CZ233492A3 - Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid - Google Patents

Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ233492A3
CZ233492A3 CS922334A CS233492A CZ233492A3 CZ 233492 A3 CZ233492 A3 CZ 233492A3 CS 922334 A CS922334 A CS 922334A CS 233492 A CS233492 A CS 233492A CZ 233492 A3 CZ233492 A3 CZ 233492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydropyridine
methoxyethyl
dicarboxylic acid
ester
isopropyl
Prior art date
Application number
CS922334A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Dr Rosen
Siegfried Dr Zaiss
Harmund Dr Wollweber
Jonge Maarten Dr De
Dellweg Hans-Georg
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ233492A3 publication Critical patent/CZ233492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových N-alkylovaných esterů kyseliny 1,4-dihydropyridinkarboxylové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako cerebrální terapeutika při neuronálních příznacích výpadku.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že estery kyseliny 1,4-dihydropyridiďkarboxylové vykazují kalciumantagonistické a nebo kalciumagonistické účinky a mohou být tedy použity jako prostředky pro ovlivnění oběhu (viz například DOS 25 06 987 ; DOS 22 10 667 ; EP 240 828) .
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-alkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyridinkarboxylové obecného vzorce I
CO2-(CH2)2-OCH3 ch3 (I) r2 ve kterém značí trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a
R methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, ťiíot* s |bí m-opatřeηi uf, že když R2 značí methylovou skupinu, nesmí R1 značit trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz /diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem. Racemické formy se dají rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I :
isopropyl-(2methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-kyanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-cyklopropyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové ve formě svých racemátů, (+)-isomerů nebo (-)-isomerů.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I :
isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny ( +)-1,2,6-trimethy1-4-(4-chlorfenyl-1,4-dihydropyridin- -3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové .
Zcela obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I ;
isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se
A) aldehyd obecného vzorce II
Ri (Π)
CHO ve kterém má výše uvedený význam, převede bud nejprve s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III (ch3)2ch-o2c-ch2-co-ch3 (III) nebo s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV
H3C-CO-CH2-CO2-(CH2)2-OCH3 (IV) , popřípadě za isolace, na odpovídající ylidenovou sloučeninu obecného vzorce V nebo VI
j ve kterých mají R výše uvedený význam, a potom se nechá reagovat v případě sloučeniny obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV a v případě sloučeniny obecného vzorce VI s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III, a s aminem nebo s odpovídajícím aminhydrochloridem obecného vzorce VII h2n-r2 (VII), ve kterém má R výše uvedený význam, v inertním zorpouštědle, nebo
B) v případě, že R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, se nechá nejprve reagovat sloučenina obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny aminokrotonové vzorce VIII ch3-c=ch-co2(ch2)2och3
I (vin), nh2 nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI s 2-isopropylesterem kyseliny beta-aminokrotonové vzorce IX
H3C-C=CH-CO2CH(CH3)2
I (ix),
NH2 v inertním rozpouštědle, a v posledním kroku se -NH-funkce běžným způsobem alkylu je, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že se jedná o enantiomerní estery, následuje přímo chromatografické dělení, nebo se popřípadě vyrobí odpovídající enantiomerní karboxylové kyseliny a tyto se běžnými způsoby esterifikují, popřípadě přes reaktivní derivát kyseliny.
Způsob A) je možno objasnit například pomocí následujícího reakčního schéma :
OCF,
H2C ,CO2-(CH2)2-OCH3
C^O (CH3)2CHO2C.^
Cl0
.CO^CH^-OCI^
Jako rozpouštědlo přichází v úvahu voda nebo organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například 1,2-dimethoxyethan, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo ledová kyselina octová, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo pyridin. Výhodný je pyridin a 1,2-dimethoxyethan.
Jako base jsou všeobecně vhodné hydridy alkalic kých kovů, jako je například hydrid draselný nebo hydrid sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný nebo terc.-butylát draselný. Výhodný je hydrid sodný.
