CZ232695A3

CZ232695A3 - Indolinesulfonamides and substituted indolesulfonamide derivatives, process of their preparation and anti-tumor preparations

Info

Publication number: CZ232695A3
Application number: CZ952326A
Authority: CZ
Inventors: Gerald Burr Grindey; Cora Sue Grossman; James Jeffry Howbert; James Edward Ray; John Eldon Toth
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1996-01-17
Also published as: EP0614887A1; BR9405997A; AU6363894A; EP0614887B1; FI954213A0; GR3023827T3; HU218660B; ATE154345T1; WO1994020101A1; HUT72897A; HU9502627D0; AU687042B2; ZA941500B; RU2127259C1; FI954213A7; NZ263080A; CA2157801A1; KR960700710A; NO953557L; PL310558A1

Description

Vzhledem k této extrémní heterogenitě mezi populacemi neoplastických buněk by nová chemoterapeutická činidla měla mít široké spektrum aktivity a velký terapeutický index. Dále musí být taková činidla chemicky stabilní a kompatibilní s jinými činidly. Je také důležité, aby chemoterapeutický režim byl přijatelný a bezbolestný pokud to jen je pro pacienta možné.

Předložený vynález poskytuje sérii nových sulfonylmočovin, které jsou vhodné pro léčbu pevných nádorů. Tyto sloučeniny jsou orálně aktivní -- což samozřejmé vede k menšímu traumatu pacienta -- a jsou relativně netoxické. Tyto sloučeniny mají také vynikající terapeutický index. Sloučeniny a jejich formulace jsou nové.

Dosavadní stav techniky

V oboru je známo mnoho sulfonylmočovin. O některých z těchto sloučenin je známo, že mají hypoglykemické aktivity a byly medicinálně využívány jako takováto činidla. Navíc se o některých sulfonylmočovinách předpokládá, že mají herbicidní a antimykotické aktivity, Obecné přehledy sloučenin tohoto typu předkládají Kurzer, Chemical Reviews, 50:1(1952) a C.R.Kahn a Y. Schechter, Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics. (Gilman a spol.,

8.vyd.(1990) 1484-1487.

O některých diarylsulfonylmočovinách bylo uvedeno, že jsou aktivními protinádorovými činidly, např. US patent 5169860 F.Mohamadiho a M.Speese, vydaný 8.prosince 1992, US patent 4845128 Harpara a spol., vyd. 4.července 1989; US patent 5110830 Harpera a spol., vyd.5.května 1992, US patent 5116874 G.A.Poore-a, vyd.26.května 1992, evropská patentová publikace 0467613 ( publikovaná 22.ledna 1992), Grindey a spol., American Association of Cancer Research, 27:277(1986); a Houghton a spol., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 25:84-88 (1989).

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce I

I kde

A je skupina vzorce

nebo

R¹ je -Cgalkyl,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, Ci-Cgalkyl a trifluormethyl s tou ; podmínkou, že ne více než jeden z R² a R³ může být vodík; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jejich soli a solváty. Takové sloučeniny jsou zejména vhodné pro použití při léčbě susceptibilních novotvarů u savců.

Jak je zde použit označuje výraz halo fluor, chlor, brom a jod. Výraz Ci-Cgalkyl znamená přímé a rozvětvené řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje, ale není tak omezen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl a hexyl.

Preferované sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, chlor, fluor, brom, jod, methyl, ethyl a trifluormethyl.

Sloučeniny vzorce I jsou obecně označovány jako deriváty N-[[(substituovaný fenyl) amino] karbony 1] -2,3 dihydro-1H-indolsulfonamidů nebo N-[[(substituovaný fenyl) amino] karbonyl] - (N]_-substituovaný indol) sulfonamidú . Alternativně mohou sloučeniny být nazývány jako 1(substituovaný fenyl)-3-(Νχ-substituovaný indolsulfonyl)močoviny nebo 1-(substituovaný fenyl)-3-(2,3 dihydro-1H-indolsulfony1)močoviny, nebo N- a N'substituované su1fonyImočoviny.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny metodami, které jsou známé v literatuře. Obecně tyto metody zahrnují bud reakci sulfonamidu s isokyanátem nebo reakci sulfonylkarbamátu se vhodně substituovaným anilinem.

Preferovaný způsob přípravy sloučeniny vzorce I zahrnuje reakci vhodně substituovaného sulfonamidu vzorce II

II

A — S—NH₂

II o

II s isokyanátem vzorce III

za získání odpovídající sloučeniny vzorce I.

Reakce se obecně provádí ve směsi vody a s vodou nemísitelného, nereaktivního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran nebo aceton za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, methoxid sodný, hydrid sodný a podobně. Obecně se používá ekvimolární nebo slabý molární přebytek sloučeniny vzorce III i když lze pracovat i při jiných poměrech. Obvykle je množství použité báze přibližně ekvimolární k množství sloučeniny II. Reakce se výhodně provádí při asi 0 °C až asi 100 °C. Při preferované teplotě asi 20 °C až asi 30 °C je reakce obvykle kompletní za asi 3 hodiny.

Alternativní způsob výroby sloučeniny vzorce I zahrnuje reakci sulfonamidu vzorce II s akylhalogenformiátem vzorce XCOOR⁴, kde X je brom nebo chlor a R⁴ je alkylová skupina, výhodně 0^-03 alkyl, za vzniku karbamátu vzorce IV

II + XCOOR⁴ —ίΟ

II

A—S—NH COOR⁴

O

IV

Karbamát vzorce IV pak reaguje s anilinovým derivátem vzorce V

za vzniku odpovídajícího produktu vzorce I. Transformace II na IV se obvykle provede v nereaktivním rozpouštědle jako je aceton nebo methylethylketon, za přítomnosti pohlcovače kyseliny jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný. Obvykle se přidává molární přebytek halogenformiátu i když je možno pracovat i při jiných poměrech. Reakční směs se zahřívá na teplotu od asi 30 °C do teploty refluxu směsi po asi 1-6 hodin za získání požadovaného meziproduktu IV.

Karbamátový meziprodukt IV a substituovaný anilin V se pak spolu zahřívají v inertním vysokovroucíra rozpouštědle jako je dioxan, toluen, diglyme, na teploty od asi 50 °C až do teploty refluxu směsi a získá se požadovaný produkt vzorce I.

Karbamát vzorce IV může být také syntetizován postupem popsaným Atkinsem a Burgesse. G.Atkins a E.Burgess, Journal of the American Chemical Society, 94:6135(1972). V tomto způsobu se triethylamin a substituovaný anilin mísí za přítomnosti rozpouštědla jako je benzen. K této směsi se přidá sulfamoylchlorid pro získání karbamátu vzorce IV.

Meziprodukty II, III a V a jakákoliv jiná činidla pro tyto metody přípravy jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny metodami, které jsou v oboru známé.

Předložený vynález zahrnuje metody využití farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I a také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I. sloučeniny .vzorce I mohou reagovat s bázickými materiály jako jsou hydroxidy alkalických kovu nebo kovů alkalických zemin, jejich uhličitany a hydrogenuhličitany, zahrnující bez omezení- hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid lithný atd., pro vytvoření farmaceuticky přijatelných solí jako je odpovídající sůl sodná, draselná, lithná nebo vápenatá. Organické báze, které mohou být také použity zahrnují primární, sekundární a terciární alkylaminy jako je methylamin, triethylamin a podobně.

Vynález dále zahrnuje farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce I se mohou spojovat s rozpouštědly jako je voda, methanol, ethanol a acetonitril, za vzniku farmaceuticky přijatelných solvátů jako jsou odpovídající hydráty, methanoláty, ethanoláty a acetonitriláty.

Výrazy a zkratky použité v následujících příkladech mají své běžné významy pokud není uvedeno jinak. Například °C označuje stupně Celsia; N označuje normalitu nebo normální, mmol¹¹ označuje milimol nebo milimoly, g znamená gram nebo gramy, ml znamená mililitr nebo mililitry, M znamená molární nebo molaritu, FDMS znamená hmotovou spektrometrii s desorpcí pole, a NMR znamená nukleární magnetickou rezonanci.

Následující příklady blíže ilustrují přípravu sloučenin vzorce I. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako jakýmkoliv způsobem omezující rozsah vynálezu.

Příklady.....provedení vynálezu

Příklad 1

N- [[ (4 - chlorfenyl)amino]karbony1]-2,3-dihydro-1H- indol- 5sulfonamid

N-Acetylindolin (10 g, 0,062 mol) se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se během 15 minut přidá kyselina chlorsulfonová (28,9 g, 0,248 mol). Reakční směs se pak ohřeje na 40 °C a udržuje při této teplotě asi dvě hodiny.

Po dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a opatrně nalije na 300 ml ledu. Potom se přidá methylenchlorid (50 ml) a tetrahydrofuran (10 ml) . Organická vrstva se pak suší síranem sodným. Dvě další extrakce byly provedeny za použití vždy 50 ml methylenchloridu a bylo sušeno síranem sodným. Tři organické vrstvy se spojí a odpařením se získá pevná látka,

Výsledná pevná látka se znovu rozpustí v nejmenším možném množství acetonu a nalije se do 200 ml koncentrovného hydroxidu amonného. Výsledný roztok se ohřeje na 60 °C, potom se zředí 400 ml vody. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a pak se ponechá v klidu při teplotě místnosti po několik hodin.

Výsledná pevná látka, obsahující N-acetylindolin-5 sulfonamid, byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu. Výtěžek: 8,01 g (54 %).

N-Acetylindolin-5-sulfonamid (7,2 g, 0,030 mol) byl suspendován v acetonu (16 ml) a bylo přidáno 31,5 ml IN hydroxidu sodného (0,0315 mol). Během 5 minut se vytvoří čirý, slabě žlutý roztok, který se míchá při teplotě místnosti po 15 minut.

4-Chlorfenylisokyanát (5,07 g, 0,033 mol) se rozpustí v 16 ml acetonu a pak se přidá po kapkách k roztoku, obsahujícímu N-acetylindolin-5-sulfonamid. Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka, která se vytvoří se oddělí filtrací a filrát se okyselí 31,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, což způsobí tvorbu gumovité bílé sraženiny. Tato směs se zředí 150 ml vody a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Výsledný produkt N-[[(4-chlor feny1)amino]karbonyl]-1-acetyl- 2,3-dihydro-1Hindol-5-sulfonamid se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší ve vakuu. Výtěžek 10,64 g (90 %).

N-[[(4-chlorfeny1)amino]karbonyl] -l-acetyl-2,3dihydro-1H-indol-5-sulfonamid (0,79 g, 0,002 mol) se deacetyluje přídavkem hydrazinhydrátu (0,01 mol). Tato směs se zahřeje na 70 °C a udržuje na této teplotě po asi 5 hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a odpaří na olej. Olej se vyjme do vody a extrahuje se směsí ethylacetát/tetrahydrofuran. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se na olej. Titulní produkt se izoluje rychlou chromatografií (3:1 ether:hexan plus 1 % kyselina octová) jako 0,17 g pevné látky (24 %) .

Analýza produktu poskytuje následující údaje: ¹H NMR (300 MHz, dg-DMSO)6 2,99 (t, J=8 Hz, 2H, CH₂CH₂), 3,55 (t,

J=8 Hz, 2H,CH₂CH₂), 6,49 (d, J=8 Hz, 1H, ArH), 6,55 (šs,

1H, CH₂NH), 7,34 (ABq,J=8Hz, Áy=21 Hz, 2H, ), 7m51 (s překrývající d, 2H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArNH), 10,40 (šs,

1H, SO₂NH) , UV(EtOH) \n_ax(í) 252 (24510)nm, IR (KBr) 3340, 1607, 1541, 1494, 1450, 1170, 1145, 1117,1065, 576 a 550 cm'¹, EIMS m/e 351 (M⁺)

Elementární analýza pro C15H14CIN3O3S:

vypočteno: 51,21 % C, 4,01 % H, 11,94 % N, 9,11 % S nalezeno: 51,41 % C, 4,19 % H, 11,70 % N, 8,98 % S.

Příklad 2

N-[[(3,4-dichlor fenyl)amino]karbony1]- 2,3-dihydro-1H-indol5-sulfonamid

Příprava ethyl -indolin-5 -sulfonamid-1-karboxylátu

Do baňky, obsahující kyselinu chlrosulfonovou (125 ml,

1,9 mol) se přidá ethyl-indolin-1-karboxylát (70,5 g, 0,37 mol) po částech pod proukováním dusíkem za intenzivního míchání během 20 minut. Ethylindolin-1-karboxylát se připraví za použití postupů známých v obou. Viz např. B.de Oliveira a spol., Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions I, 1977:1477 (1977). Po 90 minutách při teplotě místnosti se reakční směs opatrně nalije na 500 g rozdrceného ledu a extrahuje se methylenchloridem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty se suší filtrací přes síran vápenatý a odpaří se. Výsledný surový sulfonylchlorid se míchá s koncentrovaným hydroxidem amonným (500 ml) po 2 hodiny. Filtrací a následujícím promytím vodou (500 ml), následovaným promytím diethyletherem (500 ml) a sušením ve vakuu se získá 80,4 g (81 %) sulfonamidového produktu jako bílé pevné látky.

Analýza produktu poskytla následující výsledky: t.t. 164 až 165 °C, R_f (l/l, EtOAc/hexan)= 0,28;

ÍH NMR (300 MHz, d₆-DMSO)8 1,26 (t,3H, J=7,1 Hz,

3,13 (t,2H, J=8,7 Hz, CH₂CH₂) , 3,97 (t,2H J=8,7 Hz,

CH₂CH₂), 4,19 (q, 2H,J=7,1 Hz,CH₂CH₂), 7,18 (s, 2H,

CH₂CH₂), 7,18 (s, 2H, vyměněný s D₂, SO₂NH₂), 7,61-7,63 (s překrývající d, 2H, Ar-H),a 7,70 (šs, 1H, Ar-H);

UV(EtOH) \n_ax(s) 262,6 (20668),208,6 (20726), a 204,6 (20527)nm; IR (KBr) 3326, 3229,1693, 1489, 1186, 1046, 911, 828 a 768 cm¹,

FDMS(MeOH) m/e 271 (M⁺)

Elementární analýza pro :

vypočteno: 48,88 % C, 5,22 % H, 10,36 % N, nalezeno: 49,08 % C, 5,40 % H, 10,56 % N.

K roztoku ethyl-indolin-5-sulfonamid-l-karboxylátu (12,0 g, 44,0 mmol) v IN roztoku hydroxidu sodného (44 ml) a acetonu (22 ml) se po kapkách přidá roztok 3,4dichlorfenylisokyanátu (8,6 g, 44,3 mmol) v acetonu (22 ml) během 10 minut, O dvě hodiny později se směs odfiltruje a filtrát se zpracuje s IN roztokem kyseliny vhlorovodíkové (44 ml). Výsledná pevná látka se oddělí filtrací a opláchne se vodou (100 ml) a pak se rozmíchá v ethanolu (250 ml) na 1 hodinu. Filtrací a pak promytím ethanolem (50 ml) s následujícím promytím diethyletherem (200 ml) a sušením ve vakuu se získá čištěný N-[[(3,4dichlorfenyl)amino]karbony1]-2,3-dihydro-1-ethylkarboxylátlH-indol-5-sulfonamid.Výtěžek: 17,8 g (89 %).

Analýza produktu poskytla následující výsledky: t.t. 187 až 188 °C, Rf (9/1, CHCk₃/MeOH)= 0,35;

^ΧΗ NMR (300 MHz, d₆-DMSO)5 1,26 (t,3H, J=7,0 Hz, OCH^H^l 3,15 (t,2H, J=8,4 Hz, CH₂CH₂), 4,00 (t,2H J=8,4 Hz,

CH₂CH₂), 4,19 (q, 2H,J=7,0 Hz,OCH₂CH₃), 7,27 (m, 1H, Ar-H),

7,50 (m, 1H, Ar-H), 7,50 (d, 1H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,68 (s,

1H, Ar-H), 7,73-7,85 (m, překrývající s, 3H, Ar-H),9,10 (s,

1H, vyměněný s D2, NH) a 10,9 (šs, vyměněný s D2O, SO2NH); IR (KBr) 3350, 1732,1595, 1449, 1320, 1197, 1050 a 889 cm’¹, UV(EtOH) λπ,_αχ(«) 265,0 (1947 5),252,4 (20830), a

208,8 (34048)nm

FDMS(MeOH) m/e 457, 459, 461 (M⁺)

Elementární analýza pro C^gH^NgC^S:

vypočteno: 47,17 % C, 3,74 % H, 9,17 % N, nalezeno: 47,37 % C, 3,91 % H, 9,02 % N, .

Karbamát připravený výše (11,0 g, 25,0 mmol) se zahřívá pod refluxem ve 2N roztoku hydroxidu draselného (125 ml) po 1 hodinu. Po ochlazení na ledové lázni se reakční směs rozloží přídavkem 5N kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Filtrací a sušením se získá surový titulní produkt, který se čistí rozpuštěním v IN hydroxidu sodném (50 ml) a vodě (450 ml) s následující filtrací pro odstranění nerozpustného materiálu. Zpracováním filtrátu s IN kyselinou chlorovodíkovou (50 m) se vysráží pevná látka, která se oddělí filtrací a sušením se získá 3,9 g (40 %)N[[(3,4-dichlorfenyl)amino]karbony1]- 2,3 -dihydro-1H-indol- 5sulfonamidu.

Analýza produktu poskytla následující výsledky: t.t. 125 °C, Rf (THF)= 0,52;

!η NMR (300 MHz, d₆-DMSO)5 2,96 (t,2H, J=8,4 Hz,

3,52 (t,2H, J=8,4 Hz, CH₂Cfí₂), 6,45 (d,1H J=8,l Hz, Ar-H),

6,55 (šs, 1H, vyměněný s D₂O, NH), 7,25 (m, 1H, Ar-H), 7,46 (d, překrývající s, 3H, Ar-H),7,67 (m, 1H, Ar-H), 9,02 (s,

1H, vyměněný s D₂O, NH) a 10,6 (šs, vyměněný s D₂O, SO₂NH);

UV(1:1 pH=7 pufr/MeOH) \n_ax(s) 258,2 (30477 ) a 209,6 (43326)nm, IR (KBr) 3344, 1707,1607, 2477, 1171, 1119 a 857 cm'¹,

FDMS(MeOH) m/e 457, 459, 461 (M⁺)

Elementární analýza pro C15H13CI2N3O3S:

vypočteno: 45,64 % C, 3,39 % H, 10,80 % N, nalezeno: 46,68 % C, 3,40 % H, 10,81 % N.

Příklad 3

N-[[(3,4-dichlor fenyl)amino]karbony1]-1-methyl-IH-indol-5 sulfonamid

N-Methyl- indolin-5 -sulfonamid

3-litrová, tříhrdlá baňka opatřená mechanickým míchadlem a přívodem dusíku se naplní ethylindolin-1karboxylát - 5-sulfonamidem (27 g, 100 mmol), připraveným podle příkladu 2 a 1000 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pod dusíkem se přidá lithiumaluminiumhydrid (95%, 10 g, 250 mmol) po částech během 20 minut, reakce je silně exothermní. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a sleduje pomocí HPLC (reverzní fáze, 40/60/0,2% acetonitril/voda/kyselina fosforečná, 1 ml/min, sledování při 254 nm). Po 2 hodinách se směs ochladí na ledové lázni a opatrně se reakce přeruší přídavkem ledu až není žádná reakce zaznamenána. Pak se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (65 ml) až do pH rovného 3. Anorganické pevné látky se odstraní filtrací a odpařením filtrátu se získá hnědavá pevná látka (23 g). Čištění se provede rozmícháním surové pevné látky ve 250 ml vody na 30 minut a odfiltrováním s následujícím promytím koláče vodou (300 ml) a diethyletherem (300 ml). Vakuovým sušením se získá 17,3 g (81 %) sulfonamidového produktu. Rekrystalizací z methanolu se získá vzorek pro analýzu.

Analýza produktu poskytla následující výsledky: t.t. 176 až 177 °C, Rf (l/l EtOAc/hexan)= 0,29;

¹H NMR (300 MHz, d_g-DMSO)6 2,74 (s,3H,NCH₃L·. 2,92 (t,2H, J=8,4 Hz, CH₂CH₂), 3,38 (t,2H J=8,4 Hz, CH₂CH₂), 6,47 (d,

2H, J=8,4 Hz, CH₂CH₂), 6,91 (šs, 2H, vyměněný s D₂O,

SO₂NH₂), 7,39 (s, IH, Ar-H),a 7,44 (d, 1H,J=8,3 Hz, Ar-H),

IR (KBr) 3314, 1605,1509, 1313, 1170 a 1062 cm¹FDMS(MeOH) m/e 212 (M⁺)

Elementární analýza pro C9H₃₂N₂O₂S:

vypočteno: 50,92 % C, 5,70 % H, 13,20 % N, nalezeno: 50,87 % C, 5,62 % H, 12,91 % N.

N-Methyl-indolin-5-sulfonamid (225 mg, 1,06 mmol) se smísí s 10% palladiem na uhlí (84 mg) v methanolu (8 ml) a refluxuje 23 hodin. Přidá se další 10% palladium na uhlí (100 mg) a methanol (5 ml) a v refluxování se pokračuje dalších 23 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje přes sloupeček Celitu ^R, odpaří a surová pevná látka se znovu rozpustí v tetrahydrofuranu a opět filtruje přes sloupeček Celitu ^R. Odpařením filtrátu se získá 211 mg (95 %) Nmethyl-lH-indol-5-sulfonamidu. Tento meziprodukt by také mohl být získán z reakce N-methyl-indolin-5-sulfonamidu a

2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu (DDQ) v refluxujícím ethylenglýkolmonomethyletheru ve 35% výtěžku za použití známých postupu. Viz např. H.Breuer a H Hóhn, Chimie Therapeutique, 6:659 (1973).

Analýza produktu poskytla následující výsledky: t.t. 225 až 227 °C, Rf (EtOAc)= 0,59;

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO)5 3,82 (s,3H,NCH₃K 6,58 (t,lH, J=3,0 Hz, Ar-H), 7,11 (s, 2H, vyměněný s D₂O, SO₂NH),

7,47 (d, IH, J=3,0 Hz, Ar-H), 7,58 (s, 2H, Ar-H),a 8,03 (s, IH, Ar-H);

IR (KBr) 3330, 3235,2948, 1512, 1326 a 1062 cm¹

FDMS(MeOH) m/e 210(M⁺)

Elementární analýza pro 09ΗχθΝ₂0₂δ. 0,33 THF:

vypočteno: 52,96 % C, 5,44 % H, 11,97 % N, nalezeno: 52,62 % C, 5,06 % H, 11,53 % N.

1-Methyl-IH-indol-5-sulfonamid se pak nechá reagovat se 3,4-dichlorfenylisokyanátem (1,16 g, 6,20 mmol) jak je popsán výše v příkladu 2. tato reakce poskytne výtěžek 620 mg N- [[(3,4-dichlorfeny1)amino]karbony1] -1 - methyl - IH- indol 5 -sulfonamidu.

Fyzikální charakteristiky produktu z tohoto příkladu jsou v souladu s fyzikálními charakteristikami titulního produktu jak' jsou uvedeny v příkladu 4 dále.

Příklad 4

Alternativní postup přípravy N-[[(3,4dichlor feny1)amino]karbony1]-1-methyl-IH- indol- 5 sulfonamidu

Alikvotní podíl ethylesteru kyseliny [(2,3-dihydro-lmethyl-IH-indol - 5-yl)sulfonyl]karbamově se připraví postupy, které jsou v oboru známé. Viz např. Burgess a

Atkins, supra. N-Methylindolin, připravený podle práce, jejímž autorem je G.Gribble a spol., Synthesis, 1977:859 (1977), se nechá reagovat s karbethoxysulfamoyIchloridem (28 g, 150 mkmol) a triethylaminem (21 ml, 150 mmol) ve 200 ml benzenu. Surový výtěžek byl 25 g (59 %) směsi regioisomeru. Chromatografie (silikagel, 100% CH2CI2) poskytla požadovaný ethylester kyseliny [(2,3-dihydro-lmethyl-IH-indol-5-yl)sulfonyl]karbamové, výtěžek 11,3 g (27 %) .

Analýza produktu poskytla následující výsledky:

Rf(l/1 EtOAc/hexan)= 0,36;

!h NMR (300 MHz, dg-DMSO)6 1,06 (t,3H,J=7,0 Hz, OCH₂CH₃1^

2,80 (s,3H,NCH₃), 2,90 (t, 2H, J=8,5 Hz, NCH₂CH₂), 3,45 (t, 2H, J=8,5 Hz, NCH₂CH₂), 3,45 (t, 2H,J=8,5 Hz,NCH₂CH₂),3,96 (q, 2H, J=7,0 Hz, OCH₂CH₃), 6,50 (d, IH, J=8,4 Hz, Ar-H),

7,38 (s, IH, Ar-H), 7,50 (d, IH, J=8,4 Hz, Ar-H) a 11,5 (šs, IH, vyměněný s D₃, NH),

FDMS(MeOH) m/e 284(M⁺)

Elementární analýza pro Ci2^Hi6^N2°4^S: vypočteno: 50,69 % C, 5,67 % H, 9,85 % N, nalezeno: 50,94 % C, 5,74 % H, 9,85 % N.

Roztok ethylesteru kyseliny (2,3-dihydro-1-methy1-IHindol-5-sulfonyl)karbamové vyrobený supra (2,0 g, 7,0 mmol) v kyselině octové (40 ml) se zpracuje s dihydrátem octanu manganitého (2,55 g, 9,5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 15 hodin. Reakční směs se nalije do vody (400 ml) a vzniklé pevné látky se oddělí filtrací. Pevné látky se resuspsnedují ve vodě, oddělí se filtrací,suší na vzduchu a získá se 1,5 g (75 0) ethylesteru kyseliny (2,3-dihydro-lmethyl-lH-indol-5-sulfonyl)karbamové. Analytický vzorek byl získán silikagelovou rychlou chromatografií (ethylacetát/hexan).

Analýza produktu poskytla následující výsledky:t.t.

153 až 155 °C, Rf(l/l EtOAc)= 0,56;

¹H NMR (300 MHz, dg-DMSO)6 1,05 (t,3H,J=7,2 Hz, CH₂CH₃L·.

3,83 (s,3H,N-CH₃), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH₂CH₃), 6,65 (d, 1H, J=3,l Hz, Ar-H ), 7,53 (d,lH,J=3,l Hz,Ar-H),8,15 (s, 1H, Ar-H), a 11,70 (šs, 1H, výměna s D₂O, SO₂NH);

UV(EtOH) k-naxU) 284,5 (4494) a 234,0 (41100) nm;

IR(KBr) 3236, 1749, 1433, 1342, 1223, 1143 a 1058 cm ' ⁺ ; FDMS(MeOH) m/e 282M⁺).

Elementární analýza pro C]_₂H₁6N₂O4S:

vypočteno: 51,05 % C, 5,00 % H, 9,92 % N, nalezeno: 51,20 % C, 4,71 % H, 9,97 % N.

Karbamát vyrobený výše (1,0 g, 3,55 mmol) se pak nechá reagovat se 3,4-dichloranilinem (0,69 g, 4,26 mmol) v refluxujícím toluenu (35 ml) po 2 hodiny s periodickým odstraňováním destilátu z Dean-Starkeova nástavce během této periody (10 ml celkem). Titulní produkt (1,19 g, 85 %) se oddělí z ochlazené reakční směsi filtrací a sušením na vzduchu.

Analýza produktu poskytla následující výsledky:t.t.

193 až 194 °C, Rf(19/l CH₂Cl₂/MeOH)= 0,35;

^ΣΗ NMR (300 MHz, d₆-DMSO)5 3,83 (s, 3H, N-CH₃), 6,65 (d, 1H, J=3,0 Hz,Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz, Ar-H), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,52 (d, 1H, J=3,l Hz, Ar-H), 7,61-7,71 (přesahující multiplety, 3H, Ar-H), 8,20(s, 1H, Ar-H), 9,04 (s, 1H, vyměněn s D2O, NH) a 10,81 (šs, 1H, vyměněn s D2, SO2NH);

UV(EtOH) \n_ax(£) 284,8 (6944) a 235,0 (58699) nm;

IR(KBr) 3330, 3235, 1707, 1588, 1526, 1462, 1324, 1149 a 1042 cm ';

FDMS(MeOH) m/e 397, 399, 401 (M⁺).

Elementární analýza pro C16H13N3O3S:

vypočteno: 48,25 % C, 3,29 % H, 10,55 % N, nalezeno: 48,50 % C, 3,41 % H, 10,47 % N.

V dalším provedení tento vynález poskytuje způsob léčby susceptibilních neoplasmů u savců, který zahrnuje podání savci v případě potřeby uvedené léčby účinného množství sloučeniny vzorce I pro léčbu susceptibilních neoplasmů:

I kde

R¹ je C^-C^alkyl,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, Cx-Cgalkyl a trifluorraethyl s tou podmínkou, že ne více než jeden z R² a R³ může být vodík; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Sloučeniny vzorce I se ukázaly být aktivní vůči transplantovaným savčím nádorům in vivo. Pro doložení protinádorové aktivity sloučenin vzorce I byly některé z těchto sloučenin testovány na myších nesoucích rozdílné allograftové a xenograftové nádory.

Jedním z nádorových modelů použitých pro prokázání antineoplastické aktivity sulfonyImočovin podle tohoto vynálezu byl nesouhlasný implantát lidského kolonu VRC5. J.A.Houghton a D.M.Taylor, British Journal of Cancer, 37:213-223 (1978). Tento nádor byl získán z St.Jude's

Childern's Research Hospital a byl v širokém rozsahu používán jako model lidského nádoru.

Další nádorový model použil C3H myš nesoucí v širokém rozsahu používaný souhlasný transplantát 6C3HED lymfosarkomu, známý také jako Gardnerům lymfosarkom (GLS).

6C3HED lymfosarkom byl získán od Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Tumor Bank, při E.G. a G.Mason Research (Worcester, Masachusetts).

První pasáže nádorů byly uchovávány v kapalném dusíku za použití standardní techniky. Transplantovaný nádor byl znovu získáván z Tumor Bank každých šest měsíců nebo podle potřeby. Nádor byl udržován postupným pasážováním dvakrát týdně v hostitelské myši.

V postupech zde použitých byl nádor odstraněn z pasážovanch zvířat a rozsekán na krychlové kousky o hranách 1 až 3 mm za použití sterilních technik. Kousky nádoru byly uchovávány sterilní za použití medií jak Antibiotic Medium 1 tak Brain Heart Infussion (Difco, Detroit, Michigan) . Kousky nesouhlasného nádoru byly implantovány do příjemce CD1 Nu/Nu myši subkutánně do podpaží trokarem. Kousky souhlasného 6C3HED nádoru byly implantovány do příjemce C3H myši analogickým způsobem.

Léková terapie vhodného režimu započala sedm dnů po implantaci nádoru u myši,nesoucí nesouhlasné nádory, jeden den po implantaci u myši,nesoucí 6C3HED lymfosarkom. Sloučenina, která byla testovány, byla smísena s 2,5% Emulphor EL620 od GAF Corporation (1:40 ředění v 0,9% salinickém roztoku). Celkový objem dávky pro každé podání byl 0,5 ml. Všechna zvířata byla zvážena na počátku a na koci podávání testovaných sloučenin. Potrava a voda byly podávány ad libitura.

Každou kontrolní skupinu a každou dávkovou hladinu ošetřované skupiny tvoří 9 nebo 10 myší náhodně vybraných z zvířat s implantáty. Přípravky byly podávány orálně sondou za použití 18-gauge jehly. Sloučeniny byly dávkovány denně po 10 dnů pro studie používající nesouhlasné transplantáty lidských nádorů a 8 dnů pro studie, používající souhlasné transplantáty.

Nádor byl měřen pět dnů po ukončení ošetření dourozměrným měřením (šířka a délka) nádoru za použití digitálního elektronického odpichovátka spojeného s mikropočítačem. J.F.Worzalla a spol., Investigation New Drugs, 8:241-251 (1990). Hmotnosti nádorů byly vypočteny z těchto měření za použití následujícího vzorce:

hmotnost nádoru (mg)- délka nádoru /mm) x [šířka nádoru (m)]2 2

Alespoň jedna kontrolní skupina o stejném počtu myší byla ošetřena stejným objemem pouze 2,5% Emulphoru.

Procento inhibice je stanoveno odečtením poměru průměrné velikosti nádoru u testované skupiny ke kontrolní skupině od jedné a násobením výsledku 100.

Výsledky z několika pokusů na myších, nesoucích adenokarcinomy VRC5 lidského kolonu a 6C3HED lymfosarkom při podávání sloučenin vzorce I orálně, jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce sloupec 1 označuje číslo příkladu testované sloučeniny, sloupec 2 popisuje jednotlivý lidský nádorový nesouhlasný transplantát nebo souhlasný myší transplantát, který byl studován, sloupec 3 udává hladinu dávky sloučeniny vzorce I v miligramech na kg tělesné hmotnosti, sloupec 4 udává procenta inhibice růstu nádoru a sloupec 5 počet myší, které uhynuly během průběhu pokusu vzhledem k celkovému počtu zvířat ve skupině.

Tabulka I

Aktivita sloučenin vzorce I proti souhlasným a nesouhlasným transplantátům nádorů in vivo

Př.č. nádor dávka procenta toxický/celkem (mg/kg)

1	6C3HED	280	44	0/9
2	6C3HED	900	100	1/10
		450	100	0/10
	VRC5	40	56	0/9
		20	18	0/9
3	VRC5	80	100	0/10
		40	95	1/10
		20	81	1/9

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také aktivní vůči jiným nádorovým modelům, mimo model uvedený výše, a tyto modely zahrnují ty, které se obvykle považují za odolné k chemoterapii. Tyto sloučeniny demonstrují rozsáhlý rozsah neoplastické aktivity s minimální toxicitou.

Protože sloučeniny vzorce I jsou antineoplastickými činidly, poskytuje vynález také způsob léčby susceptibilních neoplasmú u savců, který zahrnuje podání savci v případě potřeby takové léčby, účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu. Konkrétně jsou předložené sloučeniny vhodné pro léčbu pevných nádorů, zahrnujících karcinomy jako jsou karcinomy vaječníků, plicních ne-malých buněk, žaludku, slinivky, prostaty, renálních buněk, prsu, kolorektální, malých plicních buněk, melanomu a hlavy a krku a sarkomy jako je Kaposiho sarkom a rhabdomyosarkom.

Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají ve formě farmaceutických přípravků. Tyto přípravky mohou být podávány různými způsoby, zahrnujícími způsob orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Takové přípravky jsou vhodné při léčně pevných nádorů, zahrnujících karcinomy jako jsou karcinomy vaječníků, plicních ne-malých buněk, žaludku, slinivky, prostaty, renálních buněk, prsu, kolorektální, malých plicních buněk, melanomu a hlavy.a krku a sarkomy jako je Kaposiho sarkom a rhabdomyosarkom.

Sloučeniny obecného vzorce I se výhodně podávají ve formě orálních farmaceutických přípravků. Takové přípravky se připraví způsobem dobře ve farmaceutickém oboru známým a obsahují alespoň jednu účinnou sloučeninu.

V dalším spektu také předložený vynález zahrnuje nové farmaceutické kompozice, které obsahují jako účinnou složku, sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, přísadami nebo ředidly. Při výrobě kompozic podle předloženého vynálezu se obvykle účinná složka smísí s přísadami, zředí přísadou nebo uzavře do takového nosiče, který může být ve formě kapsle,sáčku, papíru nebo jiného zásobníku. Jestliže přísada slouží jako ředidlo, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo medium pro účinnou složku. Kompozice tak mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, lozengů, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevné nebo v kapalném mediu), mastí, obsahujících například až do 10 % hmotn. účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků.

Při přípravě přípravků může být nutné mlít účinnou sloučeninu pro poskytnutí vhodné velikosti částic před spojením s jinými složkami. Jestliže je účinná sloučřenina v podstatě nerozpustná, je obvyklé mlít ji na velikost částic menší než 200 mesh. Jestliže je účinná sloučenina v podstatě rozpustná ve vodě, je velikost částic normálně upravena mletím za poskytnutí v podstatě jednotné distribuce v přípravku, např. asi 40 mesh.

Příklady některých vhodných přísad zahrnují laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škroby, akáciovou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidin, celulózu, vodu, sirup a methylcelulozu. Přípravky mohou dále obsahovat: kluzná činidla jako je talek, stearát hořečnatý a minerální olej; smáčecí činidla; emulgační a suspendační činidla; chránící činidla jako methyl- a propylhydroxybenzoáty; sladidla; a příchutě. Přípravky podle vynálezu mohou být formulovány tak, že poskytují rychlé, udržované nebo zpožděné uvolnění účinné složky po podání pacientovi použitím postupů známých v oboru.

Kompozice jsou obvykle formulovány v jednotkové dávkové formě, kde každá dávka obsahuje od asi 5 do asi 500 mg, výhodněji asi 25 až asi 300 mg účinné složky. Výraz jednotková dávková forma označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotné dávky pro lidské subjekty a jiné savce, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinného materiálu vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, spolu se vhodnou farmaceutickou přísadou.

Účinné sloučeniny jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí. Na příklad, denní dávky obvykle spadají do rozsahu od asi 0,5 do asi 600 mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčbě dospělých lidí je preferována dávka od asi 1 do asi 50 mg/kg, v jednotlivé nebo rozdělené dávce. Nicméně je třeba chápat, že množství sloučeniny aktuálně podávané bude stanoveno lékařem v závislosti na okolnostech, zahrnujících stav,který je léčen, zvolenou cestu podání, podávanou sloučeninu a odezvu jednotlivého pacienta a obtížnost pacientových syndromu a proto výše uvedená dávková rozmezí nejsou míněna jako omezující rozsah vynálezu jakýmkoliv způsobem.

Typické kompozice podle vynálezu jsou popsány v následujících příkladech:

Formulační příklad 1

Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle, obsahující následující složky:

Složka: množství (mg/kapsle)

N- [[(3,4 -dichlorfenyl)amino]sulfonyl] 1-methyl -1H- indol - 5 -sulfonamid 250,0 škrob 305,0 stearát hořečnatý

5,0

Výše uvedené složky se smísí a naplní do tvrdých želatinových kapslí v množství 560 mg.

Formulační příklad 2

Připraví se tableta za použití následujících složek:

Složka množství (mg/tableta)

N-[[(4-trifluoromethylfenyl)amíno]karbonyl] 2,3-dihydro-IH- indol - 5 -sulfonamid 250,0 mikrokrystalická celulóza 400,0 koloidní oxid křemičitý 10,0 kyselina stearová 5,0

Složky se smísí a slisují na formu tablet o hmotnosti 665 mg každá,

Formulační příklad 3

Připraví se suchý práškový inhalační přípravek následujícího složení:

Složka hmotn.%

N-[[(3-fluorofenyl)amino]karbonyl] 1 -isopropyl-IH-indol-6 -sulfonamid 5 laktosa

Aktivní směs se smísí s laktosou a směs se vloží do inhalačního zařízení pro suchý prášek.

Formulační příklad 4

Následujícím způsobem se připraví tablety, obsahující každá 60 mg účinné složky:

Složka množství (mg/tableta)

N- [ [ (4 -bromfenyl) amino] karbonyl] 2,3-dihydro-1H-indol-4-sulfonamid 60,0 mg škrob 45,0 mg mikrokrystalické celulóza 35,0 mg polyvinylpyrrolidon (jako 10%. roztok ve vodě) 4,0 mg natrium karboxymethylškrob 4,5 mg stearát hořečnatý 0,5 mg talek 1,0 mg celkem 150 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se protřou' sítem č. 20 mesh U.S. a pečlivě promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výsledným práškem a pak se nechá projít sítem 16 mesh U.S. Takto získané granule se suší při 50-60 °C a nechají projít sítem U.S. 16 mesh. Natrium karboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek, předem prošlé sítem U.S. č.30 mesh se pak přidají ke granulím, které se po promísení slisují na tablety o hmotnosti 150 mg každá.

Formulační příklad 5

Následovně se připraví kapsle, obsahující každá 80 mg léčiva:

Složka množství (mg/kapsle)

N- [ [ [3 -(terč.butyl)fenyl]amino]karbonyl] 2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonamid 80,0 mg škrob 109,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg celkem 190,0 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, projdou sítem č. 20 mesh U.S. a naplní do tvrdých želatinových kapslí v množstvích 190 mg.

Formulační příklad 6

Následovně se připraví suspenze, obsahující 50 mg léčiva na 5,0ml dávku:

Složka množství

N-[[(3,4-dichlorfeny1)amino]karbonyl] 1-ethy1-1H-indol -6-sulfonamid 50,0 mg xanthanová guma 4,0 mg natriumkarboxymethylceluloza (11 %) mikrokrystalická celulóza (89 %) 50,0 mg.

sacharosa 1,75 g benzoát sodný 10,0 mg příchut q.v.

barvivo q.v.

čištěná voda do 5 ml

Léčivo, sacharosa a xanthanová guma se smísí, projdou sítem č. 10 mesh U.S. a pak se smísí s předem připraveným roztokem mikrokrystalická celulózy a natriumkarboxymethylcelulozy ve vodě. Benzoát sodný, příchut a barvivo se zředí malým množstvím vody a přidají se za míchání. Pro dosažení požadovaného objemu se přidá dostatečné množství vody.

Formulační příklad 7

Následujícím způsobem se připraví čípky, obsahující každý 225 mg účinné složky:

Složka množství

N-[[(3-chlor - 4 -tr ifluormethylfenyl)amino] karbony1]- 2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonamid 225 mg glyceridy mastných kyselin do 2000 mg

Účinná složka se nechá projít sítem č. 60 mesh U.S. a suapenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených za použití minimálního množství nezbytného tepla. Směs se pak nalije do čípkové formy o nominální kapacitě 2,0 g a nechá vychladnout.

Formulační příklad 8

Následovně se připraví kapsle, obsahující každá 150 mg léčiva:

Složení množství (mg/kapsle)

N-[[(3,4-difluorofenyl)amino]karbony1]-

2,3-dihydro-1H-indol - 5-sulfonamid	150,0	mg
škrob	407,0	mg
stearát hořečnatý	3,0	mg
celkem	56 0,0	mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, projdou sítem č. 20 mesh U.S. a naplní do tvrdých želatinových kapslí v množství 560 mg.

Další výhodné přípravky použité ve způsobu podle předloženého vynálezu zahrnují transdermální doručovací zařízení(náplasti)· Jako transdermální náplasti mohou být použity náplasti, které poskytují kontinuální nebo diskontinuální infuzi sloučenin podle předloženého vynálezu v řízených množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro doručování farmaceutických činidel jsou v oboru dobře známé. Viz např. US patent 5023252, vydaný

11.Června 1991. Takové náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální, pulzní nebo opožděné doručení farmaceutických činidel.

Často bude žádoucí nebo nezbytné zavést farmaceutickou kompozici do mozku, bud přímo nebo nepřímo. Přímé techniky obvykle zahrnují umístění katetru,doručujícího léčivo do hostitelova ventrikulárního systému bypassem bariéry krevmozek. Jeden z takových implantovatelných doručovacích systémů použitých pro transport biologických faktorů do specifické anatomické oblasti těla je popsán v US patentu č. 5011472, vydaném 30.dubna 1991.

Nepřímé techniky, které jsou obecně preferovány, obvykle zahrnují formulaci kompozic pro poskytnutí zadržení léčiva konverzí hydrofilních léčiv na léčiva nebo jejich prekurzory rozpustné v lipidech, zadržení se obecně dosáhne blokováním hydroxy, karbonyl, sulfátových a primárních aminových skupin přítomných v léčivu, což činí léčivo rozpustnější v tucích a usnadňuje transport přes bariéru krev-mozek. Alternativně, doručení hydrofilního léčiva může být zvýšeno intraarteriální infuzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít bariéru krev-mozek.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce

O kde

A je skupina vzorce nebo

1.0

R¹ je C^-Cgalkyl,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, C-^-Cgalkyl a trif lůořměthyl s tou ; podmínkou, Že ne více než jeden z R² a R³ může být vodík; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je

N

R

3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je N-[[(3,4dichlor f eny 1) amino] karbonyl] -1 -methyl - 1H- indol - 5 - sulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je

5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je N-[[(3,4dichlorfenyl)amino]karbonyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5sulfonamid, N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl] -2,3-dihydrolH-indol-5-sulfonamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

6. Farmaceutický přípravek,v yznačuj ící se t í m, žé obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 , nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo přísadami .

7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako protirakovinové činidlo.

8. Způsob přípravy sulfonyImočovin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce kde R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, halogen , C^ až Cg alkyl a trifluormethyl, s tou podmínkou, že ne více než jeden z R² a R³ mohou být vodík, a Y je -NH_{2 ne}bo -NCO, se sulfonylsloučeninou obecného vzorce r¹ je C^-Cgalkyl a

X je -NCO, -NH2í nebo -NH-COOR^a, kde R^a je C^-Cgalkyl, s tou podmínkou, že je-li X -NCO nebo· -NH-COOR^a, potom je Y -NH2 a je-li X -NH2 potom je Y -NCO.