CZ216895A3 - Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use - Google Patents

Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ216895A3
CZ216895A3 CZ952168A CZ216895A CZ216895A3 CZ 216895 A3 CZ216895 A3 CZ 216895A3 CZ 952168 A CZ952168 A CZ 952168A CZ 216895 A CZ216895 A CZ 216895A CZ 216895 A3 CZ216895 A3 CZ 216895A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
oso
formula
different
same
Prior art date
Application number
CZ952168A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanna Karin Maria Bjork
Barry K Carpentier
Kristina Brigitta Gotthammar
Torbjorn Mat Linderberg
Per Johan Luthman
Kerstin Margareta Irma Persson
Robert Schwarcz
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ216895A3 publication Critical patent/CZ216895A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Nové deriváty kyseliny 3-hydroxyanthranilové, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, nové farmaceutické prostředky a jejich použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových derivátů kyseliny 3-hydroxyanthranilové (dále též 3-HANA), způsobů jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu a nových farmaceutických prostředků. Sloučeniny nacházejí použití při potlačování enzymu 3-hydroxyanthranilát oxygénázy (dále též 3-HAO), odpovědného za produkci endogenní neurotoxinové kyseliny chinolinové (dále též QUIN).
Dosavadní stav techniky
3-Hydroxyanthranilát oxygénázy je enzym v katabolické cestě tryptofanu, který je odpovědný za konverzi kyseliny 3-hydroxyanthranilové na kyselinu chinolinovou. Jak kyselina chinolinová, tak její biologicky syntetický enzym 3-hydroxyanthranilát oxygénázy byly rozpoznány v mozkové tkáni hlodavců, stejně jako člověka. Kyselina chinolinová je exitační aminokyselina působící přes receptor N-methyl-D-aspartát (NMDA) a nedávno si získala pozornost pro svoji domnělou úlohu jako endogenní excitoxin zahrnutý do neurodegenerativních onemocněních, jako je Huntingtonova choroba, mrtvičný záchvat nebo mozková ischemie, hypoxie, Alzheimerova choroba nebo celková demence způsobená AIDS, stejně jako epilepsie. Inhibitory účinku 3-hydroxyanthranilát oxygénázy jsou zřejmě terapeuticky zajímavé u chorob, které mohou být sledovány podle nadbytku kyseliny chinolinové.
Analogické látky substituované v poloze 4 atomem halogenu byly popsány jako inhibitory účinku 3-hydroxyanthranilát oxygenázy. V roce 1980 ukázali C. J. Párii, P. Krieter a B. Schmedt v Methabolism of 6-Chlorotryptophan to 4-Chlorohydroxyanthranilic Acid: A Potent Inhibitor of
3- Hydroxyanthranilic Acid Oxidase, Arch. Biochem. and Biophys. 203, 161-166 /1980/, že kyselina 4-chlor-3-hydroxyanthranilová, metabolit 6-chlortriptofanu, je účinný inhibitor 3-hydroxyanthranilát oxygenázy v játrech a ledvinách krysy a morčete. Později ověřili Μ. P. Heyes, B. Hutto a S. P. Markey v ”4-Chloro-3-hydroxyanthranilate Inhibits Brain 3-Hydroxyanthranilate Oxidase”, Neurochem.
Int. 13., 405-408 /1988/, že kyselina 4-chlor-3-hydroxyanthranilová je také inhibitorem 3-hydroxyanthranilát oxygenázy v krysím mozku. V roce 1989 W. P. Todd, B. K. Carpenter a R. Schwarz v Preparation of 4-Halo-3-hydroxyanthranilates and Demonstration of their Inhibition of 3-Hydroxyanthranilate Oxygenase Activity in Rat and Human Brain Tissue”, Prep. Biochem. 19, 155-165 /1989/ ukázali, že kyselina
4- fluor-3-hydroxyanthranilová, kyselina 4-chlor-3-hydroxyanthranilová a kyselina 4-brom-3-hydroxyanthranilová mají velmi podobné blokující účinky 3-hydroxyanthranilát oxygenázy u krysího, stejně jako lidského mozku.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin schopných potlačovat enzym 3-hydroxyanthranilát oxygenázu s hodnotami IC50, které jsou podobné sloučeninám podle dosavadního stavu techniky a kromě toho je předčí ve stabilitě.
Tento vynález se tak týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF 3 a SCF3, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, X představuje atom bromu a Y znamená methylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Jiným znakem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že
A) v případě, že R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku,
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, redukuje se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
X a Y mají významy uvedené výše pod A),
B) v případě, že R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3,
OSO2CF3, OCF3 a SCF3, sloučenina obecného vzorce III
(III), ve kterém ?
R , R, X a Y mají významy uvedené výše pod B) a
PG představuje chránící skupinu, jako alkylovou skupinu, benzyl (Bn), 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), methoxymethyl (MOM) nebo 2-(methoxy)ethoxymethyl (MEM), se zbaví chránící skupiny,
C) v případě, že R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylově, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, deesterifikuje se sloučenina obecného vzorce IV
COOR3
(IV), ve kterém
R1, R2, X a Y mají významy uvedené výše pod C) a
R3 znamená alkylovou skupinu, benzyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(methoxy)ethoxymethyl, methoxymethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl,
D) v případě, že R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3,
OSO2CF3, OCF3 a SCF3, deesterifikuje se a chránící skupiny se zbaví sloučenina obecného vzorce V
ve kterém i n t
R , R , X a Y mají významy uvedené výše pod D) a
R3 a PG jsou vybrány z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, nebo
E) v případě, že R1 znamená alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH-3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, alkyluje se sloučenina obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
X a Y mají významy uvedené výše pod E).
Tento vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku, a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, a dále použití této sloučeniny k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenarace.
Dalšími znaky tohoto vynálezu je způsob syntézy meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, a to sloučenin obecného vzorce II
ve kterém
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, s podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X a Y znamenají atom jodu nebo X znamená atom bromu a Y představuje methyl, sloučenin obecného vzorce III (III),
ve kterém
R a R6 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a
PG označuje chránící skupinu, jako je alkylová skupina, benzyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(methoxy)ethoxymethyl a methoxymethyl, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, X představuje methoxyskupinu, Y znamená atom bromu, atom chloru nebo methoxyskupinu a PG znamená methyl, sloučenin obecného vzorce IV
COOR3
(IV), ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a
R3 je vybrán z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsi lyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, sloučenin obecného vzorce V
COOR3
(V), ve kterém
10, , , ,
R a R jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxysku10 piny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthiosku piny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a
R3 a PG jsou vybrány z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce V, kterém R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, X představuje methoxyskupinu, Y znamená atom chloru a PG a R3 znamenají methyl, a sloučenin obecného vzorce VI
ve kterém
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyšku piny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthiosku piny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X představuje atom bromu a Y znamená methyl.
Detailní popis vynálezu
Dále uvedená vymezení se mají aplikovat na popis a připojené patentové nároky.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz ''alkyl” označuje přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady takových nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl a hexyl.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz aryl označuje fenylovou, naftylovou, furylovou, thienylovou, pyridylovou nebo pyrrolylovou skupinu, který samy jsou popřípadě substituovány.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz aralkyl označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou arylovou skupinou, jako je vymezena výše. Příklady aralkylové skupiny zahrnují benzyl, fenethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, 2,4-dimethoxyfenylmethyl, furfuryl, 3-furylmethyl, tolylethyl a thienyl.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz alkoxyskupina označuje nižší alkoxyskupinu, výhodně alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku. Příklady takových nižších alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz alkylthioskupina označuje přímou nebo rozvětvenou nižší alkylthioskupinu, výhodně alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady takových nižších alkylthioskupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, sek.-butylthioskupinu, terc.-butylthioskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentylthioskupinu a hexylthioskupinu.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz ''arylthioskupina označuje fenylthioskupinu, jejíž fenylový kruh je popřípadě dále substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz aryloxyskupina označuje fenoxyskupinu, jejíž fenylový kruh je popřípadě dále substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu.
Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, výraz halogen má znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Nejvýhodnější formou provedení vynálezu známou v současnosti je použití kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxyanthranilové nebo kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxyanthranilové.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat v souvislosti s prevencí nebo ošetřováním neurodegenerativních chorob, zvláště v souvislosti se stavy, jako je mrtvičný záchvat, mozková ischemie, hypoxie, epilepsie a neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, demence způsobená větším počtem infarktů, Huntingtonova choroba a celková demence způsobená AIDS.