Base se používají v množství 1,0 mol až 1,5 mol , výhodně 1,0 mol až 1,3 mol , vztaženo na 1 mol dihydropyridinu.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C, výhodně v rozmezí 20 až 100 °C , obzvláště při teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Všeobecně se však pracuje za normálního tlaku.
Při provádění varianty A) a B) způsobu po10 dle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů. Isolace a čištění látek podle předloženého vynálezu se provádí výhodně tak, že se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a krystalický zbytek, získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem, se překrystalisuje z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být potřebné čistit sloučeniny podle předloženého vynálezu chromátograf icky.
Aldehydy obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz DOS 21 65 260; 24 01 665 ; T. D. Harris, G. P. Roth, J. Org. Chem. 44,
2004 (1979) ; W. J. Dále, Η. E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 /1956/ ; Chem. Abstr. 59, 13929 /1963/) .
Sloučeniny obecných vzorců III , IV , VIII a IX jsou známé (viz například MSD Book 2, 22506 ; Beilstein 2» 632 ; 654) .
Ylidenové sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz Lieb. Ann. Chem. 602, 14 /1957/) .
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou známé (viz Beil. £, 87 a 1 2, 3) .
Jako alkylační činidla se mohou při způsobu použít například alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty, výhodně alkyljodidy nebo estery kyseliny p-toluensulfonové.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpou1 1 štědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C a při normálním tlaku.
V případě výroby enantiomerně čistých esterů obecného vzorce I přes odpovídající enantiomerně čisté kyseliny jsou vhodné jako aktivující reagencie pro výrobu reaktivních derivátů kyselin před esterifikací vedle anorganických halogenidů, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný, nebo karbonylimidazolu, karbodiimidy, jako je cyklohexylkarbodiimid nebo 1-cyklohexyl- 3-/2-( N-methyl-morf olino)ethy 1/karbodiimid-p-toluensulfonát, N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxy-benztriazol za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.
Jako rozpouštědla pro reakci s odpovídajícími alkoholy jsou vhodná výše uváděná rozpouštědla s výjimkou-------alkoholů.
Příprava enantiomerních sloučenin obecného vzorce I probíhá výhodně přes chromatografické dělení na chirálních sloupcích podle běžných metod.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným hodnotným farmalologickým spektrem účinnosti.
Ve spojení s neutrálním chováním vůči krevnímu tlaku ovlivňují v oblasti dávky až alespoň 10 mg/kg i.v. a méně než 100 mg/kg p.o. jako mozková terapeutika positivně neuronální faktory.
Mohou být tedy použity pro výrobu léčiv pro profylaxi a léčení neuronálních příznacích výpadku, jako takových, vznikajících na basi poruch prokrvení. K tomu patří odstranění kongitivního deficitu, zlepšení učebního výkonu a výkonu paměti a ošetření Alzheimerovy choroby.
Pasivní zamezovací test
Jeden týden před započetím testu se krysy umis tí do komory neprostupné pro hluk, ve které se provádějí všechny testy. Během prvního stupně pokusu (t = 0 h) se každé zvíře posadí na maloučernou plošinu, která je osvětlována 60 W žárovkou. Plošina má příchod do tmavého úseku s mřížkovým dnem. Měří se latence až ke vstupu tmavého úseku. Tento test se provádí podruhé po čtyřech hodinách za stejných podmínek. Tím se zvířata navodí na testovanou situaci.
Během třetího stupně pokusu po 24 hodinách, se zvířata u vstupu tmavého úseku vystaví po dobu 2 s působení elektrického šoku na tlapky o síle 220 ^uA .
minut před šokovou zkouškou se zvířatům podají bud sloučeniny podle předloženého vynálezu (3 skupi ny po vždy 10 zvířatech) nebo Placebo v odpovídající kontrolní skupině s 10 zvířaty orálně (1% tylosa).
hodin po šokové zkoušce (čtvrtý stupeň pokusu, zkouška reakce, t = 48 h) se opakuje průběh stupně 1 .
Pro všechny stupně pokusu se připouští maximál ní latence 180 s .
Diference v hodnotách latence mezi kontrolní13 mi a experimentálními skupinami, které se vyskytují při postupu pokusu, se statisticky avaluují podle Mann-Whitney U-testu a varianční analysy.
Rozdíly v počtu zvířat, které na tmavý úsek nevkročily (maximal avoidance latencies) , byly statisticky vyhodnoceny za použití Fisher Exact Probabilitytestu.
Když v pokusu na reakci (čtvrtý stupeň pokusu) zvířata, jimž byla podána sloučenina podle vynálezu, ve srovnání se zvířaty ošetřenými placebem, bud delší čas nevstupují na tmavý úsek nebo na něj nevstoupí vůbec, lze z toho odvodit, že tato zvířata pod vlivem sloučenin podle vynálezu mají lepší pamět na šokovou zkoušku 23 hodin před tím.
Výsledek pokusu s příkladnou sloučeninou je uveden v následující tabulce
Tabulka
Hodnoty latence v sekundách pro sloučeninu z př. 10 stupeň stupeň pokusu pokusu stupeň stupeň pokusu pokusu (šok) (retence)
Placebo
14,4(2,23) 6,9(0,74)
66(1,34)
126,4(22,72
2,5
5,0
10,0
26,8(11,35) 9,6(1,83) 15,6(2,28) 7,4(1,64) 15,6(2,83) 11,4(4,91)
7,9(1,99)
6,0(1,15)
3,7(0,62)
162,4(12,84)
170,9(6,44)
180,0(0,00)
Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosičů, obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby uvedených přípravků .
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků probíhá známými způsoby pomocí běžných metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě jednotlivých dávek rozděleně.Jedna jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může však být potřebné od uvedených dávek upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace léčiva, jakož i na časovém období, popřípadě intervalu, ve kterém podávání probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny (+)-4-(4-chlorfenyl)-1, 2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
CH,
3,5 g (8,6 mmol) isopropyl-2-methoxyethylesteru kyseliny (+)-4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové se rozpustí ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě O°C se smísí se 310 mg hydridu sodného (80% v bílém oleji, ca. 10,3 mmol) a při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 0,65 ml (10,3 mmol) jodmethanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O °C a po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs slabě okyselí ledovou kyselinou octovou, ve vakuu se zahustí a zbytek se vyjme do dichlormethanu. Po promytí vodou, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštění se získaný surový produkt čistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové jako pohyblivé fáze (20 : 1) . Získá se takto 2,6 g (72 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
/alfa/p = + 13,7 (c=0,907, CHC13)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1
Tabulka 1
CO2-(CH2)2-OCH3 ί ch3
** ** pr. c. r’ výtěžek (% teorie) t.t. (°C) /alfa/*0
2 -Cl 54 olej -7,8(c=1,08, CHC13)(-)en.
3 -Cl 64 olej racemát
4 -F 55 olej racemát
5 -CN 54 olej racemát
6 -F 60 olej -15,7(CHC13) (-)en.
Tabulka 1 (pokračování)
-F olej +18,9(CHC13) (+) en.
-OCF, 50
-OCF, 68
-OCF, 60 olej -12,7 (-) en.
olej -11,4(CHC13) (+) en.
