CZ212097A3 - Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of cerebral degenerative diseases - Google Patents
Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of cerebral degenerative diseases Download PDFInfo
- Publication number
- CZ212097A3 CZ212097A3 CZ972120A CZ212097A CZ212097A3 CZ 212097 A3 CZ212097 A3 CZ 212097A3 CZ 972120 A CZ972120 A CZ 972120A CZ 212097 A CZ212097 A CZ 212097A CZ 212097 A3 CZ212097 A3 CZ 212097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- use according
- phenyl
- alzheimer
- formula
- Prior art date
Links
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- -1 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 7
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027382 Mental deterioration Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce (1) pro léčení pacientů trpících degenerativními mozkovými poruchami např. Alzheimerovou nemocí a její profylaxi. Předkládaný vynález rovněž zahrnuje farmaceutický ‘ W prostředek obsahující tyto sloučeniny způsoby použití těchto sloučenin ai Λ i o ι N i s vi λ ,» o OH3A(nSAW0bd prostředku. avy Q
Oblast techniky
Při klasifikaci poruch nervového systému se obvykle jedna jejich skupina 01 § 0 Q označuje jako degenerativní, což znamená, že jsou charakterizovány \ ...
postupným vývojem a neustálým progresivním odumíráním neuronů z důýóJů,*1 θ které jsou dosud značně nejasné. Stanovení těchto poruch závisí na vyloučení -r □ možných příčin jako infekcí, metabolických poruch a intoxikací. Významnou část degenerativních poruch tvoří genetické. Jiné se ale objevují v dané rodině jen sporadicky jako ojedinělý případ. Klasifikaci degenerativních poruch nelze založit na přesné znalosti etiologie nebo patogeneze. Jejich dělení na jednotlivé syndromy spočívá na popisných znacích do velké míry založených na neuropatologických a klinických aspektech. Mnoho degenerativních poruch nervové soustavy se vyvíjí nezávisle na léčení.
Alzheimerova nemoc (AN) je asi nejdůležitější ze všech degenerativních poruch, protože se vyskytuje velmi často a má zničující povahu. AN je degenerativní mozková nemoc, která se klinicky vyznačuje progresivní ztrátou paměti, poznávací schopnosti, usuzování a emoční stability, což postupně vede k hlubokému mentálnímu úpadku a následné smrti. AN je nejčastější příčinou progresivního mentálního úpadku (demence) v pokročilejším věku a má se za to, že je čtvrtou nejčastější příčinou přirozené smrti. Odhaduje se, že touto chorobou jen ve Spojených státech nyní trpí dva až tři miliony osob. Až dosud řada degenerativních poruch nervové soustavy včetně AN postupuje neovlivněna žádnými způsoby léčení.
Významným patologickým znakem je odumírání a úbytek nervových buněk v mozkové kůře. To vede k rozsáhlé atrofii závitů, obzvláště ve frontální, parietální a střední skráňové oblasti. Pro chorobu jsou charakteristické dva druhy mikroskopického poškození. První, původně popsané Alzheimerem, je akumulace intraneuronálního v formě smyček, kotouče, nebo zamotané hmoty označované jako neurofibrilární Alzheimerovy smotky. Jejich přesná podstata je momentálně předmětem aktivního výzkumu, ale neuropatologické znaky naznačují, že hlavní příčinou odumírání neuronů je právě tento vláknitý materiál amyloidogenní povahy. Druhou histopatologickou změnou, která charakterizuje AN je přítomnost intrakortikálních shluků zhuštěných neuronových průběhů axonů i dendritů.
Řada znaků ukazuje, že při patogenezi AN hraje klíčovou roli progresivní usazování zejména amyloidogenních proteinů, β-amyloidových proteinů (BAP), v mozku a může příznaky předcházet o roky i desítky let (Selkoe DJ, Neuron 6:487, 1991). V poslední době bylo dokázáno, že BAP jsou uvolňovány z neuronů vyrostlých v buněčných kulturách a že jsou přítomny v mozkomíšním moku zdravých lidí i pacientů s AN (Seubert et al., Nátuře 359:325, 1992).
Biochemické studie ukazují, že je v mozkové kůře při AN snížen obsah choiinacetyltransferasy (klíčový enzym potřebný pro syntézu acetylcholinu). Hlavním zdrojem neokortikálních cholinergických inervací je skupina neuronů v bazální části předního mozku přímo pod corpus striatum, jádrem Meynert basalis. Toto jádro je místem hlavního úbytku neuronů a Alzheimerových neurofibrilárních smotků. Proto může narušení cholinergického přenosu hrát roli v klinickém projevu nemoci. Pokusy o léčení cholinomimetickými činidly byly ale převážně neúspěšné. Naopak ale poslední studie ukázaly, že cholinergické funkce ovlivňují estrogeny, a to stimulací chilinacetyltransferasy (Kaufman H. a kol., Brain Res 453: 389. 1988) a rozšířením vazebných míst hypotalamových nikotinových acetylcholinových receptorů (Morley BJ. a kol., Brain Res 278:
262,1983). Dále bylo naznačeno, že na AN má zlepšující účinek substituční terapie estrogenu nízkými dávkami (Okura T a kol., Menopause 1: 125, 1994).
Účinek estrogenu na krysy ale vykazuje rozdílnost podle pohlaví: podávání estradiolu zvýšilo aktivitu choiinacetyltransferasy v jádrech samic, které měli ooforektomii, ale snížilo nebo nemělo účinek na kastrované samce (Luine VN & McEwen BS, Neuroendocrinology 36:36:475, 1983). Dále jsou zde značné vedlejší účinky substituční estrogenové terapie. Nejnepříznivější je dobře známá souvislost s rakovinou dělohy a prsu. Výskyt rakoviny je závislý na dávce i trvání podávání.
Vyloučení rizika rakoviny bylo dosaženo současným použitím progestogenu i estrogenu. Tato kombinace ale způsobuje návrat menstruace, což může být u žen nepřijatelné. Další nevýhodou je, že dosud není zcela znám dlouhodobý účinek progestogenu.
Existuje proto potřeba získání prostředků a způsobů pro léčení nebo profylaxi degenerativních mozkových poruch (Alzheimerovy nemoci).
Centchroman je nesteroidní sloučenina, u které je známá antiestrogenní aktivita. V Indii se používá jako orální kontraceptivum - viz. např. Saiman et al., U.S. Patent Speeification No. 4,447,622; Singh et al., AM Endocrinol. (Copenh) 126 (1992), 44-4 - 450; Grubb, Curr.Ooin.Obstet. Gyneeol. a (1991), 491 495; Sankaran et al., Contraception 9 (1974), 279 - 289; Indián Patent Speeification No. 129187). Centchroman je i ověřený prostředek pro léčení pokročilé rakoviny prsu (Misra et al., Int. J. Cancer 43 (1989), 781 783).
V poslední době byl racemický centchroman potvrzen jako léčivo pro snížení hladiny cholesterolu, které značně snižuje koncentraci v séru (S.D. Bain et al., J.Min.Bon.Res. 9 (1994), 394).
U.S. patent 5 280 040 popisuje způsoby a farmaceutické prostředky pro omezení řídnutí kostí, které používají 3,4-diarychromany a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je získání sloučenin, které Jze účinně použít při léčení nebo profylaxi mozkových degenerativních poruch jako je Alzheimerova nemoc.
Překvapivě bylo zjištěno, že při léčení nebo profylaxi mozkových degenerativních poruch jako je Alzheimerova nemoc lze použít sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1.
Předkládaný vynález je zčásti založen na objevu, že mezi jinými druhy u myší nebo krys např. Fisherových krys je proti mozkovým degenerativním poruchám jako je Alzheimerova nemoc účinnou látkou 3,4-diarylchroman, centchroman (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]7-methoxychroman). Centchroman je racemická směs. Tyto živočišné modely jsou obecně uznávané modely mozkových degenerativních poruch jako je Alzheimerova nemoc. Tyto údaje proto dokazují, že 3,4-diarylchromany obecného vzorce (1) jsou u savců včetně primátů jako je člověk účinné jako čidla proti mozkovým degenerativním poruchám jako je Alzheimerova nemoc.
V rámci předkládaného vynálezu se jako léky proti mozkovým degenerativním poruchám jako je Alzheimerova nemoc podávají sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1, kde R1, R4 a R5 jsou vodík, halogen, třifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciárníamino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl. Termín „nižší alkyl“ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-amyl, sek.amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl,
2,3-dimethylbutyL Termín „nižší alkoxy“ znamená alkoxylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, sekamyloxy, n-hexyloxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy. Halogen je chlor, fluor, brom a jod. Terciární aminový zbytek je Ν,Ν-diaíkylamín jako Ν,Ν-dimethylamino, N,N-diethylamino, Ν,Ν-dipropylamino a N,N-dibutylamino nebo polymethylenimin, např. piperidin, pyrrolidin, N-methylpiperazin nebo morfolin. Termín „(terciární amino)(nižší alkoxy)znamená nižší alkoxyskupinu substituovanou terciární aminoskupinou. Výhodné sloučeniny mají R1 nižší alkoxy; R2 a R3 nižší alkyly, zejména methyl; R4 vodík; a R5 (terciární amino)(nižší alkoxy) polymethyleniminového typu. V zejména výhodném provedení vynálezu je R1 v poloze 7 a jedná se o nižší alkoxyl, zejména methoxyl; R2 i R3 jsou methyly, R4 je vodík a R5 je v poloze 4 a jedná se o (terciární amino)(nižší alkoxy) zbytek jako 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy skupinu. Tento vynález zahrnuje všechny farmaceuticky vhodné soli zmíněných sloučenin obecného vzorce (1).
Sloučeniny obecného vzorce (1) se s výhodou používají v trans konfiguraci. Tyto sloučeniny lze použít jako racemické směsi nebo jednotlivé stereoizomery např. d nebo I enantiomer. Vhodnější jsou trans-l-enantiomery.
Zejména výhodná sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem je centchromán skládající se z l-centchromanu a d-centchromanu. Obecný vzorec (IV) uvádí vhodný l-centch román.
(IV)
3,4-diarylchromany se připravují známými způsoby, např. podle U.S. Patent Specification No. 3 340 276 Carney a kol., U.S. Patent Specification No.
822 287 Bolger a Ray a kol.,J. Med. Chem. 19 (1976), 276 - 279. Přeměna cis na trans izomer pomocí organokovy katalyzované reakce je popsána v U.S. Patent Specification No. 3 822 287. Opticky aktivní d a I izomer lze připravit podle Saimana a kol. U.S. Patent Specification No. 4 447622 tvorbou soli opticky aktivní kyseliny, která se podrobí bazické hydrolýze za získání požadovaného enantiomeru. Pokud je R2 různý od R3 a R4 různý od R5, obecný vzorec reprezentuje 8 optických izomerů.
V souladu s předkládaným vynálezem lze 3,4-diarylchromany obecného vzorce (1) připravit ve formě farmaceuticky vhodné soli, zejména kyselé adiční soli obsahující soli organických i anorganických kyselin. Příklady takových solí jsou soli organických kyselin jako je kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, jantarová, malonová, vinná, citrónová, benzoová, salicylová. Vhodné soli anorganických kyselin jsou soli anorganických kyselin jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Kyselé adiční soli lze získat přímo jako produkty syntézy. Alternativně se volná báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a sůl se izoluje odpařením rozpouštědla nebo jiným oddělením soli a rozpouštědla.
3,4-Diarylchromany obecného vzorce (1) a jejich soli lze použít v humánní a veterinární medicíně např. pro léčení pacientů trpících mozkovými degenerativními poruchami, např. Alzheimerovou nemocí. Pro použití v souladu s předkládaným vynálezem se 3,4-diarylchromany obecného vzorce .(i) a jejich farmaceuticky vhodné soli mísí s farmaceuticky vhodnými nosiči za získání léčiva pro parenterální, orální, nasální, rektální, subdermální nebo intradermální nebo transdermální podávání v souladu s běžnými metodami.
Prostředky dále obsahují jedno nebo více plnidel, ředidel, emulgátorů, konzervačních látek, pufrů, excipieritů, a jsou ve formě roztoku, prášku, emulze, čípku, liposomu, transdermální náplasti, dermální implantátů, tablet. Odborníci v této oblasti mohou sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem upravit např. podle Farmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Výhodné je orální podávání, proto se sloučenina obecného vzorce (1) připraví ve formě pro tento způsob vhodné, tj. tabletách nebo kapslích. Obvykle se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce (1) spojí s nosičem a tvaruje do tablet. Vhodný nosič s tímto ohledem je škrob, cukr, fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, stearan hořečnatý. Takové prostředky pak dále obsahují přísady jako zvlhčovadla, emulgátory, konzervační látky, stabilizátory, barviva.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) lze podávat jednou nebo víckrát za den nebo za týden. Účinné množství takového prostředku je množství, které zajistí zřejmý klinický účinek proti mozkové degenerativní chorobě jako AN. Toto množství závisí na konkrétní situaci, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta a dalších faktorech známým odborníkům v této oblasti.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) lze podávat jednorázově nebo víckrát za den nebo za měsíc. Alternativně lze použít dermální implantát s kontrolovaným uvolňovaným množstvím, který umožní uvolňování aktivní sloučeniny po celou potřebnou dobu až několika let. Viz. např. Sanders a kol., J. Farm. Sci. 73 (1964), 1294 -1297, 1984; U.S. Patent Specification No. 4,489,056; a U.S. Patent Specification No. 4,210,644.
Příklady vhodných sloučenin obecného vzorce (1) jsou centchromany jako racemické směsi, l-centchromany a d-centchromany. Výhodný je 3,4-trans2,2-dimethyl-3-fenyl-4-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7-hydroxychroman. Výhodnější je l-3,4-trans-2,2-dimethyl-3- fenyl-4-[4-(2(pyrrolidin1-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxychroman.
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které ale nejsou jeho omezením.
Fakta uvedená v předcházejícím popisu i následujících příkladech slouží pro provedení vynálezu v různých formách.
Příklady provedení vynálezu
Test 1
Transgenické myši s nadexpresí proteinu V717F β-amyloidového prekurzoru byly koupeny od Athéna Neurosciences, lne. San Francisco, California, USA. Byla použita pouze heterozygotní zvířata. Histopatologický nález na mozku těchto zvířat po 6-9 měsících vykazuje v proužku tkáně v mozkové komoře, corpu callosu a mozkové kůře usazený lidský amyloidový β-peptid. Akumulace peptidu roste s věkem a po 9 měsících má vzorek vzhled jako při AN.
Pro studii bylo použito 10 až 50 transgenických myší. Zvířata byla chována v kovových závěsných klecích ve skupinách po dvou a jeden týden měla volný přístup k potravě a vodě. Teplota místnosti byla 20 ± 1,5 °C a minimální relativní vlhkost 40 %. Místnost byla 12 h denně osvětlena a 12 h temná.
Po týdenní aklimatizaci byla zvířata náhodně rozdělena do pěti léčených skupin po 2 až 10 jedincích a denně jim byla orálně podávána testovaná sloučenina. Testovaná sloučenina byla jeden měsíc podávána ve čtyřech různých dávkách 0 až 75 mg/kg/den. Po této době byla zvířata zvážena a usmrcena oxidem uhličitým. Zvířatům byl vyjmut mozek, zvážen a okamžitě zmražen v chladném isopentanu. Mozky byly v kryostatu nakrájeny na řezy o tloušťce 10-50 pm a řezy byly upevněny na označená a poly-L-lysinem potažená krycí skla.
Mozkové řezy myší byly označeny antisérem R1280 vznikajícím proti syntetickému lidskému Αβ 1-40 peptidu. Podle doporučení byla použita peroxidasová standardní králičí IgG souprava s chromogenem 3,3'-diaminobenzídinem (DAB). Pozitivní plakety byly sečteny a kvantitativně testovány stereologickými technikami. Aktivita byla vyjádřena jako zmenšení velikosti a počtu plaket v mozku.
Test 2
Pro klinickou studii bylo vybráno 5 až 50 žen. 6eny byly po menopauze, tj. menstruace u nich přestala 6 až 12 měsíců před počátkem testování, a byla u nich stanovena diagnóza počínající AN a během testování se očekávalo zhoršení symptomů AN. Jinak byly zdravé. Ženy byly rozděleny do dvou skupin, z nichž jedna dostávala aktivní sloučeninu v souladu s předkládaným vynálezem a druhá placébo. Pacientky byly testovány na paměť, poznávání, usuzování a další symptomy spojené s AN. Ženy v testované skupině dostávaly orálně 1-1000 mg aktivní sloučeniny denně. V obou skupinách byly přesně zaznamenávány testované symptomy. Na konci studie byly porovnány výsledky. Výsledky byly porovnány mezi členkami obou skupin a s výsledky u jednotlivých pacientek před začátkem testování. Aktivita testované sloučeniny byla u pacientek beroucích lék ilustrována inhibici jednoho nebo více symptomů AN.
Průmyslová využitelnost
Předmětem předkládaného vynálezu je získání sloučenin, které lze účinně použít při léčení nebo profylaxi mozkových degenerativních poruch jako je Alzheimerova nemoc.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I)R-.(O kde R1, R4 a R5 jsou vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciární amino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky vhodné soli ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi mozkových degenerativních poruch, např. Alzheimerovy nemoci,
- 2. Použití podle nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce (lil) oR2Ri (III) kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou uvedeny v nároku 1.
- 3. Použití podle nároku 1 a 2, kdy je R1 nižší alkoxy skupina, s výhodou methoxy skupina.
- 4. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kdy je R2 nižší alkyl, s výhodou methyl.
- 5. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kdy je R3 nižší alkyl, s výhodou methyl.
- 6. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kdy je R4 vodík.
- 7. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kdy je R5 (terciární amino)(nižší alkoxy) skupina, s výhodou 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy skupina.
- 8. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, kdy je uvedená sloučenina stereoizomer, např. izolovaný d- nebo l-enantiomer.
- 9. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kdy je uvedená sloučenina izolovaný l-enantiomer.
- 10. Použití podle nároku 1, kdy je uvedená sloučenina 3,4-trans-2,2-dimethyl3-fenyl-4{4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxyGhroman.
- 11. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 10, kdy je uvedená sloučenina izolovaný d- nebo l-enantiomer 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl4[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxychromanu.
- 12. Použití podle nároku 11, kdy je uvedená sloučenina l-3,4-trans2,2-dimethyl-3- fenyl-4-[4-(2(pyrrolídin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxychroman.
- 13. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 12, kdy je uvedený prostředek ve formě vhodné pro orální podávání.
- 14. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 13, kdy je uvedená sloučenina podávána v dávce 0,001 až 75, s výhodou 0,01 až 75, výhodněji 0,01 až 50, nejvýhodněji 0,1 až 25 mg/kg hmotnosti pacienta a den.
- 15. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 14, kdy je uvedený prostředek podáván jednou nebo víckrát za den nebo za týden.
- 16. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 15, kdy je uvedený prostředek ve formě kožního implantátu.
- 17. Způsob léčení a profylaxe mozkových degenerativních poruch, např. Alzheimerovy nemoci, zahrnující podávání pacientům klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (í) podle nároku 1 až 16 nebo její farmaceuticky vhodné soli v množství dostatečném pro léčení nebo prevenci mozkových degenerativních poruch, např. Alzheimerovy nemoei.
- 18. Způsob léčení a prevence mozkových degenerativních poruch, např. Alzheimerovy nemoci, zahrnující podávání klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli a farmaceuticky vhodné prostředky obsahující tuto sloučeninu pacientům potřebujícím takové léčení.
- 19. Jakákoliv nová zde popsaná část nebo její kombinace.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK6895 | 1995-01-20 | ||
| DK77695 | 1995-06-30 | ||
| PCT/DK1996/000010 WO1996022091A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-10 | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212097A3 true CZ212097A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=26063233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972120A CZ212097A3 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-10 | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of cerebral degenerative diseases |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5696149A (cs) |
| EP (1) | EP0809495A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10512269A (cs) |
| KR (1) | KR19980701549A (cs) |
| CN (1) | CN1168101A (cs) |
| AU (1) | AU4328896A (cs) |
| BR (1) | BR9606766A (cs) |
| CA (1) | CA2208856A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ212097A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9702246A3 (cs) |
| IL (1) | IL116828A (cs) |
| NO (1) | NO973342L (cs) |
| WO (1) | WO1996022091A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997012853A1 (en) | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Dimer-selective rxr modulators and methods for their use |
| US5756539A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-26 | Novo Nordis A/S | 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders |
| US5958967A (en) * | 1996-10-28 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
| AU5550498A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical compositionfor inhibiting one or more psychiatric disorders |
| US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| CA2581316C (en) | 2004-09-21 | 2013-09-10 | Novogen Research Pty Ltd | Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| WO2008113100A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Novogen Research Pty Ltd | Method for inducing autophagy |
| US20100130598A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-05-27 | Novogen Research Pty Ltd. | Methods for inducing programmed cell death |
| EP2635273B1 (en) | 2010-11-01 | 2020-01-08 | MEI Pharma, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
| MX368063B (es) | 2014-02-07 | 2019-09-18 | Novogen ltd | Compuestos de benzopirano funcionalizados y uso de los mismos. |
| CN116139125A (zh) | 2015-02-02 | 2023-05-23 | 梅制药公司 | 联合治疗 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822287A (en) * | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
| US4447622A (en) * | 1981-09-22 | 1984-05-08 | Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg | Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof |
| US5451603A (en) * | 1993-03-11 | 1995-09-19 | Zymogenetics, Inc. | 3,4-diarylchromans for treatment of dermatitis |
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
| DE4311870C2 (de) * | 1993-04-10 | 1998-07-30 | Altramed Holdings Ltd | Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| DE4320896A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
-
1996
- 1996-01-10 CA CA002208856A patent/CA2208856A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-10 CZ CZ972120A patent/CZ212097A3/cs unknown
- 1996-01-10 JP JP8521976A patent/JPH10512269A/ja active Pending
- 1996-01-10 AU AU43288/96A patent/AU4328896A/en not_active Abandoned
- 1996-01-10 HU HU9702246A patent/HUP9702246A3/hu unknown
- 1996-01-10 BR BR9606766A patent/BR9606766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-10 CN CN96191516A patent/CN1168101A/zh active Pending
- 1996-01-10 EP EP96900091A patent/EP0809495A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-10 KR KR1019970704940A patent/KR19980701549A/ko not_active Withdrawn
- 1996-01-10 WO PCT/DK1996/000010 patent/WO1996022091A1/en not_active Ceased
- 1996-01-11 US US08/585,012 patent/US5696149A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 IL IL11682896A patent/IL116828A/xx active IP Right Grant
-
1997
- 1997-01-10 US US08/783,420 patent/US5827873A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-18 NO NO973342A patent/NO973342L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9702246A2 (hu) | 1998-12-28 |
| US5827873A (en) | 1998-10-27 |
| EP0809495A1 (en) | 1997-12-03 |
| JPH10512269A (ja) | 1998-11-24 |
| NO973342D0 (no) | 1997-07-18 |
| CN1168101A (zh) | 1997-12-17 |
| HUP9702246A3 (en) | 1999-12-28 |
| CA2208856A1 (en) | 1996-07-25 |
| WO1996022091A1 (en) | 1996-07-25 |
| US5696149A (en) | 1997-12-09 |
| IL116828A (en) | 1999-11-30 |
| KR19980701549A (ko) | 1998-05-15 |
| BR9606766A (pt) | 1997-12-30 |
| NO973342L (no) | 1997-07-18 |
| MX9705390A (es) | 1997-10-31 |
| AU4328896A (en) | 1996-08-07 |
| IL116828A0 (en) | 1996-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2392709C (en) | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis | |
| US20250114330A1 (en) | (3ar)-1,3a,8-trimethyl-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indol-5-yl phenylcarbamate and methods of treating or preventing neurodegeneration | |
| MXPA04001462A (es) | Inhibidores de butirilcolinesterasa altamente selectivos para el tratamiento y la diagnosis de la enfermedad de alzheimer y demencias. | |
| AU736005B2 (en) | Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders | |
| JP2021507945A (ja) | 認知症を含む神経障害のための組成物および治療方法 | |
| US6310085B1 (en) | Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders | |
| CZ212097A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of cerebral degenerative diseases | |
| JPH04226917A (ja) | 神経退化過程における予防及び治療用医薬 | |
| US5756539A (en) | 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders | |
| KR20220119032A (ko) | 알츠하이머 질환 치료용 화합물 | |
| US6489355B2 (en) | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins | |
| CZ211997A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament for treating or prophylaxis of obesity | |
| CA2754416A1 (en) | Novel medicament for treating cognitive impairment | |
| CZ212497A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of idiopathic or physiological gynecomastia | |
| MXPA97005390A (en) | Use of the 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of debenerative disorders cerebra | |
| JP4505555B2 (ja) | 神経変性疾患治療剤 | |
| CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
| EP1808169A2 (en) | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases | |
| AU2019361359B2 (en) | New uses of a 5-HT4 receptor agonist | |
| EP2008653A1 (de) | Serotonerge Verbindungen zur Behandlung neuronaler Krankheiten | |
| IL145696A (en) | Use of melatonin antagonists in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders | |
| CZ2001946A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| KR20170076107A (ko) | 백단향 추출물을 포함하는 알츠하이머 치료효과 증진용 약학적 조성물 |