PL192786B1 - Pochodna izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV - Google Patents

Pochodna izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV

Info

Publication number
PL192786B1
PL192786B1 PL335672A PL33567298A PL192786B1 PL 192786 B1 PL192786 B1 PL 192786B1 PL 335672 A PL335672 A PL 335672A PL 33567298 A PL33567298 A PL 33567298A PL 192786 B1 PL192786 B1 PL 192786B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hiv
active ingredient
pharmaceutically acceptable
stereoisomeric purity
Prior art date
Application number
PL335672A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335672A1 (en
Inventor
Kim F. Albizati
Siegfried Reich
Michael D. Varney
Kanyin E. Zhang
Takuo Kobayashi
Original Assignee
Agouron Pharma
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma, Japan Tobacco Inc filed Critical Agouron Pharma
Publication of PL335672A1 publication Critical patent/PL335672A1/xx
Publication of PL192786B1 publication Critical patent/PL192786B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek chemiczny w postaci pochodnej izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV, awięc zastosowanie takiego związku jako środka przeciwwirusowego.
Zespół nabytego braku odporności (AIDS) jest chorobą względnie niedawno odkrytą. AIDS powoduje stopniowe załamanie się układu immunologicznego ustroju, jak również postępujące zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Od odkrycia tej choroby w początkach lat 80 AIDS szerzy się szybko i obecnie osiąga rozmiary epidemii we względnie ograniczonym segmencie populacji. W wyniku intensywnych badań odkryto czynnik wywołujący tę chorobę, a mianowicie ludzki T-limfotropowy retrowirus III (HTLV-III), obecnie częściej zwany ludzkim wirusem braku odporności (HIV).
HIV należy do klasy wirusów zwanych retrowirusami. Genom retrowirusa utworzony jest z RNA, ulegającego przemianie do DNA pod działaniem odwrotnej transkryptazy. To DNA retrowirusowe jest następnie stabilnie włączane do chromosomu komórki gospodarza i, poprzez procesy namnażania komórek gospodarza, wytwarza nowe cząstki retrowirusa i przenosi zakażenie na inne komórki. Wydaje się, że HIV wykazuje szczególne powinowactwo do ludzkich limfocytów T-4, odgrywających kluczową rolę w układzie immunologicznym ustroju. Zakażenie tych krwinek białych wirusem HIV powoduje spadek poziomu tej populacji krwinek białych. Na koniec dochodzi do unieczynnienia układu immunologicznego, który nie jest już zdolny do skutecznej obrony przed rozmaitymi chorobami oportunistycznymi, takimi jak między innymi zapalenie płuc wywoływane przez pierwotniaka Pneumocystis carini, mięsak Kaposiego i rak układu chłonnego.
Jakkolwiek dokładny mechanizm wytwarzania i działania wirusa HIV nie jest poznany, zidentyfikowanie wirusa spowodowało pewien postęp w zwalczaniu choroby. Na przykład stwierdzono, że lek azydotymidyna (AZT) skutecznie hamuje odwrotną transkrypcję genomu retrowirusowego wirusa HIV, pozwalając w ten sposób na opanowanie, choć nie wyleczenie, choroby u osób dotkniętych AIDS. Nadal trwają badania nad lekami, które mogłyby doprowadzić do wyleczenia lub co najmniej pozwolić na skuteczniejsze opanowywanie śmiercionośnego wirusa HIV.
Replikacja retrowirusa zazwyczaj cechuje się posttranslacyjną obróbką poliprotein. Obróbka ta dokonuje się przez działanie kodowanego przez wirus enzymu - proteazy. W wyniku tego powstają dojrzałe polipeptydy, które następnie umożliwiają wytwarzanie się i działanie zakaźnego wirusa.
Jeżeli stłumi się ten proces molekularny, prawidłowe wytwarzanie się wirusa HIV ulega zakończeniu. Tak więc inhibitory proteazy HIV mogą działać jako leki przeciwko wirusowi HIV.
Proteaza HIV jest jednym z produktów translacji genu pol białka strukturalnego HIV. Ta proteaza retrowirusowa swoiście tnie inne polipeptydy strukturalne w określonych miejscach dla uwolnienia tych nowo zaktywowanych białek i enzymów strukturalnych, nadając wirionowi zdolność do replikacji. Samo zahamowanie proteazy HIV przez silne związki może zapobiec prowirusowej integracji zakażonych limfocytów T we wczesnej fazie cyklu życiowego HIV-1, jak również zahamować wirusową obróbkę proteolityczną w późnym stadium. Ponadto inhibitory proteazy są korzystne ze względu na łatwiejszą dostępność, dłuższe trwanie w wirusie i mniejszą toksyczność, niż obecnie dostępne leki, prawdopodobnie ze względu na ich swoiste ukierunkowanie przeciwko proteazie retrowirusowej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek chemiczny zdolny do hamowania i/lub blokowania aktywności proteazy HIV, przerywający proliferację wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie ich jako inhibitorów proteazy HIV.
Przedmiotowy związek obejmuje związek 21 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Η ι
PL 192 786 B1
Związek nosi nazwę chemiczną;
[3S-[2(2S*,3S*), 3alfa, 4abeta, 8abeta]]-N-(1,1-dimetylo-2-hydroksyetylo)dekahydro-2-[2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-2-metylobenzoilo)amino]-4-(fenylotio)butylo]-3-izochinolinokarboksamid.
Przedmiotowy związek hamuje proteazę kodowaną przez ludzki wirus braku odporności (HIV) typu 1 (HLV-1) lub typu 2 (HIV-2). Związek jest korzystny w leczeniu zakażenia HIV i w leczeniu zespołu nabytego braku odporności (AIDS). Przedmiotowy związek, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można stosować same lub w połączeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi, immunomodulującymi, antybiotykami lub szczepionkami. Związek według niniejszego wynalazku można również stosować jako prolek.
Związek według niniejszego wynalazku posiada, co najmniej pięć asymetrycznych ośrodków, oznaczonych gwiazdką w poniższym wzorze 21.
Η ι
W wyniku istnienia tych asymetrycznych ośrodków, związki według niniejszego wynalazku mogą występować w dowolnej z możliwych postaci stereoizomerycznych, i można je stosować w mieszaninach stereoizomerów, które mogą być optycznie czynne lub racemiczne, lub też można je stosować same, jako w zasadzie czyste stereoizomery, na przykład czyste w co najmniej 95%. Wszystkie postacie asymetryczne, poszczególne stereoizomery i ich połączenia, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Poszczególne stereoizomery można wytwarzać z ich odpowiednich prekursorów sposobami opisanymi powyżej, poprzez rozszczepienie mieszanin racemicznych lub poprzez rozdzielenie diastereoizomerów. Rozszczepienie można przeprowadzić w obecności środka rozszczepiającego, poprzez chromatografię lub wielokrotną krystalizację, lub poprzez jakąś kombinację tych sposobów, znanych ze stanu techniki. Dalsze szczegóły odnośnie rozszczepiania można znaleźć w publikacji Jacquesa i wsp., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Korzystnie, związek według niniejszego wynalazku jest w zasadzie czysty, tzn. czysty w ponad 50%. Korzystniej, związek jest czysty w co najmniej 75%. Jeszcze korzystniej, związek jest czysty w co najmniej 90%. Jeszcze korzystniej, związek jest czysty w co najmniej 95%, korzystniej w co najmniej 97%, i najkorzystniej w co najmniej 99%.
Jak to wspomniano powyżej, wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole związków zdefiniowanych wzorem 21.
Pojęcie „farmaceutycznie dopuszczalna sól”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza sole związków o powyższym wzorze, w zasadzie nietoksyczne dla organizmów żywych. Przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych stanowią sole wytworzone przez reakcję związków według niniejszego wynalazku z kwasem mineralnym lub organicznym lub z zasadą organiczną.
Odczynniki łączy się zwykle w jednym rozpuszczalniku, takim jak dietyloeter lub benzen, do wytworzenia kwasowych soli addycyjnych, lub woda i alkohole, do wytworzenia zasadowych soli addycyjnych. Sole w prawidłowych warunkach wytrącają się z roztworu w czasie od około jednej godziny do około dziesięciu dni i można je izolować poprzez filtracje lub innymi rutynowymi sposobami. Sole takie są znane jako kwasowe sole addycyjne i zasadowe sole addycyjne.
Do kwasów, które można stosować przy wytwarzaniu kwasowych soli addycyjnych, należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy i tym podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, pbromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy i tym podobne.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli stanowią siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, jednowodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanoesan, kaprylan, akrylan, mrówczan,
PL 192 786 B1 izomaślan, kaproesan, heptanoesan, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-1,4-dioesan, heksyno-1,6-dioesan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, g-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan i tym podobne.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne stanowią sole wytworzone z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny i bromowodorowy, i wytworzone z kwasów organicznych, takich jak kwas maleinowy i kwas metanosulfonowy.
Do zasadowych soli addycyjnych należą sole pochodzące od zasad nieorganicznych i organicznych, takich jak zasady amonowe lub alkaliczne, lub wodorotlenki metali ziem alkalicznych, węglany, wodorowęglany i tym podobne. Do takich zasad, korzystnych do wytwarzania soli według niniejszego wynalazku należą zatem: wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy, wodorotlenek wapniowy i tym podobne. Szczególnie korzystne są sole potasowe i sodowe.
Pojęcie „farmaceutycznie dopuszczalny prolek” oznacza związek, który można przekształcić w warunkach fizjologicznych lub poprzez solwolizę do związku o wzorze 21.
Pojęcie „farmaceutycznie dopuszczalny solwaty” ma oznaczać solwat zachowujący biologiczną skuteczność i właściwości biologicznie czynnych składników związków o wzorze 21.
Do przykładów farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów należą, jednak bez ograniczenia, związki o wzorze 21 w połączeniu z wodą, izopropanolem, etanolem, metanolem, DMSO, octanem etylowym, kwasem octowym lub etanoloaminą.
Należy zauważyć, że przeciwjon tworzący część jakiejkolwiek soli według niniejszego wynalazku nie ma kluczowego znaczenia, o ile sól jako całość jest farmaceutycznie dopuszczalna i o ile przeciwjon nie nadaje soli jako całości niepożądanych właściwości.
Poniżej opisano sposób wytwarzania związku 21. Związek 21 wytwarza się również jako metabolit z osocza pacjentów, którym podano sól kwasu (3R,4aR*, 8aR*,2'S*,3'S*)]-2-]2'-hydroksy-3'-fenylotiometylo-4'-aza-5'-okso-5'-(2''-metylo-3''-hydroksyfenylo)pentylo]dekahydroizochinolino-3-N-t-butylokarboksamidometanosulfonowego, którą opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5484926.
Schemat I. Synteza amidu związku 21
Aminę 17 sprzężono z chloroalkoholem poprzez epoksyd w czasie procedury in situ, uzyskując związek addycyjny 18. W wyniku konwencjonalnego odłączenia grup zabezpieczających za pomocą zasady i sprzężenia wolnej aminy pierwszorzędowej z chlorkiem kwasu 20 wytworzono amid 21.
PL 192 786 B1
Szczegóły reakcji opisano poniżej w Przykładach 1A-F. Kolejne zastosowanie do oznaczania liter od A do F w schemacie II odpowiada poniższym przykładom 1A-F.
Poniższe przykłady ilustrują aspekty wynalazku. Przykłady te służą jedynie ilustracji, nie zaś ograniczeniu zakresu niniejszego wynalazku.
Skrótami terminów: temperatura topnienia, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo masowe zderzenia elektronów, widmo masowe desorpcji pola, widmo masowe bombardowania atomami szybkimi, widmo podczerwieni, widmo nadfioletu, analiza elementarna, chromatografia cieczowa wysokosprawna i chromatografia cieczowa cienkowarstwowa są, odpowiednio, m.p., NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, analiza, HPLC i TLC. Ponadto dla widm IR wymieniono maksima absorpcyjne, które mają znaczenie, nie zaś wszystkie obserwowane maksima.
W odniesieniu do widm NMR, stosuje się następujące skróty: singlet (s), dublet (d), dublet dubletów (dd), triplet (t), kwartet (q), multiplet (m), dublet multipletów (dm), szeroki singlet (br.s.), szeroki dublet (br.d.), szeroki triplet (br. t.) i szeroki multiplet (br.m.). J oznacza stałą sprzęgania w hercach (Hz). Jeżeli nie wskazano inaczej, dane NMR odnoszą się do wolnej zasady związku według niniejszego wynalazku.
Widma NMR uzyskano na urządzeniu General Instrument QE-300 300MHz. Przesunięcia chemiczne wyrażono w wartościach δ w ppm. Widma masowe uzyskano na spektrometrze VG ZAB-3 w Scripps Research Institute w La Jolla, CA. Widma podczerwieni rejestrowano na spektrometrze Midac Corporation. Widma UV uzyskano na urządzeniu Varian Cary 3E. Chromatografię cienkowarstwową przeprowadzono z użyciem płytek krzemionkowych, nabytych w E. Merck. Temperaturę topnienia mierzono na urządzeniu Mettler FP62 bez korekty.
P r z y k ł a d 1
Sposób wytwarzania amidu o wzorze 21
[3S-[2(2S*,3S*),3alfa,4abeta,8abeta]]-N-(1,1-dimetylo-2-hydroksyetylo)dekahydro-2-[2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-2-metylobenzoilo)amino]-4-(fenylotio)butylo]-3-izochinolinokarboksamid
Η ι
A. Perhydroizochinolinę (26,4 g, 111 mmol) (dostępną w handlu w NSC Technologies (Chicago, IL) lub Procos SpA (Mediolan, Włochy) zawieszono w wodzie (200 ml) i zatężono wodnym HCl (200 ml). Mieszaninę tę ogrzewano w warunkach zawrotu i mieszano przez 3 dni; przez ten czas przeszła ona w roztwór. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując jasnożółtą substancję stałą; następnie zawieszono ją w 2-propanolu (200 ml) i przefiltrowano. Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Dodano EtOAc (100 ml) i wodę (100 ml) i pH roztworu doprowadzono do 8,0 poprzez dodanie 2N wodnego KOH. Dodawano kroplami chloromrówczan benzylowy (15,8 ml, 111 moli) w czasie 30 minut, utrzymując pH między 7 a 8 poprzez dodanie 2N wodnego KOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano EtOAc (200 ml) i warstwę organiczną przepłukano 1N wodnym HCl (100 ml) i solą fizjologiczną (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Produkt oczyszczono poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 40-60 eter naftowy/EtOAC 1:1 i następnie 100% EtOAc. Zebrano frakcje zawierające produkt i odparowano je pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek 15 (11,3 g, 32%) w postaci bezbarwnego oleju: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,28 (m, 5H), 5,17 (br s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,88-1,15 (m, 10H).
B. Do roztworu kwasu 15 (8,3 g, 26,2 mmol) w DMF dodano w temperaturze otoczenia 1-hydroksybenzotriazol (4,2 g, 31,4 mmol) i EDC (6,0 g, 31,4 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 10 minut. Dodano 1,1-dimetylo-2-trimetylosililoksyetyloaminę (5,1 g, 31,4 mmol), wytworzoną z 1,1-dimetylo-2-hydroksyetyloaminy (Aldrich Chemical Co.) i heksametylodisilazanu (Aldrich
PL 192 786 B1
Chemical Co.), poprzez ogrzewanie mieszaniny bez domieszek w warunkach zawrotu przez kilka godzin i następnie odparowanie składników lotnych, i roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 17 godzin. Żółty roztwór wlano do EtOAc (250 ml) i 2N wodnego HCl (250 ml). Po mieszaniu przez 10 minut dodano EtOAc (750 ml) i mieszaninę płukano H2O (3x500 ml) i solą fizjologiczną (1x250 ml). Połączone warstwy wodne ekstrahowano EtOAc (1x250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono poprzez chromatografię rzutową (50/50 EtOAc/heksany), uzyskując związek 16 w postaci bezbarwnego oleju (7,9 g, 78%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,36 (m, 5H), 5,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,15-1,25 (m, 12H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
C. Mieszaninę karbaminianu 16 (7,9 g, 20,4 mmol) i 5% palladu na węglu (Pd/C) (1,6 g) uwodorniono w 50 psi H2 w EtOH absolutnym (110 ml) w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez Celite i odparowano w próżni, uzyskując aminę 17 w postaci białej, krystalicznej substancji stałej: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,02-1,15 (m, 12H); 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
D.Do ciepłej (27°C) zawiesiny chloroalkoholu (nabytego w Kanaka Industries, Japonia) (10,4 g, 28,6 mmol) w izopropanolu (IPA) (104 ml) dodano poprzez mechaniczne mieszanie wodny 10,2 N NaOH (2,4 ml, 24,5 mmol). Po 1 godzinie dodano 1N wodny HClw IPA (wytworzony poprzez dodanie 1ml stężonego wodnego HCldo 12 ml IPA) w ilości około 1ml w celu zobojętnienia (pH=7). Dodano aminę 17 (5,2 g, 20,4 mmol) jako roztwór w IPA (50 ml) i rzadką zawiesinę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 10 godzin. IPA usunięto w próżni. Pozostałość rozcieńczono EtOAc (150 ml) i przepłukano H2O (2x50 ml), nasyconym wodnym NaHCO3 (1x50 ml) i solą fizjologiczną (1x50 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano EtOAc (1x25 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono poprzez chromatografię rzutową (75/25 EtOAc/heksany, następnie EtOAc), uzyskując związek 18 w postaci białej substancji stałej (8,98 g, 76%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ
7,33 (m, 10H), 5,08 B, Jab = 12,2 Hz, ΔυΑΒ = 12,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,20-1,20 (m, 14H), 1,28 (s, 6H).
E. Do zawiesiny karbaminianu 18 (6,75 g, 11,6 mmol) w IPA (34 ml) w temperaturze otoczenia dodano 50% wodny NaOH (2,7 g, 1,8 ml, 33,6 mmol). Mieszaninę ogrzewano w warunkach zawrotu przez 12 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono eterem metylo-t-butylowym (MTBE) (600 ml) i płukano H2O (2x250 ml) i solą fizjologiczną (1x125 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano MTBE (1x150 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, uzyskując mieszaninę związku 19 i alkoholu benzylowego w postaci oleistej, białej substancji stałej: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,34 (m, 10H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,03-2,60 (m, 5H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,87-1,05 (m, 12H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
F. Do roztworu mieszaniny aminy 19 (4,7 g, 10,4 mmol teoretycznie według 18) i alkoholu benzylowego w EtOH (23 ml) w temperaturze otoczenia dodano trietyloaminę (3,2 g, 4,3 ml, 31,2 mmol). Dodano roztwór chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilowego (20) (wytworzony sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych nr 08/708411, złożonym 5 września 1996, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie) (2,4 g, 11,5 mmol) w THF (4 ml). Po 2 godzinach dodano 50% wodny NaOH (4,1 g, 2,8 ml, 52,2 mmol) i mieszaninę ogrzewano w warunkach zawrotu przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę zobojętniono do pH=7 2N wodnym HCl(26 ml). Mieszaninę tę rozcieńczono EtOAc(500ml) i przepłukano H2O (1x250 ml), nasyconym wodnym NaHCO3 (2x250 ml), H2O (1x250 ml) i solą fizjologiczną (1x125 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono poprzez chromatografię rzutową (75/25 EtOAc/heksany), 1 uzyskując amid 21 w postaci białej piany (1173-57A, 1,39 g, 23%). 1H NMR wskazywał na obecność 11% wagowych EtOAc, której nie można było usunąć w próżni.
Analiza:
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d7,53 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,08 (m, 1 H), 3,61 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,45 (AB, Jab = 11,0 Hz, ΔυΑΒ = 18,0 Hz, 2 H), 3,29 (dd, J = 13,6, 10,3 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,66 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,04 (m, 1H), 1,86-1,20 (m, 11 H), 1,19 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 13C NMR (75,5 MHz, CD3OD) d 175,7, 172,5, 155,9, 138,8, 136,7, 129,8, 128,9, 126,3, 126,0, 122,4, 118,4, 115,9, 70,3, 69,9, 68,2, 59,3, 58,8, 54,9, 53,0, 36,5, 34,2, 34,1, 31,1, 30,7, 26,4, 26,0, 23,1, 23,0, 20,8, 12,1.
PL 192 786 B1
P r zyk ł a d 2
Aktywność hamowania proteazy HIV i aktywność anty-HIV w hodowlach komórek ze związkiem 21
Dla określenia wielkości wartości Ki związku 21 zastosowano analizę kinetyki ścisłego wiązania.
Ki= 5,6 ± 0,91 nM.
Sposoby
Ekspresja proteazy HIV-1
Gen proteazy HIV-1 izolowano ze szczepu wirusowego IIIB (Ratner L. i wsp., Nature, 316, 227284 (1985). W celu zwiększenia stabilności oczyszczonej proteazy (Rose, J.R. i wsp., J. Biol. Chem. 268, 11939-11945 (1993)), resztę glutaminową w pozycji 7 (Q7) poddano mutacji do seryny (S), zastępując segment 33 par zasad między miejscami Ndel a BstEII sekwencji genów proteazy przez oligonukleotydy syntetyczne, kodujące mutację Q7S. Zmodyfikowaną sekwencję genową wprowadzono do wektora plazmidowego pGZ (Menge K.L. i wsp., Biochemistry, 34:15934-15942 (1995) pod kontrola promotora faga T7. Powstałą strukturę - pGZ/HP-19Q7S#9, poddano transformacji do szczepu E. coli BL21 (DE3) nabytą w Novagen Lnc.
Ekspresja PR HIV-1: hodowle prowadzono w pożywce 2YT (1,6% peptonu tryptykazowego, 1% wyciąg z drożdży, 0,5% NaCl przy początkowym pH 7,5), zawierającej 200 μg/l ampicyliny w 100 l fermentora (Biolafitte SA) w temperaturze 37°C przez 5 godzin i następnie indukowano poprzez dodanie 1 mM IPTG (izopropylo-e-D-tiogalaktopiranozydu). Temperaturę hodowli w okresie indukcji podniesiono do 42°C dla nasilenia akumulacji rekombinacyjnej proteazy HIV-1 jako nierozpuszczalnych ciałek wtrętowych. Po 2 godzinach w temperaturze 42°C komórki zebrano poprzez filtrację przepływu przeciwprądowego, stosując kasetę nr 10 Pellicon 0,1 μm WPP000C5 (Millipore) i pastę komórkową przechowywano zamrożoną w temperaturze -70°C.
Oczyszczanie rekombinacyjnej proteazy HIV-1: jeżeli nie wskazano inaczej, wszystkie etapy prowadzono w temperaturze 4°C. Stężenie białek oznaczano roztworem testowym białka BioRad z bydlęcą albumina surowicy (BioRad, Richmond, CA) jako normą. Etapy chromatograficzne i czystość PR HIV analizowano poprzez elektroforezę na soli didecylosiarczanowej żelu poliakrylamidowego (SDS-PAGE). Ostateczna czystość PR HIV wynosiła >98%. Typowa końcowa wydajność z każdych 100 l hodowli wynosiła około 120 mg.
Pastę komórkową z 100 l hodowli ponownie zawieszono w 300 ml bufora litycznego (50 mM Tris-Cl, pH 8,0, 25 mM NaCl, 20 mM 2- merkaptoetanolu) i mikrofluidyzowano w fluidyzerze Microfluidics Corporation w 22000 psi. Nieoczyszczony lizat komórkowy sklarowano poprzez odwirowanie przy 14000 obr./min. przez 20 minut. PR HIV znajdowała się głównie w grudce w postaci ciałek wtrętowych. Ciałka wtrętowe następnie wielokrotnie przemyto w buforze litycznym, zawierającym także 0,1% Trition-X100 i 1 M mocznika, i po każdym etapie płukania ciałka wtrętowe granulowano poprzez odwirowanie przy 5000 obr./min. przez 20 minut. Oczyszczone ciałka wtrętowe rozpuszczano w buforze, zawierającym 50 mM Tris-Cl, pH 8,0, 25 mM NaCl, 20 mM 2-merkaptoetanolu i 8 M mocznika. Roztwór sklarowano poprzez odwirowanie przy 14000 obr./min. i umieszczono w temperaturze pokojowej w kolumnie Fast Flow Q-Sepharose (Pharmacia, Piscataway, NJ), zrównoważonej tym samym buforem. W tych warunkach PR HIV nie wiązało się z kolumną i we frakcjach przepływowych stwierdzano w zasadzie czysty enzym. W celu renaturacji białka frakcje z kolumny Fast Flow Q-Sepharose dializowano przeciwko trzem zmianom bufora, zawierającego 25 mM NaH2P04,pH 7,0, 25 mM NaCl, 10 mM DTT i 10% glicerolu. Po odtworzeniu struktury białka małe ilości strątów usunięto poprzez odwirowanie i powstały produkt enzymatyczny zatężono, dializowano przeciwko 0,5 M NaCl, 50 mM MES, pH 5,6, 10 mM DTT, zamrożono w małych próbkach około 2 mg/ml i przechowywano w temperaturze 70°C.
Test kinetyki ścisłego wiązania i analiza
Aktywność proteolityczna oczyszczonej proteazy HIV-1 mierzono zmodyfikowanym testem chromogenicznym, opracowanym przez Richardsa i wsp. (Richards, A. D. i wsp., J. Biol. Chem., 256, 773-7736 (1990). Jako substratu użyto syntetycznego peptydu His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe-(paraNO2)-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2 (American Peptide Company) (Nle oznacza norleucynę). Test prowadzono w0,5M NaCl, 50 mM MES pH 5,6, 5 mM DDT i 2% DMSO w temperaturze 37°C. Rozcinanie podatnego na cięcie wiązania między leucyną a paranitrofenyloalaniną (Phe para-NO2) badano poprzez spektrofotometryczne monitorowanie spadku absorbancji w 305 nm. Początkową prędkość oznaczono jako prędkość spadku absorbancji w czasie pierwszych 100 sekund reakcji enzymatycznej. W tych warunkach i przy zastosowaniu proteazy Q7S HIV-1, stała Michaelisa (Km) dla tego substratu wynosi 59 ± 17 μM.
PL 192 786 B1
Dla oznaczenia hamowania związku 21 stosowano nasycające stężenie substratu 200 uM. Oceniano od 13 do 20 wartości stężenia inhibitorów i przy każdym stężeniu mierzono prędkość reakcji, jak to opisano powyżej. Pozorną Ki(Ki app), przedstawioną powyżej, wyznaczano przez komputerowe dopasowywanie nielinearne metodą najmniejszego kwadratu danych do równania ścisłego wiązania Morrisona (Morrison, J.F., Biochem. Biophys. Acta, 185, 269-286 (1963)).
Przykład 3
Działanie przeciwwirusowe związku 21 przeciwko HIV-1 w hodowli komórkowej
Komórki i szczepy wirusowe:
Ludzkie linie komórkowe CEM-SS i MT-2 oraz szczepy HIV-1 RF i IIIB uzyskano z Działu AIDS, NIAID i NIH Programu Badań nad AIDS (AIDS Research and Reference Program, Division of AIDS, NIAID and NIH).
Testy ochrony komórek:
Hamujące działanie poszczególnych środków na replikację HIV-1 mierzono metodą redukcji barwienia MTT (Alley, M.C. i wsp., Cancer Res. 48: 589-601 (1988)). Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu 40 mg/ml, następnie rozcieńczono w stosunku 1:200 w pożywce do hodowli (RPMI uzupełniona 10% bydlęcą surowicą płodową). Z każdego rozcieńczenia pobierano 100 pl i nanoszono je na 96-zagłębieniową płytkę, i wytwarzano seryjne rozcieńczenia półlogarytmiczne. W oddzielnych probówkach komórki MT-2 i CEM-SS zakażano IIB lub RF HIV-1 w wielu zakażeniach (multiplicity of infection -m.o.i.), odpowiednio, 0,01 i 0,03. Po 4-godzinnym okresie adsorpcji do zagłębień płytki zawierającej lek dodawano 100 μl komórek zakażonych lub niezakażonych w celu uzyskania końcowego stężenia 1x104 komórek, zagłębienie. Sześć dni (komórki CEM-SS) lub siedem dni później (komórki MT-2), do płytek testowych dodawano MTT (5 mg/ml) i ilość wytworzonego formazanu oznaczano spektrofotometrycznie ilościowo w 570 nm. Dane wyrażono jako odsetek formazanu wytworzonego w komórkach potraktowanych lekiem w porównaniu z formazanem wytworzonym w zagłębieniach zniezakażonymi i nie poddanymi obróbce lekiem komórkami. Obliczono ED50 jako stężenie leku, zwiększające odsetek wytwarzania formazanu w zakażonych komórkach potraktowanych lekiem do 50% wartości wytwarzania przez komórki niezakażone i nie poddane obróbce lekiem. Obliczono cytotoksyczność (TC50) jako stężenie leku, zmniejszające odsetek formazanu wytworzonego w komórkach niezakażonych potraktowanych lekiem do 50% wartości wytwarzania przez komórki niezakażone nie potraktowane lekiem. Obliczono indeks terapeutyczny (TI), dzieląc cytotoksyczność (TC50) przez skuteczność przeciwwirusową (ED50).
Tabela 1
Ocena działania przeciwwirusowego i cytotoksyczności związku 21 w ostrym zakażeniu komórek CEM-SS RF HIV-1
Związek ED50 (nM) ED95 (nM) TC50 (pM) Indeks terapeutyczny3
21 34,2 154,1 96,6 2825
Azydotymidyna (AZT) 52,3 543,1 >374,5 >7161
Didezoksycytydyna (ddC) 94,7 142,0 37,69 398
alndeks terapeutyczny = cytotoksyczność (TC50) + aktywność przeciwwirusowa (ED50)
PL 192 786 B1
T a b e l a 2
Ocena działania przeciwwirusowego i cytotoksyczności związku 21 w ostrym zakażeniu komórek MT-2 IIIB HIV-1
Związek ED50 (nM) ED95 (nM) TC50 (gM) Indeks terapeutyczny3
21 85,6 nie wykonano 92,6 1082
AZT 430,7 nie wykonano 109,4 254
ddC 5924 nie wykonano 176,3 30
alndeks terapeutyczny = cytotoksyczność (TC50) + aktywność przeciwwirusowa (ED50)
Jak to wspomniano powyżej, związki według niniejszego wynalazku są korzystne w hamowaniu proteazy HIV, która jest enzymem związanym z wytwarzaniem i łączeniem się składników wirusa. Jedno z wykonań wynalazku stanowi sposób leczenia zakażenia HIV, obejmujący podawanie gospodarzowi (pacjentowi), na przykład Naczelnemu, skutecznej ilości związku o wzorze (9) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Inne z wykonań wynalazku stanowi sposób hamowania proteazy HIV, obejmujący podawanie do komórki zakażonej HIV, komórki podatnej na zakażenie HIV lub gospodarzowi lub pacjentowi, na przykład Naczelnemu, skutecznej ilości związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Pojęcie „skuteczna ilość” oznacza ilość związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, skutecznie hamującą wytwarzanie i łączenie się składników wirusa HIV, zależne od proteazy HIV. Konkretna dawka związku podawanego według niniejszego wynalazku wcelu osiągnięcia działania terapeutycznego lub hamującego będzie oczywiście zależała od konkretnych okoliczności przypadku, takich jak na przykład podawany związek, droga podawania, leczone schorzenie i leczony gospodarz (pacjent). Przykładowa dawka dzienna (podawana w jednej dawce lub w kilku dawkach podzielonych) wynosi od około 0,01 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała związku według niniejszego wynalazku. Korzystnie, dawka dzienna wynosi od około 0,05 mg/kg do około 40 mg/kg, korzystniej, od około 1,0 mg/kg do około 30 mg/kg.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać wieloma drogami, takimi jak droga doustna, doodbytnicza, przezskórna, podskórna, dożylna, domięśniowa lub donosowa. Związki według niniejszego wynalazku korzystnie wytwarza się w postaci gotowej do podania przed podawaniem. Tak więc inne wykonanie związku według niniejszego wynalazku stanowi preparat farmaceutyczny, zawierający skuteczną ilość związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jego (jej) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, na przykład rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Składnik czynny, korzystnie, stanowi od 0,1% do 99,9% wagowo preparatu. Przez „farmaceutycznie dopuszczalny” rozumie się nośnik, na przykład rozcieńczalnik lub zaróbkę, zgodny z innymi składnikami preparatu i nie wykazujący szkodliwego działania na gospodarza (pacjenta).
Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać ze związków według niniejszego wynalazku znanymi sposobami, stosując znane i łatwo dostępne składniki. Przy wytwarzaniu preparatów według niniejszego wynalazku składnik czynny zwykle miesza się z nośnikiem, lub rozcieńcza nośnikiem, lub umieszcza w nośniku, który może mieć postać kapsułki, torebki, papieru lub innego korzystnego pojemnika. Gdy nośnik służy za rozcieńczalnik, może stanowić stały, półstały lub płynny materiał, działający jako nośnik, zaróbka lub medium dla składnika czynnego. Tak więc preparat można wytwarzać w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, torebek, kapsułek z opłatka, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (jako substancji stałych lub w płynnym medium), maści (zawierających na przykład do 10% wagowo składnika czynnego), miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, czopków, jałowych roztworów do wstrzyknięć, jałowo pakowanych proszków i tym podobnych. Następujące przykłady preparatów są jedynie ilustracją i nie mają na celu ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku. Pojęcie składnik czynny odnosi się do związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL 192 786 B1
Preparat 1
Z następujących składników wytwarza się twarde kapsułki żelatynowe: Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 250
Wysuszona skrobia 200
Stearynian magnezowy 10
Razem 460 mg
Preparat 2
Z następujących składników wytwarza się tabletkę:
Ilość (mg/tabletkę)
Składnik czynny 250
Celuloza mikrokrystaliczna 400
Dwutlenek krzemu, palony 10
Kwas stearynowy 5
Razem 665 mg
Składniki miesza się i prasuje do wytworzenia tabletek o masie po 665 mg.
Preparat 3
Z następujących składników wytwarza się aerozol:
Masa
Składnik czynny 0,25
Metanol 25,75
Propelent 22 (chlorodifluorometan) 74,00
Razem 100,00
Składnik czynny miesza się z etanolem i mieszaninę dodaje do porcji propelentu 22, chłodzi
do temperatury -30°C i przenosi do urządzenia napełniającego. Następnie odpowiednią ilość wprowadza się do pojemnika ze stali nierdzewnej i rozcieńcza resztą propelentu. Następnie na pojemnik
zakłada się zawór.
Preparat 4
W następujący sposób wytwarza się tabletki, zawierające po 60 mg składnika czynnego:
Ilość (mg/tabletkę)
Składnik czynny 60
Skrobia 45
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Poliwinylopirolidon (w postaci 4
10% roztworu w wodzie) Sól sodowa 4,5
karboksymetylocelulozy Stearynian magnezowy 0,5
Talk 1
Razem 150
Składnik czynny, skrobię i celulozę przesiewa się przez sito nr 45 (Stanów Zjednoczonych) i do-
kładnie miesza. Wodny roztwór, zawierający poliwinylopirolidon, miesza się z powstałym proszkiem, i mieszaninę przesiewa się następnie przez sito nr 14 (Stanów Zjednoczonych). Tak wytworzone granulki suszy się w temperaturze 50°C i przesiewa przez sito nr 18 (Stanów Zjednoczonych). Następnie do granulek dodaje się sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 60 (Stanów Zjednoczonych); po zmieszaniu granulki prasuje się na tabletkarce, uzyskując tabletki o masie po 150 mg.
PL 192 786 B1
Preparat 5
W następujący sposób wytwarza się kapsułki zawierające po 80 mg składnika czynnego:
Ilość (mg/tabletkę)
Składnik czynny 80 mg
Skrobia 59 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 59 mg
Stearynian magnezowy 2 mg
Razem 200 mg
Składnik czynny, celulozę, skrobię i stearynian magnezowy miesza się, przesiewa przez sito nr 45 (Stanów Zjednoczonych) i mieszaniną napełnia twarde kapsułki żelatynowe, po 200 mg mieszaniny na kapsułkę.
Preparat 6
W następujący sposób wytwarza się czopki, zawierające po 225 mg składnika czynnego:
Składnik czynny 225 mg
Glicerydy nasyconych kwasów 2000 mg tłuszczowych
Razem 2225 mg
Składnik czynny przesiewa przez sito nr 60 (Stanów Zjednoczonych) i zawiesza w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, uprzednio stopionych z użyciem jak najmniejszej ilości ciepła. Mieszaniną napełnia się następnie formy do czopków o nominalnej pojemności 2 mg i mieszaninę pozostawia się do schłodzenia.
Preparat 7
W następujący sposób wytwarza się zawiesiny, zawierające po 50 mg składnika czynnego na dawkę 5 ml:
Składnik .czynny 50 mg
Sól sodowa 50 mg
karboksymetylocelulozy
Syrop 1,25 ml
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 ml
Substancja smakowa q.v.
Barwnik q.v.
Oczyszczona woda do 5 ml
Składnik czynny przesiewa się przez sito nr 45 (Stanów Zjednoczonych) i miesza z solą sodową
karboksymetylocelulozy i syropem na gładką pastę. Roztwór kwasu benzoesowego, substancję smakową i barwnik rozcieńcza się z wodą i dodaje mieszając. Następnie dodaje się wodę w ilości dostatecznej do uzyskania odpowiedniej objętości.
Preparat 8
W następujący sposób wytwarza się preparat do podawania dożylnego:
Składnik czynny 100 mg
Izotoniczny roztwór soli 1000 ml fizjologicznej
Roztwór powyższych składników podaje się zwykle dożylnie pacjentowi z prędkością 1 ml na minutę.
Preparat 9
Wytwarza się tabletkę z zastosowaniem następujących składników:
Ilość (mg/tabletkę)
Składnik czynny 292 mg
Krzemian wapniowy 146 mg
Krospowidon 146 mg
Stearynian magnezowy 5 mg
Razem 589 mg

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1.Związek o wzorze
    Η ι
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma stereoizomeryczną czystość powyżej 90%.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że ma stereoizomeryczną czystość co najmniej 95%.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że ma stereoizomeryczną czystość co najmniej 97%.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że ma stereoizomeryczną czystość co najmniej 99%.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 21 przedstawionym wzastrzeżeniu 1.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 90%.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 95%.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 97%.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 99%.
  11. 11. Zastosowanie związku o wzorze 21 przedstawionym w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w skutecznej ilości, do wytwarzania preparatu przeznaczonego do hamowania proteazy HIV.
  12. 12. Zastosowanie zastrz. 11, znamienne tym, że obejmuje związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 90%.
  13. 13. Zastosowanie zastrz. 12, znamienne tym, że obejmuje związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 95%.
  14. 14. Zastosowanie zastrz. 12, znamienne tym, że obejmuje związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 97%.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że obejmuje związek o czystości stereoizomerycznej powyżej 99%.
PL335672A 1997-03-13 1998-03-12 Pochodna izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV PL192786B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81595197A 1997-03-13 1997-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335672A1 PL335672A1 (en) 2000-05-08
PL192786B1 true PL192786B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=25219265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335672A PL192786B1 (pl) 1997-03-13 1998-03-12 Pochodna izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0970055A2 (pl)
JP (1) JP2001516350A (pl)
KR (1) KR100511089B1 (pl)
CN (1) CN1179948C (pl)
AP (1) AP1358A (pl)
AR (1) AR012556A1 (pl)
AU (1) AU743078B2 (pl)
BG (1) BG63540B1 (pl)
BR (1) BR9808867A (pl)
CA (1) CA2284163A1 (pl)
CO (1) CO4940496A1 (pl)
CZ (1) CZ296647B6 (pl)
EA (1) EA002378B1 (pl)
EE (1) EE04114B1 (pl)
GE (1) GEP20022764B (pl)
HR (1) HRP980112A2 (pl)
HU (1) HUP0001380A3 (pl)
IL (2) IL131870A0 (pl)
IS (1) IS5176A (pl)
MX (1) MXPA99008395A (pl)
MY (1) MY117535A (pl)
NO (1) NO315555B1 (pl)
NZ (1) NZ337706A (pl)
OA (1) OA11196A (pl)
PA (1) PA8448801A1 (pl)
PE (1) PE58799A1 (pl)
PL (1) PL192786B1 (pl)
SA (1) SA98181116B1 (pl)
SK (1) SK283636B6 (pl)
SV (1) SV1998000038A (pl)
TR (1) TR199902508T2 (pl)
TW (1) TW200517112A (pl)
UA (1) UA57772C2 (pl)
WO (1) WO1998040357A2 (pl)
ZA (1) ZA982047B (pl)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL131870A (en) 2006-04-10
MY117535A (en) 2004-07-31
SV1998000038A (es) 1999-02-15
MXPA99008395A (es) 2003-08-12
CZ319199A3 (cs) 2000-06-14
SK283636B6 (sk) 2003-11-04
AU6457598A (en) 1998-09-29
HUP0001380A3 (en) 2001-12-28
NO994415D0 (no) 1999-09-10
NZ337706A (en) 2001-04-27
AR012556A1 (es) 2000-11-08
CN1253548A (zh) 2000-05-17
BG103727A (bg) 2000-04-28
BR9808867A (pt) 2000-07-11
CA2284163A1 (en) 1998-09-17
IS5176A (is) 1999-09-10
SK122299A3 (en) 2000-05-16
KR100511089B1 (ko) 2005-08-31
EA002378B1 (ru) 2002-04-25
NO994415L (no) 1999-11-10
EE04114B1 (et) 2003-08-15
BG63540B1 (bg) 2002-04-30
WO1998040357A3 (en) 1998-11-26
CN1179948C (zh) 2004-12-15
AP1358A (en) 2004-12-03
JP2001516350A (ja) 2001-09-25
HUP0001380A2 (hu) 2000-09-28
CZ296647B6 (cs) 2006-05-17
PA8448801A1 (es) 2000-05-24
WO1998040357A2 (en) 1998-09-17
EA199900823A1 (ru) 2000-04-24
EP0970055A2 (en) 2000-01-12
UA57772C2 (uk) 2003-07-15
PE58799A1 (es) 1999-07-12
OA11196A (en) 2003-05-21
GEP20022764B (en) 2002-08-26
AU743078B2 (en) 2002-01-17
AP9901648A0 (en) 1999-09-30
HRP980112A2 (en) 1998-12-31
EE9900416A (et) 2000-04-17
ZA982047B (en) 1998-09-28
PL335672A1 (en) 2000-05-08
SA98181116B1 (ar) 2006-10-04
CO4940496A1 (es) 2000-07-24
KR20000076236A (ko) 2000-12-26
NO315555B1 (no) 2003-09-22
TR199902508T2 (xx) 2000-02-21
TW200517112A (en) 2005-06-01
IL131870A0 (en) 2001-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU634319B2 (en) Amino acid derivatives
US5296604A (en) Proline derivatives and compositions for their use as inhibitors of HIV protease
AU700417B2 (en) Protease inhibitors
JP5250732B2 (ja) Ｈｉｖアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての芳香族誘導体
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
US5719287A (en) Intermediates for inhibitors of HIV protease and method of preparation thereof
US20110269834A1 (en) Compounds and methods for treating respiratory diseases
JPH06234789A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
PL185647B1 (pl) Nowy inhibitor proteazy HIV i kompozycja farmaceutyczna
JP6408008B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉインヒビターとしてのペプチジルニトリル化合物
JPH07179417A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
EP0575097B1 (en) 2,3-Bis-carboxamidomethyl substituted oxiranes as inhibitors of HIV protease and their use for the treatment of AIDS
US5508407A (en) Retroviral protease inhibitors
JPH09509657A (ja) 中間体および製造のための方法
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
JPH06234716A (ja) Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US7179835B2 (en) 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamides as factor xa inhibitors
PL192786B1 (pl) Pochodna izochinolinokarboksyamidu, jej kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie jako inhibitora proteazy HIV
KR0138603B1 (ko) 인간 면역결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물(human hiv protease inhibitor, process for the preparation thereof and composition containing same)
KR100441635B1 (ko) 경구투여가가능한선택적트롬빈억제제
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use
KR19980077253A (ko) 선택적 트롬빈 억제제
HK1035893A (en) New substituted amides, their production and their use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100312