CZ224492A3 - IMIDAZO(2,1-b)BENZOTHIAZOL-3-ACETAMIDE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED - Google Patents
IMIDAZO(2,1-b)BENZOTHIAZOL-3-ACETAMIDE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED Download PDFInfo
- Publication number
- CZ224492A3 CZ224492A3 CS922244A CS224492A CZ224492A3 CZ 224492 A3 CZ224492 A3 CZ 224492A3 CS 922244 A CS922244 A CS 922244A CS 224492 A CS224492 A CS 224492A CZ 224492 A3 CZ224492 A3 CZ 224492A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzothiazole
- formula
- alpha
- compound
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- HOQWGPQUAJGVFI-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-ylacetamide Chemical class C1=CC=C2N3C(CC(=O)N)=CN=C3SC2=C1 HOQWGPQUAJGVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- -1 methoxy, ethoxy, methylthio, methylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyacetic acid Chemical class CC(=O)OCC(O)=O MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical class NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- RBQGKSWYSQGVDV-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3SC2=C1 RBQGKSWYSQGVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- VBOFDBONKAERAE-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfenatooxymethanol Chemical compound [Na+].OCOS[O-] VBOFDBONKAERAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 34
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 34
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YSYXAMVRLFPFDX-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-1,3-benzothiazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)CSC2=C1 YSYXAMVRLFPFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- APNOHNNPVLEMAS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(C(=O)O)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C1=CC=CC=C1 APNOHNNPVLEMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- OCEJSNJRWMXICJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OCEJSNJRWMXICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCHXGFBBJWOTAC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(3-methylphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(C(=O)O)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C1=CC(=CC=C1)C CCHXGFBBJWOTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- ZFCXPRXCTKPYEO-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)N(C)C ZFCXPRXCTKPYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWORRGSOMRFSL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)acetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 PFWORRGSOMRFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLUHIWBBBSSCKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)acetic acid Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 CLUHIWBBBSSCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHDRMSIJJBHUAY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C=2)=C1 SHDRMSIJJBHUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZJUBUIWGCLFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1Cl TZJUBUIWGCLFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAMSYERHCQNXFG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C=1N=C2SC3=C(N2C=1C(C(=O)O)O)C=CC=C3 RAMSYERHCQNXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXLWQHVDOZSYBB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2SC3=C(N2C=1C(C(=O)O)O)C=CC=C3 ZXLWQHVDOZSYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NASHUWJMAISHSS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NASHUWJMAISHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGUECRTOQXSQI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC(=O)N(C)C)N2C3=CC=CC=C3SC2=N1 QIGUECRTOQXSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTJJHEZXVCCVHV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)acetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 QTJJHEZXVCCVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHMDNMIOIYLIOA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(O)C(=O)N(C)C)N2C3=CC=CC=C3SC2=N1 OHMDNMIOIYLIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJNZKLSCBMMGDA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(C(=O)O)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C1=CC=C(C=C1)OC CJNZKLSCBMMGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLDEAILPCKSJD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-methyl-2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)acetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)NC)=C1C1=CC=CC=C1 XSLDEAILPCKSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPMURRIGSXGGU-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-ylacetic acid Chemical class N=1C=C(N2C=1SC1=C2C=CC=C1)CC(=O)O XPPMURRIGSXGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNWRURVYHSXDSD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C=C1C1=CC=CC=C1 GNWRURVYHSXDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMXLFGBWATLCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2N1C1=CC=CC=C1S2 ICMXLFGBWATLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVJBAMSJWVOHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3SC2=N1 MJVJBAMSJWVOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQOBAZLXQEXBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NCC=C)=C1C1=CC=CC=C1 AFQOBAZLXQEXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRJONBKGQRZAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-1,3-benzothiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)CSC2=C1 WFRJONBKGQRZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPQCZGPWRNPCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3SC2=N1 KEPQCZGPWRNPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUFVNNZCROYJR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3SC2=N1 WDUFVNNZCROYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRJGMHZQDLOPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3SC2=N1 TVRJGMHZQDLOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBPHKFGUSSVND-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1Cl RNBPHKFGUSSVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGLDKGVWDUYDA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-2-chloroacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(Cl)C(=O)N)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 WHGLDKGVWDUYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSYVVZVMTZEFN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)N)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 JCSYVVZVMTZEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEPJZXKKIVOLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SVEPJZXKKIVOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RISQHBQYYHMWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)N2C3=CC=CC=C3SC2=N1 RISQHBQYYHMWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGBQZIJTQZSTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[2-(2-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(Cl)C(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1Cl NJGBQZIJTQZSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHMZLQSDRUEAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[2-(4-fluorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(Cl)C(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QVHMZLQSDRUEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYNFJRKSAWAKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(Cl)C(=O)N(C)C)N2C3=CC=CC=C3SC2=N1 VRYNFJRKSAWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- GDWVZUIUZAXJMD-UHFFFAOYSA-N Cl.BrC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2SC3=C(N2C1C(C(=O)N)Cl)C=CC=C3 Chemical compound Cl.BrC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2SC3=C(N2C1C(C(=O)N)Cl)C=CC=C3 GDWVZUIUZAXJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHRRWVLQQPMQS-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC(C(=O)N(C)C)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=C(C=CC=C3)Cl Chemical compound Cl.ClC(C(=O)N(C)C)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=C(C=CC=C3)Cl OAHRRWVLQQPMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGHZHOBELQMIS-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC(C(=O)N(C)C)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=CC=C(C=C3)F Chemical compound Cl.ClC(C(=O)N(C)C)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=CC=C(C=C3)F UIGHZHOBELQMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBDUSBDSUICTH-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC(C(=O)N(C)C)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound Cl.ClC(C(=O)N(C)C)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=CC=C(C=C3)OC KPBDUSBDSUICTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBEJBTHXQNJSQC-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC(C(=O)NC)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=CC=CC=C3 Chemical compound Cl.ClC(C(=O)NC)C1=C(N=C2SC3=C(N21)C=CC=C3)C3=CC=CC=C3 WBEJBTHXQNJSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXNVDLPZNQENQ-UHFFFAOYSA-N Cl.N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(Cl)C(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(C(Cl)C(=O)N)=C1C1=CC=CC=C1 XXXNVDLPZNQENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000985 convulsing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- IGYUOLQOKDWHJB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2-phenylimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)acetamide Chemical compound N1=C2SC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=CC=C1 IGYUOLQOKDWHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich farmaceutických kompozic.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
ΑΑ3ΓΘ0 a23'í VNaA dv^n
Z 6 JIA Z
ve kterém
X znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylthio-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, kyano-skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 znamená buá atom vodíku, nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která je případně substituována jedním nebo několika ato2 my fluoru, methoxylovou skupinou, dimethylaminovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo prop-2-enylovou skupinu nebo prop-2-inylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo také
R^ a R2 tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidin-1-ylovou skupinu, piperidin-1-ylovou skupinu, hexahydroazepin-1-ylovou skupinu, 4-(fenylmethyl)piperidin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(fenylmethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, morfolin-1ylovou skupinu nebo thiomorfolin-1-ylovou skupinu, s výjimkou dvou sloučenin, v jejichž obecném vzorci X znamená atom vodíku nebo atom bromu v poloze 4 a R^ a R2 každý znamená atom vodíku, přičemž tyto dvě sloučeniny jsou popsány jako syntézní meziprodukty v Chem. Pharm. Bull., 36(12), 4760-4768 (1988)
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve stavu volných bází nebo ve stavu adičních solí s kyselinami.
V souladu s vynálezem mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem 1.
