CZ218098A3 - Způsob přípravy felodipinu - Google Patents

Description

Způsob přípravy felodipinu

Oblast techniky

Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy felodipinu [ethylmethyl-/4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylatu/] reakcí methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové (dále jen krátce dichlorbenzyliden) s ethyl-3-aminokrotonatem.

Dosavadní stav techniky

V EP 7293 je uveřejněn způsob přípravy felodipinu za použití dichlorbenzylidenu a ethyl-3-aminokrotonatu jako výchozích materiálů. Přitom použitým rozpouštědlem je terciální butanol a není použit katalyzátor. Reakční čas je dlouhý, 90 minut nebo více.

US 5 310 917 uveřejňuje způsob přípravy felodipinu za použití dichlorbenzylidenu a ethyl-3-aminokrotonatu jako výchozích materiálů. Použitým rozpouštědlem je ethanol.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že felodipin, jenž je blokátorem vápníkových kanálků, může být připraven způsobem, který je rychlý, šetrný k životnímu prostředí a poskytuje dobrý výtěžek při použití výchozích materiálů, které jsou známé samy o sobě. Nový způsob používá pyridin jako katalyzátor v kombinaci s alkoholem jako rozpouštědlem.

Způsob je popsán dále uvedeným reakčním schématem:

« · • · • · « ·

Dichlorbenzyliden

Ethyl-3-aminokrotonat

Felodipin

Dichlorbenzyliden se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem s ethyl-3-aminokrotonatem v přítomnosti pyridinu v alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, přednostně ethanol. Alkohol je poté s výhodou při sníženém tlaku odpařen a je přidán ethylacetát nebo methylenchlorid. Roztok může být čištěn vodnými extrakcemi v kyselé nebo neutrální oblasti. Rozpouštědlo může být odstraněno odpařením. Produkt může být rozpuštěn v acetonu nebo v diisopropyletheru, krystalizován ochlazením, odfiltrován a nakonec promyt acetonem nebo diisopropyletherem.

Dichlorbenzyliden se nechá reagovat s ethyl-3-aminokrotonatem (0,5 až 0,9 g/g dichlorbenzylidenu, výhodněji 0,58 až 0,60 g/g dichlorbenzylidenu). Reaktanty jsou vneseny společně s rozpouštěcím alkoholem (s výhodou ethanol 2,5 až 4,8 ml/g, výhodněji 3,2 až 3,9 ml ethanolu na g dichlorbenzylidenu) a katalyzátorem, pyridinem (0,03 až 0,2 ml/g dichlorbenzylidenu, výhodněji 0,035 až 0,045 g/g dichlorbenzylidenu).

Příprava výchozí látky, dichlorbenzylidenu:

• · ·· aa

2,3-Dichlorbenzaldehyd Methyl-acetoacetát Dichlorbenzylide.

2,3-Dichlorbenzaldehyd se nechá reagovat s methyl-acetoacetátem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti katalytického množství kyseliny octové a piperidinu. Voda je azeotropicky oddělena během reakce. Reakční směs je extrahována pro odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo je odpařeno a je přidán methanol. Produkt je krystalizován ochlazením roztoku, izolován filtrací a nakonec promyt methanolem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Felodipin

Dichlorbenzyliden Ethyl-3-aminokrotonat • «

35,5 g Dichlorbenzylidenu bylo ponecháno reagovat s 20,7 g ethyl-3-aminokrotonatu za přítomnosti 1,3 g pyridinu v ethanolu (91 ml) za varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a byl přidán ethylacetát (195 ml) pro rozpuštění odparku. Roztok byl čištěn extrakcí v kyselém prostředí (7,3 g HCI, vodný roztok ve 30 ml vody).

Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 116 ml acetonu. Produkt byl krystalizován ochlazením roztoku na -10 °C, odfiltrován a promyt acetonem.

Výtěžek: přibližně 85 %.

Příklad 2

Dichlorbenzyliden Ethyl-3-aminokrotonat

Felodipin

30,3 g dichlorbenzylidenu bylo ponecháno reagovat se 17,8 g ethyl-3-aminokrotonatu za přítomnosti 5,9 g pyridinu v ethanolu (94 ml) za varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a bylo přidáno 118 ml methylenchloridu. Roztok byl čištěn extrakcí v kyselém prostředí (6,3 g HCI, vodný roztok ve 24 ml vody). Methylenchloridové fáze byla zpracována s 3 g síranu sodného (bezvodého) pro odstranění zbytků vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 85 ml diisopropyletheru. Produkt byl krystalizován • · • · • · ochlazením roztoku na 0 °C, odfiltrován a promyt

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy felodipinu, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat methylester kyseliny
2. 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové s ethyl-3-aminokrotonate“: v alkoholu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti pyridinu jako katalyzátoru.

   2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkoholem je ethanol.
3. 3. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že získaný felodipin se absorbuje v roztoku.
4. 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že získaný felodipin se absorbuje v ethylacetátu.
5. 5. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že získaný felodipin se absorbuje v methylenchloridu.
6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, v y značující se tím, že získaný felodipin se čistí krystalizací.
7. 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z acetonu.
8. 8. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z diisopropyletheru.
9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících ···· · · · · · · · • · ··· · · · · « ··· · · • · ···· ··· ·· ·· ·· · ·· · ·

   - 7 nároků, vyznačující se t í m, že množství ethyl-3-aminokrotonatu je 0,5 až 0,9 g na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství ethanolu je 2,5 až 4,8 ml na g methylesteru kyseliny

    2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že že množství pyridinu je 0,03 až 0,2 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
12. 12. Způsob přípravy felodipinu ve formě farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se felodipin vyrobí podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a poré vyčištěný felodipin se smísí s vehikulem, rozpouštědlem nebo nosičem, k získání farmaceutického prostředku.