KR19990077337A - 산화질소 신타제 기질 및(또는) 산화질소 공여체로의 요실금치료법 - Google Patents

산화질소 신타제 기질 및(또는) 산화질소 공여체로의 요실금치료법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산화질소 신타제 기질 및(또는) 산화질소 공여체를 단독으로 또는 에스트로겐 제제 및(또는) 프로게스타 물질과 배합하여, 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 및(또는) 콜린 수용체 자극 약물 중 1종 이상을 보충하거나 보충하지 않고 투여함으로써, 포유동물, 예를 들면 남성 및 여성, 특히 비임신 암컷 포유동물에 있어서 요실금을 치료하고 예방하는 방법 뿐만 아니라 본 발명의 방법을 실행하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

산화질소 신타제 기질 및(또는) 산화질소 공여체로의 요실금 치료법
본 발명은 일반적으로 산화질소 신타제 기질 (예를 들면, L-아르기닌), 산화질소 공여체 또는 둘 모두를 단독으로 또는 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴 (예를 들면, 호르몬 대체 치료법 (HRT))과 배합하여, 또는 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 및(또는) 콜린 수용체 자극 약물로 보충하여, 폐경기 후 동안 또는 임신 또는 산후 동안 여성의 요실금을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
현재 산업 국가에서의 여성들은 그의 일생의 삼분의 일 이상을 폐경기로 지내는 것으로 예상할 수 있다. 여성이 갱년기 동안 직면하는 주요 문제 중 하나는 요실금이다. 요실금은 또한 임신 또는 산후 동안의 문제이다. 임신시, 이 증상은 성장하는 태아의 신체적 존재 및 압박 보다 변형 스테로이드 및 산화질소 수준과 관계될 수 있다.
요실금은 압박 (압박 실금) 또는 신체적 또는 정신적 스트레스 (스트레스 실금)의 결과로서 뇨 손실을 일으키는, 뇨를 유지하기 위한 방관의 불능이다. 실금에 대한 에스트로겐 및 프로게스테론 치료법의 효과에 대해 많은 연구가 있어 왔다 (Barbieri, 1994; Sartori 등, 1995). 이들 연구에서는 에스트로겐 및(또는) 프로게스테론 대체 치료법이 부분적으로 일부 여성에 있어서 실금을 완화시키는 것으로 나타났다 (Elia 및 Bergman, 1993; Sartori 등, 1995). 그러나, 호르몬 치료법 단독만으로 실금을 치료하는데 충분하다는 결정적인 증거는 없었다 (Cardozo 및 Kelleher, 1995). 일부 연구에서는 호르몬 대체 치료법이 폐경기 후 재발하는 요로 감염을 방지하고 요실금을 개선하는데 도움을 주는 것으로 나타났다 (Cardozo 및 Kelleher, 1994). 다른 연구들은 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드렌날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 및 콜린 수용체 자극 약물을 사용하는 호르몬 보충을 제안하고 있다 (Barbieri, 1994; Brandeis 및 Resnick, 1992).
정상적인 방광은 신장의 기능에 의해 명령되는 생리적인 속도로 채워지고 방광은 많은 용적의 뇨를 축적할 수 있다. 이 현상은 방광 뿐만 아니라 신경 억제계의 물리적 특성에 기인한다. 억제 메카니즘은 압박근을 이완시키고 채워지도록 하는 부교감신경 활성의 억제 또는 교감신경 긴장의 증가와 관련할 수 있다. 채우는 동안 방광의 출구목 및 요도는 수축되어 누출을 방지한다. 배뇨 또는 방뇨는 출구목 및 요도의 이완, 이어서 압박근의 수축으로 특징지워 진다. 과정은 방광이 비워지고 압박근이 이완되며 출구목 및 요도가 수축되어 방광을 봉하고 실금을 유지할 때 다시 시작한다.
현재 에스트로겐 치료와 같은 HRT (호르몬 대체 치료법)이 폐경기 동안 난소에 의한 성 스테로이드 분비 감소의 부작용을 개선하거나 역전시킨다는 것은 잘 알려져 있다. 또한, 에스트로겐은 폐경기 후의 여성에 있어서 감정 및 심리적인 안정감을 개선하는 것으로 나타났으며, 이들은 또한 비뇨생식기 관에서 위축성 변화를 방지한다. 에스트로겐은 동맥 상태에 영향을 주는 것으로 나타났으며, 이것은 에스트로겐 치료법을 받고 있는 폐경기 후의 여성에 있어서 관찰되는 핫 플러쉬의 감소를 설명하는데 도움을 줄 수 있다. 한편, 무경쟁의 에스트로겐 치료법은 자궁내막 비후 및 자궁내막 암과 관계된다. 많은 연구들에서 에스트로겐 HRT에 프로게스테론의 첨가는 자궁내막 암의 위험을 감소시키고 자궁내막 비후도 역전시키는 것으로 나타났다. 그러나, 프로게스틴은 그 자신의 부적당한 부작용이 없는 것은 아니다. 프로게스틴은 심장 혈관계에 대한 에스트로겐의 정효과를 보강시킬 수 있다. 현재, 현대 HRT는 대부분의 피임에 대해 일반적인 경우에서 처럼 에스트로겐 및 프로게스틴의 배합을 사용하고 있다.
생물학 및 의학에서 최근 가장 흥미로운 진보 중 하나는 산화질소가 내피 세포에 의해 생산되고, 이것이 혈관 상태, 혈소판 응집, 신경전달 및 면역 활성화의 조절과 관련된다는 발견이다 (Furchgott 및 Zawadzki, 1980; Montada, Palmer 및 Higgs, 1991; Ignarro, 1991). 산화질소는 근육의 평활근 이완의 중요한 매개체이고 (Montada, Palmer 및 Higgs, 1991), EDRF (내피 유도 이완 인자)로서 이전에 공지되어 있다 (Furchgott 및 Zawadzki, 1980; Montada, Palmer 및 Higgs, 1991). 산화질소는 플라빈 함유 효소의 3개 이상의 상이한 이성 형태에 의한 L-아르기닌의 구아니디노 질소의 산화 탈아민화에 의해 합성된다 (Montada, Palmer 및 Higgs, 1991). 산화질소의 합성은 L-아르기닌의 유사체; NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (L-NAME), NG-모노에틸-L-아르기닌 (LMMA), N-이미노에틸-L-오르니틴 (L-NIO), L-모노메틸-L-아르기닌 (L-NNMA) 및 L-NG-메틸아르기닌 (LNMA) 및 Nw-니트로-L-아르기닌 (L-NA)에 의해 경쟁적으로 억제되는 것으로 나타나 있다.
산화질소는 혈관의 평활근내에 cGMP (1,4,5-시클릭 구아노신 모노포스페이트)의 수준을 증가시켜 이완을 야기하고, 혈관 색조를 감소시킨다 (Moncada, Palmer 및 Higgs, 1991). 산화질소는 헴에 결합하여 용해성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시켜 (lgnarro, 1991) cGMP의 세포내 함량을 증가시킨다. 니트로-프루시드 및 니트로글리세린과 같은 니트로 혈관 확장제는 혈관의 평활근 수축성을 억제하여 이완을 야기하거나 혈관 색조를 감소시키는 것으로 오랫동안 인식되어 왔다. 이들 제제는 혈관 확장제로서 1980대 후반 이후 사용되어 왔다. 그러나, 최근에야 이들 화합물의 작용 메카니즘이 알려지게 되었다. 현재, 니트로 혈관 확장제는 이들이 대사되거나, 동시에 산화질소를 방출하기 때문에 산화질소 공여체로 분류되고 있다 (Moncada, Palmer 및 Higgs, 1991). 장기간 사용된 니트로 혈관 확장제는 실패된 생리적 메카니즘에 대한 대체 치료법으로 고려될 수 있다. 또한, 산화질소는 대식세포 및 다른 면역 세포에 의해 생산된다.
산화질소의 결핍이 고혈압, 동맥경화증 및 당뇨병을 포함하는 많은 질병의 발병에 기여하고 있다는 것이 동물 실험으로부터 증명되고 있다 (Montada, Palmer 및 Higgs, 1991). 최근의 많은 연구들은 산화질소 신타제의 억제가 극적으로 혈압을 증가시킨다는 것을 보여주고 있다.
또한, 산화질소는 방광목의 충진 또는 이완 동안의 방광 및 비워지는 동안의 요도의 조절과 관련될 수 있다. 방광은 비아드레날린 및 비콜린 신경 (NANC 신경)에 의해 자극되며, 산화질소는 이들 유형의 신경에서 신경전달자인 것으로 생각되고 있다 (Ehren 등, 1994; Andersson 및 Persson, 1994; Smet 등, 1994; Lee 등, 1994). 증거들은 산화질소 함유 신경이 압박근에 비해 출구 부위 및 요도에 대부분 집중되어 있다는 것을 보여준다 (Andersson 및 Persson, 1994; Lee 등, 1994). 그러나, 산화질소가 요도 및 방광목을 이완시켜 비워지는 것과 관련되는지 또는 방광에서 압박근을 이완시켜 채워지는 것과 관련되는지는 불명료하다. 요도, 방광목 또는 압박근에 대한 산화질소 공여체의 영향에 대한 연구는 거의 없다.
<발명의 요약>
본 발명자들의 연구는 산화질소 공여체가 압박근을 효율적으로 이완시킨다는 것을 제안한다 (하기 참조). 자궁, 경부 및 혈관 조직에 대한 본 발명자들의 다른 연구는 스테로이드 호르몬이 산화질소 합성, 방출 및 산화질소에 대한 효과기 계를 조절한다는 것을 제안한다 (Chwalisz 및 Garfield, 1994). 따라서, 본 발명자들은 스테로이드 호르몬 (에스트로겐 및(또는) 프로게스테론)과 배합한 산화질소, 산화질소 공여체 또는 둘 모두에 대한 기질이 뇨 또는 요도 실금을 치료하고 예방하는데 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 포유동물, 예를 들면 남성 및 여성, 특히 비임신 암컷 포유동물에 있어서 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 사용하여 요실금을 치료하고 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 임신 또는 산후 암컷 포유동물에 있어서 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 사용하여 요실금을 치료하고 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 산화질소 기질 및(또는) 공여체와 배합한 에스트로겐성 제제를 비임신 또는 임신 암컷 포유동물에 있어서 요실금에 대해 사용하는, 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 사용하여 요실금을 치료하고 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 산화질소 기질 및(또는) 공여체와 배합한 부분 에스트로겐성 제제 (예를 들면, 랄록시펜)를 비임신 또는 임신 암컷 포유동물에 있어서 요실금에 대해 사용하는, 산화질소 기질 및(또는) 공여체를 사용하여 요실금을 치료하고 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 면에서, 암컷 포유동물에 있어서 요실금을 치료하고 예방하기 위해 프로게스테론성 제제를 산화질소 기질 및(또는) 공여체와 배합하여 사용한다.
본 발명의 다른 면에서, 암컷 포유동물에 있어서 요실금을 치료하고 예방하기 위해 에스트로겐 및 프로게스틴을 산화질소 기질 및(또는) 공여체와 배합하여 사용한다.
본 발명의 또다른 목적은 산화질소 기질 및(또는) 공여체 단독으로 또는 에스트로겐 제제 및(또는) 프로게스테론성 물질과 배합하여, 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린-수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물로 보충하거나 보충하지 않고 요실금을 치료하고 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 목적은 본 발명의 방법을 실행하는데 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위의 다른 연구들에 의해 본 발명의 다른 면, 목적 및 이점이 당업자에게 자명할 것이다.
따라서, 방법 면에서, 본 발명은 포유동물, 예를 들면 비임신 또는 임신한 암컷 포유동물에 있어서 요실금을 치료하는 방법에 관한 것으로, 산화질소 기질 및(또는) 공여체 단독으로 또는 에스트로겐 또는 프로게틴과 배합하여, 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린-수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물로 보충하거나 보충하지 않고 상기 증상을 개선시키는데 유용한 양으로 상기 증상을 나타내는 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 전형적으로 산화질소 신타제 기질 및(또는) 산화질소 공여체 또는 둘 모두의 양은, 조성물이 투여되는 여성에 있어서 순환하는 L-아르기닌의 혈액 중 농도를 정상인 50 내지 1000 μmol 순환 농도에서 적어도 10 내지 500 μmol 까지 증가시킴으로써 요 배설 억제력을 증가시키거나, 산화질소 공여체 농도를 약 10 nM 내지 100 μM (마이크로몰) 까지 증가시키는데 효과적이고, 에스트로겐의 양은 에스트라디올 (예를 들면, 프로기노바(Progynova), Schering) 약 2 ㎎/일과 생등가이며, 부분 에스트로겐의 양은 랄록시펜 약 1 내지 200 ㎎/일과 생등가이고, 투여되는 프로게스테론성 제제의 양은 주사된 프로게스테론 50 내지 300 ㎎과 생등가이다.
생성물 면에서, 본 발명은 산화질소 신타제 기질 (L-아르기닌) 및 산화질소 공여체 (예를 들면, 소듐 니트로프루시드 또는 글리세릴 트리니트레이트) 중 1종 이상을 단독으로 또는 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴 중 1종 이상과 추가로 배합하여, 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린-수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물의 보충물을 첨가하거나 첨가하지 않고 포함하며, 단위 투여 당 산화질소 신타제 기질, 산화질소 공여체 또는 둘 모두의 양은 순환하는 L-아르기닌의 혈액 중 농도를 정상인 50 내지 1000 μmol 순환 농도에서 적어도 10 내지 500 μmol 까지 증가시키거나, 산화질소 공여체 농도를 약 10 nM 내지 100 μM 까지 증가시키도록 하는 것과 상응하며, 에스트로겐의 양은 에스트라디올 (예를 들면, 프로기노바(Progynova), Schering) 약 2 ㎎과 생등가이며, 부분 에스트로겐의 양은 랄록시펜 약 1 내지 200 ㎎/일과 생등가이고, 주사된 프로게스테론 50 내지 300 ㎎과 생등가인 프로게스테론의 양 및 하기 지시된 바와 같은, 보충의 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린-수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물의 양을 갖는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 요실금의 증상이 나타나는, 폐경기/폐경기후, 비임신 또는 임신, 및(또는) 산후의 여성에 있어서 요실금을 치료한다.
폐경기/폐경기후, 임신, 또는 산후의 증상은 비정상의 산화질소 합성에 의해 생성되거나 악화되기 때문에, 산화질소 신타제 기질, 예를 들면 L-아르기닌 및 산화질소 공여체, 예를 들면 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 글리세릴 트리니트레이트, SIN-1, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 디에틸렌트리아민/NO (DETA/NO)은 상기 증상을 개선하는데 유용하며, 본 발명의 방법에 대해 둘 모두의 배합을 사용한다.
추가의 효과는 에스트로겐성 제제가 산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체와 동시에 투여되는 경우 달성된다. 암컷 포유동물의 경우, 에스트로겐을 프로게스틴과 동시에 또는 대신 투여할 수 있다. 또한, 후자는 단독으로 사용할 수 있다.
추가의 효과는 산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체를 에스트로겐 또는 프로게스틴과 함께 투여되고, 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린-수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물 중 1종으로 보충되는 경우 달성된다.
따라서, 본 발명의 방법 면 및 본 발명의 제약 조성물 면은 산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체 중 하나 또는 둘 모두, 및 임의로 예를 들면, 에스트로겐 (프로기노바(Progynova), Schering) 또는 프로게스틴 (예를 들면, 프로게스테론 또는 노르게스트렐) 중 1종을 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린-수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물 중 1종과 함께 또는 없이 사용한다.
전형적인 NO 기질 및 NO 공여체의 투여 범위 (경구 또는 경피)의 예는
총 투여량
L-아르기닌 500 ㎎ 내지 10 g (경구)
소듐 니트로프루시드 범위 500 내지 2000 ㎍/㎏/일 (경구)
니트로글리세린 0.5 내지 10 ㎎ (경구)
니트로글리세린 0.1 내지 10 ㎎/24시간 (경피)
이소소르비드 모노니트레이트 10 내지 100 ㎎/일 (경구)
이소소르비드 디니트레이트 10 내지 100 ㎎/일 (경구)
이다.
산화질소 공여체 (예를 들면, 니트로글리세린)는 바람직하게는 경피 패취 (예를 들면, 데포니트(Deponit) 5/10/T [Schwarz Pharma], 니트로덤 (Nitroderm) TTS 5/니트로덤 TTS 10 [CIBA]), 경구 (예를 들면, 코란긴 (Corangin) [CIBA], 니트롤린구알 포트 또는 미트 (Nitrolingual forte or mitte) [Pohl]) 등으로 투여할 수 있다.
산화질소 기질 및(또는) 산화질소 공여체와 동시에 투여할 수 있는 활성 제제 조합의 예는 하기 에스트로겐 및 프로게스틴 및 전형적인 경구 투여 범위의 에스트로겐 및 프로게스틴 유형의 활성 제제와 산화질소 기질 또는 공여체이다.
에스트로겐: 에스트라디올, 예를 들면 프리마린 (Premarin, Wyeth-Ayerst) 약 1 내지 2 ㎎/일과 생등가인 1일 투여량, 0.625 ㎎/일, 에스트라디올 발레레이트, 50 ㎍/일 (경피), 바기날 에스트라디올 크림, 1.25 ㎎/일 및 바기날 에스트라디올 환, 0.2 ㎎/일 및 현재 이용가능한 호르몬 대체 치료법에 사용되는 천연 에스트로겐.
에스트로겐 부분 활성화제 (부분 에스트로겐): 예를 들면, 랄록시펜 ([6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-벤조티에닐][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-메타논-히드로클로라이드), 타목시펜 ((Z)-N,N-디메틸-2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]에탄아민, 나폭시딘 (1-[2-[4-(3,4-디히드로-6-메톡시-2-페닐-1-나프탈리닐)페녹시]에틸]피롤리딘-히드로클로라이드), 메르-25 (a-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-4-메톡시-a-페닐-벤젠에탄올) 및 센트크로만 ((3R-트란스)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-메톡시-3-페닐-4-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란) 약 1 내지 200 ㎎/일과 생등가인 1일 투여량.
프로게스틴: 프로게스테론 50 내지 300 ㎎/일과 1일 투여 생등가, 예를 들면 1주 투여량 100 내지 1000 ㎎을 제공하기 위한 메드록시프로게스테론 아세테이트의 주사용 현탁액, 또는 경구 투여량 5 내지 100 ㎎/일을 제공하기 위한 정제 또는 당의정, 1주 투여량 250 내지 500 ㎎을 제공하는 히드록시프로게스테론 카프로에이트의 주사액, 1일 투여량 5 내지 20 ㎎을 제공하는 노르에틴드론 아세테이트의 정제, 캡슐 또는 당의정.
에스트로겐 및 프로게스틴 배합의 예를 하기 목록하였다.
제품 조성 투여량 (㎎/일)
클리마발 (Climaval, Sandoz) 프로기노바 (Progynova, Schering) 하르모겐 (Harmogen, Abbott) 호르모닌 (Hormonin, Shire) 프레마린 (Premarin, Wyeth-Ayerst) 에스트라디올 발레레이트에스트라디올 발레레이트피페라진 에스트론에스트라디올+ 에스트론 + 에스트리올공액된 에퀸 에스트로겐 1 또는 2 1 또는 2 1.05 또는 2.5 0.6 0.625, 1.25 또는 2.5
흐르몬 대체 치료법을 위한 시판용 배합 캘런더 팩에는 "에스트라팩(Estrapak)", "프렘팩-C (Prempak-C)", "트리세켄스 (Trisequens)", "트리센켄스 (Trisenquens) 포트" 및 "시클로프로기노바 (Cycloprogynova)"가 포함된다. 하기에 이러한 제품의 조성을 설명한다.
에스트라디올 50 ㎎/일 (28일, 8 패취)
공역(共役) 에퀸 에스트로겐 0.625 ㎎/일 (28일)
에스트라디올 발레레이트 2 ㎎/일 (11일)
에스트라디올 발레레이트 2 ㎎/일
노르게스트렐 0.5 ㎎/일 (10일)
노르게스트렐 0.15 ㎎/일 (12일)
공액된 에퀸 에스트로겐 1.25 ㎎/일 (28일)
노르게스트렐 0.15 ㎎/일 (12일)
에스트라디올 2 ㎎/일 + 에스트리올 1 ㎎/일 (22일)
노레티스테론 아세테이트 1 ㎎/일 (10일)
에스트라디올 1 ㎎/일 + 에스트리올 0.5 ㎎/일 (6일)
에스트라디올 4 ㎎/일 + 에스트리올 2 ㎎/일 (21일)
노레티스테론 아세테이트 1 ㎎/일 (10일)
에스트라디올 1 ㎎/일 + 에스트리올 0.5 ㎎/일 (6일)
에스트라디올 발레레이트 1 ㎎/일 (21일)
레보노르게스트렐 0.25 ㎎/일 (10일)
에스트라디올 발레레이트 2 ㎎/일 (21일)
레보노르게스트렐 0.5 ㎎/일 (10일)
경구 또는 경피로 에스트로겐을 수여받는 환자에게 12일/달 동안 제공하는 프로게스토겐의 1일 투여량:
노레티스테론 0.7 내지 2.5 ㎎/일
메드록시프로게스테론 아세테이트 10 ㎎/일
노르게스트렐 150 ㎍/일
디드로게스테론 10 내지 20 ㎎/일
실례의 보충제의 전형적인 투여량에는 하기에 나타낸 것, 이러한 제제가 통상적으로 결정할 수 있는 유사체의 다른 생등가량이 포함된다.
알파-아드레날린 수용체 작용제:
페닐프로판올아민 25 내지 100 ㎎/일
페닐에프린 5 내지 15 ㎎/일
베타-수용체 차단제:
프로판올올 20 내지 120 ㎎/일
베팍솔올 10 내지 40 ㎎/일
아세부톨올 400 ㎎/일
아테놀올 50 내지 100 ㎎/일
비소프롤올 5 내지 10 ㎎/일
콜린 수용체 차단 화합물:
벤즈트로핀 0.5 내지 1 ㎎/일
비페리덴 3 내지 6 ㎎/일
프로판텔린 30 내지 120 ㎎/일
콜린 자극 약물:
베타네콜 30 내지 120 ㎎/일
4종의 전술한 카테고리의 각각에서 화합물들의 많은 다른 예가 잘 알려져 있고 본 발명에 사용할 수 있다.
본 발명에 사용하는 제약적으로 활성인 제제는 통상의 부형제, 즉 예를 들면 비경구 또는 장내 투여용으로 적절하고 혼합된 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 제약적으로 허용가능한 액체, 반액체 또는 고체의 유기 또는 무기 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 적절한 제약적으로 허용가능한 담체에는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 유, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 점성 파라핀, 향료 유, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만, 제한되는 것은 아니다.
제약적 제제는 멸균시킬 수 있고, 필요한 경우 보조제, 예를 들면 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향료 및(또는) 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 방향족 물질 등과 혼합할 수 있다.
비경구 투여용으로, 용액, 바람직하게는 오일 또는 수용액, 뿐만 아니라 현탁액제, 유제, 또는 좌약, 경피용 패취를 포함하는 삽입물 및 엽초성 겔, 크림 및 발포체가 특히 적절하다.
바람직한 면에서, 본 발명의 조성물은 섭취용으로 적용된다.
장내 투여용으로, 단위 투여 형태, 예를 들면 활석 및(또는) 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분인 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐, 미립자 고체, 예를 들면 과립, 및 감미 비히클이 사용되는 액체 및 반액체, 예를 들면 시럽 및 엘리시르 등이 특히 적절하다. 적절한 이형 조성물은 활성 화합물이 차별적으로 분해가능한 코팅으로, 예를 들면 마이크로 캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 보호되는 것을 포함하여 조성시킬 수 있다.
경구 투여용으로 적절한 것은 특히 정제, 당의정, 캡슐, 필, 과립, 현탁액제 및 용액이다. 각각의 단위 투여량, 예를 들면 각각 액체의 큰 수푼 또는 각각의 정제, 또는 당의정은 예를 들면, 각 활성제 5 내지 5000 ㎎을 함유한다.
비경구 투여용 용액은 예를 들면, 수성 또는 알콜성 용액 중에 각 활성제 0.01 내지 1 %를 함유한다.
산화질소 지지제 및(또는) 공여체는 에스트로겐 및(또는) 프로게스테론성 제제 및(또는) 임의의 다른 활성제와의 혼합물로 또는 별도의 단위 투여 형태로 동시에 또는 서로 1일 동안 상이한 시간에 투여할 수 있다.
활성제의 배합은 바람직하게는 1일 1회 이상 (연속적으로 활성제를 전달하는 투여 형태로 투여하지 않는다면), 보다 바람직하게는 1일 수회, 예를 들면 2 내지 6회 분할 투여량으로 투여한다. 일부 적은 활성제, 예를 들면 L-아르기닌은 더 높은 경구 투여량, 예를 들면 500 내지 10,000 ㎎이 필요하고, 다른 것, 예를 들면 소듐 니트로프루시드는 더 낮은 투여량, 예를 들면 500 내지 2,000 ㎍/㎏/일이 필요하지만, 전형적인 투여량은 각 활성제 0.5 내지 1000 ㎎이다. 니트로글리세린의 경우 투여량은 전형적으로 경구용으로 2.6 ㎎ 1일 2회, 설하용으로 0.8 ㎎ 1일 1 내지 4회 및 경피용으로 0.2 내지 0.5 ㎎/시이다. 대부분의 이들 활성제의 LD50투여량은 당업계에 공지되어 있기 때문에, 더 낮은 투여량 양생법이 개시될 수 있고, 투여량은 정효과가 성취될 때까지 증가시킬 수 있거나, 또는 더 높은 투여량 양생법은 예를 들면, 위기 상황에서 초기에 사용할 수 있고, 투여량은 증상이 제거될 때 하향 조절할 수 있다. 제제의 배합은 연속적으로 또는 순차적으로 사용할 수 있다.
사람에 있어서, L-아르기닌 및 프로게스테론 (또는 다른 프로게스틴의 생등가물)는 L-아르기닌 50 내지 5000 μmol, 프로게스테론 30 내지 100 nmol 및 에스트라디올 500 내지 1000 nmol의 혈청 수준을 생성하는 비율로 제공되어야 한다.
본 발명의 다양한 다른 목적, 특징 및 부수적인 이점은 참고 번호가 일부 도면에 걸쳐 동일하거나 유사한 부분을 설계한, 첨부 도면과 관련하여 고려하면 양호하게 이해될 때 더욱 완전히 이해될 것이다.
도 1은 메틸콜린 (MC, 10-6M 및 10-5M)으로 근육을 자극한 후 쥐의 압박근의 수축에 대한 소듐 니트로프루시드 (SNP) (10-3M)의 영향을 나타낸다.
도 2는 도 1과 유사한 데이터를 도 2에서 증명한다.
도 3은 쥐의 압박근의 자발 수축에 대한 산화질소 공여체 화합물 DETA/NO (디에틸렌트리아민/NO)의 영향을 나타낸다.
결과를 도 1에 나타난 실험에서, 쥐의 방광 압박근을 난소절제된 정상적인 임신한 동물로부터 얻었다. 조직을 근육 조에 현탁시켜 시험관내 수축성을 기록하고, 약물을 조에 가하여 기계적인 일에 대한 그들의 영향을 평가하였다. 도 1 및 2에 나타낸 실험에서, 메틸콜린 (MC, 10-6M 및 10-5M)을 가하여 방광 시료를 미리 수축시킨 다음, 산화질소 공여체인 소듐 니트로프루시드 (SNP, 10-3M)을 조에 가하였다. SNP는 수축성을 즉각적이고 상당히 감소시켰다. 이 제제에 대한 SNP의 특징인 이완 반응은 일시적이었다. 시험관내에 현탁시키고 SNP로 처리한 조직의 16개 다른 스트립으로부터 유사한 데이터를 얻었다.
도 3에 나타낸 결과에서, 조직을 시험관내에서 자발적으로 수축시켰다. 산화질소 공여체 화합물인 DETA/NO를 근육 조에 가하였을 때, 자발적인 수축이 갑작이 사라졌고, 기록 기간, 약 30분 동안에 다시 나타나지 않았다. 16마리 쥐로부터의 조직에서 유사한 결과를 얻었다. 또한, 에스트로겐을 처리한 난소절제된 쥐로부터의 조직은 미처리한 난소절제된 쥐 (n =8) 보다 더욱 명백한 효과를 나타냈다.
이들 결과들로부터, 산화질소는 쥐의 압박근에 대한 충분한 이완 효과를 갖는다는 것으로 결론지을 수 있다. L-아르기닌은 산화질소에 대한 기질이기 때문에, 산화질소 기질이 또한 압박근을 이완한다는 것을 유추할 수 있다. 또한, 산화질소의 효과는 쥐를 에스트로겐으로 처리한 후 더욱 커졌기 때문에 에스트로겐 플러스 산화질소 공여체 또는 산화질소 기질은 산화질소 기질 또는 공여체가 에스트로겐과 배합된 경우 더 큰 효과를 갖는다는 것으로 결론지을 수 있다. 더욱이, 에스트로겐 및 프로게스테론은 종종 상승적으로 작용하기 때문에, 에스트로겐 및(또는) 프로게스테론 배합이 유용하다는 것을 추론할 수 있다. 산화질소 공여체를 사용한 압박근의 이완은 산화질소가 방광의 충진 페이스가 작용하는 동안 압박근 이완과 관련될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 단독 또는 에스트로겐과 배합된 산화질소 공여체 및(또는) 기질은 요실금에 대해 효과적임을 증명한다. 더욱이, 방광은 아드레날린 및 콜린 신경에 의해 자극되기 때문에, 알파 아드레날린 활성화제, 베타 수용체 차단제, 콜린성 차단 화합물 또는 콜린성 자극 약물과의 아드레날린 및 콜린성 신경 배합이 요실금을 치료하는데 유용하다.
추가로 상술하지 않아도, 당업자들은 전술한 설명을 사용하여 본 발명을 가장 광범위한 범위로 이용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 하기 바람직한 특정 실시태양은 단순히 설명하는 것으로 해석되어야지 임의의 방식으로 개시의 나머지를 제한하는 것으로 해석되면 안된다.
전술 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도로서 보정하지 않았고, 특별한 지시가 없으면 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준으로 한다.
상기 및 하기 인용된 모든 응용, 특허 및 공보의 전체 개시는 임의로 본 명세서에 참고로 혼입된다.
실시예 1: 요실금의 치료
무월경 및 요실금을 포함하는 폐경기 또는 폐경기후 증상의 징조를 나타내는 비임신한 여성 (약 60세, 50 내지 90 ㎏)에게, 증상이 개선될 때까지 3회 분할된 투여량으로 L-아르기닌 0.5 내지 20 g/일을 경구로 투여하였다. 이후, L-아르기닌 0.5 내지 5 g/일을 투여하였다.
실시예 2: 요실금의 치료
실시예 1과 비교할 수 있고 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 니트로글리세린 5 내지 10 ㎎/일을 경피로 투여하였다.
실시예 3: 요실금의 치료
실시예 1과 비교할 수 있고 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 니트로글리세린 2 x 2.5 ㎎/일을 경구로 투여하였다.
실시예 4: 요실금의 치료
실시예 1과 유사하며 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 에스트로겐 (예를 들면, 에스트라디올 벨레레이트) 1 내지 2 ㎎/일과 배합하여 L-아르기닌 0.5 내지 20 g/일을 투여하였다.
실시예 5: 요실금의 치료
실시예 1과 유사하며 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 에스트로겐 부분 활성화제 (예를 들면, 랄록시펜) 100 ㎎/일과 배합하여 니트로글리세린 2 x 5 ㎎/일을 경피로 투여하였다.
실시예 6: 요실금의 치료
실시예 1과 유사하며 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 에스트로겐 부분 활성화제 (예를 들면, 랄록시펜) 100 ㎎/일과 배합하여 L-아르기닌 0.5 내지 20 g/일을 투여하였다.
실시예 7: 요실금의 치료
실시예 1과 유사하며 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 프로게스틴 (예를 들면, 노르게스트렐) 150 ㎍/일과 배합하여 니트로글리세린 2 x 2.5 ㎎/일을 투여하였다.
실시예 8: 요실금의 치료
실시예 1과 비교할 만 하고 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 에스트로겐 (예를 들면, 에스트라디올 발레레이트) 1 내지 2 ㎎/일, 프로게스틴 (예를 들면, 노르게스트렐) 150 ㎎/일 중 1종과 함께 또는 없이, L-아르기닌 0.5 내지 20 g/일 및(또는) 산화질소 공여체 (예를 들면, 니트로글리세린) 2 x 2.5 ㎎/일을 투여하였다. 후자의 성 스테로이드는 L-아르기닌 및(또는) 산화질소 공여체와 함께 연속적으로 또는 순차적으로 제공되거나, 프로게스틴을 6 내지 12일/달 동안만 제공되었다.
실시예 9: 요실금의 치료
실시예 1과 비교할 만 하고 동일한 증상을 나타내는 여성에게, 에스트로겐 (예를 들면, 에스트라디올 발레레이트, 1 내지 2 ㎎/일), 프로게스틴 (예를 들면, 노르게스트렐, 150 ㎎/일), 알파-아드레날린 활성화제 (예를 들면, 페닐프로판올아민, 25 내지 100 ㎎/일), 베타 수용체 차단제 (예를 들면, 프로판올올 20 내지 120 ㎎/일), 콜린 수용체 차단 화합물 (예를 들면, 프로판텔린 30 내지 120 ㎎/일) 또는 콜린 자극 약물 (예를 들면, 베타네콜 30 내지 120 ㎎) 중 1종과 함께 또는 없이, L-아르기닌 (0.5 내지 20 g/일) 및(또는) 산화질소 공여체 (예를 들면, 니트로글리세린 2 x 2.5 ㎎/일)을 투여하였다.
전술한 실시예는 전술한 실시예에서 사용한 것들을 일반적으로 또는 특정적으로 기재된 본 발명의 반응물 및(또는) 작용 조건으로 대체하여 유사하게 성공적으로 반복할 수 있다.
전술한 서술로부터, 당업자들은 본 발명의 필수적인 특성을 용이하게 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어나지 않고 다양한 사용법 및 조건에 적절하도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.
참고문헌

Claims (30)

  1. (a) 유효량의 산화질소 신타제 기질, 산화질소 공여체 또는 둘 모두를 요실금으로 고통받는 암컷 포유동물에게 투여하고, 임의로 (b) 유효량의 프로게스틴, 에스트로겐 및 에스트로겐 부분 활성화제 (agonist) 중 1종 이상을 더 투여하는 것을 포함하는, 암컷 포유동물에 있어서 상기 증상의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 포유동물이 요실금으로부터 고통받는 비임신 여성인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 포유동물이 호르몬 대체 치료법을 받았거나 또는 받고자 하는 비임신 여성인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고, 산화질소 신타제 기질이 그에 투여되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 포유동물이 임신 또는 산후 여성인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 산화질소 기질이 L-아르기닌인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고 산화질소 공여체가 그에 투여되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 산화질소 공여체가 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 글리세릴 트리니트레이트, SIN-1, 이소소르비드 모노니트레이트 또는 이소소르비드 디니트레이트인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 산화질소 공여체가 경피 투여되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 산화질소 공여체가 경구 투여되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고 산화질소 기질 또는 공여체가 에스트로겐과 배합되어 그에 투여되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 에스트로겐이 에스트라디올 발레레이트, 공역(共役) 에퀸 에스트로겐, 17β-에스트라디올, 에스트론 또는 에스트리올인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고 산화질소 기질 또는 공여체가 에스트로겐 부분 활성화제와 배합되어 그에 투여되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 에스트로겐 부분 활성화제가 랄록시펜, 센트크로만 또는 타목시펜인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고 산화질소 기질 또는 공여체가 프로게스틴과 배합되어 그에 투여되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 프로게스틴이 프로게스테론, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론, 노레티스테론, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 게스토덴 또는 드로스피레논인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고 동시에 호르몬 대체량의 에스트로겐 또는 프로게스틴이 그에 연속적으로 투여되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 포유동물이 비임신 여성이고 동시에 호르몬 대체량의 에스트로겐 또는 프로게스틴이 그에 순차적으로 투여되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 포유동물이 여성이고 산화질소 기질 또는 공여체가 추가로 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물 중 1종 이상과 배합되어 그에 투여되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 포유동물에게 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물과 함께 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴을 투여하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 산화질소 신타제 기질, 산화질소 공여체 또는 둘 모두의 양이 순환 L-아르기닌의 혈액 중 농도를 정상인 50-1000 μmol 순환 농도에서 적어도 약 50-5000 μmol 까지 증가시키거나, 산화질소 공여체 농도를 10 nM 내지 100 μM까지 증가시키는데 유효한 것인 방법.
  22. (a) 유효량의 산화질소 신타제 기질, 산화질소 공여체 또는 둘 모두,
    (b) 임의로, 에스트로겐, 프로게스틴 또는 둘 모두, 및
    (c) 알파-아드레날린 활성화제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 콜린 수용체 차단 화합물 또는 콜린 수용체 자극 약물 중 1종 이상의 혼합물을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, (a)가 산화질소 신타제 기질을 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 산화질소 신타제 기질이 L-아르기닌인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, (a)가 산화질소 공여체를 포함하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 산화질소 공여체가 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 글리세릴 트리니트레이트, SIN-1, 이소소르비드 모노니트레이트 또는 이소소르비드 디니트레이트인 조성물.
  27. 제22항에 있어서, (b)가 에스트라디올 발레레이트인 에스트로겐을 포함하는 조성물.
  28. 제22항에 있어서, (b)가 레보노르게스트렐인 프로게스틴을 포함하는 조성물.
  29. 제22항에 있어서, (a), (c) 및 임의로 (b)의 양이 폐경기 또는 폐경기 후의 암컷 포유동물에 있어서 요실금의 증상을 개선시키는데 유효한 조성물.
  30. 제22항에 있어서, (a)의 유효량이 순환 L-아르기닌의 혈액 중 농도를 정상인 50 내지 1000 μmol 순환 농도에서 적어도 약 50 내지 5000 μmol 까지 증가시키거나, 산화질소 공여체 농도를 10 nM 내지 100 μmol 까지 증가시키는데 유효한 양의 산화질소 신타제 기질, 산화질소 공여체 또는 둘 모두를 포함하고, (b)의 유효량이 에스트라디올 1 내지 2 ㎎과 등가량의 에스트로겐, 주사된 프로게스테론 50 내지 300 ㎎과 생등가량의 프로게스틴 또는 둘 모두를 포함하는 조성물.
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