Reakční schéma 1
Při tomto způsobu se uvede v reakci imidazo/2,1-b/benzothiazolový derivát obecného vzorce II (ve kterém X má výše uvedený význam) s kyselinou glyoxylovou v aprotickém rozpouštědle, jakým je kyselina octová, při teplotě 20 až 120 °C za vzniku derivátu kyseliny alfa-hydroxyoctové obecného vzorce III. Tento posledně uvedený derivát se potom uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti organické báze, jakou je pyridin, při teplotě 20 až 60 °C za vzniku odpovídajícího derivátu kyseliny alfa-acetyloxyoctové, který se zase uvede v reakci s N,N -karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované nebo etherové rozpouštědlo, například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C, načež se takto získaný imidazolidový meziprodukt uvede in šitu v reakci s aminem obecného vzorce HNR^R2 (ve kterém a R2 mají výše uvedené významy) při teplotě 0 až 20 °C.
Získá se alfa-hydroxyacetamidový derivát obecného vzorce IV, který se potom uvede v reakci s polyhalogenidem kyseliny sírové nebo fosforečné, jakým je thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný nebo jakékoliv jiné ekvivalentní činidlo, v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované nebo etherové rozpouštědlo, například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 80 °C za vzniku alfa-halogenacetamidového derivátu obecného vzorce V (ve kterém X, R^ a R2 mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, například atom chloru)
Nakonec se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce V bu5 s redukčním činidlem, jakým je jednoduchý nebo komplexní hydrid alkalického kovu, například borohydrid sodný nebo borohydrid draselný, v protickém rozpouštědle, jakým je alifatický alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo v inertním rozpouštědle mísitelném s vodou, jakým je například dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě -40 až 40 °C, nebo s redukčním činidlem, jakým je sirnatan nebo dithioničitan alkalického kovu nebo s hydroxymethylsulfoxylátem sodným (Rongalite), v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, případně v přítomnosti inertního korozpouštědla mísitel5 ného s vodou, jakým je například N,N-dimethylformamid nebo Nmethylpyrrolidon, při teplotě 20 až 40 °C.
V případě, že každý z obecných substituentú a R2 znamená methylovou skupinu, potom se použije alternativní provedení uvedeného způsobu spočívající v tom, že se alfa-hydroxyacetamidový derivát obecného vzorce IV připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II s glyoxamidem obecného vzorce HC(O)C(O)NR1R2 (ve kterém R^ a R2 každý znamená methylovou skupinu), který se připraví in sítu pomocí 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu postupem, který je popsán v patentové přihlášce EP-251859), v protickém rozpouštědle, jakým je kyselina octová, při teplotě 20 až 80 °C.
Sloučeniny obecných vzorců IV a V jsou novými sloučeninami a jako takové tvoří součást vynálezu jako meziprodukty použitelné při způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu ilustrovaném v uvedeném reakčním schématu 1.
Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je ilustrován v následujícím reakčním schématu 2.
Reakční schéma 2
(I)
Uvedený způsob spočívá v tom, že se nejdříve uvede v reakci derivát kyseliny imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce VI (ve kterém X má výše uvedený význam) s reakčním činidlem, jakým je N,N -karbonyldiimidazol nebo thionylchlorid nebo libovolné jiné ekvivalentní činidlo, v inertním rozpouštědle, jakým je chlorované nebo etherové rozpouštědlo, například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (ve kterém X má výše uvedený význam a Z znamená atom halogenu nebo imidazolylovou skupinu), a nakonec se uvedená sloučenina uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR^R^, ve kterém a R^ mají výše uvedený význam, při teplotě 0 až 25 °C.
Imidazo/2,1-b/benzothiazolové deriváty obecného vzorce II mohou být připraveny libovolnou vhodnou metodou popsanou v příslušné odborné literatuře, například metodou popsanou v Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940); Bull. Soc. Chim. Fr., 1277 (1966); J. Indián Chem. Soc., 51, 1031 (1974); J. Med. Chem., 29, 386 (1986) .
Deriváty kyseliny imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové obecného vzorce VI mohou být připraveny metodou, která je analogická s metodou popsanou v Chem. Pharm. Bull., 36, 4760 (1988).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury produktů, připravených postupy uvedenými v těchto příkladech, byly potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry.
Čísla uvedená v závorkách v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou jednotlivé sloučeniny uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky 1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č. 1 )
N-Methyl-2-f enylimidazo/2,1 -b/benzothiazol-3-acetamid
Stupeň 1.1
Kyselina alfa-hydroxy-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octová
Směs 36 g (0,14 molu) 2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazolu a 26,5 g (0,28 molu) kyseliny glyoxylové v 1 litru kyseliny octové se zahřívá po dobu 6 hodin na lázni o teplotě 120 °C Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se ponechá vykrystalizovat ze směsi vody a dichlormethanu. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 37,6 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 140 až 143 °C.
Stupeň 1.2 alfa-Hydroxy-N-methyl-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
37,6 g kyseliny alfa-hydroxy-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové v 750 ml směsi pyridinu a anhydridu kyseliny octové v objemovém poměru 50:50 se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se ponechá vykrystalizovat z ethanolu, krystalický produkt se promyje diethyletherem a vysuší. Potom se uvede v reakci 12,2 g (0,033 molu) takto získané kyseliny alfa-acetyloxyoctové s 8,1 g (0,05 molu) N,N-karbonylimidazolu ve 160 ml tetrahydrofuranu (bezvodého), přičemž se reakční směs míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě, načež se do ní zavede přebytek suchého plynného methylaminu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 16 hodin, načež se z ní odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem a vodou, načež se organická fáze oddělí, vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 9,9 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 9,3 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 230-232 °C.
Stupeň 1.3 alfa-Chior-N-methyl-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid, hydrochlorid
9,2 g (0,027 molu) alfa-hydroxy-N-methyl-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu se uvede v reakci s 50 ml thionylchloridu při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se nechá vykrystalizovat z diethyletheru, načež se vysuší. Tímto způsobem se získá 10,2 g hydrochloridu, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.4
N-Methyl-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothizol-3-acetamid
K 9,8 g (0,025 molu) alfa-chlor-N-methyl-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidhydrochloridu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 11,6 g (0,075 molu) produktu Rongalite a směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Získaná suspenze se zfiltruje, filtrát se promyje hydrogenuhličitanovým roztokem, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Získaný produkt se potom rekrystalizuje z ethanolu. Nakonec se získá 4,1 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 260-263 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.20)
2- ( 4-Methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3acetamid
Stupeň 2.1
Kyselina alfa-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)imidazo/2,1-b/benzothia zol-3-octová
Směs 50 g (0,178 molu) 2-(4-methoxyfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazolu, 32,8 g (0,356 molu) kyseliny glyoxylové a 1200 m kyseliny octové se zahřívá po dobu 5,5 hodiny na teplotu 80 °C. Potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se nechá vykrystalizovat ze směsi vody a dichlormethanu. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou, potom ethanolem a nakonec diethyletherem. Získá se 34,65 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 160-163 °C.
Stupeň 2.2 alfa-Hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzo thiazol-3-acetamid
Ve 480 ml směsi pyridinu a anhydridu kyseliny octové v objemovém poměru 50:50 se rozpustí 34,65 g kyseliny alfa-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové a získaný roztok se míchá přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se nechá vykrystalizovat z ethanolu. Získaný krystalický produkt se promyj diethyletherem a vysuší.
Směs 7,5 g (0,019 molu) takto získané kyseliny alfa-acetyloxyoctové, 4,32 g (0,027 molu) N,N -karbonylčlíimidazolu a 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Reakční směs se potom ochladí na ledu, načež se do ní zavede přebytek vysušeného plynného dimethylaminu. Směs se potom míchá ještě po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme vodou a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou, ethanolem a potom diethyletherem. Po rekrystalizací z ethanolu se získá 3,08 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 225-227 °C.
Stupeň 2.3 alfa-Chlor-2-(4-methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid, hydrochlorid
K 2,95 g alfa-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu v 60 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 15 ml thionylchloridu a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se nechá vykrystalizovat z diethyletheru, přičemž se získá 3,13 g hydrochloridu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2.4
2-(4-Methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Ke 3,0 g (0,007 molu) alfa-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu se přidá 3,34 g (0,022 molu) produktu Rongalite v 50 ml dichlormethanu a 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato směs se udržuje po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Získaná suspenze se potom zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme vodou a dichlormethanem, načež se organická fáze oddělí, promyje hy12 drogenuhličítanovým roztokem a potom vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření, se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se nakonec izoluje 1,62 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 210-213 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.15)
N-Methvl-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Stupeň 3.1
Kyselina alfa-hydroxy-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octová
Směs 19 g (0,072 molu) 2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazolu a 13,2 g (0,143 molu) kyseliny glyoxylové ve 450 ml kyseliny octové se míchá při okolní teplotě po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi vody a dichlormethanu. Získaná suspenze se zfiltruje a pevný podíl se promyje vodou, ethanolem a nakonec diethyletherem. Po vysušení za vakua se získá 23,7 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 173—176 °C.
Stupeň 3.2 alfa-Kydroxy-N-methyl-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid g (0,068 molu) kyseliny alfa-hydroxy-2-(3-methylfe~ nyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové ve 440 ml směsi pyridinu a kyseliny octové v objemovém poměru 50:50 se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku. Směs 9,33 g (0,024 molu) takto získané olejovité kyseliny alfa-acetyloxyoctové a 5,37 g (0,033 molu) N,N'-karbonyl diimidazolu ve 175 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na
3 lázni ledu a vody, načež se do ní zavede přebytek vysušeného plynného methylaminu. V míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 16 hodin, načež se odpaří rozpouštědlo za snížené tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme vodou a dichlormethanem, načež se organická fáze oddělí, vysuší a zbaví rozpouš tědla za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 7,3 produktu, který se potom přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 5,3 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 179-182 °C.
Stupeň 3.3 alfa-Chlor-N-methyl-2-(3-metnylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol3-acetamid, hydrochlorid
Ke 4,6 g (0,013 molu) alfa-hydroxy-N-methyl-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu se přidá 24 ml thio nylchloridu ve 100 ml dichlormethanu a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Získá se 5,17 g hydrochloridu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3.4
N-Methyl-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
K 5,17 g (0,013 molu) alfa-chlor-N-methyl-2-(3-methylfe~ nyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu se přidá 5,9 g (0,038 molu) produktu Rongalite v 90 ml dichlormethanu a 70 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Získaní suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme vodou a dichlormethanem a organická fáze se oddělí, promyje hydrogenuhličitanovou vodou a potom vodou, vysuší a zbaví rozpouš14 tědla odpařením za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku po odpaření rekrystalizací se nakonec izoluje 2,37 g požadované sloučeniny.
Teplotít tání: 201 -203 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.6)
2- ( 2-Chlorfenyl) -N, N-d.i methyl imidazo/2 , 1 -b/benzothiazol-3-acetamid
Stupeň 4.1
Kyselina 2-(2-chlorfenyl)-alfa-hydroxyimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octová
Směs 27,7 g (0,097 molu) 2-(2-chlorfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazolu a 14,4 g (0,194 molu) kyseliny glyoxylové v 500 ml kyseliny octové se zahřívá po dobu 3,5 hodiny na lázni o teplotě 80 °C. Získaný zbytek se odpaří za sníženého tlaku, zbytek po odpaření se vyjme vodou, izoluje filtrací, promyje vodou a rozpustí v ethanolu. Získaný roztok se potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 32,6 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 180-184 °C.
Stupeň 4.2
2-(2-Chlorfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 32,6 g (0,091 molu) kyseliny 2-{2-chlorfenyl)-alfahydroxyimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, 400 ml pyridinu a 400 ml kyseliny octové se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme diethyletherem. Pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší za vakua. 11 g (0,027 molu) kyseliny alfa-acetyloxyoctové získané výše uvedeným způsobem se uvede v reakci se 4,9 g ( 0,030 molu) N,N -karbonyldiimidazolu ve 140 ml bezvodého tetrahydrofuránu, přičemž se reakční směs míchá po dobu 1 hodiny při okolní teplotě. Směs se potom ochladí na ledu a do ochlazené směsi se zavede přebytek vysušeného plynného dimethylaminu. V míchání reakční směsi při okolní teplotě se pokračuje po dobu 16 hodin, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjma dichlormethanem a vodou a organická fáze se oddělí, promyje vodou do neutrální reakce pH, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 6,7 požadované sloučeniny.
Teplota tání: 203 °C.
Stupeň 4.3 alfa-ChIor-2-(2-chlorfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/-benzothiazoI-3-acetamid, hydrochlorid
6,4 g (0,016 molu) 2-(2-chlorfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu ve 340 ml dichlormethanu (bezvodého) se uvede v reakci se 34 ml thionylchloridu, přičemž se reakční směs udržuje při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se promyje bezvodým diethyletherem a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 7,0 g požadované sloučeniny.
Stupeň 4.4
2-{2-Chlorfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
K 7,0 g (0,016 molu) alfa-chlor-2-(2-chlorfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu se přidá 7,3 g (0,047 molu) produktu Rongalite a 320 ml směsi dichlormethanu a Ν,Νdimethylformamidu v objemovém poměru 50:50 a tato směs se udržu16 je při okolní teplotě po dobu 40 hodin. Získaná suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme vodou. Pevný podíl se izoluje filtrací, promyje hydrogenuhličitanovou vodou až do neutrální reakce pH a rozpustí v ethanolu. Ethanol se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpařen?', se rekrystalizu je z diethyletheru, vysuší za vakua a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získaný produkt se potom rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 1,5 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 159-162 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.4)
2- ( 4-Fluorfenyl) -íl, N-dimethylimidazo/2,1 -b/benzothiazol-3-acetamid
Stupeň 5.1
2-(4-Fluorfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Do baňky o obsahu 1000 ml se zavede 39,2 g (0,22 molu)
2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu a 55 ml 37¾ kyseliny chlorovodíkové zředěné 370 ml kyseliny octové a tato směs se potom zahřívá za míchání na vodní lázni o teplote 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá 18,3 g (0,22 molu) octanu sodného a potom ještě po malých porcích 20 g (0,074 molu) 2-(4-fluorfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazolu a v zahřívání a míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme vodou a dichlormethanem. Pevný nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací. Oddělí se organická fáze, která se promyje hydrogenuhličitanovou vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, a potom krystalizaci z diethyletheru. Tímto způsobem se získá 7,7 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 212-215 °C.
Stupeň 5.2 alfa-Chlor-2-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyiimidazo/2,1-b/-benzothiazol-3-acetamid, hydrochlorid
Sloučí se 7,6 g (0,02 molu) 2-(4-fluorfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu, 40 ml thionylchloridu a 400 ml dichlormethanu a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme bezvodým diethyletherem, zfiltruje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7,9 g požadované sloučeniny.
Stupeň 5.3
2-(4-Fluorfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
K 7,9 g (0,019 molu) alfa-chlor-2-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethylimidazo/2 , 1 -b/benzothiazol-3-acetamidu ve 360 ml směsi dichlormethanu a N,N-dimethylformamidu se přidá 8,6 g (0,056 molu) produktu Rongalite a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Získaná suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se potom uvede do styku s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného- Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou až do neutrální reakce pH, potom ethanolem a nakonec diethyletherem, a vysuší za vakua. Potom se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, a rekrystalizaci z ethanolu. Získá se 3,0 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 230-231 °C.
Přiklaď 6 (sloučenina č.9)
2- ( 4-Chlorfenyl) -í*-mcthyl imidazo/2, 1 -b/benzothiazol-3-acetamid
Smísí se i g (0,003 molu) kyseliny 2-(4-chlorfenyl)imidazo/2 , 1 -b/benzoth iazol-3-octové , 0,54 g (0,0033 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 15 ml tetrahydrofuranu a tato směs se udržuje při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na ledu a k takto ochlazené směsi se potom zavede přebytek vysušeného plynného methylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 15 při okolní teplotě, načeš se zahustí za vakua a pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou až do neutrální reakce pH, potom ethanolem a nakonec diethyletherem, vysuší a přečistí rekrystalizací z ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,57 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 277-278 °C (za rozkladu).
Příklad 7 (sloučenina č.21)
2-Fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Stupeň 7.1
Kyselina alfa-hydroxy-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octová
Směs 36 g (0,144 molu) 2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazolu, 1000 ml kyseliny octové a 26,5 g (0,288 molu) kyseliny glyoxylové se zahřívá na lázni o teplotě 120 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme diethyletherem, načež se krystaly oddělí filtrací a vysuší. Tímto způsobem se získá 37,63 g požadované sloučeniny.
Stupeň 7.2 alfa-Hydroxy-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 37,6 g (0,116 molu) kyseliny alfa-hydroxy-2-fenylimidazo/2 ,1 -b/benzothiazol-3-octové, 380 rnl pyridinu a 380 ml anhydridu kyseliny octové se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření, se dvakrát vyjme toluenem, který se potom odpaří a zbytek se vyjme ethanolem, načež se pevný podíl oddělí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 31,17 g meziproduktu tvořeného alfa-acetyloxyoctovým derivátem, z něhož se 12,2 g (0,033 molu) rozpustí ve 160 ml tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se po částech přidá 8,1 g (0,050 molu)
N,N'-karbonyldiimidazolu, načež se získaná směs míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se do reakční směsi zavádí oo dobu 1,5 hodiny proud bezvodého amoniaku. V míchání reakční směsi se pokračuje po dobu 16 hodin, načež se přidá voda a tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku, načež se zbytek po odpaření vyjme dichlormethanem a pevný podíl se izoluje filtrací, vysuší a uvede do styku se směsí 100 ml methanolu, 100 ml vody a 20 g uhličitanu draselného. Pevný podíl se potom izoluje filtrací a promyI je vodou a potom diethyletherem. Po vysušení se získá 6,59 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 239-241 °C.
Stupeň 7.3 alfa-Chlor-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid, j hydrochlorid
K roztoku 6,45 g (0,020 molu) alfa-hydroxy-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu ve 150 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 36 ml (0,5 molu) thionylchloridu a tato směs se míchá po dobu 16 hodin. Dichlormethan se potom odpaří za sníženého tlaku, přebytek thionylchloridu se odežene stržením s toluenem a získaný pevný podíl se promyje diethyletherem.
Tímto způsobem se získá 6,84 g požadovaného hydrochloridu. Výtěžek: 90 %.
Stupeň 7.4
2-Fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 6,5 g (0,0159 molu) alfa-chlor-2-fenyl.imidazo/2, 1-b/benzothiazol-3-acetamidu, 150 ml dichlormethanu a 7,94 g (0,048 molu) produktu Rongalite se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou, potom ethanolem a nakonec diethyletherem a potom se rekrystalizuje z ethanolu a potom ještě dvakrát z methanolu. Nakonec se získá 0,81 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 246-248 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.22)
2- (4-Bromfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Stupeň 8.1
Kyselina 2-(4-bromfenyl)-alfa-hydroxvimidazo/2,1-b/benzothiazol3- octová
Směs 33 g (0,1 molu) 2-(4-bromfenyl)imidazo/2,1-b/benzothia zolu, 650 ml kyseliny octové a 18,45 g (0,2 molu) kyseliny glyoxylové se zahřívá na lázni o teplotě 80 °C po dobu 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem a vodou, načeš se pevný podíl izoluje filtrací a promyje vodou, potom ethanolem a nakonec diethyletherem. Po vysušení se získá 36,41 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 90 %.
Stupeň 8.2
2-(4-Bromfenyl)-alfa-hydroxyimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 47 g (0,116 molu) kyseliny 2-(4-bromfenyl)-alfahydroxyimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, 380 ml pyridinu a 380 ml anhydridu kyseliny octové se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se dvakrát vyjme toluenem, který se odpaří, načež se zbytek po odpaření vyjme ethanolem a pevný podíl se izoluje filtrací, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 46,69 g meziproduktu tvořeného alfa-acetyloxyoctovým derivátem, z něhož se 15,3 g (0,034 molu) rozpustí ve 160 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá po částech 8,36 (0,051 molu)
N,N'-karbonyldiimidazolu a získaná směs se míchá po dobu 1,5 hodiny, načež se do ní zavádí po dobu 1,5 hodiny proud bezvodého amoniaku. V míchání se potom pokračuje po dobu 16 hodin, načež se ke směsi přidá voda a tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme vodou, pevný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou, potom ethanolem a nakonec diethyletherem, vysuší, načeš se k získanému produktu přidá směs 120 ml methanolu, 120 ml vody a 25 g uhličitanu draselného. Pevný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou a potom diethyletherem. Po vysušení se získá 9,41 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 254-257 °C.
Stupeň 8.3
2-(4-Bromfenyl)-alfa-chlorimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid, hydrochlorid
K roztoku 9 g (0,022 molu) 2-(3-bromfenyl )-alfa-'nydroxyimida zo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu ve 180 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 55 ml (0,56 molu) thionylchloridu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin. Dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku, přebytek thionylchloridu se odežene stržením s toluenem a získaný pevný podíl se promyje diethyletherem.
Získá se 9,39 g hydrochloridu.
Stupeň 8.4
2-(4-Bromfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 9 g (0,0197 molu) 2-(4-bromfenyl)-alfa-chlorimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidhydrochloridu, 160 ml dichlormethanu, 160 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 9,1 g (0,059 molu) produktu Rongalite se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje a pevný podíl se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom ethanolem a nakonec diethyletherem. Získá se 4,15 g produktu. Získaný filtrát se odpaří, zbytek po odpaření se vyjme vodou a pevný podíl se izoluje filtrací, postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, znovu vodou, ethanolem a nakonec diethyletherem. Po vysušení se získá ještě 1,92 g produktu, který se přidá k předcházejícímu produktu, takže celkový výtěžek činí 6,07 g. Po rekrystalizaci z methanolu se nakonec izoluje 2,02 požadované sloučeniny.
Teplota tání: 287-290 °C.
Příklad 9 (sloučenina č.29)
N-(Prop-2-enyl)-2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
K suspenzi 2,5 g (0,008 molu) kyseliny 2-fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 1,77 g (0,011 molu) N,N'karbonyldiimidazolu. Směs se potom míchá 2,5 hodiny při okolní teplotě, načež se k ňí přidá 0,69 ml (0,0089 molu) prop-2-enylaminu a v míchání se pokračuje po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,33 g zbytku, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, a potom rekrystalizací z ethanolu. Tímto způsobem se získá 1,65 g požado23 váné sloučeniny. Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 10 (sloučenina č.42)
N-Ethyl-2- ( 4-methoxyfenyl) imidazo/2 , 1 -b/benzothiazol-3-acetamid
K suspenzi 2 g (0,0059 molu) kyseliny 2-(4-methoxyfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 1,44 g (0,0088 molu)
N,N'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se potom míchá po dobu
1,5 hodiny při okolní teplotě, načež se ochladí na ledu a k ochlazené reakční směsi se přidá 5 ml bezvodého kapalného ethylaminu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme vodou. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, promyje ethanolem a potom diethyletherem. Takto získaná sloučenina se přečistí rekrystalizaci z ethanolu a potom chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Po rekrystalizaci z diethyletheru se získá 1,16 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 224-225 °C.
Příklad 11 (sloučenina č.55)
1-/(2-Fenylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-yl)acetyl/-4-methy1piperazin
K suspenzi 3 g (0,0097 molu) kyseliny 2-fenylimidazo/2,1-b/ benzothiazol-3-octové ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 2,35 g (0,0146 molu) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut. K získanému roztoku se přidá 0,97 g (0,0097 molu) N-methylpiperazinu v roztoku v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě, načež se nalije do 100 ml vody. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou a vysuší nad síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,73 g oleje, který krystalizuje z ethylacetátu. Tento produkt se přečistí převedením na hydrochlorid působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid se potom rozloží zředěným roztokem amoniaku a takto získaná báze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouš tědla odpařením. Získaný pevný zbytek se rekrystalizuje z ethyl acetátu, přičemž se získá 2,2 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 195-196 °C.
Příklad 12 (sloučenina č.59)
1-//2-(4-Chlorfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-yl/acetyl/pyrrolidin
K suspenzi 2 g (0,0059 molu) kyseliny 2-(4-chlorfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 1,4 g (0,0087 molu) N,N'-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá po dobu 10 minut při okolní teplotě. K takto získanému roztoku se přidá 0,42 g (0,0058 molu) pyrrolidinu v roztoku v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin, načež se nalije do 50 ml vody. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek po odpaření nechá vykrystalizovat z 2-propanolu, přičemž se získá 1,9 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 248-249 °C.
Příklad 13 (sloučenina č.72)
2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamíd
Stupeň 13.1
Kyselina alfa-hydroxy-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octová
Směs 19 g {0,072 molu) 2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazolu a 13,2 g (0,143 molu) kyseliny glyoxylové ve 450 ml kyseliny octové se míchá při okolní teplotě po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se nechá vykrystalizovat ze směsi vody a dichlormethanu. Získaná suspenze se zfiltruje, pevný podíl se promyje vodou, potom ethanolem a nakonec diethyletherem. Po vysušení za vakua se získá 23,7 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 173-176 °C.
Stupeň 13.2 alfa-Hydrcxy-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,
1-b/benzothiazol-3-acetamid g (0,068 molu) kyseliny alfa-hydroxy-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové ve 440 ml směsi pyridinu a kyseliny octové v objemovém poměru 50:50 a získaný roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Směs takto získané olejovité kyseliny alfa-acetyloxyoctové (9,33 g, 0,024 molu) a 5,37 g (0,033 molu) N,N'-karbonyldiimidazolu ve 175 ml tetrahydrofuranu (bezvodého) se míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Reakční směs se potom ochladí na lázni ledu a vody a do takto ochlazené směsi se potom zavede přebytek bezvodého plynného amoniaku. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou a dichlormethanem, získaná suspenze se zfiltruje a pevný podíl se promyje vodou, ethanolem a potom diethyletherem. Tímto způsobem se získá 6,1 g alfa-acetyloxy-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamidu, ke kterému se přidá 12 g uhličitanu draselného ve 300 ml směsi vody a methanolu v objemovém poměru 50:50 a tato směs se míchá po dobu 100 hodin při okolní teplotě. Pevný podíl se oddělí filtrací a několikrát promyje vodou, ethanolem a potom diethyletherem. Získá se 5,4 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 253-255 °C.
Stupeň 13.3 alfa-C'nlor-2- ( 3-methylf enyl) imidazo/2, 1 -b/benzoth iazol-3-acetamid, hydrochlorid
Připraví se směs 5,2 g (0,015 molu) alfa-hydroxy-2-(3methylfenyl) imidazo/2 ,1 -b/benzothiazol-3-acetamidu, 28 ml thionylchloridu a 110 ml dichlormethanu a tato směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru. Získá se 5,7 g hydrochloridu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 13.4
2-(3-Methylfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 5,7 g (0,014 molu) alfa-chlor-2-(3-methylfenyl)imidazo/2,1-’o/benzothiazol-3-acetamidhydrochloridu a 6,7 g (0,044 molu) produktu Rongalite ve 100 ml dichlormethanu a 80 ml N,N-dimethylformamidu se udržuje při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Získaná suspenze se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyjme vodou, načež se pevný zbytek odfiltruje, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, ethanolem a nakonec diethyletherem. Tímto způsobem se získá 2,1 g sloučeniny, která se rekrystalizuje z ethanolu a potom z methanolu. Nakonec se izoluje 1,03 g čisté požadované sloučeniny. Teplota tání: 243-246 °C.
Příklad 14 (sloučenina č.70)
2-(4-Chlorfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-acetamid
Směs 1 g (0,003 molu) kyseliny 2-(4-chlorfenyl)imidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové a 0,54 g (0,0033 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se udržuje při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na lázni tvořené ledem, načež se do ochlazené směsi zavede přebytek bezvodého plynného amoniaku. Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se zahustí za vakua a pevný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou až do neutrální reakce pH a potom alkoholem a nakonec diethyletherem, vysuší a přečistí rekrystalizací z ethanolu. Získá se 0,63 σ požadované sloučeniny.
Teplota tání: 288-290 °C (za rozkladu).
V následující tabulce 1 jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin obecného vzorce I. Všechny zde uvedené sloučeniny jsou ve formě báze s výjimkou sloučeniny č.32, která je ve formě hydrochloridu a sloučeniny č.90, která je ve formě hydrátu.
V této tabulce 1 ve sloupci 'p.t. (°C) d znamená, že látka taje za současného rozkladu.
abulka 1
| č. | X | r2 | T.t. (OC) | |
| 1 | H | H | ch3 | 260-263 |
| 2 | H | ch3 | CHj | 206-208 |
| 3 | 4-F | H | CHj | 170-172 |
| 4 | 4-F | ch3 | ch3 | 230-231 |
| 5 | 2-C1 | H | ch3 | 192-194 |
| 6 | 2-C1 | ch3 | ch3 | 159-162 |
| 7 | 3-C1 | H | ch3 | 234-234,5 |
| 8 | 3-C1 | ch3 | CHj | 156 |
| 9 | 4-Cl | H | CHj | 277-278 (d) |
| 10 | 4-Cl | ch3 | ch3 | 237-238 |
| 11 | 4-Br | H | CHj | 288-291 |
| 12 | 4-Br | ch3 | CHj | 237-240 |
| 13 | 2-CH3 | H | ch3 | 162-165 |
| 14 | 2-CH3 | CHj | CHj | 182-184 |
| 15 | 3-CH3 | H | CHj | 201-203 |
| 16 | 3-CH3 | CH3 | CHj | 168-171 |
| 17 | 4-CH3 | H | CHj | 259,5-261 |
| 18 | 4-CHj | ch3 | ch3 | 238-239 |
| 19 | 4-OCH3 | H | CHj | 234-237 |
| 20 | 4-OCH3 | CHj | CHj | 210-213 |
| 21 | H | H | Η | 246-248 |
| č. | X | r2 | T.t. (°C) | |
| 22 | 4-Br | H | H | 287-290 |
| 23 | H | H | ch2ch3 | 232-235 |
| 24 | H | H | ch2cf3 | 293-295 |
| 25 | H | H | (CH2)2CH3 | 200-202 |
| 26 | H | H | CH(CH3)2 | 274-275 |
| 27 | H | H | CH2CH(CH3)2 | 207-208 |
| 28 | H | H | cycloCjH, | 242-244 |
| 29 | H | H | ch2-ch=ch2 | 210-212 |
| 30 | H | H | ch2-c=ch | 246-248 |
| 31 | H | H | (CH2)2OCHj | 174-176,5 |
| 32 | H | H | (CH2)2N(CH3)2 | 132-135 |
| 33 | H | H | c6h5 | 224-226 |
| 34 | H | H | ch2c6h5 | 236-238 |
| 35 | H | H | (CH2)2C6H5 | 190-192 |
| 36 | 4-Cl | H | ch2ch3 | 261-263 |
| 37 | 4-Cl | H | (CH2)2CH3 | 249-251 |
| 38 | 2-CH3 | H | ch2ch3 | 179-181 |
| 39 | 4-CHj | H | ch2ch3 | 246-248 |
| 40 | 4-CH3 | H | (CH2) 2ch3 | 220-222 |
| 41 | 4-CH2CH3 | H | ch2ch3 | 225-227 |
| 42 | 4-OCHj | H | ch2ch3 | 224-225 |
| 43 | 4-OCHj | H | (CH2)2CH3 | 210-212 |
| 44 | H | CH3 | (CH2)2CH3 | 110-111 |
| 45 | H | CH3 | C6H5 | 156-157 |
| 46 | H | ch3 | CH2C6Hj | 155-156 |
| 47 | H | ch3 | (CH2)2C6Hj | 147-148 |
| č. | X | *1 | r2 | T.t.(°C) |
| 48 | Η | ch2ch3 | ch2ch3 | 158-159 |
| 49 | Η | (CH2)2CH3 | (CH2)2CH3 | 133-134 |
| 50 | Η | (CH2)3CH3 | (CH2)3CH3 | 174-175 |
| 51 | Η | 0 | 205-206 | |
| 52 | Η | 3 | 151-152 | |
| 53 | Η | □ | 174-175 | |
| 54 | Η | CH2C6H5 | 154-155 | |
| 55 | Η | d/N~CH3 | 195-196 | |
| 56 | Η | ^n-ch2c6h5 | 193-194 | |
| 57 | Η | 0° | 207-208 | |
| 58 | Η | s | 177-178 | |
| 59 | 4-C1 | 0 | 248-249 | |
| 60 | 4-C1 | □ | 183-184 | |
| 61 | 2-CH3 | 0 | 246-247 | |
| 62 | 2-CH3 | O | 165-166 | |
| 63 | 4-CH3 | 0 | 215-216 | |
| 64 | 4-CH3 | 0 | 156-157 | |
| 65 | 4-OCH3 | 0 | 236-237 | |
| 66 | 4-OCH3 | □ | 198-199 |
| č. | X | R. | r2 | T.t. (°C) |
| 67 | 4-F | H | H | 268-270 (d) |
| 68 | 2-C1 | H | H | 203-206 |
| 69 | 3-C1 | H | H | 242-245 |
| 70 | 4-C1 | H | H | 288-290 (d) |
| 71 | 2-CHj | H | H | 203-206 |
| 72 | 3-CHj | H | H | 243-246 |
| 73 | 4-CH3 | H | H | 253-254 |
| 74 | 4-OCH3 | H | H | 285-289 (d) |
| 75 | 4-C2Hj | H | CHj | 218-220 |
| 76 | 4-C2H5 | CHj | CHj | 170-172 |
| 77 | 4-C2H5 | H | H | >250 |
| 78 | 4-SCH3 | H | H | >250 |
| 79 | 4-SCHj | CHj | CHj | 160-162 |
| 80 | 4-SCH3 | H | CHj | 250-252 |
| 81 | 4-OC2H5 | CHj | CHj | 174-176 |
| 82 | 4-OC2Hs | H | H | 265-266 |
| 83 | 4-OC2H5 | H | CHj | 238-240 |
| 84 | 4-CjH7 | CHj | CHj | 136-138 |
| 85 | 4-C3H7 | H | CHj | 214-216 |
| 86 | 4-C3H7 | H | H | 250-252 |
| 87 | 4-SO2CH3 | H | CHj | 232-234 |
| 88 | 4-SO2CH3 | H | H | 317-319 |
| 89 | 4-SO2CH3 | CH3 | CHj | 202-204 |
| 90 | 4-CN | H | CHj | 278-286 (d) |
| 91 | 4-CN | CHj | CHj | 278-283 |
| 92 | 4-CONH2 | H | CHj | 281-292 |
| 93 | 4-CONH2 | H | H | >290 |
| 94 | 4-CONHj | CHj | CHj | 215-217 |
V následující tabulce 2 jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin obecného vzorce IV, které tvoří meziprodukty použité při způsobu ilustrovaném v ve výše uvedeném reakčním schématu 1. Všechny sloučeniny jsou ve formě báze.
V uvedená tabulce ve sloupci T.t. (°C) d znamená, že látka taje za současného rozkladu.
Tabulka 2
(IV)
| č. | X | Ri | r2 | T.t. (°C) |
| 1' | H | H | H | 239-241 |
| 2 ' | H | H | ch3 | 230-232 |
| 3 ' | H | ch3 | ch3 | 191-193 |
| 4 ' | 4-F | H | H | 267-269 |
| 5 ' | 4-F | H | ch3 | 234-235 (d) |
| 6 ’ | 4-F | ch3 | ch3 | 212-215 |
| 7 ’ | 2-Cl | H | H | 244-246 |
| 8' | 2-Cl | H | ch3 | 232-233 |
| 9 · | 2-Cl | ch3 | ch3 | 203-204 |
| 10' | 3-C1 | H | H | 265-266 |
| 11' | 3-Cl | H | ch3 | 228-229 |
| 12' | 3-Cl | ch3 | ch3 | 169-170 |
| 13 » | 4-C1 | H | H | 263-266 |
| 14 ' | 4-C1 | H | ch3 | 246-249 (d) |
| 15' | 4-Cl | CH3 | ch3 | 227-229 |
| 16' | 4-Br | H | H | 254-257 |
Tabulka 2 (pokračování)
| č. | X | r2 | T.t. (°C) | |
| 17 ' | 4-Br | H | CHj | 261-264 |
| 18 ' | 4-Br | ch3 | CHj | 222-225 |
| 19 ' | 2-CH3 | H | H | 225-228 |
| 20 ' | 2-CH3 | H | CHj | 221-224 |
| 21' | 2-CH3 | ch3 | CHj | 199-202 |
| 22 ' | 3-CH3 | H | H | 253-255 |
| 23 ' | 3-CH3 | H | CHj | 179-182 |
| 24 ' | 3-CH3 | CHj | CHj | 177-181 |
| 25 ' | 4-CH3 | H | H | 249-250 (d) |
| 26 ' | 4-CH3 | H | CHj | 188-190 |
| 27 ' | 4-CH3 | ch3. | CHj | 205-206 |
| 28' | 4-OCH3 | H | H | 234-237 |
| 29 ' | 4-OCH3 | H | CHj | 229-231 |
| 30' | 4-OCH3 | ch3 | CHj | 225-227 |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci terapeuticky účinných látek.
Studium membránových vazeb recentorú (benzodiazepinové receptorv typu 1) a (benzodiazepinové receptory typu 2).
Afinita sloučenin vůči receptorům /.u mozečku a receptorům U>2 rcíchy byla stanovena za použití metody, která je variantou metody popsané S. Z. Langer-em a S. Arbilla-em ve Fund. Clin.
Pharmacol., 2, 159-170 (19885, přičemž se jako radioligandu po-3 .3 užije H-flumazenil na místo H-diazepamu. Tkáni mozečku nebo míchy se homogenizuje po dobu 60 sekund ve 120 resp.30 objemech ledově chladného pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl), načež se získaná suspenze po zředění 1:3 inkubuje s 2H-flumazenilem (specifická aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) o koncentraci 1 nM a s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu ve finálním objemu 525 ,ul. Po 30 minutách inkubace pri teplote 0 C se vzorky podtlakové zfiltrují přes filtry Whatman CF/B a bezprostředně se promyjí ledově chladným pufrem. Specifická vazba 2H-flumazenilu se stanoví v přítomnosti 1^uM neznačeného diazepamu. Získané výsledky se analyzují obvyklými metodami a vypočte se koncentrace CI„n, což je koncentrace, ktera z 50 % inhibuje vazbu H-flumazenilu. Pro sloučeniny podle vynálezu byly při tomto testu stanoveny CI5Q v rozmezí od 0,1 do 1000 nM.
Studium antikonvulživní účinnosti
Antikonvulzivní účinnost při maximálních konvulzích indukovaných u myší elektrojSaokem nebo injekcí pentetrazolu
Metodika tohoto testu je popsána E. A. Swinyard-em a J.H. Woodhead-em v Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111126 (1982).
minut po intraperotoneálním podání testované sloučeniny se zaznamená počet myší, u kterých dochází ke konvulzím (extenze zadních běhů) a to buň bezprostředně po aplikaci elektrického proudu (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) pomocí transkorneálních elektrod, nebo v průběhu 30 minut, které následuji po subkutánní injekci pentetrazolu (125 mg/kg). Získané výsledky jsou vyjádřeny jako DA-θ (dávka, která chrání 59 % zvířat), vypočtená metodou J.T. Lichtfield-a a F. Wilcoxon-a (J. Pharm. Exp. Ther., 96,99-113 (1949)) ze 3 nebo 4 dávek podaných vždy skupinám 8a 10 myší.
Pro sloučeniny podle vynálezu byly při tomto testu oři intraperitoneálním podání stanoveny dávky ΟΑ^θ mezi 1 a 100 mg/kg.
Antikonvulzivní účinnost při konvulzích indukovaných u myší isoniazidem
Vnitřní účinnost sloučenin byla stanovena dobou latence, která uplyne než u pokusných zvířat dojde ke konvulzím po subkutánním podání isoniazidu (800 mg/kg), který je podán současně s testovanou sloučeninou injikovanou intraperitoneálně. Metodika tohoto testu je popsána G. Perrault-em, E. Morel-em, D. Danger-em a B. Zivkovic-em v Eur. J. Pharmacol·., 156, 189-196 (188). Výsledky jsou vyjádřeny jako DAj-θ, což je dávka, která produkuje 50 % maximálního účinku vzhledem ke kontrolním pokusným zvířatům a která je stanovena ze 3 nebo 4 dávek podaných vždy skupině pokusných zvířat po 8 až 10 myších.
Při tomto testu byly pro sloučeniny podle vynálezu při intraperitoneálním podání zjištěny dávky DA^q 1 až 50 mg/kg, přičemž se u některých sloučenin může dosáhnout až 350% maximál-; ního účinku.
Studium anxiolytická účinnosti
Anxiolytická účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodnotí při testu, při kterém je krysám znesnadňováno přijímání vody elektrickými šoky. Metodika tohoto testu je popisována J.R.Vogelem, B.Beer-em a D.E.Clody-m v Psychopharmacologia (Berl.), 21,
1-7 (1971). Kryse se 48 hodin nepodává voda, načež se umístí do komůrky izolované od hluku a vybavené pipetou s přívodem vody spojenou s anxiometrem, který vždy po 20 locích udělí kryse mírný elektrický šok. Počet přijatých elektrických šoků se automaticky počítá v průběhu 3 minut, přičemž tento počet umožňuje vyhodnotit anxiolytickou účinnost testovaných sloučenin. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální účinná dávka (DEM dose efficace minimale), která produkuje významné zvýšení počtu přijatých elektrických šeků vzhledem k počtu elektrických šoků přijatých kontrolními pokusnými zvířaty.
Pro sloučeniny podle vynálezu byly při tomto testu při intraperitoneální nebo perorální aplikaci zjištěny dávky DEM mezi 10 a 100 mg/kg.
Výše uvedené testy provedené se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny in vitro vytěsňují 2K-flumazenil z jeho specifických vazevných míst v úrovni mozečku a míchy.
V důsledku toho mají tyto sloučeniny afinitu k místům Cv a (benzodiazepinové receptory typu 1 a typu 2) lokalizované v sestavě makromolekulárního komplexu GABA^-místaivchloridový kanál.
In vivo se sloučeniny podle vynálezu chovají vůči uvedeným receptorům jako částečná nebo úplná agonizující čindla nebo jako antagonizující činidla.
Sloučeniny podle vynálezu mají antikonvulzivní a anxiolytické vlastnosti a v důsledku toho mohou být použity pro léčení nemocí spojených s poruchami GABA-ergického přenosu, jakými jsou stavy úzkosti, poruchy spánku, epilepsie, spasticita, svalové kontrakce, poruchy poznání, poruchy spojené s odvykáním alkoholu atd. .
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami formulovány do libovolné galenické formy umožňující enterální nebo parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž tyto galenické formy obsahují účinnou látku v množství umožňujícím denní podání 1 až 1000 mg účinné látky.
OTr. Jarmila Traplovťf
2..2-7 V-ÝD
I
Claims (6)
- PATENTOVÉNÁROKY ___ iA3racvΛΣ3!VN,.Á 3e dvyn z 6 JiA i i a2S.cc1. Sloučenina obecného vzorce I f-3 ve kterémX znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylthio-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, kyano-skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu,R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R^ znamená buň atom vodíku, nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která je případně substituována jedním nebo několika atoII my fluoru, methoxylovou skupinou, dimethylaminovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo prop-2-enylovou skupinu nebo prop-2-inylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo také |R1 a R2 tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidin-1-ylovou skupinu, piperidin-1-ylovou skupinu, hexahydroazepin-1-ylovou skupinu, 4-(fenylmethyl)piperidin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu,4-(fenylmethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, morfolin-1ylovou skupinu nebo thiomorfolin~1-ylovou skupinu, s výjimkou dvou sloučenin, v jejichž obecném vzorci X znamená atom vodíku nebo atom bromu v poloze 4 a R1 a R2 každý znamená atom vodíku, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený t i m , že se imidazo/2,1-b/benzothiazolový derivát obecného vzorce II ve kterém X má význam uvedený v nároku 1, uvede v reakci s kyselinou glyoxylovou v protickém rozpouštědle za vzniku derivátu kyseliny alfa-hydroxyoctové obecného vzorce IIIIII načež se tento produkt uvede v reakci s anhydridern kyseliny octové v přítomnosti organické báze za vzniku odpovídajícího derivátu kyseliny alfa-acetyloxyoctové, na který se zase působí N,N'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle a na takto získaný imidazolidový meziprodukt se in šitu působí aminem obecného vzorce HNR^R^, ve kterém R^ a R2 mají výše uvedený význam, za vzniku alfa-hydroxyacetamidového derivátu obecného vzorce IV který se potom uvede v reakci s polyhalogen.idem kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné v inertním rozpouštědle za vzniku alfa-ha.logenacetamidového derivátu obecného vzorce VIV ve kterém X, R^ a R^ mají výše uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, a nakonec se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce V buá s redukčníp činidlem, jakým je jednoduchý nebo komplexní hydrid alkalického kovu, v protickém rozpouštědle nebo v inertním rozpouštědle mísitelném s vodou, nebo s redukčním činidlem, jakým je sirnatan nebo dithioničitan alkalického kovu, nebo také s hydroxymethýlsulfoxylátem sodným (Rongalite) v inertním chlorovaném rozpouštědle, případně v přítomnosti inertního korozpouštědla mísitelného s vodou.
- 3. Sloučenina obecného vzorce IV (IV)
- 4.Sloučenina obecného vzorce V ve kterém X, R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, jako meziprodukt nezbytný při způsobu podle nároku 2.- v - (V) ve kterém X, R^ a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, jako meziprodukt nezbytný při způsobu podle nároku 2.
- 5. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou obecného vzorce I ve kterémX znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylthio-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, kyano-skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu,R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R2 znamená buď atom vodíku, nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která je případně substituována jedním nebo několika atoVI my fluoru, methoxylovou skupinou, dimethylaminovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo prop-2-enylovou skupinu nebo prop-2-inylcvou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo takéR1 a R^ tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány pyrrolidin-1-ylovou skupinu, piperidin-1-ylovou skupinu, hexahydroazepin-1-ylovou skupinu, 4-(fenylmethyl)piperidin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu 4-(fenylmethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, morfolin-1ylovou skupinu nebo thiomorfolin-1-ylovou skupinu, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v nároku 5 v kombinaci s far maceutickou pomocnou látkou.aUDr. Jarmila Traplovó Zastupuje:VIIIVzorec pro anotaci (I)ΑΛ3Γ9ΟVAZ3'i'/,\'AA Odd dv$nI—~~Z 6 JIA L L <3250 Q t7 9 I ó f> 0 <Γ·2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9109138A FR2679233B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9109139A FR2679136A1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Medicaments et compositions pharmaceutiques a base de derives d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide. |
| FR9109137A FR2679232B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'alpha-hydroxyimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9109136A FR2679231B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application, en therapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ224492A3 true CZ224492A3 (en) | 1993-02-17 |
Family
ID=27446813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922244A CZ224492A3 (en) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | IMIDAZO(2,1-b)BENZOTHIAZOL-3-ACETAMIDE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0524055A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05202063A (cs) |
| KR (1) | KR930002358A (cs) |
| CN (1) | CN1068826A (cs) |
| AU (1) | AU646582B2 (cs) |
| CA (1) | CA2074112A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ224492A3 (cs) |
| FI (1) | FI923290A7 (cs) |
| HU (1) | HU9202358D0 (cs) |
| IE (1) | IE922342A1 (cs) |
| IL (1) | IL102536A0 (cs) |
| MX (1) | MX9204179A (cs) |
| NO (1) | NO922842L (cs) |
| NZ (1) | NZ243595A (cs) |
| PL (1) | PL295306A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2699921B1 (fr) * | 1992-12-30 | 1995-02-10 | Synthelabo | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| JP3178843B2 (ja) * | 1995-03-13 | 2001-06-25 | 日研化学株式会社 | イミダゾチアゾール化合物 |
| WO1998006724A1 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
| FR2759698B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ATE214704T1 (de) * | 1997-07-18 | 2002-04-15 | Hoffmann La Roche | 5h-thiazolo(3,2-a)pyrimidinderivate |
| EP1357124B1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient |
| ATE449090T1 (de) * | 2001-07-02 | 2009-12-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren |
| ES2320758T3 (es) * | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| EP1615639A2 (en) * | 2003-04-03 | 2006-01-18 | Semafore Pharmaceuticals, Inc. | Targeted bone marrow protection agents |
| KR101449057B1 (ko) | 2006-03-17 | 2014-10-10 | 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 | 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물 |
| EP2201018B1 (en) | 2007-09-19 | 2016-03-16 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-ý7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazoý2,1-b¨ý1,3¨benzothiazol-2-yl¨phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith |
| US20190292204A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-09-26 | University of Sharjah C/o Dr. Mohamed Al Hemairy MAlhemairy@sharjah.ac.ae | Novel heterocyclic systems and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464384A (en) * | 1981-12-23 | 1984-08-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8724566D0 (en) * | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| JP2726999B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-03-11 | 日研化学株式会社 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| GB8908845D0 (en) * | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| CA2028756A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Alfons H. M. Raeymaekers | Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole derivatives |
-
1992
- 1992-07-08 EP EP92401956A patent/EP0524055A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-07-16 PL PL29530692A patent/PL295306A1/xx unknown
- 1992-07-16 KR KR1019920012706A patent/KR930002358A/ko not_active Withdrawn
- 1992-07-16 MX MX9204179A patent/MX9204179A/es unknown
- 1992-07-17 NO NO92922842A patent/NO922842L/no unknown
- 1992-07-17 IE IE234292A patent/IE922342A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-17 NZ NZ243595A patent/NZ243595A/en unknown
- 1992-07-17 CZ CS922244A patent/CZ224492A3/cs unknown
- 1992-07-17 AU AU20380/92A patent/AU646582B2/en not_active Ceased
- 1992-07-17 CN CN92105769A patent/CN1068826A/zh active Pending
- 1992-07-17 IL IL102536A patent/IL102536A0/xx unknown
- 1992-07-17 HU HU9202358A patent/HU9202358D0/hu unknown
- 1992-07-17 CA CA002074112A patent/CA2074112A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-17 JP JP4190551A patent/JPH05202063A/ja active Pending
- 1992-07-17 FI FI923290A patent/FI923290A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO922842D0 (no) | 1992-07-17 |
| CN1068826A (zh) | 1993-02-10 |
| FI923290L (fi) | 1993-01-20 |
| HU9202358D0 (en) | 1992-10-28 |
| PL295306A1 (en) | 1993-03-08 |
| AU2038092A (en) | 1993-01-21 |
| IE922342A1 (en) | 1993-01-27 |
| FI923290A7 (fi) | 1993-01-20 |
| KR930002358A (ko) | 1993-02-23 |
| CA2074112A1 (en) | 1993-01-20 |
| JPH05202063A (ja) | 1993-08-10 |
| MX9204179A (es) | 1993-08-01 |
| FI923290A0 (fi) | 1992-07-17 |
| IL102536A0 (en) | 1993-01-14 |
| NZ243595A (en) | 1994-08-26 |
| NO922842L (no) | 1993-01-20 |
| AU646582B2 (en) | 1994-02-24 |
| EP0524055A1 (fr) | 1993-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU744014B2 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| EP0463756B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| FI112484B (fi) | Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2013288600B2 (en) | Macrocyclic purines for the treatment of viral infections | |
| Hester Jr et al. | 6-Aryl-4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines. Influence of 1-substitution on pharmacological activity | |
| EP0492485A1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| MXPA03009331A (es) | Diazepinas triciclicas como antagonistas de los receptores de oxitocina tocoliticos. | |
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| CZ224492A3 (en) | IMIDAZO(2,1-b)BENZOTHIAZOL-3-ACETAMIDE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED | |
| US6222034B1 (en) | 3-substituted pyrido[4′,3′:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| SK283833B6 (sk) | Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| SK89693A3 (en) | New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation | |
| FI71151C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner | |
| IE58394B1 (en) | New substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| KR20010101442A (ko) | 대뇌 허혈증의 예방 및 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 | |
| NO172437B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser | |
| US5466706A (en) | 9H-imidazo[1,2-A]benzimidazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| DK167681B1 (da) | 3-benzyl-3h-1,2,3-triazolooe4,5-daapyrimidiner i fri form eller i saltform, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel og til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt farmaceutisk praeparat og dettes fremstilling | |
| NO163736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater. | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| NO137153B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive sulfamoylfenyl-pyrrolidoner | |
| FI82245B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. |