CZ224599A3 - Disperze katalytické komponenty obsahující iontovou sloučeninu, pevný adiční polymerizační katalyzátor a způsob přípravy disperze katalyzátoru - Google Patents

Disperze katalytické komponenty obsahující iontovou sloučeninu, pevný adiční polymerizační katalyzátor a způsob přípravy disperze katalyzátoru Download PDF

Info

Publication number
CZ224599A3
CZ224599A3 CZ992245A CZ224599A CZ224599A3 CZ 224599 A3 CZ224599 A3 CZ 224599A3 CZ 992245 A CZ992245 A CZ 992245A CZ 224599 A CZ224599 A CZ 224599A CZ 224599 A3 CZ224599 A3 CZ 224599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
groups
atom
Prior art date
Application number
CZ992245A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298647B6 (cs
Inventor
Grant B. Jacobsen
Pierre H.H. Loix
Theo J.P. Stevens
Original Assignee
The Dow Chemical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Dow Chemical Company filed Critical The Dow Chemical Company
Publication of CZ224599A3 publication Critical patent/CZ224599A3/cs
Publication of CZ298647B6 publication Critical patent/CZ298647B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F10/00—Homopolymers and copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F110/00—Homopolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
    • C08F110/02—Ethene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F110/00—Homopolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
    • C08F110/04—Monomers containing three or four carbon atoms
    • C08F110/06—Propene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F210/00—Copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
    • C08F210/16—Copolymers of ethene with alpha-alkenes, e.g. EP rubbers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F4/00—Polymerisation catalysts
    • C08F4/42—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors
    • C08F4/44—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides
    • C08F4/60—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides together with refractory metals, iron group metals, platinum group metals, manganese, rhenium technetium or compounds thereof
    • C08F4/619—Component covered by group C08F4/60 containing a transition metal-carbon bond
    • C08F4/61908—Component covered by group C08F4/60 containing a transition metal-carbon bond in combination with an ionising compound other than alumoxane, e.g. (C6F5)4B-X+
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2420/00—Metallocene catalysts
    • C08F2420/02—Cp or analog bridged to a non-Cp X anionic donor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F4/00—Polymerisation catalysts
    • C08F4/42—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors
    • C08F4/44—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides
    • C08F4/60—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides together with refractory metals, iron group metals, platinum group metals, manganese, rhenium technetium or compounds thereof
    • C08F4/619—Component covered by group C08F4/60 containing a transition metal-carbon bond
    • C08F4/61912—Component covered by group C08F4/60 containing a transition metal-carbon bond in combination with an organoaluminium compound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F4/00—Polymerisation catalysts
    • C08F4/42—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors
    • C08F4/44—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides
    • C08F4/60—Metals; Metal hydrides; Metallo-organic compounds; Use thereof as catalyst precursors selected from light metals, zinc, cadmium, mercury, copper, silver, gold, boron, gallium, indium, thallium, rare earths or actinides together with refractory metals, iron group metals, platinum group metals, manganese, rhenium technetium or compounds thereof
    • C08F4/619—Component covered by group C08F4/60 containing a transition metal-carbon bond
    • C08F4/6192—Component covered by group C08F4/60 containing a transition metal-carbon bond containing at least one cyclopentadienyl ring, condensed or not, e.g. an indenyl or a fluorenyl ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S526/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
    • Y10S526/943—Polymerization with metallocene catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tricyklické diazepinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká tricyklických diazepinových derivátů, které mají schopnost antagonisovat vasopressin a je tecy možno je použít k léčení kongestivního srdečního selhaní, koronární vasokonstrikce, přílišné reabsorpce vody v ledvinách a u podobných onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Vasopressin je uvolňován ze zadního laloku hypcfyzy jako odpověd na zvýšený osmotický tlak krevní plasmy, který je detekován příslušnými receptory v mozku nebo pří poklesu krevního objemu a krevního tlaku, který je detekován receptory pro snížení objemu a baroreceptory v tepnách. Tento hormon vykonává svůj účinek přes dva dobře definované oodtypy receptorů, receptory V. v cévách a receptory V, v eoitheliích ledvin. Omezení tvorby moči, které je zprcstrec kováno receptory V? pomáhá udržet normální osmotický tlak krevní plasmy, objem krve a krevní tlak.
Vasopressin se v některých případech účastní kongestivního srdečního selhání, při němž je zvýšen periferní odpor. Látky, antagonizující receptory V5 mohou snižovat system ický odpor krevních cév, zvyšovat srdeční výkon a bránit smrštění koronárních cév, vyvolanému vasopressinem. To znamená, že při stavech, při nichž vasopressin vyvdá zvýšení celkového periferního odporu a změní místní překrvení, je možno k léčení těchto stavů použít látky, antagonizující receptory V]. Tyto látky sníží krevní tlak a mohou tedy být užitečné také při léčení některých typů zvýšeného krevního tlaku.
Blokáda receptoru může být výhodná také při ležení některých onemocnění, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebání volné vody v ledvinách. Snížení tvorby moči je řízeno vylučováním vasopressinu (antidiuretického hormonu) v hypothalamu, hormon se pak váže na specifické receptory ledvinových kanálků. Touto vazbou je stimulována adenylylcykláza a jsou ovlivňovány plochy buněk, přivrácené do průsvitu kanálků. Látky, antagonizující receptory V2 mohou tedy upravit retenci tekutin u kongestivního srdečního selhání, při jaterní cirhose, u nefritického syndromu, při poranění centrálního nervového systému, při plicních onemocnění a při nedostatku sodíku.
Ke zvýšení koncentrace vasopressinu dochází u kongestivního srdečního selhání, které je častější u starších lidí s chronickým srdečním selháním. U nemocných se sníženým množstvím sodíku, srdečním selháním a zvýšenou koncentrací vasopressinu mohou látky, antagonizující receptory V2 působit příznivě tím, že podporují vylučování volné vody antagonizací účinku antidiuretického hormonu. Vzhleuem k biochemickým a farmakologickým účinkům hormonu je možno očekávat, že tyto látky bude možno použít k léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, srdeční ischemie, křečí ledvinových cév, cirhosy jater, kongestivního srdečního selhání, neiritického syndromu, otoku mozku, mozkové ischemie, krvácení do mozku, thrombosy a abnormálních stavů retence vody.
Látky, antagonizující vasopressin ze skupiny peptidů byly popsány v publikacích: M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 382, 1992, M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 3895, 1992, H. Gavras a B. Lammek, U.S. patentový spis č. 5 070 187, 1991, M. Manning a W. H. Sawyer, U.S. patentový spis č. 5 055 448, 1991, F. E. Ali, U.S. patentový spis č. 4 766 108, 1988, R. R. Ruffolo a další, Drug News and Perspective, 4(4), 217, květen 1991. P. D. Williams a další popsali účinné antagonisty oxytocinu typu hexapeptidů v J. Med. Chem., 35, 3905, 1992, tyto látky mají rovněž slabý antagonistický účinek proti vasopressinu vzhledem k tomu, že se mohou vázat na receptory V, a V?. Tyto látky ze skupiny peptidú nejsou účinné při perorálním podání a mimoto rada těchto peptidú neantagonizuje vasopressin selektivně vzhledem k tomu, že tyto látky mají také částečný agonis^ic ký účinek.
V poslední době byly popsány nepeptidové látky, antaginizující vasopressin v publikacích Y. Yamamura a další, Science, 252, 579, 1991, Y. Yamamura a další, 3r. J. Pharmacol·., 105, 737, 1992, Ogawa a další, (Otsuka Pharm Co., LTD) ΞΡ 514 567-Al, E? 382 185-A2, WO 91/05549 a US 5 258 510, dále WO 9^/04525 (Yamanouchi Pharm. CO., Ltd., WO 94/20473, WO 94/12476 a WO 94/14796 (Fujisawa Co., Ltd., ΞΡ 620215-Al Ogawa a další, (Otsuka Pharm. Co.). ΞΡ 470514A popisuje carbostyrilové deriváty a farmaceutické prostředky, ktere je obsahují. Nepeptidové látky, antagonizujici oxy^oc-h a vasopressin byly popsány Merck and Co., M. G. 3ock a ?. 0. Williams, ΞΡ 533242A, M. G. Bcck a další, ΞΡ 533244A, J. M. Erb, D. F. Verber, P. D. Williams, ΞΡ 533240A a K. Gilbert a další, ΞΡ 533243A.
Předčasný porod může způsobit zdravotní potíže novorozence a zvýšenou úmrtnost, přičemž klíčovým mediávorem, který muže ovlivnit mechanismus porodu, je peptidový hormon oxytocin. Na bázi jeho farmakologického účinku mohou být látky, antagonizující tento hormon vhodné pro prevenci předčasného porodu podle B. E. Evans a další, J. Med. Chem., 35, 3919, 1992, J. Med. Chem., 36, 3993, 1993 a podle literárních citací těchto publikací. Vynález si klade za úkol navrhnout látky, antagonizujíci peptidový hormon oxytocin a vhodné pro prevenci předčasného porodu.
Vynález Je založen na zjištění, že skupina tricyklických derivátu má antagonistický účinek in vivo na řece tory V^ a/nebo Vý a je schopná anzagonisovat účinek vascpressinu. Tytéž Látky rovněž antagonizují receptory oxyto
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří tricyklické diazepinové ného
znamená skupinu Z, 3. MH, 1ÍC3CH-,, N-alkyl 1 až 3 atomech uhlíku, CH-Íalkyl o 1 až 3 atomech ku), CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHNrK, CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)CHO-(alkyl o až 3 atomech uhlíku) , CHS-( alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku), kde n je celé číslo 0 až 2,
A-3 znamená skupinu
nebo kde m znamená celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v případě, že Y znamená -(CH,)^a n = 2, může m rovněž znamenat 3 a v případě, že Y znamená -(CH_) a n = 2, má m význam, odlišný od 2, 2 n
R.] znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o i až j atomecn uhlíku, -SH, -SO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -30,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku), -CF^> alkyl o 1 az 3 atomech uhxiku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -MC,, -NH, , -NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -M-(aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku),, -SO^NH,, -S02NH-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku nebo -30,N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlzxu),, R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, zlucru něco jodu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-a_kyl o . až c atomech uhlíku nebo a R„ společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskup inu,
R znamená skupinu O o
It
- CAr kde Ar znamená některou ze skupin
Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku neóo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
Rq a R? znamenají atom vodíku, alkyl neóo alkcxyskupínu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aoom halogenu,
R„ znamená o a) některou ze skupin
-NSO?-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
-NSO2-(alkenyl o i I R až 8 aoomech uhlíku),
-NH-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku), —MH-C-íalkyl o 3 az 8 atomecn unlixu), tl alkenyl o 3 atomech uhlíku), alkenyl o až 8 azomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou míz přímý nebo rozvětvený řeoězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
R znamená a~om vodíku, a skup in methyl, ethyl, některou ze
— (CH. )c - N — (C<)q- N O
-(CH^)-,-0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH^CH^OH, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, R. znamená atom vodíku, CH- nebo -C_H_. o 3 2 o
o) skupinu vzorce -X - kde znamená alkyl nebo alk uhlíku, -(CH-) -(cyklo 2 p uhlíku), některou ze s R. R_ <CH_), - -((¾ - -íc?;). R10 ’ enyl vždy o 3 až 8 atomec; alkyl o 3 až 5 atomech kup in -□ R. R, R. / ' O 0 R. / '
znamená celé číslo 0 až 3,
X znamená 0, S, NH, NCH-,, £=0 nebo chemickou vazbu,
R$ a R7 mají svrchu uvedený význam, c) skupinu obecného vzorce
R. o i
N kde znamená R , alkvl nebo alkenyl· s přímým nebe eoza větveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhli.<u, -O-alkyl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, oezrahydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze skup in
nebo skupinu -CH2~K' , kde K' znamená atom halogenu, OH. tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce ZDX
-Ν ΧΕ \ /
G=F kde
D, Ε, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 aoomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC , alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -00,,-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
R a R, mají svrchu uvedený význam, 2. O
i) skupinu obecného vzorce
-O-C-alkyl o 1 až 3 -S-alkyl o L.až 3 atomech uhlíku atomech uhlíku
-S-(CHA° , -NHCHJ, -CON / b /
- NHCH,)a- n t _ Q_ (Q-IA11 kde
R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomecn unxiku neoo hydroxyskupinu a
R, má svrchu uvedený význam, b
Ar znamená některou ze skupin
R a Rq nezávisle znamenají atom vodíxu, alxy- o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CN, -OH, -SCF-, -OCF-, atom halogenu, N02. aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku nebo -N-( alkyl o 1 až 3 atomech uh--.<u)2> nebo skupinu -N(R.Q) (CH2)^-N-(R.Q)2 ,
W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NS02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), r _ znamená některou ze skupin 25
skupina obecného vzore
znamená
1) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,
3) 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku,
4) 5- nebo 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku,
5) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a mimoto atom kyslíku nebo atom síry, přičemž
5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, formylovou skupinou, skupinou obecného vz
- (CH.)
atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku.
Kondenzovaný heterocyklický kruh může znamenat například furanový, pyrrolový, pyrazolový, thiofenový, thiazolový, oxazolový, imidazolový, pyrimidinový nebo pyridinový kruh, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný.
Ve skupině sloučenin obecného vzorce I jsou některé podskupiny látek v širším smyslu výhodnější. Výhodné jsou například takové sloučeniny, v nichž znamená skupinu
-CAr a Ar znamená skupinu
kde R_, R_ a R„ □ 0 Zvláště skup inu Hn 1 R_ 7 , ají svrchu uvedený význam. výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R^ znamená 0 -CAr
a Ar se voli ze sk \ R_ znamená NHCOAr 6 op in X R5 ^y-NKOR,, a- _/ । iN R_ / , kde Ar znamená „ R3 R, |3 3 \ —Λ. w
kde Rg, Rg, R25 a W mají svrchu uvedený význam.
V širším smyslu jsou také výhodné ty sloučeniny, v nichž v obecném vzorci I znamená Y skupinu n = 0 nebo 1, A-B znamená skupinu R3 R.
a R., R_, R„, R_, R_ , Rn a R., mají svrchu uvedený význam a 4 3 0 / o y XU m znamená celé číslo 1 nebo 2.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vz v nichž Y znamená skuoinu -(CI-U) n = 1 a A-B znamená skui n p inu
R^ znamená skupinu
O
II
-CAr
Ar znamená některou ze skupin
R_ znamená 6
Ra> R,q a W mají svrchu uvedený význam,
R8 a Rg s výhodou znamenají substituenty v poloze ortho ze skupiny CF_, Cl, 0CHo , CH„, SCHO nebo 0CFo nebo
Ar' znamená disubstituovaný derivát, v němž Rg a Rg nezávisle znamenají Cl, OCH_, CH_ nebo F.
O o
Další velmi výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I Jsou ty látky, v nichž Y znamená -(Cr^)> n = 1 nebo 0 a skupina
znamená fenyl, substituovaný fenyl, pyrrolový nebo pyridinový kruh, A-B znamená 1 -íCřym-N ί m = 1 v případě, že n = 1 nebe m = 2 v případě, že n = 0, znamená skupinu 0 ll ~CAr kde Ar znamená skupinu R ? --NH30R~ Ύ R_ thiofenový, furanový, nebo R. / “i \ - \\_L 1 N R_
kde Ar a R , R a význam. kde m = cel R^ a $2 • ·· · · · ·· · · ···· • · · · · · · · >· · • · · · · 9 * · · ‘ · • · · · * ·· ···· • · · · · · · ······ ··· ·· · · i - 18 - a Rg znamená skupinu Ra R a a NC0Ar’- -MXCH,Ar' znamená některou ze skupin _ R c A | 3 fa F, \ Y ' \ ~ '----\ VV’ N Fs . , R., R-, R. až Rn, R„c a w' mají svrchu uvedený Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce R' X a XÓ Ra F, é číslo 1 nebo 2, mají svrchu uvedený význam, znamená skupinu
O
-CAr kde Ar znamená některou ze skupin
-NCONAr', NCOCH.A- -X-.R ! I I R- R a
kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopenteny1,
Ar znamená některou ze skupin
R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo ethyl a a.
- 20 R5 ’ R7’ R3’ R9’ R10’ R25’ X a W mají svrchu uvedený význam.
Zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecných vzorců
kde m znamená celé číslo 1 nebo 2, a R? mají svrchu uvedený význam,
R^ znamená skupinu
O
II
-CAr kde Ar znamená některou ze skupin
R^ znamená 6
-NCOAf,
NCO(CH2) cykloalkyl,
R
-NCONAr', NCOCH2Ar’, ·Χ-&10' R* R.
o
- NH-C-0-( alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
Π
- MH-C-(alkyl ο 3 až 8 atomech uhlíku),
It
- MH-C-0-( alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
- MH-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou míz přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopenteny1,
Ar znamená některou ze skupin
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl a 3.
Rc, R_, Ro, Rn, R,_, R__, X a W* mají svrchu uvedený význam. □ / o y iu db
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, jak je znázorněno ve schématu 1 reakcí tricyklických derivárů obecného vzorce 3a nebo 3b se substituovaným nebo nesubstituovaným 6-nitropyridin-3-karbonylchloridem vzorce 4 za vzniku meziproduktů 5a a 5b. Redukcí nitroskupiny v těchto meziproduktech se získají 6-amino-3-pyridinyIkarbonylové deriváty 6a a 6b. Redukci nitroskupiny v uvedených meziproduktech je možno uskutečnit katalytickou redukcí, například vodíkem nebo směsí hydrazinu a ethanolu v přítomnosti paladia na aktivním uhlí nebo chemickou redukcí, například chloridem cínatým a ethanolem nebo zinkem v kyselině octové nebo chloridem titanitým známými postupy pro přeměnu nitroskupiny na aminoskupinu. Podmínky se volí tak, aby byly zachovány ostatní funkční skupiny v molekule.
Reakcí sloučenin vzorce 6a a 6b s aroylchloridem, heteroaroyIchloridem, aryIsulfonyIchloridem, diarylfosfinylchloridem, difenoxyfosfinylchloridem, alkylkarbonylchloridem, alkenyIkarbonyIchloridem, alkoxykarbonylchloridem, alkenyloxykarbonyIchloridem, alkyIsulfonyIchloridem nebo alkenylsulfonylchloridem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové nebo alkenylové části, cykloalkyIkarbonyIchloridem, aryIkarbamoy1chloridem nebo heteroarylkarbamoylchloridem se podle následujícího schématu 1 získají nové sloučeniny podle vynálezu vzorce 8a a 8b. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran, toluen a podobně v přítomnosti terciární baze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo pyridinu při teplotě 0 až 50 °C. V případě, že se v průběhu reakce zavádí více než jedna aroylová, heteroarylová, arylsulfonylová skupina a podobně, je možno mírnou baží, například zředěným roztokem hydroxidu sodného nebo draselného v nižším alkanolu odstranit druhou z těchto skupin za získání produktů vzorce 8a a 8b.
Schema 1
- pokrač.
Ar'COCI
Ar'CH^COC!
c ykloalkyl(CH2)nCOC!
Ar'NCOC!
R_ = -NHCOAr'; -NHCONAr';
i •NHCO(CH2)n cykloalkyl ,
-NHCOCH2Ar'
Schema 1 - pokrac.
aikvi(Cg-Cg)CCCI aikyi(C3Cg)O-COC: alkenyl(Cg-Cg)-COC! aikenyl(Cg-Cg)-CCOCI aikyl(Cg-Cg)SO2CI aikenvi(C-.-Cg)SO-,C!
0 4
Schema 1 - pokrač.
3b
R6 = -NHCOalkenyi(Cg-Cg), -NHCOalkyl(C3-Cg), - NHCO2alkyl(C3-Cg),
-NHSO2alkyl(C3-Cg),
-NHCO2alkenyl(C3-Cg)
-NHSO2alkenyl(C3-Cg)
Reakcí tricyklických derivátů obecného vzorce 6a nebo 6b s karbamoylovým derivátem obecného vzorce 9 nebo s isokyanátovým derivátem obecného vzorce 10 je možno způsobem podle následujícího schématu 2 získat výsledné produkty obecných vzorců 11a a 11b. Tyto látky obecného vzorce I antagonizují účinnost vasopressinu a/nebo oxytocinu.
V těchto sloučeninách znamená R$ skupinu
-NHCONAť a R. znamená atom vodíku, methyl nebo eohyl.
• · · ·
NHCONAr'
R
Reakcí tricyklických derivátu vzorce 3a a 3b s 6-chlornebo 6-fluorpyridin-3-karbonylchloridem vzorce 12 se získají podle schématu 3 meziprodukty vzorce 13a a 13b.
Schema 3
Meziprodukty 13a a 13b je možno nechat redukovat se sloučeninou vzorce 14, derivátem ’ v svrchu uvedený význam a X znamená 0, S, NH nebo NCHQ za vzniku sloučenin 15a a 15b podle schématu 4.
• · · ·
-N
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y, A-B, Z, R R a R_ mají svrchu uvedený význam a R3 ve významu XX
-COAr je možno vyjádřit vzorcem
R.
R_ /
v němž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, je možno připravit způsobem podle schématu 5 tak, že se nejprve připraví pyridinylová část vzorce 16, která má být připojena na tricyklickou benzazepinovou část moleku ly výsledného produktu.
R.
o
R_
Tuto předem vytvořenou pyridinylovou část 16 je možno aktivovat reakcí s peptidovými vaznými reakčními činidly, s výhodou se však aktivace uskuteční přeměnou na pyridin-3-karbonylchloridy obecného vzorce 17. Vazba se provádí v inertním rozpouštědle, například v chloroformu, dichlormetnanu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu a podobně v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu. Reakci je rovněž možno uskutečnit v pyridinu nebo v alkyipyridinových derivátech.
Výchozí Látky vzorce 3a a 3b ze schématu L je možno získat postupy, známými z literatury. Například některe me ziprodukty, jako 6,ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/azepiny a substituované deriváty je možno připravit podle publikací L. H. Werner a další, J. Med. Chem., 8, 74 - 30, 1965, A. W. H. Wardrop a další, J. Chern. Soc. , Perkins Trans I, 1279 - 1285, 1976.
Substituovaný 5,11-dihydrodibenz/b,e/azepin-6-on je možno připravit postupy, známými z literatury, například podle J. Schmutz a další, Helv. Chim. Acta, 48, 336, 1965 a pak redukovat na substituované 6,ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/azepiny působením lithiumaluminiumhydridu, boranu, směsi boranu a dimethylsulfidu nebo dalších činidel, schopných redukovat amidkarbonylovou skupinu na methylenovou skupinu. 10,ll-dihydrobenz-/b,f//1,4/thiazepiny, které jsou rovněž meziprodukty, je možno připravit například podle publikace K. Brewster a další, J. Chem. Soc. Perkin I, 1286, 1976. Redukci dibenz/b,f//1,4/oxazepinů podle A. W. H. Wardrop a další, J. Chern. Soc. Perkin Trans.I, 1279, 1976 a dibenz/b,f//l,4/oxazepin-ll(1H)-onů a také dibenz/b,f//1,4/thiazepin-11(10H)-onů podle publikace J. Schmutz a další, Helv. Chim. Acta, 48, 336, 1965 je možno uskutečnit působením lithiumaluminiumhydridu v inertních rozpouštědlech, například v dioxanu a podobně. Tricyklické 6,7-dihydro-5H-dibenz/b,d/azepinové meziprodukty obecného vzorce 30 je rovněž možno připravit postupy známými z literatury, například podle publikací T. Ohta a další, Tetrahedron Lett., 26, 5811, 1985, Wiesner a další, J. Amer. Chem. Soc., 77, 675, 1955, deriváty těchto látek je možno připravit reakcemi, které jsou znázorněny v následujícím schématu 7. Redukcí nitrosloučenin obecného vzorce 31 s následným uzavřením kruhu se získají laktamy vzorce 32, které se pak redukují, čímž vzniknou tricyklické azepiny vzorce 33.
5,ll-dihydro-6H-pyrido/3,2-c//l/benzazepinů je rovněž možno připravit podle literárních údajů, například podle publikace J. Firl a další, Liebigs Ann. Chern., 469, 1989. 11H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6(5H)-ony byly popsány v publikaci J. F. F. Liegeois a další, J. Med. Chem., 36, 2107, 1993, tyto deriváty je možno redukovat na odpovídající 11H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepinů. Syntéza tricyklického 1,4,5,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-c//l/benzodiazepinu a jeho 3-chlorovaného derivátu byla popsána v publikaci G. Palazzino a další, J. Heterocyclic. Chem., 26, 71, 1989. 4,10-dihydro-5H-thieno/3,2-c//1/benzazepin a 9,10-dihydro-4H-thieno/2,3-c//1/benzazepin vzorce 21a a 21b je možno připravit vazbou derivátů tributylcínu vzorce 19 a 20 na 2-nitrobenzylbromid v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0), jak je znázorněno ve schématu 6.
Následující vazbou meziproduktů 24 za vzniku tricyklického azepinu vzorce 25 dochází k redukci nitroskupiny za vzniku 6-aminonikotinoylového derivátu vzorce 26. Tento derivát se pak nechá reagovat s příslušným chloridem kyseliny, jak je znázorněno ve schématu 7, čímž se získají produkty vzorce 27 a 27a.
Ve schématu 7 je rovněž znázorněna syntéza tricyklických azepinových meziproduktů vzorce 30 a 33. Tricyklické laktamové deriváty vzorce 29 a 32 je možno připravit redukcí meziproduktů, obsahujících nitroskupinu, vzorce 28 a 31 s následným uzavřením kruhu v odpovídajících aminoderivátech. Tyto tricyklické laktamové meziprodukty vzorce 29 a 32 je možno redukovat působením 1ithiumaluminiumhydridu LAH nebo boranu za vzniku tricyklických azepinových derivátů obecného vzorce 30 a 33.
Schemas
Schema 7
Schema 7 - pokrač R, _ R, Ar’COCI nebo Ar'CHnCOCI
r2 nh 2 \—N 25 cykloalkyl R Rb R11= Ar', Ar'-CH2-, Ar'N- cykloalkyl(CH2)n- R. nebo Ar'NCOCI Rb nebo - (CH2)nCOCI T N—^ 0 /^\ N 0 \\ //---NHC-R^ h- '—N 2 /
····
Schema 7 - pokrač.
Rlla = aikyl(C3-Cg)CO0
II alkyl(C3-C3)O-Calkenyl(C3-Cg)COalkenyl(C3-Cg)COCOalkyl(C3*Cg)SO2' alkenyl(C3-Cg)SO2-
11a
Schema 7 - pokrač.
R,
nebo
(2) uzavření kruhu
Tricyklické meziprodukty vzorce 42 pro přípravu některých sloučenin vzorce I, v nichž Y znamená -CrL- a m=l, je možno připravit podle schématu 8. Vhodné 1-nitro-2-chlornebo 1-nitro-2-bromheterocyklické deriváty vzorce 35 se nechají reagovat s alkyllithiem jako reakčním činidlem, například s terč.butyllithiem, sek.buty11 ithiem nebo n-butyllithiem, čímž dojde k výměně atomu halogenu za vzniku meziproduktu vzorce 37, který se pak nechá reagovat s anhydridem vzorce 38. R._ znamená v tomto schématu terč.butyl, sek.butyl, n-butyl, 2,6-dimethylpiperidin nebo nenukleofilní dialkylamin se sterickou zábranou. Nitroderiváty vzorce 39 se pak redukují působením vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru nebo chemickými postupy, například zinkem v kyselině octové, chloridem titanitým a podobně na aminoderiváty vzorce 40, které jsou meziprodukty pro další reakci. Uzávěr kruhu na cyklický laktam vzorce 41 je možno snadno uskutečnit zahříváním v xylenu nebo v jiném inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C. Cyklické laktamy vzorce 41 je možno snadno redukovat boranem v tetrahydrofuranu nebo směsí boranu a dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu nebo 1ithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu za vzniku tricyklických derivátů obecného vzorce 42.
Je také možno postupovat tak, že se deriváty fenyllithia vzorce 37b, připravené lithiací chráněných benzaldehydových derivátů nebo lithiací benzaldehydových derivátů s chráněnou 2-chlor- nebo 2-bromskupinou nechají reagovat se sloučeninami vzorce 38b, v nichž Z má svrchu uvedený význam. Deriváty vzorce 38b je možno připravit běžnými postupy» například uzavřením kruhu v l-amino-2-karboxyheceroaromatických sloučeninách nebo v derivátech kyseliny l-amino-2-benzoové působením anhydridu kyseliny octové, jak je znázorněno ve schématu 8.
Jak je znázorněno ve schemaou 9, je možno tricyklick deriváty vzorce 42 připravit také působením sloučenin typu paladia nebo mědi na halogenované deriváty vzorce ±3 za vzniku tricyklických laktamových derivátů vzorce uu. Redukcí laktamové karbonylové skupiny se získají meziprodukty vzorce 42. Uzavřením kruhu v derivátech vzorce 45 aktivovanými reakčními činidly typu mědi nebo paladia se získají laktamové deriváty vzorce 47. Ullmannova reakce halogenovaných heterocyklických sloučenin a 2-bromniorobenzenu a příbuzné reakce sloučeninami paladia s nízkým mocenstvím, jako /PdíPPh^)^/ a PdC^ÍPPhg^ jsou známé syntetické postupy, popsané v publikacích N. Shimizu a další, Tetrahedron Lett. 34, 3421, 1993 a v uvedené literatuře, N. .'4. AI i a další,
Tetrahedron, 37, 8117, 1992 a v uvedené literatuře a v J. Stavenuiter a další, Heterocycles, 26, 2711, 1987 a v uvedené literature.
Schema 9
Tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onové deriváty vzorce 51 a tetrahydro-lH-l-benzazepin-2,5-diony vzorce 52 jsou cennými sloučeninami pro přípravu tricyklických heterocyklických sloučenin vzorce 53 a 54 jako meziproduktů podle dále uvedeného schématu 10. Tetrahydrobenzazepin-5-onové deriváty vzorce 51 a 52 je možno zpracovat na hydroxymethylenové deriváty nebo nechat reagovat s Vilsmeierovým reakčním činidlem nebo s N,N-dimethylformamiddimethylacetalem za vzniku dimethylaminomethylenového derivátu. Konstrukce heterocyklických kruhů z alfa-hydroxymethylenketonových derivátů reakcí s hydrazinem, N-methylhydrazinem, hydroxylaminem nebo formamidinem za vzniku pyrazolových, N-methylpyrazolových, oxazolových nebo pyrimidinových derivátů je běžný postup, popsaný v literatuře, například Vilsmeierova formylace je popsána v Tetrahedron, 49, 4015 - 4034, 1993 a v uvedených publikacích a tvorba kruhu je popsána v J. Heterocyclic Chem., 29, 1214, 1992 a v citovaných publikacích.
Substituované a nesubstituované tetrahydrobezazepin-2-onové deriváty jsou známé látky, které je možno připravit reakcí alfa-tetralonových derivátů působením azidu sodíku v kyselém prostředí podle publikací J. Chem. Soc. , 456, 1937 nebo Tetrahedron, 49, 1807, 1993 (Schmidtova reakce). Redukcí tetrahydro-lH-benzazepin-2-onových derivátů se získají tetrahydro-lH-benzazepinové sloučeniny vzorce 48, jejichž acylací je možno připravit sloučeniny vzorce 49. Oxidace N-acyltetrahydro-lH-benzazepinových sloučenin vzorce 49 na 5-onové deriváty je známý oxidační postup, který byl popsán například v publikaci R. L. Augustine a W. G. Pierson, J. Org., Chem., 34, 1070, 1969.
Syntéza 3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionových derivátů, které je možno vyjádřit vzorcem 52 a v nichž R 15 znamená atom vodíku, již byla v literatuře popsána, stejně jako přeměna 3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionových sloučenin na 4-/( dimethylamino)methylen/-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionové deriváty působením N,N-dimethy1formamidu a dimethylacetalu (W. Y. Chen a N. W. Gilman, J. Heterocyclic. Chem., 20, 663, 1983). V této publikaci je popsán způsob výroby 2-methyl-5,7-dihydropyrimido/5,4-d//l/-benzazepin-6-(6H)-onových sloučenin, které je pak možno redukovat k odstranění karbonylové skupiny laktamu, čímž se získají tricyklické deriváty vzorce 54, v nichž Z znamená pyrimiídinový kruh.
Schema 10
5lL a,b,c
Schema 10 - pokrač.
Schema 11 - pokrač.
Sloučeniny, v nichž skupina -COAr ve významu R znamená skupinu
je možno připravit podle schématu 11. Tricyklické deriváty vzorce 3a a 3b se nechají reagovat se substituovaným nebo nesubstituovaným nitrobenzoylchloridem vzorce 55 za vzniku derivátů 56a a 56b. Redukcí nitroskupiny v těchto derivátech se získají 4-aminobenzoylové meziprodukty vzorce 57a a 57b, které se pak nechají reagovat s chloridem kyseliny vzorce 58 za vzniku produktů vzorce 59a a 59b.
Sloučeniny, v nichž skupina -COAr ve významu R^ znamená skupinu
je možno připravit reakcí tricyklických azepinů 3a a 3b se substituovaným benzoylchloridem vzorce 60 podle schématu 12 za vzniku produktů 61a a 61b. Obdobným způsobem se reakcí heteroaroylchloridů vzorce 62, 63 nebo 64 s tricyklickými azepiny vzorce 3a a 3b získají produkty 65a a 65b s arylovými skupinami, tak jak jsou znázorněny ve schématu 13.
Schema 12
Schema 13
Následující příklady osvětlují praktické provedení vynálezu, nemají však sloužit k omezení jeho rozsahu.
£_Ě_í_k_l_a_d_Z___2_r_o_y_e_d_e_n_í___Z_Z_2_á_l_e z u
Referenční příklad 1
Příprava 6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu
Směs, připravená smícháním 48,52 g ( 0,20 molu) kyseliny 2-aminobenzofenon-2-karboxylové; a 500,0 ml xylenu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 67,0 hodin.
Poté se reákční směs ochladí na teplotu místnosti; a zfiltruje,. a pevná látka se promyje s xylenem.
Získá se 43,30 g ( výtěžek 97,80%) 5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11-dionu; ve formě slabě hnědě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 245,0 - 248,0°C
Ku Získaná, výše uvedené sloučenině ( 4,46 g)( 0,020 molu); ve 25,0 ml tetrahydrofuranu, se přidá 12,0 ml ( 0,12 molu) desetimolárního roztoku boron-dimcthylsulfidu v tetrahydrofuranu. Poté se ku vzniklé reakční směsi přidá dalších 10,0 ml tetrahydrofuranu; a tato směs se nejprve míchá přes noc; a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, přičemž se pevné částice rozpustí. Po ochlazení směsi se přidá po kapkách 15,0 ml methanolu; a reakční směs se za vakua zahustí. Poté se ku zbytku přidá 50,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, a reakční směs se zahřívá za refluxu po dobu 2,0 hodin.
Poté je pevná látka odfiltrována, promyta s vodou, vysušena na vzduchu; a následně je vytřepána s dichlormethanem. extrakt je vysušen se síranem sodným; a rozpouštědlo je odstraněno.
Získá se 3,25 mg ( výtěžek 83,0%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, vy formě krystalické látky.
Teplota tání :
117,0 - 122,0°C
Referenční příklad 2
Příprava 2-chlor-5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11-dionu
Směs, připravená smícháním 1,0 g ( 450,0 mmolu) 5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11-dionu v 50,0 ml ledové kyseliny octové ( částečná suspenze); se probublává plynným chlorem, přičemž teplota reakční směsi vystoupí na 38,0°C. Po následném stání v klidu, kdy teplota reakční směsi se snižuje, vyloučí se bíle zbarvená sraženina, ve formě pevné látky. Po odfiltrování se získá 0,40 g pevné látky, která je směsi výchozího materiálu) a žádaného produktu v poměru 1 : 8.
Po následném stání filtrátu v klidu se získá 0,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické látky.
Teplota tání : 289,0 - 293,0°C
Referenční příklad 3
Příprava 10,11-dihydro-N,N-dimethyldibenz-/b,f//1;4/-ozazepin-2-sulfonamidu
Ku směsit připravené smícháním 5,88 g 10,11-dihydro-K,Ndimethyl-11-oxodibenz-/B,f//1,4/-oxazepin-2-sulfonamidu; ve 5,0 ml tetrahydrofuranu, se přidá 20,0 ml molárního roztoku boran-dimethylsulfidu, v tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs se míchá přes noc; a následně se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.Poté se směs ochladí: a zředí se 10,0 ml methanolu. Po následném a ames se opět, zahustí.
zahuštění se přidá opět methanol/^ této směsi se přidá 20,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného; a reakční směs se opět zahřívá za refluxu po dobu 2,0 hodin.Poté se směs vy třepe s dichlormethanem; získaný extrakt se vysuší se síranem horečnatým, a poté se zfiltruje.
Získaný filtrát se prolije tenkou vrstvou křemičitanu horečnatého obsahujícího vodu; a filtrační vrstva se promyje s dichlormethanem.
Filtrát se zahustí, a získá se 4,80 g krystalické látky.
Teplota tání : 99,0 - 102,0°C
Překrystalizováním výše zmíněné; záskané látky, ze směsi diisopropyletheru a dichlormethanu, se získá
3,96 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické látky.
Teplota tání : 109,0 - 110,0°C
Hmotnostní spektroskopie( ionizace rychlými atomy = FAB):
305 ( M + H)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S :
Vypočteno :
Nalezeno :
C 59,20; Η 5,3O; N 9,20; S 10,60 %
C 57,60; H 5,20; N 8,90; S 10,10 %
Referenční příklad 4
Příprava 2-chlor-5,6-dihydrofenanthridinu
Roztokem, připraveným rozpuštěním 2,62 g ( 17,0 mmolu) 6-(5H)-fenanthridinonu, ve 120,0 ml kyseliny octové, a vyhřátému na teplotu 70°C, se probublává po dobu 10 minut plynný chlor. Poté se reakční směs ponechá zchladnout až na teplotu místnostiJ a poté se zfiltruje. Po zfiltrování se získá 1,35 g krystalické látky.
Teplota tání :
310,0 - 318,0°C
Ku 1,57 g výše zmíněné látky, popsané v předcházející části Referenčního příkladu 4; ve 25,0 ml tetrahydrofuranu, se přidá 12,0 ml desetimolárního roztoku boron-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin; a poté se k ní přidá po ochlazení;15,0 ml methanolu.Poté se směs za vakua zahustí, a ku zbytku se přidá 50,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.Tato směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin,* a po odfiltrování pevné látky, je tato promyta s vodou a vysušena na vzduchu. Z Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, u kterého není uvedeno ani získané množství;, ani výtěžnost; a ani žádné anlytické údaje.Zmíněný produkt se získá ve formě pevné látky.
Referenční příklad 5
Příprava 9-chlor-5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11-dionu
Směs, připravená smícháním 11,50 g 5H-dibenz-/b,e/-azepin6,11-dionu; a 600,0 ml ledové kyseliny octové; se zahřívá na parní lázni tak dlouho, až se všechny pevné částice rozpustí. Ku vzniklému roztoku ( 70,0°0), se přidá plynný chlor tak, že se chlor probublává zmíněným toztokem tak dlouho, dokud se nezačně tvořit pevná sraženina.
Poté se směs vytemperuje na teplotu místnosti; a zfiltruje. Získá se 7,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání :
290,0 - 295,0°C
- 58 Referenční příklad 6
Příprava 9-chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu
Ku směsi, připravené smícháním 7,28 g 9-chlor-5H-dibenz/b,e/-azepin-6,11-dionu; ve 25,0 ml tetrahydrofuranu, se přidá v atmosféře argonu 8,50 ml boron-dimethylsulfidu ( 10 molární roztok)/ v tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 18,0 hodin při teplotě místnosti; a poté, po přidání 30,0 ml tetrahydrofuranu, se směs zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin, až se všechny pevné částice rozpustí. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, a poté se přidá po kapkách 25,0 ml methanolu.
Po odstranění těkavých složek za vakua ze směsi, se zbylý zbytek smíchá se 100,0 ml 2N roztoku hydroxidu -.pdného; a tato směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem přes noc; a poté se zfiltruje.
Pevná složka se vytřepe s dichlormethanem; a získaný extrakt se promyje s 2N roztokem kyseliny citrohové ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikyrboxylová); poté s vodou a následně se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se získá 4,20 g pevné látky, která po mechanickém zpracování/a vyjmutí se směsí ethylacetát : hexan (1 : 2), poskytne žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě krystalické látky.
Teplota tání 137,0 - 141,O°C
Referenční příklad 7
Příprava 10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Ku směsi, připravené smícháním 3,30 g 10,11-dihydro-11oxodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu; ve 25,0 ml tetrahydrofuranu, se přidají 4,0 ml desetimolárního roztoku boran-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu.Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10,0 hodin; a po přidání 50,0 ml bezvodého methanolu, se rozpouštědlo odstraní.Poté, co se tato operace opakuje s dalšími 30,0 ml methanolu; a jeho odstraněním, získá se bíle zbarvená látkjj ve formě krystalů, která je přečištěna chromatografií na siiíkagelu, za použití směsi hexan : chloroform : ethylacetát (2:1:1); jako elučního činidla.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, u kterého není uvedena hmotnost, ani výtěžnost. Zmíněný produkt se získá ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :. 145,0 - 148,0°C
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Referenčním příkladě 7; lze připravit i následující sloučeniny, uvedené v Referenčním příkladě 8 až 17;
Referenční příklad 8
Příprava 4-methyl-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad 9
Příprava 4-chlor-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad10
Příprava 2-methyl-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad11
Příprava 2-chlor-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad12
Příprava 2-methoxy-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad13
Příprava 8-chlor-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad14
Příprava 4,8-dichlor-1O,11-dihydrodihenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad15
Příprava 8-chlor-4-methyl-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/· thiazepinu
Referenční příklad 16
Příprava 8-methoxy-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-thiazepinu
Referenční příklad 17
Příprava 7-chlor-4-methyl-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/thiazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v Referenčním příkladě 3J lze připravit i následující sloučeniny, uvedené v Referenčním příkladě 18 až 29Z
Referenční příklad 18
Příprava 2-chlor-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Referenční příklad 19
Příprava 2-methyl-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Referenční příklad 20
Příprava 4-chlor-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Referenční příklad 21
Příprava 3-methyl-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//l,4/-oxazepinu
Referenční příklad 22
Příprava 7-chlor-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Referenční příklad23
Příprava 8-chlor-10,11-dihydrodibenz-/o,f//1,4/oxazePÍnu
Referenční příklad24
Příprava 2,4-dichlor-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Referenční příklad25
Příprava 4r8-dichlor-1O,11-dihydrodibenz-/b,f//l,4/-oxazepinu
Referenční příklad26
Příprava 4-chlor-8-methyl-1O,1 1 -dihydrodibenz-/b,f//1,4/oxazepinu
Referenční příklad 27
Příprava 4-methyl-7-chlor-10,' -dihydrodihenz-/b,f//1 ,4/oxazepinu
Referenční příklad 28
Příprava 1-chlor-4-methyl-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/oxazepinu
Referenční příklad 29
Příprava 2-fluor-10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Referenční příklad 30
Příprava N-(2-jodfenyl)-2-jodfenylacetamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 13,32 g ( 0,05 molu) 2jodfenyloctové kyseliny v 75,0 ml thionylchloriduj se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; poté se z reakční směsi odstraní za vakua těkavé složky. Poté se ku zbytku přidá ( 3x ) toluen; a po každém přidání je rozpouštědlo za vakua odpařeno; a získá se 2-jodfenylacetylchlorid, ve formě látky gumovité konzistence, ( 0,05 molu), ku které se přidá směs toluenu a dichlormethanu ( 1 : 1); ve které je obsaženo 11,0 g ( 0,05 molu) 2-jodanilinuza 0,10 molu diisopropylaminu.
Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc; a poté se rozpouštědlo odstraní.Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu ; a vzniklý roztok se promyje postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou; a poté se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek překrystalizuje ze směsi methanolu a etheru.
Získá se 16,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slgbě hnědě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 160,0 - 163,0°C
Referenční příklad 31
Příprava 2-jod-N-(2-jodfenyl)-benzenethanaminu
Ku směsi, připravené nasuspendováním 1,39 g ( 3,0 mmolu) 2-jod-N-(2-jodfenyl)-benzenacetamidu; ve 30φΘ ml směsi tetra hydrofurenu a dichlormethanu (1 : Opeku vzniklé suspenzi přidá 3,75 ml 2,0 molárního boran-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se. míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Poté se ku reakční směsi přidá po ochlazení; po kapkách; pomalu voda, až do okamžiku, kdy se přestane vyvíjet plyn.Po odstranění těkavých složek za vakua; se vodnátý zbytek zalkalizuje s 2N roztokem hydroxidu sodného.
Reakční směs se poté vytřepe s 50,0 ml etheru; a získaný extrakt se promyje se solanko^a následně se vysuší se síranem sodným. Poté se roztok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu; a filtrační vrstva se promyje s etherem; a filtrát se odpaří. Získaný pevný zbytek se promyje s isooktanem.Získá ae 1,20 g bíle zbarveného, pevného produktu, ze kterého se po překrystalizování ze směsi diethylether : hexan; získá v nadpise uvedený žádaný produkt, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Referenční příklad 32
Příprava N-(4-nitrobenzoyl-N-(2-jodfenyl)-2-jodbenzenethylaminu.
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 0,90 g 2-jod-N-(2jodfenyl)-benzenethanaminuj ve 4,0 ml tetrahydrofuranu, se při dá 0,41 g triethylaminu; a 0,57 g 4-nitrobenzoylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté se ze směsi odstraní za vakua rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát : dichlormethan( 5 : 1 ); a vzniklý roztok se promyje postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou; a vysuší se se síranem sodným.- Poté se roztok zfiltruje pres tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a po odpaření filtrátu se pevný zbytek mechanicky zpracuje a vyjme s diethyletherem a hexanem.
Získá se 1,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 33
Příprava 3,4-dihydro-1H-1-benza zepin-2,5-dionu
Ku směsi, připravené smícháním 225,0 ml ledové kyseliny octové; a 8,50 ml koncentrované kyseliny sírové; se přidá 49,54 g ( 0,30 molu) 2nitroacetofenonu; a 47,02 g (0,50 molu) hydratované kyseliny glyoxylové ( kyselina 2-oxoethanová). Vzniklá reekční směs se zahřívá při teplotě 1OO,O°C po dobu 16,0 hodin.Poté se směs ochladí,a nalije se na drcený led. Poté, co se led rozpustí, se reekční směs zfiltruje; a pevný produkt se promvje s vychlazenou vodou. Poté se pevná látka překrystalizuje ze směsi dichlormethanu a hexanu.
Získá se 20,10 g kyseliny 3-(2-nitrobenzoyl)-skrylové, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 153,0 - 158,0°C
Roztok,, připravený rozpuštěním 9,0 g výše zmíněné látky; v 80,0 ml ethanolu;a 1,60 g palladia na aktivním uhlí; se hydrogenuje v Parrově hydrogenační aparatuře za tlaku 206,85 KPa vodíku,, po dobu 20,0 hodin. Poté je reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku a rozpouštědlo je odstraněno.
Zbytek ( 7,0 g) se chromatografuje na silikagelu^,za použití směsi hexan : ethylacetát (1:1), jako elučního činidla.
Získají se 4,0 g kyseliny 3-(2-eminobenzoyl)-propionové; ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 103,0 - 107,0°C
Směs, připravená z 0,50 g výše zmíněné látky* 0,36 ml triethylaminu^ a 0,43 ml diethoxyfosfinylkyanidu; ve 20,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Po odstranění rozpouštědla ze směsi, se ku zbytku přidá ethylacetát, a směs se postupně promyje s vodou; 2N roztokem kyseliny citrónové; 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a so*· lankou; a následně se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek přečistí chromatografií na silikagleu, za použití směsi ethylacetát ; hexan ( 1 : 1), jako elučního činidla.
Získá se 0,190 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 168,0 - 170,0°C
Referenční příklad 34
Příprava 4-/(dimethylamino)-methylen/-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dionu
Po smíchání 0,250 g ( 1,43 mmolu) 3,4-dihydro-lH-1-benzazepin-2,5-dionu*, a 5,50 ml ( 4,93 gj 41,50 mmolu) N,N-dimethylformamidu, je dimethylacetal zahříván při teplotě 90,0°C po dobu 1,50 hodiny. Poté je reakční směs ochlazena, zředěna s diethyletherem; a zfiltrována. Pevný produkt je důkladně promyt s diethyletherem, a vysušen.
Získá se 0,26 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, krystalické látky
Teplota tání :
203,0 - 205,0°C
Referenční příklad 35
Příprava 2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrimido-/5,4-d/-/1/-benzazepinu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,308 g (3,26 mmolu) acetamidinu hydrochloridu; v 15,0 ml methanolu, přidá se v atmosféře argonu;0,176 g ( 3,26 mmolu) methoxidu sodného; a vzniklá reakční směs se míchá po dobu 5 minut.Poté se ku směsi přidá 0,50 g ( 2,17 mmolu) 4-/(dimethylamino)-methylen/-1,2,3, 4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-2,5-dionu; a tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Poté se směs( obsahující hustou sraženinu) zředí se 3,0 ml methanoluj ochladí se; a zfiltruje.Získaný filtrát se zahustí do sucha; a ku zbytku a původní pevné látce, které se spojí, se přidá chloroform. Vzniklá směs se promyje s vodou; a oddělená organická vrstva se promíchá s aktivním uhlím, a poté se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody.Získaný filtrát se odpaří.
Získá se 0,41 g krystalické látky.
Teplota tání :
257,0 - 258,0°C
Ku získanému produktu, jehož příprava je popsána výše,, se přidá 5 ekvivalentů hydridu lithného v oioaxanu; a tato směs se zahřívá po dobu 24,0 hodin.
Získá se v žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky.
Referenční příklad 36
Příprava 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,4/-benzothiazepinu
Ku suspenzi, připravené z 11,67 g kyseliny 2-thiobenzoové; ve směsi 32,0 ml ethanolu; a 11,0 ml vody, se přidá po částech 12,72 g hydrogenuhličitanu sodného v pevné formě.Poté, co je tato operace dokončena, míchá se vzniklá reakční směs po dobu 15,0 minut, a přidá se po částech 10,0 g 2-chlor-3nitropyridinu. Poté se tato směs zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin,’ poté se ochladí*, a za vakua se zahustí, Zbylý, vodný roztok se naředí s 15,0 ml vody; okyselí ae s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté se vytřepe 2x s 250,0 ml ethylacetátu. Pq zahuštění extraktu za vakua ae získá žlutě zbarvený, pevný zbytek, který ae rozpustí V minimálním množství ethylacetátu,za zahřívání na parní lázni.Vzniklý roztok se během noci ochladí,a zfiltruje.Získá se 2,50 g výchozího materiálu.
Filtrát se zahustí; ochladí a po zfiltrování se získá 12,50 g kyseliny 2-(3-nitro-2-pyridinylthio)-benzoové; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Výše zmíněná látka ( 5,0 g a 0,75 g palladia ne aktivním uhlí; v 60,0 ml ethanolu, se míchá v Parrově hydrogenační aparatuře za tlaku 310,28 KPa vodíku po dobu 18,0 hodin.Poté se směs zfiltruje přes infuzoriovou hlinku; a filtrační koláč se promyje s 200,0 ml diclglormethanu.Spojené filtráty se za vakua odpaří, a získá se pevná látka, která se mechanicky zpracuje a vyjme s ethanolem; a po zfiltrování se získá 3,60 g žlutě zbarvenér pevné látky.
Výše zmíněná látka (3,0 g) se opět hydrogenuje za přítomnos+i palladia na aktivním uhlí (0,50 g) v 50,0 ml ethanolu, a 30,0 ml kyseliny octové, za tlaku 310,28 KPa vodíku, po dobu 18,0 hodin. Poté se směs zfiltruje přes infuzótiovou hlinku, a filtrační koláč se promyje s methanolem.
Spojené filtráty se za vakua zahustí; a získá se 1,60 g pevné látky.
Výše zmíněná látka se opět redukuje ve 25,0 ml N,N-dimethylformamidu, ze přítomnosti 0,80 g palladia na aktivním uhlí, za tlaku 310,28 KPa vodíku.Získá se 0,57 g pevné látky, která se prekrystalizuje z ethylacetátu.
Získá se 0,28 g kyseliny 2-(3-amino-2-pyridinylthio)-benzoové.
Výše zmíněná látka (0,20 g) se zahřívá ve 2-hydroxypyridinu při teplotě 170,0ο0;θ získá se 5,6-dihydroxypyrido-/2,3-b//1,4/—benzothiazepin, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky,který je reagován s boran-dimethylsulfidem/analogickým postupem, popsaným výše/v rámci Referenčního příkladu 3.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Referenční příklad 37
Příprava 2-nitro-2- karboxy-difenylaminu
Pevná směs, připravená ze 13,70 g kyseliny anthranilové* 20,20 g o-bromnitrobenzenu; 13,80 g bezvodého uhličitanu draselného/ a 0,10 g kovové mědi, je za stálého míchání zahřívána na olejové lázni při teplotě 200,0°C; po dobu 2,0 hodin. Poté je reakční směs ochlazena, a pevná složka je promyta 3x se 100,0 ml etheru. Poté se pevná složka rozpustí v horké vodě; a zfiltruje.
Získaný filtrát se okyselí se 40,0 ml kyseliny chlorovodíkové; a výsledná pevná látka se izoluje a vysuší.
Získá se 20,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání : 262,0 - 265,0°C
Referenční příklad 38
Příprava 2-emino-2z- karboxy-difenylaminu
Roztok, připravený rozpuštěním 7,30 g 2-nitro-2-karboxydifenylaminuj v 50,0 ml methanolu, je ze přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí hydrogenován ze tlaku 289,59 KPa po dobu 24,0 hodin.Poté je reakční směs zfiltrováne přes infuzóriovou hlinkuj a filtrát je za vakua odpařen do sucha.
Získá se 6,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání :: 72,0 - 75,O°C
Referenční příklad. 39
Příprava 5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin-11-onu
Směs, připravená smícháním 6,60 g 2-emino-2-kerboxydifenylaminu; ve 300,0 ml xylenu, se zahřívá ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodiruPo odpaření xylenu za vakua je zbylý zbytek odpařen ze 210,0 ml toluenu ze vekua; a zbytek, je opět odpařen ze 50,0 ml chloroformu. Získá se zbytek, který se po rozpuštění v 10,0 ml tetrahydrofuranu přidá ku 400,0 ml hexanu; vychlazeného předem ledem. Výsledná pevná látka se izoluje.
Získá se 4,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
121,0 - 123,0°C
Referenční příklad 40
Příprava 5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepinu
Ku roztoku, připravenému smícháním 4,30 g 5,11-dihydro10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin-11-onu; v 50,0 ml tetrahydrofuranu, se přidá za stálého míchání, v atmosféře dusíku, a za chlazení na teplotu 0°C; 4,0 ml desetimolárního roztoku dimethylsulfidboranového komplexu v tetrahydrofuranu. Chladící lázeň( chlazená ledem) se po 30,0 minutách odstaví; a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté se reakční směs ochladí v ledem chlazené lázni; a přidá se po kapkách 30,0 ml bezvodého methanolu; a poté se reakční směs odpaří za vakua do sucha. Po přidání dalších 30,0 mi methanolu; se směs opět odpařízaž se získá zbytek, který se po smíchání se 30,0 ml 4076ního roztoku hydroxidu sodného zahřívá na teplotu 110,0°C po dobu 45 minut; a poté se ochladí na teplotu místnosti.
Poté se reakční směs neředí se 200,0 ml vody, vytřepe se 3x se 100,0 ml dichlormethanu.Spojené extrakty se promyjí s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; a 0,5N roztokem hydroxidu sodného.Organická fáze se vysušila ze vakua se odpaří do sucha·
Získá se 3,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání ::
114,0 - 116,0°C
Referenční příklad 41
Příprava 5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11-dionu
Směs, připravená ze 2,50 g 2-aminobenzofenon-2-karboxylové kyseliny; v 50,0 ml xylenu; se za stálého míchání zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 23,0 hodin.Poté se reakční směs zfiltruje.
Získá se 1,82 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Referenční příklad. 42
Příprava 2-chlor-5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11-dionu
Směs, připravená z 1,0 g 5H-dibenz-/b,e/-azepin-6,11 dionu; v 50,0 ml kyseliny octové, se míchá; a během míchání je probublávána plynným chlorem tak dlouho, až je reakční směs saturována.Při této operaci se teplota směsi zvysí na 38,0°C. Po stání v klidu/se z reakční směsi vyloučí sraženina, která se odfiltruje, promyje se s hexanem/S vysuší se na vzduchu.
Získá se 0,62 g pevné látky, která po přečištění chromatografií poskytne žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
289,0 - 293,0°C
Referenční příklad 43
Příprava 2-chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu
Ku směsi, připravené ze 7,28 g 2-chlor-5H-dibenz-/b,e/azepin.-6,11-dionu; ve 25,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu; se přidá po kapkách; v atmosféře argonu; 8,50 ml ( 10 M) borondimethylsulfidu v tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin; a následně se ochladí na teplotu místnosti.
fíěhem stálého míchání se ku směsi přidá opatrně 25,0 ml methylalkoholu; a poté ještě 100,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Poté se reakční směs zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin; a pevná složka,která se izoluje, se rozpustí v3d^c^i^ormethanu, promyje se s 2N roztokem kyseliny citronové}Yá následně se vysuší se síranem sodným.Poté se těkavé složky za vakua odpaří.
Získá se 4,16 g zbytku, který se překrystaliiuje ze směsi ethyláce tátu a hexanu.
Získá se 2,05 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.
Teplota tání 137,0 - 141,O°C
Referenční příklad 44
Příprava 2-/2-(tributylstannyl)-3-thienyl/-1,3-dioxolanu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,60 g ( 0,10 molu) 2-(3-thienyl)-1,3-dioxolanu; ve 100,0 ml bezvodého etheru, se přidá po kapkách, v atmosféře dusíku, za stálého míchání a při teplotě místnosti, n-butyllithium( 1,48N; v hexanu;
74,30 ml).. Poté, co byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minuty je směs ochlazena na teplotu minus 78,0°C; a je k ní po kapkách přidáno 34,18 g tributylstannylchloridu ( 0,105 molu)/ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Po skončení této operace se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti; a rozpouštědlo se odpaří. Ku získanému zbytku olejovité konzistence, se přidá poté 100,0 ml hexanu; a vzniklá sraženina ( chlorid lithný) se odfiltruje. Poté se filtrát odpaří; a zbytek se za sníženého tlaku předestiluje.
Získá se 34,16 g ( výtěžek 77%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu,
Referenční příklad 45
Příprava 2-/2-/(2-nitrofenyl)-methyl/-3-thienyl/-1,3-dioxolanu
Směs 8,80 g (20 mmolu) 2-/2-(tributylstannyl)-3-thienyl/1,3-dioxolanu; 4,50 g ( 22,0 mmolu) 2-nitrobenzylbromidu; a tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(0); (200,0 mg)jse zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem; v atmosféře dusíku; v odplyněném toluenu; po dobu 16,0 hodin.Ku konci zmíněné operace, se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti; a zfiltruje se přes infuzóriovou hlinku.Poté je toluen za sníženého tlaku zahuštěn; a produkt se izoluje chromatografií na silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla .
Získá se 4,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu* ve formě viskózní kapaliny.
Hmotnostní spektroskopie(M+):
292,o;
Referenční příklad 46
Příprava 4,1O-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepinu
Roztok, připravený rozpuštěním 4,0 g 2-/2-/(2-nitrofenyl) - methyl/-3-thienyl-1,3-dioxolanu; v 50,0 ml acetonu} a 50,0 ml 90%ní kyselině octové, se zahřeje za stálého míchání na teplotu 60°C.
K této reakční směsi se přidá pomalu 10,0 g zinkového prachu; a po skončení této operace se reakční směs míchá po dobu 6,0 hodin.Poté je reakční směs zfiltrovánaza zbytek se promyje s acetonem/a zahustí.Získaný, hnědě zbarvený zbytek, se vytřepe s chloroformem; a důkladně se promuje s vodou.
Oddělená organická vrstva se vysuší se sírahem sodným} a po zfiltrování se zahustí.Produkt se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 20%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získají se 2,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání :
S6,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+):
202,0}
Referenční příklad 4^7
Příprava 4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-/3-/(2-nitrofenyl)-methyl/2-thienyl/-oxazolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g (25 mmolu) 4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-( ;2-thienyl)-oxazolu} v bezvodém etheru, se přidá při teplotě minus 70,0°C } v atmosfře dusíku,
- 76 kapka po kapce, 11,0 ml roztoku n-butyllithia( 2,5 molární roztok v hexanu). Tato reakční směs se poté míchá při teplotě minus 78,0°C po dobu 45,0 minut; a poté se k ní přidá, kapka po kapce, 8,30 g tri-n-butylsatnnylchloridu (25,0 mmolu) ve vysušeném etheru. Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a následně se smíchá rychle s vodou.
Poté se směs vytřepe s etherem, důkladně se promyje s vodou, vysuší se, a zahustí. Získaný produkt je dostatečně čistý, aby mohl být použit do další reakce.
Produkt olejovité konzistence, t.j. 4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-/3-(tributylatannyl)-2-thienyl/-oxazoi; se smíchá s 5,50 g ( 25 mmolu) 2-nitrobenzylbromidu, v toluenu; a tato směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem za přítomnosti 200,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(0); po dobu 16,0 hodin. Po skončení zmíněné operace je reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a zfiltrována.
Po odstranění toluenu ze sníž-ného tlaku,je izolován hnědě zbarvený produkt olejovité konzistence/ sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se 5,70 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopieÍM+): 316,0;
Referenční příklad 48
Příprava 9,10-dihydro-4H-thien-/3,2-c//1/-benzazepin-10-onu
Roztok, připravený rozpuštěním 5,0 g 4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-/3-/(2-nitrofenyl)-methyl/-2-thienyl/-ox8zolu; ve směsi(100,0 ml) acetonu a vody (3 : 1); a obsahující 30,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 24,0 hodin.
Poté se tato reakční směs zahustíme získaný zbytek se rozpustí ve 100,0 ml ledové kyseliny octové. K tomuto roztoku, se za stálého míchání, a při teplotě 70,0°C, přidá pomalu 10,0 g zinkového krachuj a tato reakční směs se dále míchá při teplotě 70,0°C po dobu 6,0 hodin.Poté se směs ochladí na teplotu místnosti; a zfiltruje.Po odstraněná kyseliny octové za sníženého tlaku,se získaný zbytek vytřepe s chloroformem, a chloroformová vrstva se poté vysuší a zahustí.
Získá se 2,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 215,OJ
Referenční příklad 49
Příprava 9,10-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepinu
Roztok, připravený ze 2,0 g 9,10-dihydro-4H-thien-/2,3c//1/-benzazepin-10-onu; a 500,0 mg tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofurenu; je za stálého míchání zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Po skončení této operace, je reakční.směs opatrně smíchána s ledem vychlazenou vodou, a poté je vytřepána s chloroformem.
Organická vrstva je důkladně promyta s vodou, a vysušena s bezvodým síranem sodným; zfiltrována a zahuštěna.Zbytek je přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 3O%ního ethylácetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se 1,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě jasně žlutě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 202,O;
Referenční příklad 50
Příprava 2-me thyIfuran-karbonylchloridu
Směs, připravená ze 4,0 g methyl-2-methylfuran-3-karboxylatuj 30,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného; a 15,0 ml methanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny,Po skončení této operace je rozpouštědlo za vakua odstraněno, a získaný pevný zbytek se vytřepe s dichlormethenem, který se zlikviduje. Poté se pevný zbytek rozpustí ve vodě, a získaný roztok se okyselí s 2N roztokem kyseliny citrónové,přičemž se vyloučí pevná látka, která se promyje s vodou a vysuší.
Získá se 1,05 g kyseliny 2-methylfuran-3-karboxylové, v krystalické formě.
Výše zmíněná, výsledná sloučenina,(0^95 g)J a 3,0 ml thionylchloridu ; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Po odstranění rozpouštědla se ku zbytku přidá po 3x po 20,0 ml toluenu; s po odstranění rozpouštědla, se získá žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě látky olejovíté konzistenceς
Referenční příklad 51
Příprava 2-/2-(tributylstannyl)-3-thienyl/-1,3-dioxolanu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,60 g (0,10 molu) 2-(3-thienyl)-1,3-dioxolanu; ve 100,0 ml bezvodého etheru, se přidá po kapkách, za stálého míchání, a v atmosféře dusíku,při teplotě místnosti; 74,30 ml roztoku (1,48N) n-butyllithia v hexanu.Poté, co byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut, je směs ochlazena na minus
78,0°C, a poté se ku směsi přidá po kapkách 34,18 g (0,105 molu) roztoku n-butylstannylchloridu; ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Poté, co je tato operace dokončena, je reakční směs vytemperováne na teplotu místnosti; a rozpouštědlo je odpařeno.
Ku získanému zbytku olejovité konzistence, je přidáno 100,0 ml hexanu, a výsledná sraženina ( chlorid lithný) je odfiltrována. Filtrát je odpařen/a zbytek je za sníženého tlaku předestilován.
Získá se 34,16 g ( výtěžek 77%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Referenční příklad 52
Příprava methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu
Do 400,0 ml vysušeného methanolu, wchlazeného v ledem chlazené lázni, se vhání ( probublává) po dobu 25,0 minut plynný chlorovodík.K methanolu, nasycenému chlorovodíkem, se přidá 30,0 g kyseliny 6-aminopyridin-3-karboxyloyé; a vzniklá reakční směs se zahřívá při teplotě 90,0°C; za stálého míchání,po dobu 2,0 hodin, přičemž se všechny pevné částice rozpustí.
Po odstranění rozpouštědla za vakua, se získaný pevný zbytek rozpustí ve 100,0 ml-vody; a kysele reagující roztok se zneutralizuje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného( pevná látka se odstraní)/a směs se po ochlazení zfiltruje.
Získá se 30,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné krystalické látky.
Teplota tání : 150,0 - 154,0°C
Referenční příklad 53
Příprava kyseliny 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin3-karboxylové
Ku směsi, připravené smícháním 4,50 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 5,53 ml triethylaminu, ve 40,0 ml dicljlormethanu, chlazené v ledem chlazené lázni,, se přidá 6,38 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu, v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu; a při teplotě místnosti^po dobu 18,0 hodin; a poté se k ní přidá dalších 3,40 g 5-fluor-2~methylbenzoylchloridu.
Poté, co je tato směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; se zfiltruje, a získají se 3,0 g methyl-6-//bis-(5-fluor-2-methylbenzoyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu. Po zahuštění filtrátu do sucha, se získaný zbytek mechanicky zpracuje a vyjme s hexanem a ethylacetátem; a získá se dalších 9,0 g bis-acetylovaného produktu.
Směs 12,0 g výše získaného^a zmíněného methy 1-6-/,( bis(.5-fluor-2-methylbenzoyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátuj 60,0 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu ( 1 : 1); a 23,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného; se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté se reakční směs zahustí za vakua, a po neředění s 25,0 ml vody, se ochladí a okyselí s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové·Poté se směs zfiltruje, a pevná látka se promyje s vodou.
Získá se 6,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Referenčního příkladu 53; lze připravit substitucí příslušným aroylchloridem; heteroarbylchloridem; cykloalkanoylchloridy; fenylacetylchloridy; a příslušnými chloridy kyseliny; následující 6-/(arylamino/pvridin-3-ksrboxylové kyseliny; 6-/(heteroaroyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny; a příbuzné 6-(acetylované)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny.
Referenční příklad 54
Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 55
Příprava 6-/(2-methy1-3-thienylkarbony1)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 56
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanyIkarbony1)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 57
Příprava 6-/(2-methyl-3-furanyIkarbony1)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 58
Příprava 6-/(3-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 59
Příprava 6-/(2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 60
Příprava 6-/(2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 61
Příprava 6-/(2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 62
Příprava 6-/(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 63
Příprava 6-/(2,4-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 64
Příprava 6-(4-chlor-2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 65
Příprava 6-/(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-emino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 66
Příprava 6-/(2,4-difluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 67
Příprava 6-/(2-brombenzoyl)-emino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 68
Příprava 6-/(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-anino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 69
Příprava 6—/(tetrahydrofuranyl-2—karbony1)-amino/—pyridin—3— karboxylové kyseliny
Referenční příklad 70
Příprava 6—/(tetrahydrothienyl-2—karbony 1)-amino/—pyridin—3— karboxylové kyseliny
Referenční příklad 71
Příprava 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 72
Příprava 6-/ (cyklohex-3-en-karbon.yT )-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 73
Příprava 6-/(5-fluor-2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 74
Příprava 6-/(2-chlorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 75
Příprava 6T/(cyklopentylkarbonyl)-amino/-pvridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 76
Příprava 6-/(cyklohexylácetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 77
Příprava 6-/(3-niethyl-2-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 78
Příprava 6-/( 2-methy 1-3-thieny lace tyl )-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 79
Příprava 6-/ (3-methy1-2-furany láce tyl )-8mino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Teplota tání 288,0 - 290,0°C
Referenční příklad 80 ťříprava 6-/ (2-tne thy 1-3-furanvlacetyl )-amino/-pvridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 81
Příprava 6-/(3-methyl-2-tetrahydrothienylácetyl)-amino/pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 82
Příprava 6-/(2-methy1-3-tetrahvdrothienylacetyl)-pyridin3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 83
Příprava 6—/(2,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3—karboxylové kyseliny
Referenční příklad 84
Příprava 6-/(3,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylově kyseliny
Referenční příklad 85
Příprava 6-/(2-methyl-4-chlorbenzoyl)-amino/-oyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 86
Příprava 6-/(2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin—3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 87
Příprava 6-/(2-metboxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 88
Příprava 6-/(2-trifluormethoxybenzoyl)-amino/-pvridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 89
Příprava 6-/(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 90
Příprava 6-/(2-(trifluormetjgyl )-benzoyl/-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 91
Příprava 6-/(2,6-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylově kyseliny
Referenční příklad 92
Příprava 6-/(2,6-dimethylbenzoyl)-amino/-pyri .iin-3-karboxylově kyseliny
Referenční příklad 93
Příprava 6-/(2-methylthiobenzoyl)-amino/-pvridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 94
Příprava 6-/(4-fluor-2-(trifluorme thyl)-benzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 95
Příprava 6-/(2,3-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 96
Příprava 6-/(4-fluor-2-methylbenzoyl)-smino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 97
Příprava 6-/(2,3,5-trichlorbenzoyl)-smino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 98
Příprava 6-/(5-fluor-2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční přiklad 99
Příprava 6-/(2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzoyl)-amino/pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 100
Příprava 6-/(5-fluor-2-me thylbenzoyl J-aminoZ-pyridin^karbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 6,20 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny J a 23,0 ml thionylchloridu; se refluxuje pod zpětným-chladičem po dobu 1,0 hodiny. Poté se k této reakční směsi přidá dalších 12,0 ml thionylchloridu; a směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem ještě 0,50 hodiny.
Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha; a ku zbytku se přidá 30,0 ml toluenu.Po odstranění toluenu za vakua se operace s přidáním, a následným odstraněním toluenu opakuje ještě jednou.
Získá se 7,70 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě surové, pevné látky.
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Referenčním příkladě 100; lze připravit i následující 6( acyl )-amino )-pyridin-3-karbonylchloridy( Referenční příklady 101 až 147)/
Referenční příklad 101
Příprava 5-/(3-methvl-2-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 102
Příprava 6-/(2-methyl-3-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 103
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanvlkarbohyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 104
Příprava 6-/(2-me thyl-3-furanylkarbonyl)-amino/-p.yridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 105
Příprava 6-/ (3-fluor-2-methylbenzoyl)-emino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 106
Příprava 6-/(2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-kerbonylchloridu
Referenční příklad 107
Příprava 6-/(2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Výše zmíněná sloučenina se získá ve formě bíle zbarvenérkrystslické látky.
Referenční příklad 108
Příprava 6-/(2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 109
Příprava 6-/(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 110
Příprava 6-/(2,4-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 111
Příprava 6-/(4-chlor-2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 112
Příprava 6-/(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 113
Příprava 6-/(2,4-difluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 114
Příprava 6-/(2-brombenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 115
Příprava 6-/(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonyl chloridu
Referenční příklad 116
Příprava 6-/(.te trahydrofuranyl-2-ksrbonvl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 117
Příprava 6-/( tetrahydrothienyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 118
Příprava 6-/(cyklohexylkarbonvl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 119
Příprava 6-/(cyklohex-3-en-karbpnyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 120
Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 121
Příprava 6-/(2-chlorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-2-karbony 1chloridu
Refereiřční příklad 122
Příprava 6-/(cyklopentylkarbonyl)-amino/-pvridin-3-ksrbonylchloridu
Referenční příklad 123
Příprava 6-/(cyklohexylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 124
Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 125
Příprava 6-/(2-methyl-3-thienylacetyl)-8mino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 126
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylacetyl)-amino/-pvridín-3karbonylchloridu
Referenční příklad 127
Příprava 6-/(2-methyl-3-furenylacetyl)-aroino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 128
Příprava 6-/ (.2-methyl-5-fluorbenzenacetyl)-aniino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 129
Příprava 6-/(3-methyl-2-tetrahydrothienylacetyl)-amino/-pyridin3-karbonylchloridu
Referenční příklad 130
Příprava 6-/(2-methyl-3-tetrahydrothienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 131
Příprava 6-/ (2,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 132
Příprava 6-/(3,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 133
Příprava 6-/(2-methyl-4-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbony1chloridu
Referenční příklad 134
Příprava 6-/(2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-kerbonylchloridu
Referenční příklad 135
Příprava 6-/f 2-metho>*ybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 136
Příprava 6-/(2-trifluormethoxybenzoyl)-arino/-pyridin-2karbonylchloridu
Referenční příklad 137
Příprava 6-/(4-chlor-2-me thoxybenzoy1)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 138
Příprava 6-/(2-(trifluormethyl)-benzoyl/-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 139
Příprava 6-/(2,6-dichlbrhěnzoyi .)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 140
Příprava 6-/(2,6-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 141
Příprava 6-/ (.2-methylthiobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbony1chloridu
Referenční příklad 142
Příprava 6-/(4-fluor-2- (trifluormethyl)-benzoyl)-amino/-pvridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 143
Příprava 6-/(2,3-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 144
Příprava b-/(4-fluor-2-me thylbenzoy1)-emino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 145
Příprava 6-/(2,3,5-trichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 146
Příprava 6-/(5-fluor-2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 147
Příprava 6-/(2-fluor-5-(trifluormethvl)-benzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v Rererenčním príkla (jě 53· lze připravit i následující bis—acetylované produkty, které byly přečištěny chrometograťií na silikagelu, a jsou, spolu s obecným strukturním vzorcem, uvedeny v Tabulace A} publikované na další straně.
Výše zmíněné sloučeniny lze poté hydrolysovet na kyseliny, analogickým postupem, popsaným výše v Referenčním příkladě 53jVkteré jsou, spolu s obecným strukturním vzorecem, uvedehy-vrrTabulce B; publikované na dalších stranách»
Referenční příklad 172
Příprava 6-amino-5-brompyridin-3-karboxylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 13,80 g ( 0,10 molu) kyseliny 6-aminonikotinové ( kyselina 6-amino-3-pyridinkarboxylová); ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, se přidá pomalu směs 16,0 g ( 5,0 mi; 0,10 molu) bromu,ve 20,0 ml kyseliny octo vé. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 8,0 hodin při teplotě místnosti; a poté se kyselina octová za sníženého tlaku odstraní.
Žlutě zbarvený zbytek se rozpustí ve vodě; a poté se opatrně zneutralizuje s 30%ním roztokem hydroxidu sodného. Pevná látka se odfiltruje,a promyje se s vodou.
Získá se 18,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Hmotnpstní spektroskopie(M+): 218,OJ
Referenční příklad 173
Příprava methyl-6-amino-5-brompyridin-3-karboxylátu
Ve 100,0 ml nasyceného methanolického roztoku chlorovodíku^ se rozpustí 10,0 g karboxylové kyseliny, a ( 50,0 mmolu) 6-auiino-5-brompyridinvzniklá reakční směs se zahřívá za
Tabulka A
Refer. p r. c R2 *3 R4 X
' í í ,-*♦4 - - 25 g 1
& 9 ť* - - *4 1
r '4 R R 426 i
. - . '4 i OCR 3 C CH * OCR? R X 4 C 1
’ 1 - - 420
* — Ί 1 - 296 1
·* 1 - 1 - x 7 η 1
- - z 1 1 ~ 1 - -
* í Ϊ 1 H 1 1 R 1 1 =;: 1
15* 1 1 - 1 1 3r 1 1 4-4 1
15 3 1 CH 1 4 1 r 1 Br
_ w -/____ 1 CHl 1 1 - 1 - 3 z 466
M+ je molekulový ion v hmotovém spektru FAB.
Tabulka B
Ref . př.č. 3.1. R2 *3 3.4 X M”
160 CHj - 256
151 CHj :-: -
í * L CHj r - -* ** > j
S3 *·* oc?:- - ? |
164 Cl - íx) 1
í -* < Ji L - 1 - 1 -
! £ Ξγ 1 - 1 1 •22 1
• f *· r ’ 1 - 1 1 29£
0 í ou 1 - 1 - 1 -
6 3 r1 1 - 1 -* 1 |
170 1 CH-. 1 - | - 1 |
_ _ _ 1 1 1 1 3- - z-
— — * ·* -
M+ je molekulový ion v hmotovém spektru FA3 .
100 refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.Poté, co je methanol ze směsi za sníženého tlaku odstraněn, se získaný zbytek rozpustí v ledem vychlazené vodě.Vzniklý vodný roztok se^zneutralizu je s 0,1N roztokem hydroxidu sodného,* a pevná látka, která se oddělí, se odfiltruje; poté se důkladně promyje s vodou a vysuší se na vzduchu.
Získá se 10,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 231,0*
Referenční příklad 174
Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylově kyseliny
ICu směsi, vychlazené na teplotu 0°C; a připravené smícháním 5,0 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 12,60 ml ÍJ,Ndiisopropylethylaminu; ve 40,0 ml dichlormethanu, se přidá roztok, připravený rozpuštěním 12,20 g 2-methylbenzenecetylchloridu v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se poté míchá v atmosféře argonu, a při teplotě místnosti, přes noc.Poté se směs načedí s 200,0 ml dichlormethanu; a s 50,0 ml vody; a organická vrstva se oddělí. Poté se organická fáze postupně promyje s 50,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu spdnéhOj a 50,0 ml solanky; a následně se vysuší se síranem sodným.
Poté se směs zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitenu hořečnatéhOjS obsahem vody; a získaný filtrát se odpaří do sucha. Zbytek ( 9,0 g) se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát (3:1), jako elučního činidla.
Získá se 8,60 g pevné látky.
101
Výše zmíněná, v předcházející operaci získaná látka,t.j. převážně methyl-6-//bis-(2-methylbenzenacetyl)/- amino/-pyridin-3-karboxylát; se rozpustí v 60,0 ml směsi tetrehydrofuran : methanol ( 1 : 1 ); a k tomuto roztoku se přidá 23,0 ml 5N roztok hydroxidu sodného. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc; a poté se za vakua zahustí.Ku zbytku se přidá 25,0 ml vody; a směs se poté míchá a okyselí se s vychlazeným 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Poté se směs ochladí; pevná složka se odfiltruje, a promyje se s vodou.
Získá se 5,90 g bělavě zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 175
Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-kerbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 4,50 g kyseliny 6-/(2-methvlbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové; a 25,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; a poté se za vakua zahustí do sucha.
Ku získanému zbytku se přidá 20,0 ml toluenu; a toto rozpouštědlo se poté za vakua odstraní.Tato operace s toluenem se opakuje ještě jednou; a výsledný pevný zbytek se vysuší při teplotě místnosti za vakua.
Získá se 5,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve form^y^Ěědě zbarvené pevné látky,
Referenční příklad 176
102
Příprava /1,1'- bií'enyl/-2-birenylkarbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 5,60 g /1,1- bifenyl/-2-karboxylové kyseliny; a 29,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 0,50 hodiny. Poté se z reakční směsi odstraní za vakua těkavé složky; a přidá se ku zbytku 40,0 ml toluenu,který se následně odpaří. Zmíněná operace s toluenem se opakuje ještě jednou,’ a provádí se za vakua.
Získá se 6,80 g žádaného, v nadpis- uvedeného produktu,ve formě žlutě zbarvené látky olejoví té konzistence;
Referenční příklad 177
Příprava methyl-6-//bis-(/1,1- bifenyl/-2-karbonyl)/-amino/pyridin-3-karboxylátu
Ku vychlazenému roztoku na teplotu 0°C; připrěvaného rozpuštěním 2,64 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu/a 5,50 ml diisopropylethylaminu ve 30,0 ml dichlormethanu; se přidá v atmosféře argonu/6,80 g /1,1-bifenyl/-2-karbonylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů; a poté se naředí se 120,0 ml dichlormethanu/a 50,0 ml vody.
Po oddělení je organická vrstva promyta postupně s 50,0 ml Π.Ί roztoku hydrogenuhličitenu sodného; a 50,0 ml solanky, a poté je vysušena se síranem sodným. Poté se směs zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého/s obsahem vody, a získaný filtrát se zahustí za vakua na pevný zbytek, který se překrystalituje z ethylacetátu.
Získá se 6,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
103
Teplota tání : 180,0 - 188,0°C
Referenční příklad 178
Příprava 6-//(1 ,1-bifenyl/-2-yl-karbonyl)/-smino/-pyridin-3 karboxylové kyseliny
Ku směsi 6,0 g methyl-6-//bis-/(1,1-bifenyl/-2-vl-karbonvl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu,‘ ve 40,0 ml methanolu’, a 30,0 ml tetrahydrofuranu, vychlazené ne teplotu 0°C, se přidá pomalu 18,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc; a poté se upraví pomocí ledové kyseliny octové pH směsi^ na pH 5,0.Poté se reakční směs zahustí, následně se okyselí s 1N roztokem kyselin?/ chlorovodíkové na pH 2,0 až 3,0; a poté se vytřepe s 250,0 ml ethyláce tátu.
Získaný extrakt se promyje s 50,0 ml solanky, vysusí se se síranem sodným)a poté se rozpouštědlo za vakua odstraní. Zbytek, ve formě bíle zbarvené pevné látky, se mechanicky zpra cuje a vyjme s 15,0 ml ethylacetátu.
Získá se 3,35 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 215,0 - 217,O°C
Referenční příklad 179
Příprava 6-/ 1,1'- bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-pyridin-3 karbonyIchloridu
104
Směs, připravená smícháním 1,90 g 6-/(/1,1-bifenyl/-2yl-karbonyl)-9mino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny, a 9,0 ml thionylchloridu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté se vakua zahustí do sucha.
Ku zbytku se přidá 15,0 ml toluenu, který se poté odpaří za vakua; a tato operace s toluenem se opakuje ^estě jednou.
Získá se 2,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené látky olejovíté konzistence.
Referenční příklad 180
Příprava 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ku roztoku, -v.’chlazenému na teplotu 0°C; a připravenému rozpuštěním 5,0 g methyl-6-aminopvridin-3-ksrboxylátu; a 12,60 ml diisopropylethylaminuj v 50,0 ml dichlormethanu, se přidá v atmosféře argonu roztok, připraveny z 9,70 ml cyklohexylkarbonylchloridu v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplote místnosti přes noc; a poté se zředí přídavkem 200,0 ml dichlormethanu; a 60,0 ml vody. Po oddělení je organická vrstva promyta se 60,0 ml solankyj a poté vysušena se síranem sodným. Poté je směs zfiltrována přes tenkou vrstvu křemičitanu hoř=čnatého;s obdahem vody, a získaný filtrát je za vakua zahuštěn.
Získá se 12,80 g pevné látky.
Výše zmíněná, v předcházejícím stupni připravená pevná látka, se ve směsi tetrahydrofuran : methanol ( 1 : 1),vychladí na replotu O°Cja poté se k ní přidá 62,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.
105
Vzniklá'· reakční směs se mícná při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin,* poté se zneutraližuje s 10,0 ml ledové kyseliny octové, a nasledne se za vakua zahustí.Poté se směs (. obsahující pevné složky) okyselí s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0; a vytřepe se nejprve se 250,0 ml ethylacetátu; a poté ještě 2x se 100,0 ml etnylacetátu.
Spojené extrakty se promyjí se 100,0 ml solanky; vysuší ae se síranem sodným; a zahustí, až na bíl^ zbarvenou^pevnou látku, která se poté mechanicky zpracuje a vyjme s hexanem.
Získá se 6,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 181
Příprava me thy1-2-(4-e thoxy-oxobuty1)-aminobenzoátu
Směs, připravená smícháním 19,20 g methyl-2-amiaobenzoá· tu; a 9,60 g ethyl-?-brombutyrátu; se zahřívá při teplotě 80,0 - 85,O°C po dobu 24,0 hodin. Poté se směs ochladí na te plotu místnosti, a zfiltruje. Pevná složka se promyje s dichlormethanem; a filtrát se postupně promyje s 1N roztokem chloridu amonného; s vodouj 1N roztokem hydrojgenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou.
Po odstranění rozpouštědle se získá látka olejovité konzistence, která se destiluje; a frakce vroucí při teplotě 45,0 až 75,O°C; a 130,0 až l60,0°C;se shromáždí a zlikvidují
Zbytek představuje žádaný, v nadpise uvedený produkt ( 55,40 g), získaný ve formě látky olejovité konzistence.
106
Referenční příklad 182
Příprava me thy1-2-/N- (4-e thoxy-4-oxobutyl )-N- (2-me thylfenylsulfonyl)-amino)- benzoátu
Směs, připravená smícháním 2,65 g me thy1-2-/(4-ethoxy4-oxobutyl)-amino/-benzoátu; 2,0 g 2-methylfsnyIsulfonylchloridu; a pyridinu; se zahřívá na parní lázni po dobu 16,0 hodin. Vzniklá reakční směs se za vakua zahustí( odstraní se pyridin)^ a přidá se 1N roztok kyseliny chlorovodíkové.
Poté se směs vytřepá s dichlormethanemza extrakt se promyje postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; vodou; s 1M hydrogenuhličitanem sodným; solankou; a poté se vysuší se síranem sodným. Směs se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu Ijořečnatéhoy s obsahem vody; a získaný filtrát se odpaří.
Získá se 3,80 g pevného produktu, který se překrystaližu je z ethanoluj a získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^ ve formě krystalické pevné látky
Teplota tání :: 100,0 - 102,0°C
Referenční příklad 183
Příprava methyl a ethyl-1,2-dihydro-5-hydroxy-1-/(4-methylfenyl)-sulfonyl/-3H-1-benzazepin-4-karboxylátu
Ku směsi, připravené smícháním 0,448 g terč.-butoridu ( butoxidu ) draselného; ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, vychlazené na teplotu 0°C; se přidá 0,838 g methyl-2-/N-(4-ethoxy-4oxobutyl)-N-(2-methylfenylsulfonyl)-amino/-benzoátu; ve 12,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu^při te
107 plotě 0°C po dobu 4,0 hodin. Poté se nalije do vody a zneutralituje se s 2N roztokem kyseliny citrónové. Poté se směs vytřepe s dichlormethanemj a získaný extrakt se promyje postupné s vodou/a se solankou, a vysuší se se síranem horečnatým.
Poté se extrakt zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého/s obsahem vody; a filtrát se zahustí do sucha.
Získá se 0,58 g žádaného; v nadpise uvedeného produktu, ve formě směsi methyl a ethyl-esterů.
Referenční příklad 184
Příprava 1,2,3,4-tetrahydro-1-/(2-methylfenyl)-sulfonyl/-5H1-benzazepin-5-onu
Směs 30,0 g methyl-)a ethyl-1,2-dihydro-5-hydroxy-1/(4-methylfenyl)-sulfonyl/-3H-1-benzazepin-4-karboxylátu; ve směsi 171,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a 171,0 ml ledové kyselin?/ octové, se zahřívá za refluxu pod zpěíným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Poté se přidá ku reakční směsi dalších 170,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a směs se zahřívá za r°’luxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 24,0 hodin.Poté se směs zahustí za vakua téměř do sucha; naředí se s vodou; a u vzniklého roztoku se upraví s nasyceným vodným roztoketa nydrogenuhličitanu sodného^pH na hodnotu 8,0. Poté se směs vytřepe s dichlormethanem, a extrakt se promyje postupně s vodou a se solankou; a vysuší se se síranem sodným.
Poté se získaný roztok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého/ obsahujícího vodu; a filtrát se odpaří.
Získá se 12,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě hnědě zbarvené látky olejoví té konzistence.
108
Referenční příklad 185
Příprava 4-/(dimethylamino)-methylen/-1,2,3,4-tetrahydro-1 /(2-me thylfenyl)-aulfonyl/-5H-1-benza zepin-5-onu
Směs, připravené smícháním 1,89 g 1,2,3,4-tetrahydro-1/(2-methylfenyl)-sulfonyl/-5H-1-benzazepin-5-onu; a 2,47 ml terc.-butoxy-bis-( dime thylamino)-methanu ( Bredericksovo reagens),’v 10,0 ml dichlormethanu, se zahřívá v atmosféře argonu na parní lázni, po dobu 16,0 hodin.
Poté je reakční směs zahuštěna za vakua do sucha, a získaný zbytek je rozpuštěn v dichlormethanu.Roztok je zfiltrován přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatéhoys obsahem vody} a filtrační vrstva je promyta se směsí 5;óního ethylacetátu v dichlormethanu. Po zahuštění filtrátu do sucha je získaný zbytek ( 1,96 g) překrystalizován ze směsi dichlormethan-hexan, a získá se 0,85 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 180,0 - 185,0°C
Oruhý podíl krystalického, žádaného produktu, se získá ( 0,85 g), po zpracování matečných louhů,* a dalších 0,30 g se získá po promytí křemičitanu hořečnatého^ s obsahem vody*, s ethylacetátem.
Referenční příklad 186
Příprava 1,4,5,6-tetrahydro-6-/(2-methylfenyl)-sulfonyl/pyrazol-/4,3-d//1/-benzazepinu
109
Směs, připravená smícháním 1,55 g 4-/(dimethylamino)methylen/-1,2,3,4-tetrahydro-1-/(2-methylfenyl)-sulfonyl/5H-1 -benzazepin-5-onuJ 0,25 ml hydrezinu; a 60,0 ml ethanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem,v atmosféře argonu, na parní lázni, po dobu 2,0 hodin.
Poté, co se ponechá reakční směs stát v klidu při teplotě místnosti přes noc. odstraní se za vakua Rozpouštědlo,· a z€ytež:Zi^pr omyje^ostůpne^^^dou,* a poté solankou; a vysusí se se síranem sodným.Poté se směs zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého,s obsahem vody; a filtrát se odpaří. Získá se 1,40 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 76,0 - 79,O°C
Při provádění výše uvedené reakce ve větším měřítku, s 18,29 g 4-Adimethylamino)-methylen/-1,2,3,4-tetrahydro-1/(2-methylfenyl)-sulfonyl/-5H-1-benzazepin-5-onu; je produkt v dichlormethanu filtrován přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody; a filtrační koláč je poté promyt s ethylacetátem. Získaný filtrát se zahustí.
Získá se 16,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, který při chromatografii na|tenké vrstvě; za použití silikagelu,a směsi hexan : ethvlscetátí 1:2), jako elučního činidle; vykazuje jednu skvrnu.
Referenční příklad 187
Příprava 1,4,5,6-tetrahydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepinu
110
Směs, připravená smícháním 1,0 g;1,4,5,6-tetrahydro-6/(2-methylfenyl)-sulfonyl/-pyrazol-/4,3-d//1/-bczazepinuj ve směsi 60,0 ml 40%ní ( objem/objem) kyseliny sírové; v ledové kyselině octové, se zahřívá při teplotě 60,0°C po dobu 12,0 hodin tak, až se tosylová skupina odbourá. Tato reakční směs se naleje do 100,0 ml ledu a vody, za chlazení. Poté se přidá ku směsi po částechj^a při udržovaní teploty pod 30°C;)za intensivního míchání; pevný hydroxid sodný; a pH se tak upraví na pH 8,0
Poté se směs vytřepe s ethylacetátem; a extrakt se vysuší se síranem sodným, a rozpouštědlo se odpaří.
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky,
Referenční příklad 188
Příprava 10,11-dihydrobenz-/b,f//1,4/-oxazepinu
Ku kašovité směsi, připravené ze 7,35 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 100,0 ml tetranydrofuranu; se přidá po částech 10,0 g dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-onu. Po přidání dalších 100,0 ml tetrehydrofuranu, se tato reakční směs zahřívá za refluxu pod zpětných chladičem po dobu 6,0 hodin, a poté se ještě míchá při teplotě místnosti přes noc.
Poté se přidá k vychlazené směsi/po kapkáchy,50 ml vody,* 7,50 ml 15%ního roztoku hydroxidu sodného, a 3* po 7,50 ml vody. Poté se reaKční směs zfiltruje,’ a filtrační koláč se promyje s tetrahydrofuranem a dichlormethanem. Filtrát se zahustí za vakua do sucha; a získá se 10,10 g pevné látky, která se rozpustí v dichlormethanu, a získaný roztok se zfiltruje přes tenkou vr&tvu křemičitanu hořečnatého^s obsahem vody.
Ill
Poté se filtrační koláč promyje s dichlormethanem; a filtrát se zahustí do sucha. Získá se 8,90 g pevného produktu, který se překrystalizuje ze směsi dichlormethan-hexan.
Získá se 7,50 g žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
69,0 - 71,0°C
Referenční příklad 189
Příprava pyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepin-6(5H)-onu
Směs, připravená smícháním 21,40 g fenylsalicylátuj 25,71 g 3-amino-2-chlorpyridinuJ a 20,0 ml 1,2,4-trichlorbenzenu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 ,0 hodiny,’ v atmosféře argonu,· a uvolněný fenol a chlorovodík se současně jímají ( oddestilovávají) z refluxní směsi/ do roztoku 1N hydroxidu sočného.
Ještě horká reakční směs se nalije do 200,0 ml ethanolu, a vzniklá sraženina se izoluje pomocí filtrace.Poté se promyje s ethanolem, a vysuší.
Překrystalizovám zbytku ze směsi methanol : dimethylformamid (6 : 1)J se získá 6,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání :
268,0 - 270,0°C
Referenční příklad 190
112
Přípravě 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepinu
Směs, připravená smícháním 2,80 g pyrido-/2,3-b//1,4/benzoxazepin-6(5H)-onu; 10,0 ml tetrahydrofuranu; a 3,0 ml 10 molárního roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu, se míchá při teplotě místnosti přes noc; a poté se ještě zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Poté se ku reakční směsi přidá v atmosféře ergonu, po kapkách; 5,0 ml methanolu; a po odstranění rozpouštědla za vekua^ se ku směsi přidá opět methanol. Po odstranění rozpouštědla za vakua/se ku zbytku přidá 12,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs se poté zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; a následně se vytřepe s ethylacetátem. Extrakt se promyje s 2N roztokem kyseliny citrónové; poté s vodou/β nakonec se solankou; a vysuší se se síranem sodným.
Poté se směs zriltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hoře čnatého/ s obsahem vody; a filtrát se za vakua zahustí do sucha. Zbytek se chrometografuje na sloupci (2 ' x 18 ) ,* silikagelu,
(. 32° g) *, za použití směsi hexan : ethylacetátí 1 : 1);jako elučního Činidla.
Získá se 0,78 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání 172,0 - 174,0°C
Referenční příklad 191
Příprava N-(2-hydroxyfenyl)-2-chlor-3-pyridinkarboxamidu
Analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J. Med.Chem.,37,519(1944); se přidá roztok, připravený z 1,09 g 2-aminofenolu v 15,0 ml tetrahydrofuranu,' po kapkách, ku
113 směsi 2,10 g triethylaminuj a 2,33 g 2-chlorpyridin-3-karbonylchloridu. hydrochloriduj v 10,0 ml tetrahydrofuranu.
Tato reakční směs se míchá v atmosféře argonu, při teplotě místnosti, po dobu jedné hodiny; a poté se ještě zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu další 1,0 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za vakua, se zbytek mechanicky’· zpracuje, a vyjme s vodou.
Pevný produkt se odfiltruje; a promyje se se s vodou.
Získá se 1,02 g pevné látky, která po překrystalizaci z 2-propanolu,poskytne žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :: 145,0 - 14č,0°C
Reierenční příklad 192
Příprava pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-5(6H)-onu
Směs, připravená smícháním 13,0 g N-(2-hydroxyfenyl)-2chlor-3-pyridinkarboxamidu; a 2,82 g methoxidu sodného, ve 100,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře argonu, po dobu 3,0 hodin.
Poté je ku reakční směsi přidáno ještě 0,50 g methoxidu sodného; a směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; a poté se ještě míchá ρ/χ teplotě místnosti po dobu 2,0 dnů.
Po odstranění rozpouštědla za vysokého vakua; je získaný, červenohnědě zbarvený zbytek mechanicky zpracován; a vyjmut s methanolem( vychlazeným). Poté se směs zfiltruge; a pevný produkt se promyje s vychlazeným methanolem.
Získá se 5,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě tile zbarvené, pevné látky.
114
Teplota tání :
250,0 - 253,0°C
Referenční příklad 193
Příprava 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepinu
Ku kašovité směsi, připravené smícháním 0,886 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 20,0 ml tetrahydrofuranu; přidá se po částech, za stálého míchání; 1,65 g pyridi-/2,3-b//1,5/benzoxazepin-5(óH)-onu; a vzniklá reakční směs se naředí se 30,0 ml tetrahydrofuranu,* a zahřívá se za refluxu pod zpětným chladičem; v atmosféře argonu; po dobu 18,0 hodin.
Poté se ku reakční směsi přidá postupně 1,0 ml vody;1,0 ml 15%-ního roztoku hydroxidu sodného; a ještě 3 x 1 ,0 ml vody; a směs se zfiltruje. Pevná složka se vytřepe s zichlormethenem; a tento extrakt se prolije tenkou vrstvou křemičitanu hořečnatého/s obsahem vody.Získaný filtrát se zahustí do sucha.
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné, krystalické látky.
Teclota tání :
125,0 - 129,O°C
Referenční příklad 194
Příprava 9,10-dihydro-4H-thieno-/2,3-c//1/-benzezepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,0 g 4,5-dihydro-4, 4-dimethy1-2-(2-thienyl5-oxazolU/ve 200,0 ml tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu minus 78°C, se přidá 2,50 molarní
115 roztok n-butyllithia v hexanu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě minus 78,0 C po dobu 15,0 minut; a poté při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut Ku směsi se poté přidá za stálého míchání 6,0 g 2-methylbenzo xazepin-4-onu; a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; poté se smíchá s ledem vychlazenou vodou, a vytře p/se s chloroformem.Extrakt se zahustí do sucha; a ku zbytku se přidá 100,0 ml 40%ní kyseliny sírové.Tato reakční směs se poté zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin; a po ochlazení ne teplotu místnosti, se zfiltruje.
Získá se 9,10-dihydro-4,10-dioxo-4H-thieno-/2,3-c//1/benzazepin;. ve formě pevné látky, který se promyje s vodou, a získá se ve formě pevné krystalické látky ( 2,50 g ).
Výše zmíněný, v předcházejícím stupni připravený produkt, se rozpustí ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, a ku^vznik lému roztoku se přidá 1,0 g tetrahydrohlinitanu lithného.Tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin*, poté se ochladla přidá se ní po kapkách ledem vychlazená voda.Reakční směs se poté naředí s vodou’ a vytřepe se se směsí chloroform : methanol (3 . 1), a extrakt se vysuší se síranem horečnatým.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek chr-mstografuje přes silikagei; za použití směsi ethvlacetát : hexan (1 : jako elučního činidla.
Získá se 1,80 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie(Cl): 202,0 ( Y + H)
Referenční p ř í k 1 a d 195
116
Příprava methy1-4-/((1,1'-bifenyl)-2-karbonyl)-amino/-3me thoxybenzoátu
Směs, připravená smícháním 10,0 g kyseliny /1,1-bifenyl/ -2-karboxylové; ve 75,0 ml dichlormethanu; a 12,52 g oxalylchloridu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin. Po odpaření těkavých složek za vakua^ se získá 11,06 g látky olejovíté konzistence.
Část 2,16 g výše zmíněné sloučeniny olejovité konzistence, se ve 25,0 ml dicglořmethanu reaguje s 1,81 g methyl-4amino-3-methoxybenzoátu; a 1,30 g N,N-diisopropylethylaminu> za stálého míchání; a při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin. Poté se reakční směs promyje postupně s vodou^a s nesycenžm vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a oddělená organická fáze se vysuší se síranem sodným.
Organická vrstva se poté prolije přes křemičitan hořečnatýzs obsahem vody; a ku filtrátu se přidá ze varu hexan.
Získá se 3,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 115,0 - 117,0°C
Referenční příklad 196
Příprava methyl-4-/((1,1'- bifenyl)-2-karbpnyl)-amino/-2chlorbenzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,37 g /1,1- bifenyl/-2karbonylchloridu; ve 10,0 ml dichlormethanu, se přidá po kap kách ku ledem vychlazenému roztoku, připraveného z 1,84 g methyl-4-amino-2-chlorbenzoátu; a 1,49 g N,N-diisopropyl*
117 ethylaminu v 50,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje postupně s vodou; a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliřitanu sodného} a poté se oddělená organická vrstva vysuší se síranem sodným.
Organická fáze se prolije přes vrstvu křewičitanu hořečnatéhojS obdahem vody; a ku směsi se přidá za varu hexan.
Získá se 1,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání:
132,0 - 134,0°C
Hmotnostní spektroskopie(Μ H):
365,0}
Referenční příklad 197
Příprava 4-/((1,1- bifenyl)-2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 3,0 g me thy1-4-/(/1,1-bifenyl/ -2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzoátu} ve 75,0 ml absolutního ethanolu} a 2,0 ml 10N roztoku hydroxidu sodného} se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin. Po přidání vody vznikne roztok, který se vvtřepe s dichlormethanem.Oddělena vodná fáze se okyselí s kyselinou octovou; a výsledný pevný produkt se izoluje; a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 80,0°C.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, (0,10 g)} ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
217,0 - 219,0°C
118
Referenční příklad 198
Příprava 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl'-amino/-3-methoxybenzoylchloridu
Roztok, připravený smícháním 2,69 g kyseliny 4-/(/1,1bifenyl/-2-karbonyl/-amino/-3-methoxybenzoové; ve 5,0 ml thio nylchloridu, se zahřívá na parní lázni, v atmosféře argonu,po dobu 1,0 hodiny.
Po odstranění těkavých složek za vakua, se získá zbytek,, který se poté rozmíchá v hexanu.
Získá se 2,58 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
121,0 - 123,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+):
36i,o;
Referenční příklad 199
Příprava me thy 1-4-/(/1 , 1íbifenyl/-2-karbonvl)-aniino/-benzoátu
Směs, připravená smícháním 10,0 g kyseliny /1,1-bifenyl/2-karboxylové, ve 75,0 ml dichlormethanuj a 12,52 g oxalylchloridu; se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po odpaření těkavých složek ze směsi(za vakua)( se získá 11,66 g látky olejovité konzistence,.
Část 7,50 g výše zmíněné látky olejovíté konzistence, ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,53 g methyl-4-aminobenzoátu; a 4,30 g N,Ndiisopropyleethyleminu; ve 100,0 ml dichlormethanu, při teplotě 0°C.
119
Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosži po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení se organická vrstva vysuší se síranem sodným.
Organická fáze se poté prolije přes křemičitan hořečnatý, s obsahem vody; a přidá se k ní za varu hexan.
Získá se 8,38 g žádaného; v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
163,0 - 165,0°C
Referenční příklad 200
Příprava 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoové kyseliny.
Celkem 3,15 g methy1-4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/ benzoátu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin ve 100,0 ml ethylalkoholu; a 2,50 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení se reakční směs okyselí s (?) kyselinou; a žádaný produkt se izoluje a vysuší.
Získá se 2,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
246,0 - 249,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+H):
318,o;
Referenční příklad 201
120
Příprava 4-/(/1,1z-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 1,39 g kyseliny 4-/(/1,1bii'enyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoovéJ ve 2,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1.0 hudiny.Poté krystalická, se ku směsi prida vychlazený hexan; a pevnaVlátka se izoluje, a vysuší.
Získá se 1,34 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání 118,0 - 120,0°C
Referenční příklad 202
Příprava 2-(fenylmethyl)-benzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 5,0 g kyseliny 2-(fenylmethyl)benzoové; ve 5,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny.Poté se z reakční směsi odpaří za vakua těkavé složky.
Získá se 5,74 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejoví té konzistence.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 227,O; ( jako methylester)
Referenční příklad 203
Příprava me thy1-4-//2-(fenyImethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu
121
Ku směsi 3,03 g meth.yl-4-aminobenzoátuJ a 3,12 g N,N-diisopropylethylaminuj ve 75,0 ml dichlormethanu, se přidá 5,54 g 2-(fenylmethyl)-benzoylchloriduJ a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.Poté se směs promyje postupně s vodou,a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj a organická vrstva se po oddělení vysuší se síranem sodným.
Poté se organická fáze prolije přes křemičitan hořečnet;/ s obsahem vody ( 2x )J a ku filtrátu se přidá za varu hexan.
Získá se 5,04 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 138,0 - 139,0°C
Referenční příklad 204
Příprava 4-/(2-(fcnylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu sodného methylSměs, připravená smícháním 4,9 O^gVl-7/2-(fenyImethy1)benzoyl/-emino/-benzoátuj ve 100,0 ml absolutního ethsnoluj s 3,50 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá na perní lázni po dobu 3,0 hodin. Poté se vodná fáze žfiltrujej a výsledná pevná látka se izoluje a vysuší.
Získá se 4,25 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání :
340,0 - 346,0°C
Referenční příklad 205
122
Příprava 4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoové kyseliny
Susperize , připravená smícháním 4,0 g 4-//2-(fenylmethyl)benzoyl/-amino/-benzoátu sodného} ve vodě, se upraví přidáním kyseliny octové na pH 5,0} a pevná složka, která se izoluje pomocí filtrace; se vysuší při teplotě SO,O°C za vakua.
Získá se 3,75 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání :
246,0 - 247,0°C
Hmotnostní spektroskopie (M+):
332,o;
Referenční příklad 206
Příprava 4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzovlchloridu
Směs, připravená smícháním 2,0 g 4-//2-(fenylmethyl)benzoyl/-amino/-benzoové kyseliny, se 2,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny.
Poté se těkavé složky za vakua odpaří.
Získá se 1,53 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formé látky olejovité konzistence.
Hmotnostní spektroskopie (14+): 346,0} ( jako methylester)
Referenční příklad 207
Příprava me thy1-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-2-cřlorbenzoátu
123
Směs, připravená smícháním 5,0 g 2-(fenylmethyl)-benzoové kyseliny; v 5,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření těkavých složek ze směsi, za vakua; se získá 5,70 g látky olejoví té konzistence,
Část( 2,85 g) výše zmíněné látky olejovité konzistence, ve 25,0 ml dichlormethanuj se přidá ku roztoku, připraveného z 1,85 g methyl-4-amino-2-chlorbenzoátu/a 1,65 g M,N-diisopropyletl^ziaóinuy^a^tatoΓΓθοkoni’směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté se směs promyje postupně s vodou^ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a oddělená organická vrstva se vysuší se síranem sodným.
Organická fáze se probije 2x přes křemíčítan hořečnatýy s obsahem vody; a ku filtrátu se přidá zs varu hexan.
Získá se 2,96 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
133,0 - 135,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+): 380,O;
Referenční příklad 208
Příprava methy1-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-3-methoxybenzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,85 g 2-(fmylmethyl)benzoylchloridu)ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách ku ledem vychlazenému roztoku 1,84 g methyl-4-amíno-3-methoxybenzoátU/3 1,61 g Ν,Ν-díísopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlorme thanu.
Vzniklá reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, a poté se promyje postupné s vodou^a s
124 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a organická vrstva se po oddělení vysuší se síranem sodným. Poté se organická fáze prolije vrstvou křemičitsnu horečnatého^s obsahem vody; a za varu se přidá k filtrátu hexan.
Získá se 2,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
129,0 - 131,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+):
376,o;
referenční příklad 209
Příprava 2-chlor-4-//(2-fenylmethvl)-benzoyl/-amino/-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 2,SO g methyl-2-chlor-4-//(2fenylmethyl)-benzoyl/-aminobenzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanoluj a 1,84 ml 10N roztoku hydroxidu sodného; se zahřívá v parní lázni po dobu 3,0 hodin.
Po přidání vody vznikne roztok, který se vytřepe s dichlormethanem.Po oddělení se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se izoluje^a vysuší se za vakua při teplotě 80°C.
Získá se 2,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
184,0 - 187,0°C
Hmotnostní spektroskopie (M+H):
366,o;
125
Referenční příklad 210
Příprava 3-me thoxy-4-// (2-f enylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 2,05 g methyl-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-3-methoxybenzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanoluj a 1,40 ml 10N roztoku hvdroxidu sodného, se zahřívá v parní lázni po dobu 3,0 hodin.
Po přidání vody se vzniklý roztok vvtřepe s dichlormethanem‘, a po oddělení se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se izoluje; a vysuší se za vakua při teplotě 80,0°C.
Získá se 1,87 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
176,0 - 178,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+H):
362,0;
Referenční příklad 211
Příprava 3-methoxy-4-//(2-fenvlmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoylchloridu
Směs, připravená, smícháním 1,71 g 3-methoxy-4-//(2-fenvlmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoové kyseliny; ve 2,0 ml thionylchloridu, se zahřívá v parní lázni, v atmosféře argonu, po dobu 1,0 hodiny.Po přidání hexanu se výsledná pevná látka izoluje, a vysuší.
Získá se 1,71 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky..
126
Teplota tání :
130,0 - 135,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+):
376,o;( jako methylester)
Referenční příklad 212
Příprava /4- (trifluormethyl)-l,1- bifenyl/-2-karbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 5,0 g 4-( trifluormethyl)/1 ,1-bifenyl/-2-karboxylové kyseliny; v 5,0 ml thionylchloridu, se zahřívá v parní lázni; v atmosféře argonu,* po dobu 1 ,0 hodiny.
Po přidání hexanu se výsledná pevná látka izoluje a vysuší.
Získá se 5,36 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 280,OJ( jako methylester)
Referenční příklad 213
Příprava methyl-4-/(/4- (trifluormethyl)/1,1-bifenyl/-karbonyl) amino/- benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 3,13 g /4-(trifluormethyl)/1,1*— bifenyl/-2-karbonylchloriduJ ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách ku ledem vychlazenému roztoku)1,84 g methyl-4-aminobenzoátu;a 1,43 g N,N-diisopropylethylaminu, v
127
50,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté se promyje s vodou; a následně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a oddělená organická vrstva se vysuší se síranem sodným. Organická fáze se poté prolije vrstvou kremičitanu horečnatého,s obsahem vody; a ku filtrátu se přidá za varu hexan.
Získá se 3,36 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
164,0 - 165,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+):
396,o;
Referenční příklad 214
Příprava 3-methoxy-4-/(/ 4?- (trifluormethyl)/1,1bifenyl/2-karbonyl)-amino/-benzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 2,0 ~ k”seliny 3-methoxy-4/ (/4Í (trif luorme thyl )/1,1 -bif enyl/-2-karbony 1 )-amino/-benzoové,’ ve 20,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni, v atmosféře argonu, po dobu 1,0 hodiny.
Po přidání hexanu se výsledná pevná látka izoluje a vysuší.
Získá se 1,92 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
136,0 - 138,0°C
128
Referenční příklad 215
Příprava 3-methoxy-4-/(/ 4-trifluormethyl)/1,1 z-bifenyl/-2karbonyl)-amino/-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 3,7S g methyl-3-methoxy-4/(/4 z-trifluormethyl)-/1,1 - bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoátu*, ve 75,0 ml absolutního ethanoluj' a 2,20 ml 10N roztoku hydroxidu sodného,* se zahřívá v parní lázni po dobu 3,0 hodin.
Po přidání vody se získá roztok, který se vytřepe s dichlormethanem.Po oddělen® se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou, a výsledná pevná látka se vysuší za vakua při teplotě 80OC.
Získá se 3,49 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 213,0 - 215,0°C
Referenční příklad 216
Příprava methyl-3-methoxy-4-/(/4-trifluormethyl)-/1,1-bifenvl/2-karbonyl )-amino/-benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g /4-(trifluormethyl) -/1,1-bifenyl/-2-karbonylchloridu; ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách ku ledem vychlazenému roztoku 1,81 g methyl4-amino-3-methoxybenzoátuja 1,62 g N,N-diisopropylethylaminuj v 50,0 ml dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodinj a poté se postupně promyje s vodou; a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení se organická vrstva vysuší se síranem sodným, a poté se prolije přes vrstvu křemičitenu hořečnatého s obsahem vody.
129
Ku filtrátu se přidá za varu hexan.
Získá se 3,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
112,0- 113,0°C
Referenční příklad 217
Příprava 2-chlor-4-/(/4-(trifluormethyl)-/1,1-bifenyl/-2-kerb o ny 1' - a m i n o / - b e n z o v 1 c h 1 o r i d u
Směs, připravená smícháním 1,39 g kyseliny 2-chlor-4-/(/4(trifluormethy1)-/1 ,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoové“, ve 2,0 ml thionylchloridu, se zahřívá v parní lážni po dobu 1,0 hodiny. Poté se reakční směs zahustí za vakua až na zbytek, ku kterému se přidá vychlazený hexan, a výsledná pcvná látka se izoluje a vysuší.
Získá se 1,39 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Referenční příklad 218
Příprava 2-chlor-4-/(/4-(trifluormethyl)-/1,1-bifenvl/-2-karbonyl)-amino/-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 3,83 g methyl-2-c£lor-4-/(/4(trifluormethy1)-/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanoluj a 2,20 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá v parní lázni po dobu 3,0 hodin.
130
Po přidání vody se získá roztok, který se vytřepe s dichlorme thanem. Po oddělení se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se vysuší za vakua při teplotě 80,0°C.
Získá se 3,42 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látkv.
Teplota tání : 187,0 - 189,0°C
Referenční příklad 219
Příprava methyl-2-chlor-4-/(/ 4- (trifluormethyl)-/1,1-bif enyl/-2-rkarbonyl)-s®ino/-benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g /4-(trifluormethyl)/1 ,1-bifenyl/-2-karbonylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu,se přidá po kapkách, ku ledem vychlazenému roztoku 1,86 g methvl2-chlor-4-aminobenzoátuJ a 1,60 g N,N-diisopropylethylaminu, v 50,0 ml dichlormethanu.
Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se postupně promyje s vodou; a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a organická vrstva se po oddělení vysuší se síranem sodným. Organická fáze se poté prolije vrstvou křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody(3x)} a ku filtrátu se přidá za varu hexan.
Získá se 4,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
130,0 - 132,0°C
131
Referenční příklad 220
Příprava 4-/(/4-(trifluormethyl)-/1, 1- bifenyl/-2-karbonyl)amino/-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 3,0 g methyl-4-/(/4z-(trifluormethyl)-/1 ,1 z-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoátu·,. ve 75,0 ml absolutního ethanoluj a 2,0 ml 10N roztoku hvdroxidu sodného! se zahřívá v narní lázni oo dobu 3,0 hodin.
Po přidání vod?/ se vznikl?/ roztok vytřepe s dichlormethanem; a vodná fáze, se po oddělení, okyselí s kyselinou octovou. Výsledná pevná látka se izoluje; a za vakua se vysuší při teplotě so,o°c.
Získá se 2,93 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 243,0 - 245,0°C
Hmotnostní spektroskopie(M+): 3S5,OJ
Referenční příklad 221
Příprava me thy1-6-//3-(2-me thyIpyridinyl)-karbonyl/-amino/-pyridin-3-karboxylátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 4,0 ml N,N-diisopropylethylaminu; ve 100,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách roztok; 6,40 g 2methylpyridin-3-karbonylchloridu, ve 25,0 ml dichlormethanu, za stálého míchání této reakční směsi). Poté se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a poté se rychle smíchá s vodou.
132
Oddělená organická vrstva se promyje s vodou; vysuší se se síranem horečnátým;a za vakua se odpaří.Zbytek se rozmíchá s etherem? a výsledná pevná látka se izoluje, a poté se vysuší na vzduchu.
Získá se 6,80 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopieÍM+):
390,o;
Referenční příklad 222
Příprava 6-//3-(2-methyIpyridinyl)-karbonyl/-amino/-pyridin3-karboxylové kyseliny
Ku roztoZKu, připravenému rozpuštěním 6,50 g methyl-6//3-(2-methylpyridinyl)-karbonyl/-amino/-pyridin-3-karboxylátu; ve 100,0 ml směsi tetrahydrofuran : methylalkohol (1:1);
se přidá 20,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného.
Vzniklá reakční směs se míchá přes noc; a poté se za vakua odpaří, až se získá pevný zjjytek, který se rozpustí ve vodě, a zneutralizuje se s kyselinou octovou. Oddělený' pevný produkt se^filtruje; a -vysuší se na vzduchu.
Získají se 3,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu .
Hmotnostní spektroskopie(M+): 257,O;
Referenční příklad 223
Příprava methy 1-6-/(/1 ,1 -bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pyridin3-karboxylátu
133
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním i,50 g methyl-6aminopyridin-3-karboxylátu; ve 100,0 ml dichlormethanu, se přidají při teplotě místnosti 3,0 ml N,N-diisopropylethylaminu. Ku vzniklé reakční směsi se přidá pomalu, za stálého míchání,* roztok 2,50 g /1,1-bifenyl/-2-karbonylchloridu.Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin; a poté se rychle smíchá s vodou. Organická vrstva se po oddělení promyje důkladně s vodou,* a vysuší se s bezvodým síranem hořečnatýrný zfiltrujeJ a za vakua se vysuší až na pevný zbytek,který se po rozmíchání s etherem zfiltruje a vysuší.
Získá se 3,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 332,O;
Referenční příklad 224
Příprava 6-/(/ 1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 g methvl-6/(/ 1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-ksrboxylátu; ve 50,0 ml směsi tetrahydrofuran : methanol (1 : 1 ); se za stálého míchán^přidá 10,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného; a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,(^hodin.
Poté se reakční směs za vakua zahustí; a získaný zbytek se rozpustí ve vodě; a zneutralizuje se s kyselinou octovou. Oddělený bezbarvý, pevný produkt, se odfiltruje; a vysuší se na vzduchu.
Získá se 2,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 318,O;
134
Referenční příklad 225
Příprava me thyl-2-(2-pyridinyl)-benzoátu
Směs, připravená smícháním 12,0 g methyl-2-(jodmethvl)benzoátu; 20,0 g n-butylstannanuj a 2,0 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0); se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodin(v odplyněném toluenu.Poté se reakční směs zahustí za vakua až na zbytek, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan (1:1), jako elučního činidla.
Získá se 5,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě látky olejovíté konzistence.
Hmotnostní spektroskopie(M+): 213,OJ
Referenční příklad 226
Příprava 3-(2-pyridinyl)-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 3,0 g metný1-2-(2-pyridinyl)benzoátuj a 600,0 mg hydroxidu sodného, v 50,0 ml směsi methanol : voda ( 9 : 1); se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičm po dobu 4,0 hodin. Poté se revení směs za vakua zahustí’, a získaný zbytek se rozpustí v 50,0 ml wchlazené vodjr.
Vzniklý roztok se zneutralizujje s ledovou kyselinou octovou; a výsledný produkt se odfiltruje, promyje se s vodou, a vysuší.
Získá se 2,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie(M+1):
200,o;
135
Příklad 1
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10( 11H)-yl-karbonyl)
- 2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,39 g 10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinuJ 1,10 ml triethylaminu; v 5,0 ml dichlormethanu, se přidá 1,17 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)amino/-pyridin-3-karbonylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu; a při teplotě místnosti,* po dobu 16,0 hodin, a poté se naředí se 50,0 ml dichlormethanu,* a s 20,0 ml vody. Po oddělení se organická vtstva promyje postupně s 20,0 ml 1K roztoku hydrogenuhličitanu sodného/a s 20,0 ml solanky, a poté se vysuší se síranem sodným. Poté se směs zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu, a filtrát se za vakua zahustí do sucha.
Získaný zbytek.se chromatograr'uje na silikagelu, za použití směsi ethylacetá : hexan (1:1), jako elučního činidla, a získá se pevná látka, který se překrystalizuje z ethyláce tátu.
Získá se 0,335 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné,krystalické látky.
Teplota tání :: 180,0 - 186,0°C
Příklad 2
Příprava N-/5-/Í9,10-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepin-9yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím
Příkladě 1J. reaguje se 9,10-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1 /136 v dichlormethanu, benzazepiraJVza”přítomnosti triethy laminu,* s 6-/(5-fluor-2 methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě žlutě zbarvené, nekrystalické, pevné látky.
Příklad 3
Příprava N-/5-/(4,10-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepin5-yl-karbonyl)-2-pyridinyl-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; reaguje se směs 4,10-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepinuj a triethylaminu; v dichlormethanu,* s 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)amino/-pyridin-3-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 4
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepin-5(6H)-yl-kar bonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1, r^agupe se 5,6-dihydro-pyridi-/2,3-b//1,4/-benzoxazepin, v diehlormethanu, za přítomnosti triethylaminu, s 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl )-omino/-pyrid in-3-kar bony leh lor idem.
137
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 187,0 - 189,0°C
Pčíklad 5
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-kar bonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem,popsaným výše v Příkladu 1; reaguje se 5,6-dihydro-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin s 6-/(5-fluor-2methylbenzoyl)-amino/-dichlormethanem,* zs přítomnosti triethylaminu^
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě nekrystalické pevné látky.
Příklad 6
Příprava N-/5-/C6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; reaguje se 6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin, v dichlormethanu, za přítomnosti triethylaminu; s 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-emino/-pyridin-3-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látkv.
138
Příklad 7
Příprava N-/5-/4,5-dihydro-2-methylpyrazol-/4,3-d/-/1/-benzazepin-6(2H(-yl)-karbonyl-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1', reaguje se 2,4,5,6-te trehydro-2-me thylpvrazol-/4,3-d//1 /-benzazepin,’ v dichlormethanu, ze přítomnosti triethylaminu; s 6-/(5-fluor2-methylbenzoyl )-amino/-pyridin-3-karbon-lchloridem.
Získá se žádaný, v nadoise uvedený orodukt, ve formě pevné látky..
Příklad
Příprava N-/5-/(6,7-dihydro-5H-dibenz-/b,d/-azepin-b-.y 1)-karbony l/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-me thylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1 *, reaguje se 6,7-dihydro-5H-dibenz-/E,d/-azepin, v dichlormethanu,za přítomnosti triethylaminu,’ s 6-/(5-fluor-2-methylbcnzoyl)-amino/-py±idin-3-karbonylchloridem.
Získá se žádaný', v nadpise uvedený produkt.
Příklad 9
Příprava N-/5-/Í4,5-dihvdro-6H-thien-/3,2-d//1 /-benzezepin-6yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
139
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; reaguje se 4,5-dihydro-6H-thien-/3,2-d//1/-benzazepin; v dichlormethanu,. za přítomnosti tri ethy laminu;. s 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt,, ve formě pevné látky.
Příklad 10
Příprava N-/5-/(5,10-dihydro-4H-thien-/3,2-c//2/-benzazepin-4yl)-kerbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; reaguje se 5,1O-dihydro-4H-thien-/3,2-c//2/-benzazepin,· v dichlormethenu, ze přítomností triethylaminu; s 6—/(5-fluor-2-methylbenzyol) -amino/-pyridin-3-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 11
Příprava N-/5-/Í4,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepin-6(1H)-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methy enzamidu
Ku roztoku, připravenému smícháním 0,20 molu 1,4,5,6-tetrahydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepinu; a 0,80 molu triethylaminu, se přidá 0,42 molu 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-emino/pyridin-3-karbonylchloridu; v 15,0 ml dichlormethanu.
140
Vzniklá reakční směs se míchá/v atmosféře argonu^po dobu 16,0 hodin; a poté se naředí s 25,0 ml dichlormethanu,' a poté se postupně promyje s vodou; 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; θ solankou, a následné se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek míchá ve směsi methanol : tetrahydrofuran ( 1 : 1); spolu s 1N roztokem hydroxidu sodného; po dobu 5,0 hodin. Poté se reakční směs zneutralizuje s kyselinou octovou; a rozpouštědlo se odstraní.Ku získanému zbytku se přidá voda, a tato směs se vytřepe s ethylacetátem. Extrakt se promyje s postupně s vodou; 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodnée ho, a násíaně se se síranem sodným vysuší.
Po odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua, se zbytek chromatografuje na silikagelu, za použití směsi ethylacetát :: hexan, jako elučního činidla. Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky,
Příklad 12
Příprava N-/5-/(6,1 1-dihydro-5H-dibenz-/b,e/- azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl//1,1úbifenyl/-2-karboxamidu
Ku roztoku, vychlazenému na teplotu 0°C; a připravenému smícháním 0,239 g 6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu; a 625,0 ml triethylaminu; ve 3,50 ml dichlormethanu, se přidá roztok, připravený rozpuštěním 0,657 g 6-/(/1,1-bifenyl/-2yl-karbonyl)-amino/-3-pvridinkarbonylchloridu,' v 1,50 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosí^e argonu; při teplotě místnosti, po dobu 16,0 hodin*, a pote se naředí se 40,0
141 ml dichlormethanuj a se 20,0 ml vody. Po oddělení organické vrstvy, se tato fáze promyje postupně se 20,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a se 20,0 ml solanky; a násilně se vysuší se síranem sodn.ým.
Roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a získaný filtrát se za vakua zahustí do sucha. Pevný zbytek se chromátogrefuje na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan ( 1:1),' jako elučního činidle. Získá se produkt sklovité konzistence, který se překrystalizuje z ethylácetátu.
Získá se 0,395 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné krystalické látky.
Teplota tání ::
134,0 - 142,0°C
Příklad 13
Příprava N-/5-/(4,5-dihydro-2-methylpyrazol-/4,3-d//1/-benzazepin-6(2H)-y1)-karbonyl/-2-pyridinyl//1,1-bifenyl/-2-kerboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12} reaguje se 2,4,5,6-tetrahydro-2-methylpyrazol-/4,3-d//1/-benzazepinj s 6-/(/1,1-bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-3-pyridinkarbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt,, ve formě pevné látky.
Příklad 14
142
Příprava Ν-/5-/(6,7-dihydro-5H-dibenz-/b,d/-azepin-5-yl^karbony l/-2-pyridinyl//1 ,1-bifenyl/-2-ksrboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; reaguje se 6,7-dihydro-5H-dibenz-/b,d/-azepin; s 6-/(/1,1 bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-3-pyridinkarbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt,, ve formě pevné látky.
Příklad 15
Příprava N-/5-/(4,5-dihydro-6H-thien-/3,2-d//1/-benzazepin-6yl)-karbonyl/-2-pyridinyl//1,1- bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; reaguje se 4,5-dihydro-6H-thien-/3,2-d//1/-benzazepinj s 6/(/1,1-bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-3-pyridinkerbonvlchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve -formou pevné látky.
Příklad 16
Příprava N-/5-/(5,10-dihydro-4H-thien-/3,2-c//2/-benzazepin4-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl//1, 1- bifenyl/-2-karboxemidu
143
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12) reaguje se 5,1O-dihydro-4H-thien-/3,2-c//2/-benzazepin; s 6/(/1,1 bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-3-pyridinkarbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky,
Příklad 17
Příprava N-/5-/(9,1O-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepin
9-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; reaguje se 9,1O-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepin; s 6/(/1,1 z-bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-3-pyridinkarbonylchlodem.
Získá se žádaný, v nadoise uvedený produkt, ve formě pevné látky,
Příklad 18
Příprava N-/5-/Í4,1O-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepin5-yl)-kerbonyl/-2-pyridinyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; reaguje se 4,10-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepinj s 6/(/1,1 z- bifenyl/-2-yl-karbonyl)-amino/-3-pvridinkarbonylchloridem.
144 žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 19
Příprava N-/5-/(4,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepin-6(1H)-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11; reaguje se 1,4,5,6-tetrahydropyrazol-/4,3-Č//1/-benzezepin; s 6-/(/1,1-bifenyl/-2-yl-karbonyl)-emino-3-pyridinkarbonvlchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 20
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin-6-yl)-karbony l/-2-p.vridinyl/-2’-me thylfuran-3-£arboxamidu
Ku roztoku, vychlazenému na teplotu 0°C; a připravenému smícháním 0,296 g 6,11-dihydro-5H-pyridi-/2,3-b//1,5/-benzodiazepinu; a 624,0 ml triethylaminuj ve 3,0 ml dichlormethanu, se přidá roztok, připravený rozpuštěním 6-/(2-methy1-3-furanyIkarbonyl)-amino/-3-pyridinkarbonylchloridu,‘ ve 4,0 ml dichlormethanu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodinj a poté se rozpouštědlo za vakua odstraní.
145
Ku získanému zbytku se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného; a vzniklá směs se vytřepe s ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně s vodou; poté s 1H roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou, a následně se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua; se zbylý zbytek chromatografuje na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky, r r i k 1 a d 21
Příprava N-/5-(5(6H)-fenanthridinyl)-karbonyl/-2-pvridiny1-2methylfuran-3-kerboxamidu analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20; reaguje se 5,6-dihydro-fenanthridin; s 6-/(2-methyl-3-furany1karbonyl)-emino/-3-pyridinkarbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 22
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylfuran-3-karboxamidu
146
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20; reaguje se 5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin? s 6/(2-methy1-3-furanylkarbonyl)-amino/-3-pyridinkarbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 23
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonvl/-2-pvridinyl//1,1- bifenvl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; reaguje se 5,1l-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin; s 6/(/1,1-bifenyi/-2-yl-karbonyl/-amino/-3-pyridinkyrbonyIchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 24
Příprava 5-(4-(4-butyloxy1-benzoyl-6,11-dihydro-5H-dibenz/b,e/-azepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,11-dihydro-5H-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu (0,12 g; 0,60 mmolu) ve 2,0 ml dichlormethanu; se přidá nejprve 0,12 g (1,20 mmolu) triethyl147 aminu,' a poté ještě 0,15 g (0,72 mmolu) 4-butoxybenzoylchloridu. Výsledná reakční směs se míchá pro teplotě místnosti po do bu 2,0 hodin; a poté se smíchá se 4,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Poté se zmíněná směs vytřepe s ethylácetátem( 10,0 ml); a extrakt se promyje postupně s 1N roztokem hydroxidu sodného; a poté solankou ( 5,0 ml); a následně se vysuší s bezvodým síranem sodným.Tento roztok se zfiltruje přes vrstvu křemicitanu horečnatého, s obsahem vody; a filtrát se odpaří, a výelednj'· surový materiál se mechanicky zpracuje, a vyjme s isooktanem.
Získá se 0,24 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie(Cl):
372,O; (MH+)
Příklad 25
Příprava 10-(/1, i-bifenyl/-4-yl-karbonyl)-5,1 1 —dihydro-10Hdibenz-/b,e//1,4/-diazepinu nu roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g 5,11-dihydro10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepinu; v 50,0 ml dichlormethanu; a lc.,0 ml diisopropylethylaminu; a vychlazenému na teplotu 0°C; se přidá po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 0,67 g /1 ,1-bifenyl/-4-korbonvlchloridu; v 50,0 ml dichlormethanu, a vzniklá reakční smés se míchá při teplotě místnosii po dobu 16,0 hodin. Po skončení této operace se přidá ku směsi dalších 0,30 g /1,1-bifenyl/-4-karbonylchloridu; ve 30,0 ml dichlormethanu; a tato směs se míchá opět při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin..
Poté jsou ze směsi odstreněy ze vakua těkavé složky; a zbytek se rozpustí ve 150,0 ml chloroformu.Vzniklý roztok se
148 promyje a 50,0 ml vody; a poté, po vysušení se síranem sodným, se rozpouštědlo odstraní.
Zbylý zbytek, se chromatografuje na silikagelu, za použijí směsi ethylacetát : hexan ( 1 : 5), jako elučního činidla, a poté ješté směsi ethylacetát: hexan ( 1 : 3),' jako elučního činidla.
Získá se 0,86 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné látky.
Teplota tání : 152,0 - 154,O°C
Hmotnostní spektroskopie(Cl): 377,OJ (MH+)
Příklad 26
Příprava 10-(/1,1-bifenyl/-4-yl-karbonyl)-10,11-dihydrodibenz /b,f//1,4/-oxazepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g 10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinuJ a 7,0 ml triethylaminu; ve 30,0 ml dichlormethanu,’ a vychlazenému ne teplotu 0°C,‘ přidá se v atmosféře argonu, po kapkách, 2,0 g /1,1-bifenyl/-4-karbonylchloridu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté se naředí se 50,0 ml chloroformu.
lato směs se promyje postupně vždy se 30,0 ml vody; 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové; s vodou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a opět s vodou; a poté se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua, se získá 1,60 zadaného, v nadpise uvedeneho produktu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
149
Teplota tání ;· 93,0 - 95,O°C
Hmotnostní spektroskopie(Cl):
378,0(MH+)
Příklad 27
Příprava 9-(/1,1-bifenyl/-4-yl-karbonyl)-9,10-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26} reaguje se 9,10-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepinj s /1,1-bifenyl/-4-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie (Cl): 381,0}(?.'T) rříklad 28
Příprava 5-(/1,1-bifenyl/-4-yl-karbonyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz/b,d/-azepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 6,7-dihydro-5H-dibenz-/b,d/-azepin; s /1,1-bifenyl/4-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt ve formě pevné látky.
150
Příklad 29
Příprava 6-(/1, 1- bifenyl/-4-yl-karbonyl)-5,11-dihydro-6Hpvrido-/2,3-e//1/-benzazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26J reaguje se 5,11-dihydro-6H-p^rido-/2,3-e/-benzazepinJ s /1,1Zbifenyl/-4-karbony Ichloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky,
Příklad 30
Příprava 5-(/1,1 - hifenyl/-4-yl-karbonyl)~5,6-dihydrop.yrido— /2,3-b//1,4/-benzothiazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26J reaguje se 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,4/-benzothiazepinJ s /1,1- bifenyl/-4 -karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve ť^ormě pevné látky„
Příklad 31
Příprava 10-(/1,1-bifenyl/-4-yl-karbonyl)-l0,11-dihydro-/b,f/ /1,4/-thiazepinu
151
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26* reaguje se 10,11-dihydro-/b,f//1,4/-thiazepin; s /1,1-bifenyl/4-ksrbonylchloridem.
Získá se žádaný,, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 32
Příprava 10-(4-benzoylbenzoyl)-10,1 1-dihydrobenz-/b,f//1,4/oxazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26\ reaguje se 10,11-dihydrobenz-/b,f//1,4/-oxazepin; s 4-(benzoyl)benzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bělavě zbarvené., látky.
Teplota tání
103,0 - 106,0°C
Hmotnostní spektroskopie(Cl):
406,O;(MH+)
Příklad 33
Příprava 5-(4-benzoylbenzoyl)-5,6,11,12-tetrahydrobenz-/b,f/azocinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 5,6,11,12-tetrahydrobenz-/b,f/-azocin; se 4-(benzoyl)
152 benzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
89,0 - 92,0°C
Hmotnostní spektroskopie(Cl):
418,O(MH+)
Pozhámka:
U následujících, dále uvedených Příkladů 34 až 44; nejsou uvedeny ani výtěžnosti; a ani žádné analytické; a ani jiné údaje.
Příklad 34
Příprava 10-/4-(benzoylbenzoyl)-10,11-dihydro-/b,f//1H/-thiazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 10,11-dihydro-/b,f//1,4/-thiazepin; se 4-(benzoyl)chloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 35
Příprava 5-/4-( benzoylbenzoyl)/-5,11-dihydro-6H-pyrido-/2,2-e/ /1/-benzazepinu
153
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,4/-benzothiazepin; s 4-(benzoyl)-benzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 36
Příprava 6-/(4-benzoylbenzoyl)/-5,11-dihvdro-6H-pyrido-/2,3-e/1 /-benzazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26J reaguje se 5,11-dihydro-6H-pyrido-/2,3-e//1/-benzazepin; se 4-( benzoyl)-benzoylchloridem.
Získá se žádaný,· v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Přiklaď 37
Příprava 5-/(4-benzolybenzoyl)/-3-6,7-dihydro-5H-dihenz-/b,d/azepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 6,7-dihydro-5H-dibenz-/b,d/-azepin; se 4-(benzoyl)benzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
154
Příklad 38
Příprava 3-./(4-benzoylbenzoyl)/-9,1 C-dihydro-4H-thien-/2,3-c/ /1 /-benzazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 9,10-dihydro-4H-thien-/2,3-c//1/-benzazepin; se 4( benzoyl)-benzoylchloridem.
Získá se žádaný,, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 39
Příprava 5-/(4-benzoylbenzoyl)/-4,1 0-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26 J reaguje se 4,10-dihydro-5H-thien-/3r2-c//1/-benzazepinj se 4( benzoyl)-benzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 40
Příprava 5-(/1 ,1-bifenyl/-4-yl-karbonyl)-4,1 0-dihydro-5H-thien/3,2-C//1/-benzazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; reaguje se 4,10-dihydro-5H-thien-/3,2-c//1/-benzazepin; se /1,1-bifenyl/-4-karbonylchloridem»
155
Získá se žádaný r v nadpise uvedený produkt,, ve formě pev né látky.
Příklad 41
Příprava 6-(/1 ,1-bifenyl/-4-yl-karbonyl/-1,4,5,6-tetrahydropyra ZO1-/4,3-d//1/-benza zepinu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 26} reagují se 2 mmol;/ 1 ,4,5,6-tetrahydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepinuj. s 5 mmoly /4,1 -bifenyl/-4-karbonylchloridu.Produkt se míchá v methanolu s 2N roztokem hydroxidu sodného po dobu 16,0 hodin,* a poté se reakční směs zahustí a vytřepe se s ethylacetátem.
Extrakt se promyje s Ir roztokem kyseliny citrohové} poté s hydrogenuhličitanem sodným; a vodou; a následně se vysuší se síranem sodným}, a rozpouštědlo se odstraní.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 4-2
Příprava N-/4-/(5,6-dihydrppyrazol-/4r3-d//1/-benzazepin-6(1E)-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl//1 ,1 -bifenyl/-2-ksrboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11} reaguje se 6-(2-chlor-4-aminobenzoyl )-1,4,5,6-tetrahydropyrazol-/4,3-d//1/-bezazepinj se /1,1'- bifenyl/-4-karbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky»
156
Příklad 43
Příprava N-/4-/(5,6-dihydropyrazolo-/4,3-d//1 /-benzazepin-6(1H)-yl-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(dime thylamino )-pyridin-3karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12» J reaguje se 6-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-1,4,5,6-tetrahydripyraZO1-/4,3-d/-benzazepinJ s 2-( dimethylamino)-pvridin-3-karbonvlchloridem.
Získá se žádaný, v naspise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 44
Příprava N-/4-/(5,6-dihydropyrazolo-/4,3-d//1/-benzszepin-6(1H)-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-(dimethylamino )-pyridin-3-&srboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu lij reaguje se 6-(4-aminobenzoyl)-1,4,5,6-tetrahvdropyrazolo-/4,3d/- benzazepinj s 2-(dimethylaminopyridin-3-kíirbonylchloridem.
Získá se žádaný, v nedpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 45
Příprava N—/5—(5,6,11,12-tetrehydrobenz-/b,f/-&zocin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzsmidu
157
Ku směsi, připravené smícháním 0,246 g 5,6,11,12-tetrahydrodibenz-/b,f/-azocinu; a 695,0 ml triethylaminu; v 5,0 ml dichlormethanu, vychlazené na teplotu 0°C; se přidá za stálého míchání 0,586 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-aminopyridin3-karbonylchloridu; a vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 16,0 hodin.
Po neředění směsi s 50,0 ml dichlormethanu; a s 20,0 ml vody, se organická vrstva oddělí; a promyje se postupně s 20,0 ml (?) roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a solanky^. a poté se vysuší se síranem sodným. Získaný roztok se prolije tenkou vrstvou křemičitanu hořečnatého, s obashem vody; a filtrát se zahustí za vakua do sucha.
Zbylý zbytek ( 450,0 mg), se dále zpracuje pomocí preparativních destiček/chromatografií na silikagelu. Získá se produkt ve formě pevné látky, který se překrystalizue z ethylacetátu.
Získá se 0,20 g žádaného,, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické pevné látky.
Teplota tání : 198,0 - 200,0°C
Příklad 46
Příprava N-/4-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-karbonyl)fenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Ku směsi, připravené smícháním 0,197 é 10,11-dihydrodibenz-/b,f//1,4/-oxazepinuJ a 0,402 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoylchloridu; v:5,-0' ml(za chlazení v ledem chlazené lázni) dichlormethanu*, se přidá po kapkách 0,154 g N,Ndiisopropylethylaminu, ve 2,0 ml dichlormethanu.
Tato reakční směs se míchá v atmosféře argonu, při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin,Poté se reakční směs nalije do
158 vody; a organická fáze, se po oddělení, promyje postupně s 2N roztokem uhličitanu sodného; s vodou, a se solankou; a poté se vysuší se síranem sodným.
Poté se směs zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatéfeo, s obsahem vody, a filtrační koláč se promyje s dichlormethanem.Poté se filtrát zahustí do sucha; a získá se 0,65 pevné látky, která se přečistí pomocí chromatografie na silné vrstvě na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát (2:1), jako elučního činidla.
Získá se 0,110 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pebné látky, sklovitého charakteru.
Teplota tání : 107,0 - 122,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny z
Nalezeno z C 80,80J H 4,90; N 6,00 %
Příklad 47
Příprava N-/4-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-1O(llH)-yl-karbonyl)3-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 0,263 g 10,11-dihydro-10(4-amino2-chlorbenzoyl)-dibenz-/b,f//1,4/-oxazepinuJ 0,195 g /1,1bifenyl/-2-karbonylchloridu; a 0,116 g N,N-diisopropylethylsminuj v 7,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.Poté se směs nalije do vody, a vytřepe se s dichlormethanem.
Získaný extrakt se promyje postupně s 2N roztokem uhličitanu sodného; s vodou; a se solankou, a následně se vysuší se síranem sodným.Poté se roitok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody,a filtrační koláč se
159 promyje a dichlormethanem.Získaný filtrát se zahustí do sucha,* a získaná, žlutě zbarvená, pevná látka, se přečistí chromatografií na silné vrstvě silikagelu na destičkách, za použití směsi hexan : ethylacetát( 1:1), jako elučního činidla.
Získá se 0,12 g žádaného, v nadpise uvedenéh produktu,ve forma žlutě zbarvené,, pevné látky, sklovitého charakteru.
Teplota tání :
145,0 - 18S,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny :
Nalezeno : 0 73,60; H 4,60; N 5,00; Cl 6,40 %
Příklad. 48
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1 ,4/-oxazepin-10(1 IlO-ryl-karbonyl) - 2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 46*, reaguje se 10,11-dihvdrobenz-/b,f/(1,4/-oxazepin, v dichlormethanu; s 2-/(2-me thy1-5-f1’' orbě nz oy 1)-a mi no/-5-pvri d i nvlká rb onylchloridem, za přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu.
Získá se žádaný, v nadpise uveden?/ produkt, ve formě pev né, krystalické látky.
Teplota tání 180,0 - 18-6,O°C
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 46; lze připravit i následující sloučenin?/,uvedené v Příkladě 49 až 53J
160
Příklad 43
Příprava N-/4-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10( 11H)-yl-karbonyl)f enyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 50
Příprava N-/4-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-1O(1lH)-vl-karbonyl)fenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 51
Příprava N-/4-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10( 11H)-yl-karbonvl)fenyl/-2- (4-pvridinyl )-benzamidu
Příklad 52
Příprava N-/4-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-Xarbonyl)3-chlorfenyl/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 53
Příprava N-/4-dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-karbonyl)3-chlorfenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 48; lze připravit i sloučeniny, uvedené v Příkladě 54 až 64;
161
Příklad 54
Příprava N-/5-(dibenz-//b,f//1,4/-oxazepin-1O(11H)-yl-karbonyl) - 2-pvridinyl/-2-cblor-5-fluorbenzamidu
Příklad 55
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-1O(11H)-yl-karbonyl) - 2-p7ridinyl/-2-methyl-3-fluorbenzamidu
Příklad 56
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-karbonyl) - 2-pyridinyl/-2-methylb?nzamidu
Příklad 57
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1 ,4/-oxazepin-1O(1 1I-I)-yl-karbonyl) - 2-pvridinyl/-2-chlor-3-pvridinvlkarboxemidu
Příklad 58
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-1O(1lH)-yl-karbonyl) - 2-pvridinyl/-2-hydroxybenzamidu
Příklad 59
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-1O(11H)-yl-ksrbonyl)
- 2-pyridiny1/-2-(dimethylamino)-benzamidu
Příklad 60
162
Příprava N-/5-(ďibenz-/b ,Í7/1 ,4/-oxazepin-1 3 (i 1 Hl-yl-karbonyl) - 2-pyri<Iiny 1/-2-( dimethv lamino)-3-pyridinylksrboxamidu
Příklad 61
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f/71,4/-oxazepin-10(11H)-yl-karbonyl) - 2- pyridinyl/-2-fluor-5-chlorbenzamidu
Příklad 62
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-karbonyl) - 2- pyridiny 1-/1 , Γ- bifenyl/-2-ksrboxamidu
Příklad 63
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxezepin-10(11H)-yl-karbonyl) - 2-pyridinyl/-2-(3-pvridinvl)-benzamidu
Příklad 64
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-karbonyl) - 2-pyridinyl/-3-(2-pvridinyl)-benzamidu
Příklad 65
Příprava N-/5-(dibenz-/b,f//1,4/-oxazepin-10(11H)-yl-kcrbonyl) - 2- pyridinyl/-2-( 4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 66
163
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1, 5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 0,1'98 g 5,6-dihvdropvrido-/2,3b//1,5/-benzoxazepinuJ 0,155 g Ν,Ν-diisopropylethvlaminuj a 0,404 g 6-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloriduj ve 12,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,50 hodiny. Poté se reakční směs nalije do vody, a vytřepe se s díchlormethanem.
Získaný extrakt se promyje postupně s 2N roztokem uhličitanu sodnéhoj s vodou a se solankou, a poté se vysuší se síranem sodným.Poté se roztok prolije přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého,· s obsahem vody, a filtrát se zahustí do sucha poté, co byl filtrační koláč promyt se směsí hexan : ethylacetát( 1 r 2)
Získá se ( neuvedené množství) žádaného; v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky, sklovitého charakteru.
Teplota tání ::
107,0 - 114,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny :
Nalezeno : C 74,40; H 5,70; N S,80
Příklad 67
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 0,189 g 5 ,.6-dihydropyrido-/2,3b//1,5/-benzoxazepinuJ 0,155 g Ν,Ν-diisopropylethylaminuj a 0,444 g 4-/(/1r1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzoylchloridu, ve 12,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny.
164
Tato reakční směs se nalije do vody; a vytřepe se s dichlormethanem.Získaný extrakt se Dostupně oromvje s 2N roztn— uhlicitapu sodného* , 3 ' kemJA's votiou a se solankou, a pote se vysuší se síranem sodným Roztok se ponechá protéct přes tenkou vrstvu křemičitanu hořeč natého, obsahující vodu; a filtrační koláč se promyje s 50,0 ml směsí hexanu a ethylecetátu (1 : 2); a filtrát se zahustí do sucha.
získaný zbytek se zpracuje mechanickv a vyjme s etherem; a získá se žádaný; v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
205,0 - 217,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny :
-'slezeno c 72,30;
on
Cl ,7o;
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 66; lze připravit i sloučeniny, uvedené dále v Příkladech 68, až 87;
Příklad 68
Příprava R-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-pvridinyl/-/l,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 69
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/~benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlorbenzamidu
165
Příklad 70
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 71 rriprave N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-korbonyl )-2-pyridinyl/z-2-hydroxybenzamidu
Příklad 72
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-kar bonyl)-2-pyridinyl/-2,5-difluorbenzamidu
Přiklad 73
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karb o ny 1) - 2 - py r i d i ny 1 / - 2 - m p t hy 1 b e n z 3 m i d u
Příklad 74
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-bPnzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl-2-( áimethylamino)-benzamidu
Příklad 75
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b/11,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-kerbonyl)-2-pyridinyl/-2-(methylamino)- benzamidu í k 1 a d 76
166
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-vlkarbonyl)-2-pyridiny1/-2-(aminomethyl)-benzamidu
Příklad 77
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxa zepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-me thoxybenzamidu
Příklad 78
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//í,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl )-2-p.yridinyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 79
Příprava N-/5-(pvrido-/2,3-b//1 ,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-methvl-3-fluorbenzamidu
Příklad 80
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-fluor-6-chlorbenzamidu
Příklad 81
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2,6-dichlorbenzamidu
Příklad 82
Příprava NT/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzox8zepin-6(5H)-yl-ksrbonyl)-2-pyridinyl/-2,5-dime thylbenzamidu
167
Příklad 83
Příprava N-/5- (p.y rid o-/2,3-b//1,5/-be nzoxa zepin-6 (5H) -yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlor-3-pyridinvlkarboxamidu
Příklad. 84
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl-2-( methylamin)-3-pyridinylkarboxamidu
Příklad 85
Příprava h-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridiny1/-2-( dimethylamino)-3-pvridinylkarboxamidu
Příklad 86
Příprava N-/5-(pyriao-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-kerbonyl)-2-pyridinyl/-2-(eminomethyl)-4-pvridinylkarboxamidu
Příklad. 87
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin~6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(dime thylamino)-4-pyridinyIkarboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 67; lze připravit i sloučeniny, uvedené dále v Příkladech 88 až 108J U kterých nejsou uvedeny ani výtěžnosti; a ani žádné analytické, ani jiné doplňující údaje.
168
Příklad 88
Příprava fr-/4-(pyrido-/2,3-b/71,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlor-6-methylfenyl//1, 1- bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 89
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dimethylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 90
Příprava N-/4-(pvrido-/2,3-b//1, 5/-benzoxazepin-6(5H)-vl-karbonvl)-2-methylfenyl//1,1-bifenvl/-2-karboxamidu
Příklad 91
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/- benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-2-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 92
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)—3—chlor—6—methylfenyl/—2—(2—thienyl)—benzamidu
Příklad 93
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dimethylfenyl/-2-(3-thienyl)-benzemidu
Příklad 94
169
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karb ony1)-3-me thyIfeny1/-2-(2-thi a nvl)-be nzami du
Příklad 95
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(2-thienyl )-benzamidu
Příklad. 96
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yi-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(3-thienyl)- benzamidu
Příklad 97
Příprava N-/4-(pvrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 98
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl)-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 99
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 100
170
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazpein-6(5H)-yl-karbonyl)-2-chlorfen.yl/-2-(4-pvridinyl)-benzamidu
Příklad 101
Příprava N-/4- (pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6 (5H J-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(3-furenyl)-benzamidu
Příklad 102
Příprava N-/4-Cpyrido-z 2,3-1//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-methylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 103
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-methylfenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 104
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-^arbonyl)-3-methylfeny1/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 105
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzoxazepin-6 (5H)-yl-karbonyl)-3-methylfenyl/-2-(3-pvridinyl)-benzamidu
Příklad 106
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6 (.5H)-yl-karbonyl)-3-methylfenyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
171
Příklad 107
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-methyIfenyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 108
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dimethylfeny1/-2-(2-thieny1)-benzemidu
Analogickým postuepm, popraným výše v Příkladu 67; lze připravit i sloučeniny, uvedené dále v Příkladech 109 až 129J u kterých nejsou uvedeny ani výtěžnosti; a ani žádné analytické, ani jiné doplňující údaje.
Příklad 109
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-5(5H)-yl-karbonyl)-3-fluor-6-methylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 110
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dichlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 111
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3—b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbon.yl)-3-fluorfenyl//1 ,1 -bifenyl/-2-kerboxamidu
172
Příklad 112
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 113
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(2-thienyl)- benzamidu
Příklad. 114
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxszepin-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 115
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(2-thienyl)-benzemidu
Příklad
116
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karb ony1)-3-fluorfe ny1/-2-(2-thi e ny1)-he nz ami du
Příklad 117
Příprava N-/4-Cpyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 118
173
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazpein-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(2-furanyl)-benzemidu
Příklad 119
Příprava N-/4-(pyrido-/2, 3-b//1,5/-benzoxazpein-o(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 120
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 121
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-kar bonyl)-fenyl/-2-(4-pvridinyl)-benzamidu
Příklad 122
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl-karbonyl)-3-f'uorfeny1/-2-(3-furanyl)-benzamidu
Příklad 123
Příprava N-/4-Cpyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-vl-karbonyl)-3-methyl-6-fluorf enyl-/1 ,1 -bifenyl/-2-karboxaniidu
Příklad 124
Příprava N-/4-(pvrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazpein-6(5H)-yl-karbonyl)-2-methylfenyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
174
Příklad 125
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b/-/1,5/-benzoxazepin-6(5H)-ylkarbonv1)-3-methyIfeny1/-2-(3-furany1)-benzamidu
Příklad 126
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b/-/1,5/-benzoxazepin-6(5H)-ylkurbonyl)-3,6-dimethylfenyl/-2-(3-pvridinyl)-benzemidu
Příklad 127
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5K)-ylkarbonyl )-3,6-dichlorf enyl/-2- (4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 128
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5H)-yl karbonyl)-feny1/-2-(3-futanyl)-benzamidu
Příklad 129
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b//1,5/-benzoxazepin-6(5n)-yl karbonyl)-3-fluorfenyl/-2-(2-thieny1)-benzamidu
Příklad 130
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepin-5(6H)-vl karbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Fríklauu 46, reaguje se 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepin( 1 mol);
175 s 2-/(2-me thyl-5-fluorbenzoyl)-amino/-5-pyridinylkerbonylchloridem ( 1,0 mmol); v dichlormethanu; za přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu ( 3,0’mmoly).
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky; sklovitého charakteru.
Příklad 131
Příprava N-/5-(pyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepin-5(6H)-yl-kerbonyl)-2-pyridinyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 66; reaguje se 0,198 g 5,6-dihydropvrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepinuj s 0,404 g 6-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pvridin-3karbonvlchloričem; v íichlormethanuj za přítomnosti 0,155 g N,N-di i s o pr o py1e thy1a mi nu.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky;
Příklad 132
Příprava N-/4-(pyrido-/2,3-b/1 ,4/-benzoxazepin-5(6H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 66; reaguje se 0,198 g 5,6-dihydropyrido-/2,3-b//1,4/-benzoxazepinuj s 0,444 g 4-/(/1 ,1-bi.f envl/-2-kerbonyl )-emino/-2-chlobp nzoyl
176 chloridem; v dichlormethanu; za přítomnosti Ν,Ν-diisoproo.ylethylaminu.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt; ve formě pevné látky.
Příklad 133
Příprava Ν-/4-(β, 1 1-dihvdropyrido-/2,3-b//1 , 5/-benzodi?>zepin6 (5H)-yl-karbonvl)-fenvl/71,1 -biíenvl/-2-karboxamidu
Ku směsi, připravené smícháním 10,55 g 6,11-dihvdropvrido/z2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin-5 (6H)-onuJ ve 40,0 ml tetrshydrofursnu, se přidá 15,0 ml 10 molárního roztoku borendimethy1sulfidu; v tetral^ydrofuranu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem; v atmosféře argonu,' po dobu 4,0 hodin.
Poté se přidá ku směsi dalších 40,0 ml tetrahydrofuranu, a směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté se ku ochlazené reakční směsi přidá 1'2,0 ml 'methanolu; a rozpouštědlo se odstraní.
Ku zbylému zbytku, se přidá 30,0 ml 2N roztoku hvdroxidu sodného, a vzniklý roztok se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem; v atmosféře argonu; po dobu 2,0 hodin. Poté se směs vytř«pe s ethylocetát-m; a extrakt se promyje s 2N roztokem kyše lin;/ citrónové.Oddělená vodná fáze se zalkalizuje s 2N roztokem hvdroxidu sodného, a poté se vvtřepe s ethvlacetátem.Extrakt se promyje postupně s voaou,' a solankou; a následně se wsusí se síranem sodným.
Tento roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečna téhro, s obsahem vody, a získaný filtrát se zahustí do sucha.
177
Získá se 4,65 g hnědě zčervená, pevné látky, která se přečistí chromatografií na silikagelu;. a získá se pevná látkjí. Podíl ( 4,85 g) tohoto surového produktu se mechanicky zpracuje/ a vyjme s etherem.
Získá se 2,6S g 6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepinu; ve formě pevné látky.
Směs, připravená smícháním 0,296 g 6,11-dihydropyrido-/2,3b//1,5/-benzodiazepinu; získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného stupně; 0,604 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karhonyl)-amino/benzoylchloriduj a 0,232 g Ν,Ν-diisopropylethylaminuj v 6,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti, po dobu 1,50 hodiny. Poté se tato reakční směs nalije do vody; a vytřepe se s dichlormethanem. Extrakt se postupně promyje s vodouj nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhličitanu sošného; s vodou; solankou, a následně se vysuší se síranem sodným.
Takto připravený roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody,, a filtrát se zahustí do sucha.Zbytek se přečistí přes silnou vrstvu silikagelu na destičkách, za použití směsi hexan : ethylecetát ( 1 : 2), jako . elučního činidla?
Získaná pevná látka se překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě be-lávě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
220,0 - 221,0°C
Příklad 134
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3—b//1,5/-benzodiszepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
178
Směs, připravená smícháním 0,197 g 6,11-dihydropvrido-/2, 3-b//1 ,5/-benzodiazpeinu; 0,444 g 4-/(/1 ,1-bifenyl/-2-k.?rbonyl )amino/-2-chlorbenzoylchloridu; a 0,155 g N,N-diisopropylethylaminu; v 8,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny. Poté se tato reakční směs nalije do vody, a vytřepe se s dichlormethanem.Zí-kaný extrakt se promyje postupně' s vodou; nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhličitenu sodného; opět s vodou,* a solankou*, a následně se vysuší se síranem sodným. Takto připravený roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu horečnatého, s obsahem vody, a filtrát se zahustí do sucha.
Zbytek se chromatografuje na silné vrstvě silksgelu, pomocí destiček, za použití směsi hexan : ethvlacetátí 1 : 2), jako elučního činidla.
Získá se 0,160 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání 147,0 - 165,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny : iXalezeno : C 72,10J Η 5,10; N 9,W; Cl 6,30 Z
Příklad 135
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-kerbonyl )-fenyl//1 ,1 -bifenyl/-2-karboxamidu.HCl
Do 50,0 ml bezvodého,a vychlazeného methanolu,* se vhání po dobu 15,0 minut plynný chlorovodík.Poté se 25,0 ml takto připraveného, methanolického chlorovodíku; přidá ku 0,30 g 1 1 -dihydropyrido-/2,3-b//1 , 5/-benzodiezepin-6 (5rA-ylksrbonyl)-fenyl//1 ,1-bifenyl/-2-karboxamidu; a takto připravená
179 reakční směs, se míchá při teplotě 0°C po dobu 0,50 hodiny; a poté se vytemperuje na teplotu místnosti.
Po odstranění rozpouštědla se pevný zbytek vysuší za vakua; a získá se 0,31 g žádaného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
195,0 - 210,0°C
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 134* lze připtavit reakcí 6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepinu, s příslušené substituovaným nebo ne substituovaným /(arylkarbonyl)-emino/-benzoylchloridem; nebo s příslušným, substituovaným nebo nesubstituovaným /(arylkarbonyl)-amino/-pyridinylkarbonylchloridem, následují sloučeniny, uvedené v Příkladech 136, až 217',
Příklad 136
Příprava N-/4-($.,l 1 -dihydropyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-kerbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 137
Příprava N—/4— C6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazpein6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 138
Příprava n-/4-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiezepin6(5H)-yl-karbonyl)-5-chlor-6-methylfenyl/-2-(2-thienyl)-benzsmidu
180
Příklad 139
Příprava N-/4-(6r11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazpein6(5H)-yl-karbonyl)-feny 1/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 140
Příprava N-/-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbpnyl)-fenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 141
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H )-yl-karbonyl )-3-me thy If enyl/-2-(2-thienyl )-benza-midu
Příklad 14 2
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dimethylfeny1/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 143
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-kerbonyl)-3-methylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 144
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5h)-yl-karbonyl)-3,6-dimethylťenyl//1,1-bifenyl/-2-kerbox amidu
Příklad 145
181
Příprava N—/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dichlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karbox8nidu
Příklad 146
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-methyl-6-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 147
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazeρίπο (5H)-yl-karbonyl)-3-chlor-6-fluorfenyl/-(1,1-bifenyl)-2-karboxamidu
Příklad 148
Příprava N-/4-(6,11-díbydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-methylfenyl/-/!,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 149
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodíazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 150
Příprava N-/4-(6,11-díhydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(2-pvridinyl)-benzemidu
Příklad 151
182
Příprava N-/4-(6,1 1 -dihydropyrido-/2,3-b//1 , 5/-benzodiezepin6 (5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-(3-pyridiny1)-benzamidu
Příklad 152
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbony1'-fenvl/-2-(4-pvridi nvl)-benzamidu
Příklad 153
Příprava N-/4-(6,1 1 -dihydropyrido-/2,3-b//1 , 5,z-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenvl/-2-(2-pyridinyl)-benzemidu
Příklad 154
Příprava N-/4-(6,.1 1 -dihydropyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyD-3-chlorfeny1/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 155
Příprava N-/4-(6,1 1-dih^dropvrido-/2,3-b//1 , 5,z-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(4-pvridinyl)-benzamidu
Příklad. 156
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepim6(5H)-yl-karbonyl )-3-methylfenyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad. 157
Příprava N-/4-(6,11-dihvdropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-methylfenyl/-2-(3-pyridiny1)-benzamidu
183
Příklad 158
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-kerbonyl)-3-methylfeny1/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 159
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (-y 1-ka rbony 1) -3-me thy 1-6-f luorf e ny1/-2- (2-thi eny 1) -be nzamidu
Příklad 160
Příprava 11-/4-(6,1 1 -dihvdropvrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin
6(5H9-yl-karbonyl)-3,6-dimethylfeny1/-2-(2-pyridinyl)-benzemidu
Příklad 161
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbony1)-3,6-dimethylfeny1/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 162
Příprava 11-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-y1-karbony1)-5,6-dime thylfeny1/-2-(4-pyridiny1)-benzamidu
Příklad 163
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-y1-karbony 1)-feny1/-2-methoxypvridin-3-karboxamidu
Příklad 164
184
Příprava N-/4-(6,11-dihydrop.yrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl)-2-methylthiopyridin-3-karboxamidu
Příklad 165
Příprava M-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-methylfenyl/-2-methvlpyridin-3-karboxamidu
Příklad 166
Příprava 11-/4-(6,11 -dihydropyrido-/2,3—b//1 ,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3,6-dimethvlfenyl/-2-methylpyridin-3-karboxamidu
Příklad 167
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3—b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-fenyl/-2-methylpyridin-3-karboxamidu
Příklad 168
Příprava 11-/4-(6,1 1 -dihydropyrido-/2,3-b//1 , 5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-methylpyridin-3-karboxamidu
Příklad 169
Příprava N-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlor-6-methylfenyl/-2-fluorpyridin-3karboxamidu
185
Příklad 170
Příprava N-/4-(6,1 1-dihydropyrido-/2,3-b//1 , 5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-fluorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 171
Příprava N—/4—(6,1 1-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-karbonyl)-2-methylfenyl/-2-chlorpyridin-3-karbox8’nidu
Příklad 172
Příprava N-/4-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-kerbonyl)-3,6-diirethylfenyl/-2-chlorpvridin-3-karboxamidu
Příklad 173
Příprava N-/4-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbony1)-fenvl/-3wne thylpvridin-2-karboxamidu
Příklad 174
Příprava M-/4-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-henzodiazepin6 (511 )-yl-karbonyl)-3-chlorťanyl/-3-methvlpyridin-2-karboxemidu
Příklad 175
Příprava N-/4-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-3-chlorfenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 176
186
Příprava Ν-/5-(β,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl//1,1 - bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 177
Příprava N-/5-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(2-thienvl)-benzamidu
Příklad. 178
Příprava N-/5-(6,11-dihvdropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 179
Příprava N-/5-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-fluorbenzamidu
Příklad 180
Příprava 11-/5-(6,1 1 -dihvdropyrido-/2,3-b//1 , 5/-benzodiazepin (5H)-yl-karbonyl )-2-p.yridiny 1/-2-( 2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 181
Příprava N-/5-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridiny1/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 182
Příprava M-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
187
Příklad 183
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiszepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pvridinyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 184
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-kerbonyl)-2-pyridinyl/-2-(3-furany1)-benzamidu
Příklad
Příprava N-/p-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-3-chlorpyridin-2-karboxamidu
Příklad 186 i-říprava N-/5-(6,1 1-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-me thylpyridin-3-karboxamidu
Příklad 187
Příprava N-/5-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiezepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 188
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlorbenzamidu ř í k 1 a d 189
188
Příprava N—/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin (5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlor-5-f‘luorbenz8midu
Příklad 190
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-kerbonyl )-2-pvridinyl/-2~m<? thylbenzamidu
Příklad 191
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzoaiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2,b-dimethylbenzamidu
Příklad 192
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3—b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlor-4-fluorbenzemidu
Příklad 193
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlor-6-fluorbenzamidu
Příklad 194
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazpein6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-methyl-3-fluorbenzamidu
Příklad 195
Příprava N-/5-(c,11-dihvdropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazpein
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pvridinyl/-2-hvdroxvbenzamidu
189
Příklad 196 nd říprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiazepin(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl-2-acetyloxybenzamidu
Příklad 197
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-karbonyl)-2-pvridinyl/-2-aminobenzamidu
Příklad 198
Příprava Ν-/5-(β,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H) -y 1-ka r b ony 1) - 2-p v r i d i ny 1/- 2- (me thy la mi no) -b e n z a mi d u
Příklad 199
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazpein6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(dimethylamino)-benzamidu
Příklad 200
Příprava N-/5-(6,11-dihydropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin5(5H)-yl,karbony l)-2-pvridinyl/-2-aminomethylbenzamidu
Příklad 20Ί
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyriso-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(diethylamino)-benzamidu
Příklad 202
190
Příprava N—/5-(6,1 1-dihydropyrido-/2,3-b//1 ,5/-benzodiezpein6 (5H)-yl-karbonyl )-2-pyri diny 1/-2-( dime thy lamí nomethyl )-benzamidu
Příklad 203
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazpein (5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-(ine thylthio)-benzamidu
Příklad 204
Příprava N-/b-(6,11-dihvdropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu ř í k 1 a d 205
Příprava N-/5—(6,11 —dihvdropvrido-/2,3-b//1,5/-benzoeiezpein— (5H)-yl-karbonyl)-2-pvridinyl/-2-fluorpvridin-3-karbox9Tnidu
Příklad 206
Příprava N—/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-methoxypyridin-3-karboxamidu
Příklad 207
Příprava N-/5—(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-methvlthiopyridin-3-karboxamidu
Příklad 208
191
Příprava N-/5-(6,11 -dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin
6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-aminopyridin-3-karboxamidu
Příklad 209
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-methylamino-pyridin-3-karboxamidu
Příklad 210
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3—b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-karbonyl )-2-pvricíinyl/-2-idima thylamino / -pyridin-3 karboxamidu
Příklad 211
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl)-thiofen-2-kcrboxamidu
Příklad
212
Příprava N-/5-(6,11-dihydropvridoú/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H)-yl-karbonyl )-2-pvridinyl/-t1^6ťen-3-ksrboxamidu
Příklad 213
Příprava N-/5-(6,11-dihvdropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-ksrbonyl)-2-pyridinyl/-furen-2-karboxamidu
Příklad 214
192
Příprava Ν-/5-(β,11-dihydropyrido-/2,3—b//1,5/-benzodiazepin6(5H)-yl-ksrbonyl)-2-pvridinvl/-2-methvlthiofen-3-karboxamidu
Příklad 215
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiezepin6(5H)-yl-karbonyl)-2-pvridinvl/-3-methvlthiofen-2-karboxamidu
Příklad 216.
Příprava N-/5-(6,11-dihydropyrido-/2,3-b//1,5/-benzodiazepin6 (5H) -yl-ksr bony 1 )-2-p,?r id iny 1/-2-chlor thi of en-3-karboxamidu
Příklad 217
Příprava N-/5-(6,11-dihvdropvrido-/2,3-b//1,5/-benzodiezepin6 (5E)-yl-ksrbonyl-2-pyridinyl/-2-me thvlthiof en-3-karboxamidu
Příklad 218
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin· 1O-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxemidu
Směs, připravená smícháním 0,196 g 5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepinuJ 0,155 g N,N-diisopropylethylaminuj a 0,444 g 4-/(/1 ,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzo.ylchloriduj ve 12,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti přes noc. Tato reakčnísměs se poté nalije do vody; a vytřepe se s dichlormethanem. Získaný extrakt se postupně promyje s 2N roztokem . uhličitanu' draselného^.? s-vodoujue· solankou,* a nálídně se vysuší se síranem sodným.
roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a filtrát se zahustí do sucha.
193
Zbytek se mechanicky zpracuje a vyjme s etherem; a rozpouštědlo se odstraní. Poté se získaný zbytek mechanicky zpracuje,’ a vyjme s dichlormethenem.
Získá se 0,31 g žádaného, v nadpise uvedeného produkt^ve formě pevné látky.