45-47 racemát
Příklad 11
Isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 1-cyklopropyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
CO2-(CH2)2-OCH3 ch3
16,4 g (52 mmol) isopropylesteru kyseliny 2-acetyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-butenové , 8,3 g (52 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové a
6,3 g (67 mmol) cyklopropylaminhydrochloridu se v 60 ml pyridinu zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, získaný po zahuštění reakčního roztoku, se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou, a organická fáze se po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného zahustí. Po dvojnásobné chromatografií na silikagelu s pohyblivou fází dichlormethan/ethylester kyseliny octové (20 : 1) a chromatografií na silikagelu s pohyblivou fází petrolether/ethylester kyseliny octové (3:1) se získá 2,9 g (11 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve vonně olejovité kapaliny.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 2
Tabulka 2
COj-fCHjJrOCHj
CH3
Tabulka 2 (pokračování)
př. č. R1 výtěžek (% teorie) t.t. (°C)
12 -OCP3 21 racemát 49
13 -gf3 12 racemát olej

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    ΛΛ3Γ50 V ' “ T I ,· > . . Q J Q ”* GVyO
    1. N-4lkylované estery kyseliny dikarboxylové obecného vzorce I
    1,4-dihydropyridin-
    CO2-(CH2)2-OCH3 (1¾ ve kterém značí
    R^ trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a
    R methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cy klopropylovou skupinu, érw poefmt s frím ^patřeními, že když R2 značí methylovou skupinu, nesmí R1 značit trifluormethylovou skupinu.
  2. 2.
    N-Álkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyri21 dindikarboxylové ze skupiny zahrnující isopropyl-(2methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-kyanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-cyklopropyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové ve formě svých racemátů, (+)-isomerů nebo (-)-isomerů.
  3. 3.
    N-4lkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyri22 dindikarboxylové ze skupiny zahrnující isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny ( + )-1,2,6-trimethyl-4- ( 4-trifluormethoxyfenyl) -1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové .
  4. 4. N-jilkylované estery kyseliny 1 ,4-dihydropyridindikarboxylové podle nároků 1 až 3 pro aplikaci při nemocech.
  5. 5. Způsob výroby N-alkylovaných esterů kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové obecného vzorce I
    CO2-(CH2)2-OCH3 ch3 ve kterém značí trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a
    R methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, s fcím opatřením, že když Rz značí methylovou skupinu, nesmí R^ značit trifluormethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se
    A) aldehyd obecného vzorce II
    Ri
    CHO ve kterém má R1 výše uvedený význam, převede bučí nejprve s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III (CH3)2CH-O2C-CH2-CO-CH3 (III) nebo s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV h3c-co-ch2-co2-(ch2)2-och3 (IV), popřípadě za isolace, na odpovídající ylidenovou sloučeni nu obecného vzorce V nebo VI (VI), ve kterých mají výše uvedený význam, a potom se nechá reagovat v případě sloučeniny obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV a v případě sloučeniny obecného vzorce VI s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III, a s aminem nebo s odpovídajícím aminhydrochloridem obecné ho vzorce VII
    H2N-R2 (VII), ve kterém má R výše uvedený význam, v inertním Rozpouštědle, nebo
    B) v případě, že R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, se nechá nejprve reagovat sloučenina obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny aminokrotonové vzorce vílí
    CH3-C=CH-CO2(CH2)2OCH3
    I (VIII),
    NH2 nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI s 2-isopropylesterem kyseliny beta-aminokrotonové vzorce IX h3c-c=ch-co2ch(ch3)2 | (IX), nh2 v inertním rozpouštědle, a v posledním kroku se -NH-funkce běžným způsobem alkylu je, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že se jedná o enantiomerní estery, následuje přímo chromatografické dělení, nebo se popřípadě vyrobí odpovídající enantiomerní karboxylové kyseliny a tyto se běžnými způsoby esterifikují, popřípadě přes reaktivní derivát kyseliny.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jeden N-alkylovaný ester kyseliny
    1,4-dihydropyridindikarboxylové podle nároků 1 až 3.
  7. 7. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se N-alkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové převedou popřípadě s vhodnými pomocnými látkami a nosiči na vhodnou aplikační formu.
  8. 8. Použití N-alkylovaných esterů kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
    --Eouž±tí—N-alkylovaných -asterů kyseliny-1.,,4= j—dlhydropyrldlnkaiboxylove podle nároků—1—a-ž—3—pro·/ JepliJCaci.....pri nuiuoueuhf
    26aaž 3 pro aplikaci při nemocech.
