JPH06192253A - アルコキシメチル置換ピリドンビフエニル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ｒ¹はカルボキシル基またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシ
カルボニル基を表し、Ｒ²はフェニルにより置換されて
いてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキルを表し、Ｒ³はハロゲン、
水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シを表し、Ｒ⁴はカルボキシルまたはテトラゾリルを表
し、Ｘは酸素または硫黄を表す、のアルコキシメチル置
換ピリドンビフェニル類。 【効果】 上記化合物はとくに高血圧症およびアテロー
ム性動脈硬化症の処置のための薬物において、活性化合
物として有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、アルコキシメチル置換ピリドン
ビフェニル類、それらの製造方法および薬物、とくに抗
高血圧薬および抗アテローム性動脈硬化剤におけるそれ
らの使用に関する。

【０００２】レニン、すなわち、タンパク質分解酵素は
デカプチドのアンギオテンシンＩをｉｎ ｖｉｖｏでア
ンギオテンシノゲンから排除し、そしてアンギオテンシ
ンＩは引き続いて肺、腎臓または他の組織の中で分解し
て高血圧性オクタペプチドのアンギオテンシンＩＩにな
ることは知られている。アンギオテンシンＩＩの種々の
作用、例えば、腎臓におけるＮａ⁺の保持、副腎におけ
るアルドステロンの解放および交感神経系の緊張の増加
は血圧増加の意味において相乗的に作用する。そのう
え、アンギオテンシンＩＩは細胞、例えば、心筋細胞お
よび平滑筋細胞の成長および増殖を促進する性質を有
し、これらの細胞は種々の病気の状態（例えば、高血圧
症、アテローム性動脈硬化症および心不全）において増
加した速度で成長および増殖する。

【０００３】レニンの活性の阻害に加えて、レニン−ア
ンギオテンシン系（ＲＡＳ）における関与のための可能
な出発点はアンギオテンシン転化系（ＡＣＥ）の活性の
阻害およびアンギオテンシンＩＩの応答のブロックであ
る。

【０００４】抗高血圧活性を有するピリドン置換ビフェ
ニル類は、欧州特許出願公開ＥＰ第４８７，７４５号お
よび欧州特許出願公開ＥＰ第５００，２９７号に記載さ
れている。

【０００５】かくして、本発明は、一般式

【０００６】

【化２】

【０００７】式中、Ｒ¹はカルボキシル基またはＣ₁−Ｃ
₈アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ²は場合によりフェ
ニルにより置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキル
（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表し、Ｒ³はハロゲン、
水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シを表し、Ｒ⁴はカルボキシルまたはテトラゾリルを表
し、そしてＸは酸素または硫黄を表す、のアルコキシメ
チル置換ピリドンビフェニル類およびそれらの塩類に関
する。

【０００８】本発明によるアルコキシメチル置換ピリド
ンビフェニル類は、また、それらの塩類の形態であるこ
とができる。有機または無機の塩基類との塩類が一般に
ここに述べることのできる。

【０００９】生理学的に許容されうる塩類が本発明に関
して好ましい。

【００１０】アルコキシメチル置換ピリドンビフェニル
類の生理学的に許容されうる塩類は、一般に、本発明に
よる化合物の金属塩類またはアンモニウム塩類である。
とくに好ましい塩類は、例えば、次の通りである：リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩ま
たはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは有機アミ
ン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノー
ル、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミンから誘
導体されるアンモニウム塩類。

【００１１】本発明による化合物は、対掌体またはジア
ステレオマーとして立体異性体の形態で存在することが
できる。本発明は対掌体またはジアステレオマーの両者
に関し、そしてそれらの特定の混合物に関する。ラセミ
体の形態ならびにジアステレオマーは既知の方法で、立
体異性体的に均一な構成成分に分割することができる
［参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、Ｅ．Ｌ．エ
リエル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅ
ｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＣａｒｂｏｎＣｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ）、マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈ
ｉｌｌ）、１９６２］。アトロピック異性体（ａｔｒｏ
ｐｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）の形成はさらに可能である。

【００１２】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものである：Ｒ¹はカルボキシル基
またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ²は
場合によりフェニルにより置換されていてもよいＣ₁−
Ｃ₈アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表し、Ｒ³は
フッ素、塩素、臭素、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチルまた
はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ⁴はカルボキシルま
たはテトラゾリルを表し、そしてＸは酸素を表す、もの
およびそれらの塩類である。

【００１３】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである：Ｒ¹はカルボキ
シル基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を
表し、Ｒ³はフッ素、塩素、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはト
リフルオロメトキシを表し、Ｒ⁴はテトラゾリルを表
し、そしてＸは酸素を表す、ものおよびそれらの塩類で
ある。

【００１４】一般式（Ｉ）のことに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである：Ｒ¹はカルボキ
シル基、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル
を表し、Ｒ²はエチルまたはメチルを表し、Ｒ³はフッ
素、塩素、メチル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル
またはトリフルオロメトキシを表し、Ｒ⁴はテトラゾリ
ルを表し、そしてＸは酸素を表す、ものおよびそれらの
塩類である。

【００１５】一般式（Ｉ）のアルコキシメチル置換ピリ
ドンビフェニル類は、［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００１６】

【化３】

【００１７】式中、Ｒ¹およびＲ²は前述の意味を有す
る、のピリドンを、一般式（ＩＩＩ）

【００１８】

【化４】

【００１９】式中、Ｒ³は前述の意味を有し、Ｅは塩素
または臭素を表し、そしてＲ⁴’はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ
カルボニルまたは式

【００２０】

【化５】

【００２１】の基を表す、の化合物と、不活性溶媒中
で、塩基の存在下にそして適当ならば触媒を添加して反
応させるか、あるいは［Ｂ］Ｒ⁴がテトラゾリルを表す
場合、一般式（ＩＶ）

【００２２】

【化６】

【００２３】式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前述の意味を
有し、そしてＬは典型的な離脱性基、例えば、臭素、ヨ
ウ素またはメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシ、フッ素スルホニルオキシまたはトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、好ましくは臭素を表す、の化
合物を、一般式（Ｖ）

【００２４】

【化７】

【００２５】式中、Ｔは水素またはトリフェニルメチル
基を表す、の化合物と、不活性溶媒中で、塩基の存在下
および金属触媒下に反応させ、そして引き続いて、遊離
テトラゾール（Ｒ⁴／Ｔ）の場合において、トリフェニ
ルメチル基を酸で有機溶媒および／または水中で切り放
し、そしてカルボン酸（Ｒ⁴／Ｒ¹）の場合において、対
応するエステルを加水分解し、そして適当ならば該化合
物を塩基を用いてそれらの塩類に転化する、方法により
製造される。