Teplota tání : 158,0 - 184,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H CIN^O^, 1 /2 Nalezeno :: C 73,70; H 4,60; N 7,50; Cl 6,90 zó
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 218; lze připravit reagpí 5,11-dihydro-1ΟΉ-dibenz-Zb,e/-diazepinu; s .-příslušně súbstituovsným( nebo ne substituovaným /(arylkerbonyl)-amino/-benzovlchloridem; nebo příslušené substituovaným nebo ne substituovaným /(arylkarbonyl)aamino/-pvridinylkarbonylchloridem, následující sloučeniny, uvedené v Příkladech 219, až 300;
Příklad 219
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1o-yl)-karbonyl/-fenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 220
Příprava N-/4-/(5,11-dihvdro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1 0-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
194
Ρ ř ík'1 a d 221
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-y1)-karbonyl/-3,6-dime thylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 222
Příprava N-/4-/Í5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 223
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 224
Příprava N-/4-/Í5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3-chlorfeny1/-2-(3-furanyl)-benzamidu
Příklad 225
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbony1/-3-chlorfenyl/-2-(2-f uranyl)-benzamidu
Příklad 226
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-me thylfenyl/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 227
195
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3-me thylfenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 228
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-methyAfenyl//1,1-bifenyl/-2-kerboxamidu
Příklad 229
Příprava N-/4-/Í5,1l-dihydro-lOH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3,6-dimethylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 230
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-methyl-6-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 231
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-chlor-6-fluorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 232
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-methylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 233
196
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3-chlor-6-methylfenyl//1,1-bifenyl/-2-karbox amidu
Příklad 234
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-chlorfeny1//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 235
Příprava N-/4-/(5r11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-feny1/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 236
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-feny1/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 237
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-feny1/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 238
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-3-chlorfeny1/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 239
197
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl )-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(3-pyridinyl )-benzamidu
Příklad 240
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1QH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2- (4-pyridiny 1 )-benzemidu
Příklad 241
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1 ,4/-diszepin10-yl)-karbonyl/-3-me thyIfenyl/-2- (2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 242
Příprava Nr-/4-/(5,.11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-y 1) -karbonyl/-3-me thyIfenyl/-2- (3-pyridinyl)-benzamidu
P ř í k 1 8.d 243
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 244
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbony 1/-3,6-dime thylfenyl/-2- (2-pyridinyl )-benzamidu
Příklad 245
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl )-karbony 1/-3,6-dime thylfenyl/-2-(3-pvridinyl)-benzamidu
198
Příklad 246
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbony1/-3,6-dimethyIfenyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 247
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fpnylmethyl)-benzamidu
Příklad 248
Příprava N—/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-(3-chlorfenylmethyl)-benzamidu
Příklad 249
Příprava N—/4—/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(fenyImethy 1)-benzamidu
Příklad 250
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-me thoxypyridin-3-karboxamidu
Příklad 251
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(methylthio)-pyridin-3-karboxamidu
Příklad 252
199
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diezepin10-yl )-karbonyl/-3-me thylfenyl/-2-methylpyridin-3-karboxamidu
Příklad 253
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diezepin10-yl) -karbony l/-3-me thylfenyl/-3-me thylpyridin-2-karboxamidu
Příklad 254
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-3-me thylfenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 255
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-lOH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl) -karbony 1/-3,6-dime thylf enyl/-2-f luorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 256
Příprava N-/4-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbony l/-3-me thyl-6-chlorf eny l/-2-chlorpyridin-3karboxamidu
Příklad 257
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Teplota tání : 280,0 - 285,0°C
200
Příklad 258
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(2-thieůyl)- benzamidu
Příklad 259
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(3-thienyl)-henzamidu
Příklad 260
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-!OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 261
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 262
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-lOH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(3-pyridiny1)-benzamidu
Příklad 263
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-!0H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 264
201
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 265
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-1OH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1/-2-(3-furanyl)-benzamidu
Příklad 266
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1O-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-me thoxypyridin-6-karboxumidu
Příklad 267
Příprava N-/5-/Í5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-pyridin-3-karboxamidu
Příklad 268
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-pyridikarboxamidu
Příklad 269
Příprava N-/5-/Í5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methyl-5-fluorbenzamidu
Příklad 270
Přínrava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlorbenzamidu
202
Příklad 271
Příprava N—/5—/(5,11-dihydro-lOH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-y1)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 272
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylbenzamidu
Příklad 273
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-lOH-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1o-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2,5-dimethylbenzamidu
Příklad 274
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1 o-y l)-karbonyl/-2-p3ridinyl/-2-chlor-4.-ď luorbenzamidu
Příklad 275Příprava N—/5-/(5r11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1 ,4/-diazepin1 O-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-6-fluorbenzamidu
Příklad 276.
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methy1-3-fluorbenzamidu
Příklad 277
203
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin 10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-hydroxybenzamidu
Příklad 278
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin 10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-acetyloxybenzamidu
Příklad 279
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin 10-yl )-karbonyl/-2-pvridinyl/-2-aminobenzamidu
Příklad 280
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-l0H-dibenz-/b,e//1 ,4/-rdiazepin· 10-yl)-karbonyl/~2-pyridinyl/-2-(methylamino)-benzamidu
Příklad 281
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin· 10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(aminomethyl)-benzamidu
Příklad 282
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1/-2-(dime thylamino)-benzamidu
Příklad 283
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin· 10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-?-chlorpyridin-3-karboxamidu
204
Příklad 284
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-fluorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 285
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methoxypyridin-3-]íarboxamidu
Příklad 286
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(methylthio)-pyridin-3-karbox amidu
Příklad 287
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-aminopyridin-3-karboxamidu
Příklad 288
Příprava N-/5-/(5,l1-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin10-yl)-ksrbonyl/-2-pyridiny1/-2-( methylamino)-pyridin-3-karboxamidu
Příklad 289
Příprava N-/5-/(5,1l-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin~ 10?yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-(dime thy lamino )-pyridin-3-karboxamidu
205
Příklad 29σ
Příprava N-/5-/Í5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1 0-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylthiofen-3-karboxamidu
Příklad 300’
Příprava N-/5-/(5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin1 0-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-3-me thylthiofen-2-karboxamidu
Příklad 301
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-/1,1íbifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/azepinu (0,195 g)J a 0,41 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/benzoylchloridu; a 0,155 g N,N-diisopropylethylaminuj ve 12,0 ml dichlormethanu; se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin»Poté se reakční směs nalije do vody; a vytřepe se s dichlormethanem.Extrakt se promyje postupně s vodouj nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj opět s vodouj solankou;. a vysuší se síranem sodným.Zmíněný extrakt se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a filtrační koláč se promyje s dichlormethanem.
Filtrát se zahustí do sucha; a získá se 0,66 g; žlutě zbarveného pevného produktu, který se chromatogrefuje na destičkách silikagelu na silné vrstvě; za použití směsi hexan-ethylacetát( 1,5 : Dj jako elučního činidla.
Získá se 0,165 g , ze směsi dichlormethan : ethylacetátj překrystalizovaného, žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné,krystalické látky.
Teplota tání : 224,0 - 225,0°C
206
Příklad 302
Příprava N-/4-/Í6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 0,195 g 6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu; 0,444 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl/-amino/ - 2-chlorbenzoylchloriduJ a 0,155 g N,N-diisopropylethylaminu, ae míchá při teplotě místnosti, po dobu 3,0 hodin.
Poté ae reakční aměa nalije do vody; a vytřepe ae dichlormethanem.Extrakt ae promyje poatupně a vodouj a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu aodného; opět a vodou,a poté ae aolankou, a náaledně ae vysuší ae aíranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla z. extraktu,' se získaný zbytek chromatografuje na destičkách silkagelu chromatografie na silné vrstvě, za použití směsi hexan : ethylacetát( 1,5-0,5) J jako elučního činidla.
Získá se 0,32 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 120,0 - 125,O°C
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 302; lze připravit reakcí 6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepinu; a příslušně substituovaným,* nebo ne substituovaným 4-/-arylkarbo~ nyl)-amino/-benzoylchloridem; nebo příalušně substiS^uovaným, nebo nesubstituovaným 6-/(arylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridem; následující sloučeniny,, uvedené v Příkladech 303, až 351;
207
Příklad 303
Příprava N—/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenzr/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-feny1/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 304
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-fenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 305
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-θzeρin-5-yl)karbonyl/-f eny1/-3,6-dichlorfeny1/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 306
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfeny1/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 307
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 308
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlor-6-methyIfeny1/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 309
208
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-me thylf eny1/-2- (2-thienyl)-benzamidu
Příklad 310
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3,6-dime thylf eny 1/-2-( 2-thienyD-benzamidu
Příklad 311
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-methylfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 312
Příprava N-/4-/Í6,11 -dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3,6-dime thylf enyl/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 313
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-methyl-6-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 314
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlor-6-me thylf enyl/-/1 ,1-bif enyl/-2-kerboxamidu
Příklad 315
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-me thylf eny 1/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
209
Příklad 316
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-chlorfenyl/-/1,T- bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 317
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-fenyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 318
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-fenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 3.19
Příprava N-/4-/(b,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-fenyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 320
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 321
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/feilorfeny1/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 322
210
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-me thylfeny1/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 323
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-methylfenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 324
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3,6-dime thylf eny 1/-2- (2-pyridXiny 1) -benzamidu
Příklad 325
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3,6-dimethylfenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 326
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3,6-dime thylfenyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 327
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-/3-methylthio-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 328
211
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-/3-methoxy-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 329
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-fenyl/-/4-dimethylamino-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 330
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-methylfenyl/-/3-chlor-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 331
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(3-furanyl)-benzamidu
Příklad 332
Příprava N—/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-feny1/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 333
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-f°nyl/-/3-chlor-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 334
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yDkarbonyl/-3-chlorfenyl/-/3-chlor-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
212
Příklad 335
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3^Te'i&y-lfenyl/-/3-chlor-1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 336
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-szepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridiiiy4 /-/3-chlor-1 ,1 -bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 337
Příprava N-/4-/(6,1 1 -dix\ydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-/4-fluor-1 ,1 -bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 338
Příprava N-/4-/(6,l 1-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 339
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-fluorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 340
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-aminop.yridin-3-karboxamidu
Příklad 341
213
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(me thylamino) -pyridin-3-karboxamidu
Příklad 342
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(dime thy lamino )-pyridin-3-karboxamidu
Příklad 343
Příprava N-/5-/(6,1 1-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-4-me thylthiofen-2-karboxamidu
Příklad 344
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylthixřen-3-karboxamidu
Příklad 345
Příprava N—/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlorbenzamidu
Příklad 346
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 347
Příprava N—/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-6-fluorbenzamidu
214
Příklad 348
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methyl-3-fluorbenzamidu
Příklad 349
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(me thylamino)-benzamidu
Příklad 350
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-hydroxybenzamidu
Příklad 351
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-dibenz-/b,e/-azepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(aminomethyl)-benzamidu
Příklad 352
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J reaguje se 6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin ( 2,0 mmoly)J s 2,10 mmoly 6-((5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/pyridin-3-karbonylchloridůJ za přítomnosti 4,0 mmolů triethylaminuj, v dichlormethahuj
Získá se žádaný,, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
215
Teplota tání : 102,0 - 104,0°C
Příklad 353
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodÍ8zepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 134J reaguje se 6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin ( 0,197 g); s 0,444 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-emino/-2chlorbenzoylchloridem; za přítomnosti 0,155 g N,N-diisopropyl«r ethylaminuj v 12,0 ml dichlormethanu.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt,
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 352; lze připravit reakcí 6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepinuj s příslušně substituovaným; nebo nesubstituovaným 4/(arylkarbonyl)-amino/-benzoylchloridem; nebo příslušně substituovaným, nebo nesubstituovaným 6-/(arylkarbonyl)-amino/-pyridin3-karbonylchloridem, následující sloučeniny, uvedené v Příkladech 354; až 395.
Příklad 354
216
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 355
Příprava N-/4-/Í6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-(2-thieny1)-benzamidu
Příklad 356
Příprava N-/4-/Í6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 357
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methyl-6-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2karboxamidu
Příklad 358
Příprava N-/4-/C6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3,6-dimethylfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 359
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-(2-thienyl)-henzamidu
Příklad 360
217
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(2-thienyl)-benzsmidu
Příklad 361
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl-)-karbonyl/-fenyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
P ř í k 1 a d 362
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-feny1/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 363
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodňazepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(2-pyridi&yl)-benzamidu
Příklad 364
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 365
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 366
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl )-karbony 1/-J?6>dxmě.íhylf eny 1/-2- (3-pyridinyl )-benzamidu
218
Příklad 367
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 368
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 369
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 370
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 371
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/->2i-methoxypyridxn*-3-karboxamidu
Příklad 372
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-(methylthio)-pyridin-3karboxamidu
Příklad 373
219
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
Příklad 374
Příprava N-/4-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-aminopyridin-3-karboxamidu
Příklad 375
Příprava N-/5?-/(6,11 -dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1 ,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Příklad 376
Příprava N-/J-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(2-thienyl)-benzamidu
Příklad 377
Příprava N-/$-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(3-thienyl)-benzamidu
Příklad 378
Příprava N-/3-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1/-2-(2-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 379
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbony l/-2-pyridinyl/-2-(3-pyridinyl)-benzamidu
220
P ř í k 1 a d 380
Příprava N-/5-/C6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzoduazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1/-2-(4-pyridinyl)-benzamidu
Příklad 381
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-y1)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(2-furanyl)-benzamidu
Příklad 382
Příprava N-/5-/Í6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(3-furanyl)-benzamidu
Příklad 383
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-cUlorbenzamidu
Příklad 384
Příprava N-/5-/(6,11-dihýdro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 385
Příprava N-/5-/C6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2,5-dime thylbenzamidu
Příklad 386
-221
Příprava ři-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin- 5- yl)— karbony1/- 2-pyridinyl/— 2-chlor—6 -fluorbenzamidu
Příklad 387
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-l?enzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methy1-3-fluorbenzamidu
Příklad 388
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-hydroxybenzamidu
Příklad 389
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-aminobenzamidu
Příklad 390
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(methylamino)-benzamidu
Příklad 391
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-(dimethylamino)-benzamidu
Příklad 392
Příprava N-/5-/Í6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu
222
Příklad 393
Příprava N-/5-/(6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiaze pin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridiny1/-2-(dimethylamino)-pyridin-3karboxamidu
Příklad 394
Příprava N-/5-/Í6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiaze· pin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylthiofen-3-karboxamidu
Příklad 395
Příprava N-/5-/C6,11-dihydro-5H-pyrido-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-3-me thyIthiofen-2-karpoxamidu
Příklad 396
Příprava N-/4-/(4,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1/-benžáze-pin. */-6(1H)-yl)-karbonyl/-fenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 0,278 g 4,5-dihydropyrazol-/4, 3-d//1/-benzazepinuj 1,11 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/ benzoylchloridu; a 0,426 g Ν,Ν-diisopropylethylaminuj ve 12,0 ml směsi dichlormethan : tetrahydrofuran ( 1 : 1 ) ,* se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se tato reakční směs nalije do vody; a vytřepe se s dichlormethanem. Extrakt se promyje postupně s 2N roztokem uhličitanu sodnéhoj s vodou; a solankou, a vysuší se se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla z extraktu za vakua, získá se 1,45 g pevné látky, ku které se přidá 25,0 ml směsi methanol : tetrahydrofuran ( 1 : 1)J a ku této směsi se přidá 2,78 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.
223
Takto,připravená reakční směs ae míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5Q) hodiny.Po odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua; se ku získanému zbytku přidá voda,’ a tato směs se vytřepe s dichlormethanem. Extrakt se promyje postupně s vodou; 0,5N roztokem kyseliny citrónové; opět a vodou,a poté se solankou,* a extrakt ae vyauší ae aíranem sodným.
Tento roztok ae prolije přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a filtrát ae zahuatí do sucha.Zbytek (0,95 g) se mechanicky zpracuje, a vyjme se směsí ether : dichlormethan.
Získá se 0,17 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 255,0 - 260,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^. 1/2H2O: Nalezeno : C 75,90; H 5,10*, N 10,80 %
Příklad 397
Příprava N-/4-/U,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1 /-benzazepin-6(1H)-yl)-k8roonyl/-3-chlorfenyl/-/1 ,1 -bifenyl/-2-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 0,185 g 4,5-dihydropyrazol-/4, 3-d//1/-benzazepinuj 0,814 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/ - chlorbenzoylchloriduj a 0,284 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu* ve 9,0 ml směsi dichlormethan : tetrahydrofuran ( 1 : 1), se míchá při teplotě místnosti přes noc. Tato reakční směs se nalije do vody; a vytřepe se s dichlormethanem.Získaný extrakt se promyje s 2N roztokem hydroxidu sodného; poté s vodou, a se solankou, a následně se vysuší síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua,’ se získá 0,99 g
224 zbytku, ve formě pevné látky, ku kterému se přidá, po smíchání s 15,0 ml směsi methanol : tetrahydrofuran ( 1 : 1); 1,75 ml 2N roztoku hydroxidu sodného,* a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po odstranění těkavých složek za vakua; se směs vytřepe a chloroformem; a získaný extrakt se postupně promyje s 1N roztokem kyseliny citrónové; s vodou; a solankou, a následně se vysuší se síranem sodným.
Poté se tento roztok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a získaný filtrát se zahustí do sucha. Zbytek( 0,76 g) se chromatografuje na destičkách se silsouLvrstvou silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát ( 1 : 2), jako elučního činidla.
Získá se 0,37 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 172,0 - 202,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny, ve formě 1/2 hydrátu:
Nalezeno : C 70,10; H 5,00; N 9,80; Cl 6,40 %
Příklad 398
Příprava N-/5-/(4,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepin-6(1H)-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 396; reaguje se 0,10 mmolu 4,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepinu; 3 0,21 mmoly 6-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyiy-amino/-pyridin3-karbonylchloridu.
Získá se (-po rekrystalizací ze směsi ethylacetát : hexan),’ žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě slabě hnědě zbarve225 né, pevné látky,
Teplota tání :
228,0 - 234,0°C( ve formě bíle zbarvených) krystalů
Příklad 399
Příprava N-/5-/(4,5-dihydropyrazol-/4,3-d//1/-benzazepin-6(1H)-y1)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-me thylbe nzamidu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 396 J reaguje se 0,10 mmolu 4,5-dehydropyražol-/4,3-d//1/-benzazepinuj a 0,21 mmoly 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-2-pyridin3-karbonylchloridu.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený ^podukt,' ve forípě hnědě zbarvené, pevné látky (0,15 g).
Teplota tání : 126,0 - 176,0°C
Hmotnostní spektroskopie(FAB): 442,0(M +H).
Příklad 400
Příprava N-/5-(4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-9(10H)-yl2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Med. Chem.; 22,725(1979) , připá|rví se 9,10-dihydro-4H-thien-/3,4b//1,5/-benzodiazepin-10(9H)-on.
226
Výše zmíněný meziprodukt( 4,80 g) , se rozpustí, za použití atmosféry dusíku, v tetrahydrofuranu J a k romuto roztoku se přidá po částech, zs stálého míchání, 4,20 g tetrahydrohlinitenu lithného.Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin, a poté se smíchá, s.*vodou, přidávanou po kapkách.Poté se směs vytřepe s chloroformem, a získaný extrakt se zfiltruje přes infuzóriovou hlinku.
Organická vrstva se promyje se 200,0 ml vody,’ a vysuší se se síranem sodným, a rozpouštědlo se odstraní.
Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, se chromatografuje na destičkách opatřených silnou vrstvou silikageluj za použití chloroformu, jako elučního činidla.
Získá se 1,20 g 9,1O-dihydro-4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepinu,. ve formě pevné látky.
Výše zmíněná látka, připravená v předcházejícím stupni ( 0,50 g) se reaguje s 1,06 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/ -pyridin-3-karbonylchloridem.hydrochloridemJ v dichlormethanu, který obsahuje 7,0 ml N.N-diisopropylethylaminu.
Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté se promyje postupně s vodouj 1N roztokem kyseliny chlorovodíkovéJ nasyceným vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodnéhoJ opět s vodová nakonec se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek přečistí chromatografií na silikageluj za použití směsi ethylecetát : hexan,(1 : 3)J jako elučního činidla.
Získá se 1,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
89,0 - 92,0°C
Příklad 401
227
Příprava N-/4-(4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-9(10H)-yl)fenyl/-/1,1-bifenyl/-2-ksrboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 400*, reaguje se 9,10-dihydro-4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin; s 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)-emino/-benzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt.
Příklad 402
Příprava N-/4-(4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-9(1OH)-yl)3-chlorfenyl/-/1,1-bifenyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 400J reaguje se 9,1O-dihydro-4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin; s 4-/(/1,líbifenyl/-2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzoylchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt.
Příklad 403
Příprava N-/5-(4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-9(10H)-yl)2-pyridinyl/-/1 ,1 íbif enyl/-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 400; reaguje se 9,10-dihydro-4H-thien-/3,4-b//1,5/-benzodiazepin; s
228
6-/(/1,1 -bifenyl/-2-karbony1)-amino/-pyridin-3-karbonyIchloridem.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt,
Příklad 404
Příprava 5,11-dihydro-/4-(2-thienyl)-benzoyl/-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepinu
Směs, připravená smícháním 3,0 g kyseliny 4-(2-thienyl)benzoové; a 30,0 ml sulfonylchloridu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 45,0 minut.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v tetrachlormethanu; a po odstranění rozpouštědla za vakua( 2x)/se získá 4-(2-thienyl)-benzoylchlorid.
Ku vychlazenému roztoku( na teplotu 0°C); připravenému rozpuštěním .2,0 g 5,11-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepinu; a 7,0 ml ΐ'ί,Ν-diisopropylethylaminu; ve 30,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 3,15 g 4(2-thienyl)-benzoylchloridu, ve 30,0 ml dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté se naředí se 50,0 ml chloroformu. Takto připravený roztok se promyje vždy se 30,0 ml vody; 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a vodou; a poté se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua se zbytek (3,10 g) chromatografuje na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylacetát ( 2 : 1), jako elučního činidla.
Získá se 1,80 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné látky.
229
Teplota tání :
114,0 - 116,0°C
Příklad 405
Příprava 5,11-dihydro-10-/4-(3-thienyl)-benzoyl/-1OH-dibenz/b,e/-/1,4/-diazepinu
Ku směsi, připravené smícháním 2,0 g 5,11-dihydro-10Hdibenz-/b,e//1,4/-diazepinu} a 7,0 ml N,N-diisopropylethylaminu} ve 30,0 ml dichlormethanu; se přidá po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 3,15 g 4-(3-thienyl)-benzoylchloridu} ve 30,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté se naředí s 50,0 ml dichlormethanu. Získaný roztok se promyje vždy se 30,0 ml vody} 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové} nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného} a opět s vodou, a^iásledně se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua, se zbytek přečistí chromatografií na silikagelu; za použití směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt,ve formě pevné látky.
230
Zkouška na vazbu na jaterní receptory krysy
Plasmatické membrány jaterních buněk krysy, v nichž dochází k expresi podtypů receptoru pro vasopressin se izolují při použití sacharosového gradientu způsobem podle publikace Lesko a další, 1973. Membrány se pak rychle uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4, obsahujícím 0,2 % sérového albuminu skotu, BSA a 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, PMSF a pak se membrány udržují ve zmrazeném stavu při teplotě -70 C až do pokusu na vazbu. Při provádění těchto pokusů se do vyhloubení mikrotitračních plotem s 96 vyhloubeními přidá 100 ml 100,0 mM tris.HCl pufru, který obsahuje 10,0 mM MgCl2, 0,2 % BSA, inaktivovaneho působením tepla a následující směs inhibitoru proteáz. ±eupaptin 1,0 mg% , aprotinin 1,0 mg% , 1,10-f enanthrol in 2,o mg%, inhibitor tryptisnu 10,0 mg% a mimoto 0,1 mM PMSF, 20,0 ml (fenylalanyl-3,4,5-3H)-vasopressinu (S. A. 45,1 Ci/mmol) s koncentrací 0,8 mM, reakce se zahájí přidáním 80 ml tkáňových membrán s obsahem 20 mg bílkoviny. Plotny se nechali stát 120 minut při teplotě místnosti k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifické vzorky se podrobí zkoušce v přítomnosti 0,1 mM neznačeného antagonisty fenylalanyIvasopressinu, xterý se přidá v objemu 20,0 ml.
Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxicu, DMSO a přidají se v objemu 20,0 ml do konečného inkubačního objemu 200 ml. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na kotouči filtračního materiálu komplexem ligandu a receptoru se stanoví kapalinovou scintilací při použití počítače Packard LS s účinností pro tricium 65 %. Získané údaje se analyzují k získání hodnot TC5Q pomocí programu pro kompetici, Lundon-2 (Lundon Software, OH), výsledky jsou shrnuty v tabulce I.
231
Zkoušky na vazbu na receptory z dřeně krysích ledvin
Tkáň dřeně krysích ledvin se vyjme, rozřeže se na malé části a uloží se do 0,154 mM roztoku chloridu sodného s obsahem 1,0 mM EDTA a kapalná fáze se mění tak dlouho, až je roztok čirý a prostý krve. Tkáň se homogenizuje v 0,25 M roztoku sacharosy s obsahem 1,0 mM EDTA a kapalná fáze se mísí ještě s 0,1 mM PMSF, užije se homogenizátor Potter-Elvehjem s teflonovým pískem. Získaný homogenát se zfiltruje přes čtyři vrstvy mulu. Filtrát se znovu homogenizuje při použití homogenizátoru s těsně uloženým pístem. Výsledný homogenát se 15 minut odstředí při 1500 g. Usazenina jader se odloží a supernatant se znovu odstředí 30 minut při 40 000 g. Výsledná usazenina je tvořena tmavší vnitřní částí a vnější narůžovělou částí. Tato světlejší vnější část se uvede do suspenze v malém množství 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4. Obsah bílkovin-se stanoví podle publikace Lowry a další, J. Biol. Chem., 1953. Suspenze membrán se uloží při teplotě -70 °C do 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % inaktivovaného BSA a 0,1 mM PMSF v podílech 1,0 ml s obsahem 10,0 mg bílkoviny na ml suspenze až do provedení zkoušek.
Při provádění zkoušek se užije mikrotitrační plotna s 96 vyhloubeními, do nichž se uloží 100,0 ml 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného působením tepla, 10,0 mM MgCl2 a následující směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg%, aprotinin 1,0 mg%, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg%, inhibitor trypsinu 10,0 mg% a 0,1 mM PMSF a mimoto 20,0 ml 3H-Arginin8-vasopressinu (S. A. 75,0 Ci/mmol) v koncentraci 0,8 nM, reakce se zahájí přidáním 80,0 ml membrán s obsahem 200,0 mg bílkoviny. Plotny se nechají stát 120 minut při teplotě místnosti k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mM neznačeného ligandu, přidaného v objemu 20 ml. Zkoumané látky se rozpustí v 50% DMSO a přidají se v objemu 20,0 ml do konec232 ného inkubačního objemu 200 ml. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem ligandu a receptoru se stanoví kapalinovým scintilačním počítačem Packard LS s účinností pro tricium 65 %. Údaje se analyzují k získání hodnoty ΙΟ^θ při použití programu pro kompetici Lundon-2 (Lundon Software; OH), výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Pokusy s vazbou radioaktivně značeného ligandu a membránami lidských krevních destiček
a) Příprava membrán krevních destiček
Zmrazená plasma, bohatá na destičky, PRP, získaná od Hudson Valley Blood Services se nechá rostát při teplotě místnosti.(výrobce : Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY). Zkumavky s obsahem PRP se 10 minut odstředí při teplotě 4 °C a 16 000 g a supernatant se odloží. Destičky se uvedou do suspenze ve stejném objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 120 mM chloridu sodného a 20,0 mM EDTA. Pak se suspenze znovu odstředí 10 minut při 16 000 g. Promývací stupeň se ještě jednou opakuje. Pak se promývací kapalina odloží a rozrušené pelety se homogenizují v pufru s nízkou iontovou silou, 5,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 5,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 39 000 g. Usazenina se znovu uvede do suspenze v 70,0 mM tris.HCl o pH 7,5 a pak se znovu odstředí 10 minut při 39 000 g. Konečná usazenina se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4 s obsahem 120 mM NaCl a 5,0 mM KC1, čímž se získá 1,0 až 2,0 mg bílkoviny na ml suspenze.
233
b) Vazba na podtyp receptoru vasopressinu v membránách lidských krevních destiček
Použije se mikrotitrační plotna s 96 vyhloubeními, užije se 100 ml 50,0 mM tris.HCl s obsahem 0,2 % BSA a svrchu uvedené směsi inhibitorů proteáz. Pak se přidá 20 ml H-ligandu (Arg Vasopressin, Manning) do konečné koncentrace v rozmezí 0,01 až 10,0 nM.Vazba se zahájí přidáním 80,0 ml suspenze destiček s obsahem přibližně 100 mg bílkoviny. Reakční složky se promísí několikanásobným nasátím do pipety s opětným vypuštěním. Nespecifická vazba se měří v přitomg nosti neznačeného 1,0 mM ligandu (Manning nebo Arg Vasopressin). Směs se nechá stát 90 minut při teplotě místnosti. Po této době se směs rychle zfiltruje za odsávání přes filtry GF/B při použití přístroje Brandel. Radioaktivita, která se zachytí na filtračním kotouči se stanoví přidáním scintilační kapaliny, ke zjištění výsledků se užije scintilační počítač.
Vazba na membrány buněčné linie myších fibroblastů LV-2 po transfekci cDNA pro expresi lidského receptoru V^ pro vasopressin
a) Příprava membrán
Baňky s obsahem 175 ml .·,. obsahující souvislou vrstvu buněk se zbaví živného prostředí odsátím. Pak se buněčná vrstva opláchne 2 x 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahem fosfátového pufru, PBS a kapalina se vždy odsaje. Nakonec se přidá 5 ml disociačního Hankova roztoku, prostého enzymů (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) a lahve se nechají 2 minuty stát. Pak se jejich obsah vlije do zkumavky pro odstředivku a materiál se 15 minut odstředí při 300 g. Pak se Hankův roztok odsaje a buněčný materiál
234 se homogenizuje při použití polytronu, nastaveného na stu peň 6 celkem 10 sekund v 10,0 mM tris.HCl o pH 7,4 s obsahem 0,25 M sacharosy a 1,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 1500 g k odstranění membrán. Supernatant se odstředí 60 minut při 100 000 g k usazení bílkoviny receptoru. Usazenina se znovu uvede do suspenze v malém objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4. Obsah bílkoviny se stanoví podle Lowryho a receptorové membrány se uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, PMSF s 0,2 % BSA, čímž se dosáhne obsahu 2,5 mg bílkoviny receptoru na ml suspenze.
b) Vazba na receptor
Při provádění zkoušek se použijí mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními, do nichž se přidá 100,0 ml 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého a následující směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg%, aprotinin 1,0 mg%, 1,10-fenenthrolin 2,0 mg%, inhibitor trypsinu 10,0 mg% a mimoto 0,1 mM PMSF, 20,0 ml 3H-Arginin8 vasopressinu (S. A. 75,0 Ci/mmol) při koncentraci 0,8 nM a reakce se zahájí přidáním 80,0 ml membrán s obsahem 200,0 mg bílkoviny. Plotny se nechají stát 120 minut při teplotě místnosti k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mM neznačeného ligandu, přidaného v objemu 20 ml. Zkoumané látky se rozpustí v 50% DMSO a přidají v objemu 20,0 ml v konečném inkubačním objemu 200 ml. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem ligandu a receptoru se stanoví kapalinovou scintilací při použití počítače Packard LS s účinností pro tricium 65 %. Získané údaje se analyzují ke stanovení hodnot ICrr, při použití programu pro kompetici Lundon-2, (Lundon Software, OH), výsledky jsou v tabulce I.
235
Stanovení účinnosti antagonisty V2 pro vasopressin u bdících krys při zatížení vodou
Bdícím krysám se podají zkoumané látky peroráině v dávce 0,1 až 100 mg/kg nebo se podá pouze nosné prostředí. Pro každou látku se užijí 2 až 4 krysy. Po 1 hodině se pak podá intraperitoneálně argininvasopressin (AVP, antidiuretický hormon, ADH), rozpuštěný v arašídovém oleji v dávce 0,4 mg/kg. Dvěma krysán v každém pokusu se podá pouze arašídový olej jako kontrola. Po dalších 20 minutách se krysám podá peroráině pomocí sondy deionisonovaná voda v množství 20 ml/kg a krysy se pak jednotlivě uloží do metabolických klecí, opatřených nálevkou a odměrným skleněným válcem pro měření množství moči v průběhu 4 hodin. Měří se objem moči a osmotický tlak při použití osmometru (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA). Množství sodíku, draslíku a chloridů v moči se stanoví při použití elektrod v zařízení Beckman E3 (Electrolye 3). Snířený objem moči a zvýšení osmotického tlaku ve srovnání s kontrolami AVP znamená účinnost zkoumaných látek.
Účinnost antagonistů V^ vasopressinu u bdících krys
Bdící krysy jsou upevněny břichem vzhůru pomocí elastických pásků. Oblast kořene ocasu se místně umrtví použitím 0,2 ml 2% prokainu. Za aseptických podmínek se pak zpřístupní ventrální ocasní tepna, do níž se vsune kanyla z PE 10 a 20 (po spojení působením tepla) až do spodní části břišní aorty. Kanyla se upevní, heparinizuje (1000 j/ml) a rána se uzavře jedním nebo dvěma stehy z Dexonu 4-0. Stejným způsobem se zavede kanyla i do kaudální žíly pro podávání účinných látek. Trvání chirurgického zákroku je přibližně 5 minut. V případě potřeby se přidá ještě další množství 2% prokainu nebo lidokainu.
236
Zvířata se pak uloží ve vzpřímené poloze do klecí z plastické hmoty. Kanyla se připojí na převaděč tlaku Statham P23Db a zaznamenává se kolísání krevního tlaku. Vzestup systolického krevního tlaku jako odpověď na podání 0,01 a 0,2 jednotek vasopressinu (350 mezinárodních jednotek = 1 mg) se zaznamenává před podáním jakékoliv účinné látky, pak se podávají zkoumané látky perorálně v dávce 0,1 až 100 mg/kg v objemu 10 ml/kg nebo nitrožilně 0,1 až 30 mg/kg v objemu 1 ml/kg. Injekce vassopresinu se pak opakují po 30, 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minutách. Antagonismus působením účinné látky se vypočítá v procentech ve srovnání s odpovědí na vasopressin před podáním účinné látky, tato odpověď se považuje za 100 %.
Vazba na receptor pro oxytocin
a) Příprava membrán
Krysím samicím kmene Spraque-Dawley s hmotností 200 až 250 g se nitrosvalovou injekcí (i.m.) podá diethylstilbestrol, DES v dávce 0,3 mg/kg. Krysy se po 18 hodinách usmrtí pentobarbitalem. Dělohy se vyjmou, zbaví se tuku a pojivové tkáně a opláchnou v 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Pak se tkáně ze šesti krys homogenizují v 50 ml 0,01 mM tris.HCl s obsahem 0,5 mM dithiothreitolu a 1,0 mM EDTA po úpravě na pH 7,4 při použití polytrcnu, nastaveného na stupeň 6, tkáně se nechají třikrát projít, pokaždé po dobu 10 sekund. Homogenát se pak nechá projít dvěma vrstvami mulu a filtrát se 10 minut odstředí při 1000 g. Čirý supernatant se odstraní a znovu se odstředí při 165 000 g celkem 30 minut. Výsledná usazenina, obsahující receptory oxytocinu se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl s obsahem 5,0 mM MgCl^ o pH 7,4, čímž se získá suspenze, obsahující 2,5 mg bílkoviny/ml. Tato sus3 penze se užije pro sledování vazby H-oxytocinu.
237
b)
Vazba radioaktivně značeného ligandu o 3
Vazba 3,5- H-oxytocinu ( HOT) na jeho receptor se uskuteční na mikrotitračních plotnách při použití různých koncentrací značeného oxytocinu v pufru, který obsahuje 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4 a 5,0 mM MgCl2, dále směs inhibitorů proteáz: BSA 0,1 mg, aprotinin 1,0 mg, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg, trypsin 10,0 mg a mimoto PMSF 0,3 mg na 100 ml roztoku pufru. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 /UM neznačeného oxytocinu. Vazná reakce se ukončí pc 60 minutách při teplotě 22 °C rychlou filtrací přes filtr ze skelných vláken při použití přístroje Brandel (biomedical Research and Development Laboratoires, lne., Gaithesburg, MD). Zkoušky na kompetici se provádějí v rovnovážném stavu při použití 1,0 nM značeného oxytocinu a různé koncentrace účinných látek. Koncentrace Ι0<-θ účinné látky, která vytlačí 50 % značeného oxytocinu na jeho receptoru se vypočítá pomocí počítačového programu Lundon-2 (Lundon Software, lne., Ohio, USA).
V následující tabulce I jsou shrnuty výsledky svrchu uvedených pokusů.
znamená vazbu na receptor podtypu V^ z lidských krevních destiček a xx znamená vazbu na membrány buněčné linie LV-2 myších fibroblastů po transfekci cDNA pro expresi lidského receptoru V.
238
Tabulka I
Vazba na receptory V. z krysích jater a na receptory V2
MX z dřeně krysích ledvin nebo vazba na receptory a
\\ //
239
Tabulka I - pokrac.
V V i 2 příkl.č. vzorec IC50(nM) IC50(nM)
12 GGGG 0 p---NHCD — \-=N > G 2i OGO N—/ 1 oA^-_ H 25 L/Γ i' °Vj 100% luM 90% ! nM JI J ’72% mM) ”26%(lQiM) 100% (luM) 39% (IllM)
240 příkl.δ .
Tabulka I - pokrač.
V1 V2 vzorec ΙΟ^θίμΜ)
29% (lOuM)
241
Tabulka I - pokrač.
V1 V2 příkl.č. vzorec ICCq^M) ICggÍpM)
í 1 G-» 4^ OJ ‘ Ml d'd ‘-d d'd z r> Q T o o I ° /ί ίΊ 53% (lOuM) 33%(10μΜ: _y 10% (IOllM) 16% (lOuM) _y 34% (lOuM) 62% GOuM) T3
242
Tabulka II
Činnost antagonisty receptorů V2 pro vasopressin u bdících krys po zatížení vodou
Příkl.č. dávka mg/kg N objem moči ml/4 h. osmotický tlak M0sm/kg
78 13,3+0,3 229± 6
KK 6 12,1+1 497±53
4 12,4+0,8 361±30
OK 76 2+0,2 1226±58
26 10 2 4,5 1058
45 10 2 6,6 979
4 10 2 6,8 878
2 10 2 16,5 591
32 10 2 9,3 726
2 10 2 16,5 591
24 10 2 4,3 1492
27 10 2 3,3 1317
Kontrola po zatížení vodou χκ Zatížení vodou kontrola + DMSO (10 %) (20 %)
Kontrola AVP
243
Zkouška na antidiuretický účinek (V^) u bdících krys s volným přístupem k vodě před pokusem, avšak nikoliv v průběhu pokusu
Krysí samci nebo samice kmene Spraque-Dawley (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY) s normálním krevním tlakem a hmotností 400 až 450 g byli v průběhu pokusu krmeni krmivém Laboratory Rodent Feed 5001 (PMI Feeds, Inc., Richmond, IN), voda byla podávána podle libosti. V den pokusu byly krysy uloženy jednotlivě do metabolických klecí, opatřených ocelovou přepážkou k oddělení stolice od moči a nálevkou pro sběr moči. Perorálně byly podávány účinné látky, nosné prostředí nebo srovnávací látka. V průběhu pokusu nebyla krysám podávána potrava ani voda. Po podání účinných látek byla 4 hodiny shromažďována moč do kalibrovaných válců. Objem moči byl zaznamenán. Osmotický tlak moči byl stanoven při použití osmometru Fiske (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062). Podíl moči byl analyzován na obsah Na+, K+ a Cl při použití specifických elektrod pro tyto ionty a přístroje Beckman E3 (Electrolyte 3). Nosným prostředím pro účinné látky byl 20% DMSO ve 2,5% předem povařeném škrobu.
Získané výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v následující tabulce IV.
Všem krysám byla uvedená směs podávána v objemu 10 ml/kg pomocí žaludeční sondy.
244
Tab u 1 k a IV
Př. č . dávka mg/kg N objem moči ml/4 h. osmotický tlak MOsm/kg
H 16 710 ± 2 981 ± 34
47 10 2 22,0 394
66 10 2 17,0 442
67 10 2 21,5 402
134 10 2 40,5 333
3 2 28 396
1 2 18,2 596
133 10 2 27,5 234
135 10 2 39,5 284
3 2 26,8 391
1 2 19,5 526
176 10 2 12,8 567
218 10 2 34 222
257 10 2 22,5 317
301 10 2 41,5 363
302 10 2 40 356
352 10 2 9,3 779
396 10 2 21,8 238
397 10 2 29,8 288
398 10 2 20,5 316
399 10 2 17,0 404
400 10 2 24,8 270
404 10 2 6 909
245
Tabulka III
Zkouška na vazbu oxytocinu
Přikl.č. dávka /UM inhibice % IC50 /UM
1 1 12 -
2 10 86 1 , 1
4 10 20 -
12 10 76 0,61
24 10 97 1,8
25 10 94 0,113
26 10 73 2,5
27 1 83 -
32 10 88 1,8
33 1 37 -
45 1 54
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě solí, odvozených od farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin nebo baží. Tyto soli zahrnují například soli s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, štavelovou, jantarovou a maleinovou. Další možné soli zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté nebo soli s organickými bázemi. Sloučeniny podle vynálezu je možno užít také ve formě esterů, karbamátů nebo jiných vhodných běžných prekurso rových forem, které po podání uvolní in vivo účinnou skupinu.
246
V případě, že jsou sloučeniny podle vynálezu použity ke svrchu uvedeným účelům, je možno je mísit s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, rozpouštědlem, ředidlem a podobně a je možno je podávat perorálně například ve formě tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulátů nebo suspenzí, které obsahují například 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například 10 až 50 % cukru, elixírů, obsahujících například 20 až 50 % ethanolu a podobně nebo parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících 0,05 až 5 % suspenzního činidla v isotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například 25 až 90 % hmotnostních účinné složky v kombinaci s nosičem, běžněji je obsah účinné látky 5 až 60 % hmotnostních.
Účinné dávky sloučeniny podle vynálezu se mohou měnit v závislosti na použité látce, na způsobu podání a na závažnosti léčeného onemocnění. Obecně je možno dosáhnout uspokojivých výsledků při použití denních dávek 0,5 až 500 mg/kg, s výhodou rozděleně v několika dílčích dávkách, obvykle 2x až 4x denně nebo ve formě lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky. Celková denní dávka pro velké savce je 1 až 100, s výhodou 2 až 80 mg. Lékové formy pro vnitřní podání obsahují 0,5 až 500 mg účinné látky ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem. Je například možno podat několik dílčích dávek denně a je také možno v průběhu léčení dávky snižovat v závislosti na dosažených výsledcích.
Účinné látky je možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalově i podkožně. Z pevných nosičů je možno uvést škrob, laktosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystal řekou celulosu, sacharosu a kaolin, kapalnými nosiči jsou například sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontová smáčedla a jedlé oleje, jako kukuřičný, arašídový a sezamový olej v závislosti na povaze účinné látky a na zvoleném způsobu
247 podání. Při výrobě farmaceutických prostředků je možno použít pomocné látky, které se obvykle k tomuto účelu užívají, jako jsou látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační prostředky a antioxidační látky, jako jsou vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hlediska snadnosti a pohodlnosti přípravy a podávání jsou výhodnými farmaceutickými prostředky zejména pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle, plněné práškovou formou nebo kapalnými formami. Zvláště výhodné je zejména perorální podávání účinných látek.
Účinné látky podle vynálezu je však možno podávat i parenterálně včetně intraperitoneálního podání. Je možno připravit roztoky nebo suspenze účinných látek ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí ve vodě, popřípadě ve směsi se smáčedlem, například s hydroxypropylcelulosou. Je také možno připravovat disperze účinných látek, například v glycerolu, v kapalných polyethylenglykolech nebo ve směsích těchto látek s různými oleji. Za podmínek skladování a používání by tyto prostředky měly obsahovat konzervační činidla k zábraně růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy, vhodné pro injekční podání zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a také sterilní prášky, určené pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Ve všech případech musí být tyto lékové formy sterilní a musí také být natolik kapalné, aby je bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být stálé za podmínek výroby a skladování a musí být chráněny proti kontaminaci mikroorganismy, například bakteriemi nebo houbami. Nosičem může být rozpouštědlo nebo prostředí pro vznik disperze, které obsahuje například vodu, alkohol, jako glycerol, propylenglykol nebo kapalný polyethylenglykol včetně směsí těchto látek a rostlinné oleje.
248
Nové tricyklické nepeptidové sloučeniny podle vynálezu, antagonizující vasopressin je možno použít k léčení stavů, při nichž je žádoucí snížit hladinu vasopressinu, jako jsou městnavé srdeční selhání, stavy, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách a u stavů se zvýšeným cévním odporem a se zúžením koronárních cév.
Zvláště vhodné jsou účinné látky podle vynálezu k léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, u nedostatečného zásobení srdečního svalu kyslíkem, u křečí ledvinových cév, při cirhose jater, u městnavého srdečního selhání, u nefritického syndromu, při otoku mozku, ischemii mozku, mozkové mrtvici, u thrombosy, spojené s krvácením a u všech chorobných stavů, spojených s retencí vody.
Sloučeniny podle vynálezu, které antagonizují oxytoxin, je možno použít také k prevenci předčasného porodu, který je příčinou značných problémů u novorozenců, včetně úmrtnosti novorozenců.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I
    znamená skupinu (CH5)_, C, Ξ. NE, NCGCH-, ?í-a_.-:y- c 1 až 3 atomech uhlíku, CH-( alkyl o 1 až 3 atomecr. u ku), GENE-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), GENE-, CEN(alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku)7, CEC-(alky. o až 3 atomech uhlíku), CHS-·) alkyl o 1 až 3 atcmecn uhlíku), kde n je celé čísío C až 2,
    A-3 znamená skupinu
    nebo
    250 kde m znamená celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v případě, že Y znamená “(CHp)^a n = 2, může m rovněž znamenat 3 a v případě, ^.e
    Y znamená -(CH-) a n = 2, má m význam, odlišný od 2, 2 n
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -SH, -SO-alkyi -alkyl o 1 až 3 atomec atomech uhlíku), -CFq, -C-alkyl o 1 až 3 aton -(alkyl o 1 až 3 a~ome atomech uhlíku)-30. < c uhlíku nebo -SOpN-(ai)- R^ znamená atom vodíku, c -OH, alkyl o 1 až 3 a atomech uhlíku nebo R a R^ společně tvoří methy dioxyskupinu, R znamená skupinu 0 If - CAr kde Ar znamená některou ze s R. 1 — Ř_ i . o 1 až 3 atomech uhlíku, -30 Q:h uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, lech uhlíku, -Μ0?, -NH9 , -NHCO»ch uhlíku) , —M-i, alkyl o 1 az u JJH,, -SO-NH-alkyl o 1 až 3 atomech <yl o i až 3 acomech uhlíku),, 2'nloru, bromu, fluoru něco jodu, comech uhlíku, 0-alkyl o 1 az 3 lendioxyskupinu nebo ethylenkup in R_ R. :o ' S
    251
    EL /
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R_ a R„ znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupmu vzcy 5 / w o 1 až 3 azomech uhlíku nebo aoom halogenu,
    R„ o znamena
    a) některou ze skupin
    - ‘252
    -NSO2-(alkyl O až 8 atomech uhlíku),
    -NSO2-(alkenyl o
    I I í
    3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku), alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-C-(alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mipřímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou z a skupin
    R.
    / 3 ~(CH,)q-N
    R.
    o
    ~(CH,)c-N O
    - 253 -(CH?)2~0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, CM 0 b) skupinu vzorce -X - kde R znamená alkyl nebo alk uhlíku, -(CH_) -(cyklo 2 p uhlíku), některou ze s R. —© R_ /0¾ -(CH.). 2 nebo -C-,Η-, R10 ’ enyl vždy o 3 až 8 atomech alkyl o 3 až ó atomech kup in R. / —-~\ R_ R- 11 | R. +3 R. / --P\\
    O znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCHO,
    254 o nebo chemickou vazbu, a R? mají svrchu uvedený význam,
    c) skupinu obecného vzorce kde znamená R , alkyl· něco alkenyl z přímým nebo rez2.
    větveným řetězcem vždy o 3 az 3 atomech uhlixu.
    -O-alkyl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhziku, tetrahvdrofuran nebo tetrahydrothioien, některou ze skup in
    nebo skupinu -CH2-K* , kde K' znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    - 255 -
    ZD.
    —N E \ /
    G=F kde
    D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 az c =..omech uhlíku, -CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CI-I C . alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -00,,-( alkyl c _ az 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R_ a R. mají svrchu uvedený význam,
    d) skupinu obecného vzorce
    i<
    O
    -O-C-alkyl o 1 až 3 -Ξ-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku atomech unuku /R — S— (Cr-t — m , — NHíCri.)1. — CON' ''k A
    - bíHCΗ,) α- t\i t - O- (CH,). — Nx
    256 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 az 3 atomech c uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku neoo hydroxyskup inu a
    R, má svrchu uvedený význam, o
    Ar' znamená některou ze skupin
    Rg a Rq nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o i až 3 acomech uhlíku, O-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -ON, -OH, -SCFq, -OCr?, atom halogenu, NO2 , aminoskupinu nebo NH-alkyl o x az 3 atomech uhlíku nebo -N—(alkyl o 1 až z atomech uhlíxujg, nebo -skupinu -N( R.Q) (OH?) $-N-( R.Q) 2 ,
    W' znamená 0, S, NH, M-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2-(alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R c znamená některou ze skupin
    257
    skupina obecného vzorce
    znamená
    1) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina nebo alkylaminoskuplna o 1 až 3 atomech uhlíku,
  2. 2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,
    258
  3. 3) 6-členný aromatický (nenasycený) 'neterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku,
    A 5- nebo 6-členný aromatický (nenasycený) 'neterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku,
  4. 5) 5-členný aromatický (nenasycený) neterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a mimoto atom, kyslíku nebo atom síry, přičemž
    5-člennv nebo 6-·členný neterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, formylovcu skupinou, skupinou obecněno vzorce
    acomem halogenu nebo alkoxyskup tnou o _ az o azomecn uhlíku. t jakož i farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursorové formy těchto látek.
    2. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku
    259 a symboly n, m, w', X, Y, A-B, R , R, , R, , R_ , R_ , R , Rr , a b 1’ 2 3 4 5 R6’ R7 ’ R8’ R9’ R10’ R25’ maJ význam uvedený v nároku 1.
    3. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, který obsahuje jeden atom dusíku a n, m, w’, X, Y, A-B, R~, Rb’ Rl’ R2 ’ R3 ’ R4 ’ R5 ’ R6 ’ R7’ R8 ’ R9 ’ R10 ’ R25 ma j £ uvedený v nároku 1.
    4. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku a Y, A-B, R , R, , R, , R„, R„, R , a o 1 2 o u ’ R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 ma^ význam, uvedený v nároku 1.
    5. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický obsahující jeden heteroatom R3· R4 R5 · R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 · v nároku 1.
    (nenasycený) heterocyklický kruh, síry a Y, A-B, R , R , R, , R_ , a o 1 2 R10> R25 maJí význam, uvedený
    260
    6. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom kyslíku a Y, A-B, R , R^ , R., R_, R_ , R ., R_, R„ , R_, R_ , Ra, R,n, Roc- mají význam, uveded J 4 0 O / o S 1U cj ný v nároku 1.
    7. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a Y, A-B, R , R, , R-, , Ra , 30 — —
    R„, R., R_, R„ , R_, Ro. R_, R._, Rnc mají význam, uvedený 3 4 o o 7 8' 9 10 25 v nároku 1.
    8. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a Y, A-B, R , R,q , R-^, R2 > R_, R . , R_, R-, R_, Ro, Rq, R1n, Roc- mají význam, uvedený v nároku 1.
    261
    9. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená kondenzovaný 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a jeden heteroatom síry a Y, A-B, R , R. , R,, R. , R„, R,, Rn, R„ , a b 1 2 3 4 5 o
    R?, Rg, Rg, R-[.q, Rg5 mají význam, uvedený v nároku 1.
    10. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom dusíku a 1 heteroatom kyslíku a Y, A-B, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R_, R6, R?, R3, r9, rio, R25 mají význam, uvedený v nároku 1.
    11. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupina alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    262
    Y znamená některou ze skuoin i ) :
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNH2,
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(CH-)_, O l I
    -CHN(C2HI-) 2, -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), í f
    -CHS-talkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    A-3, R„, R. , R. , R R R R_ . R_ . R_, R„ , R R R_ a o x 2 c — co' / 3 9 10 mají význam, uvedený v nároku 1.
    12. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vz
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden atom dusíku,
    Y znamená některou ze skuoin
    I I
    -CH-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CH?IH2,
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(CH,)2,
    -CHN(C2H5)2, -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    263
    Λ-3, R R R R R R r_ r r p R R a □ i 4 3 4 3’ 0 j ' g ’ g ’ 10 R mají význam, uvedený v nároku 1.
    13. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) he-erocyklický kruh, obsahující dva atomy dusíku,
    Y znamená některou ze skupin -CrU-,
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNHp,
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    I -CHN(CH3)2,
    ÍHN(C2Hq)?,
    -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    Λ-3, Ra, R.o, Rl, R2, R3, R4, R5, Rg, r 7> Rg ’ Rio’ 26 mají význam, uvedený v nároku 1.
    14. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    264 znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom síry a
    Y znamená některou ze skupin i i
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNH?,
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNÍCH^)^»
    I i
    -CHNÍC^H-)2, -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), —3HS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    A-3 , R , R. , R., , R„, R., R ,, R_ , R_ , R_, R_ , R_ , R.. , R_ a o’ 1’ 2’ o 4’ o’ 7 3 9 u _z mají význam, uvedený v nároku 1.
    15. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina i
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom kyslíku a
    Y znamená některou ze skupin —,
    I
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNHj,
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    -CHN(C2H-)2» -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    265
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    Λ-3, Ra, R.o, RL, R,, R3, R4, Η,, R5, R7, Rg, R10. R,s mají význam, uvedený v nároku 1.
    16. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I, podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a
    Y znamená některou ze skupin
    I I
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNHg,
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -ČHN(CH^)2» > I
    -CHNCCgHg)^, -CH0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    I
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    A-B, R_, R. , R. , R., R,, R , R„, R.
    a o 1 3 4’3’q mají význam, uvedený v nároku 1.
    R7, Rg, Rg, R10, Rgg
    17. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I, podle nároku 1, v nichž skupina
    266 znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 heteroatomy dusíku a
    Y znamená některou ze skupin
    s.I
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNH^, ' ~I
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(CH„)„, o 2
    1 · 1z
    -CHNÍCgH-^, -CHC-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    L
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    A-3, R R R, , R R„, R R_ , R_ , R„ , R R RR_
    2- o x i o 4’ o o / 8 9 1025 mají význam, uvedený v nároku 1.
    18. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina znamená kondenzovaný 5-členný aromatický (nenasycený) hecerocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a jeden heteroatom síry a
    Y znamená některou ze skupin -CH^-,
    I f
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNH^,
    I i
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    267
    -éTHN(C2Hc.)2, -<3H0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a
    A-3, Ra, R.o, Rv R2, R3, R4, R5, R5, H7, R3, R9, R1q, R25 mají význam, uvedený v nároku 1.
    19. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom dusíku a 1 heteroatom kyslíku a
    Y znamená některou ze skupin -CH2-, i !
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -3ΗΝΗ?,
    1 -CHNH-(alkyl o 1 až 3 aromec 1 :h uhlíku), -CHN(CH«)2,
    -chn(c2.h_)2, 1 -CHC-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), i
    -CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), a a-3, aa, a.o, Sl, ?.2, a3, r5, a7, ?,3. a,, Rlo, a25 mají význam, uvedený v nároku 1.
    268
    20. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný Jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, Y znamená skupinu -(CH„) , n = 0 a A-B, R , R, , R. , R„, R„, 2 n ’ a’ b ’ 1 ’ 2 ’ 3 ’
    R., R^, R_, R„, , Rq, Rin, R?r mají význam, uvedený v nároku 1.
    21. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I, podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, který obsahuje jeden atom dusíku,
    Y znamená skupinu -(CH_) , n = 0 a A-B, R , R. , R., R„, R_, 2 n a b 1 2 3
    R., Rc, R_, R„, Rn, R_, R._, mají význam, uvedený v ná4 5 6 7 8 9 10 25 roku 1.
    22. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    269 znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku,
    Y znamená skupinu -(CH2 r4- r5> r 6, R7, R8, Rg , roku 1.
    n, n = 0 a A-B, Ra, , 8,, R10’ R25 význam, uvedený v ná-
    23. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) hecerocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom síry n. n = 0 a A-B, R^, Rb, Rv R2, R3, R10' R25 maJ^ význam, uvedený v ná-
    24. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom kyslíku
    Y znamena skupinu -(CH ) n = 0 a A-B, R , R , R , R_, R_ ,
    R R R 3.0123
    4’ b ’ R6 ’ R7 ’ Rg ’ Rg ’ Rio’ R25 maJÍ význam, uvedený v nároku 1 .
    270
    25. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený obsahující jeden atom dusíku, heterocyklický kruh,
    Y znamená skupinu -(CH ) n = 0 a A-B, R , R, R r r 4’ *5’ k6’ R7’ R8’ R9’ R1O’ R25 vÝznam, uvedený v nároku 1 .
    26. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 heteroatomy dusíku,
    Y znamená skupinu -(CH ) n = 0 a A-B, R R o r p R4, R5, Rg, R7, Rg, Rg> Rlo, R25 mají význam, uvedený v nároku 1.
    27. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    271 znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a jeden atom síry,
    Y znamená skupinu -(CHn) , n = 0 a A-B, R , R. , R. , R_, R„,
    2 n ’ a b 1 2 3
    R., R_, R-, R„, Ro, R , R,-., Rn_ mají význam, uvedený v ná4 5 6 7 8 9 10 25 roku 1.
    28. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina €
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a jeden atom kyslíku,
    Y znamená skupinu -(CH„) , n = 0 a A-B, R , R, , R. , R„, R_, c n a. o 1 < j
    R., Rc, R_, R„, Ro, R„, R.n, Roc. mají význam, uvedený v náu c o / o y tu či roku 1.
    29. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená fenylový nebo substituovaný fenylový kruh,
    Y znamená některou ze skupin 0, S, NH, NC0CH„ nebo N-alkylo 1 až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R. , R. , R_, R_ , R., Rc , a b 1 2 3 4 5
    Rg, R7, Rg, Rg, R-j.0’ ^25 ma·^ význam, uvedený v nároku 1.
    272
    30. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh který obsahuje jeden atom dusíku,
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NCOCHg nebo N-alkylo 1 až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R. , R, , R_ , R_ , R„, R_, a b x 2 3 4 o R6’ R7 ’ Rg ’ R9 ’ RiQ’ R25 ma^· vÝznam, uvedený v nároku 1.
    31. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující dva heteroatomy dusíku,
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NCOCHQ nebo N-alkylo 1 až 3 atomech uh-líku a A-B, R , R. , R. , R„ , R_ , R., R_ , a b 1 2 3 4 5
    Rg, R7, Rg, Rg, R-^q , R25 mají význam, uvedený v nároku 1.
    32. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry.
    273
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NCOCH
    2 nebo N-alkyl2’ R3’ R4’ R5 ’ až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R , R , R 3. Id 19 R7 ’ RS ’ R9 ’ R10’ R25 maG význa-m, uvedený v nároku 1.
    33. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden atom kyslíku.
    j4. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5 členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, který obsahuje jeden atom dusíku.
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NCOCH až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R R p a’ b’ 1 ’ nebo N-alkylr 3, r4, r5, v nároku 1.
    R7, Rg, Rg, Rlo, R25 mají význam, uvedený
    35. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    274 znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 heteroatomy dusíku,
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NCOCHg nebo N-alkylo 1 až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R. , R. , R., R_, R., R_ , a b ’ 1’ 2’ 3 4 c ’
    Rg, R?, Rg, Rg, R^q, Rge mají význam, uvedený v nároku 1.
    36. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a jeden atom síry,
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NCOCHg nebe N-alkylo 1 až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R. , R. , R_ , R„, R., R_ , a b 1 2 3 4 o
    Rg, R7, Ηθ, Rg, R-^g, Rgg mají význam, uvedený v nároku 1.
    37. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom dusíku a jeden atom kyslíku,
    Y znamená některou.ze skupin 0, S, NH, NC0CHq nebo N-alkylo 1 až 3 atomech uhlíku a A-B, R , R. , R. , R„, R„, R., Rc , a b 1 2 3 4 5
    Rg, Ry, Rg, Rg, R^g. R25 mají význam, uvedený v nároku 1.
    275
    38. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž
    Y znamená některou ze skupin -(CH_) kde n = 0 nebo 1, H2 n ’ !í
    - ČH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNHj,
    I ,I
    - CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(CHq)g, iI
    - CHN()£, -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    - CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    Rg znamená skupinu
    Ar znamená některou ze skupin
    276
    Πθ znamena některou ze skupin
    -NCOAr •NCO(CH7)n -cykloalkyl,
    -NCOCH-Ar'
    -NCONAr,
    R R.
    a □
    Ar znamená některou ze skupin
    R.
    R.
    ‘3 znamená atom kyslíku nebo síry a
    A-3. Ra, Rb, Rl, R2, R4, R_, r?, Rs, skup ina S9’ R1O’ a25’
    mají význam, uvedený v nároku 1.
    39. Tricyklické diazepinové deriváty obe I podle nároku 1, v nichž vzorce
    Y znamená některou ze skupin
    I
    -CH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    277 f I
    -CHNE-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNCCH.,)^,
    -CHN(CjH-)2, -CH0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    I
    -CHS-· alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    Rq znamená skupinu
    O
    Rg znamená některou ze skupin
    278
    -NCOAr , -NCO(CH^) -cykloalkyl, I !
    R ra a a
    -N'COCH-Ar -NCONAr', -¾
    I ' I I R Ra Rb kde Ar znamená některou ze skupin
    W znamená atom kyslíku nebo síry a
    A-B, ?.a, Hb, Rlt R2, R4, R5, R7, R3, Rg, R1o, R25, X a cykloalkyl a skupina
    mají význam, uvedený v nároku 1.
    40. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž
    Y znamená některou ze skupin -CH,-, ! i
    -CH-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), — ) , I
    -CHNH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHN(CHg)9
    - 279 2‘U‘5 ) 2 ’ -CHO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), —wrtS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    Rg znamená skupinu
    kde Ar znamená některou ze skupin
    Rg znamená některou ze skupin
    -NCOAr
    R A
    -NC0(CH7) - cykloalkyl,
    I
    R a
    -NrC0CH7Af
    -NCONAr,
    I I
    R R.a a a
    280 kde Ar znamená některou ze skupin
    w' znamená atom kyslíku nebo siry, skupina
    znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, auom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 ato mech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, A-B, Ra, Rb, R1, R2, Ra, rs> r?i r8, Rgi ric, r^, x a cykloalkyl mají význam, uvedený v nároku 1.
    41. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž Y znamená skupinu -(CH ) - kde „ 2 n ’ n = 0,
    Rq znamená skupinu kde Ar znamená některou ze skupin
    281
    Γ /p~\\—... \ , / ,\~ i R- RT ___/7“\ . \ — / i R. R, znamená některou ze sk 0 -NCOAr , R A -NCOCH-Ar R a kde Ar’ znamená některou n P R, |3 1 R ? \ 1 / ' 3 i R. “Ao ' . ι'ι L_ Y ZCR-- > n z X ' 0 y----X-R.n :uOin •NCO(CH?) -cykloalkyl, 1 R a -NCONAr, -X-RI0 R R, a o ze skupin μ R: WRi ’ W N
    282
    W znamená atom kyslíku nebo síry, skupina
    znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, A-3, Ha, Hb, R1, ?,2, R4, r., r?i r3> r9> χ a cykloalkyl mají význam, uvedený v nároku 1.
    4-2. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž Y znamená některou ze skupin 0,
    S, NH, NCOCHq nebo M-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R, znamená skupinu
    O kde Ar znamená některou ze skupin
    283
    R,- znamená některou ze skuoin o
    -NCOAr cykloalkyl,
    -NCOCH^Ar -NCONAr, 'x'R;o
    R R Rb a a 3 kde Ar’ znamená některou ze skupin
    w' znamená atom kyslíku nebo síry, skupina
    znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskuplna o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, A-S, Ra, Rb, Rv r2, r4, r5, r7. a8, Rg, R10, r25, X a cykloalkyl mají význam, uvedený v nároku 1.
    284
    43. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž Y znamená skupinu -(CH ) - v níž 2 n ’ n znamena 0, znamená skupinu kde Ar znamená některou ze skupin
    Rg znamená některou ze skupin
    -NCOAr
    R <4
    -NCOCKAr
    1 4
    I
    R a
    -NCOfCJ^H -cykloalkyl,
    R a
    -NCONAf, -X-Rin
    I I * R-o
    285 kde Ar' znamená některou ze skupin
    w' znamená atom kyslíku nebo síry, skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden atom dusíku,
    A-B, Ba, P..o, R,, R,. R4. R5, R7, r8, Rg, r10, R25, X . cykloalkyl mají význam, uvedený v nároku 1.
    d4 . Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
    I podle nároku 1, v nichž Y znamená -CH^-,
    Rg znamená skupinu
    -CA_’ kde Ar znamená některou ze skupin
    286 znamená někte o -/, /-NH2CR- - < >'x x—7 - o R- | i rou ze skupin
    -NCOAr , 1 | R Λ -NCOC-XAr 1 * 1 R a kde Ar znamená některou n R3 R- |3 xs R9 -NCO(CH?)n - oykloalkyl , 1 R a -NCONAr, -X-Rt0 i 1 R, L ze skupin R3 R, W N
    W znamená atom kyslíku nebo síry, skupina
    287
    znamená β-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, který obsahuje jeden atom dusíku/1 A-3’ Ra’ Rb’ Rl’ R2’ R4’ R5’ R7’ Rg’ Rg ’ R lo’ R?5 ’ X a cykloalkyl mají význam, uvedený v nároku 1.
    · Tricyklické diazepinové deriváty . obecného vzorce
    I podle nároku 1, Rq znamená skupinu kde Ar znamená něki ____// r _ I v nichž Y znamená ~(CH_) kde n = 0, 2 n 0 II serou ze skupin V' _Z^\ - \ J / 41 ά R- R. i: Jř-X-S,, . -Ox-4, 1 5 R_ L 1 J 1 _________________________ i 2~.\rCCR-. ' < > ~ ' r - θ i. 1 1
    288
    Rg znamená některou ze skupin
    -NCOAr , -NCO(CH?)n - cykloalkyl,
    R R a a
    NCOCHnAr' -NCONAr'
    R R R. a a kde Ar znamená některou ze skupin _ R. _ R. : 5 R. - ; - 5 \\ ΚΓ-_--ν ' V- s, W znamená atom kyslíku nebo síry, zo’ znamená 5-členný aromatický (nenas obsahující jeden atom síry, A-B, R_, R R R R R R P a b 1 2 4 z 7 cykloalkyl mají význam, uvedený v □ Rs — -N skup ina ycený) heterocyklický krui „ R R p y a g ’ ;-g ’ -v q ’ pg ’ Λ nároku 1.
    289
    46. Tricyklické diazepinové deriváty obecného I podle nároku 1, v nichž Y znamená skupinu -CF -, znamená skupinu vzore
    -CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    Rg znamená některou ze skupin
    -N'COAf , -NCO(CHJ -cykloalkyl,
    I I 2n R. K.
    -NCOCH7Ar'
    R a
    -NCONAr,
    R R. a o
    -X-R
    290 kde Ar znamená některou ze skupin
    W znamená atom kyslíku nebo síry, skupina
    znamená 5-čienný aromatický (nenasycený) hecerocvk' obsanujici Jeden atom síry,
    A-3, R R R , R„. R R_ , R R » y oykicaxkyl mají význam, uvedený v nároku 1.
    48. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
    kde m znamená celé číslo 1 nebo 2,
    291
    R-ι znamená aram vodíku, atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o 1 až 3 aramech uhlíku, -SH, -SO-aikyl a 1 až 3 atomech uhlíku, -SO^-alkyl o 1 až 3 aramech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 aramech uhlíku), ~C7, alkyl o 1 až 3 aramech uhlíku, -0-alkyl a 1 až 3 aramech uhlíku, -NC,, -NH, , -NHCO-(alkyl c 1 až 3 aramech uhlíku), -M-(alkyl a 1 až 3 aramech uhiixu)^, -iO,NH_, -SO^NH-alkyl c 1 až 3 arame· uhlíku nebe -30,N-íalkyl o 1 až 3 aramech uhlíku),, λ, znamená aram vodíku, chloru, bromu, fluoru nebo jodu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl c 1 až 3 aramech uhlíku nebo
    R. a R, spoiecně tvoří methylendioxyskupinu nebo erhylendioxyskuc inu, kde Ar znamená některou ze skupin
    292
    - -- znamenají azom vodíku, all· o _ an 3 aoomech uhlíku než R- znamená a' někoenou ze skupin -N'COA.-; - NCEN-Ar' -N'CC(C-L. j M ! \ -s NCCCH..V. _.v~ -/“ŽV ý i w 1 7- n —·. — Π ’’ 0 Γ il r=r\ li -N-?---0V \ ..xr.7 -L· R‘ L Y_. t _ z * X-to <yl nebo alkoxyskupinu vž :o azcm hal z genu, )η -cykloalkyl, -N-SC.C-L. —(. Y | · Vi/ ' h 1 R_ G i R_ -:
    293
    -NSOp-íalkyl o 3
    I
    R
    3.
    až 8 atomech uhlíku),
    -NSO^-Íalkenyl o
    I I R a
    3 až 8 atomech uhlíku),
    3 až 8 atomech uhlíku),
    II
    - MH —3 - (al ky 1 o 3 až 8 atomech uhlíku).
    -Nri-C-3-(alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    I I alkenyl o až 3 atomech uhlíku), přičemž alkylově a alkenylcvé zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethvl, některou ze skup in
    294
    -(Cn2)2~0-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, Cr’ nebo -C 3 2**5 ’
    o) skupinu vzorce
    -< - Rlo , kde
    R-,g znamena alkyl nebe alkenyl vždv o 3 až 3 atome'' uhlíku, -(CI-:2)?-í cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCH,,
    295
    0=0 nebo chemickou vazbu,
    R<- a R^ mají svrchu uvedený význam, ) skupinu obecného vzorce znamena R., alkyl něco alkenyl s ořímým nebe rozvětveným řetězcem vždy c 3 až 3 atomech uhlíku. -O-aikyi něco -0-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, tetrahydroiuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze s kup i n
    nebo skupinu -CH^-K , kde K znamená atom halogenu,OH te trahydrofuran , tetrahydrothiofen nebo b.e te rocykl ickou skupinu vzorce
    296 /Οχ — Ν χ Ε kde
    D, Ξ, F a C- znamenají atom uhlíku neoo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C3-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -33,-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku^ hydroxyskupina a a Rx mají svrchu uvedený význam,
    d) skupinu obecného vzorce
    R i'
    - N - GOCHA* atomech uhlíku , - NHCH,). - CON
    - NH(CH.)a- n .R.
    / z
    - O- (CH,)- 297 kde
    Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebe hydroxyskupinu a
    R, má svrchu uvedený význam, o
    Ar znamená některou ze skupin
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alky_ o 1
    3 9 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 az 3 atomec.n uhlíku, 3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C3> -CN, -OH, -SCF3> -OCR-,, atom halogenu, NC^ , aminoskupinu nebo MH-alkyl o i až 3 atomec.n uhlíku nebo -M—(alkyl o 1 až c atomech nebo skupinu -N( R.Q) (CH2 ) a~N-( R.q ) 2 ,
    W znamená 0, S, NH, N—alkyl o 1 az c atomech uhlíku, NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NS02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), R25 znamená některou ze skupin
    298
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    48. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzorce
    kde Y znamená 0, S, NH nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    299
    R, znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -3-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, -3H, -30-alkyl -alkyl o 1 až 3 atomech atomech uhlíku), -OF-,, -0-alkyl o 1 až 3 atome -(alkyl o 1 až 3 atoraec atomech uhlíku)^,, -SO^.Y i 4 uhlíku nebo -30-,11-( alky R? znamená atom vodíku, ch —OH, alky, o L až 3 atc atomech uhlíku nebo R, a R_ společně tvoří methyle d i o xys kup i nu, R-, znamená skupinu 0 It - CAr kde Ar znamená některou ze sku R. /—K—R. \ 2-/ 1 R. i o 1 až 3 atomech uhlíku, -30,,uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ch uhlíku, —MC^, -MH., -MHCOh uhlíku), -N-(alkyl o 1 až 3 , -SO„NH-alkyl o 1 az o atomecn 1 o 1 až 3 atomech uhlíku) loru, bromu, fluoru nebo jodu, mech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 ndioxyskupinu nebo ethylen- p in R. ! / a R_ 1 s
    300
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku',
    Rg a R_. znamenají a~om vodíku, alkyl nebe alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
    R_ znamená O
    a) někzerou ze skupin
    301
    -NSOg-Calkyl o
    3 až 8 atomech uhlíku),
    -NSOg-íalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), i i I
    R
    -NH-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    JI
    -NH-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    II
    - NH —3 -0 - (al ke ny 1 o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -(alkenyl o
    3 až 8 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R^ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze skup in
    — CH,)q- N
    - (G-LJq- N O
    302
    -(CH2)2~0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -c:-:2ch2oh, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, nebo -C?H_,
    b) skupinu vzorce
    - Rlo , kde
    R. 2 znamená alkyl nebe alkenyl vždy o 3 až 3 ato.tec' uhlíku, -(CI-K) -(cvkloalkvl o 3 až 5 atomech z p uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo O až 3
    X znamená O, S, NH, NCH_,
    - 303 C= O nebo chemickou vazbu,
    R,- a R7 mají svrchu uvedený význam,
    c) skupinu obecného vzorce znamená R , alkvl nebe alkenvl s ořímvm nebe u: větveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku.
    —0-alkyl nebo -C-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy c 3 až 3 atomech uhlíku, tetra hydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze skup in
    nebo skupinu -CH^-K , kde K znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    304 ZD^ — N x Ξ \ /
    G=F kde
    0, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskuplna o 1 až 3 atome uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -00,-( alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a svrchu uvedený význam, cec vzorce
    R i a
    - N - CQCHAr
    Ř.
    O
    -O-C-alkyl o 1 až 3 -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku atomech uhlíku
    - -χς , -NHCH.)3 -CON
    /A
    - Nri(CH)a- N
    Λ
    - o- (CH,),R,
    3Ó5 kde r^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až o atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebe hydroxyskup inu a
    R má svrchu uvedený význam, ' o
    Ar' znamená některou ze skupin
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, aixyx - *' 3 9 „ „ až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 az u a~cme_.. uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CF3> -CN, -OH, -3CF3, -OCr3, atom halogenu, NC2 , aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 až 3 mmec.. uhlíku nebo -N-( alkyl o 1 až 3 atomech uim-x.-) 3, nebo skupinu -N( R<0) (CH3 ) ^.-N-( R$) 3 ,
    W' znamená 0,3, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2~(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), p znamená některou ze skupin
    306
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    50. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(6;ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/azepin-5-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    51. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(6;il-dihydro-5H-dibenz/b,e/azepin-5-yl)karbony1/-2-pyridiny1/-2-dimethylaminopyridin-3-karboxamid.
    52. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(g,10-dihydro-4H-thieno/2,3-c//1/benzazepin-9-yl)karbony1/-2-pyridinyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    53. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(9,10-dihydro-4H-thieno/2,3-c//l/benzazepin-9-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-dimethylaminopyridin-3-karboxamid.
    54. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,10-dihydro-5H-thieno/3,2-c//l/benzazepin-5-yl)karbonyl-2-pyridinyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    307
    55. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,10-dihydro-5H-thieno/3,2-c//l/benzazepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-dimethylaminopyridin-3-karboxamid.
    56. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(9,10-dihydro-4H-thieno/2,3-c//l/benzazepin-9-yl) karbony1/-2-pyridiny1/-5-fluor-2-methylbenzamid.
    57. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,10-dihydro-5H-thieno/3,2-c//l/-benzazepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridiny1/-5-fluor-2-methylbenzamid.
    58. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/4,3-d//l/benzazepin-6-(1H)-yl)karbonyl/-2-pyridiny1/-2-dimethylaminopyridin-3-karboxamid.
    59. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/4,4-d//l/benzazepin-6-(lH)-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
    60. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-(pyrido/2,3-b//1,4/benzoxazepin-5-(6H)-ylkarbonyl)-2-pyridiny1/-5-fluor-2-methylbenzamid.
    61. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách, k léčení městnavého srdečního selhání, jaterní cirhosy, nefrotického syndromu, poruch centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako svou účinnou složku tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1.
    62. Způsob léčení chorob, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách, městnavého
    308 srdečního selhání, jaterni cirhosy, nefrotického syndromu, poruch centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, vyznačující se t i m, že se podává účinné množství tricyklického diazepinového derivátu podle nároku 1.
    63. Způsob výroby tricyklických diazepinových derivátů obecného vzorce I
    kde v znamená skupinu (CH,)^, 0, S. NH, dC-Cr.^, N-a_.<_· - c 1 až 3 atomech uhlíku, CH-(alkyl c ~ as o atomech u ku), CHNH-( alkyl o 1 až 3 atomech, uhlíku), CHNH-, CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)CH0-(alky- o 1 až 3 atomech uhlíku) , CHS-( aikyl o _ az j atcmec.. uhlíku), kde n je celé číslo 0 až 2,
    A-s znamená skupinu
    nebo
    - 309 kde m znamená celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v případě, že Y znamena -(0,-.,,)^a n = 2, může m rovněž znamenat 3 a v případě, že
    Y znamená -(CH„) a n = 2, má m význam, odlišný od 2, 2 n
    R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyi o 1 až o atomech uhlíku, -SH, -SO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -30,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 az o atomech uhlíku), -CFq, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -MC?, -MH9, -?IHC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -N-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku)-SC-,MH7, -SO^NH-alky_ o i az j aramech uhlíku nebo -30,/1-( alkyl o 1 až 3 atomech uhii.<u; , R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, f.uoru něco jodu,
    -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R3 a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskup inu,
    R^ znamená skupinu
    - CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    310
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R_ a R_ znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, n znamena
    a) některou ze skupin
    311
    - NSO?-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    I
    R~ 3.
    - NS02~(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), i i
    R 3.
    o
    - NH-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    - MK-C-(alkyl o 3 az 8 atomech umikuj ,
    - NH-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a skupin
    312
    -(CHg)2~0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH2CH20H, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, R. znamená atom vodíku, CH_ nebo o 3 2c'
    b) skupinu vzorce
    -X kde znamená alkyl něco alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH7)„-Ícykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCH
    313 q=q nebo chemickou vazbu,
    R_ a Rg mají svrchu uvedený význam,
    c) skupinu obecného vz
    R.
    o kde znamená R , alkvl nebo alkenvl s pří.mvm nebe rez větveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku. -O-alkyl nebo -O-alker.yl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, tetra hydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou te skup in
    nebo skupinu -CH^-K' , kde K znamená atom halogenu, OH, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    314 ZD.
    —N Ξ \ /
    G=F kde
    D, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -30-,-( alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R a R, mají svrchu uvedenv vvznam, a o ”
    d) skupinu obecného vzorce
    R
    -O-C-alkyl o 1 až 3
    -3-alkyl o uhliku
    1 až 3 uhlíku
    - (C.A-n , -NHíGt,) -CQN
    - NHCh,)a- n
    315 kde
    Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu a
    R. má svrchu uvedený význam, O
    Ar znamená některou ze skupin
    Rg a Rq nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CF^, -ON, -OH, -SCF_, -OCR,, atom halogenu, NC?„ aminoskup inu nebo MH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skuoinu -N( R. ) (CH_ ) -N-( R. ) _ , o 2 q 0 2
    W znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO^-íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    Rgg znamená některou ze skupin
    316
    1 3
    R_
    skupina obecného vzorce
    znamená
    1) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    2) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,
    - 317 -
    3) δ-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku, d) 5- nebo 6-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku,
    5) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a mimoto atom kyslíku nebo atom síry, přičemž o—členný nebo 6-Členný heterocyklický kruh je ocořípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, formylovou skupinou, skupinou obecného vzore:
    atomem halogenu nebo alkoxyskuplnou uhlíku, vyznačující se sloučenina obecného vzorce t í m , že se nechá reagovat
    H
    318 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    A r- C-Q přičemž tento vzorec vyjadřuje aroylchlorid nebo arylkarboxylovou kyselinu, aktivovanou přeměnou na směsný anhydrid nebo působením peptidového vazného reakčního činidla, za vzniku tricyklického diazepinového derivátu obecného vzorce 1.
    64. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, vzorce
    nebo
    znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -SH, -SO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -30.,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -OF-,, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —MC-, -NH.,, -NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-SO^NH^, -SO_,NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -SO^N-Calkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)?, R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru nebo jodu,
    -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    319
    R-. a Rg společně tvoří methylendioxyskuoinu nebo ethylen dioxyskup inu,
    Rg znamená skupinu
    0 I» - CAr kde Ar znamená ně ____/f X znamená 0, S kterou ze skupin R. í * i ‘ /Λλ v I-- 1 R. / R- 1 \\ 4 Λ ,z , T-NHZCR.. . \ > 'v Γ 0 , -NCH, nebo -NH, O
    R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, některá ze skupin
    320
    -(CHg)^-C)H nebo -(CH^)^-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), kde q znamená 1, 2 nebo 3,
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku něco —32-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ,
    R- a R_ znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebe atom halogenu, znamena o a) některou ze skupin
    - 321 ····
    -NS09-(alkyl o
    3 až 3 atomech uhlíku),
    -NSO2~(alkenyl o
    I i
    R
    3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH-C-(alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH—3-0-( alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH—3-( alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklcpentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a skup in
    322
    -(CH^)2~0-(aiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku) nebe skupinu -CH2CH20H, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, CH, nebo -C H 0 3 2‘ 5 ’
    b) skupinu vzorce
    -X - Rlo , kde
    R.0 znamená alkyl nebe alkenyl vždy o 3 až 3 atomeer uhlíku, -ÍCH,) -(cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, MCH,,
    323 (2=0 nebo chemickou vazbu,
    Rq a R7 mají svrchu uvedený význam, c) skupinu obecného vzorce %
    - N - COJ znamená , alkyl nebo alkenyl s přímým nebe rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku. -O-alkyl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, teerahydrofurar. nebo tetrahydrothiofen, některou ze s kup in
    nebo skupinu , kde K* znamená atom halogenu, OH, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    324 /On — N x E \ /
    G=F
    D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, příoemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, —30-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC , alkvl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —33,-(alkvl o 1 až w y -
    3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R,^ nají svrchu uvedený význam, skupinu obecného vzorce
    C il
    O-C-alkyl o 1 až 3 -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku atomech uhlíku
    - ~ N' , -NHíCH,). — CON
    X 3 7
    - NHCH,)α- n , _ q_
    325 kde znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskup inu a
    R, má svrchu uvedený význam, o
    Ar znamená některou ze skupin
    r a R- nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o _ 3 9 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 az 3 atomecn uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CFg, -CN, -OH, -3CFq, -OCF_, atom halogenu, N02 aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 az 3 atomecn uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -N( R. ) (CH_ ) -N-( R. ) ? , o 2 q 0 2
    W znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlixu, NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSOg-Calkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R znamená některou ze skupin
    326
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    65. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzo rce
    kde
    327
    R. znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -SH, -SO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -30,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CF-, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —NO,, —ΜΗ?, -NHOO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), —>!- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> -SO^NH-, -SO-NE-alkyl o 1 az 3 atome uhlíku nebe -30ρΝ-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),,
    R, znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru nebo jodu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R. a R, společně tvoří methylendioxyskupinu něco ethylendloxyskupinu,
    R, znamená skupinu
    0 I» - CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    328
    R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, některá ze skupin
    -(CHn) -OH nebo -(CH_) -O-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlí 2 q 2 q q znamená 1 nebo 2,
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhl něco -C3-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R- a znamenají atom vodíku, alkvl nebo alkoxvskuoir o 1 až 3 atomech uhlíku nebe atom halogenu,
    R- znamená o a) některou ze skupin ku) , íku
    U vž
    -NCOArl -NCON-Ar' -NCOíCH-) -cykloalkyl,
    329
    - NSO?-(alkyl o 3 až 8 atomecn uhlixu) ,
    - 'JSO„-( alkenyl o 3 až 3 atomech ur.iixu) , 2 i
    o
    - MH—0-0-( alkyl o 3 až 3 atomecn ur.i-.<u) ,
    - NH-0-( alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    - NH—0-0-( alkenyl o 3 až 3 atomecn uhlixu),
    - NH-C-Íalkenyl o 3 až 3 atomech uhli.<u) , ořicemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mi přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    330
    R znamená atom vodíku, me a skupin R. / 3 -(Gi.)q-N R. -CH.X-N ) ’ - 'CH.. ) „ — 3-( alkvl o 1 až 3 ^4 cínu -CH.CH.OH, • £ s* q znamená celé číslo 1, 2 R.„ znamená atom vodíku, CH b) skupinu vzorce -X - kde R.znamená alkvl nebo alk _ j uhlíku, -(CH.. )„-( tyklo 4 uhlíku), některou ze s R- rř\ R_ :thyl, ethyl, některou ze — (G-l)c— , - (C-Gq- atomech uhlíku) nebe sku- nebc 3 , _ nebo -C,H_, R,r , enyl vždy z 3 až 3 atzmec alkyl o 3 až 6 atomech kup in Λ- /' / \ —Ύ *
    331
    znamená celé číslo 0 až
    X znamená 0, S, NH, NCH_, nebo chemickou vazbu,
    R_ a R„ aaú svrchu uvedenv význam, o / J
    c) skupinu obecného vzorce znamená , alkyl něco alkenyl s přímým něco rozvětveným řetězcem vždy o 3 az 3 atomech uhi-.<u, -Q-alkyl nebo -0-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, teora'nydrofuran nebo tetrahydrochuofen, některou ze skup in
    332
    nebo skupinu , kde K znarnena atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocykliokou skupinu vtoroe
    kde
    D, Z, ΐ a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, priíemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, —30-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -30,-( alkyl c 1 az 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R a R. mají svrchu uvedený význam, 8. □
    i) skupinu obecného vzorce
    333
    - N- CCG-lAf 7 0 II Ό-C-alkyl o 1 až 3 -S-alk- atomech uhlíku ator „Ί /A - N“íC--„)„- ,\( _p - <4 ' · R. kde r~ znamená atom halogenu, alkyi o i uhlíku, —3-alkyl o i. az 3 a-omec. hydroxy skup inu a R má svrchu uvedený význam, 0 Ar' znamená některou ze skupin R, Is - -O _ \^=A \ / R, W’ R. /1 o 1 až 3 neon uhlíku - CON z-R -(G-7.-Nx až 3 atomecn uhlíku nebe i 3
    334
    R a R nezávisle znamenají atom voaiku, alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -OF.,, -CN, -OH, -SCF3, -OCF,, atom halogenu, NO? aminoskuoinu nebo NH-alkyi o i až 3 agónie-.. uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku;,, nebe skupinu -N( R.Q) (CH,) R.Q) 2 >
    W' znamená 0, 3, NH, N-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2-(a±.<yt o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R„_ znamena některou ze skupil
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    335
    56. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzorce
    kde
    R. znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -5H, -30-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -3C,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CF,, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -MC-, —NH, , -MHC3-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -N-·alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-SC,NH,, -S0,.Tr'-alkyl o 1 az 3 atomec uhlíku nebo -30,N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),,
    R, znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru nebe jodu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R. a Rg společné tvoři methylendioxyskupinu nečo etnylendicxyskup inu,
    R^ znamená skupinu
    0 tt - CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    336
    R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    337 nebo -(CH2)^-0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), kde q znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku něco —30-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R_ a R_ znamenají atom vodíku. alkvL nebo alkcxvskuoí~u vo 1 až 3 atomech uhlíku něco atom halogenu, znamená O a) některou ze skupin
    338
    -NSO2-(alkyl o až 8 atomech uhlíku),
    -NSO2~(alkenyl
    3 až
    8 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkyl
    3 až omech uhlíku), až 8 atomech uh alkenyl o 3 až 8 atome alkenyl o
    3 až 8 přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou míz přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze skupin
    339
    -(CH?)^-0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH^CH^OH, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R, znamená atom vodíku, CH-, nebo -C_H_, o 3 2 5
    b) skupinu vzorce
    -T _ p 10 ’ kde
    R. , znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, -(CH-) -(cvkloalkvl o 3 až 6 atomech z p uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCR-,
    340 (2=0 nebo chemickou vazbu,
    Βς a R? mají svrchu uvedený význam, c) skupinu obecného vzorce znamena R„, alkyl nebo alkenyl s přímým nebe rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, teorahydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze skup in
    nebo skupinu , kde K znamená atom halogenu, OH, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    341
    -N Ξ \ /
    G=F kde
    D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 acomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -33,-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R a R. mají svrchu uvedený vvznam, a o J
    d) skupinu obecného vzorce
    R
    T
    - N- CCCHAr i
    I
    R.
    O-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    -S-alkyl o 1. až 3 atomech uhlíku
    -NHíCH^ -CCN /A
    - NH(Ch,)a- n
    - 342 kde r znamena uhl íku, ’ t>.ři o i až 3 atomec.n atom halogenu, axk/L o - a
    - v a^^nifí^h uhlíku _.^aiwl o i az O a^ome-ri hydroxyskupinu a
    R má svrchu uvedený význam, 1 'o
    Ar' znamená některou ze skup
    R a Ra nezávisle znamenaj až 3 atomech unlixu, ouhlíku, S-alkyi o χ - _CN, -OH, -SCF3, -OCF3, atom aminoskupinu nebo NH-alkyl o atom vodíku, alky- o kvl o 1 až 3 atcmecn atomech uhlíku, uhlíku nebo nebo skupinu
    -N-(alkyl o 1 až halogenu, NO 1 až 3 atome ? atomech ur
    -N(R.0)(CH2)q-M-(%)
    Ό 2’
    2’
    W' znamená 0,5, NH, N-alkyi o NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech 0 1 až 3 atomech uhlíku),
    1 až 3 atomech uhlíku, uhlíku), NSC2-(alkyl „mamá nektarou ze skupin p znamena net.*-25
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    67. Trlcyklloké dlazeplnové deriváty podle nároku 1.
    vzorce
    R / 3
    nebo
    kde
    344
    R-, znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH,. -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -SH, -30-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -30?-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-Íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CF., alkyl o 1 až 3 atomech 'uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —NO.,, -NH., —NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), —N-íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) „, -SO/íH.., -SO?NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -30^^-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)
    R„ znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru nečo jodu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R. a Ξ, společně ~vcří me~hylendioxyskupinu něco ethylend i c xy skupí nu,
    R. znamená skupinu
    Π
    - CA.
    kde Ar znamená některou ze skupin
    345 ávisle volí z atomu V r''' vodíku nebo halogenu, alkyloveho zbytku o 1 až 3 atomech uhlíku, r R.. — (COq-N R 3 -(CH?) -OH nebo -(CH2)q-0-(alxy- — Q q znamená 1, 2 nebo 3, p znamená atom vodixu, 4 . , X P nebo -00-(alxv_ o - a~ □ _ a R_ znamenají atom vodixa, o 1 až 3 atomech uhlíku r znamená ó lebo ze skupin - (COq— ' — (Q--',q- __p L o 1 až 3 atomech uhlíku), yl o 1 až 3 atomech uhlíku atomech uhlixu) , alkvl nebe alkoxyskup inu nebe atom halogenu,
    3^6
    a) některou ze skupin
    -NSO,-(alkyl o (
    R a
    -NSO2-(alkenyl !
    i až 3 atomech, uhlíku) ,
    3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    -NE-C-(alkyl c 3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkenyl o až 3 atomech uhlíku),
    IJ
    -NH-C-(alkenyl o až
    3 atomech uhlíku),
    347 přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mi— -/-'/’z' oa^ kvl znainet^ přímý nebo rozvětveny re^ezec, c/.<_^a--M , tt i - a atTnp,'ii uh1 i ku , cyklohexenyl cykloalkyl o o az o atome-u un-j nebo cyklcpentenyl, i—,'·., některou zs
    R znamena at a skupin - (C<:< - C?: -(CH2)2-O-(al p inu -CrACrAS q znamená cel R.~ znamená at b) skupinu v: kde R-_o známena í uhlíku, uhlíku), Cm V0G1XU, ineuiyi, ’ . -«c-hX-'O X .._θ . -(C-^-nQo kvl ο 1 až 3 atomech uhlíku) neoo sxu é číslo 1, 2 nebo 3, :cm vodíku, CH- neoo -X - Xq > ilkyl nebo alkenyl vždy o 3 az 3 atome -(CH^) -(cykioalkyi c 3 až ó atomecn některou ze skupin R. X --Á -X R. A
    348
    znamená celé číslo G až 3,
    X znamená 0, S, NH, MCH-,
    nebo chemickou vazbu,
    c) skupinu obecného vzorce “b !
    I kde znamená ?. , alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 az 8 atomech uhlx.x-, -0-alkyl nebo -0-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomecn uhiixu, >e..ahydročurán nebo tetrahydrothiofen, některou ze s kup i n
    349
    nebo skupinu -ΌΗ- — K , kce X znamena a^om haj.cgenu, OH, zezrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyxlickou skupinu vzorce
    kde
    0, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, prztemz atomy uhlíku jsou popřípadě substituovaný suss. e..-/ ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 az 4 =..-me uhlíku, -00-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO^-k a±ky_ - 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R a R mají svrchu uvedený význam, a o
    d) skupinu obecného vzorce
    350 atomech, uhlíku - 3- (CHl - N· _ nhG a — NHíC.m.) a- t\j S kde R~ znamená atom halogenu, alkyl uhlíku, -O-alkyl o 1 az 3 ato hydroxyskup inu a R. má svrchu uvedený význam, ' 0 Ar* znamená některou ze skupin R3 -7 K- |3 ÍL \^x R- W’ R. atomecn uhilku R <). -CON /R.. o x 8z j cizoniecr. meciz uhlíku neóc R_ ____ /^=Z ~X>s, li 1 - '< :s iN
    351 R3 a R_
    Ο nezávisle znamenají atom vodíku, atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 3 alkyl o
    5. - 0 ΓΠ β Ο Γ.
    uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C3 -CN, -OH, -SCF„, -OCF,, atom halogenu, NO? aminoskupinu nebo MH-alkyl o i az c a-o^ec.. uhlíku nebo -M-(alkvi o 1 až c atomech un__.<
    nebo skupinu -N(R.o) (OH?)q-N-( R.Q) 2 ,
    W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSCu-íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), znamená některou ze skupin
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    352
    68. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzorce
    nebo
    kde A-B znamená skupinu
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -3-alkyi o 1 az u a-omecn uhlíku, -3H, -30 — alkyl o i až 3 atomech uhlíku, -ouq-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-Íalkyl o 1 az z atomech uhlíku) , -OF,, alkyl o 1 až 3 atomecn uhi-.-cu, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NO.,, -NHp , -NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -M-(aikyi o z az z atomech uhlíku)^, -SO?NH,, -SO^NH-alxyl o 1 az 3 a.omech uhlíku nebe -3O2N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku;2>
    R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru nebo jceu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo R1 a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylen dioxyskup inu,
    R^ znamená skupinu tl
    - CAr
    353 kde Ar znamená některou ze skupin
    R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo některá ze skupin
    -(CH_) -OH nebo -(CH_) -O-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), 2 q 2 q q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    354 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R_ a R„ znamenají atom vodíku, alkyl nebe alkoxysxupinu vzoy t) / o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
    R„ o znamená
    a) některou ze skupin
    355
    -NSO2“(alkyl o
    3 až 8 atomech uhlíku),
    -NS02-(alkenyl
    I I o 3 až 8 atomech uhlíku), _NH-Č-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-C~(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a skup in
    R.
    / 0
    -(C4,)q-N\
    R.
    a
    - (CHýq-N
    356
    -(CHg)2-O-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R, znamená atom vodíku, CH nebo -C-H-, o 3 < a
    b) skupinu vzorce
    -X - R10 , kde
    R znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomec uhlíku, -(CH,)-(cykloalky1 o 3 až 6 atomech uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCH0,
    357 nebo chemickou vazbu,
    Rr a R„ mají svrchu uvedený význam, 5 7
    c) skupinu obecného vzorce
    COJ kde
    J znamená R , alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozSL větveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze skupin
    nebo skupinu -CH^-K , kde K znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    358 — N E \ /
    G=F kde
    D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -30-,-( alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    Ra a R,q mají svrchu uvedený význam,
    d) skupinu obecného vzorce
    -O-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    , -NHíCH,)^ -CON
    - NHCH,) - n .R.
    - O- (CH.).R.
    - 359 kde r znamená c
    uhlíku, atom halogenu, -O-alkyl o 1 až alkyl o 1 až 3 atomech
    3 atomech uhlíku čeho hydroxyskupinu a
    R má svrchu uvedený význam,
    Id Ar' znamená některou ze skupin
    RS alkyl o 1 atomech a Rq nezávisle znamenají atom vohíku až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o
    Uhlíku, s-alkyl o 1 až 3 atomech -nli.
    -SCF -OCF,, atom halogenu. 2
    -CN, OH, 3 3 o atomech aminoskupinu nebo NH a° y atomech uhlíku) uhlíku nebo -N-(alkyl nebo skupinu -N(R^) (¾) q
    2’ «· znamená 0, S, NH, N-alkyl o NCO-Íalkyl o 1 až 3 atomech o 1 až 3 atomech uhlíku), R znamená některou ze skupin 25 ' b z
    1 až 3 atomech uhlíku, uhlíku), NSO2-<alkyl
    360 / — X γ_// α C ---- 1 á a farmaceuticky prij 5X2)' O-©) < X---' N --- ___ R? ~=Η:Χ /) ’ “ ž“’= x-----' N ateiné soli těchto sloučenin.
    69. Tricyklické vzorce kde γ znamená ~(^^2^n A-B znamená skupinu diazepinové deriváty podle nároku 1, R, A & 'Q ζχ' a-s^A kde n = 0 nebo 1,
    361
    nebo kde m znamená celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v případe, ze . -,.ame..á a n = 2, může m rovněž znamenat 3 a v případě, Y znamená -(CH.,)^ a n = 2, má m význam, odlišný oa 2, znamená atom vodíku, atom halogenu, -o z.mer.c. uh-om, bromu, fluoru nebo jodu, OH, --3 uhlíku, -SH. -SG-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -50,_alkvl o 1 az 3 atomecn uhixxu, v——xy- $ —
    H, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku. C-alky. o atomech uhlíku nebo
    R. a FL· soolečně tvoří methylendioxyskupmu neoo em.y_enl 2 d i o xy s kup i nu, r„ znamená skupinu i
    G
    H
    - CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    362
    363
    Η
    -ΜΗ—3alkyl až 3 atomech uhlíku) ,
    -NH-C —3- (alkeny_ o
    3 atomech uhlixu),
    -NH—3-( alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku) ,
    Levé zbytky mohou mít šzec , cykloalkyl znamena ch uhlíku, cyklchexenyt přičemž alkylově a alkeny přímý nebe rozvětvený --cykloalkyl o 3 až 6 atome nebo cyklopentenyl,
    364
    R znamená atom vodíku, me.; * a skupin R. / 3 R. a - CH„),-0-(alkyi o 1 až 3 a pinu -ΟΗ,ΟΗ,ΌΗ, ~ znamená celé Číslo 1. 2 n ~ znamená atom vodíku, C?., b b) skupinu vzorce -7. - kde znamená alkyl nebo alk= _ j uhlíku, -(CH«)0-\oyk-Oé uhlíku), některou ze si· R. / ♦ •;C-; -yjj/ i7 g X * · i; o O g Φ m ” ' <°Ί r' *v’ - ' Z. CJ n . > ,:|l 1 < J i i :.r - ř z k q ,r £ v.' . 1 <, ' ” U. í; <·, o · z , i’ j 1 e o v o >· U O .O C ;· >· η «· Γ-? , |J φ t« * J rj
    365 /¾ -¾ /¾ p znamená celé číslo 3 X znamená 0, 3, NH, NCR \=o R_ a R_ mají svrchu uve 0 > o) skupinu obecného vzo - N - '/ R O J znamená R,, alkyl ne větveným řetězcem v: —0-alkyl nebo —3-ali ným řetězcem vždy o hydro furan nebo tet: skup in R, R/ : R. / - • “O 0 až 3 , ? f nebo chemickou vazbu, der.ý význam. jbc alker.yl s přímým nebo rc :dy o 3 až c atomech uhlíku, cenyl s přímým nebo rozvetve 3 až 3 atomech uhlíku, tetr rahydrothicfen, některou ze
    366
    nebo skupinu -CH^-K , kde K znamena atom ha_cgenu, OH teorahydrofuran, tetrahydrochiefí' neoc heteroc’-'x_icxou skupinu vzorce
    3, Ξ, F a G znamenají acom uhlíku r.eco ausiku, pricemz atomy uhlíku jsou popřípadě substituovaný subs.cen./ ze skupiny acom halogenu, alkoxyskupma o 1 az z a.omecn uhlíku, —00-(alkyl o 1 až 3 acomecn un_ixu) , c,-.u, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -33,-( alky, o - at 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a s v r o hu uvede ný výz n am,
    d) skupinu obecného vzorce
    367
    -C-C· alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku R. ní XR n - NHCH,)N kde R znamená atom halogen c uhlíku, -0-alkyi o - hydroxyskupinu a R, má svrchu uvedený vy 0 Ar' znamená některou ze R, f3 \ v Γ \k=A \ R_ -S-alkyL o 1 až 3 atomech uhlíku , -NHCH.;. -CON s /ř /R -O-C-U-Nx u, alkyl c 1 až 3 atomecr. až 3 atomech uhlíku necc znsin T skupin 1 1 ' /^ , 1w // w
    368
    a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o až 3 atomech uhlíku, C-alkyl c 1 at 3 atomec.. uhlíku. S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -,· crp· -OC atom halogenu, NC^ >· /r., ~-u i Ί > 2 anvnoskuoinu něco NE-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlík-.r nebo skupinu -N( ) (Cr.^) Q-N-2 >
    ·' G ’ NH N-alkvi o 1 až 3 atomecn uhlíku fj znamená. o, -, ur-> , ·, ur 'ku) , NSO,-(al.<yi
    NC0-(a_.<yi o i a- - p--me-s -* - p o 1 až 3 atomech uhl.xu),
    R„e znamená některou zz skupin
    369 a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    70. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzorce
    kde Y znamená 0, S, NH nebo N—alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    370
    371
    u
    -ME-C-0-( alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    -MH-C-(alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zoytxy mohou m_přímý nebo rozvětvený řecézec , cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexeny1 nebo cyklopentenyl,
    R znamená acom vodíku, methyl, ethyl, některou ze skupin
    372
    -(CH.),,-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo pinu’-CH.CH.OH, o znamená celé číslo 1, 2 něco 3,
    R. znamená atom vodíku, OH. nebo -C.H_, O 4 4 3
    b) skupinu vzorce kde . znamená alkyl něco alkenyl vždy : 3 až 3 a uhlíku, -(OH.;_-(cykloalky1 o 3 až 6 acome uhlíku), .některou ze skupin
    373 p znamená celá číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, MH, NCH-., ^=0 nebo chemickou vazbu,
    R a R_ mají svrchu uvedenv význam, c) skupinu obecného vzorce
    R. o
    - N - 003 znamená R , alkvl nebe alkenyl s přímým nebo rez větvenvm řetězcem vzcy o o az z a-omecn u. — .
    -3-alkvl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rezvětve-
    skup zn
    374 nebo skupinu -Cí^-K , kde K znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydroChiofen nebo heterocyx-icxou skupinu vzorce
    Vy \ /
    G=?
    D, E, F a C- znamenají atom uhlíku něco ausixu, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány suos^-.-en^y ze skupiny atom halogenu, alkoxysxupma o i as c =..ome uhlíku, -CO-1, alky, o 1 as c atomecn unxí.-cu/ , ύ·—, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -30,-( ai:<y_ o _ az 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a a R.„ mají svrchu uvedený význam.
    O
    II
    -O-C-alkyl o 1 až 3 aoomech uhlíku aoome
    -NHCHj. - CON
    A
    375 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech G uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu a
    R má svrchu uvedený význam, b
    Ar' znamená některou ze skupin
    R a Rq nezávisle znamenají atom voolku, ax.<yl o 3 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CF, , -CN, -OH, -SOF,,, -OCF3, atom halogenu, N02 aminoskupinu nebe MH-alkyl o 1 až 3 atomech , ., . v ! -1 'zvi ί 1 až 3 atomech uhlíku; ~ , uhlíku neoo -M-\ aiK/1 ° χ nebo skupinu -M( R.Q) (CH2) q-N-( % ‘ 2 ’
    W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhnku NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2~(alxy1 o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R2g znamená některou ze skupin
    376
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    71. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzorce
    kde Y znamená 0, S, NH nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    A-B znamená skupinu
    A-B is — CH:— N nebo N CH;
    R. R3
    377
    R, i znamená atom vodíku, atom halogenu, to známem bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkv. o _ az uhlíku, -5H, -30-alkyl c 1 az 3 atomecn uhi-.-v -alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, -00-( alkyl o atomech uhlíku), -CFq, alkyl o 1 az o atomecn
    O
    kde Ar znamená některou ze SKupzr.
    378
    Rd znamená atom vodíku, alk nebo —CO—(alkyl o 1 až 2 R_ a R_ znamenají atom vodíku, o 1 až 3 atomech uhlíku R„ znamená 0 a; některou ze skupin -N'CnA-· -NCON-Ar, -NCO(C Γ U i -NCOCH-Ar', ..\í-SCL —( ' 1 1 ’ v_ L 1 \ R_ Ί Γ H k‘ - 1 __xX-R. =T .0 1 5 vl o 1 až 3 atomech uhlíku atomech uhlíku', , alkyl nebo alkoxyskupinu vždy nebo atom halogenu, ) -cykloalkyl, “A n r_ >3. _y -A í i - - w i ' R i K- _ R- _ “V - R_ ~:
    379
    -NSO2-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NSO2~(alkenyl o i
    I I R
    3 až 8 atomech uhlíku), alkyl o
    Q π alkyl o 3 až 8
    3 až 3 atomech uhlíku) at o me c h uh1í ku) ,
    -NH—3-0-( alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH-0-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mít přímý nebe rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a skupin
    -(G-Od-N
    380
    -(CH?)2~0~(alkyl o 1 až plnu -CH2CH2OK, g znamená celé číslo 1, atomech uhlíku) nebo
    2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, C?' nebo o 3
    b) skupinu vzorce
    -x - rlo , kde
    R. , znamená alkyl nebe alkenyl vždy o 3 až 3 a uhlíku, -(CH-) -(cvkloalkvl o 2 až 6 atome z p uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3
    X znamená O, S, NH, NCH-,
    381 ¢3= 0 nebo chemickou vazbu,
    R5 a R7 mají svrchu uvedeny význam,
    c) skupinu obecného vzorce znamená R , alkvl nebe alkenyl s přímým nebe rozvětveným řetězcem vzcv o 3 az o atomech unlx.xu, -O-alkyl nebo -0-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 az 3 atomecn unuku, ^e-ra— hydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze skup ín
    nebo skupinu -CH2-K' , kde K' znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyst tekou skupinu vzorce
    382 /Οχ
    -Ν ΧΞ \ /
    G=F kde
    D, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomecř uhlíku, -CO-·) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku'·, CHC, alkvl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -00,-(aikvl z 1 až - x·
    3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R„ a mají svrchu uvedený význam, d/ skupinu ccecného vzorce
    - N-CCCHA- , !
    R.
    O
    -O-C-alkvl o 1 až 3 -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku atomech uhlíku
    383 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o x až 3 a-omec o uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nec hydroxyskupinu a
    R, má svrchu uvedený význam,
    Ar' znamená některou ze skupin
    3 a R nezávisle znamenají atom vodíku, a_.<yi o _ '3'9 .
    až 3 atomech uhlíku, C-aikyl o _ az a-ome-.. uhlíku, S—alkyl o 1 až 3 atomech uhlíxu,
    -CN, -OH, -SCFg, -OCF,, atom halogenu, NC2 aminoskupinu neoc MH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -M-(alkyl o 1 až 3 atomech unlix-/^’ ne’oo skupinu -N( R. ) (CH2) Q-N-( R-c) 2 ,
    W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSC2-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R2g znamená některou ze skupin
    385
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena cmeru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o i az u atomech uhlíku, -5H, -SC-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -SC,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 az c atomech uhlíku) , -OF,, alkyl o 1 az o atomech un__ku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NO,, --nr.,, — -(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -M-(a_ky. o - az c atomech uhlíku),, -50,NH,, -SO?NH-alky- o _ az u a^ome uhlíku nebo -50, N-( alkyl o 1 az 3 atomecn unu
    R, znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru nebe jocu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku nebe
    R. a R, soolečně tvoří metnylendíoxyskucinu nebo etny.en'.amer.a
    Ar znamená některou skup in
    386
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R_ a R„ znamenají atom vodíku, alkyl nebe alkexyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
    R_ znamená o
    a) některou ze skupin
    387
    -NSOg-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NSOg-(alkeny! o 3 až 8 atomech uhlíku),
    I i o
    II , .
    -NH-C-O-(alkyl o 3 az 8 atomech uhnxu),
    O
    II
    -NH—C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    O
    -NH-C-O-(. alkenyl o 3 az 8 atomecn uniixu) ,
    O
    II
    -NH-C-(alkeny1 o 3 až 8 atomech uhlíku), přičemž alkylevé a alkenylove přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uh nebo cyklopenteny1, R znamená atom vodíku, methyl a skup in R / 0 — (CH.)q- M < — (Cl· a — (CH. 'q - N zbytky mohou mít cykloalkyl znamená líku, cyklohexenyl , ethyl, některou ze í,)d --- ’ ‘ \______/ (CH,)q- Nf^/°
    388
    -(CH?) 2~0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH.CH^OH, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, CH. nebo -C.H-, o 3 4 o
    b) skupinu vzorce
    -á - R1q , kde
    R,. znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 3 atomec uhlíku, -(CH.) -(cvkloalkvl o 3 až 6 atomech
    4 p uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCH.,
    389 ζ-= q nebo chemickou vazbu,
    R a R7 mají svrchu uvedený význam,
    c) skupinu cbecného vzorce
    R.
    o i
    M znamená R_. alkyl nebe alkenyl s přímým nebe roz větveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl nebo -O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 aoomech uhlíku, tetra hydrofuran nebo tetrahydrothio fen, některou ze skup in
    nebo skupinu , kde x’ znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    390 — N E \ /
    G=F kde
    D, F, F a C- znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substizuenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atome uhlíku, -C0-( alkyl o 1 až 3 atomech -uhlíku) . CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0?-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R„ a R.n mají svrchu uvedený význam.
    i) s kup i nu obec něho
    O
    -O-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    R
    -S-CH.L — ' π
    .R.
    -NHíCHj. -CCN /A
    - NHCr-Ja- txj
    391 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomecn c uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku něco hydroxyskupinu a
    R, má svrchu uvedený význam, o
    Ar znamená některou ze skupin
    Rg a Rg nezávisle znamenají atom vodíku, alkyi o až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 az 3 atomecn uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomecn ur._í.<u, -CM, -OH, -SCFg, -OCF,, atom halogenu, NO2 amincskupinu nebo MH-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku nebo -M-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> nebo skupinu -M( R.Q) (CH2)a~N-( R.Q) 2 ,
    W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlixu, NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), ^25 znamená některou ze skup in
    392
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    73. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 72, v nichž A-B znamená skupinu
    N— CH,— ;
    ll znamená skupinu o kde Ar znamená některou ze skupin
    384
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    72. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, vzorce kde Y
    A-B
    A-B znamená 0, S, NH nebo N-alkyl
    1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu
    CH, N nebo
    N— CH,—
    Ε393
    a Y, Ra, R^, Rc, R^, R^» R3» R4» rs» Rg’ R7 ’ Rg ’ Rg’ R1O’ Rg5 mají význam, uvedený v nároku 72.
    74. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 72, v nichž A-B znamená skupinu
    N- CH,- ;
    Y znamená atom kyslíku a Ra’ R'o ’ Rc’ Rlř R2 ’ R3 ’ R4 ’ R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 majl význam uvedený v nároku 72.
    75. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 72, v nichž A-B znamená skupinu
    N— CH,*3 R3 znamená skupinu
    - CAr
    394 kde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená atom kyslíku a
    R , R, , R a b c
    R-, , Ro , Rq, Rz , Rc , R-.
    1 2 3 4 5 o R7 ’ R8, Rg, R1q, R25 mají význam uvedený v nároku 72.
    76. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 72, v nichž A-B znamená skupinu
    N- CH-- ;
    R.
    Y znamená skupinu NH, a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam uvedený v nároku 72.
    77. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku
    72, v nichž A-B znamená skupinu
    Rg znamená skupinu
    395 kde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená skupinu NH a Ra’ Rb ’ Rc ’ Rl’ R2 ’ R3 ’ R4’ R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 ’ R10 mají význam, uvedený v nároku 72.
    78. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I
    kde
    Y znamená skupinu (CH,--- C, 3. NH, MCOCH,, N-a_.<y- z
    1 až 3 atomech uhlíku. CH-(alkyl c 1 až 3 atomecn un_i ku), alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHNn,,
    CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)^, CHO-(alky z o _ až 3 atomech uhlíku), CHS-(alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku), kde n je celé číslo C až 2,
    A-3 znamená skupinu nebo
    J
    396 kde m znamená celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v případě,, že Y znamená -(CH,)^a n = 2, může m rovněž znamenat 3 a v případě, že Y znamená -(CH_) a n = 2, má m význam, odlišný od 2, 2 n
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku, -SH, -SC-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -oC9-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o _ az x atomech uhlíku) , -CFq, alkyl o 1 až 3 atomecn uhnsu, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —-NH.,, -NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-,, -5O-,NH-alkyl o 1 az 3 atomech
    X — — — uhlíku nebe -SC^N-(alkvl z 1 az 3 atomech uh_i:<u;-,, X —
    R„ znamená atom vodíku, chloru, bromu, fluoru neoc jcau, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R, a R_ společně tvoří methvlendioxyskuoinu nebo ethylen1 i d i o xy s kup inu,
    R_, znamená skupinu
    If
    - CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    397
    Rd znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,,
    R_ a R- znamenají atom vodíku, alkyl nebe alkoxyskucinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku něco atom halogenu.
    Λ/. ΖΩ8.ΓΠΘΠ8.
    O
    a.) někzercu ze skupí.-'.
    398
    -NSO2~(alkyl o
    3 až 8 atomech uhlíku),
    -NSO2-(alkenyl o ί i R
    3 až 8 atomech uhlíku),
    II alkyl o
    3 až 3 atomech uhlíku), . , z , X
    -MH—3-(alkyl c 3 az 3 atomecn uruucu ,
    0 alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku),
    -NH-C-(alkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku), přičemž alkylové a alkenyiové zoytky mohou mí. přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopenteny1,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a skup in
    399
    -(CH,)g-O-(alkvl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH^CH^OH, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R. znamená atom vodíku, nebo -C H_ , o o 2 o
    b) skupinu vzorce
    R,^ znamená alkyl nebe alkenyl vždy z 3 až 3 a~z: uhlíku, -(CI-RU-ícyklzalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo C až 3
    X znamená 0, S, NH, NCH_,
    400
    0 nebo chemickou vazbu,
    R_ a R_ mají svrchu uvedený význam, 5 7 ) skupinu obecného vzorce znamená R„, alkyl nebo alkenyl s přímým neoc rez větveným řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhiixu, -0-alkvl něco -0-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 3 atemeen uniiKU, tetra hvdrofuran nebo tetrahycrothiosen, něKterou ze s kup i n
    nebo skupinu -CH2-K* , kde K' znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    401 ZDX — Ν ΧΕ \ / kde
    D, Ξ, F a C- znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -OO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.., CH3, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebe -00,-( alkyl z 1 az 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R a R, mají svrchu uvedený vvznar., a o J
    d) skupinu obecného vzorce
    O
    -Ο-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    -S-íCHA-^/ ° xr, n /A
    - NH(CH,)a- n
    -Ξ-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku xxR.
    O
    NHíCH.;. — CON
    Λ
    402 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 auomecn uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku něco hydroxyskup inu a
    R má svrchu uvedený význam, b
    Ar” znamená některou ze skupin
    R a ?.Q nezávisle znamenají atom vodixu, alxyi o až 3 atomech uhlíku, C-alkyl o - az 3 atomecn uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -Cr,, -CN, -OH, -SCFg, -OCFg, atom halogenu, N02 aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 až 3 atomecn uhlíku nebo -M-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),, nebo skupinu -M( R-o ) (CH2) q-N-( R.Q) 2 , znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2-(a,kyx o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R znamená některou ze skupin
    403
    a skupina
    znamená 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, formylovým zbytkem, skupinou vzorce
    -(CH2)q
    404 atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory těchto sloučenin.
    79. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce R' Μ A-B R, kde Y znamená skupinu (CH,)_, i 1 až 3 atomech uhlíku, Tiku), CHNH-(alkyl o 1 až CHN(alkyl c 1 až 3 abomec až 3 atomech uhlíku), CHS uhlíku), kde n je celé č A-B znamená skupinu — (6¾) -N ), 2. ΪΊΗ, i'>CCCHO, N-aixy. o t-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlí- atomech uhlíku), CHNH,. d :h uhlíku),, CHC-(alkvl o 1 alkyl o 1 až 3 atomech íslo 0 až 2, N-íCrú,). “
    R.
    nebo
    R_
    405
    kde Ar znamená některou oe sku;
    I
    406
    F7 znamená atom vodíku, alkyl· o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —CO — (h_xyL o 1 hz j suornsc.. f
    R a R„ znamenají atom vodíku, alkyl nebe alkoxyskupmu vízy 5 / o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
    R_ znamená o
    a) některou ze skupin
    407
    -KSO2-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku), Ra
    -NSO2-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku).
    Ra 0 - Ί z, < iwi n 5 až 3 atomech unii-xu) , -NH-C-O-(alkyl o - a0 alkyl o 3 omech uhlixu), iKu; ,
    -NH-C-(alkenyl o 3 omech uhlíku), přičemž alkylove a přímý nebo rozvě tvený lově zbytky mohou mi.
    ězec, cykloalkyl znamená cykloalkyl o až 6 atomech uhlíku cyklohexenyl nebo cyklopentenyl, .orhvi ethyl, některou ze r znamená atom voauu, a skup in
    408
    -(CH^)2~0-(alkyl o 1 až plnu -CHpCH^OH, q znamená celé Číslo 1, R, znamená atom vodíku, 0 b) skupinu vzorce kde R,„ znamená alkyl nebe uhlíku, -(CH.,) -(cy - P uhlíku), některou z ΓΊ -•CH.), — \\ I R -(CH -(CH -;g 3 atomech uhlíku) nebo sku- 2 nebo 3, CHg nebo -C?H_, X - R10 , alkenyl vždy o 3 až 8 atomec kloalkyl o 3 až δ atomech e skup in R. R: // Λ!) T R_ /R. J. N R. / : k-nO 5 R. / - -;)„ —P\\ znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCH0,
    409 c=0 nebo chemickou vazbu, R5 a R7 mají svrchu uvedený význam,
    c) skupinu obecného vzorce kde
    větveným řetězcem vzcy c -O-alkyl nebo -O-alkeny_ ným řetězcem vždy o 3 az lkenvi s přímým nebe rez3 až 3 atomech uhli.<u, s přímým nebo rozvetveS atomech uhlíku, tetra· thiefen, některou ze hydro furan nebo tetrahydro skup in
    nebo skupinu -CH2-K' , kde K' znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    410 ZD.
    —N E \ /
    G=F kde
    D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -00^-( alkyl o - az 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a
    R_ a R. mají svrchu uvedený význam,
    d) skuoinu obecného vzorce
    -O-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku ^R, “ N , -NH(COq-CON /A
    - NH(Crp)a- n
    X
    411 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 a-^me uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku ne hydroxyskupinu a
    R má svrchu uvedený význam, b
    Ar znamená některou ze skupin
    R a Rq nezávisle znamenají atom vodíxu, až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 az 3 a-ome-.. uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CFg, -ON, -OH, -SCFg, -OCFg, atom halogenu, M02 aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 az 3 a.omec.. uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, nebo skupinu -N(R^)3$)2>
    W znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSOj-íazk’/l í 1 až 3 atomech uhlíku), r znamená některou ze skupin 25
    412
    ®· farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    80. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku
    79, v nichž A-B znamená skupinu r<3 znamená skupinu
    O lí
    -CAr kde Ar znamená některou ze
    a Y, Ra, Rb, Rc, R], R?, R3, Rd, R5, Ró, R?, R8, R9, Rio, R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    413
    81. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku
    79, v nichž A-B znamená skupinu
    N— CH,R.
    Y znamená skupinu a Ra’ R’o’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ Ro’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    82. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu
    N— CH.— ;
    R.
    Y znamená atom kyslíku a Ra’ Rď Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    83. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu
    N— CK- ;
    Ř,
    Y znamená skupinu NH a
    414 Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5 ’ R6’ R7’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    84. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu
    N— CH,R.
    R znamená skupinu O o II
    -CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená skupinu -(CHg)-, Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    85. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu
    N- CH,- ; tm ll
    Rq znamená skupinu o
    -CAr
    415 kde Ar znamená některou ze skupin
    NHCOR,Y znamená atom kyslíku a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3 ’ R4 ’ R5 ’ R6 ’ R7’ R8 ’ R9 ’ mají význam, uvedený v nároku 79.
    86. Tricyklické diazepinové deriváty podle v nichž A-B znamená skupinu
    10’ R25 nároku 79,
    R3 znamená skupinu
    II
    -CAr kde Ar znamená některou
    ze skuoin R‘.
    —NHCOR__Rz
    Y znamená skupinu NH a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8 ’ R9 ’ mají význam, uvedený v nároku 79.
    n
    10’ 25
    416
    87. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I kde
    znamená skupinu (CH,)„, 0, S. :::-:. CCCH,, N-alkyl c
    1 až 3 atomech uhlíku. CH-Íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CrINH-Calkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHNH,, C-N(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku’,,, CHC-(alkyl c 1 az 3 atomech uhlíku), CHS-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), kde n je celé číslo 0 až 3, znamená
    nebe
    kde m znamená celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v příoadě, že Y znamená -(CH,) a n = 2, múze m rovněž znamenat 3 a v případě, že č znamená -(CH^) a n = 2, má m význam, odlišný cd 2,
    417
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -3-alkyl o 1 až u atomecn uhlíku, -3H, -SO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku. -30,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku) , -OF,, alkyl o 1 az u atomech uh±^.-xu, -C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NO,, -NH, , -NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -N-ίalkyl o i az c atomech uhlíku),, -30,NH,, -SO^NH-alky. o 1 az u a^úiecn uhlíku nebo -SO,N-(alkyl o i az u atomecn uhli.-s-.-,
    R znamená atom vodíku, chloru, bromu, tiuoru neoc .jodu, -CH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, O-alkyi o - az u atomech uhlíku nebo
    R a R„ společně tvoří methvler.dicxyskupinu nebo ethy.en12' dioxyskupinu,
    R, znamená skupinu
    I»
    - CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    418 —Υ^-.\Ήζα<. R- R, znamená atom vodíku, alkyl 4 nebo -CO-(alkyl o 1 až 3 a R_ a R. znamenají atom vodíku. al 5 / 0 o 1 až 3 atomech uhlíku t omech uhli ku), kyl nebo alkoxyskupinu v atomech uhlíku nebo a<.om halogenu
    R. znamena o a) některou ze s -NCOAr, -NCON-Ar R ί -NCOCn^A.r' , -,\f-CQ i : i IÁ 0 ·· p R i 1 L r_ -o t · kup in -\ÍCO(CH-1 -cykloalkyl, 1 n R - N-50-C-- -/ P W · .i V R_ S P I? oř r 11 Γ^\ ..XÍ.P _____! \ w 1 R/
    419
    -NSO2-(alkyl o
    R a
    3 až 8 atomech uhlíku),
    -NSO2-(alkenyl i
    I i
    R o 3 až 8 atomech uhlíku),
    II
    -NH-C—0-( alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku), tl
    -MH-C-Íalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    I»
    -NH—3-0-( alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku),
    -NH—0-( alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku), ořicemž alkylové a alkenylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, cykloalkyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a 7 skup in
    420
    -(CH^).,-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH2CH2OH, q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    R.Q znamená atom vodíku, CH^ nebo
    b) skupinu vzorce -á. R10 - kde
    R^q znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomec uhlíku, -(CH,) -(cvkloalkvl o 3 až 5 atomech z p uhlíku), některou ze skupin
    p znamená celé číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NOH.,,
    421
    C=0 nebo chemickou vazbu,
    R_ a R„ mají svrchu uvedený význam, 5 /
    c) skupinu obecného vzorce
    R, o i
    - N kde
    J znamená R , alkyl nebo alkenyl s přímým nebo ?zz'/ěčvsnvm rsiszcsni vzgv o g slz č GuOrnsciG ijnlik-».
    -O-alkyl nebo -0-alkenvl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 az 3 atomech uh j. í ku, t a .. a— hydrofuran nebo tetrahydrothiofen, nečtenou ze s kup i n
    nebo skupinu -CH2-K' , kde X' znamená atom halogenu, OH tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu vzorce
    422 ZD.
    — N E \ / G=F kde
    D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHC . alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -COp-íalkyl o í az 3 atomech uhlíku, hydroxy skupina a
    R^ a R, mají svrchu uveden d) skupinu obecného vzorce R !a - N- CCC? R. 0 -O-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku ZR. - S- (CH1 - t\í Π - NH(CH,)a- ý vyznám, -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku /R. / 0 - ŇKíCHJ, - CON 7 Λ '% Z ’ -O-(CHJ.-NV R. l7--
    423 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech C uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu a
    R má svrchu uvedený význam, b
    Ar' znamená některou ze skupin
    r a Rq nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 3 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -OF., -ON, -OH, -SOF., -OCF3, atom halogenu, N02 . aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 <az - atome-h uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku)2, nebo 'skupinu -N( R.Q) (CH2) q-N-( R.Q) 2 ,
    W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku NCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NSO2-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
    R znamená některou ze skupin 25
    424
    a skupina
    znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom síry a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, formylovým zbytkem, skupinou
    - (CH2> q
    atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku a farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekursory těchto sloučenin.
    425
    88. Tricyklické diazepinové deriváty vzorce
    kde y je -(CH2)-, 0, S, NH nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    A-B znamená skupinu
    I
    -CH-N neb0 N- CHRq znamená atom vodíku, acom halogenu, to znamena chloru, bromu, fluoru nebo jodu, OH, -S-aikyi o 1 až c atomech uhlíku, -3H, -30-alkyi o 1 az 3 atomech uhlix.u, -^0^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-< alkyl o - az 3 atomech uhlíku), -OF., alkyl o 1 az c atomech uhlíku, -3-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, , -NH,, -NHCO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -M-·alkyl o 1 az 3 a-omech uhlíku),, -30,NH,, -SOgNH-alkyl o 1 až 3 atome uhlíku nebo -30,N-( alkyl o i az o atomech uh_ 2>
    R2 znamená acom vodíku, chloru, bromu, fluoru nebo jodu, -OH, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 0-alkvt o x az c atomech uhlíku nebo *1 a R2 společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskup inu,
    Rg znamená skupinu tf
    - CAr
    426 kde Ar znamená některou ze skupin
    I
    R.
    r znamená atom vodíku, alkyl o 1 az - atomech uhxiKi d nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uh.ii.xu;,
    R_ a R_ znamenají atom vodíku, alkyl nebo aoxoxysxuptnu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
    R_ znamená o a; některou ze skupin
    □řičemž alkylové a alksnylové zbytky tichou mí·, přímý nebo rozvětvený řetězec, cykioalxyl znamena cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyi nebo cyklopentenyl, r znamená atom vodíku, methyl, ethyl, některou ze a skup in
    428
    -(CH ) -O-(alkyl ο 1 až 3 atomech uhlíku) nebo sku2 2 plnu -CHpCH20H, q znamená celé číslo 1, 2 nebo o, R.n znamená atom vodíku, CH^ nebo -C,Hg. b) skupinu vzorce ~ R:_o ’ kde
    R,,„ znamená alkyl nebo alksnyi vzcy o o az 3 axomec uhlíku, -(CH,) -(cyklcalkyl o 3 až 5 atomecn — P uhlíku), některou ze ssuptn
    429 p znamená celé Číslo 0 až 3,
    X znamená 0, S, NH, NCH,, £==Q nebo chemickou vazbu,
    R_ a R„ mají svrchu uvedený význam, b /
    c) skupinu obecného vzorce
    R. o
    - N - COJ kde znamená R , alkvl nebo alkenvl s přímým nebo roza větvenvm řetězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku.
    -0-alkvl nebo -0-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řecězcem vždy o 3 až 3 atomech uhlíku, tetrahydrofuran nebo tetrahydrothiofen, některou ze skup i.n
    430 nebo skupinu -CH-,-Κ' , kde X' znamená acom halo tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocy
    1U, OH.
    tekou skupinu vzorce
    kde
    0, Ξ, F a 0- znamenají atom uhlíku nebo dusíku, cri atomy uhlíku jsou popřípadě substituovaný subsv—; ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 az c a uhlíku, -:0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), 0:-13. alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO--·. axkyi c 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina a a R ma ϊ í svrchu uvedený význam.
    a o d; skupinu obecného vzorce íemž ency comech
    O •O-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
    -3-alkyl o atomech
    1 až 3 un i lku
    R .1 ,R.
    Ί
    -ΝΗΟί,ζ -CON'
    -o-(C?;).-'>f v
    R.
    431 kde
    R znamená atom halogenu, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskup inu a
    R má svrchu uvedený význam, b
    Ar znamená některou ze skupin
    ί a rq nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 3 až 3 atomech uhlíku, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0?3, -CN, -OH, -SCF3, -OCF3, atom halogenu, NC2 , aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 atome»h uhlíku nebo -N-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku)2> nebo skupinu -M( R.Q ) ( CH2 )q-N ( R-o 2 ’
    W* znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku NC0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), NS02-(alkyl· o 1 až 3 atomech uhlíku), r znamená některou ze skupin
    432
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    89. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    Rg znamená skupinu kde Ar znamená některou ze
    -CAr
    433 Y’ Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ mají význam, uvedený v nároku 88.
    90. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    I
    N— CH
    Y znamená skupinu a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    91. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    N- CaΚ.
    Y znamená skupinu Gr a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam uvedený v nároku 88.
    92. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu i- caκ.
    434
    Y znamená skupinu NH, a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ RS’ R9’ R10’ R25 mají význam uvedený v nároku 88.
    93. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    R_ znamená skupinu O kde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená skupinu a
    Ra, Rb, Rc. Rj.. Ra. R3, R4, Rs. R6. R7> R3. R9. «10· R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    94. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    435
    N— CH,— iL
    Rg znamená skupinu
    O
    II
    -CAkde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená skupinu NH a Ra’,R'o’ Rc ’ R1 ’ R2 ’ R3 ’ R4 ’ R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    95. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    Rg znamená skupinu
    -CA436 kde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená atom kyslíku a
    R , R, , R , R. , R_, R_, R . , Rc , Rc, R-, Ra , Ro, R1ri, R0K a b c 1 2 3 4 5 6 r 3 9 10 25 mají význam, uvedený v nároku 38.
    96. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-( dibenz/b,f//1,4/oxazepin-lO(11H)-ylkarbonyl)-fenyl/(1,1' -bifenyl)-2-karboxamid.
    97. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-( dibenz/b , f/ /1,4/oxazepin-lO( 11H)-ylkarbonyl) -3-chlorfenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    98. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-(dibenz/B,f//1,4/oxazepin-10(11H)-ylkarbonyl ) -2-pyridiny1/5-fluor-2-methylbenzamid.
    99. Tricklický diazepinový derivát podle nároku 1,
    N-/5 - ( dibenz/b,f / /1,4/oxazepin-10(11H)-ylkarbonyl) -2-pyridiny!/-2-(4-pyridinyl)benzamid.
    100. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-(pyrido/2,3-b//l, 5/benzoxazepin-6 (5H) ylkarbonyl ) -2-pyridiny!/(1,1 '-bifenyl)-2-karboxamid.
    101. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1 , N-/5-( pyrido/2,3-b//1,4-benzoxazepin-5 ( 6rí) -ylkarbonyl) -2-pyridinyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    437
    102. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-(pyrido/2,3-b//1,4/benzoxazepin-5(6H)-ylkarbonyl)-3-chlorfeny1/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    103. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-(6,11-dihydropyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-6(5H) -ylkarbonyl)-feny1/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    104. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-(6,11-dihydropyrido/-2,3-b//1,5/benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)-3-chlorfeny1/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    105. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-(6,11-dihydropyrido/2,3-b//1,5/-benzodiazepin-6(5H)-ylkarbony1)feny1/(1,1'-bifeny1)-2-karboxamidhydrochlorid.
    106. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(5,ll-dihydro-10H-dibenz-/b,e//1,4/-diazepin-10-yl)~ karbonyl/-3-chlorfenyl/(1,1 -bifenyl)-2-karboxamid.
    107. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(5,ii-dihydro-10H-dibenz/b,e//1,4/diazepin-10yl)-karbonyl/fenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    108. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1 N-/4-/(5,ii-dihydro-10h-dibenz/b,e//l,4/diazepin-10-yl)karbonyl/-3-methyIfenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    109. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N_/4_/(5,ll-dihydro-10H-dibenz/b, e//1,4/diazepin-10-yl)-karbonyí/-2-methyIfeny1/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    110. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(5,ll-dihydro-10H-dibenz/b,e//1,4/diazepin-10-yl)-karbonyl/-2-chlorfenyl/(1,1 -bifenyl)-2-karboxamid.
    438
    111. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/azepin-5-yl)karbonyl/feny1/(1,1-bifenyl)-2-karboxamid.
    112. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/-azepin-5-yl)-karbony1/-3-chlorfenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    113. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/azepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    114. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-dibenz/b,e/-azepin-5-yl)-karbony1/-2-chlorfenyl/(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    115. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(6,ll-dihydro-5H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-5-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
    116. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/(1,1 -bifenyl)-2-karboxamid.
    117. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-5-y1)-karbony1/feny1/(1,1 -bifeny1)-2-karboxamid.
    118. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(6,ll-dihydro-5H-pyrido—/2,3—b//1,4/benzodiazepin-5-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/(1,1 -bifenyl)-2-karboxamid.
    119. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/4,3-d//l/benzazepin-6(1H)-yl)karbonyl/fenyl/(1,1 -bifenyl/-2-karboxamid.
    439
    120. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/4-/(4,5-dihydropyrazolo/4,3-d//l/benzazepin-6(IH)-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/(1,1 -bifenyl)-2-karboxamid.
    121. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, pj_/5- / (4,5-dihydropyrazolo/-4,3-d/ / l/benzazepin-6 (1H) -yl) -karbonyl/-2-pyridinyl/(1,1 -bifenyl)-2-karboxamid.
    122. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N-/5-/(4,5-dihydropyrazolo/4,3-d//l/benzazepin-6(IH)-yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
    123. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N_/5-(4H-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-9(10H)-yl)-2—pyridiny1/—5—fluor—2—methylbenzamid.
    124. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N_/4-(4H-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-9(10H)-yl)fenyl/-(1,1'-bifenyl)-2-karboxamid.
    125. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1 , N_/4-(4H-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-9(10H)-yl)-3- —chlorfeny1/(1,1 -bifeny1)-2-karboxamid.
    126. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, N_/5-(4H-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-9(10H)-yl)-2—pyridiny1/(1,1 —bifeny1)—2—karboxamid.
    127. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, 5,11-dihydro.10-/4-(2-thienyl)benzoyl/-10H-dibenz/B,e//l,4/diazepin.
    128. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, 5,H-dihydro-10-/4-(3-thienyl)benzoyl/-ΙΟΗ-dibenz/b,e//l,4/diazepin.
    440
    129. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 79, v němž A-B znamená skupinu
    R_ znamená skupinu O
    kde Ar znamená některou ze skupin
    Y, R . R. , R , R. , R-, R_, R , R, , a o c 1 2 3 4 5 mají význam, uvedený v nároku 79.
    Rg, R7, R8, Rg, Rlo, R25
    130. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu
    Y znamená skupinu -(CH2)- a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    441
    131. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu —
    R. □
    Y znamená atom kyslíku a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5 ’ R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    132. Tricyklické diazepinové deriváty 'podle nároku 79, v nichž A-B znamená skupinu _ CH.— N
    I R.
    J
    Y znamená skupinu NH, a
    R R R , Rr R2, R3, R4. R5, V r 7’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 ’ mají význam, uvedený v nároku 79.
    133. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79 v nichž A-B znamená skupinu _CH.-Ň
    R.
    R znamená skupinu O o II - CAr
    442 kde Ar znamená některou ze skupin *3 __/'V- R« — \ 1 / 0 |N R, / Y znamená skupinu -(CHg)- a Ra’ Rb ’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5 ’ R6’ mají význam, uvedený v nároku 79. 134. Tricyklické diazepinové v nichž A-B znamená skupinu — CH. — M R. Rq znamená skupinu O 0 11 - CAr kde Ar znamená některou ze skupin R3 *7 ^V-^HCOR-s ; Ř, / R7’ R8’ 59’ R10’ R25 deriváty podle nároku 79 *5 *7
    443
    Y znamená atom kyslíku a
    R , R R R., R2, R3, R4, *5. *6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 79.
    135. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 79 v nichž A-B znamená skupinu -CK-N R znamená skupinu 0 11 -CAr kde Ar znamená některou ze skupin V *7 Y znamená skupinu NH a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6 ’ mají význam, uvedený v nároku 79. 136. Tricyklické diazepinové v nichž A-B znamená skupinu Is ^V-NHCOR.- ; 1 *7 R7, R8, R9, R10, *25 deriváty podle nároku 88
    444 _ch,-n
    I R.
    J
    R znamená skupinu
    O o II -CAr kde Ar znamená některou ze skupin
    a Y, Ra, Rb, Rc, R25 mají význam, Rl’ R2’ R3’ R4’ R5 ’ R6’ uvedený v nároku 88.
    R7’ R8’ R9’ R10’
    137. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88 v nichž A-B znamená skupinu _cU| |I
    R.I
    JI
    Y znamená skupinu -(CH2)- a
    Ra, Rb, Rc> R V R2 ’ R3 ’ R4’ R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    445
    138. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    - ca - Ň iL J
    Y znamená atom kyslíku a Ra’ Rt>’ Rc’ Rl’ R2 ’ R3 ’ R4’ R5 ’ R6 ’ R7’ R8 ’ R9 ’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    139. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    - ca- i;
    R.
    Y znamená skupinu NH a Ra’ Rt>’ Rc’ Rl’ R2 ’ R3 ’ R4’ R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9 ’ R10 ’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    140. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    Rq znamená skupinu O
    - CAr
    446 kde Ar znamená některou ze skupin *3 T *- Y znamená skupinu -(CHg)- a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6 mají význam, uvedený v nároku 88. 141. Tricyklické diazepinové v nichž A-B znamená skupinu -ΟΗ,-ΰ· R. J R_ znamená skupinu O 0 II —CAr kde Ar znamená některou ze skupin I3 *5 -^3-NHCOR-_5 ; R7’ R8’ R9’ R10’ R25 deriváty podle nároku 88, *5 NHCOR-5 ; 1
    447
    Y znamená skupinu NH a Ra’ Rb’ Rc’ Rl’ R2’ R3’ R4’ R5' R6’ R7’ R8’ R9’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
    142. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 88, v nichž A-B znamená skupinu
    Rq znamená skupinu
    O
    kde Ar znamená některou ze skupin
    Y znamená atom kyslíku a
    Ra. V Ri’ r 2’ R3’ R4* R5’ R6’ R7’ R8’ R9 ’ R10’ R25 mají význam, uvedený v nároku 88.
CZ0224599A 1996-12-18 1997-12-01 Sloucenina, která je reakcním produktem iontové slouceniny a organokovové nebo metaloidní slouceniny, nenanesená katalytická kompozice, katalytická komponentová kompozice, nanesená katalytická kompozice a zpusob adicní polymerace CZ298647B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/768,518 US5783512A (en) 1996-12-18 1996-12-18 Catalyst component dispersion comprising an ionic compound and solid addition polymerization catalysts containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ224599A3 true CZ224599A3 (cs) 1999-12-15
CZ298647B6 CZ298647B6 (cs) 2007-12-05

Family

ID=25082729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0224599A CZ298647B6 (cs) 1996-12-18 1997-12-01 Sloucenina, která je reakcním produktem iontové slouceniny a organokovové nebo metaloidní slouceniny, nenanesená katalytická kompozice, katalytická komponentová kompozice, nanesená katalytická kompozice a zpusob adicní polymerace

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5783512A (cs)
EP (1) EP0946601B1 (cs)
JP (1) JP2001506691A (cs)
KR (1) KR100520586B1 (cs)
CN (1) CN1283672C (cs)
AR (1) AR010791A1 (cs)
AT (1) ATE224921T1 (cs)
AU (1) AU726483B2 (cs)
BR (1) BR9713776A (cs)
CA (1) CA2271380C (cs)
CZ (1) CZ298647B6 (cs)
DE (1) DE69715907T2 (cs)
DZ (1) DZ2378A1 (cs)
EG (1) EG21570A (cs)
ES (1) ES2180075T3 (cs)
HU (1) HUP0000290A3 (cs)
ID (1) ID22284A (cs)
MY (1) MY117875A (cs)
NO (1) NO320275B1 (cs)
NZ (1) NZ335444A (cs)
PL (1) PL334023A1 (cs)
PT (1) PT946601E (cs)
SA (1) SA98181018B1 (cs)
SK (1) SK282300B6 (cs)
TR (1) TR199901319T2 (cs)
TW (1) TW460493B (cs)
WO (1) WO1998027119A1 (cs)
ZA (1) ZA9711325B (cs)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5384299A (en) * 1987-01-30 1995-01-24 Exxon Chemical Patents Inc. Ionic metallocene catalyst compositions
AU687231B2 (en) * 1994-08-03 1998-02-19 Exxon Chemical Patents Inc. Supported ionic catalyst composition
US6143686A (en) * 1994-08-03 2000-11-07 Exxon Chemical Patents, Inc. Supported ionic catalyst compositions
US6228795B1 (en) * 1997-06-05 2001-05-08 Exxon Chemical Patents, Inc. Polymeric supported catalysts
ID24164A (id) * 1997-12-01 2000-07-13 Asahi Chemical Ind Katalis polimerisasi olefin dan metode untuk polimerisasi olefin dengan menggunakan katalis
DE69924712T2 (de) * 1998-03-04 2006-03-09 Exxonmobil Chemical Patents Inc., Baytown Nicht koordinierende anionen für die polymerisation von olefinen
CN1205235C (zh) * 1998-09-16 2005-06-08 陶氏化学公司 官能化催化剂载体及负载型催化剂体系
US6852811B1 (en) * 1998-12-30 2005-02-08 The Dow Chemical Company Process for preparing a supported polymerization catalyst using reduced amounts of solvent and polymerization process
US6818585B2 (en) * 1998-12-30 2004-11-16 Univation Technologies, Llc Catalyst compounds, catalyst systems thereof and their use in a polymerization process
CZ20013865A3 (cs) * 1999-05-05 2002-10-16 Bp Chemicals Limited Kopolymery ethylenu a fólie vyrobené z těchto kopolymerů
GB9918668D0 (en) * 1999-08-06 1999-10-13 Bp Chem Int Ltd Polymerisation catalysts
WO2001046273A1 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Exxon Chemical Patents Inc. Processes for the preparation polyolefin resins using supported ionic catalysts
DE19962910A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Targor Gmbh Chemische Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Katalysatorsystemen zur Herstellung von Polyolefinen
US7041617B2 (en) * 2004-01-09 2006-05-09 Chevron Phillips Chemical Company, L.P. Catalyst compositions and polyolefins for extrusion coating applications
US6444765B1 (en) * 2000-06-14 2002-09-03 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization process for producing broad MWD polymers
GB0017547D0 (en) * 2000-07-17 2000-09-06 Bp Chem Int Ltd Supported polymerisation catalysts
CN1478107A (zh) * 2000-10-04 2004-02-25 �Ϻ���ͨ��ѧ 载体上的催化剂组合物
US6656866B2 (en) * 2000-12-04 2003-12-02 Univation Technologies, Llc Catalyst preparation method
MXPA03010095A (es) * 2001-05-04 2004-03-16 Dow Global Technologies Inc Copolimeros o terpolimeros aleatorios o de bloques, producidos usando catalizadores de complejo metalico.
WO2002102863A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Dow Global Technologies Inc. Alpha-olefin based branched polymer
CN1301292C (zh) 2001-08-17 2007-02-21 陶氏环球技术公司 双峰聚乙烯组合物及其制品和该组合物的应用
WO2003037937A1 (en) * 2001-10-18 2003-05-08 The Dow Chemical Company Diene functionalized catalyst supports and supported catalyst compositions
US6960635B2 (en) * 2001-11-06 2005-11-01 Dow Global Technologies Inc. Isotactic propylene copolymers, their preparation and use
EP1348719B2 (en) † 2002-03-25 2010-11-17 Mitsui Chemicals, Inc. Process for producing polyolefin
WO2004018531A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Bp Chemicals Limited Supported polymerisation catalysts
KR101092349B1 (ko) * 2003-02-21 2011-12-09 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 공액 올레핀의 단독중합법 또는 공중합법
FI20030610A0 (fi) * 2003-04-22 2003-04-22 Raisio Benecol Oy Syötävä tuote
KR101164043B1 (ko) * 2003-08-22 2012-07-18 이네오스 유럽 리미티드 지지 중합 촉매
GB0319773D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Bp Chem Int Ltd Supported polymerisation catalysts
US6956003B2 (en) * 2003-12-03 2005-10-18 Formosa Plastics Corporation, U.S.A. Catalyst system for ethylene (co)-polymerization
GB0402427D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Bp Chem Int Ltd Catalyst composition
DE602005013949D1 (de) * 2004-03-16 2009-05-28 Union Carbide Chem Plastic Oligomerisierung von ethylen mit aluminiumphosphat-geträgerten gruppe 6 metallamidkatalysatoren
EP2792690B1 (en) 2004-03-17 2019-05-15 Dow Global Technologies LLC Catalyst composition comprising shuttling agent for ethylene multi-block copolymer formation
NZ549262A (en) 2004-03-17 2010-08-27 Dow Global Technologies Inc Catalyst composition comprising shuttling agent for higher olefin multi-block copolymer formation
WO2005090425A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Dow Global Technologies Inc. Catalyst composition comprising shuttling agent for ethylene copolymer formation
US7598328B2 (en) 2004-04-07 2009-10-06 Dow Global Technologies, Inc. Supported catalysts for manufacture of polymers
CN102321201B (zh) 2004-06-16 2013-06-26 陶氏环球技术有限责任公司 选择聚合改性剂的方法
US20080051537A1 (en) * 2004-08-09 2008-02-28 Carnahan Edmund M Supported Bis(Hydroxylarylaryloxy) Catalysts For Manufacture Of Polymers
GB0425443D0 (en) * 2004-11-18 2004-12-22 Bp Chem Int Ltd Supported polymerisation catalysts
US7323523B2 (en) 2004-12-07 2008-01-29 Nova Chemicals (International) S.A. Adjusting polymer characteristics through process control
EP1693388A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-23 Innovene Europe Limited Polymerisation catalysts
CA2600140A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Dow Global Technologies Inc. Catalyst composition comprising shuttling agent for tactic/ atactic multi-block copolymer formation
EP2894176B1 (en) * 2005-03-17 2022-06-01 Dow Global Technologies LLC Catalyst composition comprising shuttling agent for regio-irregular multi-block copolymer formation
US9410009B2 (en) 2005-03-17 2016-08-09 Dow Global Technologies Llc Catalyst composition comprising shuttling agent for tactic/ atactic multi-block copolymer formation
EP1731536A1 (en) 2005-06-09 2006-12-13 Innovene Manufacturing France SAS Supported polymerisation catalysts
AR058449A1 (es) 2005-09-15 2008-02-06 Dow Global Technologies Inc Copolimeros de bloque de olefina cataliticos via un agente de transferencia polimerizable
KR20080055838A (ko) * 2005-09-15 2008-06-19 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 다중심 셔틀링제를 통한 중합체 구성 및 분자량 분포의제어
US7531602B2 (en) * 2005-10-05 2009-05-12 Nova Chemicals (International) S.A. Polymer blends
US8153243B2 (en) 2005-12-09 2012-04-10 Dow Global Technologies Llc Interpolymers suitable for multilayer films
BRPI0711029A2 (pt) * 2006-05-17 2011-05-31 Dow Global Technologies Inc processo para polimerização de etileno e uma ou mais a-olefinas ou diolefinas de c3-30
GB0610667D0 (en) * 2006-05-30 2006-07-05 Nova Chem Int Sa Supported polymerization catalysts
ITMI20070878A1 (it) 2007-05-02 2008-11-03 Dow Global Technologies Inc Processo per la polimerizzazine di polimeri tattici con l'uso di catalizzatori chirali
ITMI20070877A1 (it) 2007-05-02 2008-11-03 Dow Global Technologies Inc Processo per la produzione di copolimeri a blocchi multipli con l'utilizzo di solventi polari
CA2588352A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-11 Nova Chemicals Corporation Method to estimate pent values
US20080289274A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Nova Chemicals (International) S.A Half panel
CA2605044C (en) * 2007-10-01 2014-12-02 Nova Chemicals Corporation Polymerization process using a mixed catalyst system
EP2133367A1 (en) 2008-06-09 2009-12-16 INEOS Manufacturing Belgium NV Novel Copolymers
EP2172490A1 (en) 2008-10-03 2010-04-07 Ineos Europe Limited Controlled polymerisation process
EP2177548A1 (en) 2008-10-14 2010-04-21 Ineos Europe Limited Copolymers and films thereof
US8592615B2 (en) 2009-03-06 2013-11-26 Dow Global Technologies, Llc Catalysts, processes for making catalysts, processes for making polyolefin compositions, and polyolefin compositions
WO2010151433A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Dow Global Technologies Inc. Process selectively polymerizing ethylene and catalyst therefor
US8957167B2 (en) * 2009-07-28 2015-02-17 Univation Technologies, Llc Polymerization process using a supported constrained geometry catalyst
WO2011016992A2 (en) 2009-07-29 2011-02-10 Dow Global Technologies Inc. Polymeric chain transfer/shuttling agents
BR112012001948B1 (pt) 2009-07-29 2019-08-20 Dow Global Technologies Llc Agente de translado de cadeia, processo para a polimerização de pelo menos um monômero polimerizável por adição, copolímero em multi-bloco e composição de catalisador
WO2011014533A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Dow Global Technologies Inc. Multifunctional chain shuttling agents
US20110054122A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Jerzy Klosin Catalyst and process for polymerizing an olefin and polyolefin prepared thereby
US8686087B2 (en) * 2009-10-02 2014-04-01 Dow Global Technologies Llc Block composites in soft compounds
WO2011041696A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Dow Global Technologies Inc. Block composites and impact modified compositions
BR112012007275B1 (pt) 2009-10-02 2021-08-10 Dow Global Technologies Llc Vulcanizado termoplástico e artigo
WO2011041698A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Dow Global Technologies Inc. Block copolymers in soft compounds
EP2357035A1 (en) 2010-01-13 2011-08-17 Ineos Europe Limited Polymer powder storage and/or transport and/or degassing vessels
EP2348057A1 (en) 2010-01-21 2011-07-27 INEOS Manufacturing Belgium NV Novel polymers
US8202954B2 (en) 2010-02-19 2012-06-19 Dow Global Technologies Llc Metal-ligand complexes and catalysts
WO2011102990A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Dow Global Technologies Llc Process for polymerizing an olefin monomer and catalyst therefor
EP2383298A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Ineos Europe Limited Polymerization process
EP2383301A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Ineos Europe Limited Polymerization process
WO2011146291A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Dow Global Technologies Llc Process for selectively polymerizing ethylene and catalyst therefor
SG186417A1 (en) 2010-06-21 2013-01-30 Dow Global Technologies Llc Crystalline block composites as compatibilizers
BR112012032683B1 (pt) 2010-06-21 2020-12-29 Dow Global Technologies Llc composição
JP5792294B2 (ja) 2010-06-21 2015-10-07 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 相溶化剤としての結晶性ブロック複合体
GB201012273D0 (en) 2010-07-22 2010-09-08 Ineos Mfg Belguim Nv Polymer compositon
EP2410011A1 (en) 2010-07-23 2012-01-25 INEOS Manufacturing Belgium NV Polyethylene composition
CA2713042C (en) 2010-08-11 2017-10-24 Nova Chemicals Corporation Method of controlling polymer architecture
SG187848A1 (en) 2010-08-25 2013-03-28 Dow Global Technologies Llc Process for polymerizing a polymerizable olefin and catalyst therefor
WO2012061706A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Dow Global Technologies Llc Double shuttling of polyolefin polymeryl chains
US9394381B2 (en) 2010-11-29 2016-07-19 Ineos Sales (Uk) Limited Polymerisation control process
KR101824760B1 (ko) 2011-01-14 2018-02-01 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 개질된 메탈로센 촉매 제조 방법, 제조된 촉매 및 이의 용도
WO2012103080A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Dow Global Technologies Llc Process for making a polyolefin-polysiloxane block copolymer
US9296836B2 (en) 2011-05-12 2016-03-29 Dow Global Technologies Llc Non-cyclopentadienyl-based chromium catalysts for olefin polymerization
US8383740B1 (en) 2011-08-12 2013-02-26 Ineos Usa Llc Horizontal agitator
SG11201400866RA (en) 2011-10-17 2014-10-30 Ineos Europe Ag Polymer degassing process control
WO2013079654A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Ineos Europe Ag Polymer blends
MX368963B (es) 2011-12-29 2019-10-23 Dow Global Technologies Llc Fluido dielectrico basado en aceite de olefina hiper-ramificado.
KR101989208B1 (ko) 2011-12-29 2019-06-13 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 저분자량 에틸렌- 및 α-올레핀-계 물질의 제조 방법
US20150030852A1 (en) 2012-01-26 2015-01-29 Ineos Europe Ag Copolymers for wire and cable applications
CN104136238B (zh) 2012-02-29 2017-07-04 盛禧奥欧洲有限责任公司 产生二烯聚合物的方法
CA2783494C (en) 2012-07-23 2019-07-30 Nova Chemicals Corporation Adjusting polymer composition
SG10201705303SA (en) 2012-12-27 2017-07-28 Dow Global Technologies Llc An ethylene based polymer
KR20150103082A (ko) 2012-12-27 2015-09-09 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 에틸렌계 중합체를 제조하기 위한 중합 방법
WO2014105414A1 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Dow Global Technologies Llc A polymerization process for producing ethylene based polymers
ES2750524T3 (es) 2012-12-27 2020-03-26 Dow Global Technologies Llc Procedimiento para la polimerización de etileno y octeno
KR20150100694A (ko) 2012-12-27 2015-09-02 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 올레핀 중합을 위한 촉매계
JP6359034B2 (ja) * 2013-02-07 2018-07-18 ユニベーション・テクノロジーズ・エルエルシー ポリオレフィンの調製
CN113201084A (zh) 2013-06-28 2021-08-03 陶氏环球技术有限责任公司 使用卤化双苯基苯氧基催化剂控制聚烯烃的分子量
BR112016012971B1 (pt) 2013-12-19 2021-06-08 Dow Global Technologies Llc complexo de metal-ligante, catalisador e processo para preparar uma poliolefina
US20170152377A1 (en) 2014-06-26 2017-06-01 Dow Global Technologies Llc Breathable films and articles incorporating same
CA2952031C (en) 2014-06-26 2022-10-04 Dow Global Technologies Llc Cast films with improved toughness
US20170129229A1 (en) 2014-06-26 2017-05-11 Dow Global Technologies Llc Blown films with improved toughness
JP6797694B6 (ja) 2014-06-30 2021-01-20 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー オレフィン重合のためのプロセス
ES2796870T3 (es) 2014-06-30 2020-11-30 Dow Global Technologies Llc Sistemas catalíticos para la polimerización de olefina
BR112017000855B1 (pt) 2014-07-24 2022-02-08 Dow Global Technologies Llc Processo para formar um polímero à base de etileno
JP6763857B2 (ja) 2014-12-04 2020-09-30 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エチレン系ポリマーの調製物のための五配位ビス−フェニルフェノキシ触媒
US10351646B2 (en) 2014-12-31 2019-07-16 Dow Global Technologies Llc Polyolefin composition and method of producing the same
US20160215112A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Nova Chemicals (International) S.A. Enhanced foam resin
ES3033612T3 (en) 2015-03-13 2025-08-06 Dow Global Technologies Llc Chromium complex with a phosphacycle-containing ligand and olefin oligomerisation catalyst therefrom
KR102588244B1 (ko) 2015-06-30 2023-10-12 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 에틸렌계 폴리머를 제조하는 중합 방법
CN107787336B (zh) 2015-06-30 2021-05-28 陶氏环球技术有限责任公司 用于制备基于乙烯的聚合物的聚合方法
ES2975017T3 (es) 2015-07-09 2024-07-02 Ineos Europe Ag Copolímeros y películas de los mismos
WO2017040089A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Dow Global Technologies Llc Flexible crosslinked cable insulation and methods for making flexible crosslinked cable insulation
KR102587539B1 (ko) 2015-09-02 2023-10-12 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 가요성 가교결합된 케이블 절연체 및 가요성 가교결합된 케이블 절연체를 제조하는 방법
CN108377649B (zh) 2015-09-30 2021-04-23 陶氏环球技术有限责任公司 用于产生乙烯类聚合物的聚合方法
ES2804554T3 (es) 2015-09-30 2021-02-08 Dow Global Technologies Llc Procatalizador y proceso de polimerización usando el mismo
CN108026115B (zh) 2015-09-30 2021-11-09 陶氏环球技术有限责任公司 可用于链穿梭的多头或双头组合物及其制备方法
EP3368602B1 (en) 2015-10-29 2020-07-08 Dow Global Technologies, LLC Crosslinkable polymeric compositions for flexible crosslinked cable insulation and methods for making flexible crosslinked cable insulation
ES2691556T5 (es) 2016-03-02 2022-09-29 Dow Global Technologies Llc Una composición de un copolímero de etileno/alfa-olefina, y artículos que comprenden la misma
EP3214115B1 (en) 2016-03-03 2018-10-03 Dow Global Technologies LLC Polyethylene composition, method of making the same, and films made therefrom
EP3214211B2 (en) 2016-03-03 2025-09-03 Dow Global Technologies LLC Artificial turfs and method of making the same
EP3214116B1 (en) 2016-03-03 2021-06-23 Dow Global Technologies LLC Breathable films and method of making the same
JP7023238B2 (ja) 2016-03-31 2022-02-21 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー オレフィン重合触媒系及びその使用方法
BR112018068879B1 (pt) 2016-03-31 2022-11-16 Dow Global Technologies Llc Sistema catalisador de polimerização de olefina e polímero à base de olefina
BR112018069252B1 (pt) 2016-03-31 2022-11-08 Dow Global Technologies Llc Sistema catalisador de polimerização de olefina e processo para polimerizar um ou mais polímeros à base de olefina
US20190152998A1 (en) 2016-07-29 2019-05-23 Dow Global Technologies Llc SYNTHESIS OF m-TERPHENYL PENDANT BIS-ETHER LIGANDS AND METAL COMPLEX AND THEIR USE IN OLEFIN POLYMERIZATION
CA3038258C (en) 2016-09-28 2024-05-21 Dow Global Technologies Llc Blown films with improved properties
KR102606000B1 (ko) 2016-09-30 2023-11-27 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 포스파구아니딘 4족 금속 올레핀 중합 촉매
EP3519474B1 (en) 2016-09-30 2024-09-25 Dow Global Technologies LLC Process for preparing multi- or dual-headed compositions useful for chain shuttling
CN109963884B (zh) 2016-09-30 2021-11-09 陶氏环球技术有限责任公司 双连接的磷杂胍iv族金属络合物和由其产生的烯烃聚合催化剂
WO2018064553A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Dow Global Technologies Llc Multi- or dual-headed compositions useful for chain shuttling and process to prepare the same
US20210276303A1 (en) 2016-09-30 2021-09-09 Dow Global Technologies Llc Resins for use as tie layers in multilayer films and multilayer films comprising the same
BR112019005928B1 (pt) 2016-09-30 2022-12-20 Dow Global Technologies Llc Composto de fosfaguananidina, complexo de metal-ligante, composto de bifenil- fosfagananidina, catalisador de polimerização, composto de naftaleno de fosfaguananidina e catalisador de polimerização
JP7029448B2 (ja) 2016-09-30 2022-03-03 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー チェーンシャトリングに有用な封鎖されたマルチまたはデュアルヘッド組成物、およびそれを調製するプロセス
ES2970349T3 (es) 2016-10-18 2024-05-28 Dow Global Technologies Llc Composiciones y estructuras de fundas extensibles multicapa
WO2018170056A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Dow Global Technologies Llc Catalyst system for multi-block copolymer formation
SG11201908307XA (en) 2017-03-15 2019-10-30 Dow Global Technologies Llc Catalyst system for multi-block copolymer formation
EP3596141B1 (en) 2017-03-15 2021-07-28 Dow Global Technologies LLC Catalyst system for multi-block copolymer formation
EP3596143B1 (en) 2017-03-15 2023-04-26 Dow Global Technologies LLC Catalyst system for multi-block copolymer formation
WO2018170248A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Dow Global Technologies Llc Catalyst system for multi-block copolymer formation
AR111718A1 (es) 2017-04-19 2019-08-14 Dow Global Technologies Llc Estructuras de laminados y materiales de empaque flexibles que las incluyen
AR112359A1 (es) 2017-06-30 2019-10-23 Dow Global Technologies Llc Laminados de polietileno para usar en materiales de embalaje flexibles
AR112245A1 (es) 2017-06-30 2019-10-09 Dow Global Technologies Llc Laminados y películas de polietileno multicapa para usar en materiales de envasado flexibles
EP3684850B1 (en) 2017-09-22 2024-04-10 Dow Global Technologies LLC Thermoformed film compositions with enhanced toughness after thermoforming processes
JP7208981B2 (ja) 2017-09-29 2023-01-19 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 溶解度を改善するために金属上にアルコキシ－またはアミド－配位子を有するビス－フェニル－フェノキシポリオレフィン触媒
KR102590976B1 (ko) 2017-09-29 2023-10-19 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 개선된 용해도를 위한 금속 상에 메틸렌트리알킬규소 리간드를 갖는 비스-페닐-페녹시 폴리올레핀 촉매
US11066489B2 (en) 2017-09-29 2021-07-20 Dow Global Technologies Llc Bis-phenyl-phenoxy polyolefin catalysts having two methylenetrialkylsilicon ligands on the metal for improved solubility
EP3480031A1 (en) 2017-11-03 2019-05-08 Trinseo Europe GmbH Polymer blend
JP7344872B2 (ja) 2017-12-29 2023-09-14 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 双頭型有機アルミニウム組成物
US11613600B2 (en) 2017-12-29 2023-03-28 Dow Global Technologies Llc Capped dual-headed organoaluminum compositions
ES3036867T3 (en) * 2018-04-26 2025-09-25 Exxonmobil Chemical Patents Inc Non-coordinating anion type activators containing cation having branched alkyl groups
JP7460602B2 (ja) 2018-08-30 2024-04-02 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー ２つのアントラセニル配位子を有するビス－フェニル－フェノキシポリオレフィンプロ触媒
CN113454091A (zh) 2018-12-28 2021-09-28 陶氏环球技术有限责任公司 包括不饱和聚烯烃的可固化组合物
SG11202107051UA (en) 2018-12-28 2021-07-29 Dow Global Technologies Llc Telechelic polyolefins and processes for preparing the same
ES3040148T3 (en) 2018-12-28 2025-10-28 Dow Global Technologies Llc Organometallic chain transfer agents
US12590174B2 (en) 2018-12-28 2026-03-31 Dow Global Technologies Llc Curable compositions comprising telechelic polyolefins
US20220073540A1 (en) 2018-12-28 2022-03-10 Dow Global Technologies Llc Curable compositions comprising unsaturated polyolefins
US20220118750A1 (en) 2019-03-26 2022-04-21 Dow Global Technologies Llc Multilayer films, laminates, and articles comprising multilayer films
JP6887195B1 (ja) 2019-10-24 2021-06-16 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 新規有機ゲルマニウム化合物
EP4051656A1 (en) * 2019-10-28 2022-09-07 ExxonMobil Chemical Patents Inc. Dimer selective metallocene catalysts, non-aromatic hydrocarbon soluble activators, and processes to produce poly alpha-olefin oligmers therewith
US12428366B2 (en) 2019-12-30 2025-09-30 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an alpha-substituted acrylate
KR20220120654A (ko) 2019-12-30 2022-08-30 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 알파-치환 아크릴레이트의 제조 방법
JP7616208B2 (ja) * 2020-03-12 2025-01-17 Ａｇｃ株式会社 新規なボレート化合物含有組成物
US12441873B2 (en) 2020-05-27 2025-10-14 Dow Global Technologies Llc Polymer formulations and irrigation tubing including polymer formulations
US12606647B2 (en) 2020-07-17 2026-04-21 Dow Global Technologies Llc Hydrocarbyl-modified methylaluminoxane cocatalysts for bis-phenylphenoxy metal-ligand complexes
JP7726977B2 (ja) 2020-07-17 2025-08-20 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 拘束幾何プロ触媒のためのヒドロカルビル変性メチルアルミノキサン助触媒
US12643915B2 (en) 2020-10-15 2026-06-02 Dow Global Technologies Llc Olefin polymerization catalysts bearing a 6-amino-N-aryl azaindole ligand
AR133003A1 (es) 2023-06-28 2025-08-20 Dow Global Technologies Llc Artículos moldeados por soplado
WO2025072678A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an olefin-acrylate block copolymer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2618384B2 (ja) * 1986-12-27 1997-06-11 三井石油化学工業株式会社 オレフイン重合用固体触媒およびその製法
US5064802A (en) 1989-09-14 1991-11-12 The Dow Chemical Company Metal complex compounds
JPH05502906A (ja) * 1990-01-02 1993-05-20 エクソン・ケミカル・パテンツ・インク オレフィン重合用の担持イオン性メタロセン触媒
US5444134A (en) 1991-07-11 1995-08-22 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Process for producing olefin based polymers and olefin polymerization catalyst
JP3273944B2 (ja) * 1991-11-25 2002-04-15 エクソンモービル・ケミカル・パテンツ・インク ポリアニオン性遷移金属触媒組成物
US5296433A (en) * 1992-04-14 1994-03-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Tris(pentafluorophenyl)borane complexes and catalysts derived therefrom
CA2141616A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 Gregory G. Hlatky Gas phase polymerization of ethylene and c to c olefins
DE69334188T2 (de) * 1992-08-05 2008-10-23 Exxonmobil Chemical Patents Inc., Baytown Verfahren zur Herstellung von einem geträgertem Aktivatorkomponenten
CA2146344A1 (en) * 1992-10-05 1994-04-14 Gregory George Hlatky Catalyst system of enhanced productivity and its use in polymerization process
AU687231B2 (en) * 1994-08-03 1998-02-19 Exxon Chemical Patents Inc. Supported ionic catalyst composition
IT1272939B (it) 1995-02-01 1997-07-01 Enichem Spa Catalizzatore metallocenico supportato per la (co)polimerizzazione delle olefine
EP0727443B1 (en) * 1995-02-20 2001-01-17 Tosoh Corporation Catalyst for olefin polymerization and process for producing olefin polymers
RU2160283C2 (ru) * 1995-03-10 2000-12-10 Дзе Дау Кемикал Компани Компонент катализатора на носителе, катализатор на носителе, аддукт, применяемый в качестве компонента катализатора полимеризации олефинов, способ полимеризации олефинов
JPH09309926A (ja) * 1996-05-17 1997-12-02 Dow Chem Co:The エチレン共重合体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1240453A (zh) 2000-01-05
EP0946601A1 (en) 1999-10-06
ES2180075T3 (es) 2003-02-01
CA2271380A1 (en) 1998-06-25
SA98181018B1 (ar) 2006-10-02
PL334023A1 (en) 2000-01-31
CN1283672C (zh) 2006-11-08
NO992974D0 (no) 1999-06-17
TW460493B (en) 2001-10-21
AR010791A1 (es) 2000-07-12
DZ2378A1 (fr) 2002-12-28
KR100520586B1 (ko) 2005-10-10
ATE224921T1 (de) 2002-10-15
SK79299A3 (en) 2000-01-18
EP0946601B1 (en) 2002-09-25
CA2271380C (en) 2006-02-14
NZ335444A (en) 2000-09-29
EG21570A (en) 2001-12-31
AU5512098A (en) 1998-07-15
KR20000069548A (ko) 2000-11-25
MY117875A (en) 2004-08-30
US5783512A (en) 1998-07-21
ZA9711325B (en) 1999-06-17
HUP0000290A2 (hu) 2000-05-28
NO992974L (no) 1999-08-17
NO320275B1 (no) 2005-11-21
SK282300B6 (sk) 2002-01-07
US6271165B1 (en) 2001-08-07
HUP0000290A3 (en) 2002-10-28
BR9713776A (pt) 2000-03-21
TR199901319T2 (xx) 1999-09-21
ID22284A (id) 1999-09-30
CZ298647B6 (cs) 2007-12-05
DE69715907T2 (de) 2003-08-07
PT946601E (pt) 2002-12-31
SA98181018A (ar) 2005-12-03
DE69715907D1 (de) 2002-10-31
JP2001506691A (ja) 2001-05-22
WO1998027119A1 (en) 1998-06-25
AU726483B2 (en) 2000-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2271380C (en) Catalyst component dispersion comprising an ionic compound and solid addition polymerization catalysts containing the same
DE69812485T2 (de) Geträgerte Phophinimime-Cyclopentadienyl Katalysatoren
US6258902B1 (en) Olefin polymerization process
CZ285397A3 (cs) Nanesená katalytická složka, nanesený katalyzátor, způsob jejich přípravy, způsob polymerace komplexní sloučeniny a způsob jejich přípravy
US6479599B1 (en) Catalyst system for high yield synthesis of polyolefins
CA2356261C (en) Process for preparing a supported polymerization catalyst using reduced amounts of solvent and polymerization process
ZA200110212B (en) Improved silane functionalized olefin interpolymers and derivatives thereof.
US6852811B1 (en) Process for preparing a supported polymerization catalyst using reduced amounts of solvent and polymerization process
MXPA99005682A (es) Compuestos ionicos para componentes de catalizador, dispersiones, y catalizadores solidos de polimerizacion por adicion que los contienen
CZ343099A3 (cs) Katalytický systém pro syntézu polyolefinů s vysokým výtěžkem

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091201