Dále budou detailně popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.
Způsoby výroby
Sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit jedním z dále uvedených způsobů.
Způsob A
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce II
ve kterém
X a Y mají významy uvedené pod obecným vzorcem I u způsobu A, redukcí například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlí, Raneyova niklu nebo sulfidu platičitého, za tlaku atmosférického a zvýšeného ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo ethylacetát. Redukce se také může dosahovat reakcí s chloridem cínatým nebo hydrátem hydrazinu nebo Na2S20g ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol.
Způsob B
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH2, OSO2CF3, OCF-j a SCF2, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce III
ve kterém
R1, R2, X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem I u způsobu B a
PG je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, tím, že se zbaví chránící skupiny, například působením Lewisovy kyseliny, jako je bromid boritý nebo trimethylsilylodid, nebo působením alkylSNa nebo arylSNa, alkylSLi nebo arylSLi, s následující úpravou hodnoty pH k získání derivátu kyseliny 3-hydroxyanthranilové. V případě, že PG znamená 2-( trimethylsilyl)ethoxymethyl, odstranění chránící skupiny se může provést za použití tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF) nebo fluoridu česného ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylpropylenmočovina (DMPU) nebo dimethylformamid (DMF) za zvýšené teploty. Benzylová skupina se může odstranit hydrogenolýzou za použití například vodíku a palladia na uhlí nebo sulfidu platičitého jako katalyzátoru. 2,2,2-Trichlorethylová skupina se může odstranit za použití zinku a kyseliny octové.
Způsob C
Ί 9 ·
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem RA a R jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSC^CHg, OSC^CFg, OCFg a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV
COOR3
ve kterém
TO , ,
R , R , X a Y mají vyznamy vymezené pod obecným vzorcem I u způsobu C a
R3 znamená skupinu vybranou z alkylové skupiny, benzylu,
2-(trimethy1sily1)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, tím, že se deesterifikují například působením báze, jako hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, za teploty místnosti nebo při zvýšené teplotě, nebo působením alkylSLi, arylSLi, alkylSNa nebo arylSNa nebo trimethylsilyljodidu, s následující úpravou hodnoty pH, k získání derivátu kyseliny 3-hydroxyanthranilové. V případě, že R3 znamená benzylovou skupinu, karboxylová kyselina se může získat hydrogenolýzou za použití například vodíku a palladia na uhlí nebo sulfidu platičitého jako katalyzátoru. 2,2,2-Trichlorethylester se může odštěpit například působením zinku v kyselině octové. 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylester se může odštěpit například zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem v N,N-dimethylpropylenmočovině.
Způsob D
9 ·
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem Rx a R jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce V
COOR3
ve kterém
R1, R2, X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem I u způsobu D a
PG a R3 jsou vybrány z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, tím, že se deesterifikují a zbaví chránící skupiny například zpracováním s alkylSLi, arylSLi, alkylSNa nebo arylSNa nebo trimethylsilyljodidem, s následující úpravou hodnoty pH, k získání derivátu kyseliny 3-hydroxyanthranilové. V případě, že PG a R3 znamenají benzylovou skupinu, kyselina 3-hydroxyanthranilová se může získat hydrogenolýzou za použití například vodíku a palladia na uhlí nebo sulfidu platičitého jako katalyzátoru. Jestliže PG a R3 znamenají 2-(trimethyl18 silyl)ethoxymethyl, může se použít tetrabutylamoniumfluorid.
Způsob E
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxysku piny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, ’OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem I u způsobu E, tím, že se reduktivně alkylují například aldehydem odpovídajícím R1 a redukčními činidly, jako je natriumkyanborhydrid a kyselinou chlorovodíkovou ve vhodných rozpouštědlech, jako je acetonitril, voda nebo methanol. Mono-N-alkylované a di-N-alkylované deriváty se mohou oddělit například chromátograf icky.
Me z iprodukty
Způsob Ha
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3,
OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VII
(VII), ve kterém
X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem II u způsobu Ha, nitrací za použití například kyseliny dusičné v rozpouštědle, jako je nitromethan, methylenchlorid nebo voda, nebo směsi kyseliny dusičné a kyseliny sírové.
Způsob lib
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém
X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem II u způsobu lib a
PG je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, odstraněním chránící skupiny, například podle způsobu B.
Způsob líc
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom bromu, chloru nebo jodu a Y je vybrán z alkoxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IX
(IX), ve kterém
Y má významy vymezené pod obecným vzorcem II u způsobu líc, halogenací, například bromem nebo chlorem v kyselině octové za teploty místnosti nebo zvýšené teploty. Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce IX může halogenovat bromem nebo jodem a trifluoracetátem rtuti v kyselině trifluoroctové za teploty místnosti nebo zvýšené teploty.
Způsob lid
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X je vybrán z alkoxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a Y znamená atom bromu, chloru nebo jodu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce X
ve kterém
X má významy vymezené pod obecným vzorcem II u způsobu lid, halogenací, například podle způsobu líc.
Způsob Ile
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryl22 oxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XI
COOR3
(xi), ve kterém
X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem II u způsobu Ile a
R3 je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, deesterifikací, například podle způsobu C.
Způsob Uf
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X a Y znamenají atom bromu, chloru nebo jodu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XX
(ΧΧλ halogenací podle způsobu líc
Způsob lila
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1 a R2 jsou atomy vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3,
OCF3 a SCF3 a PG je zvolen z alkylové skupiny, benzylu,
2-(trimethylsily1)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VIII
ve kterém
X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem III u způsobu lila, redukcí, například podle způsobu A.
Způsob Illb
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1 a R2 jsou atomy vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu chloru, atomu fluoru a skupiny vzorce OCF3 a PG je zvolen z alkylové skupiny, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu a methoxymethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XII
ve kterém
X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem III u způsobu Illb,
DMG je zvolen z COtBu, CO2tBu a COCF3 a
Z představuje atom vodíku nebo atom bromu, například reakcí s alkyllithiem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), za nízké teploty. Aryllithiový derivát se potom nechá reagovat s plynným oxidem uhličitým, okyselí a skupina DMG se odstraní působením zředěné kyseliny chlorovodíkové za zvýšené teploty.
Způsob IIIc
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1 znamená atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3 a OCF3 a PG je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XIII
ve kterém
X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem III u způsobu IIIc, tím, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat například s peroxidem vodíku a hydroxidem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo dioxan. Hodnota pH se potom upraví, aby se dostal derivát kyseliny anthranilové.
Způsob Illd
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSC^CFg, OCF3 a SCF3 a PG je vybrán z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce V
COOR3
ve kterém
R1, R2, X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem
III u způsobu Illd a
R3 je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl )ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu a je odlišný od PG, tím, že se deesterifikují, například podle způsobu C.
Způsob lile
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu chloru, atomu bromu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OCF3 a SCF3 a PG je vybrán z alkylové skupiny a benzylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVIII
ve kterém
R1, R2, X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem III u způsobu lile a
Z představuje skupinu vzorce OSO2CF3, atom jodu nebo atom bromu, tím, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat například se směsí octanu paladnatého, oxidu uhelnatého,
1,3-bis(difenylfosfino)propanu a vody ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dioxan, které obsahuje bázi, jako triethylamin.
Způsob IVa
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 a R2 znamenají atom vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou výbrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a R3 je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XI
ve kterém
X, Y a R3 mají významy vymezené pod obecným vzorcem IV u způsobu IVa, redukcí, například podle způsobu A.
Způsob IVb
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a R3 je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce V
COOR3
ve kterém
R1, R2, X, Y a R3 mají významy vymezené pod obecným vzorcem
IV u způsobu IVb a
PG je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu a je odlišný od R3, odstraněním chránící skupiny, například podle způsobu B.
Způsob IVc
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1 znamená atomu vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu,
R2 znamená alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu,
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, a R3 je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethyΙέ i lyl ) ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XIV
ve kterém
X, Y a R3 mají významy vymezené pod obecným vzorcem IV u způsobu IVc a alkylací, například podl«e způsobu E.
Způsob Va
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1 a R2 znamenají atomy vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a R3 a PG jsou zvoleny z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XV
ve kterém
X, Y, R3 a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem V u způsobu Va, redukcí, například podle způsobu A.
