CZ224398A3 - Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého a farmaceutická kompozice s obsahem takového substrátu a/nebo donoru - Google Patents

Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého a farmaceutická kompozice s obsahem takového substrátu a/nebo donoru Download PDF

Info

Publication number
CZ224398A3
CZ224398A3 CZ982243A CZ224398A CZ224398A3 CZ 224398 A3 CZ224398 A3 CZ 224398A3 CZ 982243 A CZ982243 A CZ 982243A CZ 224398 A CZ224398 A CZ 224398A CZ 224398 A3 CZ224398 A3 CZ 224398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nitric oxide
donor
urinary incontinence
manufacture
estrogen
Prior art date
Application number
CZ982243A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E. Garfield
Kristof Chwalisz
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Board Of Regents The University Of Texas System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, Board Of Regents The University Of Texas System filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ224398A3 publication Critical patent/CZ224398A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)

Description

Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého a farmaceutická kompozice s obsahem takového substrátu a/nebo donoru ?
Oblast techniky
Vynález poskytuje použití substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou, a popřípadě jedné nebo více složek zahrnujících progestin, estrogen a částečného agonistu estrogenu, k výrobě léčiva močové inkontinence u savců samičího pohlaví, zejména u žen v období po menopauze nebo během těhotenství a po porodu. Jsou také popsány farmaceutické kompozice vhodné k takovému účelu, které obsahují směs účinných množství látek substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou, a jednu nebo více ze složek zahrnujících a-adrenergního agonistu, prostředek blokující β-receptor, cholinergně blokující sloučeninu nebo cholinergně stimulující léčivo, a popřípadě estrogen, progestin nebo oba.
Dosavadní stav techniky
Ženy žijící v průmyslově vyspělých zemích mohou předpokládat, že třetinu svého života prožijí v období po menopauze. Jedním z hlavních problémů žen, který hrozí během období klimakteria, je inkontinence moči. Inkontinence moči je problémem rovněž během těhotenství nebo po porodu.
V těhotenství je tento stav vztažen spíše ke změněným hladinám steroidů a oxidu dusnatého spíše než k fyzické přítomnosti a tlaku rostoucího plodu.
Inkontinence moči je neschopnost močového měchýře udržet moč, což vede k unikání moči důsledkem buď nutkání
·· • 4 4 *
4 44
14« 4 4 • 4 * <·' 4 **
- la (nutkavá inkontinence nebo fyzického nebo mentálního stresu (stresová inkontinence). Existuje mnoho studii týkajících se účinků terapie inkontinence estrogenem a progesteronem (Barbieri, 1994; Sartori a sp., 1995). Z těchto studií vyplývá, že fcfc ··fc · • · · · · · · · · · • fcfcfc · · · · · fcfc • •fcfc· fcfc ♦ fcfcfc fc · ······ ··· • fcfcfc · fcfc « ·· fcfc estrogenová a/nebo progesteronová substituční terapie může částečně mírnit inkontinenci u některých žen (Elia a Bergman, 1993; Sartori a sp., 1995). Nicméně neexistuje přesvědčivý důkaz, že hormonální terapie samotná postačuje k léčení inkontinence (Cardozo a Kelleher, 1995). Další studie prokázaly, substituční hormonální terapie napomáhá zabránit recidivujícím infekcím urinárního traktu a zlepšuje stav inkontinence močí (Cardozo a Kelleher, 1994). V dalších studiích je navrhována hormonální terapie doplněná alfaadrenergními agonisty, prostředky blokujícími beta-adrenergní receptor, sloučeninami blokujícími cholinergní receptor a léčivy stimulujícími cholinergní receptor (Barhiery, 9194; Brandeis a Resnick, 1992).
Normální močový měchýř se plní fyziologickou rychlostí určovanou funkcí ledvin a v měchýři se může hromadit velký objem moči. Tento jev lze přičíst fyzikálním vlastnostem měchýře a rovněž neurálnímu inhibičnímu systému. Tento inhibiční mechanismus může zahrnovat inhibici parasympatické aktivity nebo zvýšení sympatického tonu pro vyvolání uvolnění detrusoru a umožnění plnění měchýře. Během plnění jsou výstupní hrdlo měchýře a uretra staženy aby se zabránilo výtoku. Vyprázdňování nebo močení je charakterizováno uvolněním výstupního hrdla a uretry a následnou kontrakcí detrusorového svalu. Tento proces začíná znovu když měchýř je vyprázdněn, detrusor se uvolní a výstupní hrdlo a uretra jsou staženy, uzavírají měchýř a udržují kontinenci.
V současné době je dobře známo, že HRT (hormonální substituční terapie) jako je estrogenová terapie, zlepšuje nebo zabraňuje nežádoucín účinkům vyplývajícím ze snížení sekrece sexuálních hormonů vaječníky během menopausy. Rovněž se prokázalo, že estrogeny zlepšují náladu a psychickou pohodu
Φ Φ ΦΦΦΦ u žen v postmenopauze a také zabraňují atrofickým změnám urogenitálního traktu. U estrogenů bylo rovněž prokázáno, že ovlivňují arteriální tonus, což může napomoci vysvětlení snížení návalů tepla u žen v postmenopauze s estrogenovou terapií. Na druhé straně, byla estrogenová terapie bez námitek spojována s hyperplasií endometria a rakovinou endometria. Mnoho studií však prokázalo, že přídavek progesteronu k estrogenové HRT snižuje riziko rakoviny endometria a dokonce zlepšuje hyperplasií endometria. Nicméně progestiny nejsou bez vlastních vedlejších účinků. Progestiny mohou zesilovat prospěšné účinky estrogenů na kardiovaskulární systém. V současné době moderní HRT používají kombinace estrogenu a progestinu jako obecnou kombinaci pro většinu antikoncečních prostředků.
Jeden z nejpodnětnějších pokroků v současné biologii a medicíně je objev, že oxid dusnatý je produkován buňkami endothelia a že se zúčastňuje regulace vaskulárního tonu, srážení destiček, neurotransmise a imunoaktivace (Furchgott a Zawadski, 1980; Moncada, Palmer a Higgs, 1991; Ignarro, 1991). Oxid dusnatý je důležitý mediátor uvolnění hladkého svalstva (Montada, Palmer a Higgs, 1991) a dříve byl nazýván EDRF (relaxační faktor odvozený od endothelinu) (Furchgott a Zawadski, 1980; Moncada, Palmer a Higgs, 1991). Oxid dusnatý se syntetizuje oxidační deaminací guanidinového dusíku L-argininu nejméně třemi různými isoformami flavinobsahujícího enzymu, synthasy oxidu dusnatého (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Ukázalo se, že syntéza oxidu dusnatého je kompetitivně inhibována analogy L-argininu; methylesterem NG-nitro-L-argininu (L-NAME), NG-monoethy1-L-argininem (LMMA), N-iminoethy1-L-ornithinem (L-NIO), L-monomethy1-L-argininem (L-NNMA) a L-NG-methylargininem (LNMA) a Nw-nitro-L-argininem (L-NA).
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ··
4« 4 4 · 4 4 4 4 · « 444 « 4 4 4 4 44 •444444 · 444 « 4 « « 4 444 4 4 4
44444 44 · 4· ··
Oxid dusnatý zvyšuje hladiny cGMP (1,4,5-cyklický guanosin-monofosfat) ve vaskulárním hladkém svalu za vzniku relaxace a redukuje tonus krevních destiček (Moncada, Palmer a Higgs, 1991). Oxid dusnatý se váže na hem a tak aktivuje rozpustnou guanylatcyklasu (Ignarro, 1991) ke zvýšení buněčného obsahu cGMP. Dlouho se již uznává, že nitrovasodilatátory, jako je nitroprusid a nitroglycerin, inhibují kontrakt i 1 i tu vaskulárního hladkého svalu a poskytují tak jeho relaxaci nebo snížení vaskulárního tonu. Tyto prostředky se proto od roku 1980 používají jako vasodilatátory. Nicméně teprve v současné době byl vysvětlen mechanismus účinku těchto sloučenin. Nitrovasodilatátory jsou nyní klasifikovány jako donory oxidu dusnatého protože při metabolizaci nebo spontánně uvolňují oxid dusnatý (Moncada, Palmer a Higgs, 1991). Dlouhodobé užívaní nitrovasodilatátorů lze pokládat za substituční terapii selhávajícího fyziologického mechanismu. Oxid dusnatý je také produkován makrofágy a dalšími imunitními buňkami.
Existují podstatné důkazy z pokusů na zvířatech, že nedostatek oxidu dusnatého přispívá k pathogenesi mnoha chorob, zahrnujících hypertensi, aterosklerosu a diabetes (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Existuje mnoho současných studií prokazujících, že inhibice synthasy oxidu dusnatého výrazně zvyšuje krevní tlak.
Oxid dusnatý také může být zahrnut v akomodaci močového měchýře během plnění nebo relaxaci hrdla měchýře a uretry během vyprazdňování. Měchýř je inervován neadrenergními a necholinergními nervy (NANC) a předpokládá se, že oxid dusnatý působí v těchto typech nervů jako přenašeč (Ehren a sp., 1994; Andersson a Persson, 1994; Smet a sp., 1994; Lee a sp., 1994).
• 00 0 0 0 0 0
0 ·
Je známo, že nervy obsahující oxid dusnatý jsou lokalizovány ve větší míře v oblasti výstupu a uretry než v detrusoru (Andersson a Persson, 1994; Lee a sp., 1994). Nicméně zda je oxid dusnatý zahrnut v procesu vyprazdňování relaxací uretry a močového hrdla nebo v procesu plnění měchýře relaxací detrusoru není jasné. Bylo proto provedeno několik studií zabývajících se účinky donorů oxidu dusnatého na bud uretru a močové hrdlo nebo na detrusorový sval.
Podstata vynálezu
Ze studií autorů vynálezu vyplývá, že donory oxidu dusnatého účinně uvolňují detrusorový sval (viz níže). Čtyři další studie se týkají dělohy; z tkání děložního hrdla a cév vyplynulo, že steroidní hormony řídí syntézu oxidu dusnatého, uvolňování a efektorový systém oxidu dusnatého (Chwalisz a Garfield, 1994). Autoři vynálezu objevili, že substrát oxidu dusnatého, donory oxidu dusnatého nebo oba, v kombinaci se steroidními hormony (estrogenem a/nebo progesteronem) jsou vhodné pro léčení a prevenci močové nebo uretrální inkont inence.
Předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu léčení a prevence inkontinence moči pomocí substrátu oxidu dusnatého a/nebo donoru u savců například u můžů a žen a zejména netěhotných samic savců.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu léčení a prevence inkontinence moči pomocí substrátu oxidu dusnatého a/nebo donoru u těhotných samic nebo samic savců po porodu.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu léčení a prevence inkontinence moči pomocí substrátu oxidu dusnatého ·« ·· » 9 9 « ► 9 9 9 • · ··· ·· ···· a/nebo donoru, ve kterém se použije estrogenní prostředek v kombinaci se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem u inkontinence moči jak netěhotných tak těhotných samic savců.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu léčení a prevence inkontinence moči pomocí substrátu oxidu dusnatého a/nebo donoru, ve kterém se použije částečně estrogenní prostředek (například raloxifen) v kombinaci se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem u inkontinence moči jak netěhotných tak těhotných samic savců.
Podle dalšího předmětu vynálezu se pro léčení a prevenci inkontinence moči samic savců použije prostředek s gestagenními účinky v kombinaci se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého.
Podle dalšího předmětu vynálezu se pro léčení a prevenci inkontinence moči samic savců použije estrogen a progestin v kombinaci se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu léčení a prevence inkontinence moči pomocí substrátu oxidu dusnatého a/nebo substrátu oxidu dusnatého samotného nebo v kombinaci s estrogenním prostředkem a/nebo prostředkem s gestagenními účinky a s doplněním nebo bez doplnění alfaadrenergním agonistou, prostředkem blokujícím beta-adrenergní receptor, sloučeninou blokující cholinergní receptor nebo léčivem stimulujícím cholinergní receptor.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí farmaceutických kompozic vhodným pro použití způsobů podle vynálezu v praxi. Cíle a výhody vynálezu budou pracovníkům z oboru zřejmější z • ·· ·· ···· ·· ·· ··· · · ····· • ··· · · · · · ·· ······· · ···· · • · · · · · · · · »·· ·· 9· 9 ·· 99 následujícího popisu a z připojených patentových nároků.
Z hlediska způsobu, se tedy vynález týká způsobu léčení inkontinence moči savce, například netěhotné nebo těhotné samice savce, který zahrnuje podávání individuu vykazujícímu tyto symptomy substrát oxidu dusnatého nebo donor oxidu dusnatého nebo oba, samotný nebo v kombinaci s estrogenem nebo progestinem nebo s oběma, s doplněním nebo bez doplnění o alfa-adrenergního agonistu, prostředek blokující beta adrenergní receptor, sloučeninu blokující cholinergní receptor nebo léčivo stimulující cholinergní receptor, kde všechny složky jsou v množstvích účinných pro zlepšení uvedených symptomů; obvykle, množství substrátu synthasy oxidu dusnatého a donoru oxidu dusnatého nebo obou je v množství účinném ke zvýšení močové kontinence zvýšením hladiny cirkulujícího L-argininu v krvi žen, kterým se kompozice podává, o nejméně 10 až 500 pmol nad obvyklou cirkulující 50 až 1000 pmolární hladinu, nebo zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až 100 μΜ (mikromolární), množství estrogenu je bioekvivalentní asi 2 mg estradiolu na den (například Progynova, Schering), množství částečného estrogenu je bioekvivalentní asi 1-200 mg raloxifenu denně, a množství podávaného prostředku s gestagenními účinky je bioekvivalentní 50-300 mg injekčně podávaného progesteronu.
Z hlediska produktu se vynález týká farmaceutické kompozice obsahují nejméně jednu složku ze skupiny zahrnující substrát synthasy oxidu dusnatého (L-arginin) a donor oxidu dusnatého (například nitroprusid sodný nebo glyceryltrinitrat), samotnou nebo v další kombinaci s jedním nebo více estrogenem/progestinem s doplněním nebo bez doplnění alfa-adrenergním agonistou, prostředkem blokujícím beta8 ·· ···· • · · • *
• · • ·· • ·· ·· · · · • · · ·· adrenergní receptor, sloučeninou blokující cholinergni receptor nebo léčivy s cholinergni stimulací, přičemž množství substrátu synthasy oxidu dusnatého nebo donoru oxidu dusnatého v dávkové jednotce je ekvivalentní bud zvýšení krevní hladiny cirkulujícího L-argininu o nejméně 10 až 500 pmol nad obvyklou cirkulující 50 až 1000 pmolární hladinu nebo zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi lOnM až 100 μΜ, množství estrogenu je bioekvivalentní asi 2 mg estradiolu (například Progynova, Schering), množství částečného estrogenu je bioekvivalentní asi 1-200 mg raloxifenu na den, množství progesteronu je bioekvivalentní 50 až 300 mg injekčně podaného progesteronu a množství doplňujícího alfa-adrenergního agonisty, prostředku blokujícího beta-receptor, sloučeniny blokující cholinergni receptor nebo léčiva cholinergně stimulujícího je jak je uvedeno níže.
Způsoby podle vynálezu léčí inkontinenci moči samic v menopauze/ v postmenopauze, netěhotných nebo těhotných a/nebo po porodu, u kterých se projevují uvedené symptomy.
Protože tyto stavy, menopauza/postmenopauza, těhotenství nebo období po porodu vyvolávají subnormální syntézu oxidu dusnatého, tak jak substráty synthasy oxidu dusnatého, například L-arginin tak donory oxidu dusnatého například nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrat, SIN-1, isosorbiddinitrat a diethylentriamin/NO (DETA/NO) jsou vhodné pro zlepšení uvedených symptomů a podle jednoho aspektu tohoto způsobu podle vynálezu se použije kombinace obou.
Přídavného účinku lze docílit současným podáváním estrogenního prostředku se substrátem oxidu dusnatého/nebo donorem oxidu dusnatého. V případě savce samičího pohlaví lze estrogen podávat současně s progestinem nebo místo něho
9999 • 9 99
9 9
9 99
999
9 9
9
9 99 progestin. Progestin lze také podávat samostatně.
Dodatečného účinku se docílí, když substrát oxidu dusnatého nebo donor oxidu dusnatého se podává bud s estrogenera nebo progestinem doplněným jedním ze skupiny zahrnující alfa-adrenergního agonistu, prostředek blokující beta-receptor, prostředek blokující cholinergní receptor nebo cholinergně stimulující léčivo.
Podle uvedených aspektů způsobu podle vynálezu a aspektů týkajících se farmaceutických kompozic se tedy používají substrát oxidu dusnatého a donor oxidu dusnatého a to jednotlivě nebo společně a případně jedna nebo více složek zahrnujících například estrogen (například Progynova, Schering) , nebo progestin (například progesteron nebo norgestrel), s nebo bez jedné z následující složky: alfaadrenergní agonista, prostředek blokující beta-receptor, sloučenina blokující cholinergní receptor, nebo cholinergně stimulující léčivo.
Příklady dávkových rozmezí typických NO-substrátů a NO-donorů (per os nebo transdermálně) jsou následující:
celková dávka:
L-arginin nitroprusid sodný nitroglycerin ni troglycerin i sosorbidmononi trat isosorbiddinitrat
500 mg- 10 g p.o. rozmezí 500-2000 pg/kg/den p.o.
0,5-10 mg p.o.
0,1-10 mg/24 hodin transdermálně
10-100 mg/den p.o. 10-100 mg/den p.o.
Tyto donory oxidu dusnatého (například nitroglycerin) lze
44 «
4444
444 4 4 4 výhodně podávat trandermálně pomocí náplastí (například Deponit 5/10/T [Schwarz Pharma], Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10 [Ciba]), orálně (například Corangin [Ciba], Nitrolingual forte nebo mitte [Pohl],) atd.
Příklady kombinací účinných složek, které lze podávat současně se substrátem oxidu dusnatého a/nebo donorem oxidu dusnatého jsou následující estrogeny a progestiny s typickými rozmezími dávek pro orální podání účinných látek estrogenového a progesteronového typu se substrátem nebo donorem oxidu dusnatého:
Estrogeny: denní dávka ekvivalentní asi 1-2 mg denně estradiolu, například Premarin, Wyeth-Ayerst, 0,625 mg/den; estradiolvalerat, 50 pg/den transdermálně; vaginální estradiolové krémy, 1,25 mg/den a vaginální estradiolové kroužky, 0,2 mg/den a přirozeně se vyskytující estrogeny používané v hormonální susbstituční terapii které jsou běžně dostupné.
Částeční agonisté estrogenu (částečné estrogeny): denní dávka bioekvivalentní asi 1-200 mg denně, například raloxifenu, ([6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzothienyl][4-[2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]-methanon-hydrochlorid), tamoxifenu, ((Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(1,2-di feny1-1-buteny1)f enoxy]ethanamin) nafodixinu, (1-[2-[4(3,4-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-1naftaliny1)fenoxy]ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid), Mer-25,(a[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-4-methoxy-a-f eny1benzenethanol) a centchromanu ((3R-trans)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl7-methoxy-3-f eny1-4-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]f eny1]-2H-1benzopyran).
Progestiny: denní dávka bioekvivalentní 50-300 mg
9 9
9 9 • 99 9 ·
9 9
9 9 9 • ·· • 9 9 9 9
9999 · 9 « 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99« «9 9« 9 ·Μ· progesteronu/den například injekční suspense medroxyprogesteronacetatu zajišťující týdenní dávku 100-1000 mg nebo tablety nebo dražé zajišťující orální dávku 5-100 mg/den, injekční roztok hydroxyprogesteronu kapronatu zajišťující týdenní dávku 250-500 mg; tablety, tobolky nebo dražé norethindronacetatu zajišťující denní dávku 5-20 mg.
Příklady kombinací estrogenu a progestinů jsou uvedeny níže:
produkt
Climaval (Sandoz) Progynova (Schering) Harmogen (Abbot) Hormonin (Shire)
Premarin (Wyeth-Ayerst) složení estradiolvalerat estradiolvalerat piperazinestron estradiol + estron + estriol konjugované koňské estrogeny dávka(mg/den) nebo 2 1 nebo 2 1,05 nebo 2,5 0,6
0,625, 1,25 nebo 2,5
Obchodně jsou dostupné kombinace ve formě kalendářních balení určené pro hormonální substituční terapii které zahrnují Estrapak, Prempak-C , Trisequens , Trisequens forte a Cycloprogynova. Dále jsou uvedeny příklady složení těchto produktů:
estradiol 50 mg/den (28 dní, 8 náplastí) konjugované koňské estrogeny 0,625 mg/den (28 dní) estradiolvalerat 2 mg/den (11 dní) estradiolvalerat 2 mg/den norgestrel 0,5 mg/den (10 dní) ·· φφ ► Φ Φ 4
Φ ΦΦ
ΦΦΦΦ 4
Φ · φφφφ norgestrel 0,15 mg/den (12 dni) konjugované koňské estrogeny 1,25 mg/den (28 dní) norgestrel 0,15 mg/den (12 dní) estradiol 2 mg/den + estriol 1 mg/den (22 dní) norethisteronacetat 1 mg/den (10 dní) estradiol 1 mg/den + estriol 0,5 mg/den (6 dní) estradiol 4 mg/den + estriol 2 mg/den (21 dní) norethisteronacetat 1 mg/den (10 dní) estradiol 1 mg/den + estriol 0,5 mg/den (6 dní) estradiolvalerat 1 mg/den (21 dní) levonorgestrel 0,25 mg/den (10 dní) estradiolvalerat 2 mg/den (21 dní) levonorgestrel 0,5 mg/den (10 dní).
Denní dávky gestagenů užívaných 12 dní měsíčně pacienty kterým jsou orálně nebo transdermálně podávány estrogeny:
norethisteron 0,7-2,5 mg/den medroxyprogesteronacetat 10 mg/den norgestrel 150 pg/den dydrogesteron 10-20 mg/den
Typické příklady dávek přídavných prostředků zahrnují níže uvedené, přičemž jiná bioekvivalentní množství analogů těchto prostředků se stanoví obvyklým způsobem:
agonisté alfa-adrenergního receptorů:
• 4
4 4
444 4 4
4 4 4 4
4 4 4
44 44
4···
44
4 4 4 4
4 4 44
4 444 4 4
4 4 4
44 44 fenylpropanolamin 25-100 mg/den fenylefrin 5-15 mg/den prostředky blokující beta-receptor:
propranolol 20-120 mg/den befaxolol 10-40 mg/den acebutolol 400 mg/den atenolol 50-100 mg/den bisoprolol 5-10 mg/den sloučeniny blokující cholinergní receptor:
benztropin 0,5-1 mg/den biperiden 3-6 mg/den propanthelin 30-120 mg/den léčiva s cholinergní stimulací:
bethanechol 30-120 mg/den.
V každé z těchto čtyř předcházejících kategoriích je dobře známo mnoho dalších příkladů sloučenin které lze použít podle vynálezu.
Farmakologicky účinné složky použité podle vynálezu lze podávat ve směsi s obvyklými přísadami, t.j. farmaceuticky přijatelnými tekutými, polotekutými nebo pevnými organickými nebo anorganickými nosiči vhodnými například pro parenterální nebo enterální aplikaci a které nežádoucím způsobem nereagují s účinnou složkou po jejím smísení. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, vodu, solné roztoky, alkoholy, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktosu, škroby, stearan hořečnatý, talek , kyselinu křemičitou, viskózní parafin, vonný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerithritolové estery mastných kyselin, hydroxymehylcelulosu,, polyvinylpyrrolidon, atd.
Tyto farmaceutické přípravky lze sterilizovat a je-li to žádoucí mísit s pomocnými složkami například kluznými látkami, konzervačními látkami, stabilizátory, smáčecími prostředky, emulgátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvícími a ovlivňujícími chuť a /nebo aromatizujícími substancemi a podobně, které nežádoucím způsobem nereagují s účinnými sloučeninami.
Pro parenterální aplikaci jsou zvláště vhodné roztoky, zejména olejové nebo vodné roztoky, rovněž jako suspenze, emulze, nebo implanty zahrnující čípky, trasdermální náplasti, a vaginální gely, krémy a pěny. Výhodnou jednotkou dávek jsou ampule.
Ve výhodném provedení, kompozice podle vynálezu je formulována pro požití.
Pro enterální aplikaci jsou zvláště vhodné jednodávkové formy, například tablety, dražé, nebo tobolky obsahující talek a /nebo glycid jako nosič nebo pojivo nebo podobně, nosičem je výhodně laktosa a/nebo kukuřičný škrob a nebo/ bramborový škrob; částice pevných látek, například granule; a tekutiny a polotekuté přípravky například sirupy, tinktury nebo podobně, ve kterých se používá oslazené vehikulum. Také lze formulovat kompozice s řízeným uvolňováním, které zahrnují přípravky, kde účinná složka je chráněna různě degradovatelnými potahy, • · · · · · • ·· ·· ·· · například formou mikrozapouzdření, vícenásobných potahů atd.
Pro orální podání jsou mezi jinými vhodné tablety, dražé, tobolky, pilulky, granule, suspenze nebo roztoky. Každá dávková jednotka například polévková lžíce tekutiny nebo jedna tableta nebo dražé obsahuje například 5-5000 mg každé účinné složky.
Roztoky pro parenterální podání obsahují například 0,01-1 % účinné složky ve vodném nebo alkoholickém roztoku.
Substrát oxidu dusnatého a/nebo donor lze podávat ve směsi s estrogenem a /nebo gestagenním prostředkem a/nebo nějakou další volitelnou aktivní složkou nebo v oddělené dávkové formě podávané během dne bud současně s dalšími prostředky nebo v jiných časových intervalech toho dne.
Kombinace účinných složek se výhodně podává nejméně jednou denně (pokud není podávána v dávkové formě s kontinuálním přenosem účinných látek) a ještě výhodněji několikrát denně například v 2 až 6 rozdělených dávkách. Obvyklá dávka je asi 0,5 až 1000 mg každé účinné složky, i když některé méně aktivní účinné složky například L-arginin, vyžadují podávání mnohem vyšších dávek, například 500 až 10000 mg a jiné například nitroprusid sodný se musí podávat v dávkách nižších například 500-2000 pg/kg/den.
Obvyklé dávky pro orálně podávaný nitroglycerin jsou 2,6 mg 2 x denně; sublingválně 0,8 mg 1-4 x denně; a transdermálně 0,2-0,5 mh/hodina. Protože hodnoty LD50 většiny těchto účinných složek jsou v oboru známé, je možné začít v oblasti nižších dávek a dávky zvyšovat až do dosažení pozitivního účinku nebo vyšší dávky nasadit na počátku, například v krizových stavech a dávky pak snižovat po dosažení zmírnění
6 • ·· ·· ···· ·· · · · · ···· · · A * A ·< · 0 · · · · • · · · · ♦ ··· ·· · · * ·· ·· • · <
• 9 9 • · · · <
• · «
9 9 9 daných symptomů. Kombinace těchto složek se mohou používat bud kontinuálním způsobem nebo sekvenčním způsobem.
U člověka jak L-arginin tak progesteron (nebo bioekvivalent jiného progestinu) se mají podávat v dávkách produkujících hladiny v krevní plasmě 50-5000 μιηοΐ L-argininu, 30-100 nmol progesteronu a 500 až 1000 nmol estradiolu.
Popis obrázků na připojených nákresech
Různé další předměty, rysy a průvodní výhody vynálezu budou zřejmější a pochopitelnější při porovnání s připojenými nákresy, na kterých v obdobných souřadnicích jsou uvedeny stejné nebo podobné závislosti z několika pohledů a na kterých:
obrázek 1: znázorňuje účinky nitroprusidu sodného (SNP) (ΙΟ-3 M) na kontrakce dertusorového svalu krysy po stimulaci svalu methylcholinem (MC v koncentraci 106 a 10-5 M);
obrázek 2: obrázek 2 znázorňuje podobné údaje jako obrázek 1;
obrázek 3: znázorňuje účinky DETA/NO (diethylentriamin/ NO), sloučeniny s účinky donoru oxidu dusnatého na spontánní kontrakce krysího detrusorového svalu.
Podrobný popis vynálezu
V pokusech, jejichž výsledky jsou znázorněny na obrázku 1, byl detrusorový sval močového měchýře krysy získán z >999 ovariektomizovaných a normálních nebřezích zvířat. Tkáně byly suspendovány ve svalových lázních pro záznam kontrakt i 1 i ty in vitro a do lázní byla přidána léčiva pro hodnocení jejich účinků na mechanické jevy. V pokusech znázorněných na obrázcích 1 a 2 byl ke vzorkům měchýře přidán methylcholin (MC v koncentraci 106 M a ÍO5 M k vyvolání prekontrakce a potom byl do lázně přidán donor oxidu dusnatého, nitroprusid sodný (SNP v koncentraci ΙΟ-3 M). SNP vyvolal bezprostřední a významné snížení kontrakt i 1 i ty. Relaxační odezva byla přechodná, typická pro SNP při tomto zpracování. Podobné údaje byly získány z 16 dalších proužků tkání suspendovaných in vitro a zpracovaných se SNP.
Při pokusu, jehož výsledky jsou znázorněny na obrázku 3, se použily tkáně se spontánní kontrakcí in vitro. Po přídavku DETA/NO, donoru oxidu dusnatého, spontánní kontrakce náhle zmizely a neobjevily se během zaznamenávaného období asi 30 minut. Z tkání asi 16 krys byly získány podobné výsledky.
Kromě toho u tkání ovariektomizovaných krys ošetřených estrogenem byly zjištěny výraznější výsledky než u neošetřených ovariektomizovaných krys (n = 8).
Z těchto výsledků lze vyvodit, že oxid dusnatý má výrazný relaxační účinek na krysí detrusorový sval. Protože L-arginin je substrát oxidu dusnatého lze vyvodit závěr, že substráty oxidu dusnatého mají rovněž relaxační účinek na detrusorový sval. Dále, protože účinky oxidu dusnatého jsou mnohem větší po ošetření krys estrogenem lze usoudit, že estrogen a donor oxidu dusnatého nebo substrát oxidu dusnatého mohou mít výraznější účinky při spojení substrátu oxidu dusnatého nebo donoru s estrogenem. Dále, protože estrogen a progesteron často mají synergistický účinek, lze dále usoudit že prospěšné budou kombinace estrogenu a/nebo progesteronu. Z relaxace • · · • 4 ·«· · • · • · « detrusorového svalu donory oxidu dusnatého vyplývá, že oxid dusnatý může být zahrnut v procesu relaxace během plnící fáze funkce močového měchýře. Proto donory oxidu dusnatého a/nebo substráty, samotné nebo v kombinaci se steroidy budou účinně působit při inkontinenci moči. Dále, protože močový měchýř je inervován adrenergními a cholinergními nervy, k léčení inkontinence budou vhodné také kombinace s alfa-adrenergními agonisty, prostředky blokujícími beta-receptor, s cholinergně blokujícími sloučeninami nebo cholinergně stimulujícími léčivy.
Bez dalšího podrobného výkladu lze předpokládat, že zkušený pracovník podle předcházejícího popisu bude schopen využít vynález v nejvyšším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou proto míněna jako ilustrativní a neomezují v žádném případě a jakkoli patentové nároky.
V předcházejícím textu i v následujících příkladech jsou všechny teplotní údaje nekorigované ve stupních Celsia; a pokud není uvedeno jinak všechny díly a procenta jsou hmotnostní.
Všechny přihlášky, patenty a publikace citované výše v textu a níže v textu jsou plně odkazem uvedeny v příloze.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Léčení inkontinence moči
Netěhotné ženě (asi 60 let; 50-90 kg) vykazující známky menopauzálních nebo postmenopauzálních symptomů zahrnujících amenorrhoeu a inkontinenci moči se podává L-arginin v dávce 0,5 až 20 g L-argininu denně per os, kde dávka se rozdělí • Φ φ·φ φ φ · • ΦΦΦ • φ • · 4 na tří subdávky, až do zlepšení symptomů. Pak se jí podává 0,5 až 5 g L-argininu denně.
Příklad 2
Léčení inkontinence moči
Ženě srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává transdermálně 5-10 mg nitroglycerinu. denně.
Příklad 3
Léčení inkontinence moči
Ženě srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává orálně 2 x 2,5 mg nitroglycerinu denně.
Příklad 4
Léčení inkontinence moči
Ženě srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává denně 0,5 až 20 g L-argininu v kombinaci s estrogenem (například estradiolvaleratem) 1-2 mg denně.
Příklad 5
Léčení inkontinence moči
Zené srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává transdermálně denně 2 x 5 mg nitroglycerinu v kombinaci s částečným agonistou estrogenu (například raloxifenem) v dávce 100 mg denně.
Příklad 6
Léčení inkontinence moči
Zené srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává denně 0,5 až 20 g L-argininu v v kombinaci s částečným agonistou estrogenu (například raloxifenem) v dávce 100 mg denně.
Příklad 7
Léčení inkontinence moči
Ženě srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává denně 2 x 2,5 mg nitroglycerinu s progestinem (například norgestrelem) v dávce 150 pg denně.
Příklad 8
Léčení inkontinence moči
Ženě srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává denně 0,5 až 20 g L-argininu a/nebo donoru oxidu dusnatého (například nitroglycerin, 2 x 2,5 mg) denně, s a nebo bez jedné ze složek zahrnujících estrogen (například estradiolvalerat v dávce 1-2 mg denně) nebo progestin (například norgestrel v dávce 150 mg denně). Tyto sexuální steroidy se podávají bud kontinuálně s L-argininem a/nebo donorem oxidu dusnatého nebo sekvenčně, - progestiny se podávají pouze 6-12 dní v měsíci.
Příklad 9
Léčení inkontinence moči
Ženě srovnatelné s ženou v příkladu 1 a vykazující stejné symptomy, se podává L-arginin (0,5 až 20 g denně) a/nebo donor oxidu dusnatého (například nitroglycerin, 2 x 2,5 mg) • · · · fc · denně, s a nebo bez jedné nebo více složkami zahrnujícími estrogen (například estradiolvalerat v dávce 1-2 mg denně), nebo progesteron (například norgestrel v dávce 150 mg denně), alfa-adrenergního agonistů (například fenylpropanolamin v dávce 25 až 100 mg denně), prostředek blokující beta-receptor (například propranolol v dávce 20-120 mg denně), sloučeninu blokující cholinergní receptor (například propanthelin v dávce 30-120 mg denně) nebo cholinergně stimulující léčivo (například bethanochol v dávce 30-120 mg denně).
Z předcházejícího popisu zkušený pracovník může snadno zjistit nezbytné charakteristiky tohoto vynálezu, a bez odchylek od obsahu a patentových nároků může činit různé změny a modifikace vynálezu pro přizpůsobení různým použitím a podmínkám.
Odkazy
1. Barbieri R.L., The bladder in menopause: Lower urinary tract dysfunction during the climacteric. Curr.Problems
Obstet.Gynecol.Fertil. 1994; 17(6): 196-228.
2. Eli G, a Bergman A., Estrogen effects on urethra: beneficial effects in women with genuine stress incontinence. Obstet. Gynecol. 1993; 48(7): 509-517.
3. Sartori M.G. , Baracat E.C., Girad M.J., Gonccalves W.J., Sartori J.P., de Lima G.R., Menopausal genuine stress urinary incontinence treated with conjugated estrogen plus progesterons. Int.J.Gynecol.Obstet. 1995; 49(2): 165-169.
4. Cardozo L.D. a Kelleher C.J., Sex hormones, the menopause and urinary problems. Gynecol.Endocrinol. 1995;
444·
4 • · · • 444 • 4 · • 4 4 · · *4
4
4
44
4 4 4 *
9(1): 75-84.
5. Cardozo L. a Kelleher C., Sex hormones and the female lower urinary tract. Physiotherapy 1994; 80: 135-138.
6. Brandeis G.H. a Resnick N.M., Pharmacotherapy of urinary incontinence in the elderly. Drug Therapy 1992; 22: 93-102.
7. Furchgott R.F. a Zawadzki J.V., The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nátuře 1980; 288: 373-376.
8. Moncada S., Palmer R.M.G. a Higgs E.A. , Nitric oxid; physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol.Rev. 1991; 43: 109-142.
9. Ignarro L.J., Physiological significance of Nitric oxide. Seminars of Perinatology 1991; 15: 20-26.
10. Ehren I., Adolfsson J. a Wilund N.P., Nitric oxide synthasa activity in human urogenital tract. Urol.Res. 1994; 22: 287-290.
11. Andersson K.E. a Persson Κ., Nitric oxide synthasa and nitric oxide mediated effects in lowery urinary tract smooth muscles. World J.Urol. 1994; 12: 274-280.
12. Smet P.J., Edyvane K.A., Jonavicius J., Marshall V.R., Distribution of NADPH-diaphosphorase-positive nerveš supplying the human urinary bladder. J.Autonomie Nervous System 1994; 47: 109-113.
·· ····
13. Lee J.G., Wein A.J., Levin R.M., Comparative pharmacology of the male and female rabbit bladder neck and urethra: Involvement of nitric oxide. Pharmacology.
14. Chwalisz K. a Garfield R.E. , Role of progesterone during pregnancy: Models of parturition and preeclampsia. Z.Geburtsh.u.Perinat. 198: 170-180.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití (a) substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou, a případně (b) estrogen k výrobě (a) jedné nebo více složek zahrnujících progestin, a částečného agonistu estrogenu léčiva močové inkontinence u savců samičího pohlaví.
    Použití dusnatého substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu nebo obou, a případně (b) jedné nebo více složek zahrnujících progestin, estrogen a částečného agonistu estrogenu, podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy.
    3. Použití (a) substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou, ···· • · · * • · ··
    999 9 ·
    9 · · ·· · 9
    4* a případně (b) jedné nebo více složek zahrnujících progestin, estrogen a částečného agonistu estrogenu, podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy podrobující se léčbě substituční hormonální terapií nebo kandidující na takovou léčbu.
    4.
    nároku 1, ženy.
    Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého podle k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné
    5. Použití (a) dusnatého substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu nebo obou, a případně (b) jedné nebo více složek zahrnujících progestin, estrogen a částečného agonistu estrogenu, podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u těhotné ženy nebo ženy po porodu.
    6. Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u savců samičího pohlaví, kde substrátem oxidu dusnatého je L-arginin.
    7. Použití donoru oxidu dusnatého podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy.
    ···· . ... . · · · ·· : ......:
    26 “ ..··.· «······ ·· ··
    8. Použití donoru oxidu dusnatého podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u savců samičího pohlaví, kde donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrat, SIN-1, isosorbidmononitrat nebo isosorbiddinitrat.
    9. Použití donoru oxidu dusnatého podle nároku 8, k výrobě léčiva močové inkontinence u savců samičího pohlaví pro transdermální podávání.
    10. Použití donoru oxidu dusnatého podle nároku 8, k výrobě léčiva močové inkontinence u savců samičího pohlaví pro orální podávání.
    11. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s estrogenem podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy.
    12. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s estrogenem podle nároku 11, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy, kde estrogenem je estradiolvalerat, konjugované koňské estrogeny, 17β-estradiol, estron nebo estriol.
    13. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s částečným estrogenovým agonistou podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy.
    14. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s částečným estrogenovým agonistou podle nároku
    13, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy, kde částečným estrogenovým agonistou je raloxifen, centchroman
    44 ·· • · 4 4
    4 4 4 4 nebo tamoxifen.
    15. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s progestinem podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy.
    16. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s pregestinem podle nároku 15, k výrobě léčiva močové inkontinence u netěhotné ženy, kde progestinem je progesteron, dydrogesteron, medroxyprogesteron, norethisteron, levonorgestrel, norgestrel, gestoden nebo drospirenon.
    17. Použití souběžné hormonální substituce estrogenu nebo progestinu podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence pro kontinuální podávání u netěhotné ženy.
    18. Použití souběžné hormonální substituce estrogenu nebo progestinu podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence pro sekvenční podávání u netěhotné ženy.
    19. Použití substrátu nebo donoru oxidu dusnatého v kombinaci s jednou nebo více složkami zahrnujícími α-adrenergního agonistů, prostředek blokující β-receptor, cholinergně blokující sloučeninu nebo cholinergně stimulující léčivo podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence u ženy.
    20. Použití estrogenu a/nebo progestinu s a-adrenergním agonistou, prostředkem blokujícím β-receptor, cholinergně blokující sloučeninou nebo cholinergně stimulujícím léčivem podle nároku 19, k výrobě léčiva močové inkontinence u savce.
    ····
    21. Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou podle nároku 1, k výrobě léčiva močové inkontinence, pro zvýšení hladiny cirkulujícího L-argininu na nejméně asi 50 až 5000 mikromolární hladinu nad obvyklou cirkulující 50 až 1000 mikromolární hladinou nebo pro zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až
    100 μΜ.
    22. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje směs účinných množství (a) substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou, a (c) jednu nebo více ze složek zahrnujících a-adrenergního agonistu, prostředek blokující β-receptor, cholinergně blokující sloučeninu nebo cholinergně stimulující léčivo, a případně, (b) estrogen, progestin nebo oba.
    23. Kompozice podle nároku 22, vyznačuj ící se t í m, že (a) zahrnuje substrát synthasy oxidu dusnatého.
    24. Kompozice podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, že substrát synthasy oxidu dusnatého je L-arginin.
    25. Kompozice podle nároku 22,vyznačuj ící se t í m, že (a) zahrnuje donor oxidu dusnatého.
    26. Kompozice podle nároku 25, vyznačuj íc í se t í m, že donorem oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerin, glyceryltrinitrat, SIN-1, isosorbidmononitrat nebo isosorbiddinitrat.
    27. Kompozice podle nároku 22, vyznačuj ící že tím, že (b) zahrnuje estrogen, kterým je estradiolvalerat.
    28. Kompozice podle nároku 22, vyznačuj ící se t i m, že (b) zahrnuje progestin, kterým je levonorgestrel.
    29. Kompozice podle nároku 22, vyznačuj ící se t í m, že množství (a), (c) a případně (b) je účinné ke zlepšení symptomů inkontinence moči v menopauze a v postmenopauze samic savců.
    30. Kompozice podle nároku 22, vyznačuj ící se t í m, že účinné množství (a) zahrnuje množství substrátu synthasy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého nebo obou účinné ke zvýšení hladiny cirkulujícího L-argininu v krvi na nejméně asi 50 až 5000 mikromolární nad obvyklou cirkulující 50 až 1000 μιηοΙύΓηί hladinu nebo zvýšení hladin donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až 100 μπιοΙύΓηί, a účinné množství (b) zahrnuje množství estrogenu ekvivalentní 1 až
  2. 2 mg estradiolu, množství progestinu bioekvivalentní 50 až 300 mg injekčně podaného progesteronu, nebo obou.
    «5Γ
CZ982243A 1996-01-18 1997-01-21 Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého a farmaceutická kompozice s obsahem takového substrátu a/nebo donoru CZ224398A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/588,586 US5789442A (en) 1996-01-18 1996-01-18 Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ224398A3 true CZ224398A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=24354466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982243A CZ224398A3 (cs) 1996-01-18 1997-01-21 Použití substrátu synthasy oxidu dusnatého a/nebo donoru oxidu dusnatého a farmaceutická kompozice s obsahem takového substrátu a/nebo donoru

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5789442A (cs)
EP (1) EP0874627A1 (cs)
JP (1) JPH11512748A (cs)
KR (1) KR19990077337A (cs)
CN (1) CN1208346A (cs)
AU (1) AU721998B2 (cs)
BR (1) BR9707026A (cs)
CZ (1) CZ224398A3 (cs)
NO (1) NO983288L (cs)
NZ (1) NZ330471A (cs)
PL (1) PL327823A1 (cs)
SK (1) SK91798A3 (cs)
WO (1) WO1997025984A1 (cs)
ZA (1) ZA97458B (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997026876A1 (en) * 1996-01-29 1997-07-31 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6323211B1 (en) 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US6294517B1 (en) 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US6207713B1 (en) * 1997-09-17 2001-03-27 Eric T. Fossel Topical and oral delivery of arginine to cause beneficial effects
US7914814B2 (en) * 1997-09-17 2011-03-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of arginine of cause beneficial effects
US7629384B2 (en) * 1997-09-17 2009-12-08 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
EP1175210A4 (en) 1999-03-19 2003-07-09 Enos Pharmaceuticals Inc STRENGTHENING THE BIODAVAILABILITY OF DRUGS IN THE BRAIN
FR2794647A1 (fr) * 1999-06-11 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Compositions pharmaceutique comprenant du no ou au moins un compose capable de liberer ou d'induire la formation de no dans les cellules
IL149422A0 (en) * 1999-11-03 2002-11-10 Smith Howard J & Ass Pty Ltd Oral pharmaceutical compositions for liver therapy
US6436428B1 (en) * 2000-03-21 2002-08-20 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating urinary incontinence in females
AUPQ968700A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Intreat Pty Limited Treatment of urinary incontinence
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist/antagonist for the manufacture of a medicament for treating vaginitis
WO2002036144A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 University Of Zurich Gnrh analogues for treatment of urinary incontinence
GB0030580D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Medicare Man Consultancy Ltd Composition and method
AU2006234422B2 (en) * 2001-12-20 2008-08-21 Femmepharma Holding Company, Inc. Vaginal delivery of drugs
JP2005513080A (ja) * 2001-12-20 2005-05-12 フェムファーマ， インコーポレイテッド 薬物の膣送達
DE60302454T2 (de) 2002-04-19 2006-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonisten-verbindungen mit stickoxid-donatoren-gruppen und reaktionsfähige sauerstoffspezies-fängergruppen und ihre verwendung bei der behandlung von atemwegsstörungen
HK1079997A1 (zh) * 2002-04-26 2006-04-21 舍林股份公司 治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法
FR2842108B1 (fr) 2002-07-09 2008-05-02 Effik Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
CA2503284A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
DE60333228D1 (de) * 2002-12-02 2010-08-12 Amgen Fremont Inc Gegen den tumor nekrose faktor gerichtete antikörper und deren verwendungen
MXPA05007266A (es) * 2003-01-02 2006-01-17 Femmepharma Holding Co Inc Preparaciones farmaceuticas para tratamientos de enfermedades y trastornos del seno.
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
EP1732577B1 (en) * 2004-02-23 2013-04-10 Strategic Science & Technologies, LLC Topical delivery of l-arginine to improve body and skin appearance
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
BRPI0508612A (pt) 2004-03-10 2007-08-14 Schering Aktiengellschaft composições compreendendo drospirenona dispersa molecularmente
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US20090105336A1 (en) * 2004-04-19 2009-04-23 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow
WO2005102307A2 (en) 2004-04-19 2005-11-03 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US20110028548A1 (en) * 2004-04-19 2011-02-03 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US20060040904A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Ahmed Salah U Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
WO2007076144A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
CA2637608A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrophic vaginitis
JP5193196B2 (ja) 2006-06-02 2013-05-08 ペア ツリー ウーマンズ ヘルス ケア 萎縮性膣炎の治療の方法
EP2104489A2 (en) * 2006-12-26 2009-09-30 FemmePharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
US12138268B2 (en) 2009-06-24 2024-11-12 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
WO2010151241A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing naproxen
KR101643797B1 (ko) 2009-06-24 2016-07-28 스트러티직 사이언스 앤드 테크놀로지스, 엘엘씨 이부프로펜을 함유하는 국소 조성물
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
US20110003000A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Femmepharma Holding Company, Inc. Transvaginal Delivery of Drugs
JP2014501283A (ja) 2010-12-29 2014-01-20 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー アレルギーおよび他の適応症の処置のためのシステムおよび方法
EP4491225A3 (en) 2010-12-29 2025-03-26 Strategic Science & Technologies, LLC Treatment of erectile dysfunction and other indications
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150313956A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Napier Consulting Llc Compositions and methods for hair growth
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN113633611B (zh) * 2020-05-11 2024-08-27 鲁南制药集团股份有限公司 一种己酸羟孕酮混悬注射液及其制备方法
AU2020480974A1 (en) 2020-12-07 2023-07-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods and consumer products for detecting a metabolite

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260276A (en) * 1991-06-14 1993-11-09 Warner-Lambert Company Linear and monocyclic endothelin antagonists
GB9123967D0 (en) * 1991-11-12 1992-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
WO1993025580A1 (en) * 1992-06-18 1993-12-23 Immunopharmaceutics, Inc. Cyclic peptides that modulate endothelin activity
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5595970A (en) * 1993-07-16 1997-01-21 Schering Aktiengesellschaft Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
US5895783A (en) * 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
WO1995006466A1 (en) * 1993-09-01 1995-03-09 Koren Laboratories Pty. Limited Treatment of anorectal disorders
SK63396A3 (en) * 1993-11-16 1997-03-05 Schering Ag Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
NZ330471A (en) 2000-10-27
AU1703197A (en) 1997-08-11
WO1997025984A1 (en) 1997-07-24
EP0874627A1 (en) 1998-11-04
JPH11512748A (ja) 1999-11-02
AU721998B2 (en) 2000-07-20
BR9707026A (pt) 1999-07-20
US5789442A (en) 1998-08-04
KR19990077337A (ko) 1999-10-25
PL327823A1 (en) 1999-01-04
CN1208346A (zh) 1999-02-17
NO983288D0 (no) 1998-07-16
ZA97458B (en) 1998-07-14
US6028106A (en) 2000-02-22
SK91798A3 (en) 1999-12-10
NO983288L (no) 1998-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5789442A (en) Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US5898038A (en) Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5906987A (en) Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
US5595970A (en) Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
US5470847A (en) Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives
CA1330039C (en) Compounds having anti-progestational and anti-estrogenic activities for the treatment of hormone-dependent tumors
US5468736A (en) Hormone replacement therapy
US20010056068A1 (en) Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
CZ186196A3 (en) Anticonceptive preparation
KR20040097370A (ko) 시험관 내 수정 후 착상율의 개선
JP2004512369A (ja) 尿失禁の治療のためのｇｎｒｈアナログ
Cedars Triphasic oral contraceptives: review and comparison of various regimens
KR100729311B1 (ko) 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
WO1998040076A1 (en) Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists
CA2243245A1 (en) Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors
a CAAASAAAA 8OO
Wright Polycystic ovary syndrome
CZ360698A3 (cs) Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek
WO2003099333A1 (en) Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases
AU7183000A (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
Schneider Estrogen/Progestogen
Atabekoglu et al. Pharmacologic treatment of polycystic ovary syndrome in the reproductive years

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic