CZ209692A3 - Hiv protease inhibitor, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said inhibitor is comprised - Google Patents

Hiv protease inhibitor, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said inhibitor is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ209692A3
CZ209692A3 CS922096A CS209692A CZ209692A3 CZ 209692 A3 CZ209692 A3 CZ 209692A3 CS 922096 A CS922096 A CS 922096A CS 209692 A CS209692 A CS 209692A CZ 209692 A3 CZ209692 A3 CZ 209692A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
formula
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
CS922096A
Other languages
English (en)
Inventor
Marlys Hammond
Stephen Warren Kaldor
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/875,908 external-priority patent/US5508407A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ209692A3 publication Critical patent/CZ209692A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných soli, které inhibují proteasu zakódovanou virem lidské imunodeficience (HIV) typ 1 (HIV-1) a typ 2 (HIV-2). Tyto sloučeniny jsou užitečné pro předcházení infekce HIV, pro ošetřování infekce HIV a/nebo pro ošetřování následného získaného syndromu deficience imunity (AIDS) bud jako takové nebo ve formě farmaceuticky vhodných solí nebo jako účinné látky farmaceutických prostředků. Sloučeniny podle vynálezu se používá jako takové nebo ve směsi s jinými protivirově účinnými látkami, modulátory imunity, antibiotiky nebo vakcinami. Vynález se také týká způsobu ošetřování AIDS, způsobu prevence infekce HIV a způsobů ošetřování infekce HIV.
Dosavadní stav techniky
Retrovir, označovaný jako vir lidského nedostatku imunity (HIV) je příčinou komplexního onemocnění, označovaného jakožto získaný syndrom deficience imunity (AIDS) (Acquired Immune Deficiency Syndrome) a je členem rodu lentiviru retrovirů (Μ. A. G~nds, F. Worig-Sta ; 1 NR. C. Galo, Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III And Visna Virus, A Pathogenic Lentovirus, Science, 227, str. 173 1985, a P.Sonigo a N. Alizon a kol.,Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus, Cell, 42, str. 369, 1985). Komplexní onemocnění AIDS zahrnuje postupnou destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Vir HIV byl znám již dříve a byl označován jakožto LAV, HTTLV-III nebo ARV.
Společnou charakteristikou retrovirové replikace je post-translační zpracování prekursoru polyproteinů virálně zakódované proteasy pro generaci zralých virálních proteinů, potřebných pro virální uskupenmi a funkci. Přerušeni tohoto procesu se jevi jako možnost předcházení produkce normálně infekčního viru. Nezpracované strukturální proteiny byly rovněž pozorovány ve clonách neinfekčnich kmenů HIV, izolovaných od nemocných lidi.
Z výsledků se zdá, že inhibice HIV proteasy představuje schůdnou * cestu pro ošetřování AIDS a pro prevenci nebo ošetřování infekce HIV.
HIV genom zakodovává strukturální proteinové prekursory, známé jakožto gag a pol, které se zpracovávají na proteasu, reversní transkriptasu a endonukleasu/integrasu. Proteasa dále štěpí gag a gag-pol polyproteiny za vzniku zralých strukturálních proteinů virového jádra.
Značné úsilí je zaměřeno na omezování HIV strukturálními proteinovými prekursory, které se zpracovávají na retrovirální proteasu, reversní transkriptasu a endonukleasu/integrasu. Například současně používaný terapeutický AZT je inhibitorem virální reversní transkriptasy (H. Mitsuya, NS. Broder, Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 83, 1911, 1986).
Výzkumné úsili se zaměřuje na inhibitory HIV proteasy. Například evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 346847 se týká sloučenin, které jsou užitečnými inhibitory HIV proteasy.
Na neštěstí jsou četné známé sloučeniny spojeny s problémy toxicity, jsou biologicky nedostatečně přislupné nebo mají krátký poločas in vivo. Přes zjištěnou terapeutickou účinnost inhibitorů proteasy a dosud vynaložené výzkumné úsili neexistuje dosud použitelný terapeutický prostředek. Úkolem vynálezu je proto vyvinout nové inhibitory HIV proteasy, kterých by se mohlo používat při ošetřováni AIDS a které by nebyly spojeny s dosud známými nedostatky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je inhibitor proteasy obecného vzorce I tí tí
kde znamená
R cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,heterocyklickou skupinu, arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu
X vazbu nebo skupinu obecného vzorce (—CH2—)q, -O-(-CH2-)q, -(-CH2-)q-O- nebo -N(RS)(CH2-)on O, 1 nebo 2, q 1, 2, 3 nebo 4, skupinu arv 1 ovou nebo cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku, aminokyselinový vedlejší řetězec, nenasycenou heterocyklickou skupinu, nenasycenou heterocyklalkendiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkendiylovém podílu, alkyl aminokarbonylalkandiylovou skupinu vždy s 1 až 4 atony uhlíku v alkylovém a alkendiylovém podílu nebo skupinu obecného vzorce
-CH2-C(O)-NR4-X-R nebo -CH2-R
Y arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce
ř*
R5
5) -n-C(O)-nr4r4 ; R4
kde znamená
1 3, 4 nebo 5,
m vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2 nebo 3
P 4 nebo 5
R« vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu
s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkandiylovou skupinu
s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhliku, hydroxyalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovémm podílu, arylovou skupinu, heterocyklickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jeho solvát.
Tato skupina zahrhuje sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X vazbu nebo skupinu obecného vzorce (-CH2-)q , —O-(-CH-)q nebo -(R5)(CH2-)»nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl nebo jejich solvát.
Výrazem alkyl se zde vády míní, pokud není jinak uvedeno, skupina nebo podíl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-buty1ová a pokud je to uvedeno, jejich vyšší homology a isomery, jako jsou skupina n-pentylová, n-hexylová a 2-methylpentylová skupina. Výrazem alkoxy se zde vády míní alkylová skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaná přes atom kyslíku jakožto můstek: příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a isopropoxyskupina. Výrazem hydroxyalk>ndiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní dvoumocná alkylová skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaná na hydroxylovou skupinu příkladně se uvádějí skupina hydroxymethylová, hydroxyethylová, hydroxypropylová a hydroxybutylová skupina. Výrazem alky1aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina vzorce (-NH(Ci~C4alkyl)ová, kde má alkylový podíl uvedený počet atomů uhlíku. Výrazem dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní skupina vzorce (-N(Ci-C4alkyl)2)ová, kde má každý alkylový podíl, vždy na sobě nezávisle, uvedený počet atomů uhlíku. Výrazem cykloalkylová skupina se vždy mini nasycená cyklická skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku: příkladně se uvádějí skupina cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová.
Výrazem heterocyklická skupina se zde vždy míní nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní pětičlenná až sedmičlenná monocyklická skupina a stabilní sedmičlenná až desetičlenná bicyklická heterocyklická skupina, která je nasycená a obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a siry, přičemž atomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a atom dusíku může být popřípadě kvarternizován a je zahrnuta bicyklická skupina, ve které kterýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů je anelován na benzenové jádro. Heterocyklický kruh může být vázán na kterýkoliv heteroatom nebo na atom uhlíku, které poskytují stabilní strukturu. Heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo je substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu obecného vzorce -(CHs)q-R7, kde znamená q 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Výrazem nenasycená heterocyklická skupina se zde vždy míní nesubstituované nebo substituovaná stabilní pětičlenná až sedmičlenná monocyklická skupina a stabilní sedmičlenná až desetičlenná bicyklická skupina, která má jednu nebo několik dvojných vazeb a která sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo siry, přičemž atomy dusíku a siry mohou být popřípadě oxidovány a atom dusíku může být popřipadě kvarternizován a je zahrnuta bicyklická skupina, ve které kterýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů je anelován na benzenové jádro. Nenasycený heterocyklický kruh může být vázán na kterýkoliv heteroatom nebo na atom uhlíku, které poskytuji stabilní strukturu. Nenasycený heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo je substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhliku,dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)q-R7, kde znamená q 1, 2, nebo 4a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Jakožto příklady takových heterocyklických a nenasycených heterocyklických skupin se uvádějí skupina piperidinylová, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrrolodinylová, 2-oxoazepinylová, azepinylová, pyrrolylová,
4-piperidonylová, pyrro1idinylová, pyrazolylová, pyrazo1idinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, pyridylolová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolylová, osazolidinylová, isoxazolylová, isoxazolidinylová, morfolinylová, thiazolylová, thiazolidinylová, isothiazolylová, chinuklidinylová, isothiazolidinylová, indolylová, chinolinylová, isochino1inylová, benzimidazolylová, thiadiazolylová, benzpyranylová, benzothiazolylová, benzoazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, thienylová, benzothienylová, thiamorfolinylová, thiamorfolinylsulfoxidová, thiamorfolinylsulfonová, oxadiazolylová, triazolylová, terahydrochinolinylová a tetrahydroisochinolinylová skupina.
Výrazem arylová skupina se vždy míní nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substitruovaná naftylová skupina. Fenylový nebo naftalový kruh je nesubstituován nebo je substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodilu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)g-R7, kde znamená q 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxysk. .upinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodilu, aminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkyl aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Atomem halogenu se zde vždy míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
Symbol R3 zahrnuje nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu piperidinylovou a a nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu pyrrolidinylovou, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru, uvedeného při definováni symbolů R3 a R<>, které poskytují stericky realizovatelné stálé struktury.
Výrazem aminokyselinový postranní řetězec se vždy mini zvláštní atom nebo skupina, vázané na α-uhlíkový atom a tim také na karboxylovou skupinu a aminoskupinu. Tyto postranní řetězce jsou voleny z následujícihou souboru D a L:
alanin Ala arginin Arg asparagin Asn kyselina asparagová Asp cystein Cys glutamin Gin glutamová kyselina Glu glycin Gly histidin His isoleucin Ile leucin Leu lysin Lys methionin Met fenylalanin Phe prolin Pro serin Ser threonin Thr tryptofan Trp tyrosin Tyr valin Val
Výrazem skupina chrániči aminoskupinu se zde vždy mini substituenty aminoskupiny, běžně používané k blokování nebo chránění aminoskupiny za reakce jiných funkčních skupin příslušné sloučeniny. Jakožto příklady takových skupin, chránich aminoskupinu, se uvádějí skupina formylová, tritylová, ftalimidoskupina skupina trichloracetylová, chloracetylová, bromacetylová, a joda cetylová skupina, blokovací skupiny urethanového typu, jako jsou skupina benzyloxykarbonylová, 4-fenylbenzyloxykarbonylová, 2-methylbenzylkarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 4-f1uorbenzyloxykarbonylová, 4-chlorbenzyloxykarbonylová, 3-chlorbenzyloxykarbonylová, 2-chlorbenzyloxykarbonylová, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykarbonylová, 3-brombenzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 4-kyanobenzyloxykarbonylová,
2-(4-xenyl)isopropoxykarbony1ová, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonylová, 1,1-difenylprop-l-yloxykarbonylová, 2-fenylprop-2-yloxykarbonylová, 2-(p-tolyl)prop-2-yloxykarbonylová, cyklopentanyloxykarbonylová, l-methylcyklopentanyloxykarbonylová, cyklohexanyloxykarbonyl ová, 1-methyl cyklohexyl oxykarbonyl ová, 2-methylcyk1ohexanyloxykarbonylová, 2-(4-to1uy1 sulfony1)ethoxykarbony1ová,
2-(methyl sulfonyl)ethoxykarbonylová, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonylová, fluorfenylmethoxykarbonylová (FMOC), 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylová, allyloxykarbonylová, l-(trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxykarbonylová, 5-benzisoxalylmethoxykarbonylová, 4-acetoxybenzyloxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 2-ethinyl-2-propoxykarbonylová, cyklopropylmethoxykarbonylová, 4-(decyloxy)benzyloxykarbonylová, isobronyloxykarbonylová,
1-piperidyloxykarbonylová skupina a jako jsou podobné skupiny, skupina benzoylmethylsulfonylová, 2-(nitro)fenylsulfonylová, difenylfosfinoxidová a jako jsou podobné skupiny chránící aminoskupinu. Druh použité skupiny, chránící aminoskupinu, nemá rozhodující význam, pokud je taková derivatizovaná aminoskupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí na jiných místech reagující molekuly a pokud je selektivně odstranitelná ve vhodné chvíli bez narušení zbylé molekuly a jakékoliv jiné skupiny chránící aminoskupinu nebo jakýchkoliv jiných skupin, chránících aminoskupinu. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina t-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupina. Dalši příklady chráních skupin uvádí J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), J.G.W. McOmíe, vyd., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 2 a T.W. Greene
Protective Goups in Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické syntéze), John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, kapitola 7.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I máji alespoň tři asymetrická centra , označená hvězdičkou v dále uvedeném obecném vzorci IA
V důsledku těchto chirálnich center mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ve formě racemátů, racemických směsí a jednotlivých diastereomerů. Všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález rovněž farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I obecně neutrální, mohou mít určité sloučeniny podle vynálezu dostatečně kyseliný nebo alkalický chrakter nebo mohou mít jak kyselé tak alkalické skupiny, a proto mohou reagovat s četnými netoxickými anorganickými zásadami a netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných soli. Kyselinami, běžně používanými pro přípravu adičních soli s kyselinami, jsou anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodiková, jodovodiková, sírová a fosforečná kyselina a organické kyseliny, jako jsou například kyselina p-toluensulfonová, methansulfonové, áťavelová, p-brom-fenylsulfonová, karboxylové, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady takových farmaceuticky vhodných solí se uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát,propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, g-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1sulfonát, nafbalen 2-sulfonát a mandelát. Farmaceuticky výhodnými adičními solemi s kyselinami jsou soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková a s organickými kyselinami, jako je kyselina rmaleinová a methansulfonová.
Adičrd soli se zásadami se odvozují od anorganických zásad, jako jsou hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitaný amonné, alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Jakožto příklady zásad, vhodných pro přípravu solí podle vynálezu, se uváděj! hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, a uhličitan vápenatý. Zvlášť výhodnými jsou soli draselné a sodné.
Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu
X vazbu nebo skupinu obecného vzorce ~0-(-CH2-)q, —(—CH2—)q—O— n 1 nebo 2, q 1, nebo 2,
R1 arylovou skupinu,
R2 aminokyselinový postranní řetězec nebo nenasycenou hetecyklalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanovém podílu,
Y arylovou skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce
-C(O)-NR4R4 nebo -N(R5)C(O)-R& kde znamená
R4 R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo ; solvát.
Výhodnými jsou dále sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce
I, kde znamená
R arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu
X vazbu nebo skupinu obecného vzorce (-CHj-),, -(-CH3-)q-O- nebo -O-(CH2-)qn 1 nebo 2, q 1 nebo 2,
R1 arylovou skupinu,
R2 aminokyselinový postranní řetězec nebo nenasycenou hetecyklalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanovém podílu nebo skupinu obecného vzorce
-CH2-C(O)-N R4—X—R,
Y arylovou skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce
-C(O)-NR4R4 nebo -N(R3 )C(O)-R<kde znamená
R4 R5 a R* na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo - solvát.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X vazbu nebo skupinu obecného vzorce
-OCH2- nebo -CH2-0n 1
R1 fenylovou skupinu,
R2 skupinu vzorce
-CH2-C(O)-NH2
Y fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíkunebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich solvát.
kde znamená R4 na sobě nezávisle atom vodíku naho alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich solvát.
Vynález se také týká nové třídy meziproduktů, vhodných pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Tyto meziprodukty mají obecný vzorec II
R1
kde zna mená
R1 arylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
Rb atom vodíku nebo skupinu chrájici aminoskupinu,
Y arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu,
R3 skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce
1) -C(O)-NR4R4
4) -N-C(O) -R6 ;
R5
5) -N-C(O)-NR4R4 ; R4
kde , R5, Re>, 1 a p mají význam, uvedený u obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů.
Vynález se také týká způsobu přípravy ketonových meziproduktů obecného vzorce II, přičemž se a/ nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
kde R3 a Y mají význam, uvedený u obecného vzorce I, s alkyllithiem s 1 až 4 atomy uhlkíku v alkylovém podílu, nebo s lithiumdialkylamidovou zásadou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu bud v přítomnosti nebo v nepřítomnosti tetramethylalkylendiaminového katalyzátoru s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu v aprotickém rozpouštědle za získání odpovídajícího aniontu a b/ reakcí aniontu, získaného způsobem podle odstavce /a/ s amidem obecného vzorce
Rb
R1
OCH3 ,ch3 kde Rh a R1 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v aprotickém rozpouštědle, čímž se získá žádaný ketonový meziprodukt.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejích prekursory se připravují o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Především sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu R3 je vázána prostřednictvím karbonylové skupiny (skupina 1 až 3 v definování významu symbolu R3) se připravují způsobem podle schéma 1 a podle popisu k tomuto schématu 1.
Schéma 1
3-silnó zásaďa/katalyzátor
H O RJ Č>CH3 (Weinreb ův amid
5· redukce
6. -odstranění chránící skupiny
kde R, X, n, R1, R2 a Y mají shora uvedený význam u obecného vzorce I, Rt> znamená skupinu chránící aminoskupinu a R3a znamená skupinu 1 až 3 symbolu R3, definovanou u obecného vzorce I.
Podle schéma 1 se aktivuje vhodná arylkarboxylová kyselina nebo nenasycená heterocyklkarboxylová kyselina, takže se převádí v reakčním stupni 1 na odpovídající chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny reakcí s thionylchloridem, s thionylbromidem, s chloridem fosforitým, s bromidem fosforitým, s chloridem fosforečným nebo s bromidem fosforečným způsobem a za podmínek obecně známých pracovníkům v oboru. Chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny, získaný reakci 1, se může izolovat nebo se ho dále může používat pro reakci 2. Vhodné arylkarboxylové nebo nenasycené heterocyklokarboxylové kyseliny jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru.
Při reakci 2 se chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny nechávají reagovat s primárním nebo se sekundárním aminem obecného vzorce R3-H, kde R3 má význam, uvedený u obecného vzorce I, v nepolárním aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel v přítomnosti nebo v nepřítomnosti látky, vážici kyselinu, při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 25 ’C, čímž se ziská odpovídající amid. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí ethery a chlorované uhlovodíky, s výhodou diethylether, chloroform nebo methylenchlorid. S výhodou se reakce provádí v přítomnosti látky, vážící kyselinu, jako je terciární amin, s výhodou triethylamin. Amid, získaný při této reakci se může izolovat, nebo se může nechat dále reagovat, jak je ukázáno v reakc i 3.
V reakci 3 se amid nechává reagovat se silnou zásadou v přítomnosti katalyzátoru v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně -78 ’C až přibližně O ‘0, čimž se získá odpovídající aniont, který se nechává reagovat s Weinrebovým aminem v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně -60 až přibližně -40 °C, čimž se získá keton, který se může izolovat nebo přímo používat pro reakci 5. Jakožto vhodná zásada pro reakci 3 se uvádějí 1ithiumamidová zásada a alkyl 1ithiové zásady, s výhodou alkyl 1 ithiová zásada s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylamidová zásada vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Jakožto vhodná rozpouštědla pro reakci 3 se uvádějí ethery a výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran (THF). Jakožto vhodné katalyzátory pro reakci 3 se uvádějí tetramethylalkylendiaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a výhodným rozpouštědlem je tetramethylendiamin. V reakci 3 se používá přibližně dvou ekvivalentů aniontu na ekvivalent Weinrebova amidu.
V reakci 5 se keton redukuje za použití vhodného redukčního činidla v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně -25 až přibližně 25 ’C na odpovídajíc! alkohol. Jakožto vhodná redukční činidla pro tuto reakci se uváději borhydrid sodný, borhydrid lithný, diisobutylamoniumhydrid a natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, přičemž výhodným je borhydrid sodný. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou alkoholy, zvláště ethanol.
Reakci 6 je standardní reakce k odstraněni chránící skupiny z aminoskupiny za použití o sobě známých způsobů pro pracovníky z oboru, čimž se získá odpovídajíci amin, který se může izolovat nebo použít pro reakci 7.
Reakcí 7 je standardní kopulačni reakce, které se běžně používá pro syntézu peptidů, přičemž se amin nechává reagovat s karboxylovou kyselinou v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru a v přítomnosti kopulačního činidla. Vhodnými aprotickými rozpouštědly pro tuto reakci jsou tetrahydrofuran a dimethylformamid a zvláště směs těchto rozpouštědel, přičemž se reakce provádí při teplotě -30 °C až přibližně 25 °C. Pro tuto reakci se s výhodou používá katalyzátoru, přičemž výhodným katalyzátorem je hydroxybenzotriazo1. Jakožto přiklady vhodných kopulačnich činidel se uváději karbodiimidy, například NUÍP-diethylkarbodiimid, imidazoly, například karbonyldiimidazol a reakčni činidla, jako 1-hydroxybenzotriazolmesylát nebo N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochino1in (EEDQ). Kopulační reakce se provádí přidánim přibližně ekvimolárniho množství aminu do roztoku karboxylové kyseliny v přítomnosti ekvimolárniho množství nebo mírného nadbytku kopulačního činidla. Výhodným kopulačnim činidlem pro tuto reakci je dicyklohexylkarbodiimid. Kopulační reakci se získají sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich prekursory.
Nebo se dvojvazný pódii vzorce -(-NH-CHR2-C(O)-)-n může kopulovat s meziproduktem, získaným reakcí 6, a pak se může kopulovat se skupinou R-X-COOH, čimž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde n, R, X a R2 mají shora uvedený význam u obecného vzorce I. V takovém případě se reakční složka obecného vzorce Cbz-(-NH-CHR2-C(O)-)-nOH nechává reagovat s meziproduktem reakci 6 za standardních podmínek kopulační reakce, dobře známých pracovníkům v oboru a běžně používaných pro syntézu peptidů. Skupina, chránící aminoskupinu, Cbz je uvedena a je výhodná, může se však použit také jiných skupin a opět se odstraňuje standardními reakcemi k odstraněni chránící skupiny z aminoskupiny za podmínek, které jsou pracovníkům v oboru dobře známy, čimž se získá odpovídající meziprodukt s koncovou primární reaktivní aminoskupinou. Další kopulační reakce se provádí se sloučeninou obecného vzorce R-X-COOH opět za standardních kopulačnich reakčních podmínek, dobře známých pracovníkům v oboru a běžně používaných pro syntézu peptidů za získání sloučenin obecného vzorce I.
Kromě toho pro sloučeniny, kde X znamená skupinu obecného vzorce -N(R5)(CH2-)Β-, se aminový meziprodukt může nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce
R-(CH2)m-N=C=O čimž se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R, m a R3 mají význam, uvedený u obecného vzorce I. Isokyanátové reakční činidlo obecného vzorce
R-(CH2-)n-N=C=O pokud není obchodně dostupné, je připravitelné o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru. Reakce se provádí smícháním ekvimolární cho množství aminového meziproduktu s ekvimolárním množstvím nebo s mírným nadbytkem isokyanátového reakčního činidla. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně 15 až přibližně 35 ’C a s výhodou v inertní atmosféře, jako na19 přiklad v prostředí dusíku. Vhodnými aprotickými rozpouštědly pro tuto reakci jsou tetrahydrofuran a acetonitril. Reakci se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu obecného vzorce -N(R5)(CH;-)m-.
