CZ221693A3

CZ221693A3 - Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls

Info

Publication number: CZ221693A3
Application number: CZ932216A
Authority: CZ
Inventors: Peter Dr Fey; Jurgen Dr Dressel; Rudolf Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Thomas Dr Kramer; Ulrich E Dr Muller; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Stefan Dr Wohlfeil; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Siegfried Dr Zaiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-10-23
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1994-05-18
Also published as: HU9303003D0; FI934647A7; IL107334A0; JPH06192253A; CN1092068A; DE4319040A1; NO933592D0; NO933592L; AU666222B2; KR940009175A; NZ250001A; CA2108815A1; FI934647A0; FI934647L; SK116893A3; AU4864693A; MX9306420A; HUT65224A; EP0594022A1

Description

0150a

Oblast techniky

Vynález se týká alkoxymethylsubstituovaných pyridonbifenylů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků pro snižování krevního tlaku a antiatherosklerotických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II , Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj í.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angio tensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angioten sin II-receptorů.

V evropské patentové přihlášce EP 487 745 a 500 297 jsou popsané bifenyly, substituované pyridonem, které vykazuji vlastnosti snižováni krevního tlaku.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly obecného vzorce I

ve kterém

R³· značí karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,

R znáči přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,

R značí atom halogenu, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormet hýlovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R.4 značí karboxylovou skupinu nebvo tetrazolylovou skupinu a

X značí atom kyslíku nebo síry, a jejich soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými basemi.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli alkoxymethylsubstituovaných pyridonbifenylů jsou kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například lithné soli, sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo také ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, buď jako enantiomery, nebo jako diastereomery. Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) . Kromě toho je možná traké tvorba atropních isomerů.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

O

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,

R značí atom fluoru, chloru nebo bromu, vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R⁴ značí karboxyskupinu nebo tetrazolylovou skupinu a

X značí kyslíkový atom, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, *1

R značí atom fluoru nebo chloru, vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R⁴ značí tetrazolylovou skupinu a

X značí kyslíkový atom, a jejich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou sku pinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R² značí ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,

R³ značí atom fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R⁴ značí tetrazolylovou skupinu a

X značí kyslíkový atom, a jejich soli.

Alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly obecného vzorce I se vyrobí tak, že se nechá reagovat [A] pyridon obecného vzorce II

2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

a ve kterém má R výše uvedený význam,

Λ ⁹

R značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce nMT™³ a

E značí atom chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a popřípadě za přídavku katalysátoru, nebo [B] v případě, že R⁴ značí tetrazolylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce IV hylová skupina odštěpí pomocí kyseliny v organickém rozpouštědle a/nebo vody, v případě karboxylové kyseliny (R⁴) se odpovídající ester zmýdelní a sloučenina se popřípadě převede na svoj i sůl.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

[B]

-9DME

->

CS2CO3

Aceton

-».

HCI

NagCOg, DME, EtOH, H₂O

Tetrafcis(tri^ienylf^ós^ÍÍi iin)pailadium

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob [A] vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlor ethylen, trichlorethylen nebo chlor benzen, a dále ethylester kyseliny octové, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrof uran, aceton, dimethylformamid a dimethoxyethan.

Jako base jsou pro způsob [A podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base.

K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , organické aminy (trialkyl/Cj-Cg/-aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0jundec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný nebo uhličitan česný.

Všeobecně se base v případě [A] používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob [A] podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 80 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Jako rozpouštědla pro způsob [B] jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmí12 nek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tríamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.

Jako výhodný je možno uvést tetrahydrofuran, aceton, dimethylf ormamid a dimethoxyethan. Rovněž tak je možno pracovat ve směsích uvedených rozpouštědel s vodou.

Způsob [B] podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 40 °C až 100 °C .

Jako katalysátory jsou vhodné všeobecně kovové komplexy niklu, palladia nebo platiny, výhodně palladium(O)komplexy, jako je například tetrakistrifenylfosfinpalladium. Rovněž tak je možné použít katalysátory fázového přenosu, jako je například tetra-n-butylamoniumbromid nebo kronenether.

Katalysátor se používá v množství 0,005 mol až 0,2 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .

Jako base jsou vhodné všeobecně organické terciární nenukleofilní base, jako je například triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo anorganické base, jako jsou například uhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, výhodně uhličitan sodný, draselný nebo thalný, nebo hydroxid draselný, sodný nebo thalný. Rovněž jsou vhodné alkoxidy uvedených alkalických kovů. Obzvláště výhodný je uhličitan sodný nebo draselný.

Všeobecně se base používá v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vždy vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .

Anorganické base se popřípadě používají ve vodném roztoku.

Odštěpování trifenylmethylové skupiny se provádí pomocí kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a vody nebo pomocí některého z výše uvedených alkoholů nebo pomocí vodné kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti acetonu nebo rovněž s alkoholy, nebo s roztokem chlorovodíku v dioxanu.

Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako katalysátory jsou vhodné jodid draselný a jodid sodný, obzvláště jodid sodný.

Jako base pro zmýdelnění esterů jsou vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelnění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsi uvedených rozpouštědel.

Zmýdelnění se může výhodně provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová.

Zmýdelnění se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Zmýdelňování terč.-butylesterů se provádí všeobecně pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a/nebo vody nebo jejich směsí výhodně s dioxanem nebo tetrahydrofuranem.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé a mohou se vyrobit pomocí známých metod.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod.

Sloučeniny obecného vzorce V j sou v případě, kdy T = vodíkový atom, nové a mohou se vyrobit tak, že se nechá zreagovat fenyltetrazol nejprve pod atmosférou ochranného plynu v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, potom se přivede trimethylester kyseliny borité a v posledním stupni se hydrolysuje pomocí kyselin.

Jako rozpouštědla jsou pro tento způsob vhodná aprotická rozpouštědla, jako jsou ethery, například tetrahydrof uran a diethylether, toluen, hexan nebo benzen. Jako výhodný je možno uvést tetrahydrofuran.

Jako base je vhodné n-butyllithium, sek.-butyllithium, terč.-butyllithium a fenyllithium. Jako výhodné je možno uvést n-butyllithium.

Base se používá v množství 2 mol až 5 mol, výhodně 2 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol fenyltetrazolu.

Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyseliny fosforu, nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina octová. Výhodná je kyselina chlorovodíková.

Kyseliny se všeobecně používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol.

Uvedený způsob se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -70 °C až 25 °C , výhodně v rozmezí -10 °C až 0 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI

H (VI)

2 ve kterém mají R , R a X výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VII ve kterém maj i R a L výše uvedený význam a

V značí atom halogenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a/nebo katalysátoru.

Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethoxyethan, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je pro uvedený způsob tetrahydrofuran, aceton, dimethylformamid a dimethoxyethan, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol a/nebo voda, toluen a methylalkohol/ voda.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan česný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamíd (LDA) , hydroxid nebo uhličitan thalia, organické aminy (trialkyl/C,-C₆/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je pro uvedený způsob možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný a uhličitan sodný.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VII .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 80 °C .

Jako katalysátory jsou pro tento způsob vhodné jodid draselný a jodid sodný, výhodně jodid sodný. Rovněž tak je možné použít katalysátory fázového přenosu, jako je například tetra-n-butylamoniumbromid nebo kronenether.

Katalysátor se používá v množství 0,1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VII .

Výše popisované způsoby výroby jsou uvedené pouze pro ozřejměni. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není omezena pouze na popsané způsoby, každá modifikace těchto postupů je stejně použitelná pro výrobu.

Alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboř kompetitivně inhibuji vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibuji proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci oboj ího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₂0 kh₂po₄glukosa KC1

MgS0₄ x 7 H₂0 a NaHC0₃ .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Miinchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1	22,7	; 32,7 ;42,7 ;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3x10'	⁹; 3xl0'⁸; 3xl0⁷; 3xl0'⁶;	g/ml
serotonin	10'®;	ΙΟ'⁷; ΙΟ'⁶; 10'⁵	g/ml
B-HT 920	10'⁷;	10'⁶; 10'⁵	g/ml
methoxamin	10'⁷;	ΙΟ'⁶; 10'⁵	g/ml
angiotensin II	3x10	⁹; ΙΟ'⁸; 3xl0'⁸; 10'⁷	g/ml .

Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. » submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinera II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinera II

Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 gg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.

Stanovení antihypertensivniho účinku na neuspaných hyperten sivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou cen23 trifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 pg) , ³H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě IC50 (K^ : hodnoty IC50 , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC^q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50., 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 96 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM Lglutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO2 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 gCi ^H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Pro stanovení hodnoty ICjq se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobuje polomaximální inhibici inkorporace thymidinu, způsobené 10% FCS.

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit 'tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Amid kyseliny N-(l-hydroxy-2-methyl-prop-2-yl)-2-methoxy-benzoové

15,2 g (100 mmol) kyseliny 2-methoxybenzoové se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smíchá se 14,2 g (105 mmol) l-hydroxy-benzotriazolu x x 1 H₂O a 21,66 g (105 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Takto získaná suspense se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, opět se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se s roztokem 9,89 g (111 mmol)' l-hydroxy-2-methyl-2-propylaminu a 12,65 g (125 mmol) triethylaminu ve 300 ml dichlormethanu. Po jedné hodině je reakce ukončena. Reakční směs se promyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a na syceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahusti. Surový produkt se rozmíchá s petroletherem, odsaje se, ještě se promyje rozpouštědlem a za vysokého vakua se vysuší.

Příklad II

4,5-dihydro-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)-oxazol

16,0 g (71,7 mmol) sloučeniny z příkladu I se při xeploxě mísxnosxi smísí se 17,1 ml (283,4 mmol) xhionylchloridu a reakčni směs se míchá po dobu 3 hodin. Poxom se přebyxečné reagencie odpaří, získaný zbyxek se rozmíchá s 500 ml diexhylexheru a odsaje se. Pevná láxka se rozpusxí ve vodě, převrsxví se diexhylexherem a korespondující base se uvolní pomocí 2 M hydroxidu sodného. Po Xrojnásobné exxrakci vodné fáze exhylesxerem kyseliny ocXové se spojené organické fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a za vysokého vakua se zbaví zbyxkového rozpoušxědla.

Příklad III

4,5-dihydro-5,5-dimeXhyl-2- (3 ’ -f luor-4 ’ -meXhyl-bifenyl-2-yl)oxazol

14,7 g (605,7 mmol) hořčíkových pilin se pod argonovou axmosférou předloží v 50 ml Xexrahydrofuranu p.a. a za míchání se smísí se 117,7 g (623 mmol) 4-brom-2-fluor-xoluenu v 500 ml xexrahydrofuranu p.a.. Při xeploxě v rozmezí 35 až 40 °C vznikne během dvou hodin čirý rozxok. K XomuXo rozxoku se přikape při xeploxě mísxnosxi rozxok 74,0 g (360,5 mmol) sloučeniny z příkladu II v 500 ml xexrahydrofuranu p.a. a míchá se zprvu za mírného chlazení při teplotě asi 25 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se při teplotě 10 °C promyje v 600 ml ethylesteru kyseliny octové a 800 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Pro čištění se vyjme do 600 ml diethyletheru, případná pevná látka se odsaje a surový produkt se převede několikanásobnou extrakcí 2 M kyselinou chlorovodíkovou do vodné fáze. Tato se převrství diethyletherem a zalkalisuje se pomoci hydroxidu sodného na pH 13. Po trojnásobné extrakci diethyletherem se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a zbytkové rozpouštědlo se za vysokého vakua odstraní.

Příklad IV

2- (3-fluor-4-methylfenyl) -benzonitril

H.

Předloží se 97,0 g (343 mmol) sloučeniny z příkladu III v 500 ml pyridinu a při teplotě 0 °C se za míchání smísí se 31,3 ml (343 mmol) fosforylchloridu. Reakční směs se pomalu zahřívá a nakonec se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětnám chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá diethylether a tolik 1 M kyseliny chlorovodíkové, dokud hodnota pH vodné fáze není 1,5 . Organická fáze se třikrát promyje 1 M kyselinou sírovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se na rotační odparce a za vysokého vakua se zbaví zbytkového rozpouštědla.

Příklad V

5- (3 ’ -fluor-4’-methyl-bifen-2-yl)-IH-tetrazol

2,26 g (10,7 mmol) sloučeniny z příkladu IV se vaří se 3,48 g (53,6 mmol) azidu sodného a 7,37 g (53,6 mmol) triethylamoniumchloridu ve 30 ml dimethylformamidu p.a. po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs rozdělí mezi diethylether a 1 M kyselinu sírovou, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rozmíchá s toluenem a po odsátí se ve vakuu usuší (1,89 g) . Matečný louh se odpaří na rotační odparce a znovu se čistí výše uvedeným způsobem (0,43 g , 1,7 mmol) .

Příklad VI

5-(3-fluor-4-methyl-bifen-2-yl)-N-trifenylmethyl-lH-tetrazol

50,55 g (199,2 mmol) sloučeniny z příkladu V se míchá s 58,58 g (210,0 mmol) trifenylchlormexhanu a 33,2 ml (239,0 mmol) triethylaminu v 700 ml dichlormethanu po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se jednou promyje vodou a jednou 1 M vodným roztokem kyseliny citrónové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se na rotační odparce a za vysokého vakua se zbavi zbytků rozpouštědla.

Příklad VII

5- (4 ’ -brommethyl-3 ’ -fluor-bifen-2-yl) -N-trifenylmethyl-lH-tetrazol

82,90 g (173,2 mmol) sloučeniny z příkladu VI se vaří po dobu 6 hodin v jednom litru tetrachlormethanu pod zpětným chladičem se 30,84 g (173,2 mmol) N-bromsukcin31 imidu a 0,87 g (5,3 mmol) azoisobutyronitrilu jako s radikálovým startérem. Po ochlazení reakční směsi se vysrážený sukcinimid odsaje a promyje se tetrachlormethanem Získaný filtrát se zahustí a potom se za vysokého vakua usuší.

Příklad VIII methylester kyseliny 2,4-dioxo-5-methoxy-pentanové

K roztoku 59,4 g (1,1 mol) ethylátu sodného ve 200 ml methylalkoholu se pod zpětným chladičem přikape roztok 88,1 g (1 mol) methoxyacetonu a 118,1 g (1 mol) dimethylesteru kyseliny šfavelové ve 150 ml methylalkoholu v průběhu 30 minut a reakční směs se další dvě hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vlije do 800 ml ledové vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1,5 a třikrát se extrahuje vždy 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí 500 ml 1% roztoku hydro genuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a destiluj i se.

Teplota varu : 125 °C/2 kPa .

Příklad IX

3-kyano-4-methoxykarbonyl-6-methoxymethyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridin cooch₃

Η

18,9 g (0,224 mol) kyanoacetamidu, 31 g (0,224 mol) uhličitanu draselného a 34,6 g (0,224 mol) sloučeniny z příkladu VIII se ve 200 ml acetonu zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom rozpustí v 500 ml vody, dvakrát se promyje vždy 250 ml diethyletheru, vodná fáze s produktem se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH « 1,5 a vytvořená sraženina se odsaje.

Teplota tání : 200 - 203 °C .

Příklad X

4-karboxy-6-methoxy-2-oxo-l, 2-dihydro-pyridin

I

H

10,41 g (46,8 mmol) sloučeniny z příkladu IX se ve 20 ml vody a 16,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vlije do 700 ml ledové vody, zalkalisuje se pomocí 5 N hydroxidu sodného na pH « 2 , roztok se nasytí chloridem sodným, kalovitá sraženina se odsaje a potom se lyofilisuj e.

Příklad XI

4-methoxykarbonyl-6-methoxymethyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridin

K suspensi 8,95 g (48,9 mmol) sloučeniny z příkladu X ve 100 ml methylalkoholu se přikapou 4 ml (55,4 mmol) thionylchloridu a reakčni směs se míchá po dobu 18 hodin úpři teplotě 50 °C . Potom se zahustí do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu 60 za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20 : 1 až 7 : 1) . Teplota tání : 165 °C .

Příklad XII

4-methoxykarbonyl-6-methoxymethyl-2-oxo-l-{[3-fluor-2’ - (N-trifenylmethyltetrazol-5-yl) -bifenyl-4-yl] -methyl}-l, 2-dihydropyridin

COOCH,

C(C₆H₅)₃

Suspense 1,99 g (10,1 mmol) sloučeniny z příkladu XI a 3,29 g (10,1 mmol) uhličitanu česného ve 20 ml dimethoxyethanu se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti, potom se smísí s roztokem 5,84 g (10,1 mmol) sloučeniny z příkladu VII ve 20 ml dimethoxyethanu a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se po dobu 2 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Po přídavku 100 ml vody se reakčni roztok třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Po vysušení, zahuštění a chromatografii organické fáze na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethyletheru kyseliny octové (5 : 1 ->

1:1) se získá produkt ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Příklad XIII

Kyselina 2-(tetrazol-5-yl)-fenylboronová (HO)₂B

Roztok 2,9 g (20 mmol) 5-fenyltetrazolu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -5 °C pod argonovou atmosférou smísí se 17,6 ml (44 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Reakčni směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě v rozmezí -5 °C až 0 °C a při této teplotě se přidá 10 ml (88 mmol) trimethylesteru kyseliny borité. Potom se chladící lázeň odstraní a roztok se smísí při teplotě místnosti s 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině se extrahuje 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a methylalkoholu (38 : 0,1 : 2) .

Výtěžek : 2,65 g (70 % teorie)

Rj? » 0,26 (toluen/methanol/led. kys. octová =32 : 8 : 1) ¹³C-NMR : δ = 156,7 ; 137,9 ; 133,5 ; 129,8 ; 128,9 ; 127,7;

126,9 ppm .

Příklad XIV

4-methoxykarbony1-6-methoxymethy1-2-oxo-l-(2-fluor-4-jod-fenylmethyl)-1,2-dihydropyridin .

Roztok 2 g (10,14 mmol) sloučeniny z příkladu XI , 4,12 g (13,1 mmol) 2-fluor-4-jod-benzylbromidu a 4,89 g (15 mmol) uhličitanu česného ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C . Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a vody, vodná fáze se jednou extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové (5 : 1 a 3 : 1) .

Výtěžek : 1,3 g (30 % teorie)

R.p » 0,16 (petrolether/ethylacetát = 3:1) .

Přiklad XV

4-methoxykarbonyl-6-methoxymethyl-2-oxo-l- (2-chlor-4-jod-fenylmethyl)-1,2-dihydropyridin

Sloučenina uvedená v názvu se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XIV .

Rf 0,25 (petrolether/ethylacetát = 1:2) .

Příklad XVI

Mexhylesxer kyseliny 3-chlor-4-xrifluormexhylsulfonyloxy-benzoové

K rozxoku 5,49 g (29,4 mmol) mexhylesxeru kyseliny 3-chlor-4-hydroxy-benzoové v 15 ml pyridinu se při xeploxě 0 °C pomalu přikape 5,5 ml anhydridu kyseliny xrifluormexhansulfonové (33 mmol) . Po pěximinuxovém mícháni při xeploxě 0 °C a čxyřhodinovém při xeploxě mísxnosxi se reakční směs rozdělí mezi vodu a diexhylexher. Organická fáze se posxupně promyje vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným rozxokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahusxí se a získaný zbyxek se za použixí mexhylenchloridu chromaxografuje na silikagelu, přičemž produkx se získá ve formě svěxle žluxé vazké olejovixé kapaliny.

Výxěžek : 8,93 g (95,2 % xeorie)

Rf = 0,63 (hexan/exhylacexáx =3:1).

Příklad XVII

5-(2’-chlor-4’-mexhoxykarbonyl-bifen-2-yl)-2-XrifenylmeXhyl-lH-xeXrazol

Roztokem 1,00 g (3,14 mmol) sloučeniny z příkladu XXXIII v 50 ml toluenu se probublává argon. Po přídavku 168 mg Pd((C₆H₅)₃)₄ (0,146 mmol), 6 ml methylalkoholu,

1,63 g (3,77 mmol) kyseliny 2-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-fenylboronové a roztoku 333 mg (3,14 mmol) uhličitanu sodného ve 4 ml odplyněné vody se tato emulse míchá přes noc při teplotě 100 °C . Po přídavku stejného množství katalysátoru následuje míchání po dobu 2,5 hodin při teplotě 100 °C , načež je reakce ukončena. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje zředěným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexan : ethylester kyseliny octové : 1 . Získá se takto 10,1 g produktu ve formě světle žluté pevné látky (57,9 % teorie).

Rf · 0,46 (hexan : ethylacetát » 3 : 1) .

Příklad XVIII

5- (2’-chlor-4’-hydroxymethyl-bifen-yl)-trifenylmethyl-lH-tetrazol

Roztok 22,0 g (39,6 mmol) sloučeniny z příkladu XXXIV ve 180 ml tetrahydrofuranu se smísí s 1,27 g methylalkoholu (39,6 mmol) a 1,29 g lithiumborhydridu (59,4 mmol) a potom se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem. Reakce je ukončena po přídavku dalších 0,63 g methylalkoholu (0,20 mmol) a jednohodinovém míchání za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a pod silným proudem argonu se na ledové lázni pomalu smísí se 100 ml 1 N roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Po rozdělení fází se vodná fáze extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto se získá 20,5 g produktu ve formě bílých krystalů (98,19 % teorie).

Teplota tání : 186 - 187 °C (rozklad)

Rf = 0,15 (hexan/ethylacetát =3:1) .

Příklad XIX

5-(4’-brommethyl-2’-chlor-bifen-2-yl)-2-trifenylmethyl-lH-tetrazol

K roztoku 11,2 g trifenylfosfinu (42,5 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se v ledové lázni pod argonovou atmosférou nejprve přikape 6,79 g bromu (42,5 mmol) a potom 20,4 g sloučeniny z příkladu XXXV ve 300 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs přefiltruje přes silikagel a eluuje se methylenchloridem. Po zahuštění filtráu a digeracx získaného zbytku pomocí hexanu se získá 15,8 g produktu ve formě bílých krystalů (68,9 % teorie).

Teplota tání : 15 - 60 °C » 0,40 (hexan/ethylacetát =3:1) .

Příklad XX

4-methoxykarbonyl-6-methoxymethyl-2-oxo-l-{ [2-chlor-2’ - (N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl) -bifenyl-4-yl] -methyl}-l, 2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se v názvu uvedená sloučenina získá z 0,46 g (2,33 mmol) sloučeniny z příkladu XI a 1,38 g (2,33 mmol) sloučeniny z příkladu XIX ,

Výtěžek : 0,17 g (10 % teorie)

Rf = 0,31 (hexan/ethylacetát =1:1) .

Výrobní příklady

Příklad 1

4-methoxykarbonyl-6-methoxymethyl-2-oxo-l- [ (3-fluor-2* -tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl) -methyl] -1,2-dihydropyridin

COOCH₃

3,19 g (4,61 mmol) sloučeniny z příkladu XII se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu a 1,53 ml (18,4 mmol) 12 N kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině se suspense ochladí a vytvořená sraženina se odsaje.

Příklad 2

4-karboxy-6-methoxymethyl-2-oxo-l- [ (3-fluor-2* -tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)-methyl]-l,2-dihydropyridin - dvojsodná sůl

COONa

1,04 g (2,4 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se míchá v 5 ml methylalkoholu, 5 ml tetrahydrofuranu a 4,8 ml 1 N hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom oddestiluje a vodný zbytek se lyofilisuje.

Příklad 3

4-karboxy-6-methoxymethyl-2-oxo-l- [ (3-fluor-2* -tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)-methyl]-1,2-dihydropyridin

COOH

Rortok 1,2 g (2,78 mmol) sloučeniny z příkladu XIV ve 20 ml dimethyletheru se postupně smísí se 321 mg tetrakisfenylfosfinpalladia(O) , 8,34 ml (16,7 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného, 634 mg (3,34 mmol) sloučeniny z příkladu XII a 1,5 ml ethylalkoholu a reakčni směs se za- hřívá po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakčni směs přefiltruje přes křemelinu, promyje se methylalkoholem, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a ledové kyseliny octové (30 : 10 : 1 a 20 : 20 ; 1) .

Výtěžek : 285 mg (24 % teorie)

Rjr · 0,11 (toluen/ethylacetát/led. kys. octová = 10:30:1).

Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 3 .

4	CO₂H	ch₃	2-C1	kyselina
5	co₂h	ch₃	3-0	kyselina
6	co₂h	ch₃	2-Me	di-Na
Ί	co₂ch₃	ch₃	3-Me	kyselina
8	co₂h	C2H₅	2-OH	kyselina
9	co₂h		3-OH	kyselina
10	co₂ch₃	CzHs	2-CF₃	mono-K
11	co₂h		3-CF₃	di-Li
12	COAHj σ>Η₃	2-OCF₃	kyselina
13	co₂h	C₂H₅	3-OCF₃	kyselina

Tabulka (pokračování

Příklad R¹

R²

R³ sůl/kyselina

14	co₂h	ch₃	2-F	kyselina
15	co₂ch₃	ch₃	2-F	kyselina
16	co₂ch₃	ch₃	2-F	mono-K
17	co₂ch₃	ch₃	2-C1	kyselina
18	co₂ch₃	ch₃	2-C1	mono-K
19	co₂h	ch₃	3-C1	di-K
20	COOH	ch₃	3-F	mono-K
21	CO₂CH₃	ch₃	3-C1	kyselina
22	co₂ch₃	ch₃	3-a	mono-K

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Alkoxymethylsubstixuované pyridonbifenyly obecného vzorce I „Λ.!.3 i M ISVIA 0H 3A^1; Q sc avy o

Stí . X Ό Z Ol^Oa í; Z G 6 2 0 ve kxerém

R³· značí karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,

R² značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s

1 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,

R³ značí atom halogenu, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R⁴ značí karboxylovou skupinu neJ^O tetrazolylovou skupinu a

X značí atom kyslíku nebo síry, a jejich soli.
2. Alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

O

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s

1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,

R značí atom fluoru, chloru nebo bromu, vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R^ značí karboxyskupinu nebo tetrazolylovou skupinu a

X značí kyslíkový atom, a jejich soli.
3. Alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly podle nároku

1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s

1 až 6 uhlíkovými atomy,

R značí atom fluoru nebo chloru, vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R⁴ značí tetrazolylovou skupinu a

X značí kyslíkový atom, a jejich soli.
4. Alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly podle nároku

1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí karboxylovou skupinu, raethoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R² značí ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,

R³ značí atom fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu,

R⁴ značí tetrazolylovou skupinu a

X značí kyslíkový atom, a jejich soli.
5. Alkoxymethylsubstituované pyridonbifenyly podle nároku

1 pro terapeutické použití.
6. Způsob výroby alkoxymethylsubstituovaných pyridonbifenylů podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat [A] pyridon obecného vzorce II ve se ι

Η (II), kterém maj í R¹ a sloučeninou obecného výše uvedený význam, vzorce III ve kterém má

R* výše uvedený význam,

4 ’

R značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce a

E značí atom chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a popřípadě za přídavku katalysátoru, nebo [B] v případě, že R⁴ značí tetrazolylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam a

L značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina, fluorsulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, výhodně atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém

T značí vodíkový atom nebo trifenylmethylovou skupinu, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a kovového katalysátoru, potom se v případě volného tetrazolu (R⁴/T) trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí kyseliny v organickém rozpouštědle a/nebo vody, v případě karboxylové kyseliny (R⁴/R¹) se odpovídající ester zmýdelní a sloučenina se popřípadě převede na svoj i sůl.
7. Léčivo obsahující alespoň jeden alkoxymethylsubstituo váný pyridonbifenyl obecného vzorce I podle nároku 1 .
8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření vysokého krevního tlaku a atherosklerosy.
9. Použiti alkoxymethylsubstituovaných pyridonbifenylů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
10. Použití alkoxymethylsubstituovaných pyridonbifenylů podle nároku 1 pro výrobu antihypertensivních a antiathero sklerotických prostředků.

?/

Vzorec pro anotaci (I)

JAÍ3 ! NIS VIA >3H3/.3'3 λ'Λ' Q<Jd avy a ε 5 ,x Ό Z