．３２（メチル）。
３．５−アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイルジクロリドの製造 １６１Ｎの無水酢酸（０，１８モル）と２ｍｌの濃硫酸の混合物に、ＦＲ２，３ ４３゜７１８に記載される方法に従って得た、５ｇの５−アミノ−２，４，６− トリヨードイソフタロイルクロリド（０，ＯＯ８モル）を加える。撹拌を室温で １時間続ける。濾過後、６０．６％の収率で３．２４９の生成物が得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯｚＸトルエン−アセトン：８０／２０）、Ｒｆｏ、３７゜４．５ −アセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス［２，２−ビス（ヒド ロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−２，４，６−トリヨードイソフタ ラミドの製造 前段階で得た、１０ｇ（０，０１５６モル）の５−アセタミド−２，４，６−ト リヨードジイソフタロイルジクロリドを、６．５ｍｉ！（０，０４７モル）のト リエチルアミンを含有する３０＠Ｉのジメチルアセタミドに溶解する。
上記段階２で得た、６．９ｇ（０，０４７モル）の２．２−ビス（ヒドロキシメ チル）−３−メチルアミノ−１−プロパツールを、５０℃の温度で溶液にゆるや かに加える。撹拌をこの温度で６時間続け、次いで溶液を蒸発させて乾燥する。
残渣を水に採り、樹脂ＩＲＮ７７及びＩＲＡ６７を通し溶出する。蒸発、乾燥後 、９゜５９の白色粉末を得る（収率７０％）。
ＴＬＣ：（ＳｉＯ２）−ブタノール／Ｈ２０／ＣＨｓＣＯＯＨ５０／２５／１１ Ｒｆ・０．４９：０．５３ ＣＨｚ　Ｃ１メタノール８／２ Ｒｆ・０．８２゜ 実施例２ 式：（化合物Ｖｃ） の化合物、５−アセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３ ，４−ｈリヒドロキシブチル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミドの製造 上記実施例１−３〕に記載したように、１．２ｇ（１，８５ｍモル）の５−アセ タミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイルジクロリドを、７厘ｌのジメチ ルアセタミド中の上記の方法に従って製造した、１ｇ（７，４ｍモル）のアミノ アルコールｎｏ。
１及びトリエチルアミン（７，４ｍモル）の溶液に加える。撹拌を４０℃で４５ 分間続ける。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去する。
濾液を蒸発させて乾燥し、水に採り、樹脂ＩＲＮ７７及びＩＲＡ６７を通して溶 出する。蒸発、乾燥後、１．３２９の白色粉末を回収する（収率８４％）。
ヨウ素分析：９９．５％ ＨＰＬＣ純度＝９９％　リフロスファー０１＠５μｌ１ＩＯ，０１ＭＮａＨｚＰ Ｏ，ＭｅＯＨ ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）ＣＨｚＣ１ｚ／ＭｅＯＨ：　７０／３０．Ｒｆ：　０．３３ ゜０．２６．　０．５８ ジオキサン／水／ＮＨｓ：　８０／３０／２０．Ｒｆ　Ｏ，７４’ＨＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ）２００　ＭＨｚ（δ、　ｐｐｍ）：（２，１，ｓ、　３Ｈ，ＮＨＣＯＣ Ｈｓ）；　（２，８５，ｓ、　６Ｈ，Ｎ　ＣＨ３）；（３゜１−４゜ ブロード　１２Ｈ，ＣＨ及びＣＨ２）　；　（４，３４，９，非ブロード　６Ｈ ，０Ｈ）（１０，ブロード　ＬＨ，ＮＨ）実施例３ 式：（化合物ｖｂ） の化合物、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２，３，４−）リ ヒドロキシブチル）］３−（Ｎ’−メチル）−５−Ｎ−メチルアセタミド−２， ４，６−トリヨードイソフタラミドの製造 ＦＲ２，２７２，６４０に記載される方法に従って製造した、１ｇ（１，５４１ モル）の５Ｎ−メチルアセタミド−２，４，６−）リョードーＮ−メチルベンズ アミドクロリドを、７＠Ｉのジメチルアセタミド中、上記の方法に従って得た５ 　４２１９（３０９１モル）のアミノアルコールｎｏ、　２及びトリエチルアミ ン（３，０９ｍモル）の溶液に加える。撹拌を６０℃で４時間続ける。
次いで溶液を蒸留により濃縮する。樹脂ＩＲＮ７７及びＩＲＡ６７による精製並 びに蒸発、乾燥後、１ｇの白色粉末を得る（収率８２％）。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨニア／３二ＲｆＯ，５８ジオキサン ／Ｈ２０／ＮＨ３：　８０／３０／２０　Ｒｆ　：　０．８９”ＣＮＩＩＲ２０ ０Ｍｌｌｚ　（δ、ｐｐｍ）　：実施例４ 式：（化合物１１ａ） の化合物、５−アセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシメチル）−Ｎ、 Ｎ’−ビス［（１−ヒドロキシメチル）−（２−ヒドロキシ）エチル］−２，４ ，６−ドリヨードイソフタラミドの製造 上記実施例１−３に記載される方法に従って得た、４．１７ｇ（６，９４ｍモル ）の５−アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイルジクロリドに、２ ０ｍ１のジメチルアセタミド中、ＥＰ２５０８３及びジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリイ１０／３．５１１．１９６７に記載される方法に従って得 た、３．５３ｇ（０，０２６１１１モル）のアミノアルコール及び２．６３９の トリエチルアミンの溶液を静かに加える。
撹拌を５０℃で４８時間続ける。過剰のトリエチルアミンとＮ、Ｎ−ジメチルア セタミドを蒸留により除去する。残漬を水に採り、Ｉ］“及びＯＨ−イオン交換 樹脂を通過させる。蒸発及び結晶化後、３．５ｇの生成物を得る（収率６４％） 。
ＴＬＣ（Ｓｉ０２）　：　ジオキサンハ１．０／ＮＨ３＋　８０／３０／２０． 　Ｒｆ　：　０．８ＨＰＬＣ純度；９９％リクロスフ７　Ｃｐｓ　５５ｍ緩衝液 Ｎｅ０ＩＩ＋ＩＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　（δ、　ｐｐｍ）　：（２３，０２，Ｃ ＯＣｌ＋３）；　（５０，−Ｎ−Ｃ１１，−Ｃ１１２０１１）；　（５９，３０ ，Ｃｌ１（ＣＨ２０１１）、）；　（６２CＣＩＩ（ＣＩ！２１１０） ｚ）；　（９２−１００，３Ｃ−Ｉ）；　（１４５−１４８，Ｃ，、−Ｎ及び９ ．、−ＣＯ）；　（１６７−１７０，Ｃ−０）。
実施例５ 式：（化合物Ｖｒｂ） ＦＲ−２，２７２，６４０に記載される方法に従って製造した、１ｖ（１，５４ −モル）の５−Ｎ−メチルアセタミド−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−メチ ルアミノカルボニルベンズアミドクロリドを、５＠Ｉのジメチルアセタミド中、 上記の方法に従って得た５　４２１９（３，０９１モル）のアミノアルコールｎ ｏ、　５及びトリエチルアミン（３，０９ｍモル）の溶液に加える。撹拌を６５ ℃で４８時間続ける。
溶液を蒸留により濃縮する。樹脂Ｈ“ＩＲＮ７７及び０Ｈ−ＩＲＡ６７通過精製 並びに蒸発、乾燥後、標記生成物が白色粉末の形で得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）ＣＩ２ＣＩ＊−ＭｅＯＨ７／３．Ｒｆ：０．４９ジオキサン ／Ｈ，Ｏ／ＮＨ３８０／３０／２０．Ｒｆ：０．８゜実施例６ 式：（化合物Ｖｅ） の化合物、５−アセタミド−３−（Ｎ’−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル−２゛、３“、４°−トリヒドロキンブチル）−２，４，６− トリヨードイソフタラミドの製造 ５０℃に加熱した６　７５ｍ１（７，１５モル）の無水酢酸に、特許ＦＲ６７７ ７゜Ｍに記載された方法に従って得た、２５０ｇ（０，４２モル）の３−（Ｎ− ヒドロキシエチルカルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香 酸を静かに加える。
温度は１．５ｍ６の過塩素酸の添加の間、約５５℃に保つ。
撹拌を５０℃で８時間続ける。減圧下の蒸留後、３８０ｍ／の酢酸ブチルを冷却 後加える。反応媒体を１．５９の酢酸ナトリウムの添加により中和し、撹拌を室 温で１５時間続ける。次いで媒体を７０℃に加熱し、１６８＊ｊ’（２，３４モ ル）のチオニルクロリドを静かに加え、一方加熱は２時間保持する。次いでチオ ニルクロリド及び生じたアセチルクロリドを減圧下、蒸留により除去する。
残渣を１５０１の酢酸ブチルに採り、次いで１０℃で３時間撹拌する。生成物を 濾過し、酢酸ブチルでリンスし、液体を除く。
収率　７８％ ＴＬＣ（トルエン／メチルエチルケトン／ギ酸：　６５／３５／２５）　Ｒｆ・ ０．７’Ｉ′ＩＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　２　ｐｐｍ　（ｓ、　３３Ｂ） 　；　２．１５　（ｓ、　３Ｈ）；　２．３５　（ｓ、　３１１）@３゜ ５　（ｂ、　２Ｈ）　：　４．１５　（ｂ、　２［１）　＋　９．８　（ｂ、　 ＩＨ）。
先の段階で得た、１００９（１３３，９Ｈモル）の５−Ｎ、Ｎ−ジアセチルアミ ノ−３−（Ｎ’　−２−アセトキシエチル）カルバモイル−２，４，６−１−リ ョード安息香酸クロリドを、２２０ｃ閣３のジメチルアセタミド中、上記の方法 に従って得た、４４、２ｇ（２６８ｍモル）のアミノアルコールモル）の溶液に 加える。撹拌を５５℃で２時間続ける。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除 去し、濾液を蒸発して乾燥する。残渣を５００ｍｌの水に溶解し２ＮＮａＯＨ（ １８０１１）と１２時間接触させる。次いで溶液を中和し、樹脂ＩＲＮ７７及び ＩＲＡ６７を通過、溶出する。
蒸発、乾燥後、５８．４ｇの生成物が得られ、５５％の収率に相当する。
ＴＬＣ　：　（ＳｉＯｚ）　ＣＨｔＣｌｚ／ＭｅＯＨ／Ｎｌｌｘ　：　８／３／ ２　Ｒｆ　：　０．２７　＋　０．４１ヨウ素分析：　９８．４％ ＨＰＬＣ純度　＋　９９．５％（Ｒａｗ）　９５％リクｃ＋Ｘ７　ｙ　Ｃｐｓ　 ５ｎ；　Ｎａｌ１２ＰＯ４０，Ｏｆ　Ｍ；　ｉｌｅ０１１’Ｈ　ＮｉｌＲ　（Ｄ ＭＳＯ）　２００　Ｍｌｌｚ　（δ，　ｐｐｗ＋）　：：　（４．　３　−５． 　１　ブロード　５＋１，　Ｏ！ｌり　；　（８．５．　ブロード　ＩＢ，＾に ＯＮＨ）　；　（９．９，ブロード　Ｉｌｌ，　ＡｒＮｌｌＣＯ）。
実施例７ 式 の化合物、１．３−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−ジヒドロキシメチル）−（３　Ｒ． 、　４　Ｒ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イルーカルボニル］−５−アセタ ミド−２．　４．　６−トリヨードフエニルの製造 ２８、４５９（０．１７４５モル）の（２　Ｓ．　５　Ｓ）−ジヒドロキシメチ ル−（３Ｒ．４Ｒ）−ジヒドロキシピロリジンを、２４．５ｃｍ’のトリエチル アミン及び２００ｃｍ３のＤＭＡＣの存在下に、５０°Ｃで撹拌する。上記実施 例１−３で製造したと同じの３　１．　８　２９（０．　０　５モル）の５−ア セタミド−２．４．６−トリヨードイソフタロイルクロリドを静かに加えて反応 液を５０℃に４８時間保つ。次いでＤＭＡ　Ｃを蒸発させ、反応媒体をノクロロ メタンに採り、濾過し、次いで蒸発させる。次いで油を２００ｍｃ’の容量まで 希釈し、次いでＨ４及びＯＨ−イオン交換樹脂を通過させる。水性相を蒸発させ て乾燥する。オーブン中での乾燥及び分取ＨＰＬＣによる精製ののち、２３％の 収率で生成物が得られる。
ＴＬＣ　（ＣＨＣＬ３　５５／ＭｅＯＨ４５／ＮＨ４０Ｈ］Ｏ）　：　Ｒｆ　＝ 　０．　１４　；　０．　２ヨウ素線度　１００．　１％ Ｂ２０含量２％ ＨＰＬＣ純度．９９％ １８　ＮＭＲ　（ＤＩＩＳＯ）　、δ：　１．０．０（ｂ．　ＩＨ．　Ｎｔｌ） 、　５．５　（ｂ　１１１１（、　ＯＨ）　４ないし２．８@（ｂ．　１６ Ｈ．　Ｃ１１２−Ｃｌｌ）　２．０　（１．　３Ｈ．　Ｃ）１３）”Ｃ　ＮＭＲ 　（Ｄ，０　＋　Ｃ６Ｈ６標準）・δ：　１７２　（Ｃ　＝　Ｏ．　ＮＩＩＣＯ ）、　１７０．０　（Ｃ　＝　Ｏ．　Ｃｏ−Ｎj 実施例８ 式 ３　６、　５　０ｇ（０．　２　７モル）のＮ−メチルアミツブクントリオール （アミノアルコールｎｏ．１）、２　７．　２　７ｇ（０．　２　７モル）のト リエチルアミン及び４００ｍ／のイソプロパツールの混合物を４０℃に加温する 。
この混合物に、４１５ｍ／のイソプロパツールに溶解した、シェージングＡＧの 名義のＵＳ特許４，４２６．３７１に記載される方法に従って製造した、７１． ７０ｇ（０．　０　５　７モル）のビス［３，５−ビス（クロロカルボニル）− ２．　４．　６−トリヨードフエニルコマロンアミドを加える。溶液を４０℃に ４時間保ち、室温で一晩放置する。反応媒体を濾過する。沈澱はＨ４及びＯＨ− 樹脂を通過させ、無水アルコール、次いで水に採り、蒸発させて乾燥し、そして 乾かす（収率６３％）。
分析。
ＴＬＣ　（Ｓｉ（ｈ）　ＣＩＩ２Ｃｂ　−　Ｍｅｒｉｔ　（４／６）視覚化：υ ＶＲｆ　：　０．２７ ヨウ素純度＋９９．４３％ ’Ｎ　ＮｌｉＲ　（ＤＭＳＯ）δ：　１２．０　（ｂ，　２１１，　Ｎｔｌ）、 　４．６　ナイし４．４　（ｂ，　１２１１，　Ｏｉｌ）、@３．８（ｂ，　４ ｔ１．　ＣｔｌＯＨ）、　３．５　（ｂ．　８１１．　Ｃｌｌ２０Ｈ）、３．４ 　（ｂ．　２１＋．　Ｃｌｈ）、３．２　（ｂ．　８ｔｌ，@ＮＣＩＩｚ）、３ ．１ ないし２．６　（ｂ，　１２）１．　Ｃｌｌ３）；１３Ｃ　（Ｄ２０　＋　Ｃ， １１，標準δ・１７］　（Ｃ　＝　Ｏ．　Ｎ−Ｃ　＝　Ｏ）、　１６６　（Ｃ　 ＝　０．　Ｎ−Ｃ　＝　０）、　１．４８−１４７　（Ｃ環状，　ｃ−ｃ＝潤j 、　１ ４２　（Ｃ　Ｉ状，　Ｃ−Ｎｌ（）、　９８ないし８６（Ｃ環状，　ＣＩ）、　 ７２ないし６９　（ＣＩＴ，　ＣＩＩＯＩＩ）、　６１　（ＣＨ２．　Ｃｔ１２ ０１１）、　５０　（ＣＨ２，　Ｎ−Ｃｌｌ２）、　３７ないし３３　（Ｃｌｌ ｓ，　Ｎ−ＣＩｌｓ）ＭＳ　（ＦＡＢ）・補正；Ｍ＋１．＝１６５５実施例９ 式 ％式％ オーガニック・ケミストリイ、５０．８９２（１，９８２）に記載される方法に 従７て製造された、１．　Ｏ１ｇ（６，１３鵬モル）の（２Ｓ、　５　Ｓ）−ビ スヒドロキシメチル−（３Ｒ，Ｊ　Ｒ）−ビスヒドロキシピロリジン、０．６２ ｙＣ６，１３ｍモル）のトリエチルアミン及び３ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルアセタ ミドの混合物を５０℃に加熱する。
この混合物に、２，５１１のＮ、Ｎ−ジメチルアセタミドに溶解した、ＵＳ４， ４２６．３７１に記載される方法に従って製造した、０．８８ｇ（０，７０ｍモ ル）のビス［３，５−ビス（−クロロカルボニル）−２，４，６−トリヨードフ ェニルコマロンアミドを加える。溶液を５０℃に２４時間保ち、室温で一晩放置 する。反応媒体を濾過する。濾液はＨ゛及びＯＨ−樹脂を通過させ、無水アルコ ールに、次いで水に採り、蒸発させて乾燥し、そして乾燥する。３８０躍りの白 色粉末が分離される。
分析 ＨＰＬＣ（７０ＣＨ３０Ｈ／３０Ｈ２０）ｔ−＝１．６２カラムＣ１８゜実施例 １０ 式・（化合物Ｖｄ） の化合物、５−アセタミド−３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）−１−Ｎ’　− （２゜３．４−トリヒドロキシブチル−２°、３°−ジヒドロキシプロピル）− ２，４，６−トリヨードイソフタラミドの製造 上記実施例６に記載した方法に従って製造した、１００ｇ（１３３，９−モル） の５−Ｎ、Ｎ−ジアセチノげミノ−３−Ｎ’−（２−アセトキシエチル）カルノ くモイル−２，４，６−トリヨード安息香酸クロリドを、２２０＠ｌのジメチル アセタミド中、上記した方法に従って得た、３９．２ｇ（２００１モル）のアミ ノアルコールｎｏ、　２及びトリエチルアミン（２６７，８ｗモル）の溶液に加 える。撹拌を５５℃で２時間続ける。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去 する。濾液を蒸発させて乾燥する。得られる残渣を５００ｍ１の水に希釈し、２ Ｎ水酸化ナトリウム（１２０＠ｌ）と１２時間接触させる。
次いで媒体を中和し、続いて樹脂ＩＲＮ７７及びＩＲＡ６７を通過させる。蒸発 、乾燥後、５８．５９の化合物Ｖｄが得られ、５３％の収率に相当する。
ＴＬＣ（ＳｉＯｉ）　ＣＩ（２ｃ１ｚ　／　１Ｉｅｏｌｌ　／　ＮＲ３−７／３ ／２　Ｒｆ　：　０．２８ヨウ素分析：９９．２％ 純度＋１ＰＬｃ　：　（リクロスフｙ　Ｃ＋ａ　５ａ＋ｓ　Ｎａ１１２ＰＯ４： 　０．ＯＩＭ、　１ｌｅＯＨ）　：　９９％’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２０ ０　Ｍｌｌｚ　（６１１１１ｍ）。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年８月２３「同

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ４は基−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ又 は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ）２を示す）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ４は上記規定と同じである）、▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ５は−Ｈ又はＲ４を示す）、▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｒ１６はＲ４又は−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）２ＣＨ２ＯＨを示す） 、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ４は上記規定の通りである）▲数式、 化学式、表等があります▼ （Ｒ６は直鎖状又は分枝状の（Ｃ４−Ｃ６）アルキレン基、直鎖状又は分枝状の ヒドロキシ又はポリヒドロキシ（Ｃ４−Ｃ６）アルキレン基、直鎖状又は分枝状 の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ４−Ｃ６）アルキレン基、直鎖状又は分枝状の ヒドロキシ又はポリヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ４−Ｃ６）アルキ レン基を示す）から選択される基を示す、 Ｒ２は、−ＣＯＲ１及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１は上記規定と 同じであり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、−Ｈ、直鎖状又は分枝状の（Ｃ １−Ｃ６）アルキル、直鎖状又は分枝状のヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状又は分枝状の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル基及び直鎖状又は分枝状のヒドロキシ−又はポリヒドロキシ− （Ｃ１Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される基を示す）か ら選択される基を示す。 Ｒ３は基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ７及びＲ８ を示す）式▲数式、化学式、表等があります▼の基式▲数式、化学式、表等があ ります▼の基（Ｒ１０は上記規定と同じであり、Ｒ１１は−Ｈを除きＲ１０と同 意義を有する）を示す。］ のポリヨウ素化非イオン性化合物。 （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ４は、基−ＣＨ２ＣＨ２ ＯＨ及び−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨから選択され、Ｒ１０は、−Ｈ及び− ＣＨ３から選択される）の請求項１のポリヨウ素化非イオン性化合物。 （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、基−ＣＯ−ＮＨ −ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ及び▲数式、化学式、表等があり ます▼から選択され、Ｒ４は請求項１で規定した通りであり、Ｒ１０は−Ｈ又は −ＣＨ３を示す。］ の請求項１のポリヨウ素化非イオン性化合物。 （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼及び−ＣＯＮＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、 Ｒ５は請求項１で規定した通りであり、Ｒ１０は−Ｈ又は−ＣＨ３を示す）の請 求項１のポリヨウ素化非イオン性化合物。 （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、 Ｒ２は−ＣＯＮＨＣＨ３及び ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から選択 され、 Ｒ１６は請求項１で規定した通りであり、Ｒ１０は−Ｈ又は−ＣＨ３を示す）を 有するポリヨウ素化非イオン性化合物。 （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ４は請求項１で規定した 通りであり、Ｒ９は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈを示し、Ｒ１０は−Ｈ又は −ＣＨ３を示す）の請求項１のポリヨウ素化非イオン性化合物。 （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は請求項 １で規定した通りである）の請求項１又は請求項２のポリヨウ素化非イオン性化 合物。 （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります ▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩＩｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｃ）▲数式、化学 式、表等があります▼（ＩＩＩｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ ｅ）の請求項１又は請求項２のポリヨウ素化非イオン性化合物。 （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｅ）の請求項１又は請求項２のポリヨウ 素化非イオン性化合物。 （１０）以下の化合物から選択される、請求項１又は請求項４のポリヨウ素化非 イオン性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｖｂ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶｃ▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＶｄ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶｅ▲数式、化学式、表等があり ます▼ＩＶｆ（１１）以下の化合物から選択される、請求項１又は請求項５のポ リヨウ素化非イオン性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｄ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｖｅ）（１２）以下の化合物から選択される、請求項１又は請求項６ のポリヨウ素化非イオン性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩａ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩｂ）（１３）以下の段階により特徴付けられる、式中の基Ｒ２が基−Ｃ ＯＲ１と異なる、請求項１の式Ｉの化合物の製造法。 ａ）式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ２は基▲数式、化学 式、表等があります▼を示し、Ｒ７及びＲ８は式Ｉに関して請求項１での規定と 同じである） の化合物を、通常の条件下で還元して、式ＩＸ▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＸ）（Ｒ２は上記規定と同じである） の化合物を得ること、 ｂ）式ＩＸの化合物をヨウ素化して、式Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｘ）（式中、Ｒ２は請求項１での規定と同じである）の化合物を得ること、 ｃ）所望により、慣用の保護基によるＲ２の水酸基の保護、ｄ１）式Ｘの化合物 を通常の条件下でクロル化して、式ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ Ｉ）（式中、Ｒ′２は、所望により保護された基Ｒ２を示す）の化合物を得るこ と、 ｅ１）式ＸＩＩ Ｒ′９ＣＯＣＩ（ＸＩＩ） （式中、Ｒ′９は、保護された水酸基を有する、請求項１での規定と同じ基Ｒ９ を示す） の化合物により通常の条件下で、式ＸＩの化合物をアシル化して式ＸＩＩＩ▲数 式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ′９及びＲ′２は上記規 定と同じである）の化合物を得ること、 ｆ１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６ 及びＲ６は、式Ｉに関して上記規定と同じである）の化合物から選ばれたアミノ アルコールを用い、通常の条件下で式ＸＩＩＩの化合物をアミド化して、式ＸＩ Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ｒ′２、Ｒ′９及びＲ１ は上記規定と同じである）の化合物を得ること、 ｇ１）所望により、Ｒ′２及びＲ′９の水酸基の脱保護、及びｈ１）所望により 、式ＸＶ Ｒ１０−Ｘ　（ＸＶ） （Ｒ１０は請求項１での規定と同じであり、Ｘは可動基である）の化合物を用い 、通常の条件下で、式ＸＩＶの化合物をアルキル化して式Ｉの化合物を得ること 。 （１４）以下の段階により特徴付けられる、式中の基Ｒ２が基−ＣＯＲ１と同一 である、請求項１の、式Ｉの化合物の製造法。 ａ）式ＸＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）の化合物を標準条件下で還元して 、 式ＸＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）の化合物を得ること、 ｂ）式ＸＶＩＩの化合物をヨウ素化して式ＸＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ること、 ｃ）式ＸＶＩＩＩの化合物を標準条件下でクロル化して式ＸＩＸ▲数式、化学式 、表等があります▼（ＸＩＸ）の化合物を得ること、 ｄ）上記の定義した通りの式ＸＩＩの化合物により、通常の条件下で式ＸＩＸの 化合物をアシル化して、式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）（Ｒ′９は請求項１での規定と同じ である）の化合物を得ること、 ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６及びＲ１６は式Ｉに関して請求項１での規定と同じである）から選択され たアミノアルコールを用い、通常の条件下で式ＸＸの化合物をアミド化して、式 ＸＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩ）（式中、Ｒ１は請求項１での規定 と同じであり、Ｒ′９はその水酸基が保障された請求項１での規定と同じ基Ｒ９ を示す）の化合物を得ること、 ｆ）所望により、Ｒ′９の水酸基の脱保護、ｇ）所望により、上で定義した通り の式ＸＶの化合物を用い、通常の条件下で、式ＸＸＩの化合物をアルキル化して 、式Ｉの化合物を得ること。 （１５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ１２は【配列があり ます】 及び−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）２−ＣＨ２ＯＨを示す）のアミノアルコール。 （１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアルコール。 （１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１３は−ＣＨ３、 −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ） ２から選択される）のアミノアルコール。 （１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ１４は−ＣＨ３、− ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから選択される基を示す）の アミノアルコール。 （１９）診断用の造影剤の製造のための合成中間体としての請求項１５ないし１ ８の一つのアミノアルコールの用途。 （２０）診断用の造影剤、特にヨウ素化生成物の製造のための生体適合性増強剤 としての、請求項１５ないし１８のアミノアルコールの用途。 （２１）請求項１ないし１２のいずれか一つの少なくとも一つの化合物を含むこ とにより特徴付けられる造影剤。 （２２）化合物（複数もあり）の水溶液からなることにより特徴付けられる、請 求項２１の造影剤。
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