【００２６】本発明による方法は、例えば、次の反応の
概要により例示することができる：

【００２７】

【化８】

【００２８】

【化９】

【００２９】この方法に適当な溶媒は、反応条件下に変
化しない普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する：エーテル、例えば、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメ
トキシエタン、または炭化水素、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石
油留分、またはハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセ
トンまたはニトロメタン。同様に、前述の溶媒の混合物
を使用することができる。テトラヒドロフラン、アセト
ン、ＤＭＦおよびジメトキシエタンは好ましい。

【００３０】無機塩基または有機塩基は、一般に、本発
明による方法［Ａ］のための塩基として使用することが
できる。これらの塩基は、好ましくは、次のものを包含
する：アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属の水酸化
物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、
例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ
土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸
セシウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
のアルコラートまたはアミド、例えば、ナトリウムメタ
ノラート、ナトリウムエチラートまたはカリウムエタノ
ラートまたはカリウムｔ−ブチラート、またはリチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、または有機アミン
（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例えば、トリエ
タノールアミン、またはヘテロサイクルの化合物、例え
ば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリン。ま
た、塩基としてアルカリ金属、例えば、ナトリウム、ま
たはその水素化物、例えば、水酸化ナトリウムを使用す
ることができる。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カ
リウムｔ−ブチラートまたは炭酸セシウムは好ましい。

【００３１】方法［Ａ］における塩基は、一般に、式
（ＩＩＩ）の化合物の１モル当たり０．０５〜１０モ
ル、好ましくは１〜２モルの量で使用される。

【００３２】本発明による方法［Ａ］は、一般に、−１
００℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜８０℃の範囲の
温度において実施される。

【００３３】本発明による方法は、一般に、常圧下に実
施される。しかしながら、また、この方法は高圧下にま
たは減圧下に（例えば、０．５〜５バール範囲におい
て）実施することができる。

【００３４】本発明による方法［Ｂ］のために適当な溶
媒は、反応条件下に変化しない普通の有機溶媒である。
これらは、好ましくは、次のものを包含する：エーテ
ル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油
留分、例えば、ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、トリ
クロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタン。
また、述べた溶媒の混合物を使用することができる。

【００３５】テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチル
ホルムアミドおよびジメトキシエタンは好ましい。同様
に、前述の溶媒と水との混合物を使用することができ
る。

【００３６】本発明による方法［Ｂ］は、一般に、−２
０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋４０℃〜＋１００℃の
範囲の温度において実施される。

【００３７】適当な触媒は、一般に、ニッケル、パラジ
ウムまたは白金の金属錯塩、好ましくはパラジウム
（０）錯塩、例えば、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウムである。また、転相触媒、例えば、テトラ
−ｎ−ブチルアミノメチルブロミドまたはクラウンエー
テルを使用することができる。

【００３８】触媒は一般式（ＩＶ）の化合物の１モル当
たり０．００５モル〜０．２モル、好ましくは０．０１
モル〜０．０５モルの量で使用される。

【００３９】適当な塩基は、一般に、有機第３非親核塩
基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエ
チルアミン、または無機塩基、例えば、アルカリ金属の
炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸カリウムまたは水
酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム
または炭酸タリウムまたは水酸化タリウム、またはこれ
らのアルカリ金属の水酸化物またはアルコキシド。炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムは好ましい。

【００４０】塩基は、一般に、各場合において、式（Ｉ
Ｖ）の化合物の１モル当たり１モル〜１０モル、好まし
くは１モル〜５モルの量で使用する。

【００４１】適当ならば、無機塩基は水溶液の中で使用
する。

【００４２】トリフェニルメチル基を酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸および水または前述のアルコールの１つで、
あるいはアセトンの存在下に水性塩酸で、あるいは同様
にアルコールで、あるいはジオキサン中の塩化水素の溶
液中で切り放す。

【００４３】この切り放しは、一般に、０℃〜１５０
℃、好ましくは２０℃〜１００℃の温度範囲において常
圧下に実施する。

【００４４】適当な触媒は、ヨウ化カリウムまたはヨウ
化ナトリウム、好ましくはヨウ化ナトリウムである。

【００４５】エステルの加水分解に適当な塩基は普通の
無機塩基である。これらは、好ましくは、次のものを包
含する：アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金
属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムまたは水酸化バリウム、またはアルカリ金属の炭酸
塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、また
は重炭酸ナトリウム、またはアルカリ金属アルコラー
ト、例えば、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエチ
ラート、カリウムメタノラート、カリウムエタノラート
またはカリウムｔ−ブチラート。とくに好ましくは、水
酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用する。

【００４６】加水分解に適当な溶媒は、水または加水分
解に普通の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次
のものを包含する：アルコール、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブ
タノール、またはエーテル、例えば、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、またはジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド。とくに好ましくは、アルコー
ル、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールま
たはイソプロパノールを使用する。また、述べた溶媒の
混合物を使用することができる。

【００４７】適当ならば、加水分解は、また、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタ
ンスルホン酸、スルホン酸または過塩素酸、好ましくは
トリフルオロ酢酸を使用して実施することができる。

【００４８】加水分解は、一般に、０℃〜＋１００℃、
好ましくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲において実施
する。

【００４９】加水分解は、一般に、常圧下に実施する。
しかしながら、また、減圧下にまたは高圧下に（例え
ば、０．５〜５バール範囲において）実施することがで
きる。加水分解を実施するとき、塩基は一般にエステル
の１モル当たり１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル
の量で使用する。とくに好ましくは、モル量の反応成分
を使用する。

【００５０】ｔ−ブチルエステルの加水分解は、一般
に、酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用し
て、前述の溶媒の１つおよび／または水またはそれとの
混合物の存在下に、好ましくはジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランを使用して実施する。

【００５１】一般式（ＩＩ）の化合物は既知でありそし
て既知の方法により調製することができる。

【００５２】一般式（ＩＩＩ）の化合物は既知でありそ
して既知の方法により調製することができる。

【００５３】新規である場合（Ｔ＝Ｈ）式（Ｖ）の化合
物は次の方法により製造することができる。まず、フェ
ニルテトラゾールを不活性溶媒中で塩基の存在下に不活
性ガス下に反応させ、次いでホウ酸トリメチルを添加
し、そして生成物を最後の工程において酸で加水分解す
る。

【００５４】この方法のために適当な溶媒は、非プロト
ン性溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサンまたはベ
ンゼンである。テトラヒドロフランは好ましい。

【００５５】適当な塩基はｐｒｉｍ−、ｓｅｃ−または
ｔ−ブチルリチウムおよびフェニルリチウムである。ｎ
−ブチルリチウムは好ましい。

【００５６】塩基はフェニルテトラゾールの１モル当た
り２モル〜５モル、好ましくは２モル〜３モルの量で使
用する。

【００５７】適当な酸は、一般に、鉱酸、例えば、塩
酸、Ｃ₁−Ｃ₄カルボン酸、例えば、酢酸またはリン酸で
ある。塩酸は好ましい。

【００５８】酸は、一般に、１モル〜１０モル、好まし
くは１モル〜３モルの量で使用する。

【００５９】この方法は、一般に、−７０℃〜＋２５
℃、好ましくは−１０℃〜０℃の温度範囲において実施
する。

【００６０】本発明による方法は、一般に、常圧下に実
施する。しかしながら、また、この方法は減圧下にまた
は高圧下に（例えば、０．５〜５バール範囲において）
実施することができる。

【００６１】一般式（ＩＶ）の化合物は、ほとんどの場
合において新規でありそして、例えば、式（ＶＩ）

【００６２】

【化１０】

【００６３】式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは前述の意味を有
する、の化合物を、一般式（ＶＩＩ）

【００６４】

【化１１】

【００６５】式中、Ｒ³およびＬは前述の意味を有し、
そしてＶはハロゲン、好ましくは臭素である、の化合物
と、不活性溶媒中で、塩基および／または触媒の存在下
に反応させる、方法により製造することができる。

【００６６】この方法のために適当な溶媒は、反応条件
下に変化しない普通の有機溶媒である。これらは、好ま
しくは、次のものを包含する：エーテル、例えば、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは
グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロ
ヘキサンまたは石油留分、またはハロゲノ炭化水素、例
えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエチレン、テトラクロロエチレンまたはクロロベン
ゼン、または酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドまたはジメトキシエタン、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ニトロメタン。また、述べた溶媒の混合物を使用するこ
とができる。テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチル
ホルムアミド、ジメトキシエタン、アルコール、例え
ば、メタノール、エタノールまたはプロパノール、およ
び／または水、トルエンおよびメタノール／水はこの方
法に好ましい。

【００６７】本発明による方法に使用できる塩基は、一
般に、無機塩基または有機塩基である。これらは、好ま
しくは、次のものを包含する：アルカリ金属の水酸化
物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
アルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化バリウ
ム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、アルカリ土類金属の炭酸塩、例え
ば、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、またはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートまたはア
ミド、例えば、ナトリウムメタノラートまたはカリウム
メタノラート、ナトリウムエタノラートまたはカリウム
エタノラートまたはカリウムｔ−ブチラート、炭酸タリ
ウムまたは水酸化タリウム、またはリチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）、または有機アミン（トリアルキ
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例えば、トリエチルアミン、
またはヘテロサイクル化合物、例えば、１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペ
リジンまたはモルホリン。また、塩基として、アルカリ
金属、例えば、ナトリウム、またはその水素化物、例え
ば、水素化ナトリウムを使用することができる。炭酸カ
リウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチラートま
たは炭酸ナトリウムはこの方法に好ましい。

【００６８】塩基は、一般に、各場合において、式（Ｖ
ＩＩ）の化合物の１モル当たり０．０５モル〜１０モ
ル、好ましくは１モル〜２モルの量で使用する。

【００６９】本発明による方法は、一般に、不活性ガス
下に−１００℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜８０℃
の温度範囲において実施する。

【００７０】本発明による方法は、一般に、常圧下に実
施する。しかしながら、また、この方法は減圧下にまた
は高圧下に（例えば、０．５〜５バール範囲において）
実施することができる。

【００７１】この方法のために適当な触媒は、ヨウ化カ
リウムまたはヨウ化ナトリウム、好ましくはヨウ化ナト
リウムである。また、転相触媒、例えば、テトラ−ｎ−
ブチルアミノメチルブロミドまたはクラウンエーテルを
使用することができる。

【００７２】触媒は一般式（ＶＩＩ）の化合物の１モル
当たり０．１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜２モ
ルの量で使用する。

【００７３】前述の製造方法は単に例示である。本発明
による一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限
定されず、そしてこれらの方法の変更を同一方法におけ
る製造に使用することができる。

【００７４】本発明によるアルコキシメチル置換ピリド
ンビフェニル類は、予測不可能な、価値ある薬理学的作
用のスペクトルを示す。

【００７５】本発明による化合物は、アンギオテンシン
ＩＩのレセプタへの結合を競争的に阻止するので、特異
的Ａ−ＩＩ拮抗作用を有する。それらはアンギオテンシ
ンＩＩの脈管収縮およびアルドステロン分泌刺激作用を
阻害する。そのうえ、それらは平滑筋細胞の増殖を阻止
する。

【００７６】したがって、それらは動脈の高血圧症およ
びアテローム性動脈硬化症の処置のための薬物において
使用することができる。それらは、そのうえ、冠状心臓
疾患、心不全、大脳機能の疾患、虚血性脳疾患、末梢循
環疾患、腎臓および副腎の機能疾患、気道の気管支痙攣
および脈管に関係する疾患、ナトリウム保持および浮腫
の処置に使用することができる。

【００７７】作用薬により誘発される収縮の抑制の研究 両方の性のウサギを頭の背後への一撃により気絶させそ
して放血するか、あるいはある場合においてネブタール
（約６０〜８０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔しそして
胸郭を開くことによって殺す。胸郭の大動脈を取り出
し、付着する結合組織を除去し、輪のセグメントを幅
１．５ｍｍに分割し、そして次の組成の３７℃に温度コ
ントロールした５％の二酸化炭素９５％の酸素を通気し
たクレブス−ヘンセレイト（Ｋｒｅｓｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ）栄養溶液を含有する１０ｍｌの器官の浴の中
に約３．５ｇの初期の負荷の下で個々に移す：１１９ｍ
Ｍ／ｌのＮａＣｌ；２．５ｍＭ／ｌのＣａＣｌ₂×２Ｈ₂
Ｏ；１．２ｍＭ／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄；１０ｍＭ／ｌのグル
コース；４．８ｍＭ／ｌのＫＣｌ；１．４ｍＭ／ｌのＭ
ｇＳＯ_４×７Ｈ₂Ｏおよび２５ｍＭ／ｌのＮａＨＣＯ₃。

【００７８】収縮はアイドメトリックスのスタタム（Ｓ
ｔａｔｈａｍ）ＵＣ２細胞により架橋増幅器（Ｍｕｅｌ
ｈｅｉｍまたはＤＳＭ Ａａｌｅｎ製）により決定し、
Ａ／Ｄコンバーター（Ｓｙｓｔｅｍ ５７０、Ｋｅｉｔ
ｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）によりディジタル化し、そし
て評価する。作用薬投与−応答曲線（ＤＲＣ）を毎時プ
ロットする。各ＤＲＣで、３または４つの個々の濃度の
ものを浴に４分の間隔で適用する。ＤＲＣの完結および
引き続く洗浄サイクル（前述の栄養溶液を使用して、約
５秒／分の間、各場合において１６回）後、２８分の静
止またはインキュベーションの相を実施し、その過程に
おいて、収縮は概して開始の値に再び到達する。

【００７９】通常の場合において第３のＤＣＲのレベル
を、それ以上の実験において研究すべき被検物質の評価
のために、参照量として使用し、この物質を浴に次のＤ
ＲＣで各場合においてインキュベーション時間の開始に
おいて増加する投与量で適用する。各大動脈の輪をこの
場合において常に１日中同一作用薬で刺激する。

【００８０】作用薬およびそれらの標準濃度（投与体積
／個々の投与量＝１００μｌ）： ＫＣｌ ２２．７；３２．７；４２．
７；５２．７ ｍＭ／ｌ １−ノルアドレナリン ３×１０^-9；３×１０^-8；３×
１０^-7；３×１０^-6ｇ／ｍｌ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０
^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／
ｍｌ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／
ｍｌ アンギオテンシンＩＩ ３×１０^-9；３×１０^-8；３×
１０^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（研究すべき物質が５０％の阻止を引き起こす濃
度）を計算するために、この作用は各場合において第３
＝最大より小さい作用薬の濃度に基づく。

【００８１】本発明による化合物は、投与量依存性の方
法でアンギオテンシンＩＩにより誘発される分離したウ
サギの大動脈の収縮を抑制する。カリウムの脱分極また
は他の作用薬により誘発される収縮は、高い濃度におい
て抑制されないか、あるいは弱く抑制されただけであっ
た。

【００８２】アンギオテンシンＩＩ注入ラットについて
の血圧の測定 体重３００〜３５０ｇの雄のウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラット（Ｍｏｅｌｌｅｇａａｄ、デンマーク国コペ
ンハーゲン）をチオペンタル（１００ｍｇ／ｍｌ、ｉ．
ｐ．）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のためのカテ
ーテルを大腿大動脈の中に挿入し、そしてアンギオテン
シンＩＩ注入のためのカテーテルおよび物質投与のため
のカテーテルを大腿静脈の中に挿入する。神経節遮断薬
のペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の投与
後、アンギオテンシンＩＩ注入（０．３μｇ／ｋｇ／
分）を開始する。血圧値が安定なプラトーに到達すると
すぐに、被検物質を０．５％のチロース（Ｔｙｌｏｓ
ｅ）中の懸濁液または溶液として静脈内または経口的に
投与する。物質の作用下の血圧の変化を表に平均値±Ｓ
ＥＭとして示す。

【００８３】意識のある高血圧症のラットにおける抗高
血圧活性の決定 本発明による化合物の経口的抗高血圧活性を、外科的に
誘発した片側の腎動脈の狭窄を有する意識のあるラット
において試験した。これを実施するために、右腎動脈を
内部の幅が０．１８ｍｍの銀クリップで収縮させた。こ
の形態の高血圧において、血漿レニン活性は関与後最初
の６週に増加する。これらの動物の動脈血圧を、無血の
方法で「尾のカフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を使用して
物質の投与後、規定した時間間隔で測定した。試験すべ
き物質は、胃管によりチロース懸濁液の中に懸濁させた
種々の投与量で胃内に（「経口的に」）投与した。本発
明による化合物は高血圧症のラットの動脈血圧を臨床的
に関係する投与量で減少する。

【００８４】本発明による化合物は、さらに、濃度依存
性方法で放射性アンギオテンシンＩＩの特異的結合を抑
制する。

【００８５】本発明による化合物と副腎皮質（畜牛）の
膜の分画上のアンギオテンシンＩＩレセプタとの相互作
用 新しく取り出しそして注意して腺の髄質を除去した、畜
牛の副腎皮質（ＡＧＣ）を、スクロース溶液（０．３２
モル）の中でウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ
ｒｒａｘ）（Ｊａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ、Ｓｔａｕ
ｆｅｎ ｉ．Ｂ．）の助けにより粉砕して、粗い膜のホ
モジネートを生成し、そして部分的に２つの濃度の段階
で精製して膜の分画を得る。

【００８６】レセプタの結合の研究はウシのＡＧＣの部
分的に精製した膜の分画について、０．２５ｍｌのアッ
セイ体積で放射性アンギオテンシンＩＩを使用して実施
し、この体積はとくに部分的に精製した膜（５０〜８０
μｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３〜５ｎＭ）、
試験緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２、５ｍＭの
ＭｇＣｌ₂）および研究すべき物質を含有する。室温に
おいて６０分間インキュベーションした後、試料の結合
しない放射能を湿潤したガラス繊維のフィルター（ワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃ）により分離し、そ
して結合した放射能を、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのト
リス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５％のＰＥＧ６０００）で
タンパク質を洗浄した後、シンチレーションのカクテル
の中で分光光度測定により測定する。生データをコンピ
ュータープログラムを使用して分析してＫ_iおよび／ま
たはＩＣ₅₀値を得る（Ｋ_i：ＩＣ₅₀値を使用する放射線
について補正する；ＩＣ₅₀値：研究すべき物質がラジオ
リガンドの全体の結合の５０％の抑制を引き起こす濃
度）。

【００８７】本発明による化合物による平滑筋の細胞の
増殖の抑制の研究 化合物の抗増殖作用を決定するために、中膜の体外移植
組織の技術によりラットの大動脈から得られた平滑筋の
細胞を使用する［Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、ジャーナル・
オブ・セル・バクテリオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｌ．）、５０、１７２、１９７１］。細胞を適当な培養
皿、概して２４の穴のプレート、の中で接種し、そして
７．５％のＦＣＳおよび７．５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ
−グルタミンおよび１５ｍｌのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
を含有する培地１９９中で５％のＣＯ₂下に３７℃にお
いて２〜３日間培養する。次いで、細胞を血清の抜き出
しと２〜３日間同期させ、次いで血清または他の因子で
刺激して成長させる。試験化合物を同時に添加する。１
６〜２０時間後、１μＣｉの³Ｈ−チミジンを添加し、
さらに４時間後、細胞のＴＣＡで沈澱可能なＤＮＡの中
へのこの物質の組み込みを決定する。

【００８８】ＩＣ₅₀値を決定するために、活性化合物の
順次の希釈に基づいて、１０％のＦＣＳにより生産され
るチミンの組み込みの最大の阻止の半分を引き起こす、
活性化合物の濃度を計算する。

【００８９】新規な化合物は、既知の方法において、普
通の配合物、例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆
粒、エアゾール、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶
液に、不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶
媒を使用して転化することができる。これに関して、治
療学的に活性な化合物は、各場合において、合計の混合
物の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち、適応す
る投与量の範囲を達成するために十分な量で存在すべき
である。

【００９０】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、適当ならば乳化剤および／または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。

【００９１】投与は慣用方法で、好ましくは経口的また
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。

【００９２】非経口的使用の場合において、活性化合物
の溶液は適当な液体の賦形剤物質とともに使用すること
ができる。

【００９３】一般に、静脈内投与において、約０．００
１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を投与して有効な結果
を達成することは有利であることが証明され、そして経
口的投与において、投与量は約０．０１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。

【００９４】これにかかわらず、とくに体重または投与
の道筋のタイプ、薬物に対する個体の挙動、配合の性質
および投与の時点または間隔に依存して、前述の量から
逸脱することが必要なことがある。こうして、ある場合
において、前述の最小量より少ない量で管理することで
十分なことがあるが、他の場合において、前述の上限を
越えなくてはならないことがある。大量の投与の場合に
おいて、これらを１日の過程においていくつかの個々の
投与量に分割することがよいであろう。

【００９５】出発化合物

【００９６】

【実施例】

実施例Ｉ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピプ−２−イ
ル）−２−メトキシ−安息香酸アミド

【００９７】

【化１２】

【００９８】１５．２ｇ（１００ミリモル）の２−メト
キシ−安息香酸を３００ｍｌの塩化メチレン中に溶解
し、そしてこの溶液を１４．２ｇ（１０５ミリモル）の
１−ヒドロキシ−安息香酸トリアゾール×１Ｈ₂Ｏおよ
び２１．６６ｇ（１０５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカーボジイミドとともに０℃において撹拌す
る。こうして得られた懸濁液を室温において０．５時間
撹拌し、０℃に再び冷却し、そして３００ｍｌの９．８
９ｇ（１１１ミリモル）の１−ヒドロキシ−２−メチル
−２−プロピルアミンおよび１２．６５ｇ（１２５ミリ
モル）のトリエチルアミンの溶液を添加する。この反応
は１時間後に完結する。反応混合物を１モルの塩酸およ
び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして真空濃縮する。粗生成物を石油エーテ
ルとともに撹拌し、吸引濾過し、引き続いて前記溶媒で
すすぎ、そして高真空下に乾燥する。

【００９９】実施例ＩＩ ４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−（２−メト
キシフェニル）−オキサゾール

【０１００】

【化１３】

【０１０１】１７．１ｍｌ（２８３．４ミリモル）の塩
化チオニルを１６．０ｇ（７１．７ミリモル）の実施例
Ｉからの化合物に室温において添加し、そして３時間撹
拌する。その後、過剰量の羅を蒸発させ、そして残留物
を５００ｍｌのエーテルとともに撹拌することによって
抽出し、そして吸引濾過する。固体を水中に溶解し、こ
の溶液をエーテル層で覆い、そして対応する塩基を２モ
ルの水酸化ナトリウム溶液で遊離させる。水性相を酢酸
エチルで３回抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させ、そして残留物から残留溶
媒を高真空下に除去する。

【０１０２】実施例ＩＩＩ ４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−（３’−フ
ルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）オキサ
ゾール

【０１０３】

【化１４】

【０１０４】１４．７ｇ（６０５．７モル）のマグネシ
ウムの削りくずを最初に５０ｍｌの分析等級のテトラヒ
ドロフランの中に導入し、そして５００ｍｌの分析等級
のテトラヒドロフラン中の１１７．７ｇ（６２３ミリモ
ル）の４−ブロモ−２−フルオロトルエンを撹拌しなが
ら添加する。透明な溶液が３５〜４０℃において２時間
以内に形成する。５００ｍｌの分析等級のテトラヒドロ
フラン中の７４．０（３６０．５ミリモル）の実施例Ｉ
Ｉからの化合物の溶液を室温において滴々添加し、そし
てこの混合物を引き続いて約２５℃において１６時間撹
拌し、最初におだやかに冷却する。溶媒を蒸発させ、そ
して粗生成物を引き続いて６００ｍｌの酢酸エチルおよ
び８００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液の中で１０℃
においてすすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空
蒸発させる。精製のために、生成物を６００ｍｌのエー
テルの中に取り、固体残留物を吸引濾過し、そして粗生
成物を水性相の中に２モルの塩酸で数回抽出することに
よって抽出する。この水性相をエーテル層で覆い、そし
て水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３とする。エーテルで
３回抽出した後、生成物相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させ、そして残留溶媒を高真空下に除去す
る。

【０１０５】実施例ＩＶ ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ベンゾニ
トリル

【０１０６】

【化１５】

【０１０７】９７．０ｇ（３４３ミリモル）の実施例Ｉ
ＩＩからの化合物を最初に５００ｍｌのピリジンの中に
導入し、そして３１．３ｍｌ（３４３ミリモル）のオキ
シ塩化リンを０℃において撹拌しながら添加する。この
混合物をゆっくり加熱し、そして最後に還流下に１時間
沸騰させる。室温に冷却した後、エーテルおよび水性相
のｐＨが１．５であるような量の１モルの塩酸を添加す
る。有機相を１モルの硫酸でさらに３回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発させ、そして残留
物から残留溶媒を高真空下に除去する。

【０１０８】実施例Ｖ ５−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２
−イル）−１Ｈ−テトラゾール

【０１０９】

【化１６】

【０１１０】２．２６ｇ（１０．７ミリモル）の実施例
ＩＶからの化合物を、還流下に、３０ｍｌの分析等級の
ジメチルホルムアミド中の３．４８ｇ（５３．６ミリモ
ル）のアジ化ナトリウムおよび７．３７ｇ（５３．６ミ
リモル）のトリエチルアミノメチルクロライドとともに
２４時間沸騰する。冷却後、この混合物をエーテルと１
モルの硫酸との間に分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成
物をトルエン中で撹拌することによって抽出しそして、
吸引濾過後、生成物を真空乾燥する（１．８９ｇ、７．
２ミリモル）。母液を回転蒸発器で蒸発させ、そして残
留物を再び上のように精製する（０．４３ｇ、１．７ミ
リモル）。

【０１１１】実施例ＶＩ ５−（３−フルオロ−４−メチル−ビフェニル−２−イ
ル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール

【０１１２】

【化１７】

【０１１３】５０．５５ｇ（１９９．２ミリモル）の実
施例Ｖからの化合物を、７００ｍｌの塩化メチレン中の
５８．５８ｇ（２１０．０ミリモル）のトリフェニルク
ロロメタンおよび３３．２ｍｌ（２３９．０ミリモル）
のトリエチルアミンとともに室温において１７時間撹拌
する。反応混合物を水で１回そして１モルの水性クエン
酸で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器
で蒸発させ、そして残留物から残留溶媒を高真空下に除
去する。

【０１１４】実施例ＶＩＩ ５−（４’−ブロモメチル−３’−フルオロ−ビフェニ
ル−２−イル）−２−トリフェニル

【０１１５】

【化１８】

【０１１６】８２．９０ｇ（１７３．２ミリモル）の実
施例ＶＩからの化合物を、還流下に、１リットルの四塩
化炭素中の３０．８４ｇ（１７３．２ミリモル）のＮ−
ブロモスクシンイミドおよび、遊離基開始剤として、
０．８７ｇ（５．３ミリモル）のアゾビスイソブチロニ
トリルとともに６時間沸騰させる。沈澱したスクシンイ
ミドを吸引濾過し、そして四塩化炭素で洗浄する。濾液
を蒸発させ、そして残留物を高真空下に乾燥する。

【０１１７】実施例ＶＩＩＩ メチル２，４−ジオキソ−５−メトキシ−ペンタノエー
ト

【０１１８】

【化１９】

【０１１９】１５０ｍｌのメタノール中の８８．１ｇ
（１モル）のメトキシアセトンおよび１１８．１ｇ（１
モル）のジメチルオキシレートの溶液を、２００ｍｌの
メタノール中の５９．４ｇ（１．１モル）のナトリウム
メチラートの溶液に還流下に３０分かけて滴々添加し、
そしてこの混合物をさらに２時間加熱還流する。冷却し
た反応混合物を８００ｍｌの氷水上に注ぎ、濃硫酸でｐ
Ｈ１．５にし、そして各回５００ｍｌの酢酸エチルで３
回洗浄する。一緒にした有機相を５００ｍｌの１％の重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸留する。（沸点１２５℃／２０ミリバー
ル）。

【０１２０】実施例ＩＸ ３−シアノ−４−メトキシカルボニル−６−メトキシメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン

【０１２１】

【化２０】

【０１２２】１８．９ｇ（０．２２４モル）のシアノア
セトアミド、３１ｇ（０．２２４モル）の炭酸カリウム
および３４．６ｇ（０．２２４モル）の実施例ＶＩＩＩ
の化合物を２００ｍｌのアセトン中で２時間加熱還流す
る。反応混合物を５００ｍｌの水中に溶解し、そして各
回２５０ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、水性生
成物相を濃塩酸でｐＨ＝１．５にし、そして沈澱を吸引
濾過する。融点：２００−２０３℃（分解）。

【０１２３】実施例Ｘ ４−カルボキシ−６−メトキシメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン

【０１２４】

【化２１】

【０１２５】１０．４１ｇ（４６．８ミリモル）の実施
例ＩＸからの化合物を、還流下に、２０ｍｌの水および
１６．７ｍｌの濃硫酸中で４加熱還流する。反応混合物
を７００ｍｌの氷水上に注ぎ、そして５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ＝２にし、この溶液を塩化ナトリウムで
飽和させ、そして粘液質の沈澱を吸引濾過し、そして凍
結乾燥する。

【０１２６】実施例ＸＩ ４−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン

【０１２７】

【化２２】

【０１２８】４ｍｌ（５５．４ミリモル）の塩化チオニ
ルを１００ｍｌのメタノール中の８．９５ｇ（４８．９
ミリモル）の実施例Ｘからの化合物の懸濁液に滴々添加
し、そして反応混合物を５０℃において１８時間撹拌す
る。それを濃縮乾固し、そして残留物を１００ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかける（塩化メチレン／
メタノールの混合物２０：〜７：１を使用する）。融
点：１６５℃。

【０１２９】実施例ＸＩＩ ４−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オ
キソ−１−｛［３−フルオロ−２’−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ル］−メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン

【０１３０】

【化２３】

【０１３１】２０ｍｌのジメトキシエタン中で１．９９
ｇ（１０．１ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物およ
び３．２９ｇ（１０．１ミリモル）の炭酸セシウムの懸
濁液を室温において１０分間撹拌し、２０ｍｌのジメト
キシエタン中の５．８４ｇ（１０．１ミリモル）の実施
例ＶＩＩからの化合物の溶液を添加し、そしてこの混合
物を室温において２０時間撹拌し、次いで還流下に２時
間加熱する。１００ｍｌの水の添加後、反応溶液を３×
１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、
濃縮しそしてシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エ
ーテル：酢酸エチル＝５：１→１：１）にかけると、無
色の泡が得られる。

【０１３２】実施例ＸＩＩＩ ２−（テトラゾル−５’−イル）フェニルボロン酸

【０１３３】

【化２４】

【０１３４】１７．６ｍｌ（４４モル）のｎ−ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの２．５モルの溶液を、アルゴ
ン雰囲気下に−５℃において５０ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中の２．９ｇ（２０ミリモル）の５−フェニルテト
ラゾールの溶液に添加する。この混合物を−５℃〜０℃
において３０分間撹拌し、そして１０ｍｌ（８８ミリモ
ル）のホウ酸トリメチルエステルをこの温度において添
加する。次いで冷却浴を除去し、そして１０ｍｌの１／
２濃塩酸をこの溶液に室温において添加する。１時間
後、この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有
機相を分離し、そして水性相を各回２０ｍｌの酢酸エチ
ルで２回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかける（トルエン／氷酢酸／メタノール
３８：０．１：２を使用する）。

【０１３５】収量：２．６５ｇ（理論値の７０％）。

【０１３６】Ｒ_f＝０．２６（トルエン／メタノール／
氷酢酸＝３２：８：１）。

【０１３７】¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１５６．７；１３７．
９；１３３．５；１２９．８；１２８．９；１２７．
７；１２６．９ｐｐｍ。

【０１３８】実施例ＸＩＶ ４−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オ
キソ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルメチ
ル−）−１，２−ジヒドロピリジン

【０１３９】

【化２５】

【０１４０】２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２ｇ
（１０．１４ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物、
４．１２ｇ（１３．１ミリモル）の２−フルオロ−４−
ヨードベンジルブロミドおよび４．８９ｇ（１５ミリモ
ル）の炭酸セシウムの溶液をアルゴン雰囲気下に２０℃
において１６時間撹拌する。次いで溶媒を真空除去し、
残留物を塩化メチレン／水の中に取り、水性相を塩化メ
チレンで１回抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濃縮する。残留物をシリカゲ
ルで精製し石油エーテル／酢酸エチル（５：１および
３：１）を使用する。 収量：１．３ｇ（理論値の３０％）。

【０１４１】Ｒ_f：０．１６（石油エーテル／酢酸エチ
ル＝３：１）。

【０１４２】実施例ＸＶ ４−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オ
キソ−１−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルメチル
−）−１，２−ジヒドロピリジン

【０１４３】

【化２６】

【０１４４】標題化合物を実施例ＸＩＶに記載するよう
にして製造する。Ｒ_f：０．２５（溶媒：石油エーテ
ル：酢酸エチル１：２）。

【０１４５】実施例ＸＶＩ メチル３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニル
オキシ−ベンゾエート

【０１４６】

【化２７】

【０１４７】５．５ｍｌのトリフルオロメチルスルホン
酸無水物（３３ミリモル）を、１５ｍｌのピリジン中の
５．４９ｇのメチル３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベン
ゾエート（２９．４ミリモル）の溶液に０℃において滴
々添加する。反応混合物を０℃において５分間撹拌し、
そして室温において４分間撹拌した後、それを水とエー
テルとの間に分配する。有機相を順次に水、１０％強度
の塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ、そして残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンを使用すると、８．９３ｇの淡黄色の薄い移動性油が
得られる［理論値の９５．２％、Ｒ_f０．６３（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）］。

【０１４８】実施例ＸＶＩＩ ５−（２’−クロロ−４’−メトキシカルボニル−ビフ
ェニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール

【０１４９】

【化２８】

【０１５０】５０ｍｌのトルエン中の１．００ｇ（３．
１４ミリモル）の実施例ＸＶＩからの化合物の溶液にア
ルゴンを通入する。１６８ｍｇのＰｄ（Ｐ（Ｃ
₆Ｈ₅）₃）₄（０．１４６ミリモル）、６ｍｌのメタノー
ル、１．６３ｇ（３．７７ミリモル）の２−（Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾル−５−イル）−フェニルボ
ロン酸および４ｍｌの脱気した水中の３３３ｍｇ（３．
１４ミリモル）の炭酸ナトリウムの溶液を添加した後、
この乳濁液を１００℃において一夜撹拌する。同一の量
の触媒を添加し、次いで１００℃において２．５時間撹
拌した後、反応は完結する。反応混合物を水と酢酸エチ
ルとの間に分配した後、反応は完結する。反応混合物を
水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を希連続的にお
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして濃縮し、そして残留物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかける（ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１〜８：１）と、１０．１ｇの淡黄色固体が得ら
れる［理論値の５７．９％、Ｒ_f０．４６（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）］。

【０１５１】実施例ＸＶＩＩＩ ５−（２’−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェ
ニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テ
トラゾール

【０１５２】

【化２９】

【０１５３】１．２７ｇのメタノール（３９．６ミリモ
ル）および１．２９ｇのホウ水素化リチウム（５９．４
ミリモル）を、１８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２
２．０ｇ（３９．６ミリモル）の実施例ＸＶＩＩからの
化合物の溶液に添加し、次いでこの混合物を室温におい
て３０分間そして還流下に１時間撹拌する。さらに０．
６３ｇのメタノール（０．２０ミリモル）を添加しそし
て還流下に１時間撹拌した後、反応は完結する。反応混
合物を濃縮し、残留物を２００ｍｌの塩化メチレンの中
に取り、そして１００ｍｌの１Ｎ硫酸水素カリウムをア
ルゴンの激しい流れの下に氷浴を使用してゆっくり添加
する。相を分離した後、水性相を塩化メチレンで抽出す
る。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると、２
０．５ｇの白色結晶が得られる［理論値の９８．１９
％；融点１８６−７℃（分解）；Ｒ_f０．１５（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）］。

【０１５４】実施例ＸＩＸ ５−（４’−ブロモメチル−２’−クロロ−ビフェニル
−２−イル）−２−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール

【０１５５】

【化３０】

【０１５６】まず６．７９ｇの臭素（４２．５ミリモ
ル）、次いで３００ｍｌの塩化メチレン中の２０．４ｇ
の実施例ＸＶＩＩからの化合物を、１００ｍｌの塩化メ
チレン中の１１．２ｇのトリフェニルホスフィン（４
２．５ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気下に氷浴中で
滴々添加する。反応混合物を室温において１時間撹拌し
た後、それをシリカゲルを通して濾過し、そして塩化メ
チレンで溶離する。濾液を濃縮しそして残留物をヘキサ
ンで消化すると、１５．８ｇの白色結晶が得られる［理
論値の６８．９％；融点１５−６０℃；Ｒ_f０．４０
（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）］。

【０１５７】実施例ＸＸ ４−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オ
キソ−１−｛［２−クロロ−２’−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル］
−メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン

【０１５８】

【化３１】

【０１５９】実施例ＸＩＩに記載するようにして０．４
６ｇ（２．３３ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物お
よび１．３８ｇ（２．３３ミリモル）の実施例ＸＩＸか
らの化合物から、０．１７ｇの標題化合物が得られる
［理論値の１０％；Ｒ_f０．３１（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）］。

【０１６０】製造実施例 実施例１ ４−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オ
キソ−１−［（３−フルオロ−２’−テトラゾル−５−
イル−ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２−ジヒ
ドロピリジン

【０１６１】

【化３２】

【０１６２】３．１９ｇ（４．６１ミリモル）の実施例
ＸＩＩからの化合物を、３０ｍｌのメタノールおよび
１．５３ｍｌ（１８．４ミリモル）の１２Ｎ塩酸中に溶
解する。１時間後、懸濁液を冷却し、そして沈澱を吸引
濾過する。

【０１６３】実施例２ ４−カルボキシ−６−メトキシメチル−２−オキソ−１
−［（３−フルオロ−２’−テトラゾル−５−イル−ビ
フェニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒドロピ
リジン２ナトリウム塩

【０１６４】

【化３３】

【０１６５】１．０４ｇ（２．４ミリモル）の実施例１
からの化合物を５ｍｌのメタノール、５ｍｌのテトラヒ
ドロフランおよび４．８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中で室温において２時間撹拌する。この溶媒を蒸留除
去しそして水性残留物を凍結乾燥する。

【０１６６】Ｒ_f：０．１１（トルエン／酢酸エチル／
氷酢酸＝１０：３０：１）。

【０１６７】実施例３ ４−カルボキシ−６−メトキシメチル−２−オキソ−１
−［（３−フルオロ−２’−テトラゾル−５−イル−ビ
フェニル−４−イル）−メチル］−１，２−ジヒドロピ
リジン

【０１６８】

【化３４】

【０１６９】３２１ｍｇのテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（０）、８．３４ｍｌ（１６．７ミリ
モル）の２モルの炭酸ナトリウム溶液、６３４ｍｇ
（３．３４ミリモル）の実施例ＸＩＩＩからの化合物お
よび１．５ｍｌのエタノールを、２０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の１．２ｇ（２．７８ミリモル）の実施例
ＸＩＶからの化合物の溶液に順次に添加し、そしてこの
混合物を１６時間加熱還流する。反応混合物を冷却した
後、それをケイ藻土で吸引濾過し、残留物をメタノール
ですすぎ、溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルで
トルエン／酢酸エチル／氷酢酸（３０：１０：１および
２０：２０：１）を使用して精製する。収量：２８５ｍ
ｇ（理論値の２４％）。

【０１７０】Ｒ_f：０．１１（トルエン／酢酸エチル／
氷酢酸＝１０：３０：１）。

【０１７１】下表に記載する化合物を実施例１、２およ
び３におけるようにして製造した。

【０１７２】

【表１】

【０１７３】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１７４】１、一般式

【０１７５】

【化３５】

【０１７６】式中、Ｒ¹はカルボキシル基またはＣ₁−Ｃ
₈アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ²は場合によりフェ
ニルにより置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキル
（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表し、Ｒ³はハロゲン、
水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シを表し、Ｒ⁴はカルボキシルまたはテトラゾリルを表
し、そしてＸは酸素または硫黄を表す、のアルコキシメ
チル置換ピリドンビフェニル類およびそれらの塩類。

【０１７７】２、式中、Ｒ¹はカルボキシル基またはＣ₁
−Ｃ₆アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ²は場合により
フェニルにより置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル
（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表し、Ｒ³はフッ素、塩
素、臭素、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、Ｃ
₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシを表し、Ｒ⁴はカルボキシルまたはテトラ
ゾリルを表し、そしてＸは酸素を表す、の上記第１項記
載のアルコキシメチル置換ピリドンビフェニル類および
それらの塩類。

【０１７８】３、式中、Ｒ¹はカルボキシル基またはＣ₁
−Ｃ₄アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆ア
ルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表し、Ｒ³はフッ
素、塩素、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシル、メ
トキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキ
シを表し、Ｒ⁴はテトラゾリルを表し、そしてＸは酸素
を表す、の上記第１項記載のアルコキシメチル置換ピリ
ドンビフェニル類およびそれらの塩類。

【０１７９】４、式中、Ｒ¹はカルボキシル、メトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、Ｒ²はエ
チルまたはメチルを表し、Ｒ³はフッ素、塩素、メチ
ル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシを表し、Ｒ⁴はテトラゾリルを表し、そし
てＸは酸素を表す、の上記第１項記載のアルコキシメチ
ル置換ピリドンビフェニル類およびそれらの塩類。

【０１８０】５、治療的使用のための上記第１項記載の
アルコキシメチル置換ピリドンビフェニル類。

【０１８１】６、［Ａ］一般式（ＩＩ）

【０１８２】

【化３６】

【０１８３】式中、Ｒ¹およびＲ²は前述の意味を有す
る、のピリドンを、一般式（ＩＩＩ）

【０１８４】

【化３７】

【０１８５】式中、Ｒ³は前述の意味を有し、Ｅは塩素
または臭素を表し、そしてＲ⁴’はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ
カルボニルまたは式

【０１８６】

【化３８】

【０１８７】の基を表す、の化合物と、不活性溶媒中
で、塩基の存在下にそして適当ならば触媒を添加して反
応させるか、あるいは［Ｂ］Ｒ⁴がテトラゾリルを表す
場合、一般式（ＩＶ）

【０１８８】

【化３９】

【０１８９】式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前述の意味を
有し、そしてＬは典型的な離脱性基、例えば、臭素、ヨ
ウ素またはメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシ、フッ素スルホニルオキシまたはトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、好ましくは臭素を表す、の化
合物を、一般式（Ｖ）

【０１９０】

【化４０】

【０１９１】式中、Ｔは水素またはトリフェニルメチル
基を表す、の化合物と、不活性溶媒中で、塩基の存在下
および金属触媒下に反応させ、そして引き続いて、遊離
のテトラゾール（Ｒ⁴／Ｔ）の場合において、トリフェ
ニルメチル基を酸で有機溶媒および／または水中で切り
放し、そしてカルボン酸（Ｒ⁴／Ｒ¹）の場合において、
対応するエステルを加水分解し、そして適当ならば化合
物を塩基でそれらの塩類に転化する、ことを特徴とする
上記第１項記載のアルコキシメチル置換ピリドンビフェ
ニル類の製造方法。

【０１９２】７、少なくとも１種の上記第１項記載のア
ルコキシメチル置換ピリドンビフェニルを含有する薬
物。

【０１９３】８、高血圧症およびアテローム性動脈硬化
症の処置のための上記第７項記載の薬物。

【０１９４】９、薬物の調製のための上記第１項記載の
アルコキシメチル置換ピリドンビフェニル類の使用。

【０１９５】１０、抗高血圧薬および抗アテローム性動
脈硬化症剤の調製のための上記第９項記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/10 263/14 Ｃ０７Ｆ 5/00 7457−4Ｈ (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー40237デユツセルド ルフ・シラーシユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・インデンビルケン92アー (72)発明者 ウルリヒ・イー・ミユラー ドイツ連邦共和国デー42111ブツペルター ル・ノイアートリーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー42697ゾーリンゲン −オーリヒス・ライバツハー−シユトラー セ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー40699エルクラー ト・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー42115ブツペルター ル・ゲレルトベーク18 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー40724ヒルデン・ト ウヒヤーベーク25 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー40699エルクラー ト・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ連邦共和国デー42651ゾーリンゲ ン・アルフレート−ノベル−シユトラーセ 109 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・フアルンベーク３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ¹はカルボキシル基またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシカルボ
   ニル基を表し、 Ｒ²は場合によりフェニルにより置換されていてもよい
   Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表
   し、 Ｒ³はハロゲン、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、トリフルオロメチルまたはト
   リフルオロメトキシを表し、 Ｒ⁴はカルボキシルまたはテトラゾリルを表し、そして
   Ｘは酸素または硫黄を表す、のアルコキシメチル置換ピ
   リドンビフェニル類およびそれらの塩類。