Používaný Weinrebwt.v , amid jakožto reakční složka při reakci 4 se připravuje reakcí aminokyseliny s chráněnou aminoskupinou s N-methoxy-N-methylaminem v a prostředku, vázajícího kyselinu, a s výhodou v přítomnosti emulgátoru nebo ve směsi ’C. Výhodným hydroxybenzotriazo1. Výhodnou látkou, vázající kyselinu, je přítomnosti katalyzátoru a kopulačního činidla v aprotickém rozpouštědle rozpouštědel při teplotě přibližně -25 °C až 25 katalyzátorem pro tuto reakci je triethylamin. Výhodným
N-metj__hyImorfo1in. Výhodným je ethyldimethylaminoWeinrebův amid, získaný při této před svým použitím při reakci 4 terciární alkylamin a především emulgátorem pro tuto reakci je kopulačním činidlem propylkarbodiimidhydrochlorid, reakci, se s výhodou isoluje podle schéma 1.
Kyselé reakční činidlo pro reakci 7, pokud není obchodně dostupné, se připravuje o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru.
Vhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou substituenty na aminoskupině běžně používané pracovníky v oboru k blokováni nebo ke chráněni aminoskupiny při reakci jiných funkčních skupin na sloučeniny shora definované. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina t-butoxykarbonylová (Boc) a benzyloxykarbonylová skupina (Cbz). Sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina symbolu R3 vázána prostřednictvím atomu dusíku (skupiny 4 až 6 v definici symbolu R3) se připravují způsobem podle schéma 2 a podle popisu k tomuto schématu.
silná zássde/
kde R, X, n, R1, R2 a Y mají význam, uvedený u obecného vzorce I a Rb znamená skupinu, chránící aminoskupinu, a R3b znamená skupinu 4 až é, definovanou v rámci symbolu R3 obecného vzorce I.
Podle schéma 2 se vhodný arylamin nebo nenasycený heterocklamin chrání po případě na aminoskupině v reakci 1 za standardních podmínek, dobře známých pracovníkům v oboru. Reakce 2 až 6 se provádějí v podstatě stejně, jako je popsáno v souvislosti se schéma 1 pro reakce 3 až 7. Podle schéma 2 je nutná další reakce, reakce 7, k odstraňováni chránící skupiny z aminoskupiny, zavedené v reakci 1. Jde o standardní reakci k odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, dobře známou pracovníkům v oboru. Například skupina Boc podle reakce 1, schéma 2, se odstraňuje za použití silné kyseliny, s výhodou trif1uoroctové kyseliny. Konečně v reakci 8 se meziprodukt acyluje vhodným chloridem kyseliny, isokyanátem nebo chlorformátem, s výhodou v přítomnosti látky, vázající kyselinu, jako je například triethylamin.
Nebo se dvoumocný pódii obecného vzorce -(NH-CHR2-C(O)-)nreakčního činidla pro reakci 6 může kopulovat na meziprodukt, získaný reakci 5 v podstatě tak, jak je popsáno v případě schéma 1, kde n a R2 máji význam, uvedený u obecného vzorce I. Kopulační reakce s reakčním činidlem obecného vzorce R-X-COOH, kde R a X máji význam, uvedený u obecného vzorce I, se může provádět dřivé nebo následně se zřetelem na acylační stupeň, reakci 8. V obou případech je nutné odstranění chránící skupiny z primární aminoskupin odpovidajiciho meziproduktu před kopulační nebo acylační reakci. K usnadnění odstraněni chránící skupiny ze žádaného primárního aminu, používané skupiny ke chránění aminoskupiny nemají být odstranitelné za v podstatě stejných podmínek. Takové odstraňování chránící skupiny se provádí standardními způsoby a za standardních podmínek pro takové reakce, dobře známých pracovníkům v oboru. Jak je shora popsáno pro schéma 1, kopulační reakce se sloučeninou obecného vzorce R-X-COOH, opět standardní kopulační reakce, se provádí za podmínek dobře známých pracovníkům v oboru a běžně používaných pro syntézu peptidů.
Jak shora uvedeno, týká se vynález rovněž opticky aktivních diastereomeů sloučenin obecného vzorce I.Takové opticky aktivní isommery se mohou připravovat ze svých případných opticky aktivních prekursorů shora popsanými způsoby nebo rozdělením racemických směsi. Takové rozdělení se může provádět v přítomnosti rozdělovačích činidel, chromatografií nebo opakovanou krystalizací nebo za určitého kombinováni těchto způsobů, což je pracovníkům v oboru známo. Další podrobnosti takového dělení popisuje Jacques a kol., Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley & Sons, 1981.
Sloučeniny, používané jakožto výchoz! látky pro syntézu sloučenin podle vynálezu jsou dobře známy a pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se syntetizovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se připravují zpravidla reakcí sloučenin obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím kyseliny nebo zásady nebo s jejich nadbytkem. Reakčni složky se zpravidla misí ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo benzen v případě adičních soli s kyselinou, nebo voda nebo alkoholy v případě adičních soli se zásadou a soli se zpravidla vysráži z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat odfiltrováním nebo jiným o sobě známým způsobem.
Kromě toho některé sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet solváty s vodou nebo s běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Následující přípravy a příklady blíže objasňuji způsoby syntézy. Příklady však vynález toliko objasňují a nijak jej neomezuj i.
Pokud neni jinak uvedeno, vztahuji se hodnoty NMR v příkladech na volnou zásadu sloučenin podle vynálezu.
V následujících přípravách a příkladech se používá pro teplotu táni, pro nukleární magnetická resonanční spektra, pro elektronová rázová hmototá spektra, pro desorpčni hmotová
V souvislosti zkratek: s t triplet, spektra, pro hmotová spektra v případě bombardování rychlými atomy, pro infračervená spektra, pro ultrafialová spektra; pro elementární analýzu, pro specifickou rotaci, pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografií a pro chromatografií v tenké vrstvě po případě následujich zkratek: t.t., n.m.r., m.s., f.d.m.s.
(field desorption mass spectra), f.a.b.m.s. (fast atom bombardment mass spectra), i.r., u.v., anal. o.r.(spécific rotatiom) HPLC a TLC. Uvádějí se toliko absorpční maxima pro i.r. spektra, která jsou zajímavá, nikoliv tedy všechna pozorovaná maxima.
n.m.r. spektry se používá následujících znamená singlet, d dublet, dd dublet dubletů, 'q kvartet, m multioplet,dm dublet multipletů, br.s a br.m škroký singlet, dublet, triplet a popřípadě mul tiplet.J znamená kopulačni konstantu v Hertz. DMSO-déznamená dimethylsulfoxid,ve kterém jsou protony nahrazeny deuteriem.
Spektra n.m.r. jsou získána za použití zařízeni Varian Associates EM—390 90 MHz nebo T-60 60 MHz, nebo Jeol FX-90Q 90MHz nebo Bruker Corp. 270 MHz nebo General Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny se vyjadřuji v hodnotách delta (části na milion odvozeno od tetramethylsilanú. Desorpčni hmoto „vá spektra pole (f.d.m.s.) se zjišťují za použití spektrometru Varion-MAT 731 majícího uhlíkové dendritové emitery. Elektronová rázová hmotnostní spektra (m.s.) se zjišťují za použití zařízení CEO 21-110 společnosti Consolidated Elecrodynamics Corporation. Infračervená spektra se zjišťují na zařízení Perkin-Elmer 281. Ultrafialová spektra se zjišťuji za použití zařízení Cary 118. Specifické rotace se zjišťuji za použiti zařízeni Perkin-Elmer Q-41. Chromatografie v tenké vrstvě se provádí na si1ikagelových destičkách E. Merck. Hodnoty teplot tání nejsou korigovány.
Příklady provedeni vynálezu
Příprava 1
Příprava (S)-N-methoxy-N-methyl-2-(N-fenylmethyloxykarbonyl)amino3-fenylpropanamidu
A. Do baňky s okrouhlým dnem o obsahu jeden litr se vnese 50,35 g /0,17 ml/ cbz-L-fenylalaninu v 600 ml methylenchloridu,/CH^Clg/·
Do tohoto roztoku se přidá 21,3 g /0,22 mol/ N,O-dimethylhydrexylaminu, 30 ml /22 g, 0,22 mol/ triethylaminu /TEA/, 29,6 g /0,22 mol/ l-hydroxybenztriaaol-hydrátu /HOBT/, a 37 ml /34 g, 0,34 mol/ N-methylmorfolinu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0. °C a přidá se 35;-5 g /0,19 mol/ l-/3-dimethylaminopropyl/-3ethylikarbodiimidhydrochloridu /EDO/ najednou. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a pak se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Roztok se pak zředí 900 ml hexanu a převede se do dělicí, nálevky,: kde se promyje dvakrát 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 500 ml 1M roztoku hydrogensíránu sodného a jednou 500 ml solanky, a vysuší se síranem sodným. Vysoušeči prostředek se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá viskozní bezbarvý olej; /56,89 g, 31% teorie/.
Za_7D +11»3r /c MeOH/.
IR /CHC13/ 3435, 3027, 3013, 1717, 1659,- 1507, 1455, 1392,
1231, 1051 cm1.
MS /ED/ m/e 342 /M+/, 342/100/.
Analýza pro Gi9H22N2°4 vypočteno: C 66,65 & 6„48 N 8,18 nalezenot G 66,58 H6,59 N! 8,20
Příprava 2
Příprava pentafluorfenylesteru chinaldové kyseliny
A. Do baňky s okrouhlým dnem s jedním hrdlem^ vysušené v pícce se vnese 15,0 g chinaldové kyseliny /86,6 mmol/, 20,8 g pentafluorfenoiw./113 mmol/, a 200 ml tetrahydrof uranu. Suspenze se míchá a najednou se přidá 18,3 g EDO /95,3 mmol/. V intenzivním míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu dvou hodin za vytvoření kaučukovíté sraženiny na dnu baňky. Roztok se od kaučukovité hmoty slije a kaučukovitá hmota se promyjje dichlormethanem· Spojené organické vrstvy se zředit hexanem a promyjí se jednou 50 ml O,1N roztokem hydrogensiranu sodného, dvakrát 50 ml 1N uhličitanu draselného a jednou 50 ml solanky. Organická vrstva se vysuší síranem sodným,, zfiltruje ae a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bledě růžová pevná hmota. Pevný produkt se rozpustí v 30 ml hořkého hexanu. Roztok se nechá ochladit na teplotu, místnosti a pak na
- 25 teplotu 0 °C v průběhu 1,5 hodin. Žádaný produkt se oddělí filtrací jakožto bezbarvé jehlice /21,6 g, 73 % teorie/.
1H NMR /300 MHz, CDC13/ d 7,73 /t, J = 7,5 Hz, ÍH/, 7,86 /t, J = 7,9 Hz, ÍH/, 7,95 /d, J = 8,2 Hz, 1H/, 8,29 - 8,42 /m, 3H/.
IR /CHC13/ 3035, 2997, 1763, 1522» 1285, 1068, 998,
842 cm1.
Analýza pro CigHgNOgF^ vypočteno; C 55,65 H 1,78 N 4,13 nalezeno: C 56,66 H 1,77 K 4,12
Příprava 3
Příprava /S/-2-/2-Ni-chinolinylkarboxy/-2,4-diamino-l, 4-butandiové kyseliny
B. Do baňky s kulatým dnem. o obsahu, jeden litr se vnese
17,9 g pentafluorfenylesteruchinaldové kyseliny /51,2 mmol/, 6,99 g L-asparaginmonohydrátu /46,6 mmol/', 15,7 g hydrogenuhliči tanu sodnéh© /186 mmol/, 265 ml vody a 219 ml dioxanu. Získaná suspenze se intenzivně míchá přes noc při teploiě místnosti, při Čemž; se v průběhu; této doby více než 90 % reakční směsi solubilizuje. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu; k odstranění dioxa nu a získaná vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 2Nhydrogensíranem sodným. Vodná vrstva se pak. extrahuje třikrát 60 mlsy stému 3 : 1 chloroform /CHC13/ /isopropanol/ i-PrOH/. Spojené organické vrstvy se promyjí jednou 50 ml solanky a vysuší se síranem sodným. Vysoušeči činidlo se odfiltruje» načež se filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá bezbarvá,, látka, která se promyje 500 ml diethyletheru. a 250 ml horkých hexanů k odstranění zbytkového pentafluorfenolu. Získaná pevná látka se vysuší při teplo/tě 80 °C ve vakuové pícce v průběhu tří hodin, čímž se získá žádaný produkt v množství 10,61 g /79 % teorie/. /~a_7D +16,54* /c 1,01, DMSO/.
NMR /300 MHz, DMSO-Dg/ d 2,68 /dd, J - 16,0, 4,9 Hz;, ÍH/,
2,81 /dd, J = 16,0, 5,7 Hz, ÍH/, 4,74 - 4,81 /m, ÍH/, 6,96 /s, ÍH/, 7,70 /t, J = 7,5 Hz, ÍH/, 7,85 /t, J = 7,5 Hz, ÍH/,
8,05 - 8,19 /m, 3H/, 8,56 /d, J = 8,5 Hz, ÍH/, 9,12 /d, J =
8,6 Hz, ÍH/, 12,8 /s, ÍH/.
IR /KBr/ 3385, 3367, 3216, 1171, 1662, 1523, 1499, 1427,
- 26 780, 592 cm“1.
MS /FD/ m/e 288. /M+/, 288/100/.
Analýza pro C14H13N3°4 vypočteno: 0 58,53 H 4,56 N 14,63 nalezeno: C 58,80 H4,57 N 14,56:
Příklad 1 /“1S-/1R*, 4R*, 5SM/_7-íí-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexy/-2-chinolinylkarboxamid
Pří p ra va N-t-buty1-2-methylbenzamidu
Do tříhrdlé banky s kulatým dnem. o obsahu 3 litrů,, vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a vstupem pro dusík, se vnese 139,2 g /Q,9 mol, 1,0 ekv./o-toluoylchloridu ve 1200 ml methylenchloridu /CHgGlg/ při teplotě 25 °C za provádění dusíku. Po. rozpuštění se míchaný roztok za statické atomosféry ochladí na 0 °C v lázni ledu a soli a po kapkách se přidá v průběhu 30 minut 180,0 g triethylaminu /1,8 mol, 2,0 ekv./ za použiti dávkovači nálevky. Bezprostředně po přidání se po kapkách v průběhu 1,5 hodin přidá triethy lamin., roztok; 73,14 g /1,0 mol, 1,1 ekv./ t-butylaminu v methylenchloridu /200 ml/. Když- je přidáváni ukončena>„ nechá se reakční směs ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2,5 hodin. Pak se přidá 300 ml vody do reakční směsi a směs se vlije do dělicí nálevky,, obsahující 1500 ml vody. Organická vrstva se promyje dvakrát 150 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, jednou 150 ml 1,ON kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 250 ml solanky. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým,, zfiltruje
- 27 se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá ve formě bílé pevné látky 167,6 g /97 % teorie/ o teplotě tání 77 až 78 °C.
NMR /300 MHz, CDCiy d 1,41 /s, 9H., -C/CH3/3/, 2,4l· /s, 3H, ΑγΟΗ3/, 5>54 /br 1H> -NH/, 7,13 _ 7,3O aromatické/.
IR /CHC13/ 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510,, 1484, 1452,
1393, 1366» 1304» 1216» 876 cm”1.
MS /FD/ m/e 191 /M+/, 191 /100/.
Analýza pro C12H17N0: vypočteno:. C 75,35 it 8,76 N 7,32 nalezeno: C 75,10 H 9,11- N, 7,20
Příprava /S/-N.-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3fenylmethyl-2-oxopropyl/benzamidu
Roztok 7,0 g /36,5 mmol/ N-t-butyl-2-methylbenzamidvu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu /THF/ se připraví v atmosféře dusíkui v hruškovité nádobě o obsahu 500 ml,., vysušené v pícce a vybavené kaučukovou přepážkou. Do tohoto roztoku se injekční stříkačkou přidá 12,1 ml /9,3 g, 80,3 mmol, 2,2 ekv./ N,N,N*,N*-tetraměthylethylendiaminu /TMEDA/. Roztok se ochladí na teplotu -78 °G a po kapkách se injekční stříkačkou přidává 55,9 ml sek.-butyllithla takovou rychlostí, aby vnitřní teplota reakční směsi nestoupla nad -60 °C. Diahionový roztok; se nechá míchat po dobu jedné: hodiny při teplotě -78 °C a pak se kanýlou přidá roztok 5,00 g /14,6 mmol/ /S/-N-má thoxy-N-methyl-2-/N-fenylmethyloxykarbonyl/amino3-fenylpropanamidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. /připravený v prostředí dusíku^ ve zvláštní baňce s kulatým dnem o obsáhni 100 ml·,, vysušené v pícce/, přičemž se stále udržuje reakční teplota pod -65 °C. Jakmile je přidávání ukončeno;, nechá se reakční! směs ohřát na teplotu -20 °C a zchladí se přidáním 20 ml nasyceného; roztoku chloridu amonného. Reakční směs se pak zředí 200 ml diethyletheru /EtgO/ a převede se do dělicí nálevky, kde se vrstvy oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát 200 ml vody,, jednou.
200 ml 0,2N roztoku hydrogensíranu sodného»» jednou 150 ml solanky a pak se vysuší síranem sodným. Vysoušeči činidlo se odfiltruje a filtrát se zahusti ve vakuu, čímž se získá bezbarvý olej» který se čistí bleskovou chromatografií za použití systému 3 : 1 metnylenchlorid/ethylacetát /EtOAc/. Produkt se izoluje ve formě bezbarvé pěny /6,08 g, 88 % teorie/.
/~a_7D -289,26.* /c. 0,12 MeOH/.
NMR /300 MHz, CDCl-j/ d 1,38 /sr 9H, -C/CH.3/3/, 2,99 /dd, «I = 15, 6 Hz, 1H/, 3,24 /dd, J = 15, 6 Hz, 1H/, 3.89 /d, J =
- 18 Hz, 1H/, 4,16./d, J = 18 Hz, 1H/, 4,72 /dd, J = 15, 6 Hz,
1H/, 5,00 - 5,09 /m, 2H/, 5,56 /d, J = 6 Hz, 1H/, 5,93 /široké s, 1H/, 7,03 - 7,40 /m, 14H, aromatické/.
IR /CHC13/ 3431, 3027, 2012, 2973, 1713,, 1658, 1511., 1454,
1383, 1366, 1307, 1231, 1046. cm'1.
MS /FD/ m/e 472 /M+/, 218/100/.
Analýza pro C29ff32N2O4 vypočteno: O 73,70 H 6,82 N 5,93 nalezeno: C 73,41 H 6,98 N; 5,83
Příprava /”R~/RX» Ss/_7-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-fenylme thyl-2-hydroxypropyl/benzamidu
Roztok 6,96 g /14,7 mmol/ /S/-N-1-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-fenylmethyl-2-oxopropyl/benzamidu ve 200 ml absolutního ethanolu se připravuje v bance s okrouhlým dnem. o obsahu. 500 ml v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se přidá najednou 2,78 g borhydridu sodného /NaBH^/ /73,5 mmol/. Reakce je zpočátku mírně exotermní a směs se rychle ochladí opět na teplotu*místnosti.
Roztok se míchá při teplotě místnosti a monitoruje se chromatografií v tenké vrstvě. Ethanolový roztok se zředí 200 ml. ethylacetátu* a po kapkách se přidá: 20 ml nasyceného, roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se pak promyje jednou; 150 ml IN kyseliny chlorovodíkové, jednou 100 ml nasyceného, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 100 ml solanky. Roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého, tlaku, čímž se získá bezbarvý olej /6,4 g, 93 % teorie* kterým je : 1 směs diastereomerů podle 1H NMR. Hlavní, žádaný diastereomer se izolujme bleskovou chromatografií s gradientem 49 : 1 až 9 : 1 ethylacetát/methylenchlorid /5,12 g, 74 % teorie/.
/~a_7D +10,38* /c 0,10, MeOH/.
jíí NMR /300 MHz, CDCl-^/ d 1,40 /s, 9H, -C/CHyy, 2,79 /dd,
J » 12, 3 Hz, 1H/, 2,90 - 2,98; /m, 2H/„ 3,04 /44, J = 12, 3 Hz,
1H/, 3,70-3,81 /m, 1H/, 3.97 /m, 1H/, 4.96-5,08 /m, 2H/, 5,10 /d, J = 9 Hz, 1H/, 5,88 /d, J = 6 Hz, lH/„ 5,93 /s, 1H/, 7,13 - 29 7,42 /m, 14H/·.
IR /CHC13/ 3431, 3028, 3012, 2971, 1773,. 1643, 1515, 1454,
1367, 1229, 1028 cm“1.
MS /FD/ a/e 475 /m7, 475 Λ00/.
Analýza pro CggH^NgO^ vypočteno: C 73,39 H 7,22 N 5,99 nalezenou C 73,12 H 7,48 N: 5,62
Příprava /“R-ZR*, Ss/_7-N-t-butyl-2-/3-amino-2-hydroxypropyl/benzamidu
Roztok 41,0 g /“R-/R*, SX/_7-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-fenylmethyl-2-hydroxypropyl/benzamidu /120 mmol/ ve 150 ml absolutního.; ethanolu se připraví a podrobuje se hydrogenacii na 10% palladiu na uhlí /500 mg/ v Parrově třepačce. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 31,1 g /96 % teorie/ lehce žluté pěny. Pěna se kopulujte bez dalšího čištěníí na /S/-2-/2-N-chinolinylkarboxy/-2,4-diamino-l,4butandioovou kyselinu,.
/“a_7D +34,68* /c 1,0, Me OH/..
*H NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46 /s, 9H/, 2,71 /dd„ ď = 13,7, 9,5 Hz, lH/„ 2,84 /dd, J = 13,3, 2,51 Hz, 1H/, 2,95 - 3,06 /a, 2H/,: 3,23 3,29 /a, 1H/, 3,84 - 3,90 /a, 1H/, 6,23 /s, 1H/, 7,19 - 7,37 /m,
12H/.
IR /CHC13/ 3440„ 3382, 3C07,. 2970,? 2934, 1643, 1516, 1454,
1367, 1213 cm1.
MS /FD/ m/e 341 /M+/, 341/100/.
Příprava /“lS -/1R*,4R*, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoeth.yl/-2-oxo3-aza-4-fenylmethyl-5~hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fe ny1/he xy1/-2-chino1inylkarboxami du
Roztok 500 mg /“R-ZR3*, S*/_7-N-t-butyl-2-/3-amino-2-hydroxy propyl/benzamidu /1,46 mmol/ v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se připraví v jednohrdlé baňce s okrouhlým dnem o obsahu 50 ml. Do tohoto; roztoku se přidá 443 ag /S/-2-/2-N-chinolinylkarboxy/2,4-diamino-l,4-butandioové kyseliny /1,54 mmol/, 208 mg HOBT . SLO /1,54 mmol/, a 1,75 ml bezvodého tetrahydrofuranu /právě do
- 30 získání homogenního roztoku. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C v lázni ledu a acetonu a najednou se přidá 309 mg dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/ /1,50 mmol/. Směs se míchá v prostředí dusíku při te?lotě -10 °C po dobu 20 minut a pak při teplotě O °C po dobu jedné hodiny. Míchaný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc, přičemž se začně vysrážet dicyklohexylmočovina. Míchá se přes noc, reakční směs se ochladí na O °C a zfiltruje se k odstranění sraženiny. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje jednou 20 ml vody, jednou 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jednou 15 ml 5% kyseliny octové a jednou 20 ml solanky. Organické vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaná pěna se čistí radiální chromatografii /1,0 mm destička, 1 - 10 % gradient methano^methylenchlorid/, čímž se získá 487 g /55 % teorie/ žádaného produktu jakožto.; jednotného diastereomerů podle stanovení 300 MHz 1H NMR.
+11,93· /c 0,10, MeOH/ •‘H NMR. /300 MHz, CDGiy d 1,46- /s, 9H, -C/CH^/, 2,71 /dd,
J = 15, 6 Hz, 1H/, 2,81 - 3,01 /m, 4H/, 3,07 /dd, J - 15, 3 Hz, 1H/ 3,75 - 3,78 /m, 1HZ, 4,28 - 4,32 /m, 1H/, 4,95 /dd, J = 12/, 6 Hz, 1H/, 5,74 /široké s, 1H/, 6,19 /široké s, 1H/, 6,32 /široké s,
1H/, 6,90 /t, J = 6 Hz, 1H/, 7,01 /t, J - 6 Hz, 1H/, 7,08 7,38 /m, 6H/, 7,64 /t, J = 6Hz, 1H/, 7,79 /t, J = 9 Hz, 1H/,
7,80 /d, J = 6 Hz, 1H//, 8,17 - 8,31 A, 3H/, 9,22 /d, J = 9 Hz, 1H/.
13C NMR /75,4 MHz, CDGl-^/ d 28,7/; 35,3; 37,1; 37,2; 50,1;
52,1; 53,5; 55,9; 74,8; 118,7; 126,0; .127,0; 127,6;
128,2; 129,3; 129,4; 130,0; 130,2; 130,3; 130,9; 137,4;
137,5; 138,2; 146,5; 148,8;: 164,6; 170,4; 170,5.
IR /CHCiy 3428, 3411, 3359, 3012, 2975, 1681, 1601, 1565
1518, 1499, 1454, 1428, 1395, 1367, 1231, 1047 cm“1.
MS /FD/ m/e 610 /M+/, 221/100/.
Analýza pro C35H39N5°5 vypočteno: C 68,95 Ht 6,,45 H 11,49 nalezeno: 068,76 H6,55 H. 11,49
- 31 Příklad 2 £1S-/1RM, 4R*, 5S3í/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmeth.yl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/-4methylfenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Příprava N-t-butyl-2,5-dimethylbenzamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát se získá žádaný pro dukt /67,2 g/ /67 % teorie/ o teplotě tání 80 až 82 °C.
^NMR /300 MHz, CDCiy d 1,44 /s, 9H, -C/CB^/y, 2,29 /s, 3H/, 2,36 /s, 3H/, 5,58 - 5,46 /široké s, 1H/, 7,06 /s, 2H/, 7,10 /s, 1H/
IE /CHGiy 3430,, 3009, 2970, 2928, 2871, 1662, 1551, 1453
1355,, 123Ů cm1.
MS /FD/ m/e 205 /M*/, 205/100/.
Analýza pro °13H19NO vypočteno:; C'76,05 H 9,33 H. 6,82 nalezeno: C 76,30 EL 9,60 EE 6,83
Příprava /S/-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylme thoxykarbonyl/amino-3fenylme thyl-2-oxopropyl/-5-me thylbenzamidu žádaná sloučenina se připravuje způsobe podle příkladu 1. Bleskovou chromatograf!í se systémem 20 až 50% ethylacetát/hexan se získá žádaný produkt /6,31 g/ jakožto keton /89 % teorie/ ve formě krystalické pevné látky.
Z“a_7D -25,74* /c 0,30, MeOH/.
ΧΗ NMR /300 MHz, CDCiy d 1,38. /s, 9H/, 2,32 /s, 3H/„ 2,98 /dd, 14, 8 Hz, 1H/, 3,22 /dd, J = 14, 5 Hz, lH/„ 3,93 /d,
J s 18 Hz, 1H/,. 4,10 /d, J = 18 Hz, 1H/, 4,65 - 4,76 /m, 1H/,
5,00 - 5,10 /m, 2H/, 5,58 /d, J = 6,7 Hz, lH/„ 5,94 /s,. 1H/,
6,92 /d, J = 8 Hz, 1H/, 7,09 - 7,39 /m, 12H/.
IR /CHCiy 3481, 3029,, 3012 , 2972, 1713, 1656, 1496,
1454, 1236, 1045 cm1.
MS /FD/ m/e 486 /M+/, 486 /100/.
- 32 Analýza pro G3oH34N2°4 vypočteno: C 74,05 H 7,04 N 5,76 nalezeno: C 73,99 H 7,28 N 5,65
Příprava /R-/R*, Si£/_7-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-fenylmethyl-2-hydroxypropyl/-5-methylbenzamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 2 až 50 % ethylacetát/hexan se získá žádaný alkohol /4,84 mg, 82 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
/a_7D +10,31* /c 0,58, MeOH/.
NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46 /s, 9H/, 2,32 /s, 3H/„ 2,76 /d,
J = 15 Hz, 1H/, 2,85 - 2,95 /m, 2H/, 3,04 /dd„ J = 15, 5 Hz,
1H/, 3,67 - 3,74 /m, 1H/, 3,92 - 4,05 /m, 1H/, 4,92 - 5,14 /m, 3H/, 5,86 /d, J = 7 Hz, 1H/, 5,91 /s, 1H/, 7,03 - 7,40 /m,
13H/.
IR /CHC13/ 3431, 3274, 3027,, 3012, 2970,, 1713, 1643,
1514, 1496, 1454, 1367, 1224,, 1039, 910 cm1.
MS /FD/ m/e 489 /M+/, 205 /100/.
Analýza pro G3oH36N2°4 vypočteno: C 73,74 H 7,43 N 5,73 nalezeno: C 73,55 H7,5O NT 5,96
Příprava /“R-ZR*, Sx/_7“N-t-butyl-2-/3-amino-2-hydroxypropyl/5-me thy 1 be nzami du
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Koncentrací surového filtrátu se získá aminoalkohol /4,2 g, 89 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny,; která se přímo používá v dalším, stupni, bez jakéhokoliv čištění.
Příprava /“1S-AR*, 4R*, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5“bydroxy-6-/2-A~t-butylamino-l-oxome thy1/-4-me thylfeny1/hexy 1 /-2-ch ino1inyIkarboxamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkla- 33 du 1. Bleskovou chromatografií se systémem 2 až Q% methanol/dichlormethan se získá žádaný produkt /2,00 £/ /80 % teorie/ /čistota větší než 90% podle 1R NMR/. Dalším čištěním produktu reverzní fázovou preparativní chromatografií se získá 1,95 g /74 % teorie/ analyticky čistého produktu.
<“a_7D +28,57* /c 0,10, MeOH/.
1H NMR /300 MHz, CDCiy d 1,43 /s, 9H/, 2,30 /s, 3H/, 2,63-3,05 /m, 6H/, 3,65 - 3,76 /m, 1H/, 4,22 - 4,35 /m, 1H/, 4,89 - 4,97 /m, 1H/, 5,51 /s,~ 1H/, 5,82 - 5,88 /široké s, 1H/, 6,09 /s,lH/,
6,20 /s, 1H/, 6,84 - 7,24 /m, 10H/, 7,63 /t, J = 7,5 Hz, 1H/,
7,78 /t, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,85 /d, J = 8Hzř 1H/, 8,19 /t, J =
8,4 Hz, 1H/, 8,28 /d, J = 8,4 Hz, 1H/, 9,20 /d, J = 8,1 Hz„ 1H/.
IR /CHCiy 3410, 3022, 3013, 1674,, 1519, 1497, 1454, 1428,
1367, 1210,, 1047, 910 cm1.
MS /FD/ m/e 624 /M+/, 234/100/.
Analýza pro °36α41Η5θ5 vypočteno: C 69,32 H 6,63 H 11,23 nalezeno: C 68,73 H 6,76 Ν'11,07
Příklad 3 /“1S-/1R*, 4R*, 5SX/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/-3-methylfenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Příprava N-t-butyl-2,6-dime thylbenzamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Pře« krystalováním ze systému hexan/ethylácetát se získá žádaný produkt /42,3 g/ /75 % teorie/ o teplotě tání 134 až 136: °C.
1H. NMR /300 MHz, CDCiy d 1,45 /s, 9H, -C/CHy^/, 2,32 /s, 6H, x o-CH3/, 5,45 /široké s, 1H, -NH/, 6,98 /d, J - 6Hz, 2H, m-ArH/, 7,12 /t, J = 9 Hz, 1H, p-ArH/.
IR /CHCI,/ 34 26, 3009, 2970, 2929, 1663,- 1508, 1452, 1360,
1213 cm“ .
MS /FD/ m/e 205 /M+/, 205/100/.
- 34 Analýza pro C^H^NO vypočteno: C 76,05 nalezeno: 0 76,35
H 9,33 N 6,82 H. 9,53 N 6,80
Příprava /S/-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3fenylmethyl-2-oxopropyl/-6-me thylbenzamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 10 až 100% ethylacetát/hexan se získá 2,28 g ketonu /80 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
-17,00* /c 0,10, MeOH/.
XH NMR/300 MHz, CDCiy d 1,37/2,, 9H„ t-Bu/, 2,33 /s, 3H, o-Me/,
2,98 /dd, J = 15, 6 Hz, 1H, PhCHgCH/, 3,15 /dd, 15, 6 Hz, 1H, PhCHgCH/, 3,73 /d, J = 15 Hz, 1H, ArCH2CO/„ 3,84 /d, J = 15 Hz, 1H, ArCHgCO/,. 4,70 /dd» ď = 15,6 Hz, 1H, ArCHgCH/, 4,98 5,02 /m, 2H, PfaCHgO/, 5,45 /d, J = 9 Hz, 1H, -NHCH/, 5,94 /s,
1H, -NHt-Bu/, 6,81 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,06 - 7,31 /m, 12H, ArH/. IR /CHC13/ 3423, 3030, 3012, 2968, 1713, 1659, 1507,
1455, 1393, 1367, 1305, 1229, 1218, 1045 cm’1.
MS /FD/ m/e 487 /M+/, 337 /100/.
Analýza pro C3oH34N2°4 vypočteno: C 74,05 H. 7,04 N 5,76 nalezeno: C 72,44 H 6,82 N 5,54
Příprava /~R-/R*, Ss/-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-f eny lme thyl-2-hydroxypropyl/-6-me thylbenzamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem. 2 až 50% ethylacetót/dichlor methan se získá alkohol /852 mg, 85 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
2X7D “4,95* /c 0,10, MeOH/ XH NMR /300 MHz, CDCiy d 1,45 /s, 9H, t-Bu/, 2,35 /s, 3H, o-CH3/, 2,68 - 2,94 /m, 4H, ArCH2CO, PhCH2CH/, 3,76 - 3,82 /m, 1H/, 3,92 - 4,04 /m, 1H/, 4.93 - 5,03 /m, 2H, PhCH20/, 5,20 /d, J = 6 Hz, 1H, -NR nebo OH/, 5,85 /s, 1H/, 7,04 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,19 - 7,31 A, 13H, ArH/.
- 35 IR /CHCiy 3424, 3012, 2967, 1714, 1642, 1512, 1454, 1230,
1028, 910 cm”1.
MS /FD/ m/e 489 /M*7, 489/100/.
Analýza pro C3oH36N2°4 vypočteno: C 73,74 H 7,43 N 5,73 nalezeno: 074,02 H 7,57 H 5,79
Příprava /~R-/RX, S3í/—7-N-t-butyl-2-/3-amino-2-hydroxypropyl/6-methylbenzamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příklgdu 1. Zkoncentrováním surového filtrátu se získá aminoalkohol /282 g, 82 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny, které se používá v dalším stupni přímo bez čištění.
Příprava /~13-/1ΗΧ, 4R*, 5SSť/—7”N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/-3-me thylfeny l/hexyl/-2-chinolinylkarboxamiáu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 3% methanol/dichlormethan se získá, žádaný produkt /122 mg/ /24 % teorie/ o čistotě větší než 95 % podle NMR/.
zTa-7D +7,38· /c 0,054, MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CLCiy d 1,44 /s, 9H, t-Bu/, 2,32 /s, 3H, o-CR^/, 2,64 - 2,96 /m, 3H, PhCH2CH a ArCHCO/, 3,00 /dd, J = 9,
Hz, 1H, PhCH2CH/, 3,73 - 3,85 /m, 1H/, 4,15 - 4,28 /m, 1H/,
4,83 - 4,97 /m, 1H/, 5,62 /s, 1H/, 6,10 /s, 1H/, 6,29 /s, 1H/, 6,86 - 7,25 /m, 7H, ArH/, 7,62 /t, J = 6 Hz, 1H/, 7,77 /t, J =
Hz, 1H/, 7,86 /d, J = 9 Hz, 1H/, 8,13 - 8,29 /m, 2H/, 9,14 /d, J = 6 Hz, 1H/.
IR /CHC13/ 3413, 3017, 1681, 1595, 1520, 1500, 1455,
1428, 1368, 1209, 910 cm’1.
MS /FD/ m/e 624 /M*/, 624/100/.
Analýza pro <36Η4ΐΝ5°5 vypočteno: C 69,32 H 6,63 N 11,23 nalezeno: C 68,73 H 6,76· N. 11,07
- 36 Příklad 4 /“1S-/1BM, 4Rm, 5S3t/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4~ fenylme thyl-5-hydroxy-6-/l-/l-t-butyl~amino-l-oxomethyl/-2naftyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Příprava N-t-butyl-2-methyl-l-naftylamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1.
Překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát se získá žádaný produkt /20,99 g/ 68 % teorie/ o teplotě tání 124 až 126 °C ve formě bezbarvých jehlic.
NMR /300 MHz, CDC13/ d 1,54 /s, 9H, t-Bu/, 2,50 /s, 3H/„ 5,50 5,65 /široké s, 1H/, 7,23 - 7,54 /m, 3H/, 7,74 /d, J = 10 Hz,
1H/, 7,78 /d, J - 10 Hz, 1H/, 7,8? /d, J = 10 Hz„ 1H/.
IR /CHCiy 3424, 3010* 2969, 1660,., 1512, 1503, 1454, 1366,
1291, 1263, 1221 cm1.
MS /FD/ m/e 241 /M*/, 241/100/.
Analýza pro C^gH^^NO vypočteno: 079,63 H 7,94 N 5,80 nalezeno: C 79,90 H 8,11 NT 5,76.
Příprava /S/-N-t-butyl-2-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-fenylme thy1-2-oxopropy1/-1-naf ty lamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 10 až 30 % ethylácetát/haxan se získá 7,43 g /86 % teorie/ ketonu ve formě bezbarvé pěny. ZX7D -6,86* /c 0,10, MeOH/.
NMR. /300 MHz, CDCl-j/ d 1,45 /s, 9H, t-Bu/, 3,03 /dd, J » 15,
Hz, 1H/, 3,18 /dd, J » 15, 5 Hz, 1H/, 3,91 /d, J = 16. Hz, 1H/, 4,04 /d, J « 16 Hz, 1H/, 4,70 - 4,80 /m, 1H/, 4,94 - 5,06 /m,
2H/, 5,41 /d, J = 8 Hz, 1H/, 6,12 - 6,20 /široké s, 1H/, 7,10 7/,3a /m, 11H/,. 7,42 - 7,58 /m, 2H/, 7,76 - 7,85 /m, 2H/, 7,93 /s, J = 9 Hz, 1H/.
IT /CHCiy 3420, 3029,- 3012, 2970, 1713, 1658,, 1505, 1455,
1367, 1232, 1045 cm”1.
MS /FD/ m/e 522 /M+/, 522/100/.
Analýza pro C^H^N^ vypočteno: G 75,84 H 6,56 N 5,36 nalezeno: O 75,56 H 6,74 N 5,17
Příprava /R-ZR^, Sií/__7-N-t-butyl-2-/3_/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-fenylmethyl-2-hydroxypropyl/-l-naftylamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu L. Bleskovou chromatografií se systémem. 2 až 10% ethylacetát/dichlormethan. se získá 5,50 g /74 % teorie/ žádaného alkoholu jako diastereoisomeru ve formě bezbarvé pěny.
/”a_7D +11,85* /c 0,20, MeOH/.
1H, NMR /300 MHz, CDCiy d 1,54 /s, 9H, t-Bu/, 2,85 - 3,15 /m, 4H/,
3.85 - 3,95 /m, 1H/, 4,00 - 4,13 /m, 2H/, 4,90 - 5,34 /m, 3H/,
5.85 - 5,95 /m, 1H/, 7,05 - 7,60 /m, 15H/, 7,81/d, J = 9 Hz, 2H/,
7,91 /d, 9 Hz, 2H/.
IR /CHC13/ 3420, 3012, 2970,, 1713, 1643,, 1515, 1454, 136T,
1219, 1209, 1028 cm’1.
MS /FD/ m/e 524 /M+/, 524/100/.
Analýza pro vypočteno: 0 75,55 &6,92 N 5,34 nalezeno: C 75,41 H. 7,16 Ní 5,14
Příprava /R-/Rx, Sx/_y-N-t-butyl-2-/3-amino-2-hydroxypropyl/-lnaftylamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Zkoncentrováním surového filtrátu se získá aminoalkohol /1,30 g, % teorie/ ve formě bezbarvé pěny,, kterého se v dalším stupni používá přímo bez čištění.
Příprava /flS-AR*. 4R*, 5S3í/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/l- A-t-butylamino-l-oxomethyl/2-naftyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1.
Bleskovou chromatografií se systémem 2 - 5% methanol/dichlormethan se získá žádaný produkt /1,75 g/ /80 % teorie/ /větší čistota než
- 38 90% podle 1H NME/. Dalším čištěním produktu reversní fázovou chromatografií se získá 1,06 g /48 % teorie/ analyticky čistého materiálu.
Z“a_7D +18,82* /c 0,15, MeOH/.
NME /300 MHz, CDCiy d 1,46 /s, 9H/, 2,42 - 2,80 /m, 4H/,
3,00 /široké d, J - 13,6. Hz,'2H/, 3,60 - 3,93 /m, 2H,/rotamers//,
4,65 - 4,75 /m, 1H/, 5,05 /široké s, 0,4H/, 5,38 /široké s,
0,6 H/, 6,85 - 6,93 /m, 2H/, 7,04 /t, J = 7,5 Hz, 2H/, 7,18 /d,
J = 7,4 Hz, 2H/, 7,30 - 7,54 /m, 4H/, 7,70 /t, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,78 - 7,90 /m, 3H/, 7,95-8,12 /m, 3H/, 8,17 /d, J = 8,5 Hz,
1H/, 8,56 /d, J = 8,5 Hz, 1H/, 8,84 /d, J - 7,6 Hz, 1H/.
IE /CBB313/ 3414, 3010, 1680, 1519, 1499, 1454, 1428,
1367, 1213, 846 cm1.
MS /FD/ m/e 660 /M+/, 660/100/.
Příklad 5 /~1S-/15*. 4ES, 5SM/-7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/3-/l-t-hutylamino-l-oxomethyl/-2naftyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Příprava N-t-butyl-3-methyl-2-naftylamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle přikladu 1. Překrýstalováním z hexanů se získá žádaný produkt /6,80 g/ /80 % teorie/ o teplotě tání 95 až 96 °C.
XH NME /300 MHz, CDCl-j/ d 1,50 /s, 9H/, 2,56 /s, 3H/, 5,70 /široké s, 1H/, 7,40 - 7,5 /m, 2H/, 7,62 /s, 1H/, 7,72 - 7,80 /m, 3H/.
IE /GHCiy 3430, 3011, 2970, 1666, 1512, 1496, 1452,
1366, 1212, 884 cm’1.
MS /FD/ m/e 241 /M+/, 241 /100/.
Analýza pro C-^H-^NO vypočteno: C 79,63 H 7,94 N 5,80 nalezeno: C 79»57 H 8,19 N 5,71
- 39 Příprava /S/-N-t-butyl-3-/3-/N-fenylme thoxykarbonyl/amino-3fenylmethyl-2-oxopropyl/-2-naftylamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 3 : 1 hexany/ethylacetát se získá žádaný produkt /3,41 g/ /79 % tevTie/ ve formě bezbarvého oleje.
Z”a-7D “32,10* /c 1,028 MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CDCiy d 1,43 /s, 9H/, 3,01 /dd, J = 13,8,
7.3 Hz, 1H/, 3,27 /dd, J = 14,90, 6,03 Hz, 1H/, 4,06 /d, J =
18.3 Hz, 1H/, 4,34 /d, J = 17,4 Hz, 1H/, 4,72 - 4,79 /m, 1H/,
4,98 - 5,09 /m, 1H/, 5,59 /široké d, J % 7,8 Hz, 1H/, 6,02 /s,
1H/, 7,19 - 7,35 /m, 10H/, 7,48 - 7,51 /m, 3H/, 7,75 /d, J =
8,15 Hz, 1H/, 7,81 /d, J = 8,9 Hz, 1H/, 7,87 /s, 1H/.
IB. /CHCI-/ 3400, 3011, 2970, 1713, 1657, 1512, 1454, 1301,
1234, 1105 cm1.
MS /PD/ m/e 523 /M+/, 523/100/.
Analýza pro C33H34N2°4 vypočteno: C 75,84 H 6,56 N 5,36 nalezeno: C 75,75 H 6,57 N 5,33.
Příprava /R-/R35, S5í/_7-N-t-butyl-3-/3-/N-fenylmethoxykarbonyl/amino-3-f®nyloxethyl-2-hydroxypropyl/-2-naftylamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 19 : 1 hexany/ethylacetát se získá žádaný produkt /1,87 g/ /59 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
Z~a_7D +11,02* /c 0,998, MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CDC13 / d 1,53 /s, 9H/, 2,93 - 3,04 /široké m, 5H/, 3,85 - 3,89 /m, 1H/, 4,07 - 4,12 /m, 1H/, 5,00 - 5,10 /m,
2H/, 5,16 /d, J = 8,8 Hz, 1H/, 6,19 /s, 1H/, 7,22 - 7,40 /m, 10H/, 7,48 - 7,56 /m, 2H/, 7,74 - 7,87 /m, 4H/.
IR /CHC13/ 3431, 3027, 3011, 1713, 1645, 1514, 1454, 1367,
1223, 1044. cm1.
MS /PD/ m/e 524/M+/, 270/100/.
- 40 Příprava / 1S-/1R*, 4R*, 5S*/J7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/3-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/-2naftyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamidu
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Radiální chromatografií /destička z oxidu křemičitého o tloušlv ce 1 mm, 0-10% methanol/dichlormethan/ se získá žádaný produkt 162 mg /74 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
/“a__7D +22,83* /c 0,876, MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CDCiy d 1,52 /s, 9H/, 2,74 /dd, J = 15,1,
8,3 Hz, ÍH/, 2,90 - 2,98 /m, 3H/, 3,10 /apperent dd, J = 14,8,
9,8 Hz, 3H/, 3,83 - 3,85 /m, ÍH/, 4,35 - 4,38 /m, ÍH/, 4,96 5,01 m, ÍH/, 5,47 /s, ÍH/, 6,09 /s, ÍH/, 6,22 /s, ÍH/, 6,91 - 6,94 /m, ÍH/, 7,02 /7, J = 7,6 Hz, 2H/, 7,08 - 7,13 /m, ÍH/, 7,22 7,27 /m, 3H/, 7,44 - 7,53 /m, 2H/, 7,68 /t, J = 7,5 Ηζ,ΙΗ/, 7,77 7,86 /m, 4H/, 7,92 /d, J = 8,0 Hz, ÍH/, 8,26 /d, J = 8,4 Hz, 2H/, 8,36 /d, J = 8,5 Hz, ÍH/, 9,32 /d, J = 8,2 Hz, ÍH/.
IR /KBr pellet/ 3319, 1659, 1522, 1497, 1427, 1220, 911,
846, 733, 477 cm1.
MS /FD/ m/e 661 /M+/, 661/100/.
Analýza pro C39H4iN5°5 vypočteno: C 71,00 H 6,26 N 10,61 nalezeno: C 71,24 H 6,15 N 10,51.
Způsobem podle příkladu 1 a za použití vhodných reakčních činidel se získají sloučeniny podle příkladu 6 až 27.
Příklad 6 ^“18-/1Κμ, 4Rm, 5RM/-7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fe nyl-hexyl/2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 36% výtěžku.
NMR /300 MHz, CDCl-j/ d 1,41 /s, 9H/, 2,69-3,07 /m, 7H/, 3,77 3,84 /m, ÍH/, 4,23 - 4,34 /m, ÍH/, 4,91 - 5,03 /m, ÍH/, 5,52 5,62 /m, ÍH/, 5,98 /s, ÍH/, 6,32 /široké s, ÍH/, 7,00 /d, H = 8 Hz, ÍH/, 7,06 - 7,34 /m, 9H/, 7,62 /«,, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,77 /t, J =
7,5 Hz, ÍH/, 7,87 /d, J = 7,5 Hz, ÍH/, 8,17 - 8,32 /m, 3H/, 9,20 /d, J = 8 Hz, ÍH/.
IR /CHClj/ 3012, 1681, 1519, 1499, 1222 cm“\
MS /FD/ m/e 610 /M+/, 610/100/.
Analýza pro vypočteno: C 68,94 H 6,45 N 11,49 nalezeno: C 68,37 H 6,45 N 11,00
Příklad 7 /71S-/1Rm, 4RM, 5SK/_7*K-/l“/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3~aza-4fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-l-oxo-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučeniny se izoluje 23 % výtěžku.
+34,03’ /c 0,529, MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CDC13/ d 1,44 /s, 9H/, 2,71 - 2,97 /m, 5H/, 3,07 / dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1H/, 3,73 - 3,76 /m, 1H/, 4,26 4,29 /m, 1H/, 4,97 - 4,99 /m, 1H/, 5,72 /s, 1H/, 5,91 /široké s, 1H/, 6,28 /s, 1H/, 6,33 /s, 1H/, 6,84 /t, J = 7,3 Hz, 1H/, 7,00 /t, J = 7,5 Hz, 2H/, 7,09 - 7,33 A, 7H/, 7,67 - 7,87 A, 4H/,
8,21 /d, J = 8,9 Hz, 1H/, 8,77 /d, J = 8,7 Hz^ 1H/, 12,05 /d, J
7,6 Hz, 1H/.
IR /KBr/ 3311, 3065, 2966, 1656, 1520, 1453, 1366, 735,
701 cm1.
Analýza pro C35H39N5°6 vypočteno: C 67,18 H 6,26 N 11,19 nalezeno: C 66,92 H 6m32 N 11,21
Příklad 8 /1S-/1R*, 4RS, 5SX/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/l-/l, 1-dime thy lpropylamino/-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxaiaid
Žádaná sloučenina se izoluje v 34% výtěžku.
Z”a_7D +23,6O* /c 0,10, MeOH/ XH NMR /300 MHz, CDGl^/ d 0,89 A, J = 7 Hz, 3H/, 1,38 /s, 6H/, 1,81 /q, J = 7 Hz, 2H/, 2,69 /dd, J = 15, 7 Hz, lH/,2,79 - 2,99
- 42 A, 4H/, 3,04 /dd, J = 14, 4 Hz, 1H/, 3,71 - 3,75 A, 1H/,
4,26 - 4,30 A, 1H/, 4,91 - 4,96 A, 1H/, 5,61 /s, 1H/, 5,98 /s, 1H/, 6,26 /s, 1H/, 6,86 - 7,37 A, 11H/, 7,62 A, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,77 A, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,87 /d, J = 8,2 Hz, 1H/, 8,16 - 8,30 A, 3H/, 9,20 /d, J = 8,0 Hz, 1H/.
IR: /CHC13/ 3410, 3028, 3010, 1681, 1518, 1499, 1428,
1234, 1048, 846 cm“1.
MS /FD/ 624 /M+/ 624/100/.
Analýza pro C36H4iN5°5 vypočteno: C 69,32 H 6,63 N 11,23 nalezeno: C 69,06 H 6,76 N 10,98.
Příklad 9 /flS-AR*, 4RS, 5SM/J/-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4/4-fenylme thyloxy/fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/1-t-butylamino-1ox ome thy1/fe ny1Aexy1/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 67% výtěžku.
0,00’ /c 2,0, MeOH/; +76,24’ /c 2,0, MeOH/ 1H NMR /300 MHz, CDCiy d 1,44 /a, 9H/, 2,72 /dd, J = 15,3,
7,0 Hz, 1H/, 2,81 - 2,99 A, 4H/, 3,08 /q, J = 7,3 Hz, 1H/, 3,67 3,71 A, 1H/, 4,54 - 4,63 A, 2H/, 4,93 - 4,99 A, 1H/, 5,54 5,59 /široké s, 1H/, 5,90 /s, 1H/, 6,08 - 6,16 /široké s, 1H/,
6,56 /d, J = 8, 4 Hz, 2H/, 7,06 - 7,13 A, 3H/, 7,25 - 7,37 A, 10H/, 7,59 A, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,73 A, J = 7,3 Hz, 1H/, 7,84 /d, J = 8,2 Hz, 1H/, 8,17 - 8,30 A, 3H/, 9,26 /d, J = 8,2 Hz,
1H/.
IR /CHC13/ 1218 cm-l. MS /FD/ m/e
3410, 3025, 3011, 1680,
716 /M+/, 716/100/.
1512,
1500, 1454, 1367,
Analýza pro C42H45N5°6 vypočteno: C 70,47 H 6,34 N 9,78 nalezeno: C 70,65 H 6,43 N 9,74
- 43 Příklad 10
Γ1S-/1R*,4R*, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4/4-hydroxyfenyl/methyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 87% výtěžku. j/”a_7p +17,43* /c 1,0, MeOH/ ΧΗ. NMR /300 MHz, CDCiy d 1,42 /s, 9H/, 2,62 - 2,76 /m, 2H/,
2,84 - 3,02 /m, 3H/, 3,74 - 3,7& /m, 1H/, 4,03 - 4,06 /m, 1H/, 4,88 - 4,92 /m, 1H/, 6,45 /d, J = 8,3 Hz, 2H/, 6,98 /d, J =
8,3 Hz, 2H/, 7,20 - 7,37 /m, 4H/, 7,67 /t, J = 7,5 Hz, 1H/,
7,82 /t, J = 7,8 Hz, 1H/, 7,78 - 7,80 /m, 2H/„ 8,17 /d, J =
8,1 Hz, 1H/, 8,47 /s, J = 8,5 Hz, 10/.
IR /KBr/ 3308, 2967, 2341, 1658, 1516» 1499, 1226» 775,
733 cm1.
MS /FD/ m/e 626 /M+/, 626/100/
Příklad 11
2R-/2B*. 3S*, 6Sx/_7-ií-t-butyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmethyl-4aza-5-oxo-6-/2-amino-2-oxome thyl/-6-/N-fenylme thoxykarbonyl/hexy1/be nzamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 52% výtěžku.
-6,72* /c 1,042, MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CDCiy d 1,45 /s, 9H/, 2,77 - 3,08 /m, 7H/, 3,49 /d, J = 11,1, 5,42 Hz, 1H/, 3,76 - 3,86 /m, 1H/, 4,09 /s, 1H/, 4,30 - 4,46 /m, 1H/, 5,06 /s, 2H/, 5,64 /d, J = 6,9 Hz, 1H/, 6,04 /s, 1H/, 6,80 /d, J = 8,8 Hz, 1H/, 7,16 - 7,46 /m, 14H/.
IR /CHC13/ 3011, 2974, 1716, 1673, 1641, 1419, 1050 cm”1.
MS /FD/ m/e 589 /M+/, 589/100/.
Analýza pro C33H4oN3°6 vypočteno: C 68,33 H 6,85 N 9,52 nalezeno: G. 67,21 06,77 N. 9,41.
Příklad 12 ^~2R -/2Rm, 3SX, 6S*/J7-N-t-butyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-hydroxymethy1-6-/N-fenylme thoxykarbonylamino/hexyl/benzamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 22% výtěžku.
Z~a_7D +2,58 /c 0,388, MeOH/.
XH NMR /300 MHz, CD^D/ d 1,43 /s, 9H/, 2,40 /dd, J = 14,0,
7,7 Hz, 1H/, 2,56 /dd, J = 15,5, 6,1 Hz, 1H/, 2.74 /dd, J =
13,5, 9,9 Hz, 1H/, 2,83 - 2,96 /m, 2H/, 3,11 /dd, J = -14,0,
3,5 Hz, 1H/, 3,72 - 3,79 /m, 1H/, 4,02 - 4,08 /m, 1H/, 4,41 /dd, J = 7,6, 6,4 Hz, 1H/, 5,06 /s, 2H/, 7,09 - 7,38 /m, 14H/.
IR /KBr/ 3305, 3065, 2966, 1718, 1638, 1535, 1454, 1326, 1220, 1060 cm1.
MS /FD/ m/e 562 /M+/, 220/100/.
Příklad 13 ^1S-/1RM, 4R*, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylme thyl- 5~hydroxy-ÓT/2-/l- t-buty lamino-1-oxome thyl/fenyl/hexyl/-l-chinolinyl-2-karboxamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 22% výtěžku.
/“aj^ -9,71* /c 0,206, MeOH/
NMR /300 MHz, CDC13/ d 1,42 /s, 9H/, 2,33 /široké s, 1H/,
2,65 /dd, J= 15,2, 6,7? Hz, 1H/, 2,79 - 2,97 /m, 14H/, 3,03 /dd, J = 14,0, 3,8Hz, 1H/, 3,72 /široké m, 1H/, 4,23 /široké m, 1H/, 4,92 /široké m, 1H/, 5,71 /široké s, 1H/, 6,27 /s, lH/„
6,44 /široké s, 1H/, 6,86 - 6,98 /m, 2H/, 7,12 - 7,31 /m, 7H/,
7,59 - 7,71 /m, 2H/, 7,77 /d, J = 5,4 Hz, 1H/, 7,82 /d, J =
7,94 Hz, 1H/, 8,46 /d, J = 5,5 Hz, 1H/, 8,47 /d, J = 8,0 Hz,
1H/, 9,41 /d, J = 8,3 Hz, 1H/.
IR /CHCI./ 3010, 2974, 1680, 1601, 1515, 1454, 1394, 1230..
^m-l J cm ·
MS /FD/, m/e 610 /M+/, 220/100/.
- 45 Příklad 14
Z”1S-/1R*, 4RH, 5SH/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-benzimidazolylkarboxamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 63% výtěžku.
Γa_7D -16,85* /c .53, MeOH/.
TH NMR /300 MHz, CD^D/ d 1,43 /s, 9H/, 2,59-2,77 /a, 43/,
2,93 - 3,00 /m, 2H/, 3,14 /dd, J = 12, 4 Hz, 1H/, 3,72 - 3,83 /m, 1H/, 4,06 - 4,13 /m, 1H/, 6,81 /t, J = 7 Hz, 1H/, 6,97 /t, J = 7,5 Hz, 2H/, 7,14 - 7,38 /m, 8H/, 7,58 - 7,64 /široké m, 2H/.
IR /KBr/ 3318 , 3062 , 2965 , 2405, 1639, 1545, 1445, 1422,
1392, 1228 cm“1.
MS /FD/. m/e 599 /M+/, 599ΛΟΟ/.
Analýza pro ^33^33¾^ vypočteno:: C 6,20 H 6,40 N 14,04 nalezeno: C 66,14 3 6,56; 313,78,
Příklad 15
Z~2R-/2Ráí, 3S* ,6SM/J7-N-t-butyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmetyl-T4^ 7diaza-5, 8,-dioxo-6-/2-amino-2-oxoethyl/-9-/naftyloxy/nonyl/banzamid žádaná sloučenina se izoluje v 62% výtěžku.
-2,00* /c 1,0, MeOH/ XH NMR /300 MHz, CD3OD/ d 1,43 /s, 9H/„ 2,59- 2,98 /m, 6H/, 3,09 /široké d, J = 3,9 Hz, 1H/, 3,72 - 3,82 /m, 1H/, 4,03 4,14 /m, 1H/, 4,64 - 4,79 /m, 2H/, 6,85 /d, J = 7,5 Hz, 1H/, 6,97 /t, J = 2,0 Hz, 1H/, 7,10 - 7,52 /m, 12H/, 7,79 - 7,82 /m, 1H/, 8,34 - 8,35 /m, 1H/.
IR /KBr/ 3296, 3061. 2967, 2930, 2540, 2413, 1646, 1427,
1401, 1235, 768; cm” .
MS /FD/ m/e 639 /M+/, 639/100/.
- 46 Příklad 16 /“1S-/1R*, 4R*, 5S3£/_7-N-/l-/2-propyl/-2-oxo-3-aza~4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-'/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/2-chinolinylkarboxamid žádaná sloučenina se izoluje v 13% výtěžku.
ΧΗ NMR /300 MHz, CbCiy d 0,87 /d, J = 6,6 Hz, 3H/, 0,97 /d,
J = 6,6 Hz, 3H/, 1,46 /s, 9H/, 2,30 - 2,37 /m, 1H/, 2,79 3,09 /m, 4H/, 3,72 - 3,80 /a, 1H/, 4,31 - 4,41 /a, 2H/„ 5,96 /s, 1H/, 6,04 - 6,10 /m, 1H/, 6,49 /d, J = 9,1 Hz, lH/,; 6,80 6,80 /a, 1H/, 7,04 /t, J = 7,5 Hz, lH/,; 7,20 - 7,40 /m, 7B/, 7,64 /t, J = 7,5 Hz, 1H/, 7,80 /t, ď = 7,6 Hz, 1H/, 7,90 /d,
J = 8,1 Hz, 1H/, 8,16 /d, J = 8,4 Hz, 1H/,-. 8,30 /q, «I = 8,5 Hz, 2 H/, 8,53 /6, J = 9,0 Hz, 1H/.
MS /FAB/ m/e 595 M+/, 128/100/.
Přiklad 17 /“1S-/1B?, 4RS, 5Sží/_7-N-/l-/4-imidazolylmetiiyl/-2-oxo3-aza-4-feny lmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino~l-oxome thy 1/fe nyl/he xyl/-2-chi nolinylkarboxami d
Žádaná sloučenina se izoluje v 84% výtěžku.
Z“a_7D -8,46* /c 1,06, NeOH/
NMR /300 MHz, CDCiy d 1,49 /s, 9H/, 2,75 - 2,86; /m, 2H/,
2,98 - 3,18 /a, 2H/, 3,21 /d, J » 6,5 Hz, 2H/, 3,93 - 3,99 /a,
2H/, 4,32 - 4,43 /m, 1H/, 4,81 - 4,86 /m, 1H/, 6,50 /široké s,
1H/, 8,84 /s, 1H/, 6,95 - 7,42 /a, 9H/, 7,58 - 7,65 /m, 1H/,
7,75 - 7,79 /a, 1H/, 7,86 /d, J = 7,5 Hz, 1H/, 8,10 /d, J =
Hz, 1H/, 8,19 /d, J = 7,5 Hz, 1H/, 8,25 /d, J = 7,5 Hz, 1H/, 8,88 /d, J = 8 Hz, 1H/.
IR /KBr/ 3700, 3276, 3010, 1656, 1601, 1518, 1500, 1455,
1428, 1367, 1231, 1095, 830 cm1.
MS /FD/ m/e 633 /M*/, 633/100/.
Analýza pro C37H4ON6°4 vypočteno: C 70,23 H 6,37 N 13,28 nalezeno: C 70,26 H 6,41 N. 13,23
Příklad 18 /“1S-/1R*, 4RM, 5S3í/_7-Ní-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/2, 2-dime thy1-1-oxopropylamino/fe ny1/he xy1/-2-chinolínylkarboxamid
Žádaná sloučenina se izoluje v 61% výtěžku.
Z“a7D ”53»42’ /° 3-,003, MeOH/ 1H NMR /300 MHz, CDCl-j/ d 1,31 /s, 9H/, 2,62 - 3,03 /m, 6H/, 4,06 /apparent dd, J = 9,9 Hz, 1H/,, 4,17 - 4,22 /m, 1H/, 4,85 4,91 /m, 1H/, 5,52 /s, 1H/, 6,00 /s, 1H/, 6,94 /t, J = 7,4 Hz, 1H/, 7,02 - 7,27 /m, 9H/, 7,64 /t, J = 7,1 Hz, 1H/, 7,77 7,81 /m, 2H/, 7,86 /d, J = 8,1 Hz, 1H/, 8,14 /a, ď = 8,4 Hz, 2H/, 8,27 /d, J = 8,5 Hz, 1H/, 9,14 /d, J = 7,7 Hz, 1H/, 9,23 /s, 1H/·
IR /KBr/ 3329, 1659, 1498, 1450, 845, 753 cm“1.
MS /FD/ m/e 610 /M+/, 610/100/.
Analýza pro 035^9^05 vypočteno: C 68,95 H 6,45 N 11,49 nalezeno: G 69,12 £6,57 N 11,57
Příklad 19 /“3-S-/1B36, 4R*, 5S*/_7-N./l-/2-emino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-feny lme thy l-5-hydroxy-6-/2-/1-t-buty lamí no-l-oxomethyl/fenyl/ hexyl/-2-naftylkarboxamid
Výtěžek: 30 mg /12 %/ bílé pěny
NMR /CDCl^/ d 8,33 /s, 1H/, 8,15 /a, 1H/, 8,0 - 6,95 /m,
15H/, 5,98 /široké s, 2H/, 5,37 /Široké s, 1H/, 4,89 /m, 1H/,
4,3 /m, 1H/, 3,78 /m, 1H/, 3,1 - 2,58 /m, 6H/, 1,45 /s, 9H/.
MS /FD/ 609 /P+l/.
Příklad 20 /1S-/1R*, 4R*, 5Sx/_7-H-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmetbyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenylhexyl/-2-chinoxalinylkarboxamid
Výtěžek: 29 mg /7 % teorie/ žlutavé pěny 1H NMR /CDCIj/ d 9,52 /s, 1H/, 9,03 /d, 1H/, 8,15 - 6,18 /m, 13H/, 6,31 /široké s, 1H/, 6,15 /s, 1H/, 5,92 /d, 1H/, 5,7 /široké s, 1H/, 4,91 /m, 1H/, 4,3 /m, 1H/, 3,77 /m, 1H/, 3,07 2,6 /m, 6H/, 1,41 /s, 9H/.
MS /FD/ 612 /P+-2/, 593, 519, 391, 307* 243, 220.
Analyza pro α3Α8Ν6°5 vypočteno: C 66,87 H 6,27 N 13,76 nalezeno: G 67,14 H 6,49 NT 13,56
Příklad 21 /“1S-/1R*, 4R*, 5SK/_7-N- /1-/2-amino-2-oxoe thy1/-2-oxo-3-a za4-fenylmetbyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-indolylkarboxamid
Výtěžek: 86 mg /16 % teorie/ mírně zbarvené pěny
HMR /DMSO-dg/ d 11,6 /3, 1H/, 8,43 /d, 1H/, 8,2 /s, 1H/,
7,8 /d, 1H/, 7,6 - 7,0 /m, 13H/, 5,83 /d, 1H/, 4,79 /m, 1H/,
3,81 /m, 1H/, 3,6 /m, 1H/, 3,0 - 2,45 /m, 6H/, 1,38 /s, 9H/*
MS /FD/ 599 /P+2/.
Analyza pro C34H39N5°5 vypočteno: C 68,32 H 6,58 N 11,71 nalezeno: C 67,69 K 6,89 N. 10,42
Příklad 22 /~1S-/1RM, 4Rs, 5SK/J7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/· hexyl/-2-benzo^”b_7thienylkarboxamid
- 49 Výtěžek: 31 mg /11 % teorie/ bezbarvé pěny.
XH NMR /CDC13/ d 8,17' /d, 1H/, 7,85 - 7,0 /m, 14H/, 6,03 /d,
2H/, 5,41 /s, 1H/, 4,82 /m, 1H/, 4,3 /m, 1H/, 3,78 /m, 1H/,
3,1- 2,6 /m, 6H/, 1,5 /s, 9H/.
MS /FD/ 616 /PÍ2/.
Příklad 23
Z”lS-lRs, 4R3í, 5Sm/—7-N-/1-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-7-methylchinolin-2-yl-karboxamid
a. 2-karboxy-7-methylchinolin
V podstatě způsobem, který popsal Shuman. a kol. J.Org.Chem., 55, str. 738. až 741 /1990/, se připraví 2-karboxy-7-methylchinolin.
b. /“R-ZR*, S3í/<J7-N-t-butyl-2-/3-amino-2-h.ydroxypropyl/beiazamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1, stupeň a/, až d/.
c. /~R-/RK, Sk, ,__7-N-t-butyi-2-/3-N-/benzyloxykarbonylasparginyl/amino/-2-hydroxypropyl/benzamid
Do 20 ml suchého dimethylformamidu /DMF/ se přidá /~R/R*, Sx/_7-N-t-butyl-2-/3-amino-2-hydroxypropylÍ/benzamid /3,4 g;
mmol/ podle shora uvedeného stupně b/; benzyloxykarbonyl-L-asparagin. /2,6 g; 10 mmol/; N-methylmorfolim /1,09 ml; 10 mmol/; a 1 hydroxybenzotriazolhydrát /1,48 g; 11 mmol/. Když se roztok, ochladí na teplotu 0 °G, přidá se l,..3-dicyklohexylkarbodiimid /2,4 g; 11 mmol/» Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání v prostředí dusíku. Míchá se přes noc, reakční směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Lo ethylacetátového roztoku se přidá směs ethylacetátu, a vody a organický podíl se oddělí. Organický podíl se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu. sodného^ 5% kyselinou citrónovou, nasyceným, roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou, vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se odpaří k suchu, promyje se směsí etheru a hexanu, pevné podíly se odfiltrují a vysuší se ve vakuovém exikátoru a tak se získá 4,4 g /78,8 %/ žádané sloučeniny.
- 50 d. /R-/RM, S*, SX/__7“H-t-óutyl-2-/3-/N-aspariginylamino/-2hydroxypropyl/benzamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1, stupeň d/.
e. 2T1S-/1R*, 4R*, 5S*/ /“-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/ fe ny1/he xy1/-7-me thylchinolin-2-yl karboxamid
Do 15 ml suchého dichlormethanu se přidá 2-karboxy-7methylchinolin /135 mg; 0,5 mmol/ a 1,1-karbonyldiimidazol /81 mg; 0,5 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do roztoku se přidá /R-ZR*, Sx, SM/_7-N-t-butyl2-/3-/Ní-aspariginylamino/-2-hydroxypropyl/benzamid /227 mg;
0,5 mmol/ ze stupně d/. fieakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidá dichlormethan. /100 ml/ a 25 ml vody, čímž se získá slabá emulze. Emulze se promyje postupně 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, ml 5% kyseliny citrónová, 25 ml nasyceného) roztoku* hydrogenuhličitanw. sodného a solankou. Získaný produkt se suší síranem: hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se suspenduje v etheru, získaná sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuum v exikátoru při teplotě místnosti, čímž se získá 115 mg /37 % teorie/ žádané sloučeniny.
MS: FAB /M+l/ 623+1
H1 NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46 /s, 9H/, 2,6 - 3,1 /m, 3H2, 1H, 1CH3/, 3,69 - 3,75 /m, 1H/, 4,22 - 4,32 /m, 1H/, 4,28 - 4,35 /m, 1H/, 4,9 /m, 1H/, 5,3 - 5,35 /m, 1H/, 5,9 - 6,05 /2 široké s, 2H/, 6,89 - 8,3 /m, 14H/, 9,3 /d, 1H/.
Způsobem,popsaným v tomto příkladu 23 za použití vhodných, reakčnich složek se získají sloučeniny podle příkladu 24 až 35.
Příklad 24 ^1S-/IR*, 4Rm, 5Slť/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyli/-2~oxo-3-eza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-8-me thylchinolin-2-yl-karboxamid
Výtěžek: 57,8 %
- 51 MS: FAB - M+l - 623+1 XH NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46 /s 9H/j 2,6 - 3,1 /m, 3H2, 1H, 1CR-/, 3,70 - 3,78 /m, 1H/, 4,28 - 4,32 /m, 1H/, 4,9 /m, 1H/,
5.2 /široké s, 1H/, 6,05 /široké s, 2H/, 6,8 - 7,78 /m, 12H/,
8.2 - 8,3 /dd, 2H/.
Analýza:
vypočteno nale zeno
c 69,32 69,10
H 6,62 6,81
N 11,23 10,94
Příklad 25 /“1S-/1R*, 4HS, 5Ss/__7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-f eny lmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-bu tylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-6-me thylchinolin-2-yl-karboxamid
DGC /Dicyklahoxykarbodiimid/ se používá jako kopulačni prostře dek pro reakci.
Výtěžek: 54,6 %
MS FAB /M+l/ 623 +1
H1 NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46./s, 9H/, 2,57 - 2,6 /s, 3H/,
2,62 - 3,1 /m, 7H/, 3,7 - 3,78, /m, 1H/, 4,23 - 4,35 /m, 1H/, /4,9 - 4,95 /m, 1H/, 5,41 - 4,43 /široké s, 1H/, 5,8 - 6,1 /2 široké s, 3H/, 6,82 - 8,2 /m, 14H/, 9,18 - 9,2 /d, 1H/.
Analýza:
C a
N, vypočteno
69,32
6,62
11,23 nalezeno 69,08 6,75 10,94
Příklad 26 /“1S-/1I^, 4RK, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fe nyl/he xy1/-4-me thylchino1in-2-ylkarboxamid
Výtěžek: 35 %
MS FAB /M+l/ = 623 +1
NMR /300 MHz, CLCl-j/ d 1,46, /s, 9H/, 2,6 - 3,1 /m, 10H/,
3,7 - 3.78 /m, 1H/, 4,23 - 4,35 /m, 1H/, 4,9 - 4,95 /m, 1H/, 5,35 - 5,40 /široké s, 1H/, 5,97 - 6,08 /2 široké s, 3H/,
6,82 - 8,2 /m, 14H/, 9,18 - 9,2 /d, 1H/.
Analýza:
C H N
Příklad 27 vypočteno
69,32
6,62 „23 nalezeno
69,06
6,64
11,25 /“1S-/1R*, 4RS, 5SH/_7-N-/l-/2-emino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylme thyl/- 5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-3-methylchinolin-2-yl-karboxamid
Výtěžek: 37 %
MS FAE = korigovaná, mw M+l = 623 +1·
H1 NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46, /s, 9H/,. 2,85 - 3,1. /m, 10H/,
3,7 - 3,78 /m, 1H/,. 4,23 - 4,35 /m, 1H/, 4,9 - 4,95 /m, 1H/, 5,35 - 5,4 /široké s, 1H/, 5,97 - 6,08. /2 široké s, 3H/; 6,82 8,2 /m, 14H/, 9,18 - 9,2 /d, 1H/
Analýza:
vypočteno nalezeno G 69,32 68,56 H 6,63 6,67 N. 11,23 10,48
Příklad 28 /”“12-/1B*, 4R*, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/fenylkarboxamid
Výtěžek: 41,8 %
H1 NMR /300 MHz, CLCiy d 1,46> /s, 9H/, 2,48 - 3,1 /m, 7H/, 3,68 53 3,79 A, 1H/, 4,23 - 4,35 A, 1H/, 4,9 - 4,95 A, 1H/, 5,32 - 5>: /široké s, 1H/, 5,98 - 6,07 /široké s, 2H/, 7,08 - 7,8 A, 11H/, /8 - 8,03, /d, 1H/·
MS /FAB/ - M+l = 558. +1
Analýza:
vypočteno nalezeno C 68,80 68,56
H 6,86 6,92
N 10,03 10,00
Příklad 29 ^/ 1S-/1RK, 4Rm, 5S3í/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethy1-5 hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenylA hexyl/-2-pyridylkarboxamid
Konečná kopulačni reakce se provádí za použití pentafluoraktivovaného esteru připraveného v podstatě podle “přípravy“ 2 a 3.
MS FAB = M+l = 559 + 1 ΧΗ NMR /300 MHz, CDCiy d 1,46 /s, 9H/, 2,59 - 3,1 A, 7H/, 3,68
3,79 A, 1H/, 4,23 - 4,35 A, 1H/, 4,85 - 4,92 /m, 1H/, 5,39 5,43, /široké s, 1H/, 5,99 - 6,07,/2 široké s, 3H/; 6,98 - 7,5 A, 10H/, 7,8 - 7,88 /t, 1H/, 8,1 - 8,17 /d, 1H/, 8,59 - 8,63 /d, 1H/, 9 - 9,05 A, 1H/.
Příklad 30 /“1S-/1R*, 4RM, 5Sx/_7“N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-3-isochinolinylkarboxamid
Konečná kopulace se provádí za použití aktivovaného; pentafluoresteru připraveného; v podstatě podle přípravy 2 a 3. Výtěžek je 54,7 %.
MS - FAB = M+l =609+1 XH NMR /300 MHz, CDCl-j/ d 1,46 /s, 9IV, 2,65 - 3,1 Αι» 7H/, 3,67 3,75 A, lH/„ 4,2 - 4,35 A, 1H/W 4,91 - 4,977 A, 1H/, 5,3 - 5,38 /široké s, 1H/,. 5,8 - 6,03, /3 široké s, 4H/, 6,9 - 8,1 /m, 12H/r
6,3 - 8,39 /s, 1H/, 9,19 - 9,13 /m, 2H/. Analýza:
vypočteno nalezeno
c 68,95 68,68
H 6,45 6,48
N 11,49 11,27
Příklad 31 /”1S-/1RX, 4RX, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-f enylme thyl- 5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/he xy1/-2-naftyláce tamid
Výtěžek: 85 mg /62 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
1HNMR /300 MHz, CLClg/ d 7,82 - 7,05 /m, 16H/, 6,93 /d, 1H/, &,05 /m, zH/, 5,3 /široké s, 1H/, 4,63 /m, 1H/, 4,2 /m, 1H/, 3,7 /s, 2H/, 3,62 /m, 1H/, 3,01 - 2,4 /m, 6H/, 1,43 /s, 9H/.
MS /FD/ 623 /P+l/.
Příklad 32 /lS-AR8, 4Rm, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-eza4-fenylmathyl-5-hydroxy-6-/2-A-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinoxyacetamid
Výtěžek: 90 mg /64 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
^HNMR /300 MHZ, CDCl^/ d 8,1 /d, 1H/, 7,83 - 6,98 /m, 16H/,
6,1 /široké m, 2H/, 5,41 /m, 1H/, 4,79 /m, 1H/, 4,56 /d, 2H/, 4,25 /m, 1H/, 3,71 /m, 1H/, 3,02 - 2,5 /m, 6H/, 1,43 /s, 9H/.
MS /FD/ 640 /P+l/.
Příklad 33 /“ÍS-VIR*, 4rX> 5Saí/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoetnyl/-2-oxo-3-eza-4fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/1-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-2/6, 7, 8, 9-tetrahydronaftyl/karboxamid
Výtěžek: 75 mg /54 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny.
NMR /300 MHz, CDCiy d 8,0 /d, 1H/, 7,5 - 7,03 /m, 12H/, 6,51 /široké s, 1H/, 6,22 /široké s, 1H/, 5,57 /široké s, 1H/,
4,84 /m, 1H/, 4,23 /m, 1H/, 3,75 /m, 1H/, 3,12 - 2,5 /m, 10H/, 1,81 /m, 4H/, 1,43 /s, 9H/.
MS /FD/ 629 /P+l/.
Analýza:
C a
N.
vypočteno
70,79
7,55
8,92 nale zeno 70,63 7,31 9,21
Příklad 34
Z~LS-/1R*, 4Rs, 5S*/_7-Ifc-/l-/l-niethyl ethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenyl me thyl- 5-hydroxy-6-/2-/l-1- butylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/2-chinoxalinylacetamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podlepřípravy” 1, 2 a 3 a příkladu 1 za použití vhodných reakčnich složek.
Výtěžek: 51 mg /8 % teorie/ jako žlutavá pěna.
XH NMR /300 MHz, CDCiy d 9,69 /s, 1H/, 8,31 /d, 1H/, 8,28 7,0 /m, 13H/, 6,78 /m, 2H/, 6,12 /m, 2H/,, 4,43 žfo, 2H/, 3,82 /m, 1H/, 1,5 /s, 9H/, 1,0 /dd, 6H/.
MS /FD/ 597 /»*1/.
Příklad 35 /ÍS-ZIR3*, 4R*, 5Sx/_7-N-/l-/l-meth.ylethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2 naftyláce tamid
Žádaná sloučenina se připravujte způsobem podle přípravy
1, 2 a 3 a příkladu 1 za použití vhodných reakčnich složek. Výtěžek: 39,6 mg /11,1 % teorie/ ve formě bezbarvé pěny· ^•H NMR /300 MHz, CDCl-/ d 8,22 /s, 1H/, 7,93 - 6,T/m, 15H/,
6,1 /d, 1H/, 6,0 /s, 1H/, 4,49 /t, 1H/, 4,35 /m, 1H/, 3,82 /m, 1H/, 3,09 - 2,77 /m, 4H/, 2,2 /m, 1H/, 1,47 /s, 9H/, 0,98 /t, 6H/.
MS /FD/ 594 /P*l/.
- 56 Příklad 36 /“1S-/1R*, 4RX, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4f eny lme thyl-5-hy droxy-6-/2-/l-t-bu tylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-3-/1,2,3,4- te trahydroisochinolinylAarboxamid /Diastereomer A/
a. dl-3-Karboxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Způsobem, který popsal Kato a kol·, J.Pharm.Soc.Japan, 94, str. 934 /1974/ se připravuje žádaná sloučenina z L-fenylalaninu. bď dl-2-t-Butoxykarbonyl-3-karboxy-l,2,3,4-tetrah.ydroisochinolin
Způsobem, který popsal Bodansky a Bodansky, The Practice of Peptide Syntheses, svazek 21, 20 /1984/ se připravujme žádaná sloučenina.
c. Pentafluorfenylester dl-2-Boc-3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydrceisochinolin
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle přípravy 2.
d. /R-/R*, S*» S^/^-N-t-butyl-2-/3-N-aspariginylamino/-2hydroxypropyl/benzamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 23, stupen b/ až d/.
e. dl-^lS-Ať', 4R*, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3aza-4-f enylmethyl.-5-hy droxy-6-/2-/l-t-buty lamino-l-oxome thyl/fenyl/-hexyl-3-/2-t-butoxykarbonyl-l, 2,3,4-tetrah.ydroisochinolinylkarboxami d
Žádaná, sloučenina se připravuje způsobem, podle přípravy”
3, používá se K-me thylmorfolinu. místo hydrogenuhličitanu. sodného» a dichlorethanu místo dioxanu. a vody.
f. dl-/~lS-/lR*, 4RX, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3aza-4-f e ny lme thyl- 5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/-he xyl-3-/1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylkarboxamid
Způsobem,, který popsal Bodansky a Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, svazek 21,/1984/ pro odstranění skupiny Boc se připravuje žádané sloučenina.
- 57 g. Rozdělení diastereomerů
Směs diastereomeů získaná podle stupně f, se dělí chromato grafií na silikagelu za použití systému chloroform/methanol /95 : V, míněno objemově/ jako elučního činidla. Shromáždění frakcí 2 až 4 se získá jediný diasteromer označovaný jakožto: diastereomer A, jehož konfigurace kolem, čtvrtého, chirálního atomy nebyla potvrzena· Výtěžek^ 29 mg /38 % teorie/ ve formě pěny. \ XH. NMR /300 MHz, CDCiy d 8,25 /d, 1H/, 7,4 - 7,0 /m, 13H/, 6,35 /široké s, 1H/, 6,22 /s, lH/„ 5,58 /široké s, 1H/,S 4,68 /9, 1H/, 4,29 /m, 1H/, 3,95 /m, 2H/, 3,75 /m, 1H/, 2,52 /m,
1H/, 3,1 - 2,43 /m, 8H/, 1,4T /s, 9H/.
MS /FD/ 614 /P+2/·
Příklad 37 /“1S-/1R*, 4RS, 5S3ť/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylme thy 1-5 .hydroxy-6-/2-/l-t-buty lamino-1-oxome thyl/ fenyl/· hexyl/-3-/l ,2,3,4-te trahydroisochinolinyl/karboxamid /Diastereomer B/
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 36 /diastereomer A/ podle stupně a/ až f/. Diastereomer B se odděluje podle příkladu 41, stupeň g/. Shromáždí se frakce 7 až 10 a označí se jako diastereomer B, jehož konfigurace kolem čtvrté· ho chirálního) atomu není potvrzena.
Výtěžek: 32 mg /41 % teorie/ ve formě pěny.
NMR /300 MHz, CDC1 / d 8,16 / d, lH/,: 7,56 - 6,9 /m, 13H/,
6,62 /široké s, 1H/, 6,37 /široké s, 1H/, 5,9 /široké s, 1H/,
4,79 /9, 1H/, 4,28 /m, 1H/, 3.92 - 3,75 /m, 3H/, 3,41 /m, 1H, CH/, 3,03 - 2,5 /m, 8H/, 1,42 /s, 9H/.
MS /FD/ 614 /P+2/.
Příklad 38 /“2R-/2R*, 3S*, 6SK/_7-N-t-buty 1-2-/2-hydroxy-3-fenylme thy 14-aza-5-oxo-ó-/l-methylpropyl/-6-/N-chinolin-2-ylmethoxykabronylamino/hexyl/benzamid
- 58 Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 3% methanol/dichlormethan se získá žádaný produkt /0,15 g/ /68 % teorie/ ve formě bílé pevné látky.
XH NMR /300 UBz, CDCiy d 0,72 /m, 6H/, 1,45 /s, 9H/, 1,00 1,80 /m, 3H/, 2,70 - 3,10 /m, 6H/, 3,79 /m, 1H/, 3,99 /m, 1H/,
4,35 /m, 1H/, 5,35 /široké s, 1H/, 5,43 /d, J = 8 Hz, 1H/, 6,24 /široké s, 1H/, 6,66 /d, J = 9 Hz, 1H/, 7,05 - 7,38 /m, 9H/,
7,40 /d, J = 8 Hz, 1H/, 7,49 /t, J = 8 Hz, 1H/, 7,65 /t, J =
8Hz, 1H/, 7,75 /d, J = 8 Hz, 1H/, 7,96 /d, J = 8 Hz, 1H/,
8,10 /d, J % 8 Hz, 1H/.
IR /CHC13/ 3429, 2970, 1725, 1645, 1601, 1515 cm”1.
MS /FD/ m/e 639 /M+/.
Analýza pro θ38Η46Ν405 vypočteno: C 71,45 H 7,26 N 8,77 nalezeno: G 71,42 H 7,-36 N. 8,70
Příklad 39 /“2R-/2R*, 3S*, 6SK/_7-N-t-butyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza- 5-oxo-6-/l-methylpropyl/-7-aza-8-oxo-8-/N-methyl-Nchinolin-2-ylmethylamino/oktyl/benzamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladui 1· Bleskovou chromatografií se systémem. 3% methanol/dichlormethan se získá žádaný produkt /40 mg/ /58 % teorie/ ve formě bílé pevné látky.
XH NMR /300 MHz, CDClg/ d 0,80 /m, 6H/, 1,46 /s, 9H/, 1,00 1,97 /m, 3H/, 2,70 - 3,10 /m, 4H/, 3,02 /s, 3H/, 3,75 /m, 1H/, 4,13 /t, J = 6 Hz, 1H/, 4,23 /m, lH/„ 4,65 /s, 2H/, 5,85 /d,
J » 5 Hz, 1H/, 6,22 /s, 1H/, 6,51 /d, J = 9 Hz, 1H/, 7,00 7,40 /m, 12H/, 7,55 /t, J = 8 Hz, 1H/, 7,71 /t, J = 8 Hz, 1H/,
7,80 /d, J - 8 Hz, 1H/, 8,15 /d, J = 8 Hz, 1H/.
MS /FD/ m/e 652 /M+/.
Analýza pro vypoč-eno: C 71,86 H 7,57 N 10,74 nalezeno: C 71,60 H 7,86 N.? 10,49
Příklad 40 /1S-/1R*, 4R*, 5Síí/_7-N-/l,-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fur-3-yl/ he xy1/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromátografií se systémem 2 - 10 % methanol/dichlormethan se získá žádaxiý produkt /80 mg/ /44 % teorie/ ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
-‘-H NMR /300 MHz, CDCiy d 1,42 /s, 9H/, 2,78 /dd, J = 8 Hz, 1H/,
2.85 - 3,10 /m, 5H/, 3,74 /m, 1H/, 4,25 /m, 1H/, 4,97 /m, 1H/,
5,38 /široké s, 1H/, 5,91 /široké s, 1H/, 6,49 /široké s, 1H/,
6.86 - 7,03 /m, 5H/, 7,18 - 7,32 /m, 4H/, 7,65 /t, J = 8 Hz,
1H/, 7,82 /t, J = 8 Hz, 1H/, 7,91 /d, J = 8 Hz, 1H/, 8,23 /m,
2H/, 8,38 /d, J = 8 Hz, 1H/, 9,25 /d, J = 8 Hz, 1H/.
IR. /CHCiy 1681, 1600, 1528, 1500 cm1.
MS /FAB/ hmot. 600,2839 /Μ+φ'.
Analýza pro ^3^37,N5°6 vypočteno: G 66,10 H 6,22 N 11,68 nalezeno: C 65,93 H 6,36 K 11,40.
Příklad 41 /1S-/1R*, 4RX, 5S3t/_7“N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/1-t-butylamino-l-oxomethyl/thien-3yl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. HPLC se systémem 70 % methanolu/1 % acetátu amonného ve vodě poskytuje 90 mg produktu /50 % teorie/ ve formě bílé pevné látky..
- 60 XH NMR /300 MHz, GDCiy d 1,42 /s, 9H/, 2,75 /dd, J = 7 Hz, ÍH/
2.95 - 3,20 /m, 5H/, 3,77 /m, ÍH/, 4,27 /m, ÍH/, 4,95 /m, ÍH/, 5,38 /široké s, ÍH/, 5,93 /široké s, ÍH/, 6,41 /široké s, ÍH/,
6.95 /m, 5H/, 7,20 /m, 4H/, 7,66 /t, J = 8 Hz, ÍH/, 7,81 /t, ď ·, 8 Hz, ÍH/, 7,90 /d, J = 8 Hz, ÍH/, 8,20 /m, 2H/, 8,34 /3, J= 8 Hz, ÍH/, 9,25 /d, J = 8 Hz, ÍH/.
IR /KBr/ 3302, 1667, 1498, 1427; cm1.
MS /FAB/ hmot. 616,2591 /M+H/.
/FD/ m/e 615 /M+/.
Analýza pro C33H37N5°5S vypočteno: G 64,37 H 6,06 N 11,37 nalezeno: C 64,60 H 5,98 N 11,42
Příklad 42 /1S-/1B?, 4RX, 5Si£/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/benzofur-3-y1/he xyl/-2-chinolinylkarboxami d
Žádané sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Bleskovou chromatografií se systémem 5 % methanol/dichlormethan se získá žádaný produkt /0,25 g/ /86 % teorie/'ve formě bílé pevné látky.
1H NMR /300 MHz, CDCiy d 1,42 /s, 9H/, 2,75 - 3,40 /m, 6H/, 3,80 /m, 1H/, 4,37 /m, ÍH/, 5,00 /m, ÍH/, 5,61 /široké s, ÍH/, 6,30 /široké s, ÍH/, 6,61 /široké s, ÍH/, 6,80 - 7,40 /m, 11H/, 7,62 /t, J = 8 Hz, ÍH/, 7,75 /t, J » 8 Hz, ÍH/, 7,85 /d, J =
Hz, ÍH/, 8,20 /m, 2H/, 8,27 /d, J = 8 Hz, ÍH/, 9,27 /d, J =
Hz, ÍH/.
IR /KBr/ 3411, 1680, 1603, 1523, 1500 cm“1.
MS /FD/ m/e 650 /M+/.
Analýza pro ^7^3^5% vypočteno: C 68,40 H 6,05 N 10,78 nalezeno: C 68,19 K 6,01 N 11,07
- 61 Příklad 43 /“1S-/1R*, 4RX, 5SX/_7“N-/l-/2-hydroxy-2-oxoethyl/-2-oxo-3aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Konečná kopulačni reakce se provádí za použití aktivovaného pentafluoresteru. připraveného podle přípravy·· 2 a 3. Výtěžek: 40 mg /40 % teorie/ ve formě bezbarvé pevné látky.
NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,38 /s, 9H/, 2,58 - 3,05 /m,
6H/. 3,61 /široké s,JLH/, 3,84 /m, 1H/, 4,79 /m, 1H/, 5,88 /s, 1H/, 6,92 /t, J 8 Hz, 1H/, 7,02 /t, J = 8 Hz, 2H/,
7,12 - 7,37 /m, 6H/, 7,75 /t, J = 10 Hz, 2H/, 7,90 /t, J =
Hz, 2H/, 7,98 /d, J = 10 Hz, 2H/„ 8,07 - 8,23 /m, 4H/,, 8,60 /d, J = 10 Hz, 1H/, 8,89 /d, J = 10 Hz, 1H/, 12,40 /s, 1H/,
MS /FD/ m/e 613 /25/, 612 /95/, 611 /100/.
Analýza pro C35H38N4O6 vypočteno: C 68,84 H 6,27 N. 9,17 nalezeno: C 68,61 £6,44 NI 9,10
Příklad 44 /“1S-/1R*, 4RM, 5Sx/-7-N-/l-3-hydroxy-3-oxopropyl/-2-oxo-3aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Konečná kopulačni reakce se provádí za použití aktivovaného pentafluoresteru, připraveného způsobem podle přípravy“ a 3.
Výtěžek: 0,58 g /98 % teorie/ ve formě bezbarvé pevné látky.
1H. NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,34 /s, 9H/, 1,96 /m, 2H/,
2,17 /t, J - 6 Hz, 2H/, 2,60 - 2,76 /m, 2H/, 2,88 /d, J =
Hz, 1H/, 3,02 /d, J = 15 Hz, 1H/, 3,91 /široké s, 1H/,
4,07 /široké s, 1H/, 4,48 /m, 1H/, 5,83 /široké s, 1H/,,
6,98 /t, J = 9 Hz, 1H/, 7,10 /t, J = 9 Hz, 2H/, 7,15 - 7,35 /m, 6H/, 7,72 /t, J = 9 Hz, 1H/, 7,87 /t, J = 9 Hz, 1H/,
8,03 - 8,20 /m, 5H/, 8,50 /d, J = 9Hz, 1H/, 8,72 /d, J 9 Hz, 1H/.
- 62 MS /FD/ m/e 626 /15, 625 /35/, 220 /8/.
Analýza pro vypočteno: C 69,21 H 6,45 N 8,97 nalezeno: C 68,93 a 6,32 N 8,95
Příklad 45
Z“!S-/1R*, 4B*, 5Sií/_7-N-/l-/2-/N-2-pyridylmethyl/amino/-2oxome thy l_7-2-oxo-3-aza-4-feny lmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-bu tylamino-l-oxome thy l/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití 0,2 g /0,33 mmol/ /“1S-/1R*, 4RX, 5Ss/J/-N-/l-/2hydroxy-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamidu podle příkladu 4S, a 0,07 ml /0,66 mmol/ 2-aminomethylpyridinu. Kopulač ni činidlo pro reakci je karbonyldiimidazol. Bleskovou chromatografií za použití sloupce oxidu křemičitého) se systémem 2,5 % methanol/ethylacetát obsahující stopu hydroxidu amonného se získá 33 mg /14 % teorie/ žádaného produktu jako jediný diastereomer, jak stanoveno 300 MHz ^H NMR.
1HNMR /300 MHz, CDCiy, d 1,48 /s, 9H/, 2,77 - 3,16 /m, 6H/,
3,80 /široké s, 1H/, 4,33 /m, 1H/, 4,59 /m, 2H/, 5,02 /m, 1H/,
5,90 /široké s, 1H/, 6,23 /s, 1H/, 6,90 - 7,09 /m, 4H/, 7,15 /m,
1H/, 7,20 - 7,42 /m, 8H/, 7,57, 7,70 /m, 2H/, 7,82 /t, J = 8 Hz, 1H/, 7,91 /d, J = 8 Hz, 1H/, 8,18 - 8,40 /m, 4H/, 9,35 /d, J =
Hz, 1H/.
MS /FD/ m/e 701 /100, 700 /15/, 481 /28/, 220 /90/.
Analýza pro C^H^^NgOg.2.2 HgO vypočteno): C 66,50 H 6,56 N 11,40 nalezeno: C 66,35 H 6,20 N 11,00.
Příklad 46 /“1S-/1R3*, 4R*, 5S*/_7-N-/l-/2-/Nr-2-imidazolylmethyl/amino/-2-oxo ethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylaminol-oxome thyl/f eny l/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
- 63 Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1, za použiti 0,50 g /0,82 mmol/ ^“1S-/1RX, 4R*, 5Sx/_7-N-/l-/2hydroxy-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-tbutylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamidu, podle příkladu 48, a 0,28 g /1,64 mmol/ imidazolmethylamindihydrochloridu. Bleskovou chromatografií se systémem 5 % methanol/ethylacetát obsahujícím stopu hydroxidu, amonného se získá 0,26 g /46 % teorie/ ve formě bezbarvé pevné látky.
ΧΗ NMR /300 MHz, LMSO-dg/ d 1,33 /s, 9H/, 2,69 /m, 5H/„ 2,95 /dd, J = 30 Hz, 14, 2H/,: 3,62 /široké s, lH/„ 3,88 /široké s,
1H/, 4,22 /d, J = 10 Hz, 2H/„ 4,80 /široké s, ΙΗ/, 6,82 /široké s, 1H/, 6,87 /t, <1=8 Hz, 1H/, 7,05 /t, J = 8 Hz, 2H/,
7,15 - 7,25 /m, 4H/, 7,30 /t, J = 7 Hz, 2H/„ 7,74 /t, J = 7 Hz, 1H/, 7,89 /t, J = 9 Hz, 1H/, 7,98 - 8,14 /m, 6H/, 8,45 /t, J =
Hz, 1H/, 8,58 /d, J = 9 Hz, lH/,: 8,96 /d, J = 9 Hz, 13/.
MS /FD/ m/e 691 /80/, 690 /100/z.
Analýza pro ¢3^43^5 vypočteno: C 67,91 H 6,28 N 14,21 nalezeno: C 67,67 H6,5O N 13,98
Příklad 47 /1S-/1R*, 4RK, 5Sx/_7-N-/l-/2-/N-benzyloxy/amino/-2-oxoethyl/2-oxo-3-aza-4-fenylmethyT-5“hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 51·
Bleskovou chromatografií za použití, systému 10% methanol/dichlormethan se získá 0,189 g /92 % teorie/ bílé pevné látky.
XH NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,35 /s., 9H/, 2,52 /s, 1H/, 2,61 2,73 /m, 2H/, 2,87 - 3,03 /m, 2H/, 3,60 - 3,64 /m, lH/„ 3,85 3,89 /m, 1H/, 4,64 /d, J = 5,9 Hz, 1H/, 4,78 - 4,83 /m, 1H/,
5,84 /d, J = 5,6 Hz, 1H/, 6,90 - 6,95 /m, 1H/, 7,03 /t, J χ
7,5 Hz, 2H/, 7,13 - 7,37 /m, 13H/, 7,73 /t, J - 7,5 Hz, 1H/,
7,86 - 7,91 /m, 1H/, 8,01 - 8,20 /m, 5H/, 8,60 /d, J = 8,6 Hz,
1H/, 8,83 /d, J χ 8,5 Hz, 1H/? 11,10 /s, 1H/.
- 64 IR /KBr/ 3319, 2929, 1652, 1522, 1498, 1454, 1366, 1221,
846, 748, 699 cm1.
MS /FD/ m/e 717 /M+l, 24/, 632 /21/, 610 /100/, 593 /9/,
518 /6/, 389 /17/, 220/68/.
Analýza pro C^^NjOg vypočteno: . G 70.47 H 6,34 N 9,78 nalezeno: G 70,77 H 6,63 N 9,66
Příklad 48 ^flS-AR54, 4RX, 5S*/_7-N+/l-/2-/N-pyrid-4-yl/amino/-2-oxoethyl/2-oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 51· Bleskovou chromatografií se systémem 3 - 10 % methanol/dichlormethanu se získá 0,007 g /3 % teorie/ bílé pevné látky.
NMR /300 MHz, DCl-j/ d 1,46 /s, 9H/, 2,76 - 3,14 /m, 7H/,
3,74 - 3,83 /m, 1H/, 4,33 - 4,41 /m, 1H/, 5,03 - 5,09 /m, 1H/,
5,97 /s, 1H/, 6,10 - 6,14 /m, 1H/, 6,88 /d, J = 7- Hz, 1H/, 6,94 7,03 /m, 3H/, 7,18 /d, J = 9 Hz, 2H/„ 7,26 /s, 1H/, 7,33 - 7,43 /m, 4H/, 7,66 /T, J = 9 Hz, 1H/, 7,80 /t, J = 9 Hz, lH/r 7,92 /d, J = 9Hz, /H/, 8,17 /d, J = 9 Hz, 1H/, 8,28 /s, lH/„ 8,32 ./s, 1H/, 8,37 /d, J ® 8 Hz, 2H/, 8,93 /s, 1H/, 9,13 /d, J = 8 Hz, 1H/.
MS /FD/ m/e 688 /M+l, 100/, 220 /22/.
Příklad 49 /1S-/1R*, 4R*, 5S*/_7-N- /l-/2-/N-2-benzimidazolylmethyl/amino/-2oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-bu ty lamino
1-oxome thy 1/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 51. Bleskovou chromatografií se systémem. 3 - 10 % methanoli/dichlormethan se získá 0,199 g /82 % teorie/ žluté pěny.
XH NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,34 /s, 9H/, 2,63 - 3,30 /m, 5H/,
3,60 - 3,65 /m, 1H/, 3,88 - 3,91 /m, 1H/, 4,43 /d, J - 5,6 Hz* 2H/
- 65 4,84 /ud, J = 7,8 Hz; 6,0, 1H/, 5,87 /d, J = 5,3 Hz, 1H/, 6,92 7,47 /m, 14H/, 7,69 - 7,75 /m, 1H/, 7,85 /t, J = 7,7 Hz, 1H/,
8,03 - 8,20 /m, 6H/, 8,57 /d, J = 8,6 Hz, 1H/, 8,65 /m, 1H/,
9,00 /d, J = 8,2 Hz, 1H/.
MS /FD/ m/e 743 /M+l/, 740 /29/, 739 /50/, 354 /100/.
Analýza pro Ο^Η^ΝγΟ^.Ο,4 H20 vypočteno: C 69,13 H 6,18 N 1$L2 nalezeno: C 68,84 H 6,35 N 13,50
Příklad 50 /1S-/1R*, 4RX, 5S*/JMf-/l-/2-/N-/N-2-pyridyl/amino/amino/-2oxoe thyl/-2-oxo-3-aza-4-fenyIme thyl-5-hydřoxy-6.-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/'-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 51·
Bleskovou chromatografií se systémem 3 - 10 % methanol/dichlorme.than se získá 0,171 g /74,5 % teorie/ oranžové pevné látky.
^H NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,35 /s, 9H/, 2,63 - 2,82 /m, 4H/, 2,88-3,02 /m, 2H/, 3,59-3,63 /m, 1H/, 3,87 - 3,90 /m, lH/r
4,80 - 4,88 /m, lH/ř 5,82 /d, J = 5,4 Hz, lH/„ 6,46 - 6,51 /m,
22/, 6,93 - 6,97, /m, 12/, 7,05 /t,. J = 7,4 Hz, 1H/, 7,16 7,22 /m, 4H/,;. 7,28 - 7,32 /m, 2H/, 7,71 - 7,75 /m, lH/„ 7,86 7,91 /m, 2H/„ 8,03 /d, J = 8,9 Hz, 1H/, 8,08 - 8,19 /m, 5H/,
8,61 /d, J = 8,5 Hz, 1H/,, 8,92 /d, J = 8,4 Hz, 1H/, 9,79 /a,
1H/.
MS /FD/ m/e 702 /M-, 100/.
Analýza pro C4oH43N7°5 vypočteno: C 68,46 H 6,18 N 13,97 nalezeno: C 65,74 H. 6,26 N 14,22.
Příklad 51 /H.S-/1R*, 4RS, 5S*/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-cyklohexylme thyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
- 66 Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 Bleskovou chromatografii se systémem 5 % methanolu v dichlormethanu, obsahujícím.stopu hydroxidu amonného se získá 0,63 β /71 % teorie/ bílé pevné látky.
XH NMR /300 MHz, CDCl-j/ d 1,44 /s, 1,44 /s, 9H/, 0,71 - 1,66 A, 8H/, 1,82 /d, J = 11 Hz, 1H/, 5,60 /s, 1H/, 6,33 /široké s/, 2H/, 7,11 /d, J = 10 Hz, 1H/, 7,18 - 7,41 A, 6H/, 7,66 /t, J = 9 Hz, 1H/, 7,81 /t, ď = 9 Hz, 1H/, 7,90 /d, J = 9 Hz,
1H/, 8,27 /t, J = 9 Hz, 2H/, 8,37 /d, «Γ = 9 Hz, 1H/, 9,48 /d, JD = 9 Hz, 1H/.
MS /FD/ m/e 616 /100/, 396 /15/, 395 /33/, 394 /8/, 22X /18/, 220 /100/, 192 /20/, 191 /88/.
Analýza pro C^H^N^ vypočteno: C 68,27 H 7,37 N. 11,37 nalezeno: C 68,47 H 7,48. N 11,62
Příklad 52 /CLS-/1R8, 4R*, 5S*/_7-N-A“/2-amino-2-oxoethyI/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5“hydroxy6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/ hexyl/-8-fluorchinolin-2-yl-karboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití karbonyldiimidazolu jako kopulačního: činidla. Výtěžek je 158 mg /25 % teorie/.
XHi NMR /300 MHz, CDCiy d 1,4 /s, 9H/, 2,7 - 3,1 A, 6H/,
3,7 - 3,8 A, 1H/, 4,3 - 4,4 A, 1H/, 4,9 - 5,0 A, 1H/, 5,44 A, 1H/, 6,0 - 6,1 A, 2H/, 6,9 - 7,7 A, 14H/, 8,3 - 8,4 /2d, 2H/, 9,2 A, 1H/.
MS /FD/ 627.
Analýza pro C^K^gN^F vypočteno: G 66,97 H 6,10 N 11,16 nalezeno: G 67,21 H 6,22 N. 11,03
- 67 Příklad 53 /~1S-/1RX, 4R*, 5Sx/_7-N-/l-/2 -amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4feny lme thyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-buty lamino-1-oxome thyl/fenyl/hexyl/-4-chlq&hinolin-2-yl-karboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 57. Výtěžek: 29,2 mg /9 % teorie/.
ΤΗ NMR /300 MHz, CDCiy d 1,45 /s, 9H/, 2,7 - 3,1 /m, 6H/,
3,7 - 3,8 /m, 1H/, 4,3 - 4,4 /m, 1H/, 4,9 - 5,0 /m, 1H/, 5,5 /m, 1H/, 6,0 /m, 2H/, 6,9 - 8,3 /m, 1?H/, 9,2 /d, 1H/.
MS /FD/ 644.
Analýza pro C35H38N5°5C1 vypočteno: 065,26 R5,95 N 10,87 nalezeno: C 65,55 Ht 6,04 N; 10,85
Příklad 54 /“1S-/1R*, 4RX, 5Sx/_7-N-/l-/3-amino-3-oxopropyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Výtěžek: 15 mg /12,6 % teorie/.
NMR /300 MHz, CDCiy d 1,45 /s, 9H/, 2-2,3 /m, 4H/, 2,8 3,1 /m, 4H/, 3,91 /m, 1H/, 4,39 /m, 1H/, 4,64 /m, 1H/, 5,6 /široká s, 1H/, 6,03 /široké d, 1H/, 6,2 /široké s, 1H/, 6,5 /široké s, 1H/, 6,97 /m, 1H/, 7,08 - 7,4 /m, 9H/, 7,65 /t, 1H/,
7,8 /t, 1H/, 7,89 /d, 1H/, 8,14 - 8,32 /m, 3H/, 8,8 /d, 1H/.
MS /FD/ 624 /P+2/, 603, 532, 403, 220.
Analýza pro C^gH^N^ vypočteno: C 71,36 H 6,80 N 9,00 nalezeno: C 70,61 H 6,92 N 8,82
- 68 Příklad 55 /“1S-/1R*, 4R*, 5S*/J7-n -/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-6-chlorochinolin-2-yl-karboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 57. Výtěžek: 40 mg /6 % teorie/.
XH NMR /300 MHz, CLCiy d 1,4 /s, 9H/, 2,6 -3,1 /m, 6H/, 3,7 3.8 /m, 1H/, 4,3 -4,4 /m, 1H/, 4,9 - 5,0 /m, 1H/, 5,4 /m, 1H/,
5.9 - 6,0 /m, 2H/, 6,9 - 8,25 /m, 16H/, 9,2 /d, 1H/.
MS /FAB/ 644.
Analýza pro Ο^Η^θΝ^Ο^ΟΙ vypočteno: 065,26 H 5,95 K 10,87 nalezeno: C 66,38. H 6,11. Ni 10,86
Přiklad 56 /”1S-/1RS, 4RK, 5Sit/_7-N-/l-/3-amino-3-oxopropyl/-2-oxo-3-aza4-f enylme thyl- 5-hydroxy-6j-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/fenyl/hexyl/-2-naftyIkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Výtěžek: 45 mg /35 %/.
NMR /300 MHz, CDCl-j/ d 1,49 /s, 9H/, 2,1 - 2,3 /m, 4H/, 2,8 3,13 /m, 4H/, 3,87 /m, 1H/, 4,35 /m, 1H/, 4,66/9, 1H/, 5,82 /široké s, 1H/, 6,04 /d, 1H/, 6,29 /s, 1H/, 6,57 /široké s, 1H/, 6,98 - 7,93 /m, 17H/, 8,,29 /s, 1H/.
MS /FD/ 623 /P+/, 605, 531, 220.
Analýza pro ¢37^42^5 vypočteno: C 71,36 H 6,80 N! 9,00 nalezeno: G 70,61 11 6,92 N 8,82
- 69 Příklad 57
2R-/2RX, 3S*, 6SX /—7-N-t-butyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmeth,yl4-aza-5-oxo-6^_/2-amino-2-oxoethyl/-7-aza-8-oxo-8-/N-benzylamino/okty1/be nzamid
Roztok 60 mg /0,131 mmol/ /~2R -/2RX, 3SX, ósV^-N-tbutyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-/2-amino-2-oxoethyl/-6-aminohexyl/benzamidu a 0,02 ml /0,158 mmol/ benzylisokyanátu ve 2 ml tetrahydrofuranu se připraví v prostředí dusíku. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin., čímž se vytvoří bezbarvá sraženina. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se studeným tetrahydrofuranem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 15 mg bezbarvé pevné látky.
NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,32 /s, 9H/, 2,29 - 3,0 /m, 6H/, 3,57 /m, 1H/, 3,8 /m, 2H/, 4,18 /d, 1H/, 4,32 /m, 1H/, 5,79 /d, 1H/, 6,14 /d, 1H/, 6,62 /t, 1H/, 6,82 /široké s, 1HP, 7,03
7,3 /m, 14H/, 7,71 /d, 1H/, 8,19 /s, 1H/.
MS /FD/ 588 /P/, 481, 367, 220.
Analýza pro C33H41N5°5 vypočteno: C 67,44 H 7,03 N 11,92 nalezeno: C 67,20 H 7,13 N. 12,18
Příklad 58 /“2R-/2R*, 3Ss, 6Sií/J7-N-t-butyl-2-/2-hydroxy-3-fenylmethyl4-aza-5-oxo-6-/2-amino-2-oxoethyl/-7-aza-8-oxo-8-/N-naft-l-ylme thylamino/okty1/benzamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 62 čímž se získá 116,5 mg /69 % teorie/ bezbarvé pevné látky.
’ή: NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,39 /s, 9H/, 2,3 - 3,0 /m, 6H/, 3,55 /m, 1H/, 3,84 /m, 1H/, 4,35 /9, 1H/, 4,65 /d, 2H/, 5,82 /d, 1H/, 6,19 /d, 1H/, 6,7 /t, 1H/, 6,86; /široké s, 1H/,
7,41 - 7,4 /m, 11H/, 7,54 /m, 2H/, 7,73 /d, 1H/, 7,8 /m, 1H/,
7,91 /m, 1/, 8,04 /m, 1H/, 8,2 /s, 1H/.
MS /FD/ 638 /P+l/.
Analyza pro vypočteno:
nalezeno:
C37K43N5°5 C 69,68 H 6,80 C 69,54 H 6,70
N 10,98 N 10,74
Příklad 59 /“ÍS-VIR*, 4R*, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4«?fenylme thyl- 5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thy 1/fenyl/hexyl/-6,S-difluorchinolin-2-yl-karboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 57· Výtěžek: 51,3 mg /8 % teorie/.
^H. NMR /300MHz, GDCiy d 1,4 /s, 9H/, 2,6 - 3,1 /m, 6H/, 3,7 3,a /m, 1H/, 4,3 - 4,4 /m, 1H/, 4.9 - 5,0 /m, 1H/» 5,3 - 5,4 /m, 1H/, 5,9 /m, 1H/, 6,0 /m, 1H/, 6,6 - 7,4 /m, 13H/, 8,3 /s, 2H/, 9,2 /d, 1H/·
MS /FD/ 646 /M+l/.
Analyza pro ¢35^37^5055½ vypočteno: 065,10 K 5,78 N 10,84 nalezeno: C 65,64 H 6,47 N 11,68
Příklad 60 /“1S-/1R*, 4R*, 5Síí/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-feny lme thyl- 5-hy droxy-6>-/2-/l-t-buty lamino-l-oxome thyl/feny1/hexyl/-4-chlor-8-iaopropylchinolin-2-yl-karboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 57. Výtěžek: 38,5 mg /3 % teorie/.
NMR /300 MHz, CDC13/ d 1,4 - 1,5 /m, 15H/, 2,6- -3,1 A, 6H/,
3,7 - 3,8 /m, 1H/, 4,3 - 4,4 /π, 2H/, 4,9 - 5,0 /m, 1H/, 5,3 /m, 1H/, 5,9 - 6,0 /m, 2H/,, 6,9 - 7,4 /m, 10H/, 7,7 - 7,8 /m, 2H/, 8,1 - 8,2 /d, 2H/, 8,3 /s, 1H/, 9,2 /d, 1H/.
MS /FD/ 686.
- 71 Příklad 61
Z”1S-/1RX, 4R*, 5S*/J7-N.-/l-/2-aniino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-8-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 57.
NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,3 /s, 9H/, 2,2 - 3,0 /m, 6H/, 3,6 /m, ÍH/, 3,8 /m, ÍH/, 4,3 - 4,4 /m, ÍH/, 5,8 /d, ÍH/, 6,4 /d, ÍH/, 6,8 /s, ÍH/, 7,1 - 7,4 /m, 16H/, 7,6 /d, ÍH/, 8,2 /d, ÍH/. MS /FD/ 644.
Příklad 62 /”1S“/1RM, 4R*, 5S3í/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoe thyl/-2-oxo-3-aza4-f enylme thyl- 5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxome thyl/-fenyl/ hexyl/-8-chlorchinolin-2-ylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuj> způsobem podle příkladu 57. Výtěžek: 62,5 mg /18 % teorie/'.
ΣΗ. NMR /300 MHz, CDCiy d 1,4 /s, 9H/,, 2,2 - 3,1 /m, 6H/, 3,7 /m, ÍH/, 4,3 - 4,4 /m, 1H/, 4,8 - 4,9 /m, ÍH/, 5,4 /m, ÍH/, 5,9 /m, ÍH/, 6,0 /m, ÍH/; 6,9-8,4 /m, 14H/, 9,4 /d, ÍH/.
MS /FD/ 644.
Analýza pro C-^H^gN^O^Cl vypočteno: C 65,26 H 5,95 N 10,87 nalezeno: C 65,50 H 6,04 N 10,94
Příklad 63 /71S-/1R*, 4RX, 5S5í/__7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4f enylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-5,7,-dime thylchinolin-2-ylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s 0 - 5 % methanolu v chloroformu se získá 0,52 g /74 % teorie/.
- 72 1H NMR /300 MHz, CDC1/ d 1,48 /s, 9H/, 3,57 /s, 3H/, 2,72 /s, 3H/, 2,71 - 3,18 /m, 5H/, 3,68 - 3,8 /m, 2H/, 4,25 - 4,39 /a, 1H/, 4,91 - 5,0 /a, 1H/, 5,36 /s, 1H/, 6,07 /s, 2H/, 6,9 - 7,13 /a, 5H/, 7,20 - 7,42 /m, 8H/, 7,92 /s, 1H/, 8,21 /d, J = 8 Hz, 1H/, 8,48 /d, J = 8 Hz, 1H/, 9,38 /d, J = 5 Hz, 1H/.
MS /FD/ 638, 546.
Analýza pro ^37^43^5^5 vypočteno; G 69,68 H 6,80 N 10,98 nalezeno; 0 69,83 H6,99 »10,93
Příklad 64 /”1S-/1RS, 4R*, 5SM/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/he xyl/-4-me thoxychinolin-2-yl-karboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s 0 - 5 % methanolu v chloroformu se získá 560 mg /80 % teorie/.
NMR /300 MHz, CDC13/ d 1,47 /s, 9H/, 2,68 - 3,13 /a, 6H/,
3,72 - 3,82 /a, 1H/, 4,16 /s, 3H/, 4,23 - 4,39 /a, 1H/, 4,92 5,02 /a, 1H/, 5,48 /široké s, 1H/» 5,85 - 6,24 /a, 3H/, 6,92 7,41 /a, 9H/,. 7,58 - 7,84 /a, 3H/, 9,32 - 9,48 /široké s, 1H/.
MS /FD/ 640, 420, 220.
Příklad 65 /1S-/1RM, 4R3£, 5Sií/<-7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/i-5methylfenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid žádané sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu lr Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s 1 - 5 % methanolu v dichlormethanu se získá bílá pevná látka.
XH NMR /300 MHz,- CDCiy d 1,45 /s, 9H/,: 2,35 /s, 3H/, 2,68 3,12 /a, 6H/, 3,70 - 3,78 /m, 1H/, 4,25 - 4,38 /a, 1H/, 4,95 - 73 5,02 /m, 1Η/, 6,00 /s, 1H/, 6,05 /široké s, 1H/, 6,89 - 7,30 /m, 8H/, 7,64 - 7,96 /m, 3H/, 8,2 - 8,4 /m, 3H/, 9,28 /d, J 6 Hz, 1H/.
MS /FAB/ 624, 607, 355
Analýza pro vypočteno: C 69,32 H 6,62 N 11,23 nalezeno: 0 69,50 H 6,71 H.11,31
Příklad 66 ^1S-/1B*, 4R*, 5Sx/J7-N-/l-/2 -amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4fenylme thyl—5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/fenyl/hexyl/-4-/2,2-dimethylethyl/chinolin-2-ylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Chromatografii na sloupci oxidu křemičitého s 0 - 5 % methanolu ve chloroformu, se získá 641 mg /87 % teorie/.
^H NMR /300 MHz, CDCiy d 0,88 /t, J = 7 Hz, 3H/, 1,45 /s, 9H/, 1,73 /d, J = 7 Hz, 3H/, 1,69 - 1,79 /m, 2H/, 2,68 - 3,12 /m, 7H/, 3,70 - 3,79 /m, lH/,; 4.26 - 4,37 /&» lH//„ 4,92 - 5,01 /m, 1H/, 5,55 /široké s, 1H/,., 6,12 - 6,22 /m, 2H/„ 6,91 - 7,40 /m, 10H/, 7,63 - 7,72 /m, 2H/, 8,13 - 8,31 /m, 3H/, 9,23 /d,
J = 8 Hz, 1H/.
MS /FD/ 666, 573r 445.
Analýza pro C29H47N5°5 vypočteno;: C 70,35 H 7,12 N 10,52 nalezeno: G 70,09 H 7,03 N 10,44.
Příklad 67 /“1S-/1R*, 4R*, 5Sx/_7-N-/l-/4-imidazolylmethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-/2-/l-t-butylamino-l-oxomethyl/-4methylfenyl/-4-hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Konečná kopulace se pro vádií za použití, aktivovaného, pentafluoresteru připraveného» podle přípravy” 2 a 3.
Výtěžek: 72 mg /31 % teorie/ bezbarvé pevné látky.
- 74 NMR /300 MHz, GDCiy d 1,45 /s, 9H/, 2,26. /s, 3H/, 2,73 - 2,80 /m, 2H/, 2,94 - 2,99 /a, 2H/,. 3,13 - 3,23 /a, 2H/, 3,90 - 3,95 /m, 1H/, 4,29 - 4,40 /m, 1H/, 4,89 - 4,97 /m, 1H/, 6,68 /s, 1H/,
6,79 /s, 1H/, 6,85 - 7,15 /m, 10H/, 7,49 - 7,60 /m, 3H/', 7,72 /t, J = 7,5 Hz, lH/,; 7,79 /d, J * 8 Hz, 1H/, 8,03 - 8,14 /m,
2H/, 8,18 /d, J = 8 Hz, 1H/, 8,85 /d, J » 6,3 Hz, 1H/.
Příklad 68 ^“1S-/1R*, 4B*, 5Sx/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-fenylme thyl-5-hydroxy-6-/2-A-t-butylamino-l-oxomethyl/-5isopropylfenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1. Výtěžek: 85 % teorie
NMR /300 MHz, CDCiy d 1,20 - 1,30 /m, 6H/, 1,45 /s, 9H/,
2.60 - 3,20 /s, 7H/, 3,70 - 3,8G /a, 1H/,, 4.25 - 4,40 /a, 1H/,
4,90 - 5,00 /m, 1H/, 5,50 - 6,20 /a, 4H/„ 6,80 - 7,30 /m, 9B/,
7,55 - 8,30 /m, 6H/„ 9,15 - 3,05 /a, 1H/.
MS /PD/ 652 /M+ 100/.
Analýza pro C^gH^N.^ vypočteno: G 70,02 H 6,96 N 10,74 nalezeno: G 69,83 £6,98 N 10,62.
Příklad 69 /1S-/1RK, 4R*, 5SM/_7-N-/l-/2-amino-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza4-feny lme thy1-5-hydroxy-6- /2-/1-A-me thylcyklopent-l-yl/umina>-loxomethyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamÍď
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu L. Výtěžek: 36 % teorie
NMR /300 MHz, DMSO-dg/ d 1,22 /s, 3H/Z, 1,25 - 1,80 /m, 6H/,
2,04 - 2,21 /m, 2H/, 2,60 - 2,80 /m, 4H/, 2,90 - 3,10 /a, 2H/,
3.60 - 3,70 /a, lH/„ 3,80 - 3,95 /a, 1H/, 4,70 - 4,80 /a, 1H/,
5,85 /d, 1H/, 6,9 - 9,00 /m, 19H/.
- 75 MS /FD/ 636 /M+ 100/.
Analýza pro C-^H^N^ vypočteno: C 69,90 H 6,50 N 11,02 nalezeno: C 69,97 H 6,64 N 10,95.
Příklad 70 /1S-/1R3*, 4RK, 5S3í/J7-N-/l-/2-/N-indol-3-ylmethyl/amino/-2-oxoethyl/-2-oxo-3-aza-4-fenylmethyl-5' hydroxy-6-/2-/1-t-butylaminol-oxome thyl/fenyl/hexyl/-2-chinolinylkarboxamid
Žádaná sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 51. Bleskovou chromatografií se systémem 3 - 10 % methanol/dichlormethan. a následnou preparativní HPLC s 35 % HgO v methanolu; se získá 0,087 g /48 % teorie/ světle žluté pěny.
ΧΗ NMR /300 MHz, /DMSO-dg/ d 1,35 /s, 9H/, 2,61 - 2,74 /m, 4H/,
2,92 - 3,04 /m, 2H/', 3,60 - 3,65 /m, 1H/,. 3,86 - 3,89 /m, 1H/,
4,30 - 4,34 A, lH/,; 4,30 - 4,34 /m, 2H/, 4,7T- 4,82 /m, 1H/,
5,85 /d, J = 5,5 Hz, 1H/, 6,69 /t, J = 7,4 Hz, 1H/,6,91 - 6,97 /m, 2H/, 7,06 /t, J = 7,4 Hz, 2H/, 7,15 - 7,32 /m, 8H/, 7,39 /d, J = 7,9 Hz* 1H/, 7,73 /t, J = 7,8 Hz, 1H/, 7,87 /t, J =
7,8 Hz, 1H/, 8,04 /d, J = 9 Hz, 1H/, 8,10 /d, J = 8,5 Hz, 2H/, 8,17 /d, J =8,5 Hz, lH/„ 8,21 /široké s, 2H/, 8,59 /d, J = 8,5 Hz, 1H/,.. 8,89 /d, J = 8,1 Hz, 1H/,. 10,82 /s, 1H/.
MS /FD/ m/e 739 /M+l, 35/, 738 /100/.
Analýza pro C^H^NgOj.0,50 H20 vypočteno: C 70,66, H 6:,33 N 11,24 nalezeno: C 70,28 H 6,32 N 10,98.
V podstatě shora popsanými způsoby mohou pracovníci v oboru připravovat i další sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou užitečnými inhibitory HIV protessy. Vynález se proto také týká způsobu ošetřování infekce HIV, přičemž se ošetřovaným savcům podává inhibiční dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, nebo její solvát. Vynález se také týká způsobu inhibice replikace HIV podáváním savcům, infikovaným HIV, dávky ;inhibující HIV pro76 teasu (účinné množství) sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího solvátu.
Výrazem účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které je schopné inhibovat produkci a shromažďovat HIV proteasou navozovanou virální složku. Inhibice HIV proteasy podle vynálezu zahrnuje podle potřeby jak léčebně terapeutické tak profylaktické ošetřeni. Specifická dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu pro dosaženi terapeutického nebo profylaktického účinku závisí na určitých okolnostech případu, jako je například druh podávané sloučeniny, cesta podání a ošetřovaný stav. Typická denní dávka obsahuje netoxické množství přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg účinné sloučeniny podle vynálezu se zřetelem na tělesnou hmotnost Výhodnou denní dávkou je obecně přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 20 mg/kg a ideálně přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 10 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat nejrůznějáím způsobem včetně orálního, rektálního, transdermálniho, subkutánního, intravenozniho, intramuskulárního a intranasálniho podáni. Sloučeniny podle vynálezu obecnéhojvzorce I se s výhodou pro podáváni formuluji na farmaceutické prostředky.Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I nebo jeji farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Účinná látka je v takových prostředcích obsažena ve hmotnostním množství 0,1 až 99,9 % se zřetelem na farmaceutický prostředek jako celek. Výrazem farmaceuticky vhodný se mini nosič, ředidlo nebo excipient, který je kompatibilní s jinými složkami prostředku a není škodlivý pro ošetřovaného.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravuji o sobě známým způsobem za použiti dobře známých a dostupných složek. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka zpravidla misí s nosičem nebo se zapoudřuje v nosiči, který může mít formu kapsli, sáčků, papírků nebo jiných obalů. Pokud má nosič zároveň funkci ředidla, může být pevný, polopevný nebo kapalný a působí jako pojidlo, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může tak mít příkladně formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzi, roztoků, sirupů, aerosolů (jak pro pevné tak pro kapalné prostředí), mastí, obsahujících příkladně hmotnostně až 10 % účinné látky obecného vzorce I, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Následující příklady farmaceutických prostředků vynález opět
toliko objasňuji a nijak jej neomezují. Účinnou látkou se zde
vždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky
vhodná sůl. Farmaceutický prostředek I Tvrdé že lati nové kapsle se připravují za použití
následujících složek: Množství (mg/kapsle)
účinná látka 250
škrob, sušený 200
stearát hořečnatý 10 .
celkem 460
Farmaceutický prostředek 2 Tablety se připravuji za použití následujících složek
účinná látka Množství (mg/tableta) 250
celulóza, mikrokrystalická 400
oxid křemičitý, sublimovaný 10
kyselina stearová 5
celkem 665
Složky se smísí a slisují se na formu tablet vždy o hmotnosti 665 mg Farmaceutický prostředek 3
Připravuje se aerosolový prostředek za použití následující složek: Množství (% hmotnostní) účinná látka 0,25 ethanol 25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) 70,00 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C a vše se vnese do plnicího zařízení. Požadované množství se pak plní do nádoby z nerezavějící ocele a zředí se zbylým množstvím hnacího prostředku 22; obal se opatři ventilem.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, vždy s obsahem 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg) účinná látka 60,0 Škrob 45,0 mikrokrystalická celulóza 35,0 polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mastek 0,5 celkem 1-0
Účinná látka, škrob a celulóza se protlač! sítem číslo US mesh 45 (průměr ok 355 μπι) a důkladně se promísí . Se získaným práškem se smísí vodný roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí sitem číslo US 14 mesh (průměr ok 1400 μm). Takto získané granule se suší při teplotě 50 ’C a protlačí se sitem US 18 mesh (průměr ok 1000 μπι). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem protlačené sitem US mesh 60 (průměr ok 250 μπι) se pak přidají ke granulím, vše se promísi a směs se slisovává na formu tablet na tabletovacím stroji tak, aby každá tableta měla hmotnost 150 mg.
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravuuji z následujících složek:
Množství (mg) účinná látka 80
Škrob 59 mikrokrystalická celulóza 59 stearát hořečnatý ~_2.
celkem 200
Účinná látka, mikrokrystalická celulóza, škrob a stearát
- 79 hořečnatý se smisi, vedou se sitem číslo US mesh 45 (průměr ok 355 pm)) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Farmaceutický prostředek 6
Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg) účinná látka 225 glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 celkem 2225
Účinná látka se vede sítem číslo US mesh 60 (průměr ok 250 pm) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených z použiti minimálního nutného tepla. Směs se lije do formy na čipky o nominální kapacitě 2 g a nechá se ochladit.
Farmaceutický prostředek 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky na 5 ml, se připravuje z následujících složek:
účinná látka natři umkarboxyme thylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do
Množství 50,00 mg 50,00 mg
1,25 ml 0,10 ml q.v. q.v. 5,00 ml
Účinná látka se vede sítem číslo US mesh 45 (průměr ok 355 pm) a smísí se s natřiumkarboxymethylcelulózou a se sirupem k vytvořeni hladké pasty. Přidá se roztok kyseliny benzoové, chuťová přísada, barvivo a zředí se částí vody za míchání. Nakonec se přidá dostatečné množství vody k získání žádaného objemu.
Farmaceutický prostředek 8
Prostředek pro inravenozní podání se z následujících složek:
připravuje
Množství účinná látka isotonická solanka
Roztok shora uvedených složek ošetřovanému jedinci v množstvi 1 ml
100 mg 1000 ml se obecně podává za minutu.
intravenozně
K doloženi schopnosti sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu inhibovat HIV proteasu se provádějí následující testy. Používané zkratky mají následující význam:
BSA - blbunim hovězího séra BOC - t-butyloxykarbonyl BrZ - 2-bromobenzyloxykarbonyl
2-ClZ - 2-chlorobenzyloxykarbonyl DCC - dicyklohexyltearbodiimid DIEA - diisopropylethylamin DMSO - dimethylsulfoxid DTT - dithiothreitol
EDTA - ethylenediaminetetraoctová kyselina FITC - fluorescein isothiokárbamyl
HEPES - 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperaziněthaheulfůnevš“ kyselina
MES - 4 mor f lolinethansuif onové kyselina PAM - fienylacetimidomethyl
TAPS - 3-[tris(hydroxymethyl)methyl]amino-1-sulfonaVá kyselina
TRIS - tris(hydroxymethyl)aminomethan TOS - p-toluenesulfonyl (tosyl)
Příprava substrátu
N^-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys (Ne-FITC) OH
A. příprava Na-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-IleVal-Lys-OH
Chráněná peptidová pryskyřice Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2-PAM se syntetizuje za použití peptidového syntetizeru Advanced Chemtech Model 200 při 1,5 mmol stupnici za použití normalizovaného dvojitého kopulovaného protokolu (double couple protocol). Odstraní se aminokoncová Boc skupina použitím systému 50 % kyselina/dichlormethan a získaná pryskyřice se diisopropylaminem (DIEA) v dichlormethanu. Pak tri f1uoroctová neutralizuje 5% se rozpustí 1,1 až 12 hodin pro každou reakci. potvrzuje dokonalé proběhnutí g biotinu (4,5 mmol) ve 20 ml dimethylsulfoxidu a roztok se přidá do peptidové pryskyřice. pak se přidá 4,5 mmol DCC v 9 ml dichlormethanu do pryskyřice a reakčni směs se upraví na celkový objem 40 ml přidáním 11 ml dichlormethanu. Kopulační reakce se nechává probíhat po celkovou dobu pět hodin. Reakční roztok se odstraní a pryskyřice se promyje postupně dimethylsulfoxidem, dimethylformamidem a dichlormethanem, pryskyřice se neutralizuje 5¾ diisopropylethylaminem (DUEA) v dichlormethanu a reakce se opakuje dvakrát za reakčni doby
Ninhydrinová analýza pryskyřice reakce biotinu s glycinovou aminoskupinou. Konečná peptidová pryskyřice se důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem a vysuší se. Výtěžek je 4,3 g (98 % teorie).
B. Odstranění chránících skupin
Z peptidu se odstraní chránící skupiny a odštěpí se od pryskyřice za použiti 50 ml systému fluorovodík/m_kresol (v poměru 9 : 1) při teplotě O C v průběhu jedné hodiny. Po odstraněni fluorovodíku vakuovou destilaci se m-kresol extrahuje z reakčni směsi 100 ml diethyletheru.' Peptid se solubilizuje v 50¾ vodné kyselině octové, zmrazí se a lyofilizuje se. Celkový výtěžek je
2,143 g.
C. Čištěni
Surový Nct-bi otin-Gl y-Ser-Gl n-Asn-Tyr-Pro-I1e-Val-G1y-Lys-OH se rozpustí ve 200 ml 0,1¾ trifluoroctové kyseliny v systému 95:5 voda/CH3CN, zfiltruje se filtrem 0,22 mikrometrů a vnese se na
2,2 x 25 cm reversní fázovou kolonu na bázi oktadecylu a oxidu křemičitého (Vydac C-18), která je vyvážena týmž pufrem. Peptid se eluuje 855 minutovým lineárním gradientem 7,5 až 25 ¾ CH3CN za 2 ml/min se shromažďováním frakci. Analytická, vysoce výkonná kapalinová chromatografie se provádí na 4,6 x 250 mm Vydac C-18 koloně za použití podobných pufrových podmínek k analýze frakcí kolony. Frakce kolony, obsahující žádaný produkt, se shromáždi, zmrazí se a lyofilizují se. Konečný výtěžek je 1,206 g (62 % teorie).
Aminokyselinovou analýzou izolovaného Να-biotin-Gly-SerGln-Asn-Tyr-Pro-Xle-Val-Gly-Lys-OH zjištěno následující složení: Asn 1,1, Ser 0,96, Gin 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,80, Ile 0,78, Tyr 1,1, Lys 1,1 v souhlase s teorii. Hmotová spektrometrie za bombardování rychlými atomy poskytuje molekulární iontový hmotnostní pik 1288 v souhase s teorií.
D. Značení
Vyčištěný peptid se značí fluorescentnim markérem na C-konci pro použiti při zkoušce. Na-biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-TyrPro-Ile-Val-Gly-Lys-OH (1,206 g, 0,936 mmol) se rozpustí ve 100 ml 0,1 M roztoku boritanu sodného při hodnotě pH 9,5 za mícháni. Pak se rozpustí 3 g fluorescein isothiokyanátu (7,7 mmol) v 15 ml dimethylsulfoxidu a roztok se přidá k reakci v 10 stejných podílech v průběhu dvou hodin. Reakce se nechá probíhat po dobu další jedné hodiny po ukončeném přidáváni. Hodnota pH roztoku se nastaví na 3 přidáním 5N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se z reakčni směsi odstraní odstředěním.
Hodnota pH zbylého peptidového roztoku se zvýši na 7,8 přidánim 5 N roztoku hydroxidu sodného a objem se upraví na 200 ml 0,1 M ootanem amonným, hodnota pH 7,5. Peptidový roztok se zfiltruje přes filtr 0,22 mikrometry a vnese se na 2,2 x 25 cm kolonu Vydac C-18, která se vyváží 95:5 0,1 M octanem amonným, hodnota pH 7,5 : CH3CN. Peptid se eluuje z kolony 855 minutovým lineárním gradientem 5 až 15 % CH3CN, 2 ml/min za shromažďování frakci. K identifikaci frakci s žádaným produktem se použije HPLC, frakce se shromáždi, zmrazí se a lyofilizují se. Konečný výtěžek je 190,2 mg (12 % teorie).
Aminokyselinovou analýzou čištěného peptidu zjištěno následující složeni: Asn 1,1, Ser 1,0, Gin 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,80,
Ile 0,8, Tyr 1,1, Lys 1,0 v souhlase s teorií. Hmotová spektrometrie za bombardování rychlými atomy posktyuje molekulární ionotvý pik 1678 v souhlase s teorii.
Při následujícím hodnoceni se používá následující reakčnich činidel (pufrů a roztoků): MES-ALB pufr
TBSA pufr
Avidinem povlečené kuličky roztok enzymu
0,05 M 4-MES, pH 5,5
0,02 M NaCl
0,002 M EDTA
0,001 M DTT
1,0 mg/ml BSA
0,02 M TRIS
0,15 M NaCl
1,0 mg/ml BSA
0,1% roztok Fluoricon Avidin částic pro zkoušku (Fluoricon Avidin Assay Particles) (Avidin konjugovaný na pevné polystyrénové kuličky, o průměru 0,6 až 0,8 mikrometrů v TBSA pufru) lU/ml čištěné HIV proteasy v MESALB pufru (1 HJ se rovná množství enzymu, potřebného k hydro lyže 1 gmol substrátu za minutu při teplotě 37 °C
Fluorescenční zkouška HIV-1 proteasy
Do každého důlku s okrouhlým dnem destičky s 96 důlky se vnese 20 gl enzymového roztoku a 10 gl hodnocené sloučeniny ve
20% vodném roztoku dimethylsulfoxidu získl/dále popsaným způsobem. Roztok hodiny při teplotě místnosti a pak se strátu Να-biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-I1e-Val-Gly~Lys(N*FITC)OH v MES-ALB pufru (1,5 gl/ml) do každého důlku. Roztoky se inkubují po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a pak se do každého důlku vnese 150 gl MES-ALB pufru.
Do každého důlku destičky Pandex s 96 důlky se přidá 25 gl roztoku Avidinem povlečených kuliček. Pak se 25 gl zředěného inkubačního roztoku, dále popsaného, přidá do každého důlku destičky Pandex. Roztoky se dobře promisi a vnesou se do zařízeni Pandex, promyjíjse, evakuuji a provede se odečtení. Detekce vzorku se provádí excitaci při 485 nm a odečtením resultující
Čištěné HIV-1 proteasy se se inkubuje po dobu jedné přidá 20 gl roztoku sub· epif1uoresenoe při 535 nm.
Inhibice HIV-1 proteasy, produkované v E. coli
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se také zkouší se zřetelem na schopnost blokovat HIV proteasu Pr489»g (rekombinantní polyprotein obsahující p 17, p 24 a p 7).
A. Kultura E. coli K12 L507/pHP10D
Lyofily E. coli K12 L507/pHP10D se získají od organizace Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 6I6O4, kde jsou uloženy pod číslem NRRL B-18560 (od 14. listopadu 1989). Lyofily se vnesou do zkumavek, obsahujících 10 ml prostředí LB (10 g Bacto-tryptonu, 5 g Bacto kvasnicového extraktu a 10 g chloridu sodného v litru, hodnota pH upravená na 7,5) a inkubuje se při teplotě 32 “C přes noc.
Malá část přenocované kultury se vnese na LB agarové destičky (LB prostředí s 15 g/1 Bacto agaru), obsahující 12,5 gg/ml tetracyklinu tak, že se získá jednoko1onový isolát E. coli K12 L507/pH10D. Získaná jedno kolonie se očkuje do 10 ml LB prostředí obsahujícího 12,5 Mg/ml tetracyklinu a inkubuje se přes noc při teplotě 32 °C za intenzivního protřepáváni. Naočkuje se 10 ml přenocované kultury do LB prostředí, obsahujícího 12,5 Mg/ml tetracyklinu a inkubuje se při teplotě 32 C za intenzivního protřepáváni tak dlouho, až kultura dosáhne fáze mid-log.
B. Kultura E. coli K12 L5O7/PHGAG
Lyofily E. coli K12 L5O7/pHGAG se získají z NRRL pod číslem NRRL B—18561 (uloženo 14. listopadu 1989). Čištěná kolonie E. coli K 12 L507/pHGAG se izoluje a použije se k naočkováni kultury, která se nechá růst do mid-log fáze v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v odstavci A pro E. Coli K12 L507/pHP10D.
C. Připrava proteasy a gag frakci
Kultura E. coli K12 L507/pHP10D se nechá růst do mid-log fáze při teplotě 32 °C v prostředí LB obsahujícím 12,5 MV/ml tetracyklinu. Kultivační teplota se rychle zvýši na 40 OC k navození exprese genu a buňky se nechají růst po dobu 2,5 hodin při této teplotě před rychlým ochlazením kultury na ledu. Buňky se odstředí a buněčné pelety se resuspenduji ve 20 ml 50 mmol
I
85. pufru (hodnota PH 6,0) obsahujícím 1 mmol ethylendiamintetraoctové kyseliny, L mmol DTT, 1 mmol PNSF a 10 % glycerinu (pufr A). Lyse buněk se provádí zvukem za použiti zařízení Fischer Model 300 Dismembrator a mikrotipového vzorku. Po odstředění při 27000 x g se supernatant vnese do 60 ml s pufrem A a zavádí se rychlostí 1 ml/min na QAE Sepharose kolonu (2,0 x 19 cm) při teplotě 4 °C, vyvážené v pufru A. Sloupec se promývá isokraticky po dobu 180 minut a pak se hodnotí gradientem O až 1,0 M NaCl v pufru A po dobu 120 minut, enzymatická aktivita se měří HPLC za použiti syntetického peptidu SQNYPIV, jak popisuje Margolin a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 167, str. 554 až 560, 1990. Měřením se zjišťuje produkce pl peptidu (SQNY).
Aktivní frakce se slijí, upraví se na 1,2 M v síranu amonném a vnesou se na sloupec hexylagarosy (2,0 x 18 cm), vyvážené v pufru A, obsahujícím 1,2 M síran amoný. Vzorek ve 125 ml (1,85 mg/ml) se vnáší rychlostí 1 ml/min při 4 ’C. Sloupec se promývá pufrem po dobu 240 minut (1 ml/min),vnese se vzorek a pak se vnáší reversní lineární gradient 1,2 až O M síranu amonném v pufru A na sloupec po dobu 120 minut za téže průtokové rychlosti. Sloupec se pak promývá isokraticky v pufru A po dobu 120 minut.
Aktivní frakce se slijí, zkoncentrují se na 10 ml za použití míchané buňky Amicíons membránou YM-10 a vnášejí se rychlostí 1 ml/min na MonoS katexový sloupec (1,0 x lo cm) vyvážený pufrem A. Po isokratickém promýváni po dobu 30 minut se proteasa eluuje za použití lineárního gradientu O až 0,45 M NaCl v pufru A v průběhu 40 minut, načež se isokraticky promývá pufrem A, obsahujícím 0,45 M NaCl v průběhu 30 minut. Chromatografie se provádí při teplotě 25 ’C.
Slité aktivní frakce se zkoncentrují na objem 200 μΐ za použití míchané buňky Amicon a YM-10 membrány a proteasa se pak aplikuje na exkluzní sloupec Superose velikost 6, vyvážený v pufru A obsahujícím 0,1 M NaCl. Sloupec se promývá isokraticky v tomto pufru rychlostí 0,5 ml/min. HIV proteasa se eluuje jakožto jediný pik.
QAE-Sepharosa a hexylagarosa jsou od společnosti Sigma Chemical Company. Superosa 6 a MonoS jsou produktxy společnosti
Pharmacia. Pufry a reagenční činidla se získají od společnosti S i gma.
Analogickým způsobem se nechává růst E. coli K12 507/pHGAG na mid-log fázi při teplotě 32 ’C a pak se upraví na teplotu 40 °C v průběhu 4 až 5 hodin. Kultura se ochladí na ledu a odstředí se, pelety se resuspendují v 8 ml lysniho pufru obsahujícího 5 mg/ml lysozymu. Lysový pufr obsahuje 50 mmol Tris-HCl (hodnota pH 7,8), 5 mmol ethylendiamintetraoctové kyseliny, 1 mmol DTT, 100 mmol NaCl, 1 pg/ml E 64 a 2 pg/ml aprotininu. Kultura se inkubuje po dobu přibližně 30 až 60 minut při teplotě 40 ’C, krátce se zpracovává zvukem v jednotce Branson Cell Disrupter za 60¾ sily za 3 krát 20 sekundových působení s chlazením mezi každým působením. Kultura se odstředí za 15000 g. Supernatant, který obsahuje nezpracovaný gag protein se parciálně čisti chromagografii na sloupci Sephadexu G-50 a ukládá se při teplotě -20 “C v 50% glycerolu a v lysovém pufru.
E. Western Blot analýza HIV proteasové inhibiční zkoušky
Přibližně 10 až 20 μΐ čištěné proteasy se předinkubuje s řadou zředění (100 nM - 0,1 nří, pětinásobná řadová zředění) zkoušené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přibližně 2 μΐ gag polyproteinu se pak vnese a inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu jedné hodiny.
Pak se přibližně 25 μΐ reakční hmoty smísí s pufrem a podrobí se na polyakrylamidovém gelu elektroforese na 12,5% Laemmliově gelu za snížených podmínek. Proteiny se převedou na nitrocelulózový filtr za použiti normalizované elektroforese Western Blot při 500 mA po dobu 35 minut při teplotě místnosti. Filtr se suší na vzduchu a nespecifická imunoreakce se blokuje promýváním filtru po dobu 30 minut při teplotě 4 ’C v roztoku 3% prášku netučného sušeného mléka ve fosfátové pufrové solance (PBS = phosphate buffered šalině).
Monoklonální protilátky proti pl7 a/nebo p24 (obchodní produkt společnosti Du Pont, Wilmington, Delaware) se vnesou do přibližně 40 ml roztoku 3 % mléko/roztok PBS k získáni konečné koncentrace 2 μg/ml. Do roztoku antisera se vnese nitrocelulózový filtr a směsí se mírně kolébá po dobu dvou hodin při teplotě 4 “C. Filtr se pak vyjme a promyje se pětkrát PBS a stanoví se zráni gag genu reakci s Ji2s značeným proteinem A nebo reakcí s biotinylovánými protimyšími IgG protilátkami (Vecta Stain).
Pro reakce Ji 25 značeného proteinu A se přidá 10 pCiJi?3 značený protein A do 100 ml roztoku 3¾ mléko/PBS. Filtr se kolébá v tomto roztoku po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C, promyje se třikrát PBS, potom dvakrát PBS a 0,1¾ Tweenem 20. Filtr se pak vysuší na vzduchu a exponuje se na rentgenový film pro autoradiografi i.
Proces Vecta Stain (Vector laboratories, Burlingome, California) se provádí podle návodu výrobce. Čtyři kapky biotinylováného IgG se vnesou do 40 ml roztoku 3% mléko/PBS a pak se filtr kolébá v tomto roztoku po dobu 60 minut při teplotě 4 C. Filtr se pak promyje pětkrát PBS a pak se kolébá 3> až 60 minut při teplotě 4 ‘C v reakčním činidle ABC. Reakčni činidlo ABC se připravuje přidáním 4 kapek reakčního činidla A (Avidin DH) a 4 kapek reakčního činidla B (biotinylovaná peroxidasa) do 20 ml systému 3¾ mléko/PBS. Filtr se pak promyje pětkrát PBS, pak se vyvíjí promývánim po dobu 5 až 10 minut v 10 ml PBS obsahujícím 0,02 % peroxidu vodíku a 10 ml 4-chlor-l-nafto1u. Když se barva plně vyvine, filtr se promyje destilovanou vodou a vysuší se na vzduchu.
Způsob je jednoduchý pro stanoveni HIV-1 proteasových sloučenin podle vynálezu. Když je proteasa plně aktivní gag protein se oddělí od prekursoru gagse formuje do zralých p24 a pl7 proteinů, což se snadno měři jejich přítomností se zřetelem na prekursorový protein. Přidáni HIV-1 proteasového inhibitoru do reakce předchází zráni gag proteinu, což se snadno stanoví za použiti gelové e1ektroforesy a zkoušky Western Blotting.
Inhibični aktivita HIV-1 proteasy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zkouší za použiti tohoto systému. Sloučenina se zředi, alikvoty roztoku se vnesou do čištěné proteasy a proteasa a sloučenina se předinkubuje při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Lysát gag, pufr MES, DTT a chlorid sodný se pak přidají do vhodné konečné koncentrace a reakční směs se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C. Pak se provádí elektroforesa reakční směsi, Western Blotted a vyvinuti pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin. Aktivita každé sloučeniny se stanoví výtěžkem pl7, naměřeným LKB Ultrascan XL laserovým densitometrem.
Za použití výtěžku pl7 v nepřítomnosti inhibitoru jakožto 100 % je možno stanovit inhibiční účinnost zkoušené sloučeniny.
Výsledné hodnoty IC50 , získané fluorescenční zkouškou a zkouškou Western Blot za použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jsou uvedeny v následující tabulce I.
(Hodnoty IC50 pro fluorescenční zkoušku podle přikladu 2 až 70 jsou standardizovány se zřetelem k přikladu 1 Tabulka I
Inhibiční účinnost
Přiklad Fluorescenční zkouška Western Blot
číslo IC50 v ng/ml IC50 v nM
1 1.0 J 0.8 z
2 2,1 50
3 18 60
4 2,9 2,7
5 8,4 -
6 140 700
7 18 -
8 3,0 1/5
9 8,6 -
10 59 -
11 10 340
12 500 >1000
13 8 9
14 85 100
15 2,7 Ir 6
16 34 1;°
17 h2 0/5
18 31 -
19 2Λ -
20 θ;7 -
21 2,5 -
22 6.6
23 0.4 -
24 0.3 -
25 1.0 -
26 0.7 -
27 5.1 -
28 7.0 -
29 72 -
30 7.2 -
31 7.1 -
32 2.4 -
33 1.4 -
34 4.5 -
35 78 -
36 650 -
37 21 -
38 0.77 /
39 3.3 -
40 28 -
41 8 -
42 340 -
43 1.3 -
44 1.3 -
45 0.88 -
46 1.3 -
47 3.4 -
48 0.8 -
49 0.5 -
50 0.16 -
51 9.2 —
52 2,9 -
53 0,77 -
54 49 -
55 0,81 -
56 24,2 -
57 9.7 -
58 1,8 -
59 7,2 -
60 M -
61 1/3 -
62 3,8 -
63 0,5 -
64 0,5 -
65 1/2 -
66 b5 -
67 5 -
68 0,15 i -
69 0,76 -
70 0,58 -
Průmyslová využitelnost
Nový inhibitor HIV proteasy a farmaceutický prostředek, který h· obsahuje jsou účinné pro předcházení a ošetřování AIDS.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY λΛ3ΓΉ0ν , λ23ΊΫΝλΛ0U<
    αν^η ,
  2. 2 6 1ΠΛ θ 2
    Inhibitor HIV proteasy obecného vzorce
    I
    Ó3S.00
    Pí Pí kde znamená
    R cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,heterocyklickou skupinu, arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu
    X vazbu nebo skupinu obecného vzorce (—CH2—)q, -O-(-CH2-)q, -(-CH2-)q-O- nebo -N(R5)(CH2-)bn O, 1 nebo 2, q 1, 2, 3 nebo 4,
    1 skupinu arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku
    2 aminokyselinový vedlejší řetězec, nenasycenou heterocyklickou skupinu, nenasycenou heterocyklalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylovém podílu, alkyl aminokarbonyl alkandiylovou skupinu vždy s 1 až 4 atony uhlíku v alkylovém a alkandiylovém podílu nebo skupinu obecného vzorce
    -CH2-C(O)-NR4-X-R nebo -CH2-R arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu,
    R3 skupinu obecného vzorce
    1) -C(O)-NR4R4
    -it
    4) -N-C(O) -R6 :
    R5
    5) -n-c(O)-nr4r4 ;
    R4
    kde 1 znamená 3, 4 nebo 5, m vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 P 4 nebo 5 R« vždy na sobě nezávisle atom vodiku, alkylovou skupinu
    s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R5 a rí, na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu,. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy » uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxypodilu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovémm podílu, arylovou skupinu, heterocyklickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jeho solvát.
    2. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    - 93 X vazbu nebo skupinu obecného vzorce (-CHj-)q , -O-(-CH-)<, nebo -(RS)(CH2-)mnebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl nebo jejich solvát.
  3. 3. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu
    X vazbu nebo skupinu obecného vzorce
    -0~(-CH2-)q, -(-CH2-)q-On 1 nebo 2, q 1, nebo 2,
    Ri arylovou skupinu,
    R2 aminokyselinový postranní řetězec nebo nenasycenou hetecyklalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanovém podílu,
    Y arylovou skupinu,
    R3 skupinu obecného vzorce
    -C(O)-NR*R* nebo -N(R5 )C(O)-R<> kde znamená
    R4 R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo jeho solvát.
  4. 4. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu
    X skupinu obecného vzorce
    -CH2-C(O)-N R4-X-R, η 1 nebo 2, q 1 nebo 2,
    R1 arylovou skupinu,
    R2 aminokyselinový postranní řetězec nebo nenasycenou hetecyklalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanovém podílu
    Y arylovou skupinu,
    R3 skupinu obecného vzorce
    -C(O)-NR4R4 nebo -N(RS )C(O)-R<« kde znamená
    R4 R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou
    - 94 2-oqg ýi skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo jeho solvát.
  5. 5. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    X vazbu nebo skupinu obecného vzorce
    -OCH2- nebo -CH2-0 η 1
    Ri fenylovou skupinu,
    R2 skupinu vzorce
    -CH2-C(O)-NH2
    Y fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich solvát.
  6. 6. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce IB kde znamená R4 na sobě nezávisle atom vodíku nabo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich solvát.
  7. 7. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího [ls-(lR*, 4R*, 5S*)]-N-d-<2-amino-2oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4- fienylmethyl-5-hydroxy-6-(2-d-tbuty 1amino-1-oxomethy1) f ienyl)hexyl)-2-chinolinyl ícarboxamid. [ls-dR*, 4R*, 5S*) ] -N- (1-(2-amino-2oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4- fienylmethyl-5-hydroxy~6-(2-d-1~ butylamino-l-oxomethyl) fienyl)hexyl) -7-methylchinolin-2-yl ícarboxamid., dS-d-R*, 4R*, 5S*)]-N-(l-(2-amino-2oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4- fienylmethyl-5-hydroxy-6-(2-d-t2θ
    - 95 butylamino-1-oxomethyl) f ienyl)hexyl)-8-methyl'chin°lin_2-yl karboxamid , [1S-(12?*, 42?*, 5S*)]-N- (1-(2-amino-2oxoethyl) -2-oxo-3-aza-4-; f.enylmethyl-5-hydroxy-6-(2-(1-trhu ty lamino-1-oxomethyl): f lenyDhexyl) -6-methylchinolin-2-yl karboxamid , [1S-(12?*, 42?*, 5S*) ] -N- (1-{2-amino-2oxoethyl) -2-oxo-3-aza-4-; f.enylmethyl-5-hydroxy-6- (2 - (1-tbutylamino-l-oxomethyl);f ,eny 1) hexyl) -4-methylchinolin-2-yl karboxamid a jejich farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
  8. 8. Inhibitor podle nároku 1 obecného vzorce I, ze souboru zahrnujícího [1S-(12?*, 42?*, 5S*)]-W-(l-(2-(N-2pyridylmethyl)amino)-2-oxoethyl]-2-oxo-3-aza-4; f.enylmethyl-5-hydroxy-6- (2- (1-t-butylamino-loxomethyl) f .enyl)hexyl)-2-chinolinyl .'karboxamid , [lS-fi2?*,
    42?*, 5S*) ] -N- (1-(2-(N-indol-3-ylmethyl)amino)-2-oxoethyl) 2-oxo-3-aza-4- fienylmethyl-5-hydroxy-6- (2- (1-t-buty lamino1-oxomethyl) f lenyl)hexyl)-2-chinolinyl karboxamid , [1S(1R*, 42?*, 5S*) ]-W-(1-(2-amino-2-oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4’ fenylmethyl-5-hydroxy-6-(2-(1-t-butylamino-l- / oxomethyl) f ienyl)hexyl)-8-chinolinyl karboxamid , [1S-(1R*,
    4R*, 5S*))-N- (1-(2-amino-2-oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4; fienylmethyl-5-hydroxy-6- (2- (1-t-butylamino-loxomethyl) f enyl) hexyl) -8-fluoro(jhinoliú-2-yl car boxami de,
    Í1S- (IR*, 4R*, 5S*} ] -N- (1-(2-amino-2-oxoethyl) -2-oxo-3-aza4-j fienylmethyl-5-hydroxy-6-(2-(l-t-butylamino-loxomethyl)_£ enyl)hexyl)-6-chloroqhinolin-2-yl karboxamid .
    nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
  9. 9. Způsob přípravy inhibitoru podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodných soli nebo solvátů, vyznačující se tím, že
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    -96 R1 kde znaemná Rb atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl nebo sol vát, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti kopulač aiho činidla a
    b) popřípadě se získaný produkt převádí na farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro inhibici replikace HIV a použitelný jakožto inhibitor HUV proteasy, vyznačující set i m , že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 8, spolu s jedním nebo s několika látkami ze souboru, zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo.
  11. 11. Použití inhibitoru podle nároku 1 až 8 jakožto protivirového činidla.
  12. 12. Použití inhibitoru podle nároku 1 až 8 jakožto inhibitoru replikace HIV.
  13. 13. Použití inhibitoru podle nárokui 1 až 8 jakožto inhibitoru HIV proteasy.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce II “97 R1
    II kde znaemená
    R1 arylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
    Ri>
    Y
    R3 atom vodíku nebo skupinu chrájící aminoskupinu, arylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce ,RS
    R6
    4) -N-C(O)-Re
    5) -N-C(O)-NR4R4 ;
    6)
    2θ?£~ <?2
    -98 kde R4, R5, R6, 1 a p mají význam, uvedený u obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky vhodná h sů.1 . nebo solvátů.
  15. 15. Způsobu příprav sloučeniny vzorce II, vyznačující se tim, že a/ nechává reagovat sloučenina obecného vzorce kde R3 a Y mají význam, uvedený u obecného vzorce I, s alkyllithiem s 1 až 4 atomy uhlkiku v alkylovém podilu, nebo s lithiumdialkylamidovou zásadou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu bud v přítomnosti nebo v nepřítomnosti tetramethylalkylendiaminového katalyzátoru s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu v aprotickém rozpouštědle za získání odpovídajícího aniontu a b/ nechává se reagovyat aniont, získaný způsobem podle odstavce /a/ s amidem obecného vzorce kde Rb a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I, v aprotickém * rozpouštědle, čimž se získá žádaný keton a
    c) získaný produkt se popřípadě převádí na svoji farmaceuticky vhodnou-sůl nebo na solvát.
CS922096A 1991-07-10 1992-07-03 Hiv protease inhibitor, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said inhibitor is comprised CZ209692A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72778791A 1991-07-10 1991-07-10
US07/875,908 US5508407A (en) 1991-07-10 1992-04-29 Retroviral protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ209692A3 true CZ209692A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=27111577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922096A CZ209692A3 (en) 1991-07-10 1992-07-03 Hiv protease inhibitor, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said inhibitor is comprised

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5719287A (cs)
EP (1) EP0526009A1 (cs)
JP (1) JPH05230005A (cs)
CN (1) CN1071930A (cs)
AU (1) AU655477B2 (cs)
BR (1) BR9202522A (cs)
CA (1) CA2073499A1 (cs)
CZ (1) CZ209692A3 (cs)
FI (1) FI923158L (cs)
HU (1) HUT64366A (cs)
IE (1) IE922245A1 (cs)
IL (1) IL102428A (cs)
MX (1) MX9203972A (cs)
NO (1) NO922673L (cs)
NZ (1) NZ243452A (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299193B6 (cs) * 1998-03-20 2008-05-14 Glaxo Group Limited Zpusob výroby inhibitoru HIV proteázy

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
JPH07504654A (ja) * 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
DE69329606T2 (de) * 1992-06-19 2001-05-03 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2,3-Bis-Carboxaamidomethyl substituierte Oxirane als Inhibitoren der HIV-Protease und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS Protease
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU6161794A (en) * 1993-01-17 1994-08-15 Schering Corporation Peptides having anti-hiv activity
NZ264143A (en) * 1993-08-09 1996-11-26 Lilly Co Eli Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
JP3438927B2 (ja) * 1993-12-06 2003-08-18 日清紡績株式会社 ビオチン化標識化合物及びそれを利用した蛍光標識化方法
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
ES2391470T3 (es) 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
DE3832161A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Merz & Co Gmbh & Co Mikrobizide zubereitungen und deren anwendungen
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299193B6 (cs) * 1998-03-20 2008-05-14 Glaxo Group Limited Zpusob výroby inhibitoru HIV proteázy

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64366A (en) 1993-12-28
IL102428A0 (en) 1993-01-14
NO922673D0 (no) 1992-07-07
NO922673L (no) 1993-01-11
HU9202278D0 (en) 1992-10-28
EP0526009A1 (en) 1993-02-03
NZ243452A (en) 1995-04-27
US5719287A (en) 1998-02-17
AU655477B2 (en) 1994-12-22
FI923158A7 (fi) 1993-01-11
IL102428A (en) 1996-12-05
AU1954392A (en) 1993-01-21
BR9202522A (pt) 1993-03-16
FI923158A0 (fi) 1992-07-08
MX9203972A (es) 1993-01-01
CA2073499A1 (en) 1993-01-11
FI923158L (fi) 1993-01-11
IE922245A1 (en) 1993-01-13
JPH05230005A (ja) 1993-09-07
CN1071930A (zh) 1993-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ209692A3 (en) Hiv protease inhibitor, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said inhibitor is comprised
DE69324120T2 (de) HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS
US5480887A (en) Protease inhibitors
US5502061A (en) Peptidyl substituted benzamides and naphthamies
PL185647B1 (pl) Nowy inhibitor proteazy HIV i kompozycja farmaceutyczna
US5434265A (en) Inhibitors of HIV protease
US5508407A (en) Retroviral protease inhibitors
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
EP0575097B1 (en) 2,3-Bis-carboxamidomethyl substituted oxiranes as inhibitors of HIV protease and their use for the treatment of AIDS
US5461154A (en) Intermediate and process for making
US5491166A (en) Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
PL192786B1 (pl) Pochodna izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV