CZ20799A3 - Způsob přípravy polymer/bitumenových kompozic a jejich použití při vytváření povlaků - Google Patents

Description

Antagonisty progesteronu a gestageny pro ošetření endometriosy a leiomyomata uteri

Oblast techniky

Vynález se týká použití kombinačního produktu z jednotlivých dávkových jednotek kompetitivních antagonistů progesteronu a k tomu sekvenčních jednotlivých dávkových jednotek sloučeniny s gestagenním účinkem pro výrobu léčiva pro ošetření endometriosy a leiomyomata uteri.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že kompetitivní antagonisty progesteronu (antigestageny = AG) , jako je například RU486 (Mifepristone ; lip-[4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on) jsou schopné inhibovat ovulaci u různých druhů zvířat a u žen [(1) Uilenbroek J TH. J. (1991) : Hormone concentrations and ovulatory response in rats treated with antiprogestagens. Journal of Endocrinology, 129, 423 - 429 ; (2) Danforth R. a koi. (1989) : Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition : III. Preliminary Observations on once weekly administration, Contraception, 40/2, 195 - 200 ; (3) Kekko nen R. a koi. (1990) : Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU486 and

- 2 synthetic progestin, Fetility and Sterility, 53/4, 747 750 ; (4) Letger VL. a koi. (1992) : Inhibition of ovulation by low dose mifepristone (RU486), Human Reproduction, Ί/1, 945 - 950 ; (5) Nieman LK. a koi. (1987) : The progesterone antagonist RU486 : A new potential new contraceptive agent, The New England Journal of Medicine, 316/4 , 187 - 1991] .

Rovněž tak je možné pomocí AG potlačit implantaci oplodněného vajíčka (inhibice implantace) [(6) Glassier A. a kol. (1992) : Mifepristone (RU486) compared with high dose estrogen and progesterone for emergency postcoital contraception : New England Journal of Medicine, 8/15, 1041 ; (7) Puri CP. a koi. (1990) : Effects of a progesterone antagonist, lilopristone, on induction of menstruation, inhibition of nidation, and termination of pregnancy m bonnet monkeys, Biology of Reproduction, 43, 437 - 443 ; (8) Ishwad PC a koi. (1993) : Treatment with a progesterone antagonist ZK 98 299 delays endometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys. Contraception, 48, 57 - 70 ; (9) Batista MC. a koi. (1992) : Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU486 : A potential new contraceptive strategy, AM. J. Obstet. Gynecol. 167/1, 60 - 65] .

AG by mohly být vzhledem ke svým ovulaci inhibujícím [(3). (4)» (5)1 nebo implantaci inhibujícím [(6), (7), (8), (9)] účinkům použitelné jako kontraceptiva. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu v dávce, nemhibujíci ovulaci, jakož i dávce, nevyvolávající potrat, pro výrobu kontraceptiv, je popsáno v mezinárodni patentové přihlášce VO-A 93/23020 .

- 3 Kromě toho ukázaly pro gynekologická použití první klinické studie, že je možno použit pro ošetření endometriosy a leiomyomata uteri (myom) AG [(10) Kettel LM. a koi. (1991) : Endocrine responses to long-term administration of the antiprogesterone RU-486 in patients with pelvic endometriosis. Fertility and Sterility. 56/3. 402 - 407 ; (11) Kettel a koi. (1993) : Long-term, low-dose RU486 in the treatment of endometriosis, Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract S-136 ; (12) Murphy AA a koi. (1993) : Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486 , J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2, 513 - 517] .

Zjištění z těchto studií poukazují ale také na to. že při chronickém ošetření pomoci AG během celého menstruačního cyklu, ale také při ošetření pomocí AG během určitých fází cyklu, způsobuje zvýšením účinku progesteronu během luteálni fáze cyklu posunutí, popřípadě prodloužení cyklu s nedostavením měsíčního krvácením (amenorrhea), popřípadě může dojit k zeslabené menstruaci [(8), (9), (10)].

Měsíční krvácení znamená však přírodní ochranu pro endometrium. Při normálním menstruačním cyklu dochází ve folikulární fázi (ploriferační fázi) za působení estrogénů k proliferaci endometria. V návaznosti na to nastává v luteální fázi (sekrekční fázi) progesteronem způsobené inhibici růstu endometria s přeměnou na sekretoricky aktivní endometrium. Na konci této fáze dochází k měsíčnímu krvácení endometria, při kterém se části této tkáně odlupují.

Když se ale během ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu úplně blokuje účinek progesteronu na endomet

- 4 rium v luteální fázi, tak dominuje proliferativní vliv estrogenů na endometrium. Může potom docházet vedle nedostavení přeměny na sekretorické endometrium a tím k chybějícímu [(10)] závěrečnému krvácení (indukce amenorrhae), popřípadě k zeslabenému krvácením [(8)] na základě takzvaného unopposed estrogen effectu k trvalé stimulaci endometria [(13a) Murphy AA. a kol. (1993) : Endometrial effect of a long-term, low-dose administration of RU 486 in cycling women. Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract str. 138 ; (13b) Murphy A. A., Kettel L. M. , Morales A. J., Roberts V.. Parmely T., Yen S. S. C. (1995) : Endometrial effects of long-term low-dose administration of RU 486, Fertility Sterility, 63, 761 766] .

Toto může zvyšovat risiko hyperplasie endometria, popřípadě vznik karcinomu endometria [(14) Gale PC. a McRae MA. (1992) : Amenorrhea and chronic anovulation, Finding and adressing the underlying cause, Postrad. Med., 92/2, 255 - 260 ; (15) Johansson ED. a koi. (1981) : Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer in female reproductive organs, Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 101, 17 - 20] .

Přes růst inhibující účinek antagonistů progesteronu na myom [(12)] a endometriosu [(H)] může docházek k nežádoucí stimulaci epitelu v endometriu [(13)] , možná způsobenému takzvaným unopposed estrogen effektem . Toto by mohlo představovat při dlouhodobém ošetření antagonisty progesteronu samo podle okolností risiko (chronická stimulace -> risiko vzniku karcinomu endometria) , popřípadě potlačovat rozvíjeni preparátu.

Úkolem předloženého vynálezu je připravení léčiva pro uvedené indikace, které by nemělo vedlejší účinky, jako je například persistierni amenorrhoe, hyperlasie endometria a podobně, které se vyskytují při kontinuálním ošetřeni těchto onemocnění kompetitivními antagonisty progesteronu, nebo je mělo pouze v nepatrné míře, aby se zajistilo efficientnější a bezpečnější ošetření a lepší kontrola cyklu a aby byla prováděna při dlouhodobém ošetření ochranná funkce na endometrium.

Podstata vynálezu

Uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen použitím produktu, obsahujícího v kombinaci v jedné jednotce balení jednotlivé dávkové jednotkz kompetitivního antagonisty progesteronu a jednotlivé dávkové jednotky gestagenu pro jejich sekvenční, orální podávání, přičemž každá jednotlivá dávková jednotka, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v množství, nevyvolávajícím potrat, pro výrobu léčiv pro ošetření endometriosy nebo leiomyomata uteri.

Dávkování kompetitivnich antagonistů progesteronu při tom může být jak v ovulaci potlačující, tak v ovulaci nepotlačující oblasti těchto antagonistů.

Sekvenčním podáním gestagenu během pausy ošetření s kompetitivními antagonisty progesteronu se endometrium transformuje a přeměňuje se na sekretoricky aktivní endometrium .

- 6 Když se v kombinačním produktu vyskytuje kompetitivní antagonist progesteronu v ovulaci nepotlačující dávce, ne interferuje tento s ovulací. Při použití této ovulaci nepotlačující dávky je tedy vyloučeno ovlivnění ovarielního cyklu. V návaznosti na dávku AG se gestagenem - podle normálního cyklu v luteální fázi - připraví endometrium pro krvácení, indukované po dávce gestagenu opět pro aplikaci v úvahu přicházejícími antagonisty progesteronu (viz schema 1) Antagonisty progesteronu působí podle předloženého vynálezu buď na základě potlačování ovulace, nebo - při použití ovulaci nepotlačující dávky - přímým efektem na cílovou tkáň (ohnisko endometriosy/myom) inhibičně pro růst. Vzhledem k tomu, že při ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu nedochází k úplné suppresi estrogenu (hladiny jsou srovnatelné s hladinami ve střední folikolární fázi (10)] , přeměňuje se v návaznosti na AG-ošetření gestagenem endometrium (jako při normálním cyklu) a připravuje se na přírodnímu regulačnímu krvácení odpovídající krvácení, indukované pokračujícím AG-ošetření .

Že může být krvácení indukováno kompetitivními antagonisty progesteronu, bylo již popsáno [(5)] . Stejně je toto možné za přítomnosti progesteronu [(16) Croxatto HB. , Spitz IM, Salvatierra AM. a Baradin CV. (1985), The demonstration of the antiprogestin effects of RU 486 when administred to the human during hCG-induced pseudopregnancy, Baulieu EE. a Segal SJ. (eds.). The Antiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control, Plenum Press, New York, str. 263 - 269]. Sekvenčním ošetřením s gestagenem se zaručí adekvátní kontrola cyklu.

Navrhovaným složením se dají potlačit nežádoucí účinky možné monoterapie kompetitivními antagonisty progesteronu (chronická amenrrohea a stimulace endometria) . Pausou v ošetřeni kompetitivními antagonisty progesteronu po dobu 2 až 12 dnů, výhodně 5 až 10 dnů, ve které se podává gestagen v účinné dávce po dobu 2 až 12 dnů, výhodně 5 až 10 dnů, se endometrium připraví na krvácení (transformace na sekretorickou tkáň) . Následující dále vedené ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu simuluje přírodní úbytek progesteronu (blokáda progesteronu) a vyvolává menstruaci, při které se část endometria oddělí. Regulovaným denním podáváním gestagenu v určitém časovém období v účinné dávce například všech 28 dní (délka neošetřovaného cyklu) nebo například v přestávkách, které odpovídají třem nebo také až šesti normálním neošetřovaným cyklům, se endometrium připraví na indukci krvácení kompetitivními antagonisty progesteronu. Tím se potlačí manifestace tvalého amenorrhoea nebo hyperplasie endometria, způsobené chybějící přeměnou endometria v luteální fázi, které mohou vzniknout při chronickém samotném AG-ošetřování a tím se zajistí kontrola cyklu. Endometrium se před výše popsanými efekty chrání regulovanou indukcí krvácení (stimulace přirozeného krvácení).

Ve schematech 1, 2 a 3 jsou exemplaricky znázorněné různé možnosti aplikace komposice. Sekvenčně ke kompetitivním antagonistům progesteronu v úvahu pro aplikaci přicházející gestagen s v podle předloženého vynálezu používaném produktu určí výhodně pro podání od 15. dne a obzvláště od 18. dne po první dávce antagonistů progesteronu. Počet podávaných dávkových jednotek kompetitivnich antagonistů progesteronu, jakož i počet následujících denně

- 8 podávaných gestagen obsahujících dávkových jednocek, se může volit tak, aby podáním gestagenu vyvolané menstruační krvácení časově odpovídalo menstruačnímu krvácení v neošetřovaném cyklu (schema 1) .

Kombinační produkt, používaný podle předloženého vynálezu, může obsahovat sekvenčně ke kompetitivním antagonistům progesteronu aplikované dávkové jednotky gestagenu také uspořádané tak, aby byly zařazeny po 6 krát 28 dennímu podávání (odpovídá době 6 normálních neosetřovaných cyklů) antagonistů progesteronu (schema 3) .

Mezi oběma těmito hranicemi (kompetitivní antagonist progesteronu po dobu 15 krát, popřípadě 6 krát 28 dnů) jsou možné všechny myslitelné případy, tedy například dvakrát 28 dnů podávání kompetitivních antagonistů progesteronu, potom podávání gestagenu.

Jako kompetitivní antagonisty progesteronu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které samotné nebo jejich metabolické produkty blokují účinky progesteronu na jejich receptorech. Jako typické zástupce je možno uvést :

11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486) ,

11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-18-meΐhyl-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on ,

11β-[(4-Ν,N-dimethylamino)-fenyl]-17αβ-hydroxy-17a-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estradien-3-on ,

- 9 ¹1β - ρ-methoxy feny 1- 17β -hydroxy-17a-ethiny l-4,9(10)-estra-: dien-3-on (Steroids 37 (1981), 361-382) .

11β-(4-acetyIfenyl-17β-hydroxy-17α-(prop-1-iny1)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759) ,

19,1Ιβ-přemostěné steroidy z EP-A-0 283 428 ,

ΙΟβ-H-steroidy z EP-A-0 404 283 ,

11β-[(4-dimethylamino)-fenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on (onapriston, EP-A-0 129 499) ,

11β,19-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z) -enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A-0 190 759) ,

11β,19-(4-kyanofenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on ,

11β,19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (oba VO-A 93/23020) , (6α,11β,17β)-11-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl-4’,5’-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2’(3 Ή-furan]-3-on , (11β,17α)-11-(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on a (7β,11β,17β)-11-(4-dimethylaminofenyl)-7-methy 1-4’,5’-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2’(3 Ή-furan]-3-on (vše US-A 4 386 085) .

- 10 Uvedený výčet není omezující, vhodné jsou také jiné, v uvedených publikacích zveřejněné kompetitivní antagonistv progesteronu, jakož i antagonisty progesteronu, popsané ve zde neuváděných publikacích.

Pro účely předloženého vynálezu se mohou kompetitivní antagonisty progesteronu aplikovat lokálně, topicky, enterálně. transdermálně nebo parenterálně.

Pro výhodnou orální aplikaci přicházej í v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspense nebo roztoky, které se mohou vyrobit obvyklými způsoby za pomoci v galenice použitelných přísad a nosných substancí.

Pro lokální nebo topickou aplikaci přicházejí v úvahu například vaginální čípky, vaginální želé, implantáty, vaginální kroužky nebo transdermální systémy, jako jsou kožní náplasti.

Jedna dávková jednotka obsahuje asi 0,01 až 100 mg 11β — [(4-dimethylamino)-fenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)- 13α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-onu (onapriston), 0,01 až 100 mg 11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-propi- nyl-4,9(10)-estradien-3-onu (RU 486) , nebo biologicky ekvivalentní množství jiného kompetitivního antagonisty progesteronu.

Když se provádí aplikace podle předloženého vynálezu použitých kompetitivních antagonistů progesteronu implantátem, vaginálním kroužkem nebo transdermálním systémem, potom musejí být tyto aplikační systémy vytvořené tak, aby byla denně uvolněná dávka kompetitivního antagonisty progesteronu

-11v rozmezí 0,01 až 100 mg 11β-[(4-dimethyLamino)-fenyl]- 17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropy1)-13α-methy 1-4,9(10)-gonadien-3-onu nebo v účinku ekvivalentní množství jiného antagonisty progesteronu.

Jednorázové podání má také znamenat, že při použití aplikačního systému, kontinuálně uvolňujícího kompetitivní antagonismy progesteronu, se uvolní 0,01 až 100 mg za jeden den.

Kombinační produkt, používaný podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetření endometriosy nebo leiomymata uteri, předpokládá výhodně aplikaci jednotlivých dávkových jednotek kompetitivnich antagonistů progesteronu denně, avšak může se také předpokládat pouze aplikace každý druhý nebo každý třetí den.

Kombinační produkt může být také vytvořen tak, že aplikace jednotlivé dávkové jednotky kompetitivních antagonistů progesteronu má probíhat každý čtvrtý až každý desátý den.

Časové odstupy mezi jednotlivými podáními jednotlivých dávkových jednotek mají při tom být výhodně konstantní.

Dále se u kombinačního produktu může aplikace odpovídajících dávkových jednotek provádět jednou týdně, vždy stejný den v týdnu. Týdenním rytmem aplikace vždy ve stejný den v týdnu je zaručena vysoká bezpečnost podávání.

V účinku ekvivalentní dávkované množství různých kom

- 12 petítivních antagonists progesteronu se zjišťuje v testu na antigestagenní účinek na králících (zvýšení transformace endometria).

Jako gestageny přicházejí podle předloženého vynálezu v úvahu všechny sloučeniny, které jsou na základě své gestagenní účinnosti vhodné pro použití v orálních kontraceptivech. Výčet takovýchto sloučenin se nachází v publikaci B. Runnebaum a kol., Female Contraception : Up-date and Trends, Springer-Verlag, Berlin, 1988, str. 64 - 90, 109 - 121, 122 - 128 a 129 - 140 .

Výhodné gestageny v rámci předloženého vynálezu jsou gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospírorenon), norethisteron, norethisteronacetát, norgestimát, desogestrel nebo 3-ketodesogestrel.

Gestageny se vyskytují v produktu podle předloženého vynálezu v dávkové formě, vhodné pro orální aplikaci, totiž jako tablety, dražé, kapsle nebo pilulky.

Formulace gestagenů se při tom provádí analogickým způsobem jako příprava gestagenů pro hormonální kontracepci, za použití zde obvyklých pomocných látek.

Denní dávková jednotka gestagenů obsahuje tyto v množství 0,06 až 6,0 mg levonorgestrelu , 0,2 až 20 mg cyproteronacetátu , 0,03 až 3,0 mg gestodenu nebo 0,02 až 2,0 mg desogestrelu nebo množství jiného gestagenů, které je v účinku ekvivalentní těmto dávkám.

- 13 Pro stanoveni v účinku ekvivalentního množství dávky různých gestagenů se postupuje podle známých metod. Bližší podrobnosti jsou uvedené v obou statích Probléme der Dosisfindung : Sexualhormone, F. Neumann a kol., v Arzneimittelforschung (Drug Research) 27, 2a, 296 - 318 (1977) , jakož i Aktuelle Entwicklungen ín der hormonalen Kontrazeption, H. Kuhl v Gynákologe 25, 231 - 240 (1992).

Příklady provedení vynálezu

Jako příklady je možno uvést podávání podle následujících schémat :

Schema 1

Jednou za 28-denní cyklus několik dni gestagen

I---.------ i. cyklus ------/—“ 2. cyklus

----- 3. cyklus ------Ί atd.

— aG — 21/22 — P — 28/1 — AG — 21/22 P 28/1

AG — 21/22 — P -- 28/ atd.

Schema 2

Jednou za 28-denní cyklus několik dní gestagen /---—------ 1. cyklus -------/ 2. cyklus - /

------ 3 . cyklus -------/ atd .

Dny :

i — ag — 23/24 — P — 28/1 — AG — 23/24 P 28/1 AG — 23/24 — P -- 28/ atd.

Schema 3

Jednou po třech cyklech (1 cyklus = 28 dnů) gestagen po několik dní :

/--- 1. cyklus ---/--- 2. cyklus --- /--- 3. cyklus ---/——

--- 4. cyklus ----------/ atd.

Dny :

-- AG -- 28/1 -- AG --- 28/1 -- AG --- 28/1 —

P -- 10/11 — AG -- 28/ atd.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití produktu, obsahujícího v kombinaci jednotlivé dávkové jednotky kompetitivního antagonisty progesteronu a jednotlivé dávkové jednotkz gestagenu pro jejich sekvenční, orální podáváni, přičemž každá jednotlivá dávková jednotka, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v množství, nevyvolávajícím potrat, pro výrobu léčiv pro ošetření endometriosy nebo leiomyomata uteri.
2. 2. Použití produktu podle nároku 1 . ve kerém je každá jednotlivá, kompetitivní antagonisty progesteronu obsahující, dávková jednotka vytvořena pro aplikaci jednou za den až jednou za týden.
3. 3. Použití produktu podle nároku 2 , ve kerém je kompetitivní antagonisty progesteronu obsahující dávková jednotka vytvořena pro aplikaci jednou za den.
4. 4. Použití produktu podle nároku 2 , ve kerém je kompetitivní antagonisty progesteronu obsahující dávková jednotka vytvořena pro aplikaci jednou za týden.
5. 5. Použití produktu podle nároku 1 , ve kerém je gestagen obsahující dávková jednotka vytvořena pro denní aplikaci na po sobě následující dny.
6. 6. Použiti produktu podle nároku 5 , ve kterém je obsaženo 2 až 12 dávkových jednotek gestagenu.

   Použití produktu podle nároku 6 , ve kterém jsou

   - 17 dávkové jednotky gestaenu obsažené sekvenčně od patnáctého dne nebo pozdějšího po první předpokládané dávkové jednotce kompetitivního antagonisty progesteronu.
7. 8. Použití produktu podle nároku 6 , ve kterém jsou dávkové jednotky gestaenu obsažené sekvenčně od osmnáctého dne nebo pozdějšího po první předpokládané dávkové jednotce kompetitivního antagonisty progesteronu.
8. 9. Použití produktu podle nároku 6 , ve kterém jsou dávkové jednotky gestaenu obsažené od jedenadvacátého nebo dvaadvacátého dne.
9. 10. Použití produktu podle některého z předcházejících nároků, ve kterém dávkové jednotky, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahují alespoň jednu sloučeninu ze skupiny zahrnující

   11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]- 17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486) ,

   11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-18 -methyl-

   -17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on ,

   11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17αβ-hydroxy-

   -17a-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estradien-3-on , llβ-p-methoxyfenyl-17β-hydroxy-17a-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on ,

   11β-(4-acetylfenyl-17β-hydroxy-17α-(prop-1-iny1)-4,9(10)-estradien-3-on ,

   19.Ιΐβ-přemostěné steroidy z ΕΡ-Α-0 283 428 .

   ΙΟβ-H-steroidy z EP-A-0 404 283 .

   11β-[(4-dimethylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropy1)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on (onapriston) ,

   11β,19-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on ,

   11β,19-(4-kyanofenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on ,

   11β,19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1 (Z)-eny1)-4-androsten-3-on , (6α,11β,17β)-11-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl-4’,5’-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2’(3 Ή-furan]-3-on .

   (11β,17α)-11-(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on a (7β,11β,17β)-11-(4-dimethylaminofenyl)-7-methyl-4’,5’-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2’(3 Ή-furan]-3-on .
10. 11. Použití produktu podle některého z předcházejících nároků, ve kterém každá dávková jednotka, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v množství 0,01 až 100 mg 11β-[(4-dimethylamino)-fenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy-propyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-onu (onapriston), 0,01 až 100 mg 11β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17α-propi_ny1-4,9(10)—estradien—3-onu (RU 486) , nebo biologicky

    - 19 ekvivalentní množství jiného kompetitivního antagonisty progesteronu.
11. 12. Použití produktu podle některého z předcházejících nároků, ve kterém každá dávková jednotka, obsahující gestagen, obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze skupiny zahrnující gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisteronacetát, norgestimát, desogestrel, 3-ketodesogestrel nebo jiný umělý nebo přírodní gestagen.
12. 13. Použití produktu podle některého z předcházejících nároků, ve kterém každá jednotlivá dávková jednotka, obsahující gestagen, obsahuje tento v množství 0,06 až 6,0 mg levonorgestrelu , 0,2 až 20 mg cyproteronacetátu , 0,03 až 3,0 mg gestodenu nebo 0,02 až 2,0 mg desogestrelu nebo množství jiného gestagenu, které je v účinku ekvivalentní těmto dávkám.