CS922334A 1991-07-31 1992-07-24 Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid CZ233492A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125271A DE4125271A1 (de) 1991-07-31 1991-07-31 Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ233492A3 true CZ233492A3 (en) 1993-05-12

Family

ID=6437351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922334A CZ233492A3 (en) 1991-07-31 1992-07-24 Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5328931A (cs)
EP (1) EP0525568B1 (cs)
JP (1) JPH05194395A (cs)
KR (1) KR930002316A (cs)
AT (1) ATE122341T1 (cs)
AU (1) AU646349B2 (cs)
CA (1) CA2074777A1 (cs)
CZ (1) CZ233492A3 (cs)
DE (2) DE4125271A1 (cs)
DK (1) DK0525568T3 (cs)
ES (1) ES2072666T3 (cs)
FI (1) FI923423A7 (cs)
HU (1) HUT65434A (cs)
IE (1) IE922512A1 (cs)
IL (1) IL102670A0 (cs)
MX (1) MX9204238A (cs)
NO (1) NO177094B (cs)
ZA (1) ZA925726B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
EP0595164B1 (de) * 1992-10-30 1996-12-27 Bayer Ag 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE4342195A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Dihydropyridine mit heterocyclisch substituierten Estern
EP0657432B1 (de) 1993-12-10 2003-03-12 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
DE4430092A1 (de) * 1994-08-25 1996-02-29 Bayer Ag 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2003099790A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel 1,4-dihydropyridines useful as therapeutic agents
US11512052B2 (en) 2017-11-21 2022-11-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern
DE1963188A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2210667A1 (de) * 1972-03-06 1973-09-20 Bayer Ag Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
DK142287A (da) * 1986-03-27 1987-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
FR2596760B1 (fr) * 1986-04-02 1988-12-09 Sori Soc Rech Ind Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique
DE3888144T2 (de) * 1987-12-29 1994-06-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Gehirn-Neuron schützendes Mittel, enthaltend eine Dihydropyridin-Verbindung.
AU650567B2 (en) * 1988-09-06 1994-06-23 Davis, Warren L. Dental syringe tip and adaptor
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE922512A1 (en) 1993-02-10
AU646349B2 (en) 1994-02-17
FI923423A0 (fi) 1992-07-29
ES2072666T3 (es) 1995-07-16
ATE122341T1 (de) 1995-05-15
HU9202489D0 (en) 1992-10-28
DE59202132D1 (de) 1995-06-14
EP0525568A1 (de) 1993-02-03
KR930002316A (ko) 1993-02-22
ZA925726B (en) 1993-03-10
NO922852D0 (no) 1992-07-17
AU2048392A (en) 1993-02-04
HUT65434A (en) 1994-06-28
DK0525568T3 (da) 1995-10-09
EP0525568B1 (de) 1995-05-10
FI923423L (fi) 1993-02-01
US5328931A (en) 1994-07-12
NO922852L (no) 1993-02-01
IL102670A0 (en) 1993-01-14
JPH05194395A (ja) 1993-08-03
CA2074777A1 (en) 1993-02-01
NO177094B (no) 1995-04-10
FI923423A7 (fi) 1993-02-01
DE4125271A1 (de) 1993-02-11
MX9204238A (es) 1993-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1831476C (ru) Способ получени производных дигидропиридина
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
EP0071819A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
CS228917B2 (en) Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DE3234684A1 (de) Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPH0588226B2 (cs)
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
CZ233492A3 (en) Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
SK104495A3 (en) 2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use
DE3244178A1 (de) 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
SK158195A3 (en) Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0379359B2 (cs)
JP3959127B2 (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類
EP0225574B1 (de) Neue, fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
US4824855A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
DE3627742A1 (de) Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurederivate
DE4342196A1 (de) Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
JPH05230023A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途
CS200500B2 (cs) Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny