CZ291063B6 - Způsob přípravy felodipinu - Google Patents
Způsob přípravy felodipinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291063B6 CZ291063B6 CZ19982180A CZ218098A CZ291063B6 CZ 291063 B6 CZ291063 B6 CZ 291063B6 CZ 19982180 A CZ19982180 A CZ 19982180A CZ 218098 A CZ218098 A CZ 218098A CZ 291063 B6 CZ291063 B6 CZ 291063B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- felodipine
- ethyl
- aminocrotonate
- process according
- ethanol
- Prior art date
Links
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- BUMNIEQNRVFXLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2,3-dichlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BUMNIEQNRVFXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- BLMPSNHTIINIJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-3-oxopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BLMPSNHTIINIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 9
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
Abstract
Je pops n zp sob p° pravy felodipinu reakc methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctov s ethyl-3-aminokroton tem v alkoholu jako rozpou t dle za varu pod zp tn²m chladi em v p° tomnosti pyridinu jako katalyz toru.\
Description
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy felodipinu [ethylmethyl-/4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylátu/] reakcí methylesteru kyseliny 2,3dichlorbenzylidenacetyloctové (dále též krátce dichlorbenzyliden) s ethyl-3-aminokrotonátem.
Dosavadní stav techniky
V EP 7293 je uveřejněn způsob přípravy felodipinu za použití dichlorbenzylidenu a ethyl-3-aminokrotonátu jako výchozích materiálů. Přitom použitým rozpouštědlem je terciární butanol a není použit katalyzátor. Reakční čas je dlouhý, 90 minut nebo více.
US 5 310 917 uveřejňuje způsob přípravy felodipinu za použití dichlorbenzylidenu a ethyl-3-aminokrotonátu jako výchozích materiálů. Použitým rozpouštědlem je ethanol.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy felodipinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat methylester kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové s ethyl-3-aminokrotonátem v alkoholu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti pyridinu jako katalyzátoru.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že alkoholem je ethanol.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu se získaný felodipin vyjme do roztoku, účelné do ethylacetátu nebo methylenchloridu.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu se získaný felodipin čistí krystalizací, účelné z acetonu nebo diizopropyletheru.
Obzvláště výhodná provedení tohoto vynálezu spočívají v tom, že množství ethyl-3-aminokrotonátu je 0,5 až 0,9 g na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové, množství ethanolu je 2,5 až 4,8 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové, stejné jako v tom, že množství pyridinu je 0,03 až 0,2 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Nyní bylo nalezeno, že felodipin, jenž je blokátorem vápníkových kanálků, může být připraven způsobem, který je rychlý, šetrný k životnímu prostředí a poskytuje dobrý výtěžek při použití výchozích materiálů, které jsou známé samy o sobě. Nový způsob používá pyridin jako katalyzátor v kombinaci s alkoholem jako rozpouštědlem. Způsob je popsán dále uvedeným reakčním schématem:
-1CZ 291063 B6
Dichlorbenzyliden
Ethyl-3-aminokrotonát
Felodipin
Dichlorbenzyliden se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem s ethyl-3-aminokrotonátem v přítomnosti pyridinu v alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, přednostně ethanol. Alkohol je poté s výhodou při sníženém tlaku odpařen a je přidán ethylacetát nebo methylenchlorid. Roztok může být čištěn vodnými extrakcemi v kyselé nebo neutrální oblasti. Rozpouštědlo může být odstraněno odpařením. Produkt může být rozpuštěn v acetonu nebo v dii5opropyletheru, krystalizován ochlazením, odfiltrován a nakonec promyt acetonem nebo diizopropyletherem.
Dichlorbenzyliden se nechá reagovat s ethyl-3-aminokrotonátem (0,5 až 0,9 g/g dichlorbenzylidenu, výhodněji 0,58 až 0,60 g/g dichlorbenzylidenu). Reaktanty jsou vneseny společné s rozpouštěcím alkoholem (s výhodou ethanol 2,5 až 4,8 ml/g, výhodněji 3,2 až 3,9 ml ethanolu na g dichlorbenzylidenu) a katalyzátorem, pyridinem (0,03 až 0,2 ml/g dichlorbenzylidenu, výhodněji 0,035 až 0,045 g/g dichlorbenzylidenu).
Příprava výchozí látky, dichlorbenzylidenu:
CHO
2,3-Dichlorbenzaldehyd
2,3-Dichlorbenzaldehyd se nechá reagovat s methyl-acetoacetátem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti katalytického množství kyseliny octové a piperidinu. Voda je azeotropicky oddělena během reakce. Reakční směs je extrahována pro odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo je odpařeno a je přidán methanol. Produkt je krystalizován ochlazením roztoku, izolován filtrací a nakonec promyt methanolem.
-2CZ 291063 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cl
Cl
| 1 | .Cl | |
| nh2 | i | TI |
| + ch3c=chco2c2h5 | ---► H3CO2CxJ\ II li | .CO2C2HS |
| H3c^hr 3 I | th3 | |
| 1 H |
Felodipin
Dichlorbenzyliden Ethyl-3-aminokrotonát
35,5 g Dichlorbenzylidenu bylo ponecháno reagovat s 20,7 g ethyl-3-aminokrotonátu za přítomnosti 1,3 g pyridinu v ethanolu (91 ml) za varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a byl přidán ethylacetát (195 ml) pro rozpuštění odparku. Roztok byl čištěn extrakcí v kyselém prostředí (7,3 g HC1, vodný roztok ve 30 ml vody). Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 116 ml acetonu. Produkt byl krystalizován ochlazením roztoku na -10 °C, odfiltrován a promyt acetonem.
Výtěžek: přibližně 85 %.
Příklad 2
| ti | I | .Cl | |
| l | |||
| 'Cl | TI | ||
| H3CO2C^Js.h | + ch3c=chco2c2h5 | ---► H3C02C\A JÍ li | TO2C2H |
| h3c^o | 1 H | th3 |
Dichlorbenzyliden Ethyl-3-aminokrotonát
Felodipin
30,3 g dichlorbenzylidenu bylo ponecháno reagovat se 17,8 g ethyl-3-aminokrotonátu za přítomnosti 5,9 g pyridinu v ethanolu (94 ml) za varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a bylo přidáno 118 ml methylenchloridu. Roztok byl čištěn extrakcí v kyselém prostředí (6,3 g HC1, vodný roztok ve 24 ml vody). Methylenchloridová fáze byla zpracována s 3 g síranu sodného (bezvodého) pro odstranění zbytků vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 85 ml diizopropyletheru. Produkt byl krystalizován ochlazením roztoku na 0 °C, odfiltrován a promyt diizopropyletherem.
Výtěžek: přibližně 85 %.
Claims (10)
- I. Způsob přípravy felodipinu, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat methylester kyseliny
- 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové s ethyl-3-aminokrotonátem v alkoholu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti pyridinu jako katalyzátoru.ío 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoholem je ethanol.
- 3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že získaný felodipin se vyjme do roztoku.15
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že získaný felodipin se vyjme do ethylacetátu.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že získaný felodipin se vyjme do methylenchloridu.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že získaný felodipin se čistí krystalizací.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z acetonu.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí zdiizopropyletheru.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 30 množství ethyl-3-aminokrotonátu je 0,5 až 0,9 g na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlor- benzylidenacetyloctové.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství ethanolu je 2,5 až 4,8 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyl-35 octové.II. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství pyridinu je 0,03 až 0,2 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600086A SE9600086D0 (sv) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | New manufacturing process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218098A3 CZ218098A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ291063B6 true CZ291063B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=20400982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982180A CZ291063B6 (cs) | 1996-01-10 | 1996-12-13 | Způsob přípravy felodipinu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942624A (cs) |
| EP (1) | EP0874822B1 (cs) |
| JP (1) | JP4587497B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488384B1 (cs) |
| CN (1) | CN1105104C (cs) |
| AR (1) | AR005342A1 (cs) |
| AT (1) | ATE249436T1 (cs) |
| AU (1) | AU706989B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612457A (cs) |
| CA (1) | CA2240201C (cs) |
| CZ (1) | CZ291063B6 (cs) |
| DE (1) | DE69629942T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874822T3 (cs) |
| EE (1) | EE03438B1 (cs) |
| EG (1) | EG24197A (cs) |
| ES (1) | ES2206617T3 (cs) |
| HU (1) | HU227384B1 (cs) |
| IL (1) | IL125194A (cs) |
| IS (1) | IS1826B (cs) |
| MY (1) | MY116842A (cs) |
| NO (1) | NO310233B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325967A (cs) |
| PL (1) | PL188308B1 (cs) |
| PT (1) | PT874822E (cs) |
| RU (1) | RU2171251C2 (cs) |
| SE (1) | SE9600086D0 (cs) |
| SI (1) | SI0874822T1 (cs) |
| SK (1) | SK281989B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801283T2 (cs) |
| TW (1) | TW343194B (cs) |
| UA (1) | UA44914C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997025313A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610937B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2161156C1 (ru) * | 1999-06-01 | 2000-12-27 | Джи.Б.Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лтд | Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| KR101369207B1 (ko) | 2007-04-11 | 2014-03-04 | 한국과학기술원 | (ｓ)-(-)-펠로디핀의 제조방법 |
| CN102143948B (zh) * | 2008-09-04 | 2013-07-31 | 安国药品株式会社 | (s)-(-)-非洛地平的制备方法 |
| CN101613280B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-10-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 |
| CN101735042B (zh) * | 2009-12-15 | 2013-10-09 | 浙江大学 | 2-烷基-4,4-二芳基反-2-丁烯酸乙酯的合成方法 |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102304079B (zh) * | 2011-09-29 | 2013-09-25 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法 |
| CN103373956B (zh) * | 2012-04-23 | 2015-07-01 | 黑龙江省格润药业有限责任公司 | 一种制备丁酸氯维地平的方法 |
| CN104557679A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 | 一种西尼地平的合成方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| CN115201379B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-10-20 | 常州瑞明药业有限公司 | 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
-
1996
- 1996-01-10 SE SE9600086A patent/SE9600086D0/xx unknown
- 1996-12-13 DE DE69629942T patent/DE69629942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 SI SI9630642T patent/SI0874822T1/xx unknown
- 1996-12-13 BR BR9612457A patent/BR9612457A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 AT AT96944714T patent/ATE249436T1/de active
- 1996-12-13 PT PT96944714T patent/PT874822E/pt unknown
- 1996-12-13 NZ NZ325967A patent/NZ325967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CN CN96199573A patent/CN1105104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 KR KR1019980705100A patent/KR100488384B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 SK SK878-98A patent/SK281989B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 ES ES96944714T patent/ES2206617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 JP JP52512297A patent/JP4587497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 IL IL12519496A patent/IL125194A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002240201A patent/CA2240201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 TR TR1998/01283T patent/TR199801283T2/xx unknown
- 1996-12-13 DK DK96944714T patent/DK0874822T3/da active
- 1996-12-13 CZ CZ19982180A patent/CZ291063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 RU RU98112386/04A patent/RU2171251C2/ru active
- 1996-12-13 EP EP96944714A patent/EP0874822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 US US08/750,933 patent/US5942624A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 EE EE9800201A patent/EE03438B1/xx unknown
- 1996-12-13 UA UA98063019A patent/UA44914C2/uk unknown
- 1996-12-13 HU HU9901392A patent/HU227384B1/hu unknown
- 1996-12-13 PL PL96327946A patent/PL188308B1/pl unknown
- 1996-12-13 AU AU13230/97A patent/AU706989B2/en not_active Expired
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001649 patent/WO1997025313A1/en not_active Ceased
- 1996-12-30 ZA ZA9610937A patent/ZA9610937B/xx unknown
- 1996-12-30 TW TW085116296A patent/TW343194B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 AR ARP970100008A patent/AR005342A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-07 EG EG1797A patent/EG24197A/xx active
- 1997-01-09 MY MYPI97000093A patent/MY116842A/en unknown
-
1998
- 1998-06-19 IS IS4779A patent/IS1826B/is unknown
- 1998-07-09 NO NO19983166A patent/NO310233B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2557017C (en) | Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives | |
| RU2163597C2 (ru) | Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) | |
| CZ291063B6 (cs) | Způsob přípravy felodipinu | |
| JPH0751562B2 (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| NO314306B1 (no) | Fremgangsmåte for syntese av benzimidazolforbindelse | |
| JPH0521105B2 (cs) | ||
| KR100651212B1 (ko) | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 | |
| JP4798728B2 (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
| EP2114883A1 (en) | Process for preparing lercanidipine hydrochloride | |
| JP2848165B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| HK1014941B (en) | New manufacturing process | |
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| EP1532110A1 (en) | Industrial process for the synthesis of isobutyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate (nisoldipine) | |
| JP2000515855A (ja) | ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| JP2010189293A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| Lawson | 17. Aconitine. Part I. Oxonitin and the oxidation of aconitine with nitric acid and chromic acid | |
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| JPH07126251A (ja) | １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 | |
| RU2221784C1 (ru) | Способ получения бензолсульфоната амлодипина | |
| JPH06172309A (ja) | ジヒドロキシピペリジンジカルボキシレートの脱水法 | |
| JPS58164574A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161213 |