Způsob Vb
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1 a R2 znamenají atomy vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce 0CF3 a SCF3 a R3 a PG jsou zvoleny z alkylové skupiny, benzylu a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, se mohou vyrobit ze (XVI), sloučenin obecného vzorce XVI
ve kterém
X, Y, R3 a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem V u způsobu Vb a
R4 znamená terč.-butyl, terc.-butoxyskupinu nebo trifluormethyl, hydrolýzou, například působením kyseliny, jako vodné kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové, s následující úpravou hodnoty pH, k získání derivátu kyseliny anthranilové.
Způsob Vc
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1 znamená atomu vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu,
R2 znamená alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu,
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a R3 a PG jsou zvoleny z alkylové skupiny, benzylu,
2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVII
COOR3
(XVII), ve kterém
X, Y, R3 a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem V u způsobu Vc, alkylací, například podle způsobu E.
Způsob Vd
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R^ a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku a alkylové, arylové a aralkylové skupiny, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu fluoru, atomu chloru, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OCF3 a SCF3 a PG je vybrán z alkylové skupiny a benzylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVIII
(XVIII), ve kterém
R1, R2, X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem V u způsobu Vd a
Z představuje skupinu vzorce OSO2CF3, atom jodu nebo atom bromu, tím, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat například se směsí octanu paladnatého, oxidu uhelnatého, l,3-bis(difenylfosfino)propanu a alkoholu odpovídajícího R3 ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dioxan, které obsahuje bázi, jako triethylamin.
Způsob Ve
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1 a R2 značí atomy vodíku, X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu chloru, atomu fluoru a skupiny vzorce OCF3 a PG je zvolen z alkylové skupiny, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu a methoxymethylu, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XII
ve kterém
X, Y a PG mají významy vymezené pod obecným vzorcem V u způsobu Ve,
DMG znamená COtBu, CO2tBu nebo COCF3 a
Z představuje atom vodíku nebo atom bromu, reakcí například s alkyllithiem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za nízké teploty. Aryllithiový derivát se potom nechá reagovat s methylchloroformiátem nebo benzylchloroformiátem a skupina DMG se odstraní působením zředěné kyseliny chlorovodíkové za zvýšené teploty.
Způsob via
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce II
ve kterém
X a Y mají významy uvedené pod obecným vzorcem VI u způsobu Via, redukcí, například podle způsobu A.
Způsob VIb
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, 0SO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XIX
ve kterém
X a Y mají významy uvedené pod obecným vzorcem VI u způsobu VIb a
PG je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, tím, že se zbaví chránící skupiny, například podle způsobu
B.
Způsob Víc
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém
X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem VI u způsobu
Víc a
R3 je zvolen z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl )ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu, tím, že se deesterifikují například podle způsobu C.
Způsob Vid
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, 0SO2CF3, OCF3 a SCF3, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XVII
COOR3
(XVII), ve kterém
- 37 X a Y mají významy vymezené pod obecným vzorcem VI u způsobu Vid a
R3 a PG jsou zvoleny z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl ) ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, tím, že se deesterifikují a zbaví chránící skupiny, například podle způsobu D.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (Metoda A)
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxyanthranilové
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxy-2-nitrobenzoové
Ke studené, míchané směsi 10,47 g (0,57 mol) kyseliny
3-hydroxy-2-nitrobenzoové a 9,85 g (0,57 mol) octanu sodného ve 100 ml kyseliny octové se přikape 6,15 ml (0,12 mol) bromu. Směs se míchá za teploty 60 “C po dobu 68 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a soli se odfiltrují. Odpařením filtrátu se dostane odparek, který se rozpustí ve vodném ethylacetátu a okyselí 2-molární kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpařením poskytnou 18,9 g surové látky. Čistěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí toluenu a kyseliny octové, s následující krystalizací z methanolu, se dostane 15,37 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 201 až 202 °C (rozklad).
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 8,20 (s, 1 H) ppm. 13C
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 164,42, 146,93, 139,10, 130,48,
116,17, 108,14 cm-1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 339,
341, 343 (M+, 49, 98, 46).
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxyanthranilové
4,09 g (12 mmol) kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxy-2-nitrobenzoové a 160 mg (0,62 mmol) sulfidu platičitého ve 150 ml ethanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku pří teplotě místnosti po dobu 45 minut. Filtrací a odpařením filtrátu se dostane 3,69 g surové látky, která se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Zpracováním s aktivním uhlím v methanolu a krystalůžací z vodného methanolu se dostane 2,51 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 162 až 164 °C (rozklad).
l-H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 6,96 (s, 1 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-d6): δ 167,69, 140,56, 139,95, 121,81, 117,23, 112,53, 110,45 cm-1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 309, 311, 313 (M+, 36, 72, 34).
Příklad 2 (Metoda A)
Způsob výroby kyseliny 4-brom-3-hydroxy-6-methoxyanthranilové
Způsob výroby kyseliny 4-brom-3-hydroxy-6-methoxybenzoové
1,24 g (7,40 mmol) kyseliny 3-hydroxy-6-methoxybenzoove·1· se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové zahřátím na teplotu 60 °C. Po ochlazení roztoku na teploty místnosti se k němu přikape 0,38 ml (7,4 mmol) bromu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 1,74 g surové látky. Chromatografickým čistěním na silikagelu, při eluování směsí kyseliny octové a toluenu v poměru 1:10, se dostane 1,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CD3OD): δ 7,38 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (CD3OD): δ 168,95, 154,07, 149,60, 121,31, 119,63, 119,02, 116,57, 57,68 cm-3·.
Způsob výroby kyseliny 4-brom-3-hydroxy-6-methoxy-2-nitrobenzoové
361 mg (4,25 mmol) dusičnanu sodného se rozpustí ve 4 ml vody a uvede do styku s 18 mg (0,04 mmol) hexahydrátu dusičnanu lanthaného a 4 ml 12-molární kyseliný chlorovodíkové. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu suspenze kyseliny 4-brom-3-hydroxy-6-methoxybenzoové ve 20 ml diethyletheru po částech během 10 minut. Po pomalém vzestupu teploty na teploty místnosti se směs míchá po dobu 7 hodin. Reakční směs se rozdělí extrakcí mezi 20 ml vody a třikrát vždy 30 ml methylenchloridu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se směs produktů. Chromátografikým čistěním na silikagelu, při eluování směsí kyseliny octové, ethylacetátu a toluenu v poměru 1:2:8, se získá 0,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CD3OD): δ 7,57 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 291/293 (M+, 21/19).
Způsob výroby kyseliny 4-brom-3-hydroxy-6-methoxyanthranilové mg (0,18 mmol) kyseliny 4-brom-3-hydroxy-6-methoxy-2-nitrobenzoové se rozpustí v 7 ml ethanolu a k roztoku se přidají 2 mg sulfidu ptaličitého. Hydrogenace se provádí za atmosférického tlaku a teploty místnosti po dobu 18 hodin.
Reakční směs se filtruje, potom odpaří za sníženého tlaku a poskytne 50 mg surové látky. Jejím vyčistěním na sloupci silikagelu, při eluování směsí kyseliny octové, ethylacetátu a toluenu v poměru 1:2:8, se získá 30 g sloučeniny pojmenova né v nadpisu, která má podle vysoko účinné kapalinové chromatografie, čistotu 95 %.
1H NMR spektrum (CD-jOD): δ 6,40 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (CD3OD): δ 170,82, 154,76, 145,58, 137,80, 115,54, 102,08, 101,61, 57,62 cm1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 261/263 (M+, 80/79).
Příklad 3 (Metoda A)
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-4-propylanthranilové
Způsob výroby allyl-[/5-(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy/-2-fluorfenyl]etheru g (0,27 mol) 5-/(1,1-dimethylethylJdimethylsilyloxy/-2-fluorfenolu2 se nechá reagovat s 40 ml (0,46 mol) allylbromidu a 50 g (0,36 mol) uhličitanu draselného ve 200 ml acetonu za varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Odpařením rozpouštědla, rozdělením odparku mezi 500 ml vody a 500 ml diethyletheru, extrakcí vodné fáze 250 ml diethyletheru a vysušením spojených organických fází síranem hořečnatým s následujícím odpařením se jako surová látka dostane 75 g allyl-[/5-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxy/~ -2-fluorfenyl]etheru jako surové látky. Vzorek této látky se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu a hexanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla.
1H NMR spektrum (CDC13): δ 6,91 (dd, = 8,8 a J2 =
11,1 Hz, 1 H), 6,46 (dd, Jx = 2,8 a J2 = 7,2, 1 H), 6,37
- 6,32 (m, 1 Η), 6,12 - 5,89 (m, 1 Η), 5,42 (dm, J = 17,1 Hz, 1 Η) , 5,30 (dm, J = 10,5 Hz, 1 Η), 4,56 (dt, JT = 1,6 a J2 = 3,7 Hz, 2 H), 0,98 (s, 9 Η), 0,18 (s, 6 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 282 (M+, 7).
Způsob výroby allyl-(2-fluor-5-methoxyfenyl)etheru g 70% (0,17 mol) allyl-[/5-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxy/-2-fluorfenyl]etheru, 28,8 g (0,50 mol) fluoridu draselného a 52,5 g (0,37 mol) methyljodidu se nechá reagovat v 300 ml dimethylformamidu za teploty místnosti po dobu 75 minut. K výsledné směsi se přidá 27,6 g (0,20 mol) uhličitanu draselného a vše se míchá přes noc za teploty místnosti a potom za teploty 60 °C během 4 hodin. Odpařením rozpouštědla se dostane odparek, který se rozdělí extrakcí mezi vodu a ether. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpařením poskytne 42,4 g allyl-(2-fluor-5-methoxyfenyl)etheru jako surové látky. Vzorek této látky se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla.
ΧΗ NMR spektrum (CDC13): δ 6,98 (dd, — 8,8 a J2 —
11,0 HZ, 1 H) 6,53 (dd, = 2,9 a J2 = 7,1 Hz, 1 Η), 6,38
(dt, J1 = 3,0 a J2 = 9,0 Hz, 1 Η), 6,16 - 5,95 (m, 1 H),
5,42 (dm, J = 17,1 HZ, 1 Η), 5,31 (dm, J = 10,4 Hz, 1 Η),
4,58 (dt, Jl = = 1,5 a J2 = 5,4 Hz, 2 Η), 3,76 (s , 3 H) ppm. MS
(El, 70 eV): m/z (rel.int.) 182 (M+, 84).
Způsob výroby 4-allyl-2-fluor-5-methoxyfenolu
32,4 g 60% (0,11 mol) allyl-(2-fluor-5-methoxyfenyl)etheru se rozpustí ve 150 ml ethylenglykolu a roztok se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 16 hodin. K roztoku se přidá 1 litr vody a 100 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové a potom se provede extrakce etherem, nejprve o objemu 500 ml a poté dvakrát vždy 250 ml. Spojené organické fáze se extrahují 0,7-molárním roztokem hydroxidu sodného, nejprve o objemu 500 ml a poté dvakrát vždy 250 ml. Vodná fáze se okyselí 350 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrahuje vždy 250 ml etheru. Organická fáze se promyje 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se dostane 24,5 g surové látky. Čistění sloupcovou chromatografií na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9 jako elučního činidla, skýtá 5,16 g 4-allyl-2-fluor-5-methoxyfenolu.
1H NMR spektrum (CDC13): δ 6,85 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,0 - 5,85 (m, 1 H), 5,05 (m, 3 H), 5,00 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 182 (M+, 84).
Způsob výroby 2-fluor-5-methoxy-4-propylfenolu
5,16 g (28,3 mmol) 4-allyl-2-fluor-5-methoxyfenolu se rozpustí ve 150 ml ethanolu a k roztoku se přidá 250 mg 5% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 6 hodin, potom se přidá 100 mg 5% palladia na uhlí a v reakci se pokračuje po dobu 3 hodin. Poté se katalyzátor odstraní a odpaří se rozpouštědlo. Získá se 4,52 g 2-fluor-5-methoxy-4-propylfenolu jako oleje.
ΧΗ NMR spektrum (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,67 (s,
H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,46 (m, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 153,21, 144,84 (d, J = 230 Hz), 142,70 (d, J = 13 Hz), 120,41 (d, J = 5 Hz), 116,46 (d, J = 19 Hz), 101,25, 55,62, 30,68, 22,61, 13,71 cm“1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 184 (M+, 69).
Způsob výroby 2-fluor-5-methoxy-4-propylfenyltrifluormethansulfonátu
4,52 g (24,5 mmol) 2-fluor-5-methoxy-4-propylfenolu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 6,84 ml (49,1 mmol) triethylaminu a 5 mg (0,04 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Vzniklý roztok se udržuje za teploty -70 “C. Během 20 minut se přikape 6,19 ml (36,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a reakční směs se udržuje za teploty -70 °C po dobu dalších 20 minut. Potom se k reakční směsi přidá 100 ml methylenchloridu a roztok se promyje 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného a nato se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se dostane 8,2 g surové látky. Filtrací přes 70 g oxidu křemičitého, za použití methylenchloridu jako elučního činidla, a čistěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za eluování směsí methylenchloridu a hexanu v poměru 1:2, se dostane 6,08 g 2-fluor-5-methoxy-4-propylfenyltrifluormethansulfonátu jako oleje.
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,36 (d, J = 11,0 Hz,
H), 7,21 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,52 (t,
J = 7,7 Hz, 2 H), 1,52 (m, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,87 (t, J =
7,4 Hz, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMS0-dg): δ 153,62 (d,
J = 242 Hz), 133,63 (d, J = 15 Hz), 132,96 (d, J = 6 Hz), 118,15 (q, J = 320 Hz), 117,75 (d, J = 20 Hz), 106,18,
56,51, 31,00, 21,92, 13,63 cm-1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 316 (M+, 100).
Způsob výroby methyl-(2-fluor-5-methoxy-4-propylbenzoátu)
3,00 g (9,5 mmol) 2-fluor-5-methoxy-4-propylfenyltrif luormethansulfonátu, 2,91 ml (20,9 mmol) triethylaminu a 7,0 ml (173 mmol) methanolu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a roztok se propláchne oxidem uhelnatým. K reakční směsi se přidá 151 mg (0,37 mmol) 1,3-bis(difenylfosfino)propanu a 84 mg (0,37 mmol) octanu palladičitého a reakční směs se míchá za teploty 70 °C a atmosférického tlaku po dobu
4,5 hodiny. Odpařením rozpouštědla a spoluodpařením s xylenem se dostane odparek, který se rozdělí extrakcí mezi diethylether a 2-molární roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 2,3 g surové látky, která se čistí velmi rychlou chromátografií na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a hexanu v poměru 1:2. Získá se 1,46 g methyl-(2-fluor-5-methoxy-4-propylbenzoátu), který je ve formě oleje.
1H NMR spektrum (DMSO-d6): 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H),
2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,53 (m, J = 7,6 Hz, 2 H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-d6): δ 164,01 (d, J = 4 Hz), 155,21 (d, J = 251 Hz), 152,95, 138,30 (d, J = 8 Hz), 117,93 (d, J = 24 Hz), 115,26 (d, J = 11 Hz), 111,75, 55,88, 52,20, 31,32, 21,83, 13,66 cm”1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 226 (M+, 100).
Způsob výroby kyseliny 2-fluor-5-hydroxy-4-propylbenzoové
1,27 g (5,63 mmol) methyl-(2-fluor-5-methoxy-4-propylbenzoátu) se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a ochladí na teplotu -70 C. K reakční směsi se přidá 1,64 ml (16,9 mmol) bromidu boritého a teplota se pomalu zvýší na 0 °C během 4,5 hodiny. K reakční směsi se přidá 20 ml methylenchloridu a 25 ml 2-molárního roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá přes noc za teploty místnosti. K reakční směsi se potom přidá 20 ml vody, fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje 20 ml methylenchloridu a okyselí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, za vysrážení vyráběné kyseliny.
K reakční směsi se přidá 50 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dalšími 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se tak 1,09 g kyseliny 2-fluor-5-hydroxy-4-propylbenzoové, která má teplotu tání 134,5 až 135,5 °C.
*Ή NMR spektrum (DMSO-dg): S 12,88 (široký signál,
H) , 9,57 (široký signál, 1 H), 7,23 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 11,6 Hz), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,53 (m,
J = 7,5 Hz, 2 H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): S 164,96 (d, J = 3 Hz), 154,38 (d, J =
248 Hz), 150,84 (d, J = 2 Hz), 135,82 (d, J = 7 Hz), 117,44 (d, J = 24 Hz), 116,28 (d, J = 11 Hz), 116,22, 31,38, 21,79, 13,65 cm-1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 198 (M+, 38).
Způsob výroby kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-2-nitro-4-propylbenzoové
500 mg (2,52 mmol) kyseliny 2-fluor-5-hydroxy-4-propylbenzoové se rozpustí v 50 ml nitromethanu, při zahřívání na teplotu 40 OC, a k roztoku se přidá 120 μΐ 90% (2,52 mmol) kyseliny dusičné. Po 10 minutách za teploty 40 °C reakce pokračuje za teploty místnosti po dobu 2 hodin a nato se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, promyje 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří dosucha. Tak se dostane 640 mg surové látky. Následující čistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 50:1, skýtá 294 mg čisté kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-2-nitro-4-propylbenzoové, která má teplotu tání 128,0 až 129,0 “C.
^•H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 10,2 (široký signál, 1
Η), 7,39 (d, J = 10,4 HZ, 1 H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) , 1,55 (m, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm.
13C NMR spektrum (DMSO-dg): S 162,49, 151,66 (d, J = 245 Hz) 143,69, 138,74 (d, J = 5 Hz), 138,17 (d, J = 8 Hz), 120,25 (d, J = 23 Hz), 113,82 (d, J = 21 Hz), 31,44, 21,92, 13,60 cm“1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 243 (M+, 88).
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-4-propylanthranilové
274 mg (1,13 mmol) kyseliny 6-fluor-3-hydroxy~2-nitro -4-propylbenzoové se rozpustí ve směsi 25 ml dioxanu a 40 ml vody a k roztoku se přidá 25 mg 5% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 3 hodin, přidá se dalších 10 mg katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje přes noc. Potom se odstraní katalyzátor, přidá se dalších 10 ml dioxanu a 30 mg nového katalyzátoru a reakce pokračuje během 3 hodin, poté se reakční směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 205 mg surové látky. Čistěním velmi rychlou chromato grafií na silikagelu, za eluování směsí ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 50:1, se získá 105 mg takřka čisté sloučeniny, která se rozpustí v 1,5 ml tetrahydrofuranu a hydrochlorid, sůl se vysráží přidáním 3 ml 3-molární kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Sůl se třikrát promyje vždy 3 ml diethyletheru a po vysušení za sníženého tlaku se dostane 88 mg hydrochloridu kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-4-propylanthranilové, která má teplotu tání 173 *C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 8,27 (široký signál, 5 H), 6,23 (d, J = 12,5 Hz), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,49 (m, J = 7,5 HZ, 2 H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 167,40, 155,73 (d, J = 246 Hz), 139,64 (d, J = 4 Hz), 138,11, 133,93 (d, J = 10 Hz), 103,91 (d,
J = 24 Hz), 100,91 (d, J = 16 Hz) , 31,68, 22,11, 13,82 Cín”1. MS (El, 70 eV) : iu/z (rel.int.) 213 (M+, 59).
Příklad 4 (Metoda A)
Způsob výroby kyseliny 4,6-díchlor-3-hydroxyanthranilové
Způsob výroby kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové
280 mg (1,35 mmol) kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxybenzoové3 v 35 ml nitromethanu při zahřívání na teplotu 45 °C. K reakční směsi se přidá 63 μΐ 90% (1,35 mmol) kyseliny dusičné a po 4 hodinách za teploty 45 ’C se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 5 ml vody, organické fáze se promyje 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se dostane 327 mg surové látky. Čistěním velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 50:1 jako elučního činidla, se získá 232 mg čisté kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové, která má teplotu tání 186 °C (za rozkladu).
^H NMR spektrum (DMSO-d6): δ 7,88 (s, 1 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-d6): δ 163,76, 147,25, 139,03, 133,06, 128,06, 126,28, 118,23 cm1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 253/251 (M+, 34/49).
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxyanthranilové
223 mg (0,88 mmol) kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 30 mg 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 1 hodiny, katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 205 mg surové látky, čistěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za eluování směsí ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 50:1, se získá zbytek, který se rekrystaluje ze směsi 0,5 ml methanolu a 1,5 ml vody. Sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 400:1 jako elučního činidla, s následujícím rozpuštěním volného aminu v 0,6 ml tetrahydrofuranu a vysrážením hydrochloridu přídavkem 1 ml 3-molární kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a 1 ml diethyletheru se dostane 32 mg hydrochloridu kyseliny 4,6-dichlor-3-hydroxyanthranilové, který má teplotu tání 231 °C (za rozkladu).
1H NMR spektrum (DMSO-d6): δ 7,0 (široký signál, 5 H), 6,68 (s, 1H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 167,15, 140,27, 139,05, 122,49, 121,88, 116,24, 113,99 cm-1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 223/221 (M+, 42/65).
Příklad 5 (Metoda A)
Způsob výroby kyseliny 4-brom-6-fluor-3-hydroxyanthranilové
Způsob výroby kyseliny 6-fluor-3-methoxybenzoové
1,0 g (7,1 mmol) 4-fluor-3-methylanisolu se rozpustí ve směsi 16 ml pyridinu a 32 ml vody. K reakční směsi se přidá 3,4 g (21 mmol) manganistanu draselného a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom ponechá za teploty místnosti přes noc. Po filtraci a extraci methylenchloridem se vodná fáze okyselí kyselinou chlorovodíkovou, k vysrážení 440 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CDgOD): δ 7,44 - 7,47 (m, 1 H), 7,18 - 7,16 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H) ppm. 13C NMR spektrum (CD3OD): δ 167,55, 158,35 (d, J = 192 Hz), 156,30, 121,65 (d,
J = 8,7 HZ), 120,63 (d), 118,94 (d, J = 24,4 Hz), 117,03, 56,59 cm-1.
Způsob výroby kyseliny 6-fluor-3-hydroxybenzoové
500 mg (2,94 mmol) kyseliny 6-fluor-3-methoxybenzoové se smíchá s 20 ml čerstvě destilované 48% kyseliny bromovodíkové a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 14 hodin. Voda a kyselina bromovodíková se odpaří a 462 mg surové látky se použije bez dalšího čistění.
1H NMR spektrum (CD-jOD): δ 7,28 - 7,29 (m, 1 H) , 6,92 - 7,12 (m, 2 H) ppm. 13C NMR spektrum (CD3OD): δ 167,80, 157,26 (d, J = 249 Hz), 154,77, 122,52 (d, J = 10,4 Hz), 120,49 (d, J = 11 Hz), 118,77 (d, J = 19 Hz), 118,58 cm-1.
Způsob výroby kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové
100 mg (0,64 mmol) kyseliny 6-fluor-3-hydroxybenzoové se rozpustí v 10 ml nitromethanu a ochladí na teplotu 0 ’C.
K reakční směsi se přidá 31 μΐ 90% (0,64 mmol) kyseliny dusičné a reakční směs se nechá za teploty 0 C po dobu 4 hodin a potom za teploty místnosti přes noc. Odpařením a čistěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové, se dostane 22 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR spektrum (CD3OD): δ 7,32 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J-l = 9,3 Hz a J2 = 4,4 Hz, 1 H) ppm. 13C NMR spektrum (CD3OD); δ 164,97, 153,68 (d, J = 247 Hz), 148,78, 122,67, 122,56, 122,45, 122,13 cm-1.
Způsob výroby kyseliny 4-brom-6-fluor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové mg (0,11 mmol) kyseliny 6-fluor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové se rozpustí ve 2 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 10 mg (0,12 mmol) kyseliny octové a 10 μΐ (0,19 mmol) bromu. Reakční směs se nechá stát za teploty místnosti po dobu 14 hodin, potom se teplota zvýší na 50 °C a v reakci se pokračuje další 4 hodiny. Odpařením se dostane odparek, který se rozpustí ve vodě a po úpravě hodnoty pH se vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Promytím organické fáze vodou a odpařením se dostane surová látka, sterá se čistí velmi rychlou chromátografií na silikagelu. Eluováním směsí toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové se dostane 32 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CD3OD): δ 8,0 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 279/281 (M+, 40/38).
Způsob výroby kyseliny 4-brom-6-fluor-3-hydroxyanthranilové mg (0,78 mmol) 4-brom-6-fluor-3-hydroxy-2-nitrobenzoové se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidají se 2 mg sulfidu platičitého. Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 14 hodin a potom se provede filtrace a odpaření. Dostane se surová látka, která se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí toluenu, ethylacetátu a kyseliny octové. Získají se 4 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CDgOD): δ 6,44 (d, J = 11,3 Hz, 1 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 249/251 (M+, 93/90).
Příklad 6 (Metoda B)
Způsob výroby kyseliny 4-chlor-3-hydroxy-6-trifluormethylanthranilové
Způsob výroby l-chlor-2-methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzenu
5,3 g (22 mmol) 2-chlor-6-nitro-4-trifluormethylfenolu4 se rozpustí ve 120 ml acetonu a k roztoku se přidá
6,1 g (44 mmol) uhličitanu draselného a 4,3 ml (44 mmol) dimethylsulfátu. Roztok se míchá za teploty 80 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se rozpustí v ethylacetátu a dvakrát extrahuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a dvakrát roztokem chloridu sodného.
Extrakt se vysuší síranem horečnatým, filtrací a odpařením poskytne 7,9 g hnědého oleje. Jeho vyčistěním sluoupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu, toluenu a kyseliny octové v poměru 100:100:1, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako žlutý olej o hmotnosti 3,9 g.
l-H NMR spektrum (CDC13): δ 7,99 (d, J = 2,08 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J = 2,08 HZ, 1 H), 4,09 (S, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 257/255 (M+, 17/49).
Způsob výroby 3-chlor-2-methoxy-5-trifluormethylanilinu
3,46 g (13,5 mmol) l-chlor-2-methoxy-3-nitro-5-trífluormethylbenzenu se rozpustí v 74 ml methanolu. K roztoku se přidá 13 ml (26 mmol) 2-molární kyseliny chlorovodíkové a 0,44 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmnosférického tlaku po dobu 90 minut. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka, která se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a hexanu v poměru 1:2 a potom směsí ethylacetátu a amoniaku v poměru 100:0,1. Tak se dostane 3,08 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje.
^H NMR spektrum (CDC13): δ 7,00 (d, J = 1,08 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 4,11 (široký singlet, 2 H), 3,87 (s, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 227/225 (M+, 17/58).
Způsob výroby l-chlor-3-isonitrosoacetamido-2-methoxy-5-trifluormethylbenzenu
334 mg (2,02 mmol) chloralhydrátu se rozpustí v 6 ml vody a k roztoku se přidá směs 350 mg (1,55 mmol) 3-chlor-2-methoxy-5-trifluormethylanilinu ve 2 ml dimethylformamidu, ml vody a 0,14 ml (1,7 mmol) 12-molární kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá za teploty 95 °C pro dobu 15 minut. K reakční směsi se přidá 431 ml (6,21 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a vše se míchá za teploty 95 °C po dobu 2 hodin 40 minut. Odpařením a spoluodpařením se xylenem se dostane odparek, který se rozdělí extrakcí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se neutralizuje na hodnotu pH 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se dvakrát promyje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří. Čistěním 448 mg surové látky velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:20 a 1:4, se dostane 146 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílého prášku.
•^H NMR spektrum (CD3OD): δ 8,57 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) , 7,57 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 3,94 (s, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 298/296 (M+, 18/61).
Způsob výroby 6-chlor-7-methoxy-4-trifluormethylisatinu
188 mg (0,63 mmol) l-chlor-3-isonitrosoacetamido-2-methoxy-5-trifluormethylbenzenu se rozpustí ve 4 ml koncentrované kyseliny sírové a míchá za teploty 83 °C po dobu 75 minut. Reakční směs se vylije na 75 ml ledové vody a dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Dostane se 220 mg surové látky. Čistěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4 a 4:1, se dostane 13 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu žluté barvy, jako tautomerní směsi, podle stanovení NMR spektrální analýzou.
NMR spektrum (CD30D): δ 7,41 a 7,35 (2 s, 1 H),
3,95 a 3,90 (2 s, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 281/279 (M+, 24/77).
Způsob výroby kyseliny 4-chlor-3-methoxy-6-trifluormethylanthranilové mg (0,046 mmol) 6-chlor-7-methoxy-4-trifluormethylisatinu se rozpustí v 0,20 ml 0,68-molární (0,13 mmol) roztoku hydroxidu sodného a 0,20 ml vody a roztok se potom ochladí na teplotu +7 “C. K reakční směsi se přikape 14 1 30% (0,14 mmol) peroxidu vodíku rozpuštěného v 0,49 ml 0,68-molárního (0,33 mmol) roztoku hydroxidu sodného během 1 minuty. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 75 minut. K reakční směsi se potom přidá dále 10 1 peroxidu vodíku za teploty 7 “C a potom se v míchání pokračuje za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá 54 1 (0,94 mmol) kyseliny octové, avšak pevná fáze se nevysráží. Proto se přidají 2 ml ethylacetátu a hodnota pH se zvýší na 6 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se dvakrát odpaří a spoluodpaří s toluenem. Čistěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při graduentovém eluování ethylacetátem a směsí ethylacetátu s kyselinou octovou v poměru 100:1, se dostane 5 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CD3OD): δ 6,98 (s, 1 Η), 3,87 (s, 3 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 271/269 (M+, 17/48).
Způsob výroby kyseliny 4-chlor-3-hydroxy-6-trifluormethylanthranilové mg (0,019 mmol) kyseliny 4-chlor-3-methoxy-6-trifluormethylanthranilové se rozpustí v l ml diethyletheru a 20 1 2-molární kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří a spoluodpaří s toluenem. Odparek se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu, ochladí na teplotu -60 °C a přidá se 9 1 (0,092 mmol) bromidu boritého. Reakční směs se potom míchá za teploty -60 °C během 3 minut, za teploty 0 °C po dobu 3 hodin a za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Potom se přidají další 4 1 (0,04 mmol) bromidu boritého za teploty -35 °C a v míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu -20 C a přidá ke 2 ml nasyceného ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidají 2 ml methylenchloridu a hodnota pH se upraví na 5. Fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří. Surová látka se čistí na sloupci silikagelu, při eluování ethylacetátem a směsí ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 100:1. Tak se izolují 3 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR spektrum (CD3OD): δ 6,97 (s, 1 H) ppm. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 257/255 (M+, 0,16/0,54).
Příklad 7 (Metoda E)
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-N-4-(2,4-dimethoxyfenyl)55 butyl-3-hydroxyanthranilové
Způsob výroby l-(4-brombutyl)-2,4-dimethoxybenzenu
7,17 g (50 mmol) obchodně dostupného bromidu mědného a 8,68 g (100 mmol) bezvodého bromidu lithného se vnese do 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Intenzivním třepáním směsi se dostane nazelenalý roztok. 11,5 ml (5,75 mmol) tohoto roztoku se přidá ke směsi 74,8 g (346 mmol) 1,4-dibrombutanu v 90 ml tetrahydrofuranu. Směs se ohřeje na teplotu 40 eC a potom se k ní přidá během 45 minut roztok 115 mmol 2,4-dimethoxyfenylmagensiumbromidu ve 100 ml tetrahydrofuranu, vyrobeného obvyklým způsobem. Teplota během toho období nikdy nepřestoupí 50 ’C. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se míchá za teploty 50 ’C další 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu 30 °C a potom se vylije na 200 ml ledové vody. Intenzivním mícháním se za 10 minut dosáhne tmavě modré barvy. Směs se dvakrát extrahuje vždy 250 ml diethyletheru, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Přebytek
1,4-dibrombutanu se oddestiluje a odparek se filtruje přes krátký sloupec silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 95:5. Odpařením se dostane 23,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bezbarvé kapaliny.
ΧΗ NMR spektrum (CDCl3~d): δ 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,44 - 6,39 (m, 2 H), 3,79 (s, 6 H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,90 - 1,83 (m, 2 H), 1,73 - 1,62 (m, 2 H) ppm. 13C NMR spektrum (CDCl3-d): S 159,13, 158,24, 129,90, 122,56, 103,74, 98,44, 55,30, 55,22, 33,87, 32,47, 28,56 (dva překrývající uhlíky) cm“1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 247/272 (M+, 100/96), 151 (54), 121 (43), 91 (14).
Způsob výroby 4-(2,4-dimethoxyfenyl)butyraldehydu . Směs 11,0 g (40,2 mmol) l-(4-brombutyl)-2,4-dimethoxybenzenu, 6,75 g (80,3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 9,03 g (60,2 mmol) jodidu sodného v 80 ml dimethylsulfoxidu se míchá za teploty 105 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se nechá poněkud ochladit a potom se přidá 240 ml ledové vody. Vzniklá směs se dvakrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 80:20. Tak se dostane 3,56 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je tvořena nezbarvou kapalinou.
^H NMR spektrum (CDCl3-d): δ 9,74 (t, J = 1,8 Hz, 1
H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , , 6,45 - 6,40 (m, 2 H), 3,79 (s,
3 H), 3, 79 (s, 3 H), 2,59 (t, J = 7,4 HZ, 2 H), 2,44-2, 39
(m, 2 H) , 1,90 (kvintent, J = 7,4 Hz, 2 H) ppm. 13C NMR
spektrum (CDCl3-d): δ 202,91, 159,32, 158,28, 130,14,
121,90, 103,78, 98,44, 55,28, 55,16, 43,25, 28,80, 22,50
cm“1. MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 208 (M+, 31), 164 (44), 151 (100), 121 (76), 91 (16).
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-N-4-(2,4-dimethoxyfenyl)butyl-3-hydroxyanthranilové
Roztok 62 mg (0,30 mmol) 4-(2,4-dimethoxyfenyl)butyraldehydu v 2 ml absolutního methanolu se přidá ke směsi 93 mg (0,30 mmol) kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxyanthranilové a 128 mg (0,90 mmol) síranu sodného v 10 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá 30 mg (0,48 mmol) natriumkyanborhydridu, a směs se míchá další 2 hodiny. K reakční směsi se přidá 1 ml koncentrované kyseliny octové a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi 40 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se nasytí tuhým chloridem sodným a dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Rekrystalizací z ethylacetátu se dostane 24 mg krystalické látky. Matečné louhy se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu, hexanu a koncentrované kyseliny octové v poměru 60:40:1. Dostane se dalších 17 mg sloučeniny. Spojené látky se rekrystalují ze 14 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 60:40. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako bílé krystaly o hmotnosti 28 mg, které mají teplotu tání vyšší než 150 °C (za rozkladu).
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,06 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,40 (dd,
J = 8,2 Hz, 2,3 HZ, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 1,46 (m, 4 H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 168,29, 158,72, 157,78, 142,66, 138,29, 129,68, 122,93 (dva překrývající uhlíky), 121,91, 111,38, 109,64, 104,26, 98,27, 55,20, 55,01, 44,93, 29,48, 28,53, 26,76 cm1. MS (El, 70 eV): m/ζ (rel.int.) 505/503/501 (M+,
1/2/1), 461/459/457 (21/42/23), 281/279/277 (26/54/32).
Analýza pro C19H21Br2NO5: vypočteno: 45,4 % C, 4,2 % H, 2,8 % N, nalezeno: 45,0 % C, 4,1 % H, 2,6 % N.
Příklad 8 (Metoda E)
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxy-N-(2-thienyl)methylanthranilové
Způsob výroby kyseliny 4,6-dibrom-3-hydroxy-N-(2-thienyl)methylanthranilové
Roztok 38 mg (0,34 mmol) 2-thiofenkarboxaldehydu v 0,8 ml absolutního methanolu se přidá ke směsi 105 mg (0,34 mmol) 4,6-dibrom-3—hydroxyanthranilové a 240 mg (1,7 mmol) síranu sodného v 2 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Potom se k ní přidá 32 mg (0,51 mmol) natriumkyanborhydridu a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů. Ke směsi se přidá 1 ml koncentrované kyseliny sírové a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a 20 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Získaná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu, hexanu, ethylacetátu a koncentrované kyseliny octové v poměru 30:30:20:3. Preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, při eluování směsí vody, acetonitrilu a koncentrované kyseliny octové v poměru 50:50:1, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako nažloutlá tuhá látka o hmotnosti 17 mg.
'H NMR spektrum (CD3OD-d4): δ 7,26 (dd, J = 5 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,92 (dd, J = 5 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H) ppm. MS (TSP): m/z (rel.int.) 410/408/406 (M+l, 5/12/7), 234/232 (31/28), 154 (100).
Literární citace
1. R. C. Ellis, W. B. Whalky a K. Balí, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans 1(13), 1377-1382 (Eng) /1976/,
2. A. K. Sinhababu, M. Kawase a R. T. Borchardt,
Tetrahedron Lett., 28(36) , 4139-4142 /1987/,
3. A. Chen, evropský patentový spis č. 108 526 A2 ze dne
16. května 1984,
4. A. Marhold a E. Klauke, DE 27 33 682 ze dne 8. února
1979 .
Farmakologické způsoby
Materiály
Kyselina [karboxy-14C]hydroxyanthranilová o aktivitě 37.106 s-1se získá od Dr. E. Shaskana a Dr. L. Spitznagle (University of Connecticut, Farmington, Connecticut, USA) . [3H]Kyselina chinolinová se dostane z Nuclear Research Center (Negiv, Izrael). Všechny ostatní chemikálie a reakční činidla se získají z obchodních dodávek.
Preparace tkáně
Pro obvyklé zkoušky se samčí krysy kmene SpragueDawley o hmotnosti 150 až 200 g usmrtí oddělením hlavy a jejich mozek se rychle rozkrájí v ledu. Celé přední mozky nebo jednotlivé oblasti centrálního nervového systému se podrobí působení ultrazvuku ve čtyřnásobném objemu (hmotnost/ objem) destilované vody, odstředují při přetížení 50 000 g za teploty 4 'C po dobu 20 minut a výsledný supernatant se použije pro zkoušku. K subcelulární frakcionaci se použije způsob, který popsal Měna a kol. /1980/ a spojí se tyto frakce: P^ (jaderná frakce), P2 (surová synoptosomální frakce), P3 (mikrosomální frakce), rozpustný podíl (cytosolová frakce), myelin, synaptosomy a mitochondrie. Všechny nerozpustné frakce se před zkouškou podrobí působení ultrazvuku.
Měření aktivity 3-hydroxyanthranilát oxygenázy
Pro obvyklé zkoušky se 20 μΐ tkáňového extraktu (ekvivalent 5 mg hmotnosti vlhké původní tkáně) inkubuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitoru (v 10 μΐ) za teploty 37 °C po dobu 30 minut v roztoku, který obsahuje 0,3 mmol síranu železnatého, 38 mmol kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ethansulfonové (HEPES) a hydroxidu sodného jako pufru o hodnotě pH 6,0 a 5 μιηοΐ [ 14C]kyseliny 3-hydroxyanthranilové, o celkovém objemu 195 μΐ. Hodnoty slepých pokusů se dostanou za identických podmínek při použití tkáně, která se zahřívá po dobu 5 minut na vroucí vodné lázni. Inkubace se ukončí přidáním 50 μΐ 6% kyseliny chloristé, zkumavka se ochladí ledem a sraženina se oddělí odstřed'ováním v odstředivce Beckman během 2 minut. 22 μΐ supernatantu se vnese do kationtoměničové kolony, o rozměru 0,5 x 2 cm naplněné Dowex 50W (37 až 74 um), a kolona se promývá 1 ml destilované vody, k zachycení vyprodukované [3-4C]kyseliny chinolinové. K eluátu se přidá 5,5 ml scintilační kapaliny a jeho radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilační spektrometrií. Předběžné experimenty ukazují, že při tomto postupu se zachytí 90 až 95 % [14C]kyseliny chinolinové, zatímco nezreagovaná [14C]kyselina 3-hydroxyanthranilová zůstává v koloně.
Využitelnost
Farmaceutické prostředky
Podávání při novém způsobu ošetřování podle tohoto vynálezu se může obvykle provádět orálně, rektálně nebo parenterálně, v úrovni dávky například přibližně od 10 do 3000 mg/kg, výhodně přibližně od 10 do zhruba 1000 mg/kg a zvláště přibližně od 25 do zhruba 250 mg/kg, přičemž podávání se může provádět v režimu 1 až 4 hodin za den. Dávka bude záviset na cestě podání, přičemž obzvláště výhodnou cestou je intravenózní infuze vodného roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I. Je třeba vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a jiné okolnosti obvykle uvažované ošetřujícím lékařem budou ovlivňovat individuální režim a dávku, které jsou nejvhodnějsí pro jednotlivého pacienta.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou být ovbvykle ve formě tablet, pilulek, kapsli, sirupů, prášků nebo granulí pro orální podání, sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání nebo čípků pro rektální podání.
K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání se vybraná sloučenina může smíchat
Λ například s laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluznou látkou, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom slisovat do tablet.
Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povlékat například arabskou gumu, želatinu, mastkem, oxidem titaničitým a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových organických rozpouštědel.
K povlakům se mohou přidávat barviva, k snadnému rozlišení mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka *
může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule *
účinné látky s kterýmkoli z výše uvedených excipientů pro tablety, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit léčivé látky ve formě kapalin nebo polotuhých produktů.
Dávkovými jednotkami pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou tyto jednotky připravovat ve formě čípků, obsahujících účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí, obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.
Kapalné prostředky pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušřovací prostředek nebo jiné excipienty, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Roztoky pro parenterální použití v injekcích se mohou připravovat ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat do ampulí obsahujících různé dávkové jednotky.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a scf3, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce I, ve kterem Rx a R znamenají vždy atom vodíku, X představuje atom bromu a Y znamená methylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde alkylem, pokud R1,
    R , X a/nebo Y představuji alkylovou skupinu, R a/nebo R·6 znamenají aralkylovou skupinu nebo pokud X a/nebo Y představují alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo fluoralkylovou skupinu, je přímá nebo rozvětvená nižší alkylová skupina, výhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X a/nebo Y představující atom halogenu je zvolen z atomu jodu, fluoru, chloru a bromu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde arylem, pokud R1 a/nebo R2 představují arylovou nebo aralkylovou skupinu,
    X a/nebo Y představují aryloxyskupinu nebo arylthioskupinu, je fenylová, furylová nebo thienylová skupina, jejichž kruh · je popřípadě dále substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu.
  5. 5. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že
    A) v případě, že R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku,
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiy, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, redukuje se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    X a Y mají významy jak vymezeno pod A výše,
    B) v případě, že R^ a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány
    COOR3 (IV), ve kterém a R1, R2, X a Y mají významy jak vymezeno pod C výše a * R3 je vybrán z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu,
    D) v případě, že R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3,
    OSO2CF3, OCF3 a SCF3, deesterifikuje se a zbaví chránící skupiny sloučenina obecného vzorce V ve kterém
    R1, R2, X a Y mají významy jak vymezeno pod D výše a R3 a PG jsou vybrány z alkylové skupiny, benzylu, 2-(tri67 methylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, nebo
    E) v případě, že R1 znamená alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, alkyluje se sloučenina obecného vzorce VI (VI), ve kterém
    X a Y mají významy jak vymezeno pod E výše.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, oso2cf3, ocf3 a scf3, jako účinnou látku a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, k použití k terapeutickým účelům.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 k použití jako prostředek k prevenci nebo ošetřování neurodegenerace.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    R a R jsou stejne nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, oso2cf3, OCF3 a SCF3, k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3, (IV) ,
  11. 12. Sloučenina obecného vzorce IV
    COOR3 ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 a SCF3 a
    R3 je vybrán z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsi lyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu, methoxymethylu a 2,2,2-trichlorethylu.
  12. 13. Sloučenina obecného vzorce V
    COOR3 ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylové, arylové a aralkylové skupiny a
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3,
    OSO2CF3, OCFg a SCFg a
    R3 a PG jsou vybrány z alkylové skupiny, benzylu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylu, 2-(methoxy)ethoxymethylu a methoxymethylu, * s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, X představuje methoxyskupinu, Y znamená atom chloru a PG a R3 znamenají methyl.
  13. 14. Sloučenina obecného vzorce VI (VI), ve kterém
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, fluoralkylové skupiny, atomu * halogenu, kyanoskupiny a skupiny vzorce OSO2CH3, oso2cf3, ocf3 a scf3, 1 s podmínkou, že je vyloučena sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X představuje atom bromu a Y znamená methyl.
CZ952168A 1993-02-26 1994-02-24 Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use CZ216895A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9300658A SE9300658D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ216895A3 true CZ216895A3 (en) 1996-04-17

Family

ID=20389054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952168A CZ216895A3 (en) 1993-02-26 1994-02-24 Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5523475A (cs)
EP (1) EP0686145B1 (cs)
JP (1) JPH08509468A (cs)
CN (1) CN1121345A (cs)
AT (1) ATE189206T1 (cs)
AU (1) AU6160094A (cs)
BR (1) BR9406091A (cs)
CZ (1) CZ216895A3 (cs)
DE (1) DE69422800D1 (cs)
EE (1) EE9400386A (cs)
FI (1) FI954017A0 (cs)
HU (1) HUT72744A (cs)
IL (1) IL108753A0 (cs)
IS (1) IS4134A (cs)
LT (1) LT3211B (cs)
MX (1) MX9401456A (cs)
NO (1) NO953333D0 (cs)
NZ (1) NZ262219A (cs)
PL (1) PL310399A1 (cs)
SE (1) SE9300658D0 (cs)
SK (1) SK97095A3 (cs)
WO (1) WO1994019316A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2788691B1 (fr) 1999-01-21 2002-06-14 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un coupleur cationique, nouveaux coupleurs cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation, et procedes de teinture
FR2788768B1 (fr) 1999-01-21 2001-02-16 Oreal Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture
JP5641582B2 (ja) * 2009-05-21 2014-12-17 静岡県公立大学法人 芳香族フッ素化合物の製造方法および新規化合物
US11867487B1 (en) 2021-03-03 2024-01-09 Wach Llc System and method for aeronautical stabilization

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1847518A (en) * 1930-01-23 1932-03-01 Gen Aniline Works Inc Omicron-amino-p-cresol-carboxylic-acid and process of making same
US2652332A (en) * 1951-07-19 1953-09-15 Harold S Olcott Stabilization of lipoidal substances
US2843599A (en) * 1954-09-28 1958-07-15 Bayer Ag Process for the production of phthalocyanine dyestuffs
US2894984A (en) * 1958-05-15 1959-07-14 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethyl salicylic acids and their preparation
US3211610A (en) * 1961-09-29 1965-10-12 Merck & Co Inc Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
US3657436A (en) * 1970-02-09 1972-04-18 Hoffmann La Roche Method of treating col-sk virus infections
US4119609A (en) * 1977-03-28 1978-10-10 Shell Oil Company Curable epoxy-carboxylic acid adducts
DE2751136A1 (de) * 1977-11-16 1979-05-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung aromatischer aminohydroxyverbindungen
US5514676A (en) * 1984-03-19 1996-05-07 The Rockefeller University Amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
DE3608726A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag Verwendung aminosubstituierter benzoesaeuren als heilmittel gegen diarrhoe und arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5025036A (en) * 1987-10-01 1991-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
JP2684276B2 (ja) * 1991-11-27 1997-12-03 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI954017L (fi) 1995-08-25
MX9401456A (es) 1994-08-31
NZ262219A (en) 1997-04-24
PL310399A1 (en) 1995-12-11
BR9406091A (pt) 1995-12-12
CN1121345A (zh) 1996-04-24
HUT72744A (en) 1996-05-28
SK97095A3 (en) 1996-10-02
HU9502490D0 (en) 1995-10-30
DE69422800D1 (de) 2000-03-02
US5523475A (en) 1996-06-04
IL108753A0 (en) 1994-06-24
LT3211B (en) 1995-04-25
NO953333L (no) 1995-08-24
EE9400386A (et) 1996-06-17
NO953333D0 (no) 1995-08-24
EP0686145A1 (en) 1995-12-13
WO1994019316A1 (en) 1994-09-01
JPH08509468A (ja) 1996-10-08
FI954017A7 (fi) 1995-08-25
EP0686145B1 (en) 2000-01-26
SE9300658D0 (sv) 1993-02-26
FI954017A0 (fi) 1995-08-25
US5883129A (en) 1999-03-16
ATE189206T1 (de) 2000-02-15
AU6160094A (en) 1994-09-14
IS4134A (is) 1994-08-27
LTIP1882A (en) 1994-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI833829B (zh) 聯苯類化合物，其中間體，製備方法，藥物組合物及應用
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP4043455A1 (en) Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
US5661183A (en) 3-hydroxy anthanilic acid derivatives
CA2185670A1 (en) Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP2018527324A (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
JPH04210946A (ja) 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法
CZ216895A3 (en) Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use
IE893332L (en) Prodrugs of antiinflammatory¹3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
MC1708A1 (fr) Composes polycycliques biocides,procedes et intermediaires pour leur synthese et preparations pharmaceutiques les contenant
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
EP0110484B1 (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CA2155666C (en) Novel derivatives of 3-hydroxy anthranilic acid, methods and intermediates for their preparation, novel pharmaceutical compositions and the use thereof
CA3170840C (en) Macrocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK23494A3 (en) New compounds
USRE31980E (en) Olefinic derivatives of amino acids
CA3170840A1 (en) Macrocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN104003983B (zh) 含苯硒基取代的双杂环化合物及其制备与应用
CA3285927A1 (en) Kif18a inhibitor
JPS58216166A (ja) Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法
NO882888L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heteroaromatiske derivater